JP5346043B2

JP5346043B2 - ピペリジンスルホンアミド誘導体

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Publication number: JP5346043B2
Application number: JP2010546286A
Authority: JP
Inventors: クヌスト，ヘンナー; ネッテコフェン，マティアス; ピナール，エマニュエル; ロッシュ，オリヴィエ; ロジャース−エバンス，マーク
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2008-02-12
Filing date: 2009-02-02
Publication date: 2013-11-20
Anticipated expiration: 2029-02-02
Also published as: US20120238602A1; WO2009100994A1; IL206615A0; ES2367341T3; IL206615A; CN101918361A; US8691846B2; EP2252587B1; MX2010007968A; AU2009214244B2; CA2713713C; EP2252587A1; CN101918361B; ATE517090T1; US20090203736A1; BRPI0907627A2; AU2009214244A1; KR20100111709A; JP2011511822A; CA2713713A1

Description

本発明は、式Ｉ

［式中、
Ａｒ^１及びＡｒ^２は、各々独立に、非置換若しくは置換アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はシアノであり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｎは、１又は２である］
の化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩に関する。

式Ｉの化合物が、オレキシン受容体アンタゴニストであり、そして、その関連化合物が、オレキシン経路が関与する、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、食欲減退及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群、抗精神病薬によって誘発される錐体外路症状ならびに全身オレキシン系機能不全に関連する他の疾患のような疾患の処置に有用であることが見出された。

オレキシン類（ヒポクレチン類）、視床下部神経ペプチドのファミリーは、摂食行動、エネルギー恒常性、及び睡眠−覚醒周期の調整に重要な役割を果たす(Siegel, Annu. Rev. Psychol., 55, 125-148, 2004)。オレキシン−Ａ／ヒポクレチン１（ＯＸ−Ａ、３３アミノ酸）及びオレキシン−Ｂ／ヒポクレチン２（ＯＸ−Ｂ、２８アミノ酸）は、１３１アミノ酸のプレプロオレキシンのタンパク分解の過程による同一の前躯体由来である(de Lecea et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 95, 322-327, 1998; Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998)。オレキシンレベルは、活動周期間に、最も高い日周変動を示す。オレキシン−１受容体（ＯＸ_１Ｒ）及びオレキシン−２受容体（ＯＸ_２Ｒ）と名付けられた２つの受容体サブタイプが、同定された。結合及び機能アッセイによる両レセプターの特徴付けによって、ＯＸ_２Ｒが、ＯＸ−Ａ及び−Ｂの両方に対する非選択的受容体である一方、ＯＸ_１Ｒが、ＯＸ−Ａに対して選択的であることが示され、逆にＯＸ−Ａが、非選択的神経ペプチドであり、ＯＸ_１Ｒ及びＯＸ_２Ｒへ同様の親和性で結合し、一方、ＯＸ−Ｂが、ＯＸ２Ｒに対して選択的であり、高い親和性を有することが示された(Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998)。両受容体は、イノシトールリン脂質（ＰＩ）の加水分解及び細胞内Ｃａ^２＋レベルの上昇をもたらす、Ｇ_ｑ／１１を介してホスホリパーゼＣの活性化に共役する、Ｇタンパク共役型受容体のクラスＡファミリーに属する。しかしながら、ＯＸ２Ｒは、Ｇ_ｉ／ｏを介してｃＡＭＰ経路にもまた共役しうることが示された(Sakurai, Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005)。成体ラット組織のノーザンブロット分析は、プレプロオレキシンｍＲＮＡが、専ら脳内に（精巣中の少量を除いて）検出されること、及びＯＸ_１Ｒ及びＯＸ_２Ｒの転写が、専ら脳内で検出されることを示した(Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998)。ヒトの多組織ノーザンブロットを用いて、同様の結果が得られた。in situハイブリダイゼーション及び免疫組織化学を用いたラット脳における分布研究は、オレキシンニューロンが、視床下部外側野と全ＣＮＳへのそれらの突起にのみに見出されることを示した(Peyron et al., J Neurosci, 18, 9996-10015, 1998; Nambu et al., Brain Res., 827, 243-60, 1999)。更に、両ＯＸ_１及びＯＸ_２受容体は、睡眠／覚醒の調整に重要な脳領域に存在する。

障害のあるオレキシン系は、以下の証拠の並びに基づき、ナルコレプシーの原因であることが、示唆されている：（ａ）プレプロ−オレキシンノックアウトマウスは、ナルコレプシーに非常に類似する特性を有する表現型を有する(Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999)、（ｂ）ＯＸ_２Ｒをコードする遺伝子が破壊されている突然変異（ｃａｎａｒｃ−１）は、イヌのナルコレプシーに関与することが見出されている(Lin et al., Cell, 98, 365-376, 1999)、（ｃ）ヒトナルコレプシー患者において、ＯＸ−Ａ及びＯＸ−Ｂの欠損が観察された(Nishino et al., Lancet, 355, 39-40, 2000; Peyron et al., Nature Medicine, 6, 991-997, 2000)、（ｄ）作用基序が未知である抗ナルコレプシー薬であるモダフィニルが、オレキシンニューロンを活性化することが示された(Mignot et al., Sleep, 11, 1012-1020, 1997; Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999)。ＯＸ−Ａの脳室内（ｉｃｖ）投与は、用量依存的にラットにおいて覚醒を増加させ、そして総ＲＥＭ睡眠も８４％減少させる(Piper et al., Eur. J. Neuroscience, 12, 726-730, 2000)。まとめると、これらの観察は、睡眠／覚醒周期の調整におけるオレキシン系の決定的な役割と一致する。

オレキシンは、視床下部中、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）系との相互作用を介して、ストレス及び不安症において重要な役割を果たす(Sakamoto et al., Regul Pept., 118, 183-91, 2004)。ＯＸ−Ａのｉｃｖ注射は、毛づくろい（ストレス応答）を誘発し、これは、ＣＲＦアンタゴニストにより部分的に遮断される(Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 270, 318-323, 2000)。ＯＸ_２Ｒは、副腎髄質中に高度に発現している一方、ＯＸ_１Ｒは、副腎皮質中で高い。ＯＸ−Ａ及びＯＸ−Ｂの両方は、血漿中のコルチコステロン放出を刺激し、そして、視床下部の室傍核（ＰＶＮ）中のｃ−Ｆｏｓを誘導する(Kuru et al., Neuroreport, 11, 1977-1980, 2000)。更に、ＣＲＦニューロンに突きでたオレキシンニューロンは、主にＯＸ_２Ｒを発現する(Winsky-Sommerer et al., J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004)。したがって、ＯＸ２Ｒの刺激は、視床下部・下垂体・副腎（ＨＰＡ）系を活性化する。興味深いことに、これに関連して、血漿中ＡＣＴＨのオレキシンＡ−誘導される増加が、ＯＸ−２Ｒに対する選択的アゴニスト（Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−｛４−ピリジニルメチル｝アミンにより減弱されることが報告されている(Chang et al., Neurosci Res., 21 Dec 2006)。最近の前臨床報告(Suzuki et al., Brain Research, 1044, 116-121, 2005)は、ＯＸ−Ａの不安惹起効果を示唆している。ＯＸ−Ａのｉｃｖ注射は、マウスの不安様行動を引き起こした。効果は、比較のために同時に試験されたコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）の効果と類似であった。また、近年の研究は、ヒト脂肪組織における機能的ＯＸ１及びＯＸ２受容体の存在、並びに脂肪組織代謝及び脂肪生成におけるその役割を実証した(Digby et al., J. Endocrinol., 191, 129-36, 2006)。

要約すると、覚醒状態、睡眠／覚醒、食欲調節におけるオレキシン系の果たす非常に多様な機能、並びに不安及びストレス応答におけるそれらの役割等を考慮すると、オレキシン系を標的とする薬（化合物）は、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、食欲減退及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群、抗精神病薬によって誘発される錐体外路症状ならびに全身オレキシン系機能不全に関連する他の疾患のような疾患の処置に、有利な治療効果を有することが、期待される。

多くの文献、例えば、以下の文献が、オレキシン経路について現在の知識を記載している：
- Expert Opin. Ther. Patents (2006), 16(5), 631-646
- Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2006, 9(5), 551-559
- J. Neurosci (2000), 20(20), 7760 - 7765
- Neurosci Lett, (2003), 341(3), 256-258

本明細書中で用いられる一般用語の以下の定義は、問題となる用語が、単独で又は組み合わせで出てくるかどうかに係らず、適用される。

明細書中で用いられるように、用語「低級アルキル」は、１−４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等を示す。用語「アルキル」は、１−７個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基である。

用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が、上記に定義した通りであり、そして酸素原子を介して結合する基を示す。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。

用語「アリール」は、少なくとも一つの環が芳香族性である、一つ以上の縮合環からなる一価の環状芳香族炭化水素基を意味する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリル等を含むが、限定するものではない。

「ヘテロアリール」は、一つ以上の環を有し、ここで少なくとも一つの環が芳香族性であり、環中に１個、２個、又は３個のヘテロ原子（窒素、酸素、又は硫黄から選択される）を伴う、炭素環式基を意味する。ヘテロアリール基の例は、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、クロマニル、ナフチリジニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１．４］ジオキセピニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジニル、インダニル、ベンゾ［１．３］ジオキソール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１．４］ジオキシニル等を含むが、限定するものではない。

明細書中で用いられるように、用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、少なくとも１つの水素原子が、ハロゲン原子により置換されている上記に定義したアルキル基、例えばＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３等を示す。

用語「ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ」は、上記に定義したハロゲンにより置換されている低級アルキルが、酸素原子を介して結合している基を示す。

用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような、無機及び有機酸との塩を含む。

式Ｉの好ましい化合物は、ｎが、１である化合物である。

この群からの好ましい化合物は、例えば、以下の化合物：
［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［１−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、又は
［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−（２−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
である。

式Ｉの好ましい化合物は、更に、ｎが、２である化合物である。

この群からの好ましい化合物は、例えば、以下の化合物：
［１−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（２−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、又は
［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（２−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
である。

本願の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、当該技術において公知の方法によって、例えば、以下に記載の方法により調製され、当該方法は、
ａ）式ＩＩＩ：

の化合物を、対応する式ＶＩＩの塩化スルホニル：

と反応させて、式Ｉ：

［式中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ、及びｎは、上記に定義した通りである］の化合物を得るか、又は
ｂ）式Ｖ：

の化合物を、対応する式ＶＩ：

の化合物と反応させて、式Ｉ：

［式中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ、及びｎは、上記に定義した通りである］の化合物を得、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む。

本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続的又は収束的な合成経路で実施される。本発明の化合物の合成は、以下のスキームに示される。反応及び生じた目的物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に公知である。工程の以下の記載に用いられる置換基及び指数は、特に指示のない場合は、有意である。

より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、実施例に記載の方法、又は同等の方法によって、製造することができる。個々の反応工程の適切な反応条件は、当業者に公知である。反応手順は、スキーム１に示される１つに限定されない、しかしながら、出発原料及びそれらの相対的な反応性に依存して、反応の手順は、自由に変更される。出発原料は、市販されているか、或いは以下に記載される方法と同等の方法により、明細書若しくは実施例において引用する文献に記載の方法により、又は当該技術において公知の方法により、調製される。

１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジンカルボン酸ＩＩは、市販されており、そして２−フェニルピロリジン又はピペリジンＶＩ（市販されているか、又はBasha, F. Z.; Debernardis, J. F.; Tetrahedron Lett 1984, 25, 527又はWalter, G.; Chem Ber 1951, 84, 304.のような文献に記載されている方法により得ることができる）とカップリングさせる。一般に、カルボン酸とアミンのカップリングは、文献に広く記載されており、そしてその方法は、当業者に公知である（そのような反応に影響をあたえる、文献に記載の反応条件として、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。カップリング試薬の使用を適用することにより、酸を、アミンとのカップリングによって、対応するアミドに好都合に変換することができる。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）等のカップリング試薬を、そのような変換に影響を与えるために、同等に良く用いることができる。我々は、溶媒中及び塩基の存在下で反応を実施することが、好都合であることを見出した。用いる溶媒の性質には、特に制限はなく、関与する反応又は試薬に悪影響を有さず、そして少なくともある程度、試薬を溶解することができれば良い。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦ等を含む。この段階で用いられる塩基の性質には、特に制限はなく、そしてこのタイプの反応に一般的に用いられる任意の塩基を、ここで同等に良く用いることができる。そのような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等を含む。反応は、広い範囲の温度で起こることができ、そして的確な反応温度は、発明に重要ではない。我々は、周囲温度から還流まで加熱することで、反応を実施することが好都合であることを見出した。反応に必要な時間は、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に依存して、広く変えてもよい。しかしながら、０．５時間から数日までの期間が、保護アミドＩＩＩを得るために通常十分である。

Ｂｏｃ−保護基の除去は、文献に広く記載されている。そのような変換に影響を与える例として、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい。しかしながら、我々は、保護アミドＩＩＩを、溶媒中の酸と反応させることが、好都合であることを見出した。用いる溶媒の性質には、特に制限はなく、関与する反応又は試薬に悪影響を有さず、そして少なくともある程度、試薬を溶解することができれば良い。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦ等を含む。この段階で用いられる酸の性質には、特に制限はなく、そしてこのタイプの反応に一般的に用いられる任意の酸を、ここで同等に良く用いることができる。そのような酸の例は、ＴＦＡ及びＨＣｌ等を含む。反応は、広い範囲の温度で起こることができ、そして的確な反応温度は、発明に重要ではない。我々は、周囲温度から還流まで加熱することで、反応を実施することが好都合であることを見出した。反応に必要な時間は、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に依存して、広く変えてもよい。しかしながら、０．５時間から数日までの期間は、塩基及び溶媒の存在下で、塩化スルホニルＶＩＩ（市販されているか、又は文献に記載の方法により得られる）とカップリングさせてピペリジンスルホンアミドＩを与える、遊離アミンを得るために通常十分である。用いる溶媒の性質には、特に制限はなく、関与する反応又は試薬に悪影響を有さず、そして少なくともある程度、試薬を溶解することができれば良い。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦ等を含む。この段階で用いられる塩基の性質には、特に制限はなく、そしてこのタイプの反応に一般的に用いられる任意の塩基を、ここで同等に良く用いることができる。そのような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等を含む。反応は、広い範囲の温度で起こることができ、そして的確な反応温度は、発明に重要ではない。我々は、周囲温度から還流まで加熱することで、反応を実施することが好都合であることを見出した。反応に必要な時間は、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に依存して、広く変えてもよい。しかしながら、０．５時間から数日までの期間が、ピペリジンスルホンアミドＩを得るために通常十分である。

ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルＩＶは、市販されており、塩基及び溶媒の存在下で、塩化スルホニルＶＩＩ（市販されているか、又は文献に記載の方法により得られる）とカップリングさせて、ピペリジンスルホンアミドエステルＶを得ることができる。用いる溶媒の性質には、特に制限はなく、関与する反応又は試薬に悪影響を有さず、そして少なくともある程度、試薬を溶解することができれば良い。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦ等を含む。この段階で用いられる塩基の性質には、特に制限はなく、そしてこのタイプの反応に一般的に用いられる任意の塩基を、ここで同等に良く用いることができる。そのような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等を含む。反応は、広い範囲の温度で起こることができ、そして的確な反応温度は、発明に重要ではない。我々は、周囲温度から還流まで加熱することで、反応を実施することが好都合であることを見出した。反応に必要な時間は、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に依存して、広く変えてもよい。しかしながら、０．５時間から数日までの期間が、ピペリジンスルホンアミドエステルＶを得るために通常十分である。

ピペリジンスルホンアミドエステルＶは、文献に記載の方法と同様にして、最終ピペリジンスルホンアミドＩに、変換することができる。しかしながら、我々は、Ｖのエステル基が、水性塩基性条件下で開裂し、そしてＶの遊離酸基が、カップリング条件下で対応するアミンＶＩにより変換される、２工程反応手順を用いることが好都合であることを見出した。用いる水性塩基の性質には、特に制限はなく、関与する反応又は試薬に悪影響を有さず、そして少なくともある程度、試薬を溶解することができれば良い。そのような水性塩基の適当な例は、ＮａＯＨ及びＬｉＯＨ等を含む。一般に用いられる任意の共溶媒を、用いることができる。そのような例は、メタノール、ＴＨＦ、及び水等を含む。一般に、カルボン酸とアミンのカップリングは、文献に広く記載されており、そしてその方法は、当業者に公知である（そのような反応に影響をあたえる、文献に記載の反応条件として、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。カップリング試薬の使用を適用することにより、中間に生じる酸を、アミンＶＩ（市販されているか、又は文献に記載の方法により得られる；適切に）とのカップリングによって、対応するアミドに好都合に変換することができる。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ)等のカップリング試薬を、そのような変換に影響を与えるために、同等に良く用いることができる。我々は、溶媒中及び塩基の存在下で反応を実施することが、好都合であることを見出した。用いる溶媒の性質には、特に制限はなく、関与する反応又は試薬に悪影響を有さず、そして少なくともある程度、試薬を溶解することができれば良い。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦ等を含む。この段階で用いられる塩基の性質には、特に制限はなく、そしてこのタイプの反応に一般的に用いられる任意の塩基を、ここで同等に良く用いることができる。そのような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等を含む。反応は、広い範囲の温度で起こることができ、そして的確な反応温度は、発明に重要ではない。我々は、周囲温度から還流まで加熱することで、反応を実施することが好都合であることを見出した。反応に必要な時間は、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に依存して、広く変えてもよい。しかしながら、０．５時間から数日までの期間が、ピペリジンスルホンアミドＩを得るために通常十分である。

化合物は、以下に記載される試験に従って、検討した。

細胞内Ｃａ ^２＋動員アッセイ
安定にヒトオレキシン−１（ｈＯＸ１）又はヒトオレキシン−２（ｈＯＸ２）受容体を発現する、チャイニーズハムスター卵巣（ｄＨＦｒ−）変異細胞株を、GlutaMax^TM1、４５００mg/L Ｄ−グルコース及びピルビン酸ナトリウム(カタログNo. 31966-021, Invitrogen, Carlsbad, CA)、５％透析ウシ胎仔血清(カタログNo. 26400-044)、１００μg/ml ペニシリン及び１００μg/ml ストレプトマイシンを含む、ダルベッコ変法イーグル培地中に維持した。細胞を、ポリ−Ｄ−リジン処理された、９６ウェル、黒／透明な底を有するプレート(カタログNo. BD356640, BD Biosciences, Palo Alto, CA)中に、５ｘ１０^４細胞/ウェルで播種した。２４時間後、細胞に、３７℃で１時間、ＦＬＩＰＲ緩衝液（１ｘＨＢＳＳ, ２０mM ＨＥＰＥＳ, ２．５mM プロベネシド）中の４μM Ｆｌｏｕ−４アセトキシメチルエステル(カタログNo. F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR)を添加した。ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（１０X）(カタログNo. 14065-049)、及びＨＥＰＥＳ（１M）(カタログNo. 15630-056)は、Invitrogen, Carlsbad, CAより購入した。プロベネシド（２５０mM）(カタログNo. P8761)は、Sigma, Buchs, Switzerlandより購入した。細胞を、ＦＬＩＰＲ緩衝液で５回洗浄して、過剰の色素及び細胞内カルシウム動員を除去し、以前に記載された通りに(Malherbe et al., Mol. Pharmacol., 64, 823-832, 2003)、［Ｃａ^２＋］_Ｉを蛍光定量的イメージングプレートリーダー(FLIPR-96, Molecular Devices, Menlo Park, CA)を用いて測定した。オレキシンＡ(カタログNo. 1455, Toris Cookson Ltd, Bristol, UK)を、アゴニストとして用いた。オレキシンＡ（ＤＭＳＯ中の５０mM原液）を、ＦＬＩＰＲ緩衝液＋０．１％ＢＳＡで希釈した。オレキシンＡのＥＣ_５０及びＥＣ_８０値を、ＣＨＯ（ｄＨＦｒ⁻）−ＯＸ１Ｒ及び−ＯＸ２Ｒ細胞株中における標準アゴニスト濃度−用量曲線から、毎日測定した。全ての化合物を、１００％ＤＭＳＯ中に溶解させた。阻害曲線を、阻害化合物の１１濃度（０．０００１−１０μM）、及びアゴニストとしてのオレキシンＡのＥＣ_８０値（最大アゴニスト反応の８０％を与える濃度、毎日測定した）を用いて、測定した。アンタゴニストを、アゴニストの適用の２５分前（３７℃で培養）に添加した。反応を、（蛍光マイナス基底）におけるピークの増加として測定し、オレキシン−Ａ又はオレキシン−ＢのＥＣ_８０値により誘導される最大刺激効果に標準化された。阻害曲線を、Excel-fit 4 software(Microsoft)を用いて、ヒルの式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ_５０）^ｎＨ）［式中、ｎＨ＝傾斜因子である］に従って、当てはめた。Ｋｂ値を、以下の式Ｋｂ＝ＩＣ_５０／（１＋［Ａ］／ＥＣ_５０）［式中、Ａは、アゴニストＥＣ_８０値に非常に近いアゴニスト添加濃度である］に従って計算し、そしてＩＣ_５０及びＥＣ_５０値は、各々、アンタゴニスト阻害及びオレキシン−Ａ又はＢアゴニスト曲線に由来する。

化合物は、以下の表に示すように、ヒトオレキシン受容体について、Ｋｂ値（μＭ）＜０．１を示す。

式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。

式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。

医薬製剤は、更に、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。

式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１つ以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１つ以上とを、治療上不活性な担体の１つ以上と共に製剤化することを含むそれらの製造方法と同様に、本発明の目的である。

本発明による最も好ましい適応症は、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、食欲減退及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、頭痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群、抗精神病薬によって誘発される錐体外路症状ならびに全身オレキシン系機能不全に関連する他の疾患を含むものである。

用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。

錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．無水乳糖ＤＴＧ１２５１０５３０１５０
３．Sta-Rx 1500 ６６６３０
４．微晶質セルロース３０３０３０１５０
５．ステアリン酸マグネシウム１１１１
合計１６７１６７１６７８３１

製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。

カプセルの処方
品目成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．含水乳糖１５９１２３１４８ ---
３．トウモロコシデンプン２５３５４０７０
４．タルク１０１５１０２５
５．ステアリン酸マグネシウム１２２５
合計２００２００３００６００

製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

実験部分：
実施例１（方法Ａ）
［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（２−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン

工程１：
３−（２−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

ＤＭＦ：ＤＣＭ（３：１）１５mL中の１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジンカルボン酸（市販）（８．７２mmol）２ｇの溶液に、２−フェニルピペリジン（市販）（８．７２mmol）１．３９ｇ及びＤＩＰＥＡ（１７．４mmol）３．０４mLを加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。ＥＤＣＩ（１３．１mmol）２．５ｇ及びＨＯＢＴ（１３．１mmol）２．０４ｇを加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、ブライン（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ４０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをヘキサン中の３０〜３５％酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、標記化合物１ｇ（３１％）を得た。（ＭＨ＋）３７２．１８。

工程２：
（２−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−３−イル−メタノン

ＤＣＭ（１５mL）中の３−（２−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１ｇの溶液に、ＤＣＭ（６mL）中の４０％トリフルオロ酢酸を加えた。混合物を室温で４〜５時間撹拌した。反応完了後、揮発物をすべて蒸発させ、水（２０mL）を加え、混合物をジエチルエーテル（２ｘ２５mL）で抽出した。水層を、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１２に調整し、酢酸エチル（２ｘ２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物０．７３１ｇ（９５％）を得た。（ＭＨ＋）２７３．３６。

工程３：
ＤＣＭ中（５mL）の（２−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−３−イル）メタノン（０．３３mmol）０．０９ｇ及びＤＩＰＥＡ０．２mLの溶液に、３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．３９mmol）０．０８２ｇを室温で滴下した。混合物を室温で６時間撹拌した。反応完了後、水（２ｘ１５mL）を加えた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをヘキサン中の１０〜１５％酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、標記化合物０．０１８ｇ（１３％）を得た。（ＭＨ＋）４４３．３５。

実施例２（方法Ｂ）
［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（２−ｍ−トリル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

工程１：
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル

ＤＣＭ４０mL中のピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（市販）（２０mmol）３．８７ｇの溶液に、ＤＩＰＥＡ（６０mmol）１０mLを加えた。２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（２０mmol）２．７２mLを室温で滴下して、１４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ３０mLで希釈し、水（３ｘ５０mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、標記化合物５．７３ｇ（８６．３％）を得た。（ＭＨ＋）３３２．１６。

工程２：
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸リチウム

ＴＨＦ：メタノール：水（２：１：１）３０mL中の１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１７mmol）５．７ｇの溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（２５．７mmol）１．０８ｇを加えた。混合物を室温で５〜６時間撹拌し、揮発物をすべて蒸発乾固させた。化合物を更に精製することなく続く工程で使用した。

工程３：
［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（２−ｍ−トリル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
ＤＭＦ：ＤＣＭ（３：１）中の１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸リチウム（０．３２mmol）０．１ｇの溶液に、２−（３−メチルフェニル）−ピロリジン（０．２９mmol）０．０４７ｇ及びＤＩＰＥＡ（１．６mmol）０．２７mLを加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（０．３８mmol）０．１４７ｇを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ブライン１５mLで希釈し、酢酸エチル（３ｘ１０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させて粗生成物を得て、これをヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、標記化合物０．０３ｇ（２０．８％）を得た。（ＭＨ＋）４４７．０７。

実施例１及び２で記載した手順と同様にして、さらに実施例３〜１９のピペリジンスルホンアミド誘導体を表１に示した方法及び出発物質から調製した。

Claims

ａ）式Ｉ：

［式中、
Ａｒ^１及びＡｒ^２は、各々独立に、非置換若しくは置換フェニルであり；
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲンにより置換されているＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＣ_１−４アルコキシ、又はシアノであり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｎは、１又は２である］の化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩。
ｎが、１である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
化合物が、
［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［１−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、又は
［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−（２−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
である、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
ｎが、２である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
化合物が、
［１−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（２−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、又は
［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（２−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
である、請求項４に記載の式Ｉの化合物。
式Ｉの化合物の製造方法であって、以下の工程：
ａ）式ＩＩＩ：

の化合物を、対応する式ＶＩＩの塩化スルホニル：

と反応させて、式Ｉ：

［式中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ、及びｎは、請求項１に記載した通りである］の化合物を得るか、又は
ｂ）式Ｖ：

の化合物を、対応する式ＶＩ：

の化合物と反応させて、式Ｉ：

［式中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ、及びｎは、請求項１に記載した通りである］の化合物を得、そして、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程を含む製造方法。
請求項６に記載の方法によって製造される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
１つ以上の請求項１−５、又は７に記載の式Ｉの化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬。
睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群、ジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病、代謝疾患、食欲減退及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症、疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群、又は抗精神病薬によって誘発される錐体外路症状の処置のための、請求項８に記載の医薬。
睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、及び神経精神障害に関連する睡眠障害である、睡眠障害の処置のための、請求項９に記載の医薬。
睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群、ジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病、代謝疾患、食欲減退及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症、疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群、又は抗精神病薬によって誘発される錐体外路症状の処置のための医薬を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
睡眠障害が、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、又は神経性障害に関連する睡眠障害である、請求項１１に記載の式Ｉの化合物の使用。