CN101918361B - 哌啶磺酰胺衍生物 - Google Patents

哌啶磺酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101918361B
CN101918361B CN200980102624.1A CN200980102624A CN101918361B CN 101918361 B CN101918361 B CN 101918361B CN 200980102624 A CN200980102624 A CN 200980102624A CN 101918361 B CN101918361 B CN 101918361B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
treatment
formula
medicament
purposes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN200980102624.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101918361A (zh
Inventor
H·柯纳斯特
M·内特科文
E·皮那德
O·罗切
M·罗格斯-艾温斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN101918361A publication Critical patent/CN101918361A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101918361B publication Critical patent/CN101918361B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的哌啶磺酰胺衍生物或其可药用的酸加成盐，其中Ar1、Ar2、R1、R2、m和n如说明书和权利要求书中所定义。式I化合物是食欲肽受体拮抗剂，相关化合物可用于治疗睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱或与神经学紊乱相关的睡眠紊乱。

Description

哌啶磺酰胺衍生物
本发明涉及式I化合物或其可药用的酸加成盐，
其中
Ar1和Ar2相互独立地是未取代或取代的芳基或杂芳基；
R1和R2相互独立地是羟基、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基或者氰基；
m是0、1、2或3；
n是1或2。
已经发现，式I化合物是食欲肽(orexin)受体拮抗剂，相关化合物可用于治疗其中涉及食欲肽途径的紊乱，如睡眠紊乱，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、多动腿综合征，精神病学、神经学和神经变性紊乱，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症(affective neurosis)、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作紊乱、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓，运动障碍，如亨廷顿病和图雷特综合征，成瘾、与药物滥用有关的渴望、癫癎发作、癫痫，代谢性疾病，如肥胖症、糖尿病、进食障碍、包括食欲缺乏和食欲过盛，哮喘、偏头痛、头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经学和神经变性紊乱有关的睡眠紊乱、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增强或加剧如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、灼伤痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II(complex regional pain syndrome I andII)、关节炎性疼痛、卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激惹综合征、抗精神病药引起的锥体外系症状和其它与一般的食欲肽系统功能障碍有关的疾病。
食欲肽(下丘泌素)--下丘脑神经肽家族--在调节进食行为、能量内稳态和睡眠-觉醒周期中起重要作用(Siegel，Annu.Rev.Psychol.，55，125-148，2004)。食欲肽-A/下丘泌素1(OX-A，33个氨基酸)和食欲肽-B/下丘泌素2(OX-B，28个氨基酸)由相同前体通过130个氨基酸前食欲肽原的蛋白水解加工而获得(de Lecea等人.，Proc Natl Acad Sci U S A，95，322-327，1998；Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。食欲肽水平显示在活性周期中昼夜变异最高。已经识别出两种受体亚型，称为食欲肽-1受体(OX1R)和食欲肽-2受体(OX2R)。这两种受体在结合和功能分析中的特征证明，OX2R是OX-A和-B的非选择性受体，而OX1R具有对OX-A而言的选择性，相反地，OX-A是非选择性的神经肽并且以相似的亲和力与OX1R和OX2R结合，而OX-B是选择性的，具有对OX2R较高的亲和力(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。这两种受体属于G-蛋白偶联受体(GPCR)家族类别A，其经由Gq/11与磷脂酶C的激活联系，导致磷酸肌醇(PI)水解和细胞内Ca2+水平增加。但是，已经证明，OX2R还能够经由Gi/o与cAMP途径联系(Sakurai，Regulatory Peptides，126，3-10，2005)。对成年大鼠组织进行RNA印迹分析显示，仅仅在脑中检测到前食欲肽原mRNA(除了少量在睾丸中)，并且也仅仅在脑中检测到OX1R和OX2R转录(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。采用人多个组织RNA印迹获得了相似的结果。采用原位杂交和免疫组织化学在大鼠脑中进行的分布研究已经证明，仅在侧下丘脑区中发现了食欲肽神经元，并且它们的芽枝投射至整个CNS(Peyron等人，J Neurosci，18，9996-10015，1998；Nambu等人，Brain Res.，827，243-60，1999)。另外，OX1和OX2受体均存在于对调节睡眠/觉醒而言重要的脑区域中。
根据以下证据线索，食欲肽系统破坏被提出是发作性睡眠的原因：(a)前食欲肽原敲除小鼠具有带有与发作性睡眠非常类似的特征的表型(Chemelli等人，Cell，98，437-451，1999)；(b)发现破坏编码OX2R的基因的突变(canarc-1)负责犬的发作性睡眠(Lin等人，Cell，98，365-376，1999)；(c)在人发作性睡眠患者中观察到缺少OX-A和OX-B(Nishino等人，Lancet，355，39-40，2000；Peyron等人，Nature Medicine，6，991-997，2000)；(d)已经证明作用机理未知的抗发作性睡眠药物莫达非尼激活食欲肽神经元(Mignot等人，Sleep，11，1012-1020，1997；Chemelli等人，Cell，98，437-451，1999)。脑室内(icv)施用OX-A呈剂量依赖性地增加大鼠觉醒状态以及使总REM睡眠减少了84％(Piper等人，Eur.J.Neuroscience，12，726-730，2000)。总之，这些观察结果与食欲肽系统在调控睡眠/觉醒周期中的重要作用是一致的。
食欲肽在应激和焦虑中经由与下丘脑中促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)系统的相互作用发挥重要作用(Sakamoto等人，Regul Pept.，118，183-91，2004)。脑室内注射OX-A引起了修饰(grooming)(应激响应)，它部分地被CRF拮抗剂所阻断(Ida等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.，270，318-323，2000)。OX2R在肾上腺髓质中高度表达，而OX1R在肾上腺皮质中高度表达。OX-A和OX-B二者均刺激血浆中的皮质酮释放和引起下丘脑的室旁核(PVN)中的c-Fos(Kuru等人，Neuroreport，11，1977-1980，2000)。而且，投射至CRF神经元的食欲肽神经元主要表达OX2R(Winsky-Sommerer等人，J.Neuroscience，24，11439-11448，2004)。因此，OX2R刺激活化了丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。在本文中令人感兴趣的是，已经报道了食欲肽A-诱导的血浆ACTH增加被OX-2R的选择性拮抗剂(N-{(1S)-1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基}-2，2-二甲基丙基)-N-{4-吡啶基甲基}胺)所减弱(Chang等人，Neurosci Res.，2006年12月21日)。最近的临床前报告(Suzuki等人，Brain Research，1044，116-121，2005)已经提示了OX-A的致焦虑(anxiogenic)作用。在小鼠中脑室内注射OX-A引起了焦虑样行为。作用与在相同时间测试用作比较的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的作用相似。最近的研究也已经证明了功能OX1和OX2受体在人脂肪组织中的存在以及它们在脂肪组织代谢和脂肪生成中的作用(Digby等人，J.Endocrinol.，191，129-36，2006)。
概括而言，考虑到食欲肽系统在觉醒、睡眠/觉醒、食欲调控中所起的非常不同的功能以及它们在焦虑和应激响应等中的作用，一种预期是靶向于食欲肽系统的药物(或化合物)将对治疗疾病具有有利的治疗作用，所述疾病例如有睡眠紊乱、包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、多动腿综合征，精神病学、神经学和神经变性紊乱，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作紊乱、创伤后应激紊乱、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓，运动障碍，如亨廷顿病和图雷特综合征，成瘾、与药物滥用有关的渴望、癫癎发作、癫痫，代谢性疾病，如肥胖症、糖尿病、进食障碍、包括食欲缺乏和食欲过盛，哮喘、偏头痛、头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经学和神经变性紊乱有关的睡眠紊乱、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增强或加剧如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、灼伤痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎性疼痛、卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激惹综合征、抗精神病药引起的锥体外系症状和其它与一般的食欲肽系统功能障碍有关的疾病。
大量文献描述了有关食欲肽途径的现有知识，例如下述文献：
-Expert Opin.Ther.Patents(2006)，16(5)，631-646
-Current Opinion in Drug Discovery & Development，2006，9(5)，551-559
-J.Neurosci(2000)，20(20)，7760-7765
-Neu rosci Lett，(2003)，341(3)，256-258。
应用在本说明书中所用的通用术语的下述定义，不管所述术语是单独出现还是组合出现。
如本文所用的术语“低级烷基”指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。术语“烷基”指含有1-7个碳原子的直链或支链烷基。
术语“低级烷氧基”指其中烷基残基如上文所定义的经由氧原子连接的基团。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“芳基”指包括一个或多个稠合环的单价环状芳香族烃基，其中至少一个环在性质上是芳香性的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、联苯基、茚满基、蒽醌基(anthraquinolyl)等。
“杂芳基”指具有一个或多个环的碳环，其中至少一个环在性质上是芳香性的，在环中插入有一个、两个或三个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂芳基的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、色满基、萘啶基、2，3-二氢-苯并呋喃基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1.4]二氧杂基、3，4-二氢-2H-苯并[1.4]噁嗪基、茚满基、苯并[1.3]二氧杂环戊烯、2，3-二氢-苯并[1.4]二噁烯基等。
如本文所用的术语“被卤素取代的低级烷基”指其中至少一个氢原子被卤素替换的如上所定义的烷基，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。
术语“被卤素取代的低级烷氧基”指其中如上所定义的被卤素取代的低级烷基经由氧原子连接的基团。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
优选的式I化合物是其中n为1的那些。
该组中优选的化合物例如是如下化合物：
[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，
[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[1-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮，或
[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-[2-(2-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
优选的式I化合物是其中n为2的那些。
该组中优选的化合物例如是如下化合物：
[1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-哌啶-1-基)-甲酮，或
[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-哌啶-1-基)-甲酮。
本发明的式I化合物以及它们的可药用盐可以通过本领域已知的方法、例如通过下文所述的方法来制备，所述方法包括：
a)使式III化合物
Figure BPA00001184765400061
与相应的式VII的磺酰氯反应，
Figure BPA00001184765400062
得到式I化合物，
Figure BPA00001184765400063
其中Ar1、Ar2、R1、R2、m和n如上文所定义，或者
b)使式V化合物
与相应的式VI化合物反应，
Figure BPA00001184765400065
得到式I化合物，
Figure BPA00001184765400066
其中Ar1、Ar2、R1、R2、m和n如上文所定义，以及如果希望的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
本发明的式I化合物的制备可以以序列或汇聚合成路线进行。本发明化合物的合成示于下述流程中。进行所得化合物的反应和纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。在下述方法描述中所用的取代基和指数具有上文给出的含义，有相反指示除外。
更具体而言，式I化合物可以通过下文给出的方法、通过实施例中给出的方法或者通过类似方法制备。对于各反应步骤而言适当的反应条件是本领域技术人员已知的。反应序列不限于流程1中所示的序列，而是可以根据原料和它们各自的反应活性自由地改变反应步骤的序列。原料可市购获得，或者可以类似于下文给出的方法、通过说明书中所引用参考文献中或实施例中所描述的方法或者通过本领域已知的方法来制备。
流程1
Figure BPA00001184765400071
步骤a)
Figure BPA00001184765400072
1-(叔丁氧羰基)-3-哌啶甲酸II可市购获得，可以与2-苯基吡咯烷或piperidene(哌啶(烯))VI偶联，后者可市购获得或可通过文献中所述的方法获得，例如：Basha，F.Z.；Debernardis，J.F.；Tetrahedron Lett 1984，25，527或Walter，G.；Chem Ber 1951，84，304。通常，羧酸与胺的偶联在文献中有广泛的描述，该操作是本领域技术人员已知的(对于文献中记载的进行这类反应的反应条件，参见例如《综合有机转化：官能团制备指南》(“Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations”，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，纽约，NY.1999)。酸可以通过采用偶联剂与胺偶联方便地转化为各自的酰胺。例如，偶联剂如N，N’-羰二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)等可等同地良好用于进行该转化。我们发现在溶剂中和在碱的存在下进行反应是方便的。对于所采用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对有关反应或试剂没有不利作用并且它能够至少以一定程度溶解试剂。适宜溶剂的实例包括：DMF、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、THF等。对该阶段中所用的碱没有特别的限制，常用于该类型反应的任意碱可以等同地用于此。这类碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺等。该反应可以在宽的温度范围下发生，精确的反应温度对于本发明而言不是关键的。我们发现在环境温度至回流下加热进行反应是方便的。该反应所需的时间也可以是非常宽的，这取决于多种因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至若干天的时间通常将足以生成被保护的酰胺III。
步骤b)
Figure BPA00001184765400081
Boc-保护基的除去在文献中有广泛的记载。例如，进行该转化可参见例如《综合有机转化：官能团制备指南》(第2版，Richard C.Larock.JohnWiley & Sons，纽约，NY.1999)。然而，我们发现在溶剂中使被保护的酰胺III与酸反应是方便的。对于所采用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对有关反应或试剂没有不利作用并且它能够至少以一定程度溶解试剂。适宜溶剂的实例包括：DMF、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、THF等。对该阶段中所用的酸没有特别的限制，常用于该类型反应的任意酸可以等同地用于此。这类酸的实例包括TFA和HCl等。该反应可以在宽的温度范围下发生，精确的反应温度对于本发明而言不是关键的。我们发现在环境温度至回流下加热进行反应是方便的。该反应所需的时间也可以是非常宽的，这取决于多种因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至若干天的时间通常将足以生成游离的胺，所述胺能够与磺酰氯VII(可市购获得或者经由文献中所述的方法获得)在碱和溶剂的存在下偶联，得到哌啶磺酰胺I。对于所采用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对有关反应或试剂没有不利作用并且它能够至少以一定程度溶解试剂。适宜溶剂的实例包括：DMF、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、THF等。对该阶段中所用的碱没有特别的限制，常用于该类型反应的任意碱可以等同地用于此。这类碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺等。该反应可以在宽的温度范围下发生，精确的反应温度对于本发明而言不是关键的。我们发现在环境温度至回流下加热进行反应是方便的。该反应所需的时间也可以是非常宽的，这取决于多种因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至若干天的时间通常将足以生成哌啶磺酰胺I。
步骤c)
哌啶-3-甲酸乙基酯IV可市购获得，可以在碱和溶剂的存在下与磺酰氯VII(可市购获得或可通过文献中记载的方法获得)偶联，生成哌啶磺酰胺酯V(piperidine uspend mide ester V)。对于所采用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对有关反应或试剂没有不利作用并且它能够至少以一定程度溶解试剂。适宜溶剂的实例包括：DMF、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、THF等。对该阶段中所用的碱没有特别的限制，常用于该类型反应的任意碱可以等同地用于此。这类碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺等。该反应可以在宽的温度范围下发生，精确的反应温度对于本发明而言不是关键的。我们发现在环境温度至回流下加热进行反应是方便的。该反应所需的时间也可以是非常宽的，这取决于多种因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至若干天的时间通常将足以生成哌啶磺酰胺酯V。
步骤d)
Figure BPA00001184765400101
哌啶磺酰胺酯V可以类似于文献中所述的操作转化为最终的哌啶磺酰胺I。然而，我们发现采用两步反应序列是方便的，其中V中的酯官能团在碱水溶液条件下裂解和在偶联条件下用各自的胺VI转化所释放的酸官能团。对于所采用的碱水溶液的性质没有特别的限制，只要它对有关反应或试剂没有不利作用并且它能够至少以一定程度溶解试剂。适宜的碱水溶液的实例包括：NaOH、LiOH等。可以应用常用的助溶剂。其实例包括甲醇、THF水等。羧酸与胺的偶联在文献中有广泛的记载，所述操作是本领域技术人员已知的(对于文献中记载的进行这类反应的反应条件，参见例如《综合有机转化：官能团制备指南》(第2版，Richard C.Larock.John Wiley& Sons，纽约，NY.1999)。中间构建的酸可以通过采用偶联剂与胺VI(酌情可市购获得或通过文献中所述的方法或本领域已知的方法获得)偶联方便地转化为各自的酰胺。例如，偶联剂如N，N’-羰二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)等可等同地良好用于进行该转化。我们发现在溶剂中和在碱的存在下进行反应是方便的。对于所采用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对有关反应或试剂没有不利作用并且它能够至少以一定程度溶解试剂。适宜溶剂的实例包括：DMF、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、THF等。对该阶段中所用的碱没有特别的限制，常用于该类型反应的任意碱可以等同地用于此。这类碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺等。该反应可以在宽的温度范围下发生，精确的反应温度对于本发明而言不是关键的。我们发现在环境温度至回流下加热进行反应是方便的。该反应所需的时间也可以是非常宽的，这取决于多种因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至若干天的时间通常将足以生成哌啶磺酰胺I。
化合物可以按照下文给出的测试进行研究。
细胞内Ca 2+ 动员分析
将稳定表达人食欲肽-1(hOX1)或人食欲肽-2(hOX2)受体的中国仓鼠卵巢(dHFr-)突变细胞系在Dulbecco’s改良的Eagle培养基(1X)中维持，所述培养基含有GlutaMaxTM1、4500mg/L D-葡萄糖和丙酮酸钠(目录号31966-021，英杰(Invitrogen)公司，Carlsbad，CA)、5％透析胎牛血清(目录号26400-044)、100μg/ml青霉素和100μg/ml链霉素。将细胞以5×104个细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸处理的96-孔黑色/透明底平板(目录号BD356640，BD生命科学公司(BD Biosciences)，Palo Alto，CA)中。24小时后，将细胞于37℃用4μM Flou-4乙酰氧基甲基酯(目录号F-14202，分子探针公司(molecular Probes)，Eugene，OR)在FLIPR缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)中装载。Hanks平衡盐溶液(HBSS)(10X)(目录号14065-049)和HEPES(1M)(目录号15630-056)购自英杰(Invitrogen)公司，Carlsbad，CA。丙磺舒(250mM)(目录号P8761)来自西格玛(Sigma)公司，Buchs，瑞士。将细胞用FLIPR缓冲液洗涤5次以除去过量的染料，细胞内钙动员[Ca2+]I采用荧光成像板读数器(FLIPR-96，分子装置公司(Molecular Devices)，Menlo Park，CA)如以前所述进行测定(Malherbe等人，Mol.Pharmacol.，64，823-832，2003)。食欲肽A(目录号1455，Toris CooksonLtd，Bristol，UK)用作激动剂。食欲肽A(50mM在DMSO中的储备液)在FLIPR缓冲液+0.1％BSA中稀释。食欲肽-A的EC50和EC80值每天由标准激动剂浓度-响应曲线在CHO(dHFr-)-OX1R和-OX2R细胞系中测定。所有化合物溶于100％DMSO中。通过加入11个浓度(0.0001-10μM)的抑制化合物和采用作为激动剂的食欲肽-A的EC80值(给出80％最大抑制响应的浓度，每天测定)测定抑制曲线。拮抗剂在应用激动剂之前25分钟应用(于37℃温育)。以荧光减去基线的峰增加测定响应，标准化为食欲肽-A或食欲肽-B的EC80值引起的最大刺激作用。采用Excel-fit 4软件(微软公司)将抑制曲线按照Hill方程拟合：y＝100/(1+(x/IC50)nH)，其中nH＝斜率因子。
按照下述方程计算Kb值：Kb＝IC50/(1+[A]/EC50)，其中A是所加入激动剂的浓度，其非常接近于激动剂的EC80值，IC50和EC50值分别来自拮抗剂抑制和食欲肽-A或B激动剂曲线。
如下表所示，化合物在人食欲肽受体中显示出的Kb值(μM)＜0.1。
  实施例  Kb(μM)OX2R(人)   实施例  Kb(μM)OX2R(人)
  3   0.0788   11   0.0053
  7   0.02   14   0.0138
  8   0.0219   16   0.0592
  10   0.0226   17   0.0113
式I化合物和式I化合物的可药用盐可用作药剂、例如以药物制剂的形式用作药剂。药物制剂可以经口服施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。但是，施用可以经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射溶液形式)进行。
式I化合物可以用治疗惰性的无机或有机载体一起加工制成药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如用于片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊剂的这类载体。适于软明胶胶囊剂的载体有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，根据活性物质的性质，当为软明胶胶囊时通常不要求有载体。适于生产溶液剂和糖浆剂的载体有例如水、多元醇、甘油、植物油等。适于栓剂的载体有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
而且，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩味剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性载体的药剂也是本发明的目标，它们的制备方法亦如此，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或可药用的酸加成盐以及如果需要的话和一种或多种其它在治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑施用形式。
根据本发明最优选的适应症是如下的那些，包括睡眠紊乱，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、多动腿综合征，精神病学、神经学和神经变性紊乱，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作紊乱、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓，运动障碍，如亨廷顿病和图雷特综合征，成瘾、与药物滥用有关的渴望、癫癎发作、癫痫，代谢性疾病，如肥胖症、糖尿病、进食障碍、包括食欲缺乏和食欲过盛，哮喘、偏头痛、疼痛、头痛、神经性疼痛、与精神病学、神经学和神经变性紊乱有关的睡眠紊乱、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增强或加剧如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、灼伤痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎性疼痛、卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激惹综合征、抗精神病药引起的锥体外系症状和其它与一般的食欲肽系统功能障碍有关的疾病。
剂量可以在宽限度内改变，并且当然将不得不适合于各具体情况中的个体需求。当口服施用时，成人剂量可以由约0.01mg变化至约1000mg/天的通式I化合物或相应量的可药用盐。日剂量可以作为单独剂量或者以分开剂量使用，另外，当发现被指示时也可以超出上述上限。
                          片剂制剂(湿法制粒)
项目        成分          mg/片
                          5mg    25mg    100mg  500mg
1.          式I化合物     5      25      100    500
2.          无水乳糖DTG   125    105     30     150
3.          Sta-Rx 1500   6      6       6      30
4.          微晶纤维素    30     30      30      150
5.          硬脂酸镁      1      1       1       1
            总计          167    167     167     831
制备方法：
 1.将第1、2、3和4项混合，用纯化水制粒。
 2.将颗粒于50℃干燥。
 3.使颗粒穿过适宜的研磨设备。
 4.加入第5项，混合3分钟，在适宜压片机进行压制。
                     胶囊制剂
 项目     成分       mg/粒胶囊
                     5mg    25mg    100mg  500mg
 1.       式I化合物  5      25      100    500
 2.       水合乳糖   159    123     148    ---
 3.       玉米淀粉   25     35      40     70
 4.       滑石粉     10     15      10     25
 5.       硬脂酸镁   1      2       2      5
          总计       200    200     300    600
制备方法
1.将第1、2和3项在适宜混合机中混合30分钟。
2.加入第4和5项，混合3分钟。
3.填充入适宜胶囊中。
实验部分：
实施例1(方法A)
[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BPA00001184765400141
步骤1：
3-(2-苯基-哌啶-1-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001184765400151
向2g 1-(叔丁氧羰基)-3-哌啶甲酸(可市购获得)(8.72mmol)在15mLDMF∶DCM(3∶1)中的溶液中加入1.39g 2-苯基哌啶(可市购获得)(8.72mmol)和3.04mL DIPEA(17.4mmol)。将混合物于室温搅拌10分钟。加入2.5g EDCI(13.1mmol)和2.04g HOBT(13.1mmol)。将混合物于室温搅拌6小时，用盐水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×40mL)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到粗产物，将粗产物通过硅胶柱色谱法用在己烷中的30-35％乙酸乙酯进一步纯化，得到1g(31％)标题化合物。(MH+)372.18。
步骤2：
(2-苯基-哌啶-1-基)-哌啶-3-基-甲酮
Figure BPA00001184765400152
向1g 3-(2-苯基-哌啶-1-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在DCM(15mL)中的溶液中加入在DCM中的40％三氟乙酸(6mL)。将混合物于室温搅拌4-5小时。反应完全后，蒸去所有挥发物，加入水(20mL)，将混合物用乙醚萃取(2×25mL)。将水层用10％NaOH水溶液调节至pH＝12，用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到0.731g(95％)标题化合物。(MH+)273.36。
步骤3：
于室温向0.09g(2-苯基-哌啶-1-基)-哌啶-3-基)甲酮(0.33mmol)和0.2mL DIPEA在DCM(5mL)中的溶液中逐滴加入0.082g 3-甲氧基苯磺酰氯(0.39mmol)。将混合物于室温搅拌6小时。反应完全后，加入水(2×15mL)。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到粗产物，将粗产物经硅胶柱色谱法用在己烷中的10-15％乙酸乙酯洗脱进行进一步纯化，得到0.018g(13％)标题化合物。(MH+)443.35。
实施例2(方法B)
[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(2-间甲苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮
步骤1：
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-甲酸乙基酯
Figure BPA00001184765400162
向3.87g哌啶-3-甲酸乙基酯盐酸盐(可市购获得)(20mmol)在40mLDCM中的溶液中加入10mL DIPEA(60mmol)。于室温逐滴加入2.72mL 2-氯-苯磺酰氯(20mmol)，搅拌14小时。将混合物用30mL DCM稀释，用水洗涤(3×50mL)，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到粗产物，将粗产物经硅胶柱色谱法用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱进行进一步纯化，得到5.73g(86.3％)标题化合物。(MH+)332.16。
步骤2：
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-甲酸锂
Figure BPA00001184765400163
向5.7g 1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-甲酸乙基酯(17mmol)在30mL THF∶甲醇∶水(2∶1∶1)中的溶液中加入1.08g LiOH·H2O(25.7mmol)。将混合物于室温搅拌5-6小时，将所有挥发物蒸发至干。化合物未经纯化用于随后的步骤。
步骤3：
[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(2-间甲苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮
向0.1g 1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-甲酸锂(0.32mmol)在DMF∶DCM(3∶1)中的溶液中加入0.047g 2-(3-甲基苯基)-吡咯烷(0.29mmol)和0.27mLDIPEA(1.6mmol)。将混合物于室温搅拌10分钟，加入0.147g HATU(0.38mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，用15mL盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发至干，得到粗产物，将粗产物经硅胶柱色谱法用在己烷中的15％乙酸乙酯洗脱进行进一步纯化，得到0.03g(20.8％)标题化合物。(MH+)447.07。
类似于对实施例1和2所述的操作，采用表1中所示的方法和原料已经制得了实施例3-19的其它哌啶磺酰胺衍生物。
表1：
Figure BPA00001184765400171
Figure BPA00001184765400181
Figure BPA00001184765400191
Figure BPA00001184765400201
Figure BPA00001184765400211

Claims (27)

1.式I化合物或其可药用的酸加成盐，
其中
Ar1和Ar2相互独立地是苯基；
R1和R2相互独立地是卤素或C1-4烷氧基；
m是0、1、2或3；
n是1或2。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中n为1。
3.根据权利要求2的式I化合物，其中所述化合物为：
[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，
[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[1-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮，或
[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-[2-(2-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中n为2。
5.根据权利要求4的式I化合物，其中所述化合物为：
[1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-哌啶-1-基)-甲酮，或
[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-哌啶-1-基)-甲酮。
6.制备根据权利要求1的式I化合物或其可药用的酸加成盐的方法，该方法包括：
a)使式III化合物
与相应的式VII的磺酰氯反应，
Figure FSB0000117831570000022
得到式I化合物，
Figure FSB0000117831570000023
其中Ar1、Ar2、R1、R2、m和n如权利要求1中所述，或者
b)使式V化合物
与相应的式VI化合物反应，
Figure FSB0000117831570000025
得到式I化合物，
Figure FSB0000117831570000026
其中Ar1、Ar2、R1、R2、m和n如权利要求1中所述，以及如果希望的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
7.药剂，含有一种或多种根据权利要求1-5任一项所述的式I化合物和可药用赋形剂。
8.权利要求1的式I化合物在制备治疗涉及食欲肽途径的疾病的药剂中的用途，所述药剂用于治疗睡眠紊乱、多动腿综合征，焦虑、抑郁、强迫症、情感性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作紊乱、创伤后应激障碍、性功能障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、精神发育迟缓，亨廷顿病和图雷特综合征，成瘾、癫痫，肥胖症、糖尿病、食欲缺乏和食欲过盛，哮喘、头痛、神经性疼痛、痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎性疼痛、卒中后疼痛、手术后疼痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激惹综合征或抗精神病药引起的锥体外系症状。
9.根据权利要求8的式I化合物的用途，其中所述睡眠紊乱是睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱或与神经学疾病有关的睡眠紊乱。
10.权利要求1的式I化合物在制备治疗涉及食欲肽途径的疾病的药剂中的用途，所述药剂用于治疗与精神病学、神经学和神经变性紊乱有关的睡眠紊乱。
11.权利要求1的式I化合物在制备治疗涉及食欲肽途径的疾病的药剂中的用途，所述药剂用于治疗精神病学、神经学和神经变性紊乱。
12.权利要求1的式I化合物在制备治疗涉及食欲肽途径的疾病的药剂中的用途，所述药剂用于治疗躁狂抑郁。
13.权利要求1的式I化合物在制备治疗涉及食欲肽途径的疾病的药剂中的用途，所述药剂用于治疗抑郁性神经症和焦虑性神经症。
14.权利要求1的式I化合物在制备治疗涉及食欲肽途径的疾病的药剂中的用途，所述药剂用于治疗运动障碍。
15.权利要求1的式I化合物在制备治疗涉及食欲肽途径的疾病的药剂中的用途，所述药剂用于治疗进食障碍。
16.权利要求1的式I化合物在制备治疗涉及食欲肽途径的疾病的药剂中的用途，所述药剂用于治疗疼痛。
17.权利要求1的式I化合物在制备治疗涉及食欲肽途径的疾病的药剂中的用途，所述药剂用于治疗偏头痛。
18.权利要求1的式I化合物在制备治疗涉及食欲肽途径的疾病的药剂中的用途，所述药剂用于治疗对疼痛的敏感性增强或加剧。
19.权利要求1的式I化合物在制备治疗涉及食欲肽途径的疾病的药剂中的用途，所述药剂用于治疗认知障碍。
20.权利要求1的式I化合物在制备治疗涉及食欲肽途径的疾病的药剂中的用途，所述药剂用于治疗痴呆。
21.权利要求1的式I化合物在制备治疗涉及食欲肽途径的疾病的药剂中的用途，所述药剂用于治疗精神分裂症。
22.权利要求1的式I化合物在制备治疗涉及食欲肽途径的疾病的药剂中的用途，所述药剂用于治疗代谢性疾病。
23.根据权利要求8的用途，其中所述药剂用于治疗与药物滥用有关的渴望。
24.根据权利要求8的用途，其中所述药剂用于治疗癫癎发作。
25.根据权利要求8的用途，其中所述药剂用于治疗神经痛。
26.根据权利要求8的用途，其中所述药剂用于治疗灼伤痛。
27.权利要求1的式I化合物在制备治疗涉及食欲肽途径的疾病的药剂中的用途，其中所述药剂用于治疗精神病。
CN200980102624.1A 2008-02-12 2009-02-02 哌啶磺酰胺衍生物 Expired - Fee Related CN101918361B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08151328.5 2008-02-12
EP08151328 2008-02-12
PCT/EP2009/051135 WO2009100994A1 (en) 2008-02-12 2009-02-02 Piperidine sulfonamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101918361A CN101918361A (zh) 2010-12-15
CN101918361B true CN101918361B (zh) 2014-05-28

Family

ID=40651273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980102624.1A Expired - Fee Related CN101918361B (zh) 2008-02-12 2009-02-02 哌啶磺酰胺衍生物

Country Status (13)

Country Link
US (3) US8202888B2 (zh)
EP (1) EP2252587B1 (zh)
JP (1) JP5346043B2 (zh)
KR (1) KR101229603B1 (zh)
CN (1) CN101918361B (zh)
AT (1) ATE517090T1 (zh)
AU (1) AU2009214244B2 (zh)
BR (1) BRPI0907627A2 (zh)
CA (1) CA2713713C (zh)
ES (1) ES2367341T3 (zh)
IL (1) IL206615A (zh)
MX (1) MX2010007968A (zh)
WO (1) WO2009100994A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2769607T3 (es) * 2010-08-24 2020-06-26 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de prolina sulfonamida como antagonistas del receptor de orexina
EP2811997B1 (en) 2012-02-07 2018-04-11 Eolas Therapeutics Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
ES2901418T3 (es) 2014-08-13 2022-03-22 Eolas Therapeutics Inc Difluoropirrolidinas como moduladores del receptor de orexina
TN2018000280A1 (en) 2016-02-12 2020-01-16 Astrazeneca Ab Halo-substituted piperidines as orexin receptor modulators.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101001850A (zh) * 2004-06-24 2007-07-18 因塞特公司 酰胺基化合物及其作为药物的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0115862D0 (en) * 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
CA2513921C (en) * 2003-02-13 2009-07-21 Guardian Industries Corp. Coated articles with nitrided layer and methods of making same
AU2006222372B8 (en) * 2005-03-03 2010-04-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-sulfonyl-piperidine-3-carboxylic acid amide derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase for the treatment of type II diabetes mellitus
WO2006127550A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Merck & Co., Inc. Proline bis-amide orexin receptor antagonists
RU2008134315A (ru) * 2006-01-23 2010-02-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные циклогексилсульфонамида, обладающие н3 рецепторной активностью
JP2009535324A (ja) * 2006-04-26 2009-10-01 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なピラゾロ−テトラヒドロピリジン誘導体
WO2008008551A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Merck & Co., Inc. 2-substituted proline bis-amide orexin receptor antagonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101001850A (zh) * 2004-06-24 2007-07-18 因塞特公司 酰胺基化合物及其作为药物的应用

Also Published As

Publication number Publication date
US8202888B2 (en) 2012-06-19
ES2367341T3 (es) 2011-11-02
KR20100111709A (ko) 2010-10-15
US8691846B2 (en) 2014-04-08
WO2009100994A1 (en) 2009-08-20
MX2010007968A (es) 2010-08-04
CA2713713A1 (en) 2009-08-20
AU2009214244B2 (en) 2013-02-07
CA2713713C (en) 2016-05-24
IL206615A0 (en) 2010-12-30
EP2252587B1 (en) 2011-07-20
JP5346043B2 (ja) 2013-11-20
US20130217729A1 (en) 2013-08-22
BRPI0907627A2 (pt) 2015-07-21
IL206615A (en) 2015-10-29
ATE517090T1 (de) 2011-08-15
US20090203736A1 (en) 2009-08-13
AU2009214244A1 (en) 2009-08-20
EP2252587A1 (en) 2010-11-24
CN101918361A (zh) 2010-12-15
KR101229603B1 (ko) 2013-02-04
JP2011511822A (ja) 2011-04-14
US20120238602A1 (en) 2012-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101903372B (zh) 作为食欲肽受体拮抗剂的杂芳基衍生物
CN101918359B (zh) 作为食欲肽拮抗剂的磺酰胺类化合物
JP5148636B2 (ja) オレキシンアンタゴニストとしてのマロンアミド
CN102369200B (zh) 5元杂环化合物的氮杂螺烷基-烷基氨基甲酸酯衍生物、其制备方法和其治疗用途
CN101627007A (zh) 用作食欲肽拮抗剂的氨基酰胺
CN101918361B (zh) 哌啶磺酰胺衍生物
CN101096348A (zh) 新萘化合物、其制备方法及其药物组合物
CN102958936A (zh) 稠合的吡啶化合物
JP6581193B2 (ja) 置換２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン及びそのスピロ類似体、抗癌有効成分、医薬組成物、医薬製剤、並びに前立腺癌の治療法
CN102083820B (zh) 作为食欲肽拮抗剂的吡咯烷-3-基甲基-胺
CN101646668A (zh) 作为食欲肽拮抗剂的杂环类
CN103402511A (zh) 新的苯并间二氧杂环戊烯哌啶化合物
CA2895592A1 (en) Hydroxy aliphatic substituted phenyl aminoalkyl ether derivatives
Béguin et al. Modification of the furan ring of salvinorin A: identification of a selective partial agonist at the kappa opioid receptor
Böck et al. N‐Substituted Nipecotic Acids as (S)‐SNAP‐5114 Analogues with Modified Lipophilic Domains
CN103787954B (zh) 一类氟取代的环状胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
EP1795526A1 (en) N-substituted n-(4-piperidinyl)amide derivative
EP4043436A1 (en) Magl inhibitor, preparation method therefor and use thereof
CN117980300A (zh) 自分泌运动因子抑制剂
KR20090110941A (ko) 오렉신 길항제로서의 말론아마이드

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140528

Termination date: 20190202