CN101133026B - 作为治疗Ⅱ型糖尿病用的11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的1-磺酰基-哌啶-3-羧酸酰胺衍生物 - Google Patents

作为治疗Ⅱ型糖尿病用的11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的1-磺酰基-哌啶-3-羧酸酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101133026B
CN101133026B CN2006800067895A CN200680006789A CN101133026B CN 101133026 B CN101133026 B CN 101133026B CN 2006800067895 A CN2006800067895 A CN 2006800067895A CN 200680006789 A CN200680006789 A CN 200680006789A CN 101133026 B CN101133026 B CN 101133026B
Authority
CN
China
Prior art keywords
piperidines
carboxylic acid
benzenesulfonyl
phenyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2006800067895A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101133026A (zh
Inventor
保罗·吉莱斯皮
罗伯特·阿兰·小古德诺
阿尼耶斯考·科瓦尔奇克
苏松塞
张强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN101133026A publication Critical patent/CN101133026A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101133026B publication Critical patent/CN101133026B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供式(I)的化合物以及其药用盐，其中取代基是如说明书中公开的取代基。这些化合物及含有它们的药物组合物可以用于治疗疾病如II型糖尿病和代谢综合征。

Description

作为治疗Ⅱ型糖尿病用的11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的1-磺酰基-哌啶-3-羧酸酰胺衍生物
本发明涉及如下所述的式(I)的11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。该抑制剂包括例如芳基磺酰基哌啶，并且可以用于治疗疾病如II型糖尿病和代谢综合征。本发明还涉及包含如下所述的式(I)的11β-羟基类固醇脱氢酶的药物组合物。下面所引用或依赖的文件都明确地通过引用而结合在此。
糖尿病是一种严重的疾病，其影响全世界数量日益增多的人。其发生率与许多国家肥胖病上升趋势平行地逐步上升。糖尿病的严重后果包括中风、心脏病、肾损伤、失明和切除术的危险增大。
糖尿病的特征在于减少的胰岛素分泌和/或外周组织对胰岛素的响应能力受损，导致增加的血浆葡萄糖水平。存在两种形式的糖尿病：胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型，其中绝大多数糖尿病遭受该疾病的非胰岛素依赖型形式，称为II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。由于其严重后果，迫切需要控制糖尿病。
NIDDM的治疗通常从减重、健康饮食和锻炼计划开始。这些因素对于解决与糖尿病相关的增加的心血管危险方面是特别重要的，但是它们通常对于控制疾病本身是无效的。存在可以利用的多种药物治疗，包括胰岛素，二甲双胍，磺酰脲类，阿卡波糖和噻唑烷二酮类。但是，这些治疗中的每一种都具有缺点，现时需要治疗糖尿病的新型药物。
二甲双胍是降低空腹血糖水平和增加外周组织的胰岛素敏感性的有效药剂。二甲双胍在体内具有许多作用，包括糖元(贮存葡萄糖的聚合形式)合成的提高[R.A.De Fronzo，Drugs 1999，58 Suppl.1，29]。二甲双胍还对于脂质曲线具有有益的作用，对于心血管健康具有有效的结果-采用二甲双胍的治疗导致LDL胆固醇和甘油三酸酯的水平的降低[S.E.Inzucchi JAMA2002，287，360]。然而，在多年后，二甲双胍丧失其效力[R.C.Turner等JAMA 1999，281，2005]，因此需要糖尿病的新治疗。
噻唑烷二酮类是核受体过氧化物酶体增殖物激活性受体-γ的激活剂。它们有效降低血糖水平，它们的功效主要归因于降低骨骼肌中的胰岛素抗性[M.Tadayyon和S.A.Smith Expert Opin.Investig.Drugs 2003，12，307]。与使用噻唑烷二酮类相关的一个缺点是增重。
磺酰脲类与胰腺β细胞上的磺酰脲受体结合，刺激胰岛素分泌，从而降低血糖水平。磺酰脲类的使用也伴随增重[S.E.Inzucchi JAMA 2002，287，360]，并且类似二甲双胍，它们随时间而丧失效力[R.C.Turner等，JAMA 1999，281，2005]。在用磺酰脲类治疗的患者中经常遇到的另一个问题是低血糖[M.Salas J.J.和Caro Adv.Drug React.Tox.Rev.2002，21，205-217]。
阿卡波糖是酶α-葡糖苷酶的抑制剂，α-葡糖苷酶在肠内降解二糖和复合糖。它具有比二甲双胍或磺酰脲类较低的功效，并且它导致肠不适和腹泻，这些经常导致停止使用阿卡波糖[S.E.Inzucchi JAMA 2002，287，360]
因为这些治疗中没有一种长期有效而没有严重的副作用，因此需要治疗II型糖尿病的新型药物。
代谢综合征为其中患者显示出多于两种的下列症状的病症：肥胖，高甘油三酯血症，低水平的HDL-胆固醇，高血压和升高的空腹血糖水平。此综合征通常是II型糖尿病的预兆，并且在美国具有24％的高预计发病率(E.S.Ford等，JAMA 2002，287，356)。改善代谢综合征的治疗剂将可以用于降低或停止II型糖尿病的进展。
在肝中，由两种不同的方法产生葡萄糖：糖异生，其中由与丙酮酸盐以一系列的酶催化反应产生新的葡萄糖，和糖解，其中由聚合物糖原的分解产生葡萄糖。
在糖异生方法中的两种关键酶是催化草乙酸至磷酸烯醇丙酮酸的转化的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)，和催化葡萄糖-6-磷酸的水解以得到游离葡萄糖的葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)。由PEPCK催化的草乙酸至磷酸烯醇丙酮酸的转化在糖异生中是速率限制步骤。在空腹时，同时向上调节PEPCK和G6Pase，从而可以提高糖异生的速率。这些酶的水平部分地受皮质类固醇激素的控制(人中为皮质醇，而小鼠中为皮质酮)。当皮质类固醇结合到皮质类固醇受体时，触发信号串联，导致这些酶的向上调节。
在体内发现皮质类固醇激素以及它们氧化的11-脱氢对应物(在人和小鼠中分别是可的松和11-脱氢皮质酮)，它们在糖皮质类固醇受体处没有活性。这些激素的作用取决于在表达皮质类固醇受体的组织中的局部浓度。此局部浓度可以不同于激素在血浆中的循环水平，原因在于氧化还原酶在组织中的作用。修饰激素氧化状态的酶是I型和II型的11β-羟基类固醇脱氢酶。I型(11β-HSD1)负责在体内将可的松还原为皮质醇，而II型(11β-HSD2)负责将皮质醇氧化为可的松。这些酶具有低的同源性并且在不同的组织中表达。11β-HSD1在包括肝、脂肪组织和脑的大量组织中高度表达，而11β-HSD2在盐皮质类固醇目标组织如肾和结肠中高度表达。11β-HSD2防止皮质醇结合到盐皮质类固醇受体，并且发现此酶中的缺陷与表观盐皮质类固醇过量(AME)综合征有关。
由于11β-羟基类固醇结合到皮质类固醇受体导致PEPCK的向上调节从而提高血糖水平，因此抑制11β-HSD1是治疗糖尿病的有希望途径。除了上面的生物化学论述外，还有来自转基因小鼠的证据，以及来自人的小型临床研究，这证明了抑制11β-HSD1的治疗潜力。
采用转基因小鼠的实验证明，11β-HSD1活性的调节在糖尿病中并且在代谢综合征中可以具有有益的治疗效果。例如，当在小鼠中敲除11β-HSD1基因时，空腹不导致G6Pase和PEPCK水平的正常提高，并且动物对应激-或肥胖相关的高血糖不敏感。而且，使其对高脂肪饮食肥胖的敲除动物比重量匹配的对照动物具有显著低的空腹葡萄糖水平(Y.Kotolevtsev等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94，14924)。还发现11β-HSD1敲除小鼠具有提高的脂质曲线，胰岛素敏感度和葡萄糖耐量(N.M.Moron等，J.Biol.Chem.2001，276，41293)。也研究了在小鼠中过度表达11β-HSD1基因的作用。这些转基因小鼠在脂肪组织中显示出提高的11β-HSD1活性，并且它们还显示出与代谢综合征相关的内脏肥胖。皮质酮水平在脂肪组织中升高，而在血清中不升高，并且小鼠具有升高的肥胖水平，特别在高脂肪饮食时。进食低脂肪饮食的小鼠是高血糖的和胰岛素过多的，并且还显示不耐葡萄糖性和耐胰岛素性(H.Masuzaki等，Science，2001，294，2166)。
对于人以大量的小试验研究了非选择性11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂生胃酮的作用。在一个研究中，发现生胃酮导致整个身体胰岛素敏感性提高，并且此提高有助于降低肝葡萄糖生产(B.R.Walker等，J.Clin.Endocrinol.Metab.1995，80，3155)。在另一个研究中，在糖尿病性但不健康的受试者中观察到降低的葡萄糖生产和响应高血糖素挑战的糖原分解(R.C.Andrews等，J.Clin.Enocrinol.Metab.2003，88，285)。最后，发现生胃酮改善健康老年男人以及II型糖尿病人的认知功能(T.C.Sandeep等，Proc.Natl.Acad.Sci USA 2004，101，6734)。
确定出11β-HSD1和11β-HSD2的大量非特异性抑制剂，包括甘草次酸、松香酸和生胃酮。此外，发现了11β-HSD1的大量选择性抑制剂，包括鹅去氧胆酸、黄烷酮和2′-羟基黄烷酮(S.Diederich等，Eur.J.Endocrinol.2000，142，200和R.A.S.Schweizer等，Mol.Cell.Endocrinol.2003，212，41)。
WO 2004089470、WO 2004089416和WO 2004089415(Novo NordiskA/S)公开了作为11bHSD1抑制剂的具有大量不同结构类型的化合物，该化合物可以用于治疗代谢综合征及相关的疾病和病症。
WO 0190090、WO 0190091、WO 0190092、WO 0190093、WO 03043999(Biovitrum AB)公开了作为11β-HSD1抑制剂的化合物。这些化合物的结构不同于本发明化合物的结构。WO 2004112781和WO 2004112782公开了将这些化合物中的一些用于促进伤口愈合的方法。
WO 0190094、WO 03044000、WO 03044009和WO 2004103980(Biovitrum AB)公开了作为11β-HSD1抑制剂的化合物。这些化合物的结构不同于本发明化合物的结构。WO 2004112785公开了将这些化合物中的一些用于促进伤口愈合的方法。
WO 03065983、WO 03075660、WO 03104208、WO 03104207，US20040133011、WO 2004058741和WO 2004106294(Merck&Co.，Inc.)公开了作为11β-HSD1抑制剂的化合物。这些化合物的结构不同于本发明化合物的结构。US2004122033公开了食欲抑制剂与11β-HSD1抑制剂的组合，其用于治疗肥胖和肥胖相关的病症。
WO 2004065351(Novartis)；WO 2004056744和WO 2004056745(Janssen Pharmaceutica N.V.)；和WO 2004089367和WO 20040893 80(NovoNordisk A/S)公开了作为11β-HSD1抑制剂的化合物。这些化合物的结构不同于本发明化合物的结构。
WO 2004089415(Novo Nordisk A/S)公开了11β-HSD1抑制剂与糖皮质激素受体激动药组合的应用，用于治疗疾病，包括癌症和涉及发炎的疾病。公开了几种不同种类的11β-HSD1抑制剂，包括氨基-酮类，苯并咪唑类，羧酰胺类，2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺类，吲哚类，亚甲二氧基苯基-羧酰胺类，噁唑-4-羧酰胺类，噁唑-5-羧酰胺类吡唑并[1，5-a]嘧啶类，吡唑-4-羧酰胺类，噻唑-4-羧酰胺类，噻唑-5-羧酰胺类和1，2，4-三唑类。WO2004089416(Novo Nordisk A/S)公开了11β-HSD1抑制剂与抗高血压药组合的应用，用于治疗疾病包括耐胰岛素性、血脂异常和肥胖。WO2004089470(Novo Nordisk A/S)公开了作为11β-HSD1抑制剂的取代酰胺类。
WO 2004089471(Novo NordiskA/S)公开了作为11β-HSD1抑制剂的吡唑并[1，5-a]嘧啶类；WO 2004089896(Novo Nordisk A/S)公开了作为11β-HSD1抑制剂的化合物；WO 2004037251A1(Sterix Limited)公开了作为11β-HSD1抑制剂的磺酰胺类；WO 2004027047A2(HartmutHanauske-Abel)公开了作为11β-HSD1抑制剂的化合物；和WO2004011410、WO 2004033427和WO 2004041264(AstraZeneca UK Limited)公开了作为11β-HSD1抑制剂的化合物。这些化合物的结构不同于本发明化合物的结构。
WO 02076435A2(The University of Edinburgh)要求保护降低11B-HSD1水平的试剂在制备用于促进动脉保护脂质曲线(atheroprotectivelipid profile)的组合物中的应用。作为11β-HSD1抑制剂提及的试剂包括甘珀酸，11-氧代黄体酮，3α，17，21-三羟基-5β-孕烷-3-酮，21-羟基-孕-4-烯-3，11，20-三酮，雄-4-烯-3，11，20-三酮和3β-羟基雄-5-烯-17-酮。这些化合物没有一种与本发明化合物的结构类似。
WO 03059267(Rhode Island Hospital)要求保护一种通过给药11β-HSD1抑制剂而治疗糖皮质激素相关状态的方法，所述的抑制剂如11-酮睾酮，11-酮-雄酮，11-酮-孕烯诺龙，11-酮-脱氢-表雄烯二酮，3α，5α-还原-11-酮黄体酮，3α，5α-还原-11-酮睾酮，3α，5α-还原-11-酮-雄烯二酮，或3α，5α-四氢-11β-脱氢-皮质酮。这些化合物没有一种与本发明化合物的结构类似。
WO 9610022(Zeneca Limited)公开了作为抗血栓剂或抗凝血剂的1-[[1-(2-萘基磺酰基)-3-哌啶基]羰基]-4-(4-吡啶基)-哌嗪。
WO 2004018428(Pharmacia&Upjohn)公开了作为抗菌剂的5-氰基-2-[[[4-[[3-[(二乙基氨基)羰基]-1-哌啶基]磺酰基]-5-甲基-2-噻吩基]羰基]氨基]-苯甲酸。
WO 2004018414(Pharmacia&Upjohn)公开了作为抗菌剂的5-氰基-2-[[3-[[3-[(二乙基氨基)羰基]-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸和5-氰基-2-[[4-[[3-[(二乙基氨基)羰基]-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸。
WO 2002020015(Merck&Co.，Inc.)公开了在制备含异戊二烯基的蛋白转移酶的大环抑制剂中作为中间体的N-[(1R)-1-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌啶羧酰胺和N-[(1R)-1-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-1-[(3-羟基苯基)磺酰基]-3-哌啶羧酰胺。
US 2004029883(Bayer，A.G，Germany)公开了作为炎性、自动免疫和免疫疾病抑制剂的化合物。这些化合物的结构不同于本发明化合物的结构。
GB 2351733和C.Zhou等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，415公开了作为生长抑素受体2激动药的(βS)-N-[[1-[(4-氟苯基)磺酰基]-3-哌啶基]羰基]-β-甲基-D-色氨酰基-L-赖氨酸，1，1-二甲基乙酯，一乙酸酯，(βS)-N-[[1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌啶基]羰基]-β-甲基-D-色氨酰基-L-赖氨酸，1，1-二甲基乙酯和(βS)-β-甲基-N-[[1-(2-噻吩基磺酰基)-3-哌啶基]羰基]-D-色氨酰基-L-赖氨酸，1，1-二甲基乙酯，其用于治疗和预防糖尿病，癌症，肢端巨大症，抑郁，慢性萎缩性胃炎，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，视网膜病，关节炎，内脏性和神经性同时疼痛，以及防止再狭窄。这些化合物的结构不同于本发明化合物的结构。
WO 2001012186(Biogen，Inc.)公开了作为细胞粘附抑制剂的(2S)-4-[[(2S)-4-甲基-2-[甲基[[4-[[[(2-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]苯基]乙酰基]氨基]-1-氧代戊基]氨基]-2-[[[(3S)-1-(苯基磺酰基)-3-哌啶基]羰基]氨基]-丁酸。这些化合物的结构不同于本发明化合物的结构。
WO 2001007440(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticlas，Inc.)公开了作为抗炎药的1-[[(3R)-3-[(4-溴苯基)甲基]-1-(3，5-二氯苯基)-2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-基]磺酰基]-N，N-二乙基-3-哌啶羧酰胺。
WO 2000048623(Kaken Pharmaceutical Co.，Ltd)公开了作为生长激素的N-[(1R)-2-[(3-氨基丙基)氨基]-1-(2-萘基甲基)-2-氧代乙基]-1-(苯基磺酰基)-3-哌啶羧酰胺，一盐酸盐(9CI)。
US 5,817,678(Merck&Co.，Inc.)公开了作为法呢基-蛋白转移酶抑制剂的(3S)-N-[2-[1-[(4-氰基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]乙基]-1-(苯基磺酰基)-3-哌啶羧酰胺，(3S)-N-[2-[1-[(4-氰基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]乙基]-1-(萘磺酰基)-3-哌啶羧酰胺，(3S)-1-[(3-氯苯基)磺酰基]-N-[2-[1-[(4-氰基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]乙基]-3-哌啶羧酰胺，和(3S)-N-[2-[1-[(4-氰基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]乙基]-1-[(3，5-二氯苯基)磺酰基]-3-哌啶羧酰胺。
WO 9910523、WO 9910524、WO 9910525和WO 2000016626(Merck&Co.，Inc.)还公开了作为治疗癌症用的含异戊二烯基的蛋白转移酶抑制剂的(3S)-N-[2-[1-[(4-氰基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]乙基]-1-[(3，5-二氯苯基)磺酰基]-3-哌啶羧酰胺。
Scozzafava等，Eur.J.Med.Chem.2000，35，31公开了作为碳酸酐酶同工酶I、II和IV活化剂的N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-哌啶羧酰胺。
DE 19827640(Bayer A.-G.)公开了作为磷酸二酯酶抑制剂的1-[[3-(7-环戊基-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-N，N-二乙基-3-哌啶羧酰胺，1-[[3-(7-环庚基-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-N，N-二乙基-3-哌啶羧酰胺，和1-[[4-乙氧基-3-(7-己基-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯基]磺酰基]-N，N-二乙基-3-哌啶羧酰胺。
WO 9964004(Bristol-Myers Squibb Company)公开了作为cGMP磷酸二酯酶抑制剂的1-[[1-[[3-(5，8-二氢-8-氧代-1H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉-6-基)-4-丙氧基苯基]磺酰基]-3-哌啶基]羰基]-4-甲基-哌嗪。
但是，在本领域中，对于用于治疗疾病如II型糖尿病和代谢综合征具有功效的另外11β-HSD1抑制剂，存在需要。此外，在本领域中对于IC50值低于约1μM的11β-HSD1抑制剂存在需要。
应当理解，本文中采用的技术用语用于描述特定的实施方案的目的，并且不认为是限制性的。此外，尽管在实施和试验本发明时可以使用与本文中描述的那些类似或等价的任何方法、装置或材料，现在描述优选的方法、装置和材料。
在本说明书中，术语“芳基”用来表示单-或多环芳族环状系统，其中所述的环可以是碳环或可以含有1个或多个选自O、S和N中的原子。芳基的实例有：苯基，吡啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，噌啉基，呋喃基，咪唑并[4，5-c]吡啶基，咪唑基，吲哚基，异喹啉基，异噁唑基，萘基，[1，7]二氮杂萘基，噁二唑基，噁唑基，2，3-二氮杂萘基，嘌呤基，哒嗪基，吡唑基，吡啶并[2，3-d]嘧啶基，嘧啶基，嘧啶并[3，2-c]嘧啶基，吡咯并[2，3-d]嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基等。
如本文所用的，术语“烷基”是指例如，支化或未支化的，环状或无环的，饱和或不饱和的(如烯基或炔基)烃基，其可以是取代或未取代的。在环状的情况下，烷基优选为C3至C12，更优选为C5至C10，更优选为C5至C7。在无环的情况下，烷基优选为C1至C10，更优选为C1至C6，更优选为甲基，乙基，丙基(正丙基或异丙基)，丁基(正丁基，异丁基或叔丁基)或戊基(包括正戊基和异戊基)，更优选为甲基。应当理解，如本文所用的术语“烷基”包括烷基(支化或未支化的)，取代的烷基(支化或未支化的)，烯基(支化或未支化的)，取代的烯基(支化或未支化的)，炔基(支化或未支化的)，取代的炔基(支化或未支化的)，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，环炔基和取代的环炔基。
如本文所用的，术语“低级烷基”是指例如，支化或未支化的，环状或无环的，饱和或不饱和的(如烯基或炔基)烃基，其中所述环状低级烷基为C5、C6或C7，并且其中所述无环低级烷基为C1、C2、C3或C4，并且优选选自甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)或丁基(正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)。应当理解，如本文所用的术语“低级烷基”包括低级烷基(支化或未支化的)，低级烯基(支化或未支化的)，低级炔基(支化或未支化的)，环低级烷基，环低级烯基和环低级炔基。
烷基和芳基可以是取代或未取代的。在取代的情况下，通常将存在例如1至3个取代基，优选1个取代基。取代基可以包括例如：含碳基团如烷基，芳基，芳基烷基(如取代和未取代的苯基，取代和未取代的苄基)；卤素原子和含卤素基团如卤代烷基(如三氟甲基)；含氧基团如醇(如羟基，羟烷基，芳基(羟基)烷基)，醚(如烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，芳氧基烷基)，醛(如甲醛)，酮(如烷基羰基，烷基羰基烷基，芳基羰基，芳基烷基羰基，芳羰基烷基)，酸(如羧基，羧烷基)，酸衍生物如酯(如烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基羰氧基，烷基羰氧基烷基)，酰胺类(如氨基羰基，单-或二-烷基氨基羰基，氨基羰基烷基，单-或二-烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基)，氨基甲酸酯(如烷氧羰基氨基，芳氧羰基氨基，氨基羰氧基，单-或二-烷基氨基羰氧基，芳基氨基羰氧基)和脲类(如单-或二-烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团如胺类(如氨基，单-或二-烷基氨基，氨基烷基，单-或二-烷基氨基烷基)，叠氮化物，腈类(如氰基，氰基烷基)，硝基；含硫基团如硫醇，硫醚，亚砜和砜(如烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基烷基，烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，芳硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基烷基，芳基亚磺酰基烷基，芳基磺酰基烷基)；和含有1个或多个，优选1个杂原子的杂环基团(如噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氢呋喃基，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，六氢氮杂
Figure 2006800067895_0
基，哌嗪基，吗啉基，硫杂萘基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，吲哚基，羟吲哚基，异吲哚基，吲唑基，二氢吲哚基，7-氮杂吲哚基，苯并吡喃基，香豆素基，异香豆素基，喹啉基，异喹啉基，1，5-二氮杂萘基(naphthridinyl)，噌啉基，喹唑啉基，吡啶并吡啶基，苯并噁嗪基，喹喔啉基，色烯基，苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基，2，3-二氮杂萘基和咔啉基)。
除非另外具体指出，环是碳环的。
低级烷基可以是取代或未取代的，优选是未取代的。在取代的情况下，通常将存在例如1至3个取代基，优选1个取代基。
如本文所用的，术语“烷氧基”是指例如，烷基-O-，并且“烷酰基”是指例如，烷基-CO-。烷氧基取代基或含烷氧基的取代基可以被例如1个或多个烷基取代。
如本文所用的，术语“卤素”是指例如氟、氯、溴或碘基，优选氟、氯或溴基，并且更优选氟或氯基。
如本文所用的，术语“药用盐”是指式(I)化合物的任何药用盐。盐可以由药用无毒酸和碱制备，所述的酸和碱包括无机和有机酸和碱。这样的酸包括例如，乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙烯磺酸，二氯乙酸，甲酸，富马酸，葡糖酸，谷氨酸，马尿酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，草酸，pamoic，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，草酸，对甲苯磺酸等。特别优选的是富马酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，琥珀酸，硫酸和甲磺酸。可接受的碱盐包括碱金属(如钠，钾)，碱土金属(如钙，镁)和铵盐。
更具体而言，本发明涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(I)的化合物：
Figure S2006800067895D00101
其中
Q为未取代的苯基，
取代的苯基，其为被独立地选自卤素、低级烷基、-COOA、-CF3、-OA、-NC(＝O)A和苯基中的基团单-、二-或三取代的苯基，
未取代的杂环基，其为5-或6-元杂芳族环，所述的杂芳族环通过环碳原子连接并且含有1至3个选自硫、氮和氧中的杂环原子，
取代的杂环基，其为被-COOA或卤素取代的杂环基，
萘基，
9-和10-元双环不饱和或部分不饱和的杂环基，其通过环碳原子连接并且含有1至3个选自硫、氮和氧中的杂环原子，
取代的双环杂环基，其为9-或10-元双环杂环基，所述的双环杂环基被选自卤素或低级烷基中的取代基单-、二-或三-取代；
R1或R2中的一个为H，并且另一个选自：
低级烷基，
单取代的或未取代的饱和单-、二-或三-环5至10元碳环，其中单取代的碳环被低级烷基取代，
双环部分不饱和的9-或10-元环，
-CH2B，
-D-苯基或D-取代的苯基，其中D-取代的苯基为D-苯基，其中所述的苯基被-OA、卤素、或取代或未取代的低级烷基单-或二-取代，
-D-萘基，
-DE，
-DN(CH3)n-苯基，
-DNC(＝O)A，
-DN(A)A，
-DOA；或
R1和R2与它们连接的N原子一起形成取代或未取代的环Z，其中Z为6-或7-元单环或7-至10-元双环饱和、部分不饱和或不饱和的取代或未取代的杂环，所述的杂环含有R1和R2连接的N原子并且任选含有选自N、O和S中的另一个杂原子，其中取代的杂环被低级烷基或羟基或羟基-烷基单-或二-取代；
A为含有1至4个碳原子的低级烷基，
B为3-至7-元取代或未取代的碳环饱和环，
D为A的二价形式，
E为5-或6-元饱和、不饱和或部分不饱和的杂环，所述的杂环含有1至3个选自S、N和O中的杂原子，
n为0或1，
条件是，在R1或R2为H且另一个为低级烷基的情况下，并且在Q在对位被卤素单取代的情况下，所述卤素为氯，
条件是，在R1或R2为H且另一个为低级烷基的情况下，并且在Q在对位被低级烷基单取代的情况下，所述低级烷基含有1至3个碳原子，
条件是，在R1或R2为H且另一个为CH2B的情况下，并且在Q为其中苯基在间位被卤素单取代的取代苯基的情况下，所述卤素不为Cl，
条件是，在R1或R2为H并且另一个为D-取代的苯基，其中D为-CH2CH2-并且苯基在邻位被F单取代的情况下，并且在Q为其中苯基被卤素单取代的取代苯基的情况下，在间位的卤素不为Cl，
条件是，在R1或R2为H并且另一个为-D-取代的苯基，其中D为-CH2-，并且苯基被低级烷基单取代，该低级烷基为邻位的-CH3的情况下，并且在Q为苯基被卤素取代的取代苯基的情况下，在邻位的卤素不是Cl，或其药用盐，
和药用载体。
在本发明的另一个实施方案中，提供一种治疗需要治疗II型糖尿病的患者的II型糖尿病的方法，该方法包括对所述的患者给药治疗有效量的根据式(I)的化合物。
优选的是如上所述的药物组合物，其中
Q为未取代的苯基，
取代的苯基，其为被独立地选自卤素、低级烷基、-COOA、-CF3、-OA、-NC(＝O)A和苯基中的基团单-、二-或三取代的苯基，并且其中R1或R2中的一个为H，并且另一个选自：
低级烷基，
单取代的或未取代的饱和单-、二-或三-环5至10元碳环，其中单取代的碳环被低级烷基取代，
双环部分不饱和的9-或10-元环，
-CH2B，
-D-苯基或D-取代的苯基，其中D-取代的苯基为D-苯基，其中所述的苯基被-OA、卤素、或取代或未取代的低级烷基单-或二-取代，
-D-萘基，
-DE，
-DN(CH3)n-苯基，
-DNC(＝O)A，
-DN(A)A，和
-DOA。
还优选的是如上所述的药物组合物，其中
Q为未取代的杂环基，其为5-或6-元杂芳族环，所述的杂芳族环通过环碳原子连接并且含有1至3个选自硫、氮和氧中的杂环原子，取代的杂环基，其为被-COOA或卤素取代的杂环基，萘基，并且其中
R1或R2中的一个为H，并且另一个选自：
低级烷基，
单取代的或未取代的饱和单-、二-或三-环5至10元碳环，其中单取代的碳环被低级烷基取代，
双环部分不饱和的9-或10-元环，
-CH2B，
-D-苯基或D-取代的苯基，其中D-取代的苯基为D-苯基，其中所述的苯基被-OA、卤素、或取代或未取代的低级烷基单-或二-取代，
-D-萘基，
-DE，
-DN(CH3)n-苯基，
-DNC(＝O)A，
-DN(A)A和
-DOA。
另一种优选的如上所定义的药物组合物是这样的药物组合物，其中Q为9-和10-元双环不饱和或部分不饱和的杂环基，其通过环碳原子连接并且含有1至3个选自硫、氮和氧中的杂环原子，
取代的双环杂环基，其为9-或10-元双环杂环基，所述的双环杂环基被选自卤素或低级烷基中的取代基单-、二-或三-取代；和其中
R1或R2中的一个为H，并且另一个选自：
低级烷基，
单取代的或未取代的饱和单-、二-或三-环5至10元碳环，其中单取代的碳环被低级烷基取代，
双环部分不饱和的9-或10-元环，
-CH2B，
-D-苯基或D-取代的苯基，其中D-取代的苯基为D-苯基，其中所述的苯基被-OA、卤素、或取代或未取代的低级烷基单-或二-取代，
-D-萘基，
-DE，
-DN(CH3)n-苯基，
-DNC(＝O)A，
-DN(A)A和
-DOA。
另一种优选的如上所定义的药物组合物是这样的药物组合物，其中Q为未取代的苯基，
取代的苯基，其为被独立地选自卤素、低级烷基、-COOA、-CF3、-OA、-NC(＝O)A和苯基中的基团单-、二-或三取代的苯基；和其中
R1和R2与它们连接的N原子一起形成取代或未取代的环Z，其中Z为6-或7-元单环或7-至10-元双环饱和、部分不饱和或不饱和的取代或未取代的杂环，所述的杂环含有R1和R2连接的N原子并且任选含有选自N、O和S中的另一个杂原子，其中取代的杂环被低级烷基或羟基或羟基-烷基单-或二-取代。
另一种优选的如上所定义的药物组合物是这样的药物组合物，其中Q为未取代的杂环基，其为5-或6-元杂芳族环，所述的杂芳族环通过环碳原子连接并且含有1至3个选自硫、氮和氧中的杂环原子，
取代的杂环基，其为被-COOA或卤素取代的杂环基，
萘基；和其中
R1和R2与它们连接的N原子一起形成取代或未取代的环Z，其中Z为6-或7-元单环或7-至10-元双环饱和、部分不饱和或不饱和的取代或未取代的杂环，所述的杂环含有R1和R2连接的N原子并且任选含有选自N、O和S中的另一个杂原子，其中取代的杂环被低级烷基或羟基或羟基-烷基单-或二-取代。
另一种优选的如上所定义的药物组合物是这样的药物组合物，其中Q为9-和10-元双环不饱和或部分不饱和的杂环基，其通过环碳原子连接并且含有1至3个选自硫、氮和氧中的杂环原子，
取代的双环杂环基，其为9-或10-元双环杂环基，所述的双环杂环基被选自卤素或低级烷基中的取代基单-、二-或三-取代；和其中
R1和R2与它们连接的N原子一起形成取代或未取代的环Z，其中Z为6-或7-元单环或7-至10-元双环饱和、部分不饱和或不饱和的取代或未取代的杂环，所述的杂环含有R1和R2连接的N原子并且任选含有选自N、O和S中的另一个杂原子，其中取代的杂环被低级烷基或羟基或羟基-烷基单-或二-取代。
另一种优选的如上所定义的药物组合物是这样的药物组合物，其中所述化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg/天。
另一种优选的如上所定义的药物组合物是这样的药物组合物，其中卤素为Cl或F。
另一种优选的如上所定义的药物组合物是这样的药物组合物，其中Q为未取代的噻吩，或在环碳上被-COOCH3或Cl单-取代的杂环基。
另一种优选的如上所定义的药物组合物是这样的药物组合物，其中Q为9-或10-元双环不饱和或部分不饱和的杂环基，其通过环碳原子连接并且具有1或2个选自硫、氮和氧中的杂环原子，或
取代的双环杂环基，其为具有一个或多个选自卤素或低级烷基中的取代基的9-或10-元双环杂环基。
另一种优选的如上所定义的药物组合物是这样的药物组合物，其中Q选自
Figure S2006800067895D00151
和
Figure S2006800067895D00152
另一种优选的如上所定义的药物组合物是这样的药物组合物，其中当R1或R2中的一个为H并且另一个为单取代的或未取代的饱和单-、二-或三-环5至10元碳环时，所述饱和碳环为5或6元单环或10元三环，并且其中单-取代的碳环为所述被低级烷基单-取代的饱和碳环。
另一种优选的如上所定义的药物组合物是这样的药物组合物，其中当R1或R2中的一个为H并且另一个为双环部分不饱和的9-或10-元环时，所述环为
Figure S2006800067895D00161
或
Figure S2006800067895D00162
另一种优选的如上所定义的药物组合物是这样的药物组合物，其中当R1或R2中的一个为H并且另一个为-CH2B时，B为3-或6-元碳环饱和环。
另一种优选的如上所定义的药物组合物是这样的药物组合物，其中在R1或R2中的一个为H并且另一个为-D-苯基或D-取代的苯基的情况下，-D-苯基为-CH2CH(CH3)-苯基，-CH(CH3)-苯基，或-(CH2)n-苯基，和D-取代的苯基为-CH(CH3)-(氟-苯基)，-CH2CH2-(氟-苯基)，-CH2-(三氟甲基-苯基)，-CH2-(甲基-苯基)，-(CH2)p-(氯-苯基)，-(CH2)p-(甲氧基-苯基)，或-(CH2)p-(二-甲氧基-苯基)，
其中n为1、2或3，并且
p为1或2。
另一种优选的如上所定义的药物组合物是这样的药物组合物，其中A为甲基。
另一种优选的如上所定义的药物组合物是这样的药物组合物，其中在R1或R2中的一个为H并且另一个为DE的情况下，其中D为-CH2-或-CH2CH2-。
另一种优选的如上所定义的药物组合物是这样的药物组合物，其中Z选自：
Figure S2006800067895D00171
Figure S2006800067895D00172
和
Figure S2006800067895D00173
优选Q为被氯或甲基取代的苯基。更优选Q为在邻位被氯或甲基取代的苯基。优选Q为单取代的，更优选Q为2-甲基-苯基。还优选的是Q为2-氯-苯基。
在另一个优选的实施方案中，Q为具有两个或三个选自氯或甲基中的取代基的苯基。优选Q为2-氯-6-甲基苯基或3-氯-2-甲基-苯基。还优选的是Q为未取代的苯基。
在另一个优选的实施方案中，Q为取代或未取代的噻吩基，或取代或未取代的喹啉基。优选Q为未取代的噻吩-2-基或未取代的喹啉-8-基。
在另一个优选的实施方案中，Q为在4-位被卤素取代的苯基。优选Q为4-氯-苯基或4-氟-苯基。
此外，优选的是R1为氢，并且R2为金刚烷-1-基。还优选的是R1为氢，并且R2为环烷基。
在另一个优选的实施方案中，R1、R2和它们连接的氮为全氢异喹啉-2-基。还优选的是R1、R2和它们连接的氮为全氢喹啉-1-基。还优选的是R1为氢，并且R2为2-(噻吩-2-基)-乙基。
另一种优选的如上所定义的药物组合物是这样的药物组合物，其中所述化合物为：
Figure S2006800067895D00181
其中R3为低级烷基，和m为1、2或3。
此外，优选的是R1为氢，并且R2为D-萘基。此外，优选的是R1或R2的一个为H，并且另一个为DE，E选自：
Figure S2006800067895D00182
和
Figure S2006800067895D00183
B可以如上面所述的被术语芳基取代。优选B为3-至7-元未取代的碳环饱和环。
本发明的另一个实施方案涉及如上定义的式(I)化合物。优选的化合物是选自以下的那些化合物：
(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-甲基-环戊基)-酰胺，
(3S)-([1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-[(顺式)-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
(rac)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-吗啉-4-基-甲酮，
(3S)-(4aR，8aS)-rel-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(八氢-喹啉-2-基)-甲酮，
(3S)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(八氢-喹啉-2-基)-甲酮，
(3S)-(7-氮杂-双环[2-2.1]庚-7-基)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮，
(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸金刚烷-1-基酰胺，
(3S)-1-(2，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
(rac)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
(rac)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
(rac)-氮杂环庚烷-1-基-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮，
(rac)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮，
(3S)-1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
(3R)-1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
(3S)-1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
(3R)-1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
(rac)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，
(3R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
2-[3-(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯，
2-[3-(环己基甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯，
1-(2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环丙基甲基-酰胺，
1-(2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[3-(甲基-苯基-氨基)-丙基]-酰胺，
1-(2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，
1-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环丙基甲基-酰胺，
1-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，
1-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，
1-(2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，
1-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；与三氟-乙酸的复合物，
1-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环丙基甲基-酰胺，
1-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[3-(甲基-苯基-氨基)-丙基]-酰胺；与三氟-乙酸的复合物，
1-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2，3-二氢化茚-1-基酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(萘-1-基甲基)-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-三氟甲基-苯甲酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-氯-苯甲酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸苯甲酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环丙基甲基-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸异丁基-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸苯乙基-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，
2-[3-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯，
3-[3-(2-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-1-磺酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯，
3-[3-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-磺酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯，
1-(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-乙酰基氨基-乙基)-酰胺，
1-(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，
1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，
1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，
1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；与三氟-乙酸的复合物，
1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，
1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，
1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环丙基甲基-酰胺，
1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[3-(甲基-苯基-氨基)-丙基]-酰胺；与三氟-乙酸的复合物，
1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，
1-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；与三氟-乙酸的复合物，
1-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环丙基甲基-酰胺，
1-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[3-(甲基-苯基-氨基)-丙基]-酰胺；与三氟-乙酸的复合物，
1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-二异丙基氨基-乙基)-酰胺；与三氟-乙酸的复合物，
1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的复合物，
1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，
1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，
1-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，
1-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(4-乙酰基氨基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-(4-乙酰基氨基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(联苯-4-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；与三氟-乙酸的复合物，
1-(联苯-4-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，
1-(联苯-4-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-(联苯-4-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(联苯-4-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(联苯-4-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺，
1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-三氟甲基-苯甲酰胺，
1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，
1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
1-(4-氟-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(4-氟-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(4-氟-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环丙基甲基-酰胺，
1-(4-氟-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，
1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，
1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，
1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
1-(4-异丙基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(4-异丙基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，
1-(4-异丙基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-(4-异丙基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(萘-1-基甲基)-酰胺，
1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，
1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺；与三氟-乙酸的复合物，
1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环丙基甲基-酰胺；与三氟-乙酸的复合物，
1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺；与三氟-乙酸的复合物，
1-(4-丁基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(4-丁基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，
1-(4-丁基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-(4-丁基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸异丙基酰胺，
1-(4-丁基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸甲基酰胺，
1-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2，3-二氢化茚-1-基酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(萘-1-基甲基)-酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-氯-苯甲酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(4-叔丁基-环己基)-酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸异丁基-酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸苯乙基-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸[1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸2，3-二氢化茚-1-基酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸(萘-1-基甲基)-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸2-三氟甲基-苯甲酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸(1-甲氧基甲基-丙基)-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸2-氯-苯甲酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
1-(联苯-4-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环丙基甲基-酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸[3-(甲基-苯基-氨基)-丙基]-酰胺；与三氟-乙酸的复合物，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸[1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2，3-二氢化茚-1-基酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(萘-1-基甲基)-酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-三氟甲基-苯甲酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-氯-苯甲酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(4-叔丁基-环己基)-酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸苯乙基-酰胺，
(rac)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3，5，7-三甲基-金刚烷-1-基)-酰胺，和
(rac)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-羟基-金刚烷-1-基)-酰胺，或其药用盐。
特别优选的化合物是选自以下的那些化合物：
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环丙基甲基-酰胺，
1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
(3S)-1-(2，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
(rac)-氮杂环庚烷-1-基-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮，
(rac)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮，
(3R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，和
(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，或其药用盐。
式(I)化合物是单独优选的，并且其药用盐是单独优选的，其中式(I)化合物是特别优选的。
式(I)化合物可以具有1个或多个不对称C原子，因此可以作为对映异构混合物，非对映异构混合物，或作为旋光纯化合物存在。
应当理解，本发明中的通式(I)化合物可以在官能团处衍生，以提供能够在体内转变为母体化合物的衍生物。
如上所述，发现本发明的新型化合物抑制11β-羟基类固醇脱氢酶。因此它们可以用于治疗和预防由11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂调节的疾病。这样的疾病包括II型糖尿病和代谢综合征。
因此，本发明还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
同样，本发明包含如上所述的化合物，其用作治疗活性物质，尤其是用作用于治疗和/或预防由11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂调节的疾病的治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防II型糖尿病或代谢综合征的治疗活性物质。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防性治疗由11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂调节的疾病，特别是用于治疗和/或预防性治疗II型糖尿病或代谢综合征的方法，该方法包括：将如上定义的化合物对人或动物给药。
本发明还包含如上所定义的化合物在治疗和/或预防性治疗由11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂调节的疾病，特别是在治疗和/或预防性治疗II型糖尿病或代谢综合征中的应用。
本发明还涉及如上所述的化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗和/或预防性治疗由11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂调节的疾病，特别是用于治疗和/或预防性治疗II型糖尿病或代谢综合征。这样的药物包含如上所述的化合物。
II型糖尿病的预防和/或治疗为优选的适应征。
根据本发明化合物的通用合成
可以由任何常规的方式制备本发明的化合物。在实施例中提供了合成这些化合物的适宜方法。通常，可以根据方案1、方案2或方案3(参见下面)制备式I的化合物。也描述了用于这些反应的原料来源。
根据方案1制备本发明的化合物
Figure S2006800067895D00271
方案1
式1的化合物可以由3-哌啶甲酸(2)，根据方案1，通过磺酰化得到式4的磺酰胺，接着进行酰胺偶合反应，得到式1的化合物来制备。可以通过在惰性溶剂如卤代烃(如二氯甲烷)或醚(如四氢呋喃或二噁烷)或酯溶剂如乙酸乙酯中，使式2的化合物与式3的磺酰氯反应，来进行第一反应。该反应合宜地在有机碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)或无机碱(如氢氧化钠或碳酸钠)存在下进行。在使用有机碱时，该反应合宜地在水的额外存在下进行，并且该共溶剂应当对碱性水溶液是稳定的。该反应可以在约0℃和约室温之间的温度，优选在约室温进行。
另外，大量式4的芳基-磺酰基-3-哌啶甲酸衍生物是可商购的，并且它们中的一些示于下表中：
名称 供应商
 1-[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]-3-哌啶羧酸 AsInEx，Moscow，Russia
 1-[(2-硝基苯基)磺酰基]-3-哌啶羧酸 Ambinter，Paris，France
 1-[(4-溴苯基)磺酰基]-3-哌啶羧酸 Interchim，Montlucon，France
 1-[(4-乙氧基苯基)磺酰基]-3-哌啶羧酸 Enamine，Kiev，Ukraine
 1-[(4-氟苯基)磺酰基]-3-哌啶羧酸 Interchim，Montlucon，France
 1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌啶羧酸 ChemDiv，San Diego，USA
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-哌啶羧酸 AKos Consulting，Basel，Switzerland
 1-[(4-硝基苯基)磺酰基]-3-哌啶羧酸 Interchim，Montlucon，France
 1-[[4-(乙酰基氨基)苯基]磺酰基]-3-哌啶羧酸 Enamine，Kiev，Ukraine
根据方案1的式4的羧酸与式5的胺的偶合可以使用对于本领域普通技术人员周知的方法进行。例如，在如果必要的其许多实例在肽化学中本身是周知的偶合剂存在下，通过式4的羧酸或其适宜的衍生物如活化酯与式5的胺或它们相应的酸加成盐(例如，盐酸盐)反应，可以进行此转化。通过在适宜的碱如二异丙基乙胺，偶合剂如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐存在下，并且在提高反应速率的物质如1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑的任选另外存在下，在惰性溶剂如氯代烃(例如，二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在约0℃和约室温之间的温度，优选在约室温，用式5胺的盐酸盐处理式4的羧酸，合宜地进行该反应。备选地，通过将式4的羧酸转变成活化酯衍生物如N-羟基琥珀酰亚胺酯，随后将其与式5的胺或相应的酸加成盐反应，可以进行该反应。可以在偶合剂如N，N′-二环己基碳二亚胺存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃中，在约0℃和约室温之间的温度，使式4的羧酸与N-羟基琥珀酰亚胺反应，来进行此反应序列。然后，在碱如有机碱(例如，三乙胺或二异丙基乙胺等)，在适宜的惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，在约室温，用式5的胺或相应的酸加成盐处理得到的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
根据方案2制备本发明的化合物
Figure S2006800067895D00291
方案2
为了将芳基-磺酰基和胺基结合入分子中，还可以根据与方案1不同的方案2来制备本发明式1的化合物。在此方法中，保护式2化合物的氮，得到式6的化合物，其中PG表示保护基团，其中如下所述的，保护基团的许多适宜实例对于本领域的技术人员是已知的。然后，将式6的化合物转化为式7的酰胺，然后解离保护基团，得到式8的胺，然后将此化合物与式3的磺酰氯反应，得到式1的化合物。对于本领域技术人员而言，容易明白的是，方案2提供在固相通过使用树脂结合的胺5制备本发明化合物的可能性，在本发明化合物中，R1或R2中的一个表示氢。
许多保护基团PG对于有机合成领域中的技术人员是已知的。例如，几种适宜的保护基团列举于“Protective Groups in Organic Synthesis”[Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，2nd Edition，John Wiley&Sons，N.Y.1991]中。优选的保护基团是与用来制备本发明化合物的反应条件相容的那些保护基团。这样的保护基团的实例有：叔丁氧羰基(Boc)，苄氧基羰基(Cbz)，和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。
如下表所示，式6中间体的一些实例有：可商购的。可以如在后一段落中所述，制备式6中间体的进一步实例。
化合物 名称 供应商
(3R)-1-(9-芴基甲氧羰基)-3-哌啶羧酸 Fluka Chemical Corp.，Milwaukee，WI
(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-哌啶羧酸 Fluka Chemical Corp.，Milwaukee，WI
(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-哌啶羧酸 Digital Specialty Chemicals，Dublin，NH
1-(9-芴基甲氧羰基)-3-哌啶羧酸 Fluka Chemical Corp.，Milwaukee，WI
1-(叔丁氧羰基)-3-哌啶羧酸 Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI
1-[(苄氧基)羰基]-3-哌啶羧酸 Maybridge plc，Tintagel，Cornwall，UK
在碱(其可以是有机的(例如，三乙胺)或无机的(例如，氢氧化钠，碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠))存在下，在惰性溶剂如水或二噁烷或四氢呋喃中，或在惰性溶剂的混合物如水和丙酮，水和二噁烷，或水和四氢呋喃的混合物中，使式2的化合物与烷氧羰基化试剂如二碳酸二叔丁酯，2-(叔丁氧羰氧基亚氨基)-2-苯基乙腈，氯甲酸苄酯，9-芴基甲基五氟苯基碳酸酯，N-(9-芴基甲氧羰氧基)琥珀酰亚胺等反应，可以制备式6的中间体。该反应合宜地在约0℃和约室温之间的温度，优选在约室温进行。在式6的中间体对于碱性条件不稳定的情况下，如在PG表示Fmoc(9-芴基甲氧羰基)的式6化合物的情况下，应当小心的是，此中间体在尝试制备它的过程中不暴露于强碱性条件。对于本领域的技术人员容易明白的是，保护基团的选择取决于目标化合物1的性质，从而例如，在NR1R2部分中存在的官能团与用来在式7化合物转化为式8化合物中实现保护基团的去除的条件相容。由于对于保护基团PG以及脱保护的补充方法存在大量不同的选择，对于根据方案2合成本发明的任何化合物，选择保护基团没有困难。
根据方案2的式6的羧酸与式5的胺的偶合可以使用对于本领域普通技术人员周知的方法进行。例如，在如果必要的其许多实例在肽化学中本身是周知的偶合剂存在下，通过式6的羧酸或其适宜的衍生物如活化酯与式5的胺或它们相应的酸加成盐(例如，盐酸盐)反应，可以进行此转化。通过在适宜的碱如二异丙基乙胺，偶合剂如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐存在下，并且在提高反应速率的物质如1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑的任选另外存在下，在惰性溶剂如氯代烃(例如，二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在约0℃和约室温之间的温度，优选在约室温，用式5胺的盐酸盐处理式6的羧酸，合宜地进行该反应。备选地，通过将式6的羧酸转变成活化酯衍生物如N-羟基琥珀酰亚胺酯，随后将其与式5的胺或相应的酸加成盐反应，可以进行该反应。可以在偶合剂如N，N′-二环己基碳二亚胺存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃中，在约0℃和约室温之间的温度，使式6的羧酸与N-羟基琥珀酰亚胺反应，来进行此反应序列。然后，在碱如有机碱(例如，三乙胺或二异丙基乙胺等)，在适宜的惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，在约室温，用式5的胺或相应的酸加成盐处理得到的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
根据合成化学和肽化学领域中周知的程序，进行在式7化合物转化为式8的胺中保护基团的除去，并且所述的程序取决于保护基团PG的性质。适宜程序的许多实例列于“Protective Groups in Organic Synthesis”[Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，2nd Edition，John Wiley&Sons，N.Y.1991]中。例如，在保护基团为Fmoc(9-芴基甲氧羰基)的情况下，通过在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在约室温，用有机碱(如哌啶，吗啉，或乙醇胺)处理式7化合物，可以合宜地除去该基团。在保护基团为苄氧基羰基(Cbz)的情况下，在氢解的条件下，例如在贵金属催化剂如碳载钯或钯黑存在下，在惰性溶剂(例如，醇如乙醇)存在下，在约室温并且在大气压下，或如果需要在升高的压力(如50 PSI的氢)下，通过氢化，可以除去该基团。作为进一步的实例，在保护基团为叔丁氧羰基(Boc)的情况下，通过在惰性溶剂中，用酸(有机的或无机的)处理式7化合物，可以除去该基团。例如，可以通过在二氯甲烷中，在约室温，用三氟乙酸处理式7化合物，来除去Boc基团，或者可以通过在醇溶剂(例如，甲醇或乙醇)或醚(例如，二噁烷)或乙酸乙酯中，也在约室温，用盐酸处理式7化合物，来除去它。
通过用式3的磺酰化试剂的磺酰化，将式8的化合物合宜地转化为本发明式1的化合物。可以通过在惰性溶剂如卤代烃(如二氯甲烷)或醚(如四氢呋喃或二噁烷)或酯溶剂如乙酸乙酯中，使式8的化合物与式3的磺酰氯反应，来进行该反应。该反应合宜地在有机碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)或无机碱(如氢氧化钠或碳酸钠)存在下进行。在使用无机碱时，该反应合宜地在水的额外存在下进行，并且该共溶剂应当对碱性水溶液是稳定的。该反应可以在约0℃和约室温之间的温度，优选在约室温进行。式3的许多磺酰氯是可商购的，或可以根据如上所述的许多不同的方法合成。
在使用式5的树脂结合的胺的情况下，对于将式1的树脂结合的化合物转化为本发明的化合物，需要额外的步骤；即，必须将本发明的化合物与树脂解离。这可以使用任何常规的条件进行，这些条件中的许多对于固相有机合成领域中的技术人员是已知的，并且该条件取决于将产物连接到固体载体上的接头的性质。例如，在使用FMBP树脂的条件下，通过在惰性溶剂如二氯甲烷中，在室温，用有机酸，优选用三氟乙酸处理式1的树脂结合的化合物，合宜地进行该解离。
根据方案3制备本发明的化合物
Figure S2006800067895D00321
方案3
还可以根据方案3制备本发明的式1化合物，方案3不同于方案1之处在于，存在序列中的额外两个步骤-保护步骤和脱保护步骤。在此方法中，保护式2化合物的羧基，得到式9的化合物，其中R3表示保护基团，如下面所述，保护基团的许多适宜实例对于本领域的技术人员是已知的。然后，将式9化合物转化为式10的磺酰胺，然后解离保护基团，得到式4的羧酸，然后该化合物与式5的胺偶合，得到式1的化合物。本领域的技术人员应当理解，方案3提供用于在固相通过使用聚合物承载的R3基团进行磺酰化反应(式9化合物转化为式10化合物)的可能性。
许多保护基团对于有机合成领域中的技术人员是已知的。例如，几种适宜的保护基团列举于“Protective Groups in Organic Synthesis”[Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，2nd Edition，John Wiley&Sons，N.Y.1991]中。优选的保护基团是与用来制备本发明化合物的反应条件相容的那些保护基团。这样的保护基团的实例有：低级烷基直链或支链酯(例如，甲氧基(R3＝OCH3)，乙氧基(R3＝OCH2CH3)，或叔丁氧基(R3＝OC(CH3)3)酯)，或苄基酯(R3＝OCH2C6H5)，或在固相合成中通常使用的树脂(例如，Wang树脂或Rink树脂)，并且这些可以由任何常规的方法进行。例如，它们可以由相应的式2的羧酸，通过任何酯化反应来制备，它们中的许多对于本领域的普通技术人员是周知的。例如，其中R3表示甲氧基的式9化合物可以由式2化合物，通过用重氮甲烷的醚溶液处理来制备。该反应合宜地在惰性溶剂如醚(例如，二乙醚或四氢呋喃)或醇(例如，甲醇)中，在约0℃和约室温之间的温度，优选在约0℃进行。在R3表示Wang树脂的情况下，通过在偶合剂(如二异丙基碳二亚胺)存在下，并且在催化量的N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在约室温，用式2化合物处理该树脂，而合宜地制备式9的化合物。
可以通过在惰性溶剂如卤代烃(如二氯甲烷)或醚(如四氢呋喃或二噁烷)或酯溶剂如乙酸乙酯中，使式9的化合物与式3的磺酰氯反应，来进行该磺酰化反应。该反应合宜地在有机碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)或无机碱(如氢氧化钠或碳酸钠)存在下进行。在使用无机碱时，该反应合宜地在水的额外存在下进行，并且该共溶剂和保护基团应当对碱性水溶液是稳定的。该反应可以在约0℃和约室温之间的温度，优选在约室温进行。式3的许多磺酰氯是可商购的，或可以根据如上所述的许多不同的方法合成。
为了从式10化合物除去保护基团以得到式4的羧酸，可以采用任何常规的方式。例如，在R3表示未支化的低级烷氧基(例如，甲氧基)的情况下，可以通过在适宜的溶剂如四氢呋喃、甲醇和水的混合物中，用碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，优选氢氧化锂处理式10化合物，来进行该反应。该反应合宜地在约0℃和约室温之间的温度，优选在约室温进行。在R3表示Wang树脂或Rink树脂的情况下，可以在二氯甲烷中，在约室温，使用三氟乙酸来进行该解离。
可以如上所述，使用对于本领域普通技术人员周知的方法进行根据方案3的式4的羧酸与式5的胺的偶合，得到本发明式1的化合物。例如，在如果必要的其许多实例在肽化学中本身是周知的偶合剂存在下，通过式4的羧酸或其适宜的衍生物如活化酯与式5的胺或它们相应的酸加成盐(例如，盐酸盐)反应，可以进行此转化。通过在适宜的碱如二异丙基乙胺，偶合剂如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐存在下，并且在提高反应速率的物质如如1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑的任选另外存在下，在惰性溶剂如氯代烃(例如，二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在约0℃和约室温之间的温度，优选在约室温，用式5胺的盐酸盐处理式4的羧酸，合宜地进行该反应。备选地，通过将式4的羧酸转变成活化酯衍生物如N-羟基琥珀酰亚胺酯，随后将其与式5的胺或相应的酸加成盐反应，可以进行该反应。可以在偶合剂如N，N′-二环己基碳二亚胺存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃中，在约0℃和约室温之间的温度，使式4的羧酸与N-羟基琥珀酰亚胺反应，来进行此反应序列。然后，在碱如有机碱(例如，三乙胺或二异丙基乙胺等)，在适宜的惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，在约室温，用式5的胺或相应的酸加成盐处理得到的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
外消旋或旋光纯的式2的3-哌啶甲酸的来源
外消旋3-哌啶甲酸商购自供应商如Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI；TCI America，Portland，OR；和Lancaster Synthesis Ltd.，Lancashire，UK。旋光纯的3-哌啶甲酸也是可商购的。例如，(R)-(-)-哌啶甲酸和(S)-(+)-3-哌啶甲酸都获自下列供应商：
■Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
■Digital Specialty Chemicals，Dublin，NH
■TCI Japan，Tokyo，Japan
■Yamakawa Chemical Industry Co.，Ltd.，Tokyo，Japan.
此外，3-哌啶甲酸的单独对映异构体可以由手性色谱(参见J.S.Valsborg和C.Foged，J.Labelled Compd.Radiopharm.1997，39，401)或通过拆分来制备。下列出版物描述了通过拆分(R)-(-)-3-哌啶甲酸和(S)-(+)-3-哌啶甲酸或它们的酸加成盐的制备方法：
■M.Akkerman等，Recueil Trav.Chim.Pays-Bas 1951，70，899
■P.Magnus和L.S.Thurston J.Org.Chem.1991，56，1166
■X.Zheng等，Chirality 1995，7，90
■S.Schleich和G.Helmchen，Eur.J.Org.Chem.1999，2515
■Chung，Y.J.等，J.Am.Chem.Soc.2000，122，3995
■S.H.Gellman和B.R.Huck，US 6,710,186
■E.D.Moher等，WO 2002068391
■K.A.Ismail和S.C.Bergmaier，Eur.J.Med.Chem.2002，37，469
式3的磺酰氯的来源
式3的磺酰氯是可以购买的，或者如下所列出的，它们可以使用有机合成领域周知的大量各种不同的合成程序中的一种来制备。磺酰氯的合成途径通常是互补的，并且提供在芳基环系统中具有许多不同取代模式的磺酰氯的通路。
超过100种式3的磺酰氯可商购自供应商如Aldrich ChemicalCompany，Inc.(Milwaukee，WI)，Lancaster Synthesis Ltd.(Lancashire，UK)，TCI America(Portland，OR)和Maybridge plc(Tintagel，Cornwall，UK)。为了举例说明的目的，大量可商购的磺酰氯示于下表中。通过查阅Available Chemicals Directory(MDL Information Systems，San Leandro，CA)或SciFinder(Chemical Abstracts Service，Columbus，OH)，可以发现许多其它的实例。
名称 供应商
1-萘-磺酰氯 TCI America，Portland，OR
2，4-二氟-苯-磺酰氯 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
2，5-二氯-苯-磺酰氯 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
2-氯-6-甲基苯-磺酰氯 Lancaster Synthesis Ltd.，Lancashire，UK
2-氯-苯-磺酰氯 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
2-均三甲苯-磺酰氯 Lancaster Synthesis Ltd.，Lancashire，UK
3-氯-2-甲基苯-磺酰氯 Maybridge plc，Tintagel，Cornwall，UK
3-硝基-苯-磺酰氯 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
3-吡啶磺酰氯盐酸盐 Combi-Blocks，LLC，San Diego，CA
4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯-磺酰氯 Lancaster Synthesis Ltd.，Lancashire，UK
8-喹啉-磺酰氯 Maybridge plc，Tintagel，Cornwall，UK
O-甲苯-磺酰氯 TCI America，Portland，OR
通过如下面所列出的，在有机合成领域中周知的反应，也可以制备式3的磺酰氯。
Figure S2006800067895D00361
方案4
例如，式3的磺酰氯可以由式11的磺酸如方案4中所示制备。式11的芳基磺酸或其盐的氯化可以合宜地通过在催化量的N，N-二甲基甲酰胺的任选额外存在下，在取决于氯化剂反应性的约0℃和约80℃之间的温度，将其用氯化剂如亚硫酰氯或磷酰氯或五氯化磷处理来进行。此反应的许多实例在文献中是已知的，如在下表中列出的那些实例。
异喹啉-5-磺酰氯 A.Morikawa等，J.Med.Chem.1989，32，42
2-乙氧羰基-苯磺酰氯 X.Baucherel等、WO 2002100810
4-正丁氧基苯磺酰氯 V.P.Sandanayaka等，US2002/0099035
苯并噻唑-6-磺酰氯 S.A.Kunda等，US 6,140,505
5-二甲基氨基-2-甲基-苯磺酰氯 C.Wu J.Org.Chem.1998，63，2348
Figure S2006800067895D00371
方案5
式3的磺酰氯可以如方案5中所示，通过式12的芳族化合物的亲电子芳族取代来制备。如本领域普通技术人员已知的，此方法适宜于制备具有特定取代模式的芳基磺酰氯，例如，在苯环中对于磺酰基引入位置为邻位或对位存在邻/对直接取代基的情况。通过在没有溶剂存在下用氯磺酸处理式12的芳族化合物，然后将混合物在约70℃和约100℃之间的温度加热，合宜地进行该反应。此反应的许多实例在文献中是已知的，如在下表中列出的那些实例。
5-乙酰基-3-噻吩磺酰氯 A.Arduini等，Tetrahedron Lett.2003，44，5755
3-溴-5-异丁基-噻吩-2-磺酰氯 V.Derdau等，J.Org.Chem.2003，68，5168
 2-氯-4-乙基-噻唑-5-磺酰氯 R.Wischnat等、WO 03002546
 4-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-苯磺酰氯 L.M.Lima等，Bioorg.Med.Chem.2002，10，3067
 2，3-二氢-6-甲氧基-1H-茚-5-磺酰氯 M.A.Aboud-Gharbia US 4,857,644
 5-(1，1-二甲基乙基)-2-甲基-苯磺酰氯 Y.Christidis US 4,948,827
4-氟-2-甲基-苯磺酰氯 M.Pal等，J.Med.Chem.2003，46，3975
 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯 P.J.Dollings等，US 6,103,708
 [4-(氯磺酰基)苯基]-氨基甲酸，甲酯 B.P.Clark US 6,482,824
 1，2，3，4-四氢-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶磺酰氯 V.V.Makarov等，RU 2,204,555(Chemical Abstracts CAN 140：93843)
Figure S2006800067895D00381
方案6
式3的磺酰氯还可以由式13的苯胺，通过如方案6中所示的重氮化/磺酰化反应序列来制备。通过在无机酸如盐酸或硫酸存在下，在低于10℃的温度，优选约0℃，用碱金属亚硝酸盐如亚硝酸钠处理在水溶液中的式13的苯胺或其酸加成盐(如盐酸盐)，合宜地进行重氮化反应。通过使用有机合成领域中已知的各种试剂和条件，可以将如此得到的重氮盐直接转化为磺酰氯。根据P.J.Hogan的程序(US 6,531,605)，适宜的试剂的实例包括在乙酸/水中的二氧化硫和氯化亚铜(I)或氯化铜(II)，或在水中的亚硫酰氯和氯化亚铜(I)或氯化铜(II)。例如，磺酰化反应可以通过在适宜的惰性溶剂如冰醋酸中，在约0℃，将如上所述制备的重氮盐的溶液加入到二氧化硫和氯化铜(II)的混合物中来进行。此反应的许多实例在文献中是已知的，如在下表中列出的那些实例。
4-甲基-苯磺酰氯 N.Ikemoto等，Tetrahedron 2003，59，1317
3，4，5-三甲氧基-苯磺酰氯 C.Binisti等，Eur.J.Med.Chem.2001，36，809
2-氟-6-三氟甲基-苯磺酰氯 M.A.Gonzalez和E.W.OtterbacherUS 6,433,169
2-甲氧基-吡啶-5-磺酰氯 S.L.Gwaltney等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，871
 3-硝基-苯磺酰氯 M.Meier和R.Wagner US 5,436,370
4-苄氧基-2-硝基-苯磺酰氯 R.J.Cherney等，J.Med.Chem.2003，46，1811
4-乙酰基-苯磺酰氯 A.S.Wagman等，J.Org.Chem.2000，65，9103
Figure S2006800067895D00391
方案7
式3的磺酰氯也可以由式14的芳基苄基硫醚，通过如方案7中所示的氧化性氯化反应制备。通过在适宜的溶剂如乙酸和水的混合物中，在约室温的温度，将氯气鼓泡入式14的芳基苄基硫醚的溶液或悬浮液中，合宜地进行该反应。
4-(氯磺酰基)-3-硝基-苯甲酸，甲酯 S.P.Andrews等，.Org.Chem.2003，68，5525
4，7-二氯-喹啉-6-磺酰氯 R.H.Baker等，J.Am.Chem.Soc.1946，68，2636
 1，3-二氧代-2，3-二氢-2-甲基-1H-异吲哚4-4-磺酰氯 J.V.Hay等，US 4,521,241
2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-磺酰氯 J.J.Howbert和T.A.CrowellSynthetic Commun.1990，20，3193
 5-(2-氯磺酰基-苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 W.J.Barry和I.L.Finar J.Chem.Soc.1954，138
3-甲基-4-硝基-苯磺酰氯 J.C.Baum等，Can.J.Chem.1990，68，1450
Figure S2006800067895D00401
方案8
式3的磺酰氯也可以如方案8中所示，由式15的芳基溴，通过金属-卤素交换，然后使有机金属中间体与二氧化硫反应得到芳基磺酸盐，接着与硫酰氯反应得到芳基磺酰氯来制备。可以通过在四甲基乙二胺(TMEDA)的任选额外存在下，在适宜的惰性溶剂如四氢呋喃(THF)或二乙醚中，在低温(例如，约-78℃)，用有机金属试剂如正丁基锂或优选仲丁基锂处理芳基溴，以得到芳基锂中间体，来进行该反应。然后将芳基锂中间体在没有分离的条件下与二氧化硫和溶剂如二乙醚的混合物，也在低温如约-78℃和约-60℃之间反应。然后，可以将得到的芳基磺酸盐也在没有分离中间体的情况下，通过在约0℃的温度用硫酰氯处理而转化为芳基磺酰氯。此反应的许多实例在文献中是已知的，如在下表中列出的那些实例。
2-苄氧基-5-甲基-苯磺酰氯 G.Papageorgiou等，Tetrahedron1999，55，237
[2，2′]并噻吩基-5-磺酰氯 M.F.Chan等，Bioorg.Med.Chem.1998，6，2301
2′-甲氧基-联苯-4-磺酰氯 W.R.Ewing等，J.Med.Chem.1999，42，3557
4-(2-苯基-2H-四唑-5-基)-苯磺酰氯 Y.Tamura等，J.Med.Chem.1998，41，640
 3-(2-对甲苯基-乙烯基)-噻吩-2-磺酰氯 B.Raju等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，939
3-三氟甲基-苯磺酰氯 T.Hamada和O.Yonemitsu Synthesis1986，852
Figure S2006800067895D00411
方案9
式3的磺酰氯可以由式16的芳基硫醇，通过如方案9中所示的使用氯气的氧化来制备。例如，在约0℃的温度，可以通过用氯在惰性溶剂如冰醋酸中的溶液处理式16的芳基硫醇来进行该反应。例如，4-(1H-四唑-1-基)苯基]磺酰氯可以通过使用此程序，由已知的苯硫酚4-(1H-四唑-1-基)-苯硫醇(W.V.Curran等，US 3,932,440)来制备。此反应的几个实例在文献中是已知的，如在下表中列出的那些实例。
2-苯并噻唑磺酰氯 E.Vedejs等，J.Org.Chem.2000，65，2309
 5-(氯磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，乙酯 F.Suzuki等，JP 06056792 ChemicalAbstracts CAN 122：31573
 5-氨基-1H-1，2，4-三唑-3-磺酰氯 R.B.Shankar US 4,937,350
 2-甲基-苯磺酰氯 G.E.Lepone US 4,454,135
Figure S2006800067895D00421
方案10
式3的磺酰氯可以由式17的酚，通过方案10中列出的一系列反应来制备。在惰性溶剂中，在碱存在下，通过与N，N′-二烷基硫代氨基甲酰氯反应，式17的酚可以转化为式18的O-芳基-N，N′-二烷基硫代氨基甲酸酯。得到的式18的O-芳基-N，N′-二烷基硫代氨基甲酸酯可以通过在高温如在约250℃加热纯物质而重排为式19的S-芳基-N，N′-二烷基硫代氨基甲酸酯。然后，可以将式19的S-芳基-N，N′-二烷基硫代氨基甲酸酯通过在适宜的惰性溶剂如甲酸和水的混合物中，在约0℃的温度，使用氯的氧化，而转化为式3的磺酰氯。此方法用于制备磺酰氯的应用实例可以参见V.Percec等，J.Org.Chem.2001，66，2104。
式5的胺的来源
式5的胺是可以购买的，或者如下所列出的，它们可以使用有机合成领域周知的大量各种不同的合成程序中的一种来制备。
几千种式5的胺可商购自供应商如Aldrich Chemical Company，Inc.(Milwaukee，WI)，Lancaster Synthesis Ltd.(Lancashire，UK)，TCI America(Portland，OR)和Maybridge plc(Tintagel，Cornwall，UK)。胺的其它实例可以发现于Available Chemicals Directory(MDL Information Systems，SanLeandro，CA)或SciFinder(Chemical Abstracts Service，Columbus，OH)。
式5的胺也可以通过在有机合成领域中周知的反应来制备，如在″Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations″[R.C.Larock，VCH Publishers，Inc.，N.Y.1989，pages 385-438]和在″Advanced Organic Chemistry″[J.March，3rd Edition，WileyInterscience，NY，1985]中列出的那些反应。
式5的树脂结合的胺(其中R2表示可以连接胺的树脂)可以通过固相有机合成领域中普通技术人员熟悉的反应来制备。例如，式5的胺(其中R2表示FMPB树脂)可以根据方案11，通过在还原剂如三乙酰氧基氢硼化钠存在下，在惰性溶剂如卤代烃(如1，2-二氯乙烷)中，在室温，用式21的伯胺处理FMPB树脂(20)来制备。
FMPB+R1NH2→FMPB-NHR1
20   21     5(R2＝FMPB)
方案11
可以由已知方法制备的胺的一些实例示于下表中：
四氢-N-甲基-3-噻吩胺，1，1-二氧化物 B.Loev J.Org.Chem.1961，26，4394
四氢-3-噻吩胺，1，1-二氧化物 Thomas P.Johnston等，J.Med.Chem.1971，14，600
2-环己-1-烯基-乙胺 R.S.Coleman和J.A.Shah Synthesis1999，1399
N-[(4-氟苯基)甲基]-苯乙胺，盐酸盐 S.Casadio Bollettino ChimicoFarmaceutico 1978，V117，P83-9Chemical Abstracts CAN 90：16185
3-异丙氧基丙基胺 J.C.Little US 3,372,195
桥-降冰片基胺 R.F.Borch等，J.Am.Chem.Soc.1971，93，2897
N-环丙基-N-(2-噻吩基甲基)-胺 N.R.Easton DE 1,568,438
双-(2-甲氧基-乙基)-胺 Monsanto Chm.Co.US 2,876,243
此外，一系列的氨基甲基吡唑可以使用Borch等所述的还原性胺化程序(R.F.Borch等，J.Am.Chem.Soc.1971，93，2897)，由如下表中所示的可商购吡唑-甲醛开始来制备：
胺 醛 醛供应商
1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-甲胺 1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-甲醛 Maybridge plc，Tintagel，Cornwall，UK
1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲胺 1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛 Fluorochem Ltd.，Old Glossop，Derbyshire，UK
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲胺 1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛 Acros Organics USA，MorrisPlains，NJ
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲胺 5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛 Key Organics Limited/BionetResearch，Camelford，UK
胺 醛 醛供应商
4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲胺 4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛 Butt Park Ltd.，Bath，UK
4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲胺 4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛 Apollo Scientific Ltd.，Stockport，UK
1-甲基-1H-吡唑-4-甲胺 1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 Fluorochem Ltd.，Old Glossop，Derbyshire，UK
1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲胺 1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 Fluorochem Ltd.，Old Glossop，Derbyshire，UK
1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲胺 1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 Fluorochem Ltd.，Old Glossop，Derbyshire，UK
1-乙基-1H-吡唑-4-甲胺 1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛 Fluorochem Ltd.，Old Glossop，Derbyshire，UK
1-乙基-1H-吡唑-2，5-二甲基-4-甲胺 1-乙基-1H-吡唑-2，5-二甲基-4-甲醛 N.D.Zelinsky Institute，Moscow，Russia
1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲胺 1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醛 Maybridge plc，Tintagel，Cornwall，UK
3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-甲胺 3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-甲醛 Ost-West Handelsservice，Zepernick，Germany
4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲胺 4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛 Maybridge plc，Tintagel，Cornwall，UK
5-氯-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲胺 5-氯-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 Oakwood Products，Inc.，WestColumbia，SC
金刚烷胺的通用合成
式5的胺(其中R1表示氢，并且R2表示未取代或取代的金刚烷)是可商购的，或可以由本领域普通技术人员周知的方法制备。可商购的金刚烷-1-基-胺的实例示于下表中：
 名称 供应商
1-金刚烷胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
2-金刚烷胺盐酸盐 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
 3，5，7-三甲基-1-金刚烷胺 ChemDiv，Inc.，San Diego，CA
3，5-双(1-甲基乙基)-1-金刚烷胺盐酸盐 MicroChemistry Ltd.，Moscow，Russia
3-氨基-1-金刚烷醇 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
3-环己基-1-金刚烷胺盐酸盐 MicroChemistry Ltd.，Moscow，Russia
 3-乙基-1-金刚烷胺盐酸盐 Apin Chemicals Ltd.，Abingdon，UK
3-乙基-5，7-二甲基-1-金刚烷胺盐酸盐 MicroChemistry Ltd.，Moscow，Russia
3-乙基-5-甲基-1-金刚烷胺盐酸盐 MicroChemistry Ltd.，Moscow，Russia
 3-异丙基-1-金刚烷胺 Chembridge，San Diego，CA
 3-甲基-1-金刚烷胺盐酸盐 Ambinter，Paris，France
 3-正丙基-1-金刚烷胺 ChemDiv，Inc.，San Diego，CA
 3-三氟甲基-1-金刚烷胺盐酸盐 Interchim，Montlucon，France
4-氨基-1-金刚烷醇 MicroChemistry Ltd.，Moscow，Russia
5-氨基-2-金刚烷醇 MicroChemistry Ltd.，Moscow，Russia
5-氨基-3，7-二甲基-金刚烷-1-醇 MicroChemistry Ltd.，Moscow，Russia
(5-氨基-3-甲基-金刚烷-1-基)-甲醇 ChemDiv，Inc.，San Diego，CA
 Memantine盐酸盐 Sigma，St.Louis，MOI
不可商购的式5的胺(其中R1表示氢，并且R2表示未取代的或取代的金刚烷)可以使用文献中已知的大量不同的反应来制备。例如，2-金刚烷胺衍生物可以由相应的金刚烷-2-酮，通过将酮转化为肟，接着还原为胺来制备。这些反应可以使用K.Banert等，Chem.Ber.1986，119，3826-3841中所述的程序来进行。2-金刚烷胺也可以如在D.Lenoir等，J.Org.Chem.1971，36，1821-1826中所述的，由4-烷基-4-原金刚烷醇，通过在硫酸存在下，与乙腈的里特(Ritter)反应得到乙酰胺，然后将其水得到解2-金刚烷胺来制备。
金刚烷胺可以由相应的1-金刚烷-羧酰胺类，使用霍夫曼重排或类似的反应来制备。进行此反应的各种条件在本领域中是已知的，并且存在公开将此反应用于制备1-金刚烷胺的大量出版物。在这些中，有在R.M.Moriarty等，Synth.Commun.1988，18，1179和G.Loudon等，J.Org.Chem.1984，49，4272-4276中所述的多价(hypervalent)碘-介导的霍夫曼重排，和在G.L.Anderson等，Synth.Commun.1988，18，1967中报道的次氯酸盐介导的反应。1-金刚烷胺还可以使用里特反应，由相应的1-金刚烷醇开始，并且在酸性条件下用氯-乙腈处理，接着水解酰胺来制备。使用这样的方法制备1-金刚烷胺已经由A.Jirgensons等描述于Synthesis 2000，1709-1712中。备选地，1-金刚烷胺可以由相应的1-溴-金刚烷，或使用类似于里特的条件，接着水解(参见，K.Gerzon等，J.Med.Chem.1963，6，760-763或O.Cervinka等，Collect.Czech Chem.Commun.1974，39，1592-1588)，或通过1-溴-金刚烷与乙酰胺反应，接着水解(参见，K.Gerzon等，J.Med.Chem.1967，10，603-606来制备)。可以通过使用溴/三苯膦溴化羟基-金刚烷或由金刚烷使用溴来容易地制备1-溴-金刚烷(参见，J.G.Henkel等，J.Med.Chem.1982，25，51-56)。1-金刚烷胺还可以由相应的1-金刚烷醇，通过在酸性条件下用叠氮化物置换羟基，接着还原叠氮化物来制备(参见，T.Sasaki等，J.Org.Chem.1977，42，3741-3743)。
在本发明方法的实践中，可以将有效量的本发明化合物中的任何一种或任何本发明化合物或其药用盐的组合通过本领域中已知的任何通常和可接受的方法单独或组合地给药。因此，可以将化合物或组合物通过以下方式给药：口服(例如，口腔)，舌下，肠胃外(例如，肌肉内，静脉内，或皮下)，直肠(例如，由栓剂或洗液)，透皮(例如，皮肤电穿孔)或由吸入(例如，由气雾剂)，并且以固体、液体或气体剂量形式，包括片剂和混悬剂。给药可以以连续治疗的单一单位剂量或以单一剂量治疗随意地进行。治疗组合物还可以是结合有亲脂性盐如pamoic酸的油乳剂或分散剂形式，或用于皮下或肌肉内给药的可生物降解持续释放组合物形式。
由此，用于制备组合物的可用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物可以采取的形式有片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、粉剂、肠衣或其它保护的制剂(如结合在离子交换树脂上或封装在脂质-蛋白泡囊中)、持续释放制剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油，包括以下的那些油：石油、动物、植物或合成源，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水，盐水，右旋糖水溶液和二元醇是优选的液体载体，特别是(在与血液等渗时)用于注射的溶液。例如，用于静脉给药的制剂包括一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解于水中制备水溶液，然后使该溶液无菌而制备的。适宜的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、无水脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。该组合物可以添加常规的药物添加剂如防腐剂、稳定剂、湿润或乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂等。适宜的药物载体和它们的制剂由E.W.Martin描述于Remington′sPharmaceutical Sciences中。这些组合物在任何情况下都含有有效量的活性化合物以及适宜的载体，以制备用于给接受者适宜给药的适宜剂量形式。
本发明化合物的剂量取决于大量因素，如给药的方式、患者的年龄和体重、被治疗的患者的症状等，并且最终将由主治医生或兽医决定。如由主治医生或兽医确定的活性化合物的这种量在本文和权利要求书中称作“有效量”。例如，本发明化合物的剂量典型地在约10至约1000mg/天的范围内。
现在，本发明将在下面的实施例中进一步描述，所述的实施例只是举例说明性的，并且不限制本发明的范围。
实施例
第I部分：优选的中间体
除非在实验说明中另外指出，下列试剂获自在表中列出的销售商。
 原料 供应商
4-乙酰氨基-苯磺酰氯 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
1-金刚烷胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
1-氨基茚满 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
 2-氨基-1-甲氧基丁烷 TCI America，Portland，OR
苯磺酰氯 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
苄基胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
 4-二苯磺酰氯 Fluka Chemical Corp.，Milwaukee，WI
4-正丁基-苯磺酰氯 Maybridge plc，Tintagel，Cornwall，UK
 4-叔丁基环己基胺 TCI America，Portland，OR
2-氯苯磺酰氯 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
2-氯-苯磺酰氯 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
3-氯-苯磺酰氯 Lancaster Synthesis Ltd.，Lancashire，UK
4-氯-苯磺酰氯 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
2-氯-苄基胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
 原料 供应商
 3-氯-4-氟-苯磺酰氯 Alfa Aesar，Ward Hill，MA
3-氯-2-甲基-苯磺酰氯 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
2-(3-氯苯基)乙胺 Aldricn Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
 环己基胺 Eastman Kodak，Rochester，NY
环戊基胺 Lancaster Synthesis Ltd.，Lancashire，UK
十氢异喹啉 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
 反式-十氢异喹啉 TCI America，Portland，OR
十氢喹啉 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
十氢喹啉 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
2，4-二氯苯磺酰氯 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
2，4-二氯-苯磺酰氯 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 Advanced ChemTech，Louisville，KY
N，N-二甲基氨基吡啶 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
4-氟-苯磺酰氯 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
1-(4-氟苯基)乙胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
2-(2-氟苯基)乙胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
原料 供应商
2-(4-氟苯基)乙胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
六亚甲基亚胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
六亚甲基亚胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
1-羟基苯并三唑水合物 Acros Organics USA，Morris Plains，NJ
4-羟基哌啶 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
4-羟基-哌啶 Fluka Chemical Corp.，Milwaukee，WI
异戊胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
异戊胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
异丁基胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
异丙基胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
4-异丙基-苯磺酰氯 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
一水合氢氧化锂 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
4-甲氧基-苯磺酰氯 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
2-甲氧基-苄基胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
2-(甲氧羰基)-苯磺酰氯 Alfa Aesar，Ward Hill，MA
2-(2-甲氧基苯基)乙胺 TCI America，Portland，OR
原料 供应商
3-甲氧基丙基胺 Lancaster Synthesis Ltd.，Lancashire，UK
甲胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
2-甲基-苄基胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
dl-α-甲基苄基胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
4-甲基哌啶 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
4-甲基-哌啶 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
吗啉 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
2-(4-吗啉代)-乙胺 TCI America，Portland，OR
1-萘甲胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
2-萘基磺酰氯 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
3-哌啶甲酸乙酯 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
苯乙胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
2-苯基-丙基胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
3-苯基-丙基胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
8-喹啉磺酰氯 Lancaster Synthesis Ltd.，Lancashire，UK
原料 供应商
1，2，3，4-四氢-1-萘基胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
噻吩-2-磺酰氯 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
噻吩-2-磺酰氯 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
三乙胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
2-(三氟甲基)-苄基胺 Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
中间体A1：(3R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸
Figure S2006800067895D00531
步骤1：(3R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸乙酯
在氩气下，将氯苯磺酰氯(0.25mL，1.8mmol)加入到(R)-(+)-3-哌啶甲酸乙酯(获自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI；250mg，1.6mmol)和三乙胺(0.5mL，3.6mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。加入另一部分二氯甲烷(10mL)，并且将溶液于室温搅拌5天。将反应混合物用水洗涤，并且将水层用二氯甲烷反萃取。将合并的有机层用80％饱和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发，得到(3R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸乙酯(561mg)，为无色粘性油，将其直接用于下一步骤。NMR表明，所需要的产物与少量的二氯甲烷一起存在。
步骤2：(3R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸
将1M氢氧化锂水溶液(3.5mL)加入到(3R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸乙酯(来自步骤1；560mg)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜，蒸发溶剂，将剩余物用水稀释，并且将溶液酸化至pH1。将溶液用乙酸乙酯萃取3次，并且将合并的有机层用80％饱和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发，得到(3R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(450mg，92％)，为无色半固体。
中间体A2：(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸
Figure S2006800067895D00541
(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸是由2-氯苯磺酰氯和(S)-(+)-3-哌啶甲酸乙酯(获自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI；166mg，1.1mmol)，使用用于制备中间体A1所述的程序制备的。
中间体A3：(rac)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸
Figure S2006800067895D00542
(rac)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸是由2-氯苯磺酰氯和(rac)-3-哌啶甲酸乙酯，使用用于制备中间体A1所述的程序制备的。
中间体A4：(3R)-1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸
Figure S2006800067895D00551
(3R)-1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸是由4-氯苯磺酰氯和(R)-(+)-3-哌啶甲酸乙酯(获自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)，使用用于制备中间体A1所述的程序制备的。
中间体A5：(3S)-1-(2，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸
Figure S2006800067895D00552
(3S)-1-(2，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸是由2，4-二氯苯磺酰氯和(S)-(-)-3-哌啶甲酸乙酯(获自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)，使用用于制备中间体A1所述的程序制备的。
中间体A6：(3S)-1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸
Figure S2006800067895D00561
(3S)-1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸是由4-氯苯磺酰氯和(S)-(-)-3-哌啶甲酸乙酯(获自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)，使用用于制备中间体A1所述的程序制备的。
中间体A7：(3R)-1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸
(3R)-1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸是由噻吩-2-磺酰氯和(R)-(+)-3-哌啶甲酸乙酯(获自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI；166mg，1.1mmol)，使用用于制备中间体A1所述的程序制备的，其中有如下的改变。将第二等量的来自不同瓶的噻吩-2-磺酰氯和第二等量的三乙胺加入到反应混合物中，因为由NMR确定磺酰氯已经水解。
中间体A8：(3S)-1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸
Figure S2006800067895D00571
(3S)-1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸是由噻吩-2-磺酰氯和(S)-(+)-3-哌啶甲酸乙酯(获自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI；166mg，1.1mmol)，使用用于制备中间体A1所述的程序制备的，其中有如下的改变。将第二等量的来自不同瓶的噻吩-2-磺酰氯和第二等量的三乙胺加入到反应混合物中，因为由NMR确定磺酰氯已经水解。
中间体B1：2-甲基-环戊基胺盐酸盐
步骤1.2-甲基环戊酮肟
将2-甲基环戊酮(11mL，100mmol)，羟基胺盐酸盐(17.76g，250mmol)，和三乙胺(42.5mL，300mmol)在乙醇(150mL)中的溶液加热回流过夜。蒸发溶剂，并且将剩余物用水稀释，并且酸化至pH1。将混合物用乙酸乙酯萃取3次，并且将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发，得到2-甲基环戊酮肟(10g，88％)，为淡黄色油。
步骤2.2-甲基-环戊基胺盐酸盐
通过将乙酰氯(2mL)于5℃加入到乙醇(100mL)中，然后移走冷却浴，并且使溶液于室温搅拌1h而制备HCl的乙醇溶液。将2-甲基环戊酮肟(来自步骤1，550mg)与10％碳载钯(两满调刀)一起加入到此溶液中。将混合物在大气压下氢化过夜，然后过滤通过硅藻土。将硅藻土用乙醇很好地洗涤，并且在真空下除去溶剂。从乙酸乙酯中重结晶，得到2-甲基-环戊基胺盐酸盐，为褐色固体(330mg，50％)。
第II部分：优选化合物的制备
实施例1：(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺
Figure S2006800067895D00581
将异戊胺(0.12mL，1.0mmol)加入到(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A1；248mg，0.8mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(146mg，1.1mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(202mg，1.7mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(205mg，1.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将溶液于室温搅拌5天，然后用二氯甲烷稀释，用1M HCl(20mL)，然后用盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发。将粗产物通过使用Isco Sg100c RS-40柱，用15-50％乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺(192mg，64％)，为白色固体。质谱(ES)MH+＝373。
实施例2：(3R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺
Figure S2006800067895D00591
(3R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺是由(3R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A2)和异戊胺，使用用于制备实施例1所述的程序制备的。白色固体。收率：74％。质谱(ES)MH+＝373。
实施例3：(rac)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure S2006800067895D00592
(3R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺是由(rac)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A3)和4-羟基哌啶，使用用于制备实施例1所述的程序制备的。白色固体。收率：67％。质谱(ES)MH+＝387。
实施例4：(3R)-1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺
Figure S2006800067895D00601
(3R)-1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺是由(3R)-1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A7)和环戊基胺，使用用于制备实施例1所述的程序制备的。灰白色固体。收率：73％。质谱(ES)MH+＝343。
实施例5：(3S)-1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺
Figure S2006800067895D00602
(3S)-1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺是由(3S)-1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A8)和环戊基胺，使用用于制备实施例1所述的程序制备的。灰白色固体。收率：73％。质谱(ES)MH+＝343。
实施例6：(3R)-1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺
Figure S2006800067895D00611
(3R)-1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺是由(3R)-1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A4)和环戊基胺，使用用于制备实施例1所述的程序制备的。白色固体。收率：80％。质谱(ES)MH+＝371。
实施例7：(3S)-1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺
Figure S2006800067895D00612
(3S)-1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺是由(3S)-1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A4)和环戊基胺，使用用于制备实施例1所述的程序制备的。白色固体。收率：69％。质谱(ES)MH+＝371。
实施例8：(rac)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮
Figure S2006800067895D00621
(rac)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮是由(rac)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A3)和八氢喹啉，使用用于制备实施例1所述的程序制备的。白色固体。收率：87％。质谱(ES)MH+＝425。
实施例9：(rac)-氮杂环庚烷-1-基-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮
Figure S2006800067895D00622
(rac)-氮杂环庚烷-1-基-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮是由(rac)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A3)和六亚甲基亚胺，使用用于制备实施例1所述的程序制备的。白色固体。收率：65％。质谱(ES)MH+＝385。
实施例10：(rac)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure S2006800067895D00631
(rac)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮是由(rac)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A3)和4-甲基哌啶，使用用于制备实施例1所述的程序制备的。白色固体。收率：77％。质谱(ES)MH+＝385。
实施例11：(rac)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure S2006800067895D00632
(rac)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮是由(rac)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A3)和4，4-二甲基哌啶(是通过用氢化铝锂还原3，3-二甲基-戊二酰亚胺而制备的；参见，D.Hoch和P.Karrer Helv.Chim.Acta 1954，37，397)，使用用于制备实施例1所述的程序制备的。白色固体。收率：82％。质谱(ES)MH+＝399。
实施例12：(3S)-1-(2，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺
Figure S2006800067895D00641
(3S)-1-(2，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺是由(3S)-1-(2，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A5)和环戊基胺，使用用于制备实施例1所述的程序制备的。白色固体。收率：60％。质谱(ES)MH+＝405。
实施例13：(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸金刚烷-1-基酰胺
Figure S2006800067895D00642
(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸金刚烷-1-基酰胺是由(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A2)和1-金刚烷胺，使用用于制备实施例1所述的程序制备的。白色固体。收率：86％。质谱(ES)MH+＝437。
实施例14：(3S)-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚-7-基)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮
(3S)-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚-7-基)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮是由(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A2)和7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(Tyger Scientific Inc.，Ewing，NJ)，使用用于制备实施例1所述的程序制备的。白色固体。收率：76％。质谱(ES)MH+＝383。
实施例15：(3S)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(八氢-喹啉-2-基)-甲酮
Figure S2006800067895D00652
(3S)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(八氢-喹啉-2-基)-甲酮是由(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A2)和八氢异喹啉，使用用于制备实施例1所述的程序制备的。白色固体。收率：84％。质谱(ES)MH+＝425。
实施例16：(3S)-(4aR，8aS)-rel-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(八氢-喹啉-2-基)-甲酮
Figure S2006800067895D00661
(3S)-(4aR，8aS)-rel-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(八氢-喹啉-2-基)-甲酮是由(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A2)和外消旋-反式-八氢异喹啉(TCI America，Portland，OR)，使用用于制备实施例1所述的程序制备的。白色固体。收率：90％。质谱(ES)MH+＝425。
实施例17：(rac)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-吗啉-4-基-甲酮
Figure S2006800067895D00662
(rac)-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-吗啉-4-基-甲酮是由(rac)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A2)和吗啉，使用用于制备实施例1所述的程序制备的。白色泡沫。收率：56％。质谱(ES)MH+＝373。
实施例18：(3S)-([1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-[(顺式)-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基]-甲酮
Figure S2006800067895D00671
(3S)-([1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-[(顺式)-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基]-甲酮是由(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A2)和顺式-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-异吲哚(是由在R.D.Otzenberger等，J.Org.Chem.1974，39，319中所述的程序制备的)，使用用于制备实施例1所述的程序制备的。淡黄色半固体。收率：41％。质谱(ES)MH+＝409。
实施例19：(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-甲基-环戊基)-酰胺
Figure S2006800067895D00672
(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-甲基-环戊基)-酰胺是由(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A2)和2-甲基-环戊基胺盐酸盐(中间体B1)，使用用于制备实施例1所述的程序制备的。淡白色固体。收率：35％。质谱(ES)MH+＝385。
实施例20至201：使用固相合成制备本发明的化合物
通用程序
Figure S2006800067895D00681
步骤1：胺负载到FMPB树脂上
将FMPB树脂(Calbiochem-NovaBiochem Corp.，San Diego，CA；4-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)丁酰基AM树脂，50-100目，负载0.98mmol/g)负载到IRORI MiniKans(Discovery Partners International，San Diego，CA；85mg树脂/罐)中。将与相同胺反应的MiniKans在一个反应容器中合并在一起，并且悬浮在1，2-二氯乙烷、三乙酰氧基氢硼化钠(7eq.)和适宜的胺(7eq.)的混合物中，并且使其于室温反应过夜。在将反应溶液从每个反应容器中排出后，将MiniKans用甲醇洗涤两次，并且用10％(v/v)三乙胺/二氯甲烷洗涤1次。在此阶段，将来自不同反应容器(即，与不同的胺反应的)全部MiniKans合并在一起，并且相继用DMF(1次)、甲醇(1次)和二氯甲烷(1次)洗涤，然后用DMF(两次)，甲醇(两次)和二氯甲烷(两次)洗涤。将MiniKans在真空下干燥过夜。
步骤2：树脂结合的胺与Fmoc-3-哌啶甲酸偶合
将来自上一步骤的MiniKans悬浮于二氯甲烷和DMF的50/50混合物中，然后加入N-Fmoc 3-哌啶甲酸(Chem-Impex International，Inc.，WOodDale，IL；7eq.)，溴三(吡咯烷基)(pyrrolydino)鏻六氟磷酸盐(PyBroP；Calbiochem-NovaBiochem Corp.，San Diego，CA；7eq.)或O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐(HBTU；Alfa Aesar，Ward Hill，MA；7eq.)和二异丙基乙胺(7eq.)中。将反应于室温进行过夜。在反应溶液从反应容器中排出之后，将MiniKans如上所述洗涤和干燥。
步骤3：封端程序
将MiniKans悬浮于乙酸酐(3eq.)和二异丙基乙胺(6eq.)的DMF溶液中，并且使其于室温反应2小时。2小时之后，将封端溶液排出，并且将MiniKans如上所述洗涤和干燥。
步骤4：Fmoc保护基团的去除
将MiniKans悬浮在20％(v/v)哌啶/DMF溶液中，并且使其于室温反应2小时。2小时之后，将反应溶液排出，并且将MiniKans如上所述洗涤和干燥。
步骤5：磺酰化
将MiniKans在IRORI分类器上分类，以用于磺酰化反应。将与相同磺酰氯反应的MiniKans在一个反应容器中合并在一起，并且悬浮在二氯甲烷中。然后，加入适宜的磺酰氯(7eq.)和二异丙基乙胺(7eq.)，并且使反应在室温进行过夜。在将反应溶液从每个反应容器中排出之后，将MiniKans用二氯甲烷在每个单个反应容器中洗涤。在此阶段，将来自不同反应容器(即，与不同的磺酰氯反应的)全部MiniKans合并在一起，并且如上所述洗涤。然后，将MiniKans在真空下干燥过夜。
步骤6：产物与固体载体的解离
将MiniKans在IRORI分类器上分类，以用于解离。终产物与固体载体在IRORI解离工作站上的解离如下：将TFA/二氯甲烷(50/50，v/v；3mL)加入至每个孔中。3小时之后，将溶液排出并且收集，并且将含有MiniKan的每个孔用二氯甲烷(3mL)漂洗20分钟。将漂洗液与来自解离步骤的溶液合并，并且将合并的溶液在Genevac上蒸发至干燥。由LC-MS分析产物。如下纯化纯度低于85％的化合物。
HT纯化的描述
将样品溶解于甲醇、ACN和DMSO的混合物中，并且使用下列仪器纯化：Sciex 150 EX Mass Spec，Gilson 215收集器，Shimadzu prep HPLC系统，Leap自动注射器。将所有化合物使用TFA缓冲液LC/MS，在阳离子检测中纯化：溶剂(A)0.05％TFA/H2O(B)0.035％TFA/ACN，使用适宜的线性梯度模式，10分钟，采用C-18柱，2.0×10cm，以20ml/min洗脱，并且质量引导收集。
由固相合成，使用下面所示的胺和磺酰氯制备下列化合物：
Figure S2006800067895D00701
Figure S2006800067895D00721
Figure S2006800067895D00741
Figure S2006800067895D00751
Figure S2006800067895D00761
Figure S2006800067895D00771
Figure S2006800067895D00791
Figure S2006800067895D00801
Figure S2006800067895D00811
Figure S2006800067895D00821
Figure S2006800067895D00831
Figure S2006800067895D00841
Figure S2006800067895D00851
Figure S2006800067895D00861
Figure S2006800067895D00871
Figure S2006800067895D00881
Figure S2006800067895D00891
Figure S2006800067895D00901
Figure S2006800067895D00911
Figure S2006800067895D00921
Figure S2006800067895D00931
Figure S2006800067895D00941
Figure S2006800067895D00951
Figure S2006800067895D00971
Figure S2006800067895D00981
Figure S2006800067895D00991
Figure S2006800067895D01011
Figure S2006800067895D01021
Figure S2006800067895D01031
Figure S2006800067895D01041
Figure S2006800067895D01051
Figure S2006800067895D01061
Figure S2006800067895D01071
Figure S2006800067895D01081
实施例202：(rac)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3，5，7-三甲基-金刚烷-1-基)-酰胺
Figure S2006800067895D01082
将3，5，7-三甲基-1-金刚烷胺(其是根据在J.G.Henkel和J.T.Hane J.Med.Chem.1982，25，51-56中所述的程序制备的)(约1.0 equiv)加入到(rac)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A1；约0.8 equiv)、1-羟基苯并三唑水合物(1.1 equiv)、N，N-二甲基氨基吡啶(约1.7 equiv)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(约1.1 equiv)在二氯甲烷(约10mL/当量)中的溶液中。将该溶液搅拌24h，然后用二氯甲烷稀释，用1M HCl洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发。粗产物由使用乙酸乙酯/己烷洗脱的柱色谱纯化，得到(rac)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3，5，7-三甲基-金刚烷-1-基)-酰胺。
实施例203：(rac)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-羟基-金刚烷-1-基)-酰胺
Figure S2006800067895D01091
将氨基-1-金刚烷醇(Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)(约1.0 equiv)加入到(rac)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中间体A1；约0.8 equiv)、1-羟基苯并三唑水合物(1.1 equiv)、N，N-二甲基氨基吡啶(约1.7 equiv)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(约1.1 equiv)在二氯甲烷(约10mL/当量)的溶液中。将该溶液搅拌24h，然后用二氯甲烷稀释，用1M HCl洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发。粗产物由使用乙酸乙酯/己烷洗脱的柱色谱纯化，得到(rac)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-羟基-金刚烷-1-基)-酰胺。
实施例204：本发明化合物的体外试验
通过下面的试验证明本发明化合物对11β-HSD1的体外抑制。
将纯化的人HSD1稀释在50mM Tris-HCl、100mM NaCl、0.1mg/mlBSA、0.02％芦布若尔、20mM MgCl2、10mM葡萄糖6-磷酸、0.4mMNADPH、60U/ml葡萄糖6-磷酸脱氢酶中至1.5ug/ml(酶溶液)的浓度。将在DMSO中的可的松(100uM)用50mM Tris-HCl，100mM NaCl(底物溶液)稀释至1uM。将在DMSO中的试验化合物(40uM)在DMSO中连续稀释3倍，并且在底物溶液中进一步稀释20倍。将酶溶液(10ul/孔)加入到384孔微量滴定板中，接着加入稀释的化合物溶液(10ul/孔)，并且混合孔。然后，将样品在37℃温育30min。然后加入在28mM EDTA，100nM生物素-皮质醇、50mM Tris-HCl，100mM NaCl中的EDTA/生物素-皮质醇溶液(10ul/孔)，接着加入5ul/孔的在50mM Tris-HCl、100mM NaCl、0.1mg/ml BSA中的抗皮质醇抗体(3.2ug/ml)，并且将溶液于37℃温育30min。加入5ul/孔在50mM Tris-HCl，100mM NaCl，0.1mg/ml BSA中的Eu-共轭的抗小鼠IgG(16nM)和APC-共轭的链霉抗生物素(160nM)，并且将溶液于室温温育2小时。通过在Victor 5读数器(Wallac)上读出时间分辨荧光，而将信号定量。
通过式  抑制％＝100*[1-(Fs-Fb)/(Ft-Fb)]计算试剂在各种浓度下对HSD1活性的抑制百分率，其中：
Fs为包括试剂的样品的荧光信号，
Fb为在HSD1和试剂不存在下的荧光信号，
Ft为在HSD1存在下但没有试剂的情况下的荧光信号。
由IC50，或得到50抑制％的化合物浓度确定试验化合物的抑制活性。优选本发明化合物显示出的IC50值低于15μM，更优选在10μM和1nM之间，更优选在1μM和1nM之间。
由本发明的代表性化合物对11β-HSD1的体外抑制结果示于下表中：
化合物 hHSD1 IC50(μM)
实施例2 0.29
实施例43 0.025
实施例50 0.031
实施例73 0.047
实施例80 12
实施例128 3
实施例135 0.39
实施例157 0.91
实施例169 0.39
实施例173 0.94
实施例175 3
实施例187 0.19
实施例205：本发明化合物的体内试验
通过下面的试验证明本发明化合物对11β-HSD1的体内抑制。
将本发明化合物配制在水中的7.5％改性明胶中，并且将IP以100mg/kg给药于小鼠(雄性C57B1/6J，年龄～97天)。30分钟之后，将配制在明胶中的可的板通过以1mg/kg的s.c.注射而给药。再在40分钟之后，从小鼠中取血液样品，并且使用LC-MS分析可的松、皮质醇和药物的浓度。
通过下式计算抑制剂对HSD1活性的抑制百分率：
抑制％＝100*[1-(Cinh/Cveh)]
其中：
Cveh为当用载体给动物服药时可的松至皮质醇的转化率，并且
Cinh为当用抑制剂给动物服药时可的松至皮质醇的转化率，其中转化率C由式C＝[皮质醇]/([皮质醇]+[可的松])给出。
应当理解，本发明不限于本发明上述的特定实施方案，因为特定实施方案的变体可以被获得并且仍然落入后附权利要求的范围之内。
实施例A
可以用常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分                每片
核：
式(I)化合物              10.0mg   200.0mg
微晶纤维素               23.5mg   43.5mg
乳糖水合物               60.0mg   70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30        12.5mg   15.0mg
淀粉羟乙酸钠             12.5mg   17.0mg
硬脂酸镁                 1.5mg    4.5mg
(核重)                   120.0mg  350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素         3.5mg    7.0mg
聚乙二醇6000             0.8mg    1.6mg
滑石                     1.3mg    2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄)   0.8mg    1.6mg
二氧化钛(Titan dioxide)  0.8mg    1.6mg
将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以用常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：
成分                每个胶囊
式(I)化合物         25.0mg
乳糖                150.0mg
玉米淀粉            20.0mg
滑石                5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
式(I)化合物         3.0mg
聚乙二醇400         150.0mg
乙酸                适量至pH5.0
注射液用水          补足1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。使用适当过量的该溶液，将其过滤，装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物       5.0mg
黄蜡              8.0mg
氢化大豆油        8.0mg
部分氢化的植物油  34.0mg
大豆油            110.0mg
胶囊内容物重量    165.0mg
明胶胶囊
明胶              75.0mg
甘油85％          32.0mg
Karion 83         8.0mg(干物质)
二氧化钛          0.4mg
氧化铁黄          1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊：
式(I)化合物                   50.0mg
乳糖，细粉                    1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)     1400.0mg
羧甲基纤维素钠                14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30             10.0mg
硬脂酸镁                      10.0mg
香味添加剂                    1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合液将其造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (28)

1.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(I)的化合物：
其中
Q为未取代的苯基，
取代的苯基，其为被独立地选自卤素和C1-C4烷基中的基团单-或二-取代的苯基，
萘基，
未取代的噻吩基，或
未取代的喹啉基；
R1或R2中的一个为H，并且另一个选自：
C1-C4烷基，
未取代的饱和单-环5至10元碳环，
Figure FSB00000468051800012
-D-苯基或D-取代的苯基，其中D-取代的苯基为D-苯基，其中所述的苯基被卤素或未取代的C1-C4烷基单-或二-取代，
-D-萘基，
-DOA，
A为C1-C4烷基，
D为A的二价形式，
条件是，在R1或R2为H且另一个为C1-C4烷基的情况下，并且在Q在对位被卤素单取代的情况下，所述卤素为氯，
条件是，在R1或R2为H且另一个为C1-C4烷基的情况下，并且在Q在对位被C1-C4烷基单取代的情况下，所述C1-C4烷基含有1至3个碳原子，
条件是，在R1或R2为H并且另一个为D-取代的苯基，其中D为-CH2CH2-并且苯基在邻位被F单取代的情况下，并且在Q为其中苯基被卤素单取代的取代苯基的情况下，在间位的卤素不为Cl，
条件是，在R1或R2为H并且另一个为-D-取代的苯基，其中D为-CH2-，并且苯基在邻位被-CH3单取代的情况下，并且在Q为苯基被卤素取代的取代苯基的情况下，在邻位的卤素不是Cl，
或其药用盐，
和药用载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中
Q为未取代的苯基，
取代的苯基，其为被独立地选自卤素和C1-C4烷基中的基团单-或二-取代的苯基，并且其中
R1或R2中的一个为H，并且另一个选自：
C1-C4烷基，
未取代的饱和单-环5至10元碳环，
-D-苯基或D-取代的苯基，其中D-取代的苯基为D-苯基，其中所述的苯基被卤素或未取代的C1-C4烷基单-或二-取代，-D-萘基，和-DOA。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中
Q为未取代的噻吩基，
萘基，并且其中
R1或R2中的一个为H，并且另一个选自：
C1-C4烷基，
未取代的饱和单-环5至10元碳环，
Figure FSB00000468051800031
-D-苯基或D-取代的苯基，其中D-取代的苯基为D-苯基，其中所述的苯基被卤素或未取代的C1-C4烷基单-或二-取代，-D-萘基，和-DOA。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中
Q为：
Figure FSB00000468051800032
其中
R1或R2中的一个为H，并且另一个选自：
C1-C4烷基，
未取代的饱和单-环5至10元碳环，
Figure FSB00000468051800033
-D-苯基或D-取代的苯基，其中D-取代的苯基为D-苯基，其中所述的苯基被卤素或未取代的C1-C4烷基单-或二-取代，
-D-萘基，和
-DOA。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物的所述治疗有效量为10mg至1000mg/天。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中卤素为Cl或F。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中当R1或R2中的一个为H并且另一个为未取代的饱和单-环5或6元碳环。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R1或R2中的一个为H，并且另一个为
Figure FSB00000468051800041
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在R1或R2中的一个为H并且另一个为-D-苯基或D-取代的苯基的情况下，-D-苯基为-CH2CH(CH3)-苯基，-CH(CH3)-苯基，或-(CH2)n-苯基，和D-取代的苯基为-CH(CH3)-(氟-苯基)，-CH2CH2-(氟-苯基)，-CH2-(三氟甲基-苯基)，-CH2-(甲基-苯基)，-(CH2)p-(氯-苯基)，-(CH2)p-(甲氧基-苯基)，或-(CH2)p-(二-甲氧基-苯基)，其中n为1、2或3，并且p为1或2。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中A为甲基。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中Q为被氯或甲基取代的苯基。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中Q为在邻位被氯或甲基取代的苯基。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中Q为单取代的。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中Q为2-甲基-苯基。
15.根据权利要求12所述的药物组合物，其中Q为2-氯-苯基。
16.根据权利要求12所述的药物组合物，其中Q为2-氯-6-甲基苯基或3-氯-2-甲基-苯基。
17.根据权利要求1所述的药物组合物，其中Q为未取代的苯基。
18.根据权利要求1所述的药物组合物，其中Q为未取代的噻吩基，或未取代的喹啉基。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中Q为未取代的噻吩-2-基或未取代的喹啉-8-基。
20.根据权利要求1所述的药物组合物，其中Q为在4-位被卤素取代的苯基。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中Q为4-氯-苯基或4-氟-苯基。
22.根据权利要求7所述的药物组合物，其中R1为氢，并且R2为环烷基。
23.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R1为氢，并且R2为D-萘基。
24.化合物，其选自：
(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-甲基-环戊基)-酰胺，
(3S)-1-(2，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
(3S)-1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
(3R)-1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
(3S)-1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
(3R)-1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
(3R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
1-(2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环丙基甲基-酰胺，
1-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环丙基甲基-酰胺，
1-(2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环丙基甲基-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2，3-二氢化茚-1-基酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(萘-1-基甲基)-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-三氟甲基-苯甲酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-氯-苯甲酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸苯甲酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环丙基甲基-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸异丁基-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸苯乙基-酰胺，
1-(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，
1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，
1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，
1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，
1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环丙基甲基-酰胺，
1-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环丙基甲基-酰胺，
1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，
1-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，
1-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺，
1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-三氟甲基-苯甲酰胺，
1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，
1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
1-(4-氟-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(4-氟-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(4-氟-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环丙基甲基-酰胺，
1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，
1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，
1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
1-(4-异丙基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(4-异丙基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，
1-(4-异丙基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-(4-异丙基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(萘-1-基甲基)-酰胺，
1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，
1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
1-(4-丁基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(4-丁基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，
1-(4-丁基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-(4-丁基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸异丙基酰胺，
1-(4-丁基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸甲基酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2，3-二氢化茚-1-基酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(萘-1-基甲基)-酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-氯-苯甲酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(4-叔丁基-环己基)-酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸异丁基-酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸苯乙基-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸[1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸2，3-二氢化茚-1-基酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸(萘-1-基甲基)-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸2-三氟甲基-苯甲酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸(1-甲氧基甲基-丙基)-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸2-氯-苯甲酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸[1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2，3-二氢化茚-1-基酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(萘-1-基甲基)-酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-三氟甲基-苯甲酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-氯-苯甲酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(4-叔丁基-环己基)-酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺，
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，和
1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸苯乙基-酰胺，或其药用盐。
25.化合物，其选自：
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基甲基-酰胺，
1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环丙基甲基-酰胺，
1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环己基酰胺，
(3S)-1-(2，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸环戊基酰胺，
(3R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，和
(3S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，
或其药用盐。
26.药物组合物，其包含根据权利要求24或25的化合物和药用载体和/或辅剂。
27.如权利要求1至25中任何一项所定义的化合物在制备用于治疗和/或预防性治疗由11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂调节的疾病的药物中的应用。
28.如权利要求1至25中任何一项所定义的化合物在制备用于治疗和/或预防性治疗II型糖尿病或代谢综合征的药物中的应用。
CN2006800067895A 2005-03-03 2006-02-22 作为治疗Ⅱ型糖尿病用的11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的1-磺酰基-哌啶-3-羧酸酰胺衍生物 Expired - Fee Related CN101133026B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65827605P 2005-03-03 2005-03-03
US60/658,276 2005-03-03
PCT/EP2006/001603 WO2006094633A1 (en) 2005-03-03 2006-02-22 1- sulfonyl-pi perdine- 3 -carboxyl i c acid amide derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase for the treatment of type ii diabetes mellitus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101133026A CN101133026A (zh) 2008-02-27
CN101133026B true CN101133026B (zh) 2011-07-06

Family

ID=36378808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800067895A Expired - Fee Related CN101133026B (zh) 2005-03-03 2006-02-22 作为治疗Ⅱ型糖尿病用的11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的1-磺酰基-哌啶-3-羧酸酰胺衍生物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20060199816A1 (zh)
EP (1) EP1866285A1 (zh)
JP (1) JP2008531616A (zh)
KR (1) KR100979577B1 (zh)
CN (1) CN101133026B (zh)
AU (1) AU2006222372B8 (zh)
BR (1) BRPI0609062A2 (zh)
CA (1) CA2598610C (zh)
IL (1) IL185244A0 (zh)
MX (1) MX2007010532A (zh)
WO (1) WO2006094633A1 (zh)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EA200700117A1 (ru) 2004-06-24 2007-06-29 Инсайт Корпорейшн N-замещенные пиперидины и их применение в качестве фармацевтических препаратов
JP2008504274A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
US7687665B2 (en) * 2004-06-24 2010-03-30 Incyte Corporation 2-methylprop anamides and their use as pharmaceuticals
JP2008504279A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
MX2007001540A (es) * 2004-08-10 2007-04-23 Incyte Corp Compuestos amido y sus usos como farmaceuticos.
NZ554906A (en) * 2004-11-10 2011-01-28 Incyte Corp Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
US8110581B2 (en) * 2004-11-10 2012-02-07 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
MX2007005820A (es) * 2004-11-18 2007-07-18 Incyte Corp Inhibidores de deshidrogenasa esteroide hidroxilo 11-beta tipo 1 y metodos de uso de los mismos.
WO2007038138A2 (en) * 2005-09-21 2007-04-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US8193207B2 (en) * 2005-12-05 2012-06-05 Incyte Corporation Lactam compounds and methods of using the same
US7998959B2 (en) * 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
KR20080091503A (ko) * 2006-01-31 2008-10-13 인사이트 코포레이션 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도
US20070213311A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-13 Yun-Long Li Modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
WO2007103719A2 (en) * 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
CA2649677A1 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 Incyte Corporation Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-.beta. hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
WO2007137066A2 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Incyte Corporation HETEROCYCLIC INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE I AND METHODS OF USING THE SAME
US20090306048A1 (en) * 2006-06-16 2009-12-10 John Paul Kilburn Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
EP1918285A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-07 Merck Sante Diazepane-acetamide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
WO2008087654A2 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Cadila Healthcare Limited PIPERIDINES AS INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
EP2261210B1 (en) * 2008-02-06 2014-10-22 Msd K.K. 3-substituted sulfonyl piperazine derivative
JP5346043B2 (ja) * 2008-02-12 2013-11-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピペリジンスルホンアミド誘導体
US8927549B2 (en) 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
US8258158B2 (en) * 2009-09-11 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. HSL inhibitors useful in the treatment of diabetes
WO2012015715A1 (en) 2010-07-27 2012-02-02 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted thiazol-2-ylamine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as 11-beta hsd1 modulators
CN102952059B (zh) * 2011-08-09 2015-03-18 上海医药集团股份有限公司 酰胺衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
US10758525B2 (en) 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
EP3900724A4 (en) * 2018-12-18 2022-07-13 D. Western Therapeutics Institute, Inc. ISOQUINOLINE SULFONYL CHLORIDE ACID ADDITION SALT AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9604311D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19827640A1 (de) * 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
DE19962936A1 (de) * 1999-12-24 2001-06-28 Bayer Ag Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten
JP2006506451A (ja) * 2002-10-11 2006-02-23 アストラゼネカ アクチボラグ １，４−ジ置換ピペリジン誘導体および１１−βＨＳＤ１阻害薬としてのそれらの使用
US20040122033A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Nargund Ravi P. Combination therapy for the treatment of obesity
JO2397B1 (en) * 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
JP2006522750A (ja) * 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 代謝性症候群ならびに関連の疾患および障害を治療するために、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤および抗高血圧剤を使用する併用療法
US20060035884A1 (en) * 2004-05-20 2006-02-16 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
JP2008504274A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
EA200700117A1 (ru) * 2004-06-24 2007-06-29 Инсайт Корпорейшн N-замещенные пиперидины и их применение в качестве фармацевтических препаратов
WO2006044645A2 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Adolor Corporation Sulfamoyl benzamides and methods of their use

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Andrea Scozzafava et al.Carbonic anhydrase activators-Part 21#.Novel activatorsofisozymes I,II and IV incorporating carboxamido andureidohistamine moieties.Eur. J. Med. Chem.35.2000,3531-39. *
Solov＇ev M. Yu.
Solov＇ev, M. Yu., et al.Synthesis, structure, and properties of a number of 3-sulfanilamidic derivatives of pyridine.CA142:273789.2004,142:2737891-3. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101133026A (zh) 2008-02-27
IL185244A0 (en) 2008-02-09
JP2008531616A (ja) 2008-08-14
KR20070099680A (ko) 2007-10-09
CA2598610A1 (en) 2006-09-14
AU2006222372B2 (en) 2009-11-19
WO2006094633A1 (en) 2006-09-14
BRPI0609062A2 (pt) 2010-02-17
EP1866285A1 (en) 2007-12-19
CA2598610C (en) 2011-05-31
MX2007010532A (es) 2007-10-12
KR100979577B1 (ko) 2010-09-01
US20060199816A1 (en) 2006-09-07
AU2006222372B8 (en) 2010-04-08
AU2006222372A1 (en) 2006-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101133026B (zh) 作为治疗Ⅱ型糖尿病用的11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的1-磺酰基-哌啶-3-羧酸酰胺衍生物
CN101155783B (zh) 吡唑类化合物
CA2595607C (en) Substituted arylamine compounds and their use as 5-ht6 modulators
TW200808695A (en) Benzamide derivatives and uses related thereto
JP2008508289A (ja) 大環状βセクレターゼ阻害剤
JP5165748B2 (ja) イミダゾリジノン誘導体
CN101163504A (zh) 联合疗法
KR20080089494A (ko) 화합물
CN101312976A (zh) 作为hdac抑制剂的螺环化合物
AU2004209020B2 (en) New arylpiperazinyl compounds
JPH09511503A (ja) 中枢神経系薬剤としてのナフチルアミド
JP6507267B2 (ja) 選択的ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としてのヘテロ環状アルキル誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物
US5916900A (en) 7-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
CN104177313A (zh) 2,5-二取代的芳基磺酰胺ccr3拮抗剂
CN102459215B (zh) 3-(4-氨基苯基)-2-呋喃甲酸衍生物及其药学上可接受的盐
WO2009133314A1 (fr) DERVIVES DE 1,3-DIHYDRO-2H-PYRROLO(3,2-b) PYRIDIN-2-ONE, LEUR PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS EN THERAPEUTIQUE
JP2024515119A (ja) ｓＧＣ刺激剤
JP2001506601A (ja) α―２アドレナリン受容体作動薬として有用な２―イミダゾリニルアミノベンゾオキサゾール化合物
CN101351209A (zh) 取代的酰胺的药学应用
JP2007532561A (ja) 縮合環ｎｋ１アンタゴニスト
US8362075B2 (en) Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
CN1805954A (zh) 用作血清素再摄取抑制剂的吲哚衍生物
EP0975627A1 (en) 5-(2-imidazolinylamino)benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
CN105272963A (zh) 作为二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂的2-氧代-4-硫代-3,4-二氢嘧啶衍生物
RU2339627C2 (ru) Новые арилпиперазиниловые соединения

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20110706

Termination date: 20120222