CN101903372B - 作为食欲肽受体拮抗剂的杂芳基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其适于药用的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋体或非对映体混合物，其中Ar是未取代的或取代的芳基或杂芳基，其中的芳基和杂芳基可被一个或多个取代基R2取代；R2是羟基、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、C(O)-低级烷基、硝基、NRR”、氰基、S-低级烷基、SO2-低级烷基、环烷基、杂环烷基、苯氧基、苄氧基、苯基、NH-苯基或杂芳基，其中的苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个选自低级烷基或卤素的取代基取代；R’/R”，彼此独立地是氢或低级烷基；R1是氢或低级烷基；Het是杂芳基，其未被取代或被一个或多个选自R3的取代基所取代；R3是羟基、卤素、＝O、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、苯基、被卤素取代的低级烷氧基、硝基、氰基、SO2-低级烷基、环烷基或杂环烷基；n是1或2。已发现式(I)的化合物是食欲肽受体拮抗剂，相关化合物可用于治疗睡眠呼吸暂停、发作性睡病、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍或与神经学疾病有关的睡眠障碍。

Description

作为食欲肽受体拮抗剂的杂芳基衍生物
本发明涉及式I化合物或其适于药用的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋体或非对映体混合物
Figure BPA00001161581000011
其中
Ar是未取代的或取代的芳基或杂芳基，其中的芳基和杂芳基可被一个或多个取代基R2取代；
R2是羟基、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、C(O)-低级烷基、硝基、NR’R”、氰基、S-低级烷基、SO2-低级烷基、环烷基、杂环烷基、苯氧基、苄氧基、苯基、NH-苯基或杂芳基，其中的苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个选自低级烷基或卤素的取代基取代；
R’/R”彼此独立地是氢或低级烷基；
R1是氢或低级烷基；
Het是杂芳基，其未被取代或被一个或多个选自R3的取代基所取代；
R3是羟基、卤素、＝O、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、苯基、被卤素取代的低级烷氧基、硝基、氰基、SO2-低级烷基、环烷基或杂环烷基；
n是1或2。
已经发现式I化合物是食欲肽受体拮抗剂，相关化合物可用于治疗其中涉及食欲肽途径的障碍，如睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病(affective neurosis)、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍(seizure disorder)、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍有关的睡眠障碍、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧灼伤疼痛(burn pain)、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激惹综合征和其它与全身性食欲肽系统功能障碍有关的疾病。
食欲肽(下丘泌素)是一族下丘脑神经肽，在调控摄食行为、能量内稳态和睡眠-清醒周期中发挥重要作用(Siegel，Annu.Rev.Psychol.，55，125-148，2004)。食欲肽-A/下丘泌素1(OX-A，33个氨基酸)和食欲肽-B/下丘泌素2(OX-B，28个氨基酸)通过对130个氨基酸的前原食欲肽进行蛋白酶解加工而衍生自该相同前体(de Lecea等人，Proc Natl Acad Sci USA，95，322-327，1998；Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。食欲肽水平表现出昼间变化，在活性周期期间最高。已经鉴定了两种受体亚型，称为食欲肽-1受体(OX1R)和食欲肽-2受体(OX2R)。在结合和功能测定法中对这两种受体的定性证明OX2R对OX-A和-B而言均是非选择性受体，而OX1R对OX-A而言是选择性的，反言之，OX-A是一种非选择性神经肽，以相似的亲和性与OX1R和OX2R结合，而OX-B是选择性的，对OX2R具有更高的亲和性(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。这两种受体均属于A类G-蛋白偶联受体(GPCR)家族，其经由Gq/11偶联活化磷脂酶C，从而导致磷酸肌醇(PI)水解和细胞内Ca2+水平升高。然而，已经证明，OX2R也能经由Gi/o偶联，以影响cAMP途径(Sakurai，Regulatory Peptides，126，3-10，2005)。成年大鼠组织的RNA印迹分析表明，前原食欲肽mRNA仅在脑中被检测到(除了在睾丸中检测到少量以外)，并且OX1R和OX2R转录物也仅在脑中被检测到(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。使用人多组织RNA印迹也获得了相似的结果。使用原位杂交和免疫组织化学进行的在大鼠脑中的分布研究已经证明，仅在下丘脑外侧区发现了食欲肽神经元，它们投射至整个CNS(Peyron等人，J Neurosci，18，9996-10015，1998；Nambu等人，Brain Res.，827，243-60，1999)。另外，OX1和OX2受体均存在于对调节睡眠/清醒而言非常重要的脑区域中。
有人提出食欲肽系统的破坏是发作性睡眠的原因，其证据思路如下：(a)敲除前原食欲肽的小鼠具有特征与发作性睡眠非常相似的表型(Chemelli等人，Cell，98，437-451，1999)，(b)发现破坏编码OX2R的基因的突变(canarc-1)是造成犬科动物发作性睡眠的原因(Lin等人，Cell，98，65-376，1999)，(c)观察到在发作性睡眠人类患者中缺乏OX-A和OX-B(Nishino等人，Lancet，355，39-40，2000；Peyron等人，Nature Medicine，6，991-997，2000)，(d)已经证明，莫达非尼(一种作用机理不明的抗发作性睡眠药物)活化食欲肽神经元(Mignot等人，Sleep，11，1012-1020，1997；Chemelli等人，Cell，98，437-451，1999)。脑室内(icv)施用OX-A剂量-依赖性地增加大鼠的清醒并且还使总REM睡眠减少84％(Piper等人，Eur.J.Neuroscience，12，726-730，2000)。结合在一起，这些观察结果一致表明了食欲肽系统在调控睡眠/清醒周期中的关键作用。
食欲肽通过在下丘脑中与促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)系统相互作用在应激和焦虑中发挥重要作用(Sakamoto等人，Regul Pept.，118，183-91，2004)。icy注射OX-A诱发理毛行为(应激-反应)，该行为被CRF拮抗剂部分阻断(Ida等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.，270，318-323，2000)。OX2R在肾上腺髓质中高表达，而OX1R在肾上腺皮质中高表达。OX-A和OX-B均刺激皮质酮在血浆中的释放并在下丘脑的室旁核(PVN)中诱导c-Fos(Kuru等人，Neuroreport，11，1977-1980，2000)。此外，投射在CRF神经元上的食欲肽神经元主要表达OX2R(Winsky-Sommerer等人，J.Neuroscience，24，11439-11448，2004)。因此，OX2R刺激活化丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。有趣的是，已经报道食欲肽A-诱导的血浆ACTH增加被OX-2R的选择性拮抗剂(N-{(1S)-1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基}-2，2-二甲基丙基)-N-{4-吡啶基甲基}胺所弱化(Chang等人，NeurosciRes.，21 Dec 2006)。最近的临床前报告(Suzuki等人，Brain Research，1044，116-121，2005)已经表明了OX-A的致焦虑作用。Icv注射OX-A在小鼠中导致焦虑样行为。其作用类似于作为对照同时测试的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)。最近的研究还证明了功能性OX1和OX2A受体在人脂肪组织中的存在以及它们在脂肪组织代谢和脂肪形成中的作用(Digby等人，J.Endocrinol.，191，129-36，2006)。
总之，考虑到食欲肽系统在觉醒、睡眠/清醒、食欲调节中所发挥的非常多样化的功能和它们在焦虑和应激反应中的作用等，预计靶向于食欲肽系统的药物(或化合物)将对治疗疾病具有有益的治疗作用，所述疾病例如睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍有关的睡眠障碍、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧灼伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激惹综合征和其它与全身性食欲肽系统功能障碍有关的疾病。
许多文献描述了关于食欲肽途径的现有知识，例如下列文献：
-Expert Opin.Ther.Patents(2006)，16(5)，631-646
-Current Opinion in Drug Discovery & Development，2006，9(5)，551-559
-J.Neurosci(2000)，20(20)，7760-7765
-Neurosci Lett，(2003)，341(3)，256-258
本说明书中所用的通用术语的下列定义在所述术语单独出现和组合出现时均适用。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基等。术语“烷基”表示含有1-7个碳原子的直链或支链烷基。
术语“低级烷氧基”表示其中的烷基如上文所定义并且经由氧原子连接的基团。
术语“环烷基”表示3-10个碳原子、优选3-6个碳原子的单价碳环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基可任选地按照如下说明书和权利要求中的描述被取代。
术语“杂环烷基”表示3-6个碳原子的环状烷基，其可含有1或2个选自氮、氧或硫的原子，例如四氢呋喃、吡咯烷或吗啉。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“芳基”意指由一个环或多个稠环组成的、其中至少一个环在性质上是芳族环的单价环状芳族烃基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、茚满基、蒽醌基(anthraquinolyl)等。
术语“杂烷基”意指其中至少一个碳原子被杂原子例如N、S或O代替的非芳族碳环基团，例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基。
“杂芳基”意指具有一个或多个环的、在环内具有1、2或3个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价芳族碳环基团。杂芳基的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、吡唑基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、[1，2，4]三唑基、[1，2，4]噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、萘啶基等。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
优选的化合物是其中Het是苯并噁唑基的化合物，例如如下化合物：
[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-吡咯1-基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二氯-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-氯-6-甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-乙基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-乙氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲硫基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-二氟甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-呋喃-2-基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-吡啶-3-基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-噻吩-2-基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二乙氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(3′-甲基-联苯-2-基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-4-苯基-噻唑-5-基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-氯-6-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-噻吩-3-基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-氟-6-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
(2，6-二甲氧基-苯基)-[(R)-3-(6-氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[(R)-3-(7-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
(2，6-二甲氧基-苯基)-[(R)-3-(4-甲基-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[(R)-3-(7-氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6，7-氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(6-氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(6-氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮或
[(R)-3-(6-氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮。
本发明的另一个实施方案是其中Het是苯并噁唑并且Ar是未取代的或R2-取代的芳基的化合物。
本发明的另一个实施方案是其中Het是苯并噁唑并且Ar是未取代的或R2-取代的杂芳基的化合物。
优选的化合物是其中Het是喹喔啉基的化合物，例如如下化合物：
(2，6-二甲氧基-苯基)-[3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(2，6-二甲氧基-苯基)-[(R)-3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[(R)-3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
(2，6-二甲氧基-苯基)-[(R)-3-(6-氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
(2-氯-5-甲基-苯基)-[(R)-3-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
(2-氯-5-甲基-苯基)-[(R)-3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[(R)-3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-[(R)-3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-[(R)-3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[(R)-3-(7-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
(R)-3-(6-叔丁基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
(R)-3-(6-氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
(R)-3-(7-氯-6-甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮或
(R)-3-(6-氯-7-甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮。
本发明的另一个实施方案是其中Het是喹喔啉并且Ar是未取代的或
R2-取代的芳基的化合物。
本发明的另一个实施方案是其中Het是喹喔啉并且Ar是未取代的或
R2-取代的杂芳基的化合物。
另外优选的化合物是其中Het是苯并噻唑基的化合物，例如如下化合物：
[3-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(4-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
(2，6-二甲氧基-苯基)-[(R)-3-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(2，6-二甲氧基-苯基)-[(R)-3-(4-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(2，6-二甲氧基-苯基)-[(R)-3-(7-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[(R)-3-(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
(2-氯-5-甲基-苯基)-[(R)-3-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[(R)-3-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(4-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(4-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(4-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(4-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮或
(R)-3-(4-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮。
本发明的另一个实施方案是其中Het是苯并噻唑并且Ar是未取代的或R2-取代的芳基的化合物。
本发明的另一个实施方案是其中Het是苯并噻唑并且Ar是未取代的或R2-取代的杂芳基的化合物。
另外优选的化合物是其中Het是嘧啶基的化合物，例如如下化合物：(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-[(R)-3-(2-苯基-嘧啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
本发明的另一个实施方案是其中Het是嘧啶基并且Ar是未取代的或R2-取代的芳基的化合物。
本发明的另一个实施方案是其中Het是嘧啶基并且Ar是未取代的或R2-取代的杂芳基的化合物。
本发明的式I化合物及其可药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法制备，所述方法包括
a)将式Ⅱ的化合物
Figure BPA00001161581000121
与式Ⅲ的酰氯反应
Figure BPA00001161581000122
生成式Ⅰ化合物
Figure BPA00001161581000123
其中的取代基如上所述，并且
如果需要的话，将获得的化合物转化成可药用酸加成盐。
一般实验方法：
本发明的式I化合物的制备可以以连续式或会聚式的合成路线来进行。本发明的化合物的合成如下面的流程图中所示。进行反应和纯化所得产物所需的技能是本领域技术人员已知的。在下面的方法描述中所用的取代基和符号具有上文给出的含义，除非有相反的指示。
更具体地，式I化合物可通过下面给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。用于各反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于流程图1中所给出的反应顺序，根据原料和它们各自的反应性，可随意改变反应步骤的顺序。原料是可购买到的或者能通过下面给出的方法、通过本说明书中所引用的参考文献中或实施例中所述的方法或通过本领域已知的方法制备。
流程图1
Figure BPA00001161581000131
步骤a)
芳香族杂环化合物(Het-Cl)V可购买到或者可按照文献中所述的方法例如从相应的HET-OH衍生物合成(文献中所述的影响所述反应的反应条件参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group Preparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley &Sons，New York，NY.1999)。保护的氨基哌啶或吡咯烷(IV，R1＝H)可购买到或可按照文献中所述的方法合成。保护的氨基哌啶或吡咯烷(IV，R1＝H)可通过还原氨基化用适当的醛方便地转化成保护的氨基哌啶或吡咯烷(IV，R1＝低级烷基)，其可与Het-Cl V在存在或不存在溶剂以及存在或不存在碱的条件下反应。对所用溶剂的性质没有特别限制，只要其对该反应和所涉及的反应物没有不良影响并且能至少在一定程度上溶解反应物即可。适宜溶剂的例子包括二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等。对于该阶段所用的碱的性质没有特别限制，该类型的反应中常用的任何碱均可以同样应用于此。这类碱的实例包括NEt3、DIPEA等。该反应可在宽范围的温度下进行，精确的反应温度对本发明而言不是关键。在从环境温度至回流的加热下进行该反应是便利的。该反应所需的时间也可以在宽范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和反应物的性质。然而，从0.5小时至数天的时间通常将足以产生保护的中间体(优选的PG＝Boc)，可将其在溶剂的存在下进行保护基的酸裂解。对所用溶剂的性质没有特别限制，只要其对该反应和所涉及的反应物没有不良影响并且能至少在一定程度上溶解反应物即可。适宜溶剂的例子包括二氯甲烷(DCM)、二恶烷、四氢呋喃(THF)等。对于该阶段所用的酸的性质没有特别限制，该类型的反应中常用的任何酸均可以同样应用于此。所述酸的例子包括HCl等。该反应可在宽范围的温度下进行，精确的反应温度对本发明而言不是关键。在从环境温度至回流的加热下进行该反应是便利的。该反应所需的时间也可以在宽范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和反应物的性质。然而，从0.5小时至数天的时间通常将足以产生氨基哌啶或吡咯烷衍生物IV。
步骤b)
将中间体氨基哌啶或吡咯烷衍生物Ⅱ用酸(使用偶联试剂在偶联条件下)或酰氯进行转化是本领域公知的。关于文献中的类似实例可以参见Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999。但是，我们发现可以方便地将中间体氨基哌啶或吡咯烷衍生物II与酰氯在存在或不存在碱以及存在或不存在溶剂的条件下进行反应。对所用溶剂的性质没有特别限制，只要其对该反应和所涉及的反应物没有不良影响并且能至少在一定程度上溶解反应物即可。适宜溶剂的例子包括二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等。对于该阶段所用的碱的性质没有特别限制，该类型的反应中常用的任何碱均可以同样应用于此。这类碱的实例包括吡啶、NEt3、DIPEA等。该反应可在宽范围的温度下进行，精确的反应温度对本发明而言不是关键。在从环境温度至回流的加热下进行该反应是便利的。该反应所需的时间也可以在宽范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和反应物的性质。然而，从0.5小时至数天的时间通常将足以产生氨基哌啶或吡咯烷衍生物I。
按照下文给出的试验对化合物进行了研究。
细胞内Ca 2+ 动员(mobilization)测定法
将稳定表达人食欲肽-1(hOX1)或人食欲肽-2(hOX2)受体的中国仓鼠卵巢(dHFr-)突变细胞系供养在具有GlutaMaxTM1、4500mg/L D-葡萄糖和丙酮酸钠(目录号31966-021，Invitrogen，Carlsbad，CA)、5％经透析的胎牛血清(目录号26400-044)、100μg/ml青霉素和100μg/ml链霉素的Dulbecco改良的Eagle培养基(1X)中。将细胞以5×104个细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸处理的黑色/透明底96-孔板(目录号BD356640，BD Biosciences，Palo Alto，CA)中。24小时后，于37℃给细胞荷载4μM在FLIPR缓冲液(1×HBSS，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)中的Flou-4乙酰氧基甲基酯(目录号F-14202，Molecular Probes，Eugene，OR)达1小时。Hanks平衡盐溶液(HBSS)(10X)(目录号14065-049)和HEPES(1M)(目录号15630-056)购自Invitrogen，Carlsbad，CA。丙磺舒(250mM)(目录号P8761)来自Sigma，Buchs，瑞士。将细胞用FLIPR缓冲液洗涤五次以除去过量的染料，如文献中描述的那样(Malherbe等人，Mol.Pharmacol.，64，823-832，2003)用荧光成像板读取器(FLIPR-96，Molecular Devices，Menlo Park，CA)测量细胞内钙动员[Ca2+]i。用食欲肽A(目录号1455，Toris Cookson Ltd，Bristol，UK)作为激动剂。将食欲肽A(50mM在DMSO中的储备液)稀释在FLIPR缓冲液+0.1％BSA中。在CHO(dHFr-)-OX1R和-OX2R细胞系中利用标准激动剂浓度-响应曲线每天测量食欲肽-A的EC50和EC80值。所有化合物均溶解在100％DMSO中。通过加入11种浓度(0.0001-10μM)的抑制性化合物并使用作为激动剂的食欲肽-A的EC80值(产生80％最大激动剂响应的浓度，每天测定)测定抑制曲线。应用拮抗剂25分钟(于37℃孵育)，然后应用激动剂。测量响应，表示为荧光峰值增加减去基底，将其标化为食欲肽-A或食欲肽-B的EC80值所诱导的最大刺激作用。使用Excel-fit 4软件(Microsoft)根据Hill方程拟合抑制曲线：y＝100/(1+(x/IC50)nH)，其中nH＝斜率因子。
按照下列方程计算Kb值：Kb＝IC50/(1+[A]/EC50)，其中A是所加入的激动剂的浓度，其非常接近激动剂的EC80值，IC50和EC50值分别来自拮抗剂抑制作用和食欲肽-A或B激动剂曲线。
化合物在人中对食欲肽受体表现出＜1.0的Kb值(μM)。优选的化合物表现出＜0.5μM的Kb值，如下表所示。
  实施例   Kb(μM)OX2R(人)   实施例   Kb(μM)OX2R(人)   实施例   Kb(μM)OX2R(人)
  1   0.0279   84   0.0056   155   0.0304
  5   0.0242   86   0.0169   157   0.0247
  6   0.0104   90   0.0186   158   0.0039
  7   0.0228   92   0.0029   159   0.0205
  24   0.0415   93   0.0164   164   0.047
  25   0.0163   94   0.0091   165   0.0185
  28   0.0096   95   0.0426   166   0.009
  33   0.0354   97   0.0063   167   0.001
  35   0.045   100   0.01   168   0.0038
  41   0.0302   102   0.0144   169   0.0021
  43   0.0015   106   0.0129   170   0.0129
  45   0.0031   110   0.0319   171   0.0245
  47   0.0377   112   0.0344   172   0.0032
  52   0.0249   113   0.0217   175   0.0187
  53   0.0299   114   0.002   176   0.014
  56   0.047   115   0.0068   177   0.0423
  57   0.0025   116   0.0261   178   0.0244
  61   0.0054   117   0.0197   181   0.028
  62   0.014   118   0.039   182   0.027
  63   0.0219   120   0.0188   183   0.02
  65   0.0272   122   0.0193   184   0.0021
  67   0.0051   123   0.0032   185   0.0075
  68   0.0018   124   0.0363   189   0.028
  69   0.0155   126   0.0144   192   0.0324
  70   0.0024   132   0.016   200   0.0073
  71   0.0097   134   0.0228   202   0.0046
  72   0.0298   135   0.0394   203   0.008
  73   0.0012   141   0.0138   204   0.0052
  75   0.0163   148   0.0386   207   0.0046
  78   0.0145   149   0.0072   212   0.0086
  79   0.0173   150   0.0136   213   0.0371
  82   0.0041   151   0.0355
式I化合物和式I化合物的可药用的盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可口服施用，例如以片剂、包衣片、糖锭剂(dragée)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但也可直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，或胃肠外施用，例如以注射溶液的形式胃肠外施用。
可将式I化合物与药学上惰性的无机或有机载体一起加工以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸类或其盐等可用作例如片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的合适载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还可含有防腐剂、助溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其它治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其可药用的盐以及治疗上惰性的载体的药物也是本发明的一个目的，制备它们的方法也是本发明的一个目的，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐以及如果需要的话一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖伦施用形式。
本发明最优选的适应症是包括以下疾病的那些：睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍有关的睡眠障碍、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧灼伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激惹综合征和其它与全身性食欲肽系统功能障碍有关的疾病。
剂量可在宽范围内变化，并且当然在每种特定情况下必须根据个体需要进行调整。在口服施用的情况下，用于成人的剂量可以是约0.01mg至约1000mg通式I化合物/天或相应量的其可药用的盐。日剂量可以以单剂量的形式或以多个分剂量的形式施用，此外，当发现适合时，也可超出所述上限。
                        片剂制剂(湿法制粒)
项目    成分                mg/片
                            5mg    25mg    100mg    500mg
1.式I化合物                 5      25      100      500
2.无水乳糖DTG               125    105     30       150
3.Sta-Rx1500                6      6       6        30
4.微晶纤维素                30     30      30       150
5.硬脂酸镁                  1      1       1        1
总计                        167    167     167      831
制备操作
1.将项目1、2、3和4混合并用纯化水制粒。
2.将颗粒在50℃下干燥。
3.使颗粒通过合适的粉碎装置。
4.加入项目5并混合3分钟；在合适的压片机上压制。
                        胶囊制剂
项目    成分            mg/胶囊
                        5mg    25mg    100mg    500mg
1.式I化合物             5      25      100      500
2.含水乳糖              159    123     148      ---
3.玉米淀粉              25     35      40       70
4.滑石粉                10     15      10       25
5.硬脂酸镁              1      2       2        5
总计                    200    200     300      600
制备操作
1.将项目1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入项目4和5并混合3分钟。
3.填充入合适的胶囊中。
实施例1
[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
a)步骤1：(6-氯-苯并噁唑-2-基)-吡咯烷-3-基-胺；盐酸盐
Figure BPA00001161581000202
将470mg(2.5mmol)2，6-二氯-苯并噁唑(可购买到)、511mg(2.75mmol)3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可购买到)和328mg(3.25mmol)NEt3在8mL DCM中的混合物在室温下搅拌过夜。加入KHSO4水溶液(1N)并将有机层在减压下蒸发。向残余物中加入10mL HCl的二恶烷溶液(4N)并减压浓缩得到粗品标题化合物，其不经进一步纯化直接用于随后的步骤(MH+)238.0。
b)步骤2：[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)- 甲酮
将110mg(6-氯-苯并噁唑-2-基)-吡咯烷-3-基-胺；盐酸盐(粗品)和120mg(0.6mmol)2，6-二甲氧基苯甲酰氯在1.6mL吡啶中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发并进行反相制备型HPLC，用乙腈、水和NEt3形成的梯度进行洗脱。将合并的含有产物的级分蒸发得到1.6mg标题化合物。(MH+)402.2。
实施例2
[3-(苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000211
按照与合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例1)所述类似的方法，从2-氯-苯并噁唑(可购买到)、3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可购买到)和2，6-二甲氧基苯甲酰氯(可购买到)制备标题化合物。(MH+)368.2
实施例3
[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000212
按照与合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例1)所述类似的方法，从2，6-二氯-苯并噁唑(可购买到)、3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可购买到)和5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氯(可购买到)制备标题化合物。(MH+)406.1
实施例4
[3-(苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000213
按照与合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例1)所述类似的方法，从2-氯-苯并噁唑(可购买到)、3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可购买到)和5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氯(可购买到)制备标题化合物。(MH+)372.2。
实施例5
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000221
按照与合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例1)所述类似的方法，从2，6-二氯-苯并噁唑(可购买到)、3-(R)-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可购买到)和2，6二甲氧基苯甲酰氯(可购买到)制备标题化合物。(MH+)402.2。
实施例6
(2，6-二甲氧基-苯基)-[3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
Figure BPA00001161581000222
按照与合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例1)所述类似的方法，从2-氯-喹喔啉(可购买到)、3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可购买到)(在升高的温度下偶联)和2，6-二甲氧基苯甲酰氯(可购买到)制备标题化合物。(MH+)379.2。
实施例7
[3-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000231
按照与合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例1)所述类似的方法，从2，6-二氯-苯并噻唑(可购买到)、3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可购买到)和2，6-二甲氧基苯甲酰氯(可购买到)制备标题化合物。(MH+)418.2。
实施例8
[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
按照与合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例1)所述类似的方法，从2，6-二氯-苯并噁唑(可购买到)、3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(可购买到)和2，6-二甲氧基苯甲酰氯(可购买到)制备标题化合物。(MH+)416.2。
实施例9
[3-(6-氯-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000241
按照与合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例1)所述类似的方法，从2，6-二氯-喹啉(可购买到)、3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(可购买到)和2，6-二甲氧基苯甲酰氯(可购买到)制备标题化合物。(MH+)426.2。
实施例10
(5-氯-2-甲氧基-苯基)-[3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
Figure BPA00001161581000242
按照与合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例1)所述类似的方法，从2-氯-喹喔啉(可购买到)、3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可购买到)和5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氯(可购买到)制备标题化合物。(MH+)383.2。
实施例11
[3-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000251
按照与合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例1)所述类似的方法，从2，6二氯-苯并噻唑(可购买到)、3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可购买到)和5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氯(可购买到)制备标题化合物。(MH+)422.1。
实施例12
[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲酮
按照与合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例1)所述类似的方法，从2，6-二氯-苯并噁唑(可购买到)、3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(可购买到)和5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氯(可购买到)制备标题化合物。(MH+)420.1。
实施例13
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
a)步骤1：((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
将0.143g(0.786mmol)2，6-二甲氧基苯甲酸(可购买到)、0.15g(0.749mmol)(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可购买到)、0.264g(0.824mmol)TBTU和0.145g(1.123mmol)DIPEA在9.2mL DMF中的混合物在室温下搅拌过夜。蒸除DMF并将残余物进行反相制备型HPLC纯化，用乙腈、水和甲酸形成的梯度进行洗脱。将含有产物的级分蒸发，将残余物用4NHCl的二恶烷溶液处理并在50℃下搅拌过夜。将混合物蒸发至干并用NaHCO3水溶液和DCM处理。将有机层分离，用MgSO4干燥并蒸发得到22mg(11％)无色油状标题化合物(MH+)265.1。
h)步骤2：
将22mg(0.083mmol)((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮、15.6mg(0.083mmol)2，6-二氯苯并噁唑和12.6mg(0.125mmol)NEt3在3mL DCM中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发至干并将残余物进行反相制备型HPLC纯化，用乙腈、水和甲酸形成的梯度进行洗脱。将含有产物的级分蒸发得到12mg(35％)无色油状标题化合物。(MH+)416.2。
实施例14
[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-邻甲苯基-甲酮
Figure BPA00001161581000271
将32.9mg(0.12mmol)(6-氯-苯并噁唑-2-基)-吡咯烷-3-基-胺；盐酸盐、19.6mg(0.144mmol)2-甲基-苯甲酸、53.9mg(0.168mmol)TBTU和77.5mg(0.6mmol)DIPEA在2mL DMF中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩，加入甲醇和甲酸并进行反相制备型HPLC纯化，用乙腈、水和甲酸形成的梯度进行洗脱。将含有产物的级分蒸发得到26.2mg(61％)标题化合物。(MH+)356.1。
实施例15
{(R)-3-[(6-氯-苯并噁唑-2-基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000272
将20mg(0.05mmol)[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例1)、353mg(2.48mmol)碘甲烷和10mg(0.075mmol)K2CO3在0.5mL DMF中的混合物在75℃下搅拌。将混合物浓缩，加入水和甲醇并将混合物进行反相制备型HPLC纯化，用乙腈、水和甲酸形成的梯度进行洗脱。将含有产物的级分蒸发得到9.6mg(461％)浅黄色固体状标题化合物。(MH+)418.1。
实施例16
{(R)-3-[(6-氯-苯并噻唑-2-基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000281
按照与合成{(R)-3-[(6-氯-苯并噁唑-2-基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例15)所述类似的方法，从[3-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例7)和碘甲烷制备标题化合物。(MH+)432.1。
中间体1
(7-氯-喹唑啉-2-基)-哌啶-3-基-胺
Figure BPA00001161581000282
按照与合成(6-氯-苯并噁唑-2-基)-吡咯烷-3-基-胺；盐酸盐(实施例1，步骤1)所述类似的方法，从2，7-二氯-喹唑啉(Synthesis 1978，5，379-82)和3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(可购买到)制备标题化合物，随后将叔丁氧基羰基保护基在酸性条件下裂解。(MH+)263.1。
中间体2
(7-氯-喹唑啉-2-基)-吡咯烷-3-基-胺
Figure BPA00001161581000283
按照与合成(6-氯-苯并噁唑-2-基)-吡咯烷-3-基-胺；盐酸盐(实施例1，步骤1)所述类似的方法，从2，7-二氯-喹唑啉(Synthesis 1978，5，379-82)和3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可购买到)制备标题化合物，随后将叔丁氧基羰基保护基在酸性条件下裂解。(MH+)249.1。
中间体3
7-氯-2-(吡咯烷-3-基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮
Figure BPA00001161581000291
按照与合成(6-氯-苯并噁唑-2-基)-吡咯烷-3-基-胺；盐酸盐(实施例1，步骤1)所述类似的方法，从2，7-二氯-4(3H)-喹唑啉酮(Bioorganic &Medicinal Chemistry 2003，11，2439-2444)和3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可购买到)制备标题化合物，随后将叔丁氧基羰基保护基在酸性条件下裂解。(MH+)265.1
中间体4
(6-氯-苯并噁唑-2-基)-(R)-吡咯烷-3-基-胺，盐酸盐
Figure BPA00001161581000292
按照与合成(6-氯-苯并噁唑-2-基)-吡咯烷-3-基-胺；盐酸盐(实施例1，步骤1)所述类似的方法，从2，6-二氯-苯并噁唑(可购买到)和R-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可购买到)制备标题化合物，随后将叔丁氧基羰基保护基在酸性条件下裂解。(MH+)238.0。
中间体5
((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000301
a)步骤1：[(R)-1-(2，6-二甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001161581000302
将2.94g(15.8mmol)(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可购买到)、2，6-二甲氧基苯甲酰氯(可购买到)和2.08g(2.05mmol)NEt3在15mLDCM中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物吸附在不溶性SPE上并通过硅胶柱色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯形成的梯度进行洗脱得到3.78g(68％)白色泡沫状标题化合物。(MH+)351.2
b)步骤2：
将3.78g(10.8mmol)[(R)-1-(2，6-二甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯和13.5mL 4N HCl的二恶烷溶液的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩，加入NaHCO3饱和水溶液并用DCM萃取。将合并的有机层蒸发得到2.6g标题化合物，其不经进一步纯化直接使用。(MH+)251.1
中间体6
2-氯-6，7-二氟-苯并噁唑
可购买到。
中间体7
2-氯-4-氟-苯并噁唑
a)步骤1：4-氟-苯并噁唑-2-硫醇
Figure BPA00001161581000312
将1g(7.867mmol)2-氨基-3-氟苯酚和1.42g(8.654mmol)乙基黄原酸钾在28mL甲醇中的混合物在70℃的油浴中加热3小时。真空蒸除溶剂。将残余物溶于50mL水。将水层用HCl 2N酸化。滤出固体，用水洗涤并干燥得到568mg(42.7％)浅灰色固体状标题化合物。MS(m/e)：168.0(M-H+)。
h)步骤2：2-氨-4-氟-苯并噁唑
向560mg(3.31mmol)4-氟-苯并噁唑-2-硫醇在3.6mL(49.65mmol)亚硫酰氯中的溶液中在室温下滴加60.3μL无水N，N-二甲基甲酰胺。将混合物在室温下搅拌2.5小时。真空蒸除溶剂。将粗品化合物用快速硅胶柱色谱进行纯化，用正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度进行洗脱得到434mg(76.4％)白色固体状标题化合物。MS(m/e)：171(M+H+)。
中间体8
苯并噁唑-2-基-甲基-(R)-吡咯烷-3-基-胺
Figure BPA00001161581000313
a)步骤1：((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-(6-氯-苯并噁唑-2-基)-甲基-胺
Figure BPA00001161581000321
将0.5g(2.6mmol)2，6-二氯苯并噁唑、0.68g(3.58mmol)((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺和0.4g(4mmol)NEt3在12mL DCM中的混合物在室温下搅拌过夜。加入DCM并将混合物用NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发至干得到黄色油状标题化合物，其不经进一步纯化直接用于随后的步骤。(MH+)342.1
b)步骤2：
将0.99g((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-(6-氯-苯并噁唑-2-基)-甲基-胺在5mL乙醇和0.4mL乙酸中的混合物用Pd/C 10％氢化，过滤并蒸发后得到黄色油状标题化合物，其不经进一步纯化直接用于随后的步骤。(MH+)218.0
中间体9
2，6，7-三氯-苯并噻唑
a)步骤1：6，7-二氯-苯并噻唑-2-硫醇
Figure BPA00001161581000323
将1.5g(8.33mmol)3，4-二氯-2-氟苯胺和1.64g(10.00mmol)乙基黄原酸钾在8mL无水N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在95℃的油浴中加热5小时。将反应混合物冷却至室温并用水(25mL)稀释。将混合物用2N HCl水溶液酸化。过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥得到1.8g(92％)白色固体状标题化合物。MS(m/e)：233.8(M-H+)。
b)步骤2：2，6，7-三氯-苯并噻唑
向300mg(1.270mmol)6，7-二氯-苯并噻唑-2-硫醇在1.4mL(19.05mmol)亚硫酰氯中的悬浮液中在室温下滴加32.3μL无水N，N-二甲基甲酰胺。将混合物在室温下搅拌4小时。真空蒸除溶剂。将残余物用快速硅胶柱色谱纯化，用正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱得到127mg(41.9％)黄色固体状标题化合物。MS(m/e)：239(M+H+)。
中间体10
((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮
将0.363g(1.95mmol)(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可购买到)、0.38g(2mmol)2-三氟甲基-苯甲酸(可购买到)、0.69g(2.15mmol)TBTU和0.378g(2.92mmol)DIPEA在8mL DMF中的混合物在室温下搅拌16小时。加入KHSO4水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层蒸发，将残余物用4.87mL 4N HCl的二恶烷溶液处理并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩，加入甲醇和水并将混合物通过碱性固相萃取短柱，用甲醇洗脱。蒸发后得到标题化合物，其不经进一步纯化直接用于随后的步骤。(MH+)259.1。
中间体11
((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000341
按照与合成((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体10)所述类似的方法，从(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可购买到)、2-三氟甲氧基-苯甲酸(可购买到)制备标题化合物，随后将叔丁氧基羰基保护基在酸性条件下裂解。(MH+)275.1。
中间体12
((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
Figure BPA00001161581000342
按照与合成((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体10)所述类似的方法，从(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可购买到)、2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯甲酸(可购买到)制备标题化合物，随后将叔丁氧基羰基保护基在酸性条件下裂解。(MH+)307.1。
中间体13
((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000343
按照与合成((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体10)所述类似的方法，从(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可购买到)、5-甲基-2-三氟甲基-苯甲酸(可购买到)制备标题化合物，随后将叔丁氧基羰基保护基在酸性条件下裂解。(MH+)273.1。
中间体14
((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
Figure BPA00001161581000351
按照与合成((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体10)所述类似的方法，从(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可购买到)、5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸(可购买到)制备标题化合物，随后将叔丁氧基羰基保护基在酸性条件下裂解。(MH+)272.1。
中间体15
((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
Figure BPA00001161581000352
按照与合成((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体10)所述类似的方法，从(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可购买到)、2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酸(可购买到)制备标题化合物，随后将叔丁氧基羰基保护基在酸性条件下裂解。(MH+)273.1。
中间体16
((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2-氯-5-甲基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000361
按照与合成((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体10)所述类似的方法，从(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可购买到)、2-氯-5-甲基-苯甲酸(可购买到)制备标题化合物，随后将叔丁氧基羰基保护基在酸性条件下裂解。(MH+)239.0
中间体17
((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000362
按照与合成((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体10)所述类似的方法，从(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可购买到)、2-甲氧基-5-甲基-苯甲酸(可购买到)制备标题化合物，随后将叔丁氧基羰基保护基在酸性条件下裂解。
中间体18
((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮
Figure BPA00001161581000363
按照与合成((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体10)所述类似的方法，从(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可购买到)、2-甲基-5-苯基-噻唑-4-甲酸(可购买到)制备标题化合物，随后将叔丁氧基羰基保护基在酸性条件下裂解。(MH+)288.1。
中间体19
((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
Figure BPA00001161581000371
按照与合成((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体10)所述类似的方法，从(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可购买到)、5-苯基-4-异噁唑甲酸(可购买到)制备标题化合物，随后将叔丁氧基羰基保护基在酸性条件下裂解。(MH+)258.3。
按照关于实施例1、13和14所述类似的方法，从表1所列的原料合成了其它化合物。表1包括实施例17-199。
Figure BPA00001161581000372
Figure BPA00001161581000391
Figure BPA00001161581000421
Figure BPA00001161581000431
Figure BPA00001161581000441
Figure BPA00001161581000451
Figure BPA00001161581000461
Figure BPA00001161581000471
Figure BPA00001161581000481
Figure BPA00001161581000501
Figure BPA00001161581000511
Figure BPA00001161581000521
Figure BPA00001161581000531
Figure BPA00001161581000551
Figure BPA00001161581000571
Figure BPA00001161581000581
Figure BPA00001161581000591
Figure BPA00001161581000601
Figure BPA00001161581000611
Figure BPA00001161581000621
Figure BPA00001161581000641
Figure BPA00001161581000651
Figure BPA00001161581000661
Figure BPA00001161581000681
Figure BPA00001161581000691
Figure BPA00001161581000701
Figure BPA00001161581000721
Figure BPA00001161581000741
Figure BPA00001161581000751
Figure BPA00001161581000761
Figure BPA00001161581000771
实施例200
(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-[(R)-3-(2-苯基-嘧啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
Figure BPA00001161581000781
将30mg(0.16mmol)4-氯-2-苯基-嘧啶(CAS：14790-42-2)、42.8mg(0.16mmol)((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体13)、54.3mg(0.39mmol)K2CO3和6.5mg(0.039mmol)KI在1mL N，N-二甲基乙酰胺中的溶液在60℃加热2小时，然后在100℃加热23小时。真空蒸除溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯并用水洗涤两次。将有机层用Na2SO4干燥并过滤。将混合物浓缩并用快速硅胶柱色谱纯化，用正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱得到31mg(46％)浅黄色固体状标题化合物。MS(m/e)：427.2(M+H+)。
实施例201
(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-[(R)-3-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
按照与实施例200所述类似的方法，从((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体13)和3-氯-6-三氟甲基-哒嗪(可购买到)制备标题化合物。(MH+)419.3。
实施例202
[(R)-3-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000791
a)步骤1：5，6-二氟-苯并噻唑-2-硫醇
将1g(6.80mmol)2，4，5-三氟苯胺和1.33g(8.16mmol)乙基黄原酸钾在5mL无水N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在95℃油浴中加热7小时。将反应混合物冷却至室温并用水(15mL)稀释。将混合物用2N HCl水溶液酸化。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥得到0.55g(40％)浅黄色固体状标题化合物。MS(m/e)：201.9(M-H+)。
b)步骤2：5，6-二氟-2-甲硫基-苯并噻唑
在氮气下，向300mg(1.476mmol)5，6-二氟-苯并噻唑-2-硫醇和306mg(2.214mmol)碳酸钾在6mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液(0℃)中加入110.5μL(1.77mmol)碘甲烷。将混合物在0℃搅拌1小时。将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到294mg(91.7％)固体状标题化合物。MS(m/e)：218.3(M+H+)。
c)步骤3：外消旋-5，6-二氟-2-甲基亚磺酰基-苯并噻唑
Figure BPA00001161581000794
在氮气下，向240mg(1.1mmol)5，6-二氟-2-甲硫基-苯并噻唑在8mL甲醇中的溶液中于0-5℃下滴加1.019g(1.658mmol)Oxone的4mL水溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将悬浮液用水(10mL)稀释。将固体过滤，用水洗涤并溶于二氯甲烷。将溶液用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并用快速硅胶柱色谱纯化，用正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱得到130mg(50.6％)白色固体状标题化合物。MS(m/e)：234.1(M+H+)。
d)步骤4：[(R)-3-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三 氟甲基-苯基)-甲酮
将30mg(0.129mmol)外消旋-5，6-二氟-2-甲基亚磺酰基-苯并噻唑和70.3mg(0.258mmol)((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体13)在540μL二甲基亚砜中的混合物在100℃的油浴中加热4小时。将溶液冷却至室温，用水稀释并用饱和NaHO3溶液碱化。将混合物搅拌1小时。滤出固体，用水洗涤并溶于二氯甲烷。将溶液用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品化合物用快速硅胶柱色谱进行纯化，用正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱得到27mg(47.6％)白色固体状标题化合物。MS(m/e)：442.2(M+H+)。
实施例203
(R)-3-(4-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
步骤1：外消旋-4-氯-2-甲基亚磺酰基-苯并噻唑
Figure BPA00001161581000802
按照与实施例202，步骤1-3所述类似的方法，从2-氨基-3-氯-苯硫酚制备标题化合物。(M+H+)232.1。
步骤2：(R)-3-(4-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基- 苯基)-甲酮
按照与实施例202，步骤4所述类似的方法，从外消旋-4-氯-2-甲基亚磺酰基-苯并噻唑和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体13)制备标题化合物。(M+H+)440.2。
实施例204
(R)-3-(6-叔丁基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000811
步骤1：6-叔丁基-喹喔啉-2-醇
Figure BPA00001161581000812
在氩气及室温下，向2g(12.18mmol)4-叔丁基-1，2-二氨基苯在20mL乙醇中的溶液中加入3.139mL(15.83mmol)乙醛酸乙酯(50％的甲苯溶液)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将形成的悬浮液过滤并用乙醇洗涤。将粉末干燥得到257mg(10.4％)白色固体状标题化合物。MS(m/e)：201.0(M-H)。
步骤2：6-叔基-2-氯-喹喔啉
Figure BPA00001161581000813
将250mg(1.236mmol)6-叔丁基-喹喔啉-2-醇在1.07mL(11.43mmol)三氯氧磷中的溶液在氮气氛下于110℃加热3小时。将溶液冷却至室温并滴加至水(10-15℃)中。加入乙酸乙酯。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物用快速硅胶柱色谱进行纯化，用正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱得到219mg(80.3％)绿色固体状标题化合物。MS(m/e)：220(M+H+)。
步骤3：(R)-3-(6-叔丁基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲 基-苯基)-甲酮
按照与实施例200所述类似的方法，从((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体13)和6-叔丁基-2-氯-喹喔啉制备标题化合物(MH+)457.3。
实施例205
(R)-3-(8-氯-6-三氟甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000821
步骤1：2，8-二氯-6-三氟甲基-喹喔啉
Figure BPA00001161581000822
按照与实施例204，步骤1-2所述类似的方法，从3-氯-5-三氟甲基-苯-1，2-二胺制备标题化合物。(M+)266。
步骤2：(R)-3-(8-氯-6-三氟甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2- 三氟甲基-苯基)-甲酮
按照与实施例200所述类似的方法，从2，8-二氯-6-三氟甲基-喹喔啉和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮制备标题化合物。(M-H+)501.1。
实施例206
(R)-3-(7-甲氧基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000831
步骤1：2-氯-7-甲氧基-喹喔啉
Figure BPA00001161581000832
按照与实施例204，步骤1-2所述类似的方法，从4-甲氧基-苯-1，2--二胺制备标题化合物。(M+H+)195.2。
步骤2：(R)-3-(7-甲氧基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲 基-苯基)-甲酮
按照与实施例200所述类似的方法，从2-氯-7-甲氧基-喹喔啉和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体13)制备标题化合物。(M-H+)431.3。
实施例207
(R)-3-(6-氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000833
步骤1：2-氯-6-氟-喹喔啉
Figure BPA00001161581000841
按照与实施例204，步骤1-2所述类似的方法，从4-氟-苯-1，2-二胺制备标题化合物。(M+H+)182.0。
步骤2：(R)-3-(6-氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯 基)-甲酮
按照与实施例200所述类似的方法，从2-氯-6-氟-喹喔啉和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮制备标题化合物(中间体13)，(M-H+)419.3。
实施例208
(R)-3-(5-氟-6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000842
步骤1：外消旋-5-氟-2-甲基亚磺酰基-6-三氟甲基-苯并噻唑
Figure BPA00001161581000843
按照与实施例202，步骤1-3所述类似的方法，从2-氨基-4-氟-5-三氟甲基-苯硫酚制备标题化合物。(M+H+)284.0。
步骤2：(R)-3-(5-氟-6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基 -2-三氟甲基-苯基)-甲酮
按照与实施例202，步骤4所述类似的方法，从外消旋-5-氟-2-甲基亚磺酰基-6-三氟甲基-苯并噻唑和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体13)制备标题化合物。(M+H+)492.2。
实施例209
(R)-3-(6，7-二氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2三氟甲基-苯基)-甲酮
步骤1：2，6，7-三氯-喹喔啉
Figure BPA00001161581000852
按照与实施例204，步骤1-2所述类似的方法，从4，5-二氯-苯-1，2二胺制备标题化合物。(M+H+)182.0
步骤2：(R)-3-(6，7-二氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基 -苯基)-甲酮
按照与实施例200所述类似的方法，从2，6，7-三氯-喹喔啉和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体13)制备标题化合物。(M-H+)469.2。
实施例210
(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-(R)-3-(6-三氟甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
Figure BPA00001161581000853
步骤1：2-氯-6-三氟甲基-喹喔啉
Figure BPA00001161581000861
按照与实施例204，步骤1-2所述类似的方法，从4-三氟甲基-苯-1，2-二胺制备标题化合物。(M+H+)232。
步骤2：(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-[(R)-3-(6-三氟甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡 咯烷-1-基]-甲酮
按照与实施例200所述类似的方法，从2-氯-6-三氟甲基-喹喔啉和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体13)制备标题化合物。(M+H+)469.2。
实施例211
(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-(R)-3-(7-三氟甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
Figure BPA00001161581000862
步骤1：2-氯-7-三氟甲基-喹喔啉
Figure BPA00001161581000863
按照与实施例204，步骤1-2所述类似的方法，从4-三氟甲基-苯-1，2-二胺制备标题化合物。(M+H+)232。
步骤2：(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-[(R)-3-(7-三氟甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡 咯烷-1-基]-甲酮
按照与实施例200所述类似的方法，从2-氯-7-三氟甲基-喹喔啉和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体13)制备标题化合物。(M+H+)469.2。
实施例212
(R)-3-(7-氯-6-甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000871
步骤1：2，7-二氯-6-甲基-喹喔啉
Figure BPA00001161581000872
按照与实施例204，步骤1-2所述类似的方法，从4-氯-5-甲基-苯-1，2-二胺制备标题化合物。(M-H+)212。
步骤2：(R)-3-(7-氯-6-甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟 甲基-苯基)-甲酮
按照与实施例200所述类似的方法，从2，7-二氯-6-甲基-喹喔啉和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体13)制备标题化合物。(M+H+)449.2。
实施例213
(R)-3-(6-氯-7-甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000881
步骤1：2，6-二氯-7-甲基-喹喔啉
Figure BPA00001161581000882
按照与实施例204，步骤1-2所述类似的方法，从4-氯-5-甲基-苯-1，2-二胺制备标题化合物。(M-H+)212。
步骤2：(R)-3-(6-氯-7-甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟 甲基-苯基)-甲酮
按照与实施例200所述类似的方法，从2，6-二氯-7-甲基-喹喔啉和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体13)制备标题化合物。(M+H+)449.2。
实施例214
(R)-3-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000883
步骤1：外消旋-6-氯-2-甲基亚磺酰基-苯并噻唑
按照与实施例202，步骤1-3所述类似的方法，从2-氨基-5-氯-苯硫酚制备标题化合物。(M+H+)232.1。
步骤2：(R)-3-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基- 苯基)-甲酮
按照与实施例202，步骤4所述类似的方法，从外消旋-6-氯-2-甲基亚磺酰基-苯并噻唑和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体13)制备标题化合物。(M+H+)440.2。
实施例215
(R)-3-(5，6-二甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000891
步骤1：2-氯-5，6-二甲基-喹喔啉
Figure BPA00001161581000892
按照与实施例204，步骤1-2所述类似的方法，从3，4-二甲基-苯-1，2-二胺制备标题化合物。(M+H+)193。
步骤2：(R)-3-(5，6-二甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲 基-苯基)-甲酮
按照与实施例200所述类似的方法，从2-氯-5，6-二甲基-喹喔啉和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体13)制备标题化合物。(M+H+)429.3。
实施例216
(R)-3-(7，8-二甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000901
步骤1：2-氯-7，8-二甲基-喹喔啉
Figure BPA00001161581000902
按照与实施例204，步骤1-2所述类似的方法，从3，4-二甲基-苯-1，2-二胺制备标题化合物。(M+H+)193。
步骤2：(R)-3-(7，8-二甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲 基-苯基)-甲酮
按照与实施例200所述类似的方法，从2-氯-7，8-二甲基-喹喔啉和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体13)制备标题化合物。(M+H+)429.3。
实施例217
(2，6-二甲氧基-苯基)-(R)-3-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
步骤1：2-甲硫基-5-三氟甲基-苯并噻唑
Figure BPA00001161581000904
按照与实施例202，步骤1-2所述类似的方法，从2-氨基-4-三氟甲基-苯硫酚制备标题化合物。(M+H+)250.1
步骤2：2-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯并噻唑
Figure BPA00001161581000911
按照与实施例202，步骤3所述类似的方法，从2-甲硫基-5-三氟甲基-苯并噻唑制备标题化合物。(M+H+)282.0。
步骤3：(2，6-二甲氧基-苯基)-[(R)-3-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯 烷-1-基]-甲酮
按照与实施例202，步骤4所述类似的方法，从2-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯并噻唑和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(中间体5)制备标题化合物。(M+H+)452.2。
实施例218
(R)-3-(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
步骤1：5，7-二氟-苯并噻唑-2-硫醇
Figure BPA00001161581000913
按照与实施例202，步骤1所述类似的方法，从2-氨基-4，6-二氟-苯硫酚制备标题化合物。(M-H+)201.9。
步骤2：2-氯-5，7-二氟-苯并噻唑
Figure BPA00001161581000921
向2g(9.841mmol)5，7-二氟-苯并噻唑-2-硫醇在10.7mL(147.6mmol)亚硫酰氯中的悬浮液中在室温下滴加215μL N，N-二甲基甲酰胺。将混合物在室温下搅拌2天。真空蒸除溶剂。将粗品化合物用快速硅胶柱色谱进行纯化，用正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱得到659mg(32.6％)米白色固体状标题化合物。MS(m/e)：205(M+H+)。
步骤3：(R)-3-(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-苯基-异噁唑 -4-基)-甲酮
向30mg(0.146mmol)2-氯-5，7-二氟-苯并噻唑和45mg(0.175mmol)((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮(中间体19)在0.5mLDMF中的溶液中加入50μL(0.292mmol)N-乙基二异丙基胺。将混合物在90℃的油浴中加热20分钟。减压蒸除溶剂。将粗品胶状物用快速硅胶柱色谱进行纯化，用正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱得到13.2mg(21％)浅黄色固体状标题化合物。MS(m/e)：427.1(M+H+)。
实施例219
(R)-3-(5-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000922
步骤1：外消旋-5-氯-2-甲基亚磺酰基-苯并噻唑
Figure BPA00001161581000923
按照与实施例202，步骤1-3所述类似的方法，从2-氨基-4-氯-苯硫酚制备标题化合物。(M+H+)232.1。
步骤2：(R)-3-(5-氟-6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基 -2-三氟甲基-苯基)-甲酮
按照与实施例202，步骤4所述类似的方法，从外消旋-5-氯-2-甲基亚磺酰基-苯并噻唑和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(中间体5)制备标题化合物。(M+H+)418.3。
实施例220
(R)-3-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000931
步骤1：2-氯-6，7-二氟-喹喔啉
Figure BPA00001161581000932
按照与实施例204，步骤1-2所述类似的方法，从4，5-二氟-苯1，2-二胺制备标题化合物。(M+H+)200。
步骤2：(R)-3-(5，6-二甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲 基-苯基)-甲酮
按照与实施例200所述类似的方法，从2-氯-6，7-二氟-喹喔啉和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体13)制备标题化合物。(M+H+)437.3。
实施例221
(R)-3-(7-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001161581000941
步骤1：外消旋-7-氯-2-甲基亚磺酰基-苯并噻唑
Figure BPA00001161581000942
按照与实施例202，步骤1-3所述类似的方法，从2-氨基-6-氯-苯硫酚制备标题化合物。(M+H+)232.1。
步骤2：(R)-3-(7-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基- 苯基)-甲酮
按照与实施例202，步骤4所述类似的方法，从外消旋-7-氯-2-甲基亚磺酰基-苯并噻唑和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体13)制备标题化合物。(M-H+)438.1。
实施例222
(R)-3-(4，6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
按照与实施例217，步骤3所述类似的方法，从2-氯-4，6-二氟-苯并噻唑(可购买到)和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮(中间体19)制备标题化合物，(M-H+)427.1。
实施例223
(R)-3-(5-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
按照与实施例202，步骤4所述类似的方法，从5-氯-2-甲基亚磺酰基-苯并噻唑(实施例219，步骤1)和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中间体13)制备标题化合物。(M+H+)440.2。

Claims (35)

1.式I化合物或其适于药用的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋体或非对映体混合物
Figure FSB0000119824190000011
其中
Ar是未取代的或被一个或多个取代基R2取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、
Figure FSB0000119824190000012
唑基、异
Figure FSB0000119824190000013
唑基、吡唑基或噻唑基；
R2是羟基、卤素、C1-4烷基、被卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、被卤素取代的C1-4烷氧基、C(O)-C1-4烷基、硝基、NR’R”、氰基、S-C1-4烷基、SO2-C1-4烷基、C3-6环烷基、吡咯烷基、苯氧基、苄氧基、苯基、NH-苯基或选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、[1，2，4]三唑基、[1，2，4]
Figure FSB0000119824190000014
二唑基和苯并咪唑基的杂芳基，其中的苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个选自C1-4烷基或卤素的取代基取代；
R’/R”彼此独立地是氢或C1-4烷基；
R1是氢或C1-4烷基；
Het是苯并
Figure FSB0000119824190000015
唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、苯并噻唑基、嘧啶基或哒嗪基，其未被取代或被一个或多个选自R3的取代基所取代；
R3是羟基、卤素、=O、C1-4烷基、被卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、被卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、SO2-C1-4烷基或C3-6环烷基；
n是1或2。
2.权利要求1所述的式I化合物，其中Het是苯并
Figure FSB0000119824190000021
唑基，其未被取代或被一个或多个选自R3的取代基所取代。
3.权利要求2所述的式I化合物，其中Ar是未取代的或R2-取代的苯基。
4.权利要求2所述的式I化合物，其中Ar是未取代的或R2-取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、
Figure FSB0000119824190000022
唑基、异
Figure FSB0000119824190000023
唑基、吡唑基或噻唑基。
5.权利要求2所述的式I化合物，其中的化合物是
[3-(6-氯-苯并
Figure FSB0000119824190000024
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB0000119824190000026
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-吡咯-1-基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二氯-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB0000119824190000028
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-氯-6-甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB0000119824190000029
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-乙基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB00001198241900000210
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-乙氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲硫基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB00001198241900000212
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-二氟甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-呋喃-2-基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB00001198241900000214
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-苯基-异唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB00001198241900000216
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB00001198241900000217
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB00001198241900000218
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-吡啶-3-基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB00001198241900000219
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-3-苯基-异
Figure FSB00001198241900000220
唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB0000119824190000031
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB0000119824190000032
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(3-甲基-[1，2，4]
Figure FSB0000119824190000033
二唑-5-基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB0000119824190000034
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-噻吩-2-基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB0000119824190000035
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB0000119824190000036
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB0000119824190000037
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二乙氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB0000119824190000038
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(3′-甲基-联苯-2-基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB0000119824190000039
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-4-苯基-噻唑-5-基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB00001198241900000310
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-氯-6-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB00001198241900000311
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB00001198241900000312
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-噻吩-3-基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并
Figure FSB00001198241900000314
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-氟-6-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-苯并
Figure FSB00001198241900000315
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
(2，6-二甲氧基-苯基)-[(R)-3-(6-氟-苯并
Figure FSB00001198241900000316
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[(R)-3-(7-氯-苯并
Figure FSB00001198241900000317
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
(2，6-二甲氧基-苯基)-[(R)-3-(4-甲基-苯并唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[(R)-3-(7-氟-苯并唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-苯并唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-苯并
Figure FSB0000119824190000042
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-苯并
Figure FSB0000119824190000043
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-苯并
Figure FSB0000119824190000044
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-苯并
Figure FSB0000119824190000046
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(6-氟-苯并
Figure FSB0000119824190000047
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氟-苯并
Figure FSB0000119824190000048
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(6-氟-苯并
Figure FSB0000119824190000049
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮或
[(R)-3-(6-氟-苯并
Figure FSB00001198241900000410
唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮。
6.权利要求1所述的式I化合物，其中Het是喹喔啉基，其未被取代或被一个或多个选自R3的取代基所取代。
7.权利要求6所述的式I化合物，其中Ar是未取代的或R2-取代的苯基。
8.权利要求6所述的式I化合物，其中Ar是未取代的或R2-取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、
Figure FSB00001198241900000411
唑基、异
Figure FSB00001198241900000412
唑基、吡唑基或噻唑基。
9.权利要求6所述的式I化合物，其中的化合物是
(2，6-二甲氧基-苯基)-[3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(2，6-二甲氧基-苯基)-[(R)-3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[(R)-3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
(2，6-二甲氧基-苯基)-[(R)-3-(6-氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-3-苯基-异
Figure FSB0000119824190000051
唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(3-甲基-[1，2，4]
Figure FSB0000119824190000052
二唑-5-基)-苯基]-甲酮
(2-氯-5-甲基-苯基)-[(R)-3-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-3-苯基-异
Figure FSB0000119824190000053
唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(3-甲基-[1，2，4]
Figure FSB0000119824190000054
二唑-5-基)-苯基]-甲酮
(2-氯-5-甲基-苯基)-[(R)-3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[(R)-3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-[(R)-3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-[(R)-3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[(R)-3-(7-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
(R)-3-(6-叔丁基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
(R)-3-(6-氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
(R)-3-(7-氯-6-甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮或
(R)-3-(6-氯-7-甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮。
10.权利要求1所述的式I化合物，其中Het是苯并噻唑基，其未被取代或被一个或多个选自R3的取代基所取代。
11.权利要求10所述的式I化合物，其中Ar是未取代的或R2-取代的苯基。
12.权利要求10所述的式I化合物，其中Ar是未取代的或R2-取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、
Figure FSB0000119824190000061
唑基、异唑基、吡唑基或噻唑基。
13.权利要求10所述的式I化合物，其中的化合物是
[3-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(4-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
(2，6-二甲氧基-苯基)-[(R)-3-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(2，6-二甲氧基-苯基)-[(R)-3-(4-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(2，6-二甲氧基-苯基)-[(R)-3-(7-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[(R)-3-(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-3-苯基-异
Figure FSB0000119824190000071
唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(3-甲基-[1，2，4]
Figure FSB0000119824190000072
二唑-5-基)-苯基]-甲酮
(2-氯-5-甲基-苯基)-[(R)-3-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[(R)-3-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(4-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(4-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(4-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
[(R)-3-(4-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-3-苯基-异
Figure FSB0000119824190000081
唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲酮
[(R)-3-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮或
(R)-3-(4-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮。
14.权利要求1所述的式I化合物，其中Het是嘧啶基，其未被取代或被一个或多个选自R3的取代基所取代。
15.权利要求14所述的式I化合物，其中Ar是未取代的或R2-取代的苯基。
16.权利要求14所述的式I化合物，其中Ar是未取代的或R2-取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、
Figure FSB0000119824190000083
唑基、异
Figure FSB0000119824190000084
唑基、吡唑基或噻唑基。
17.权利要求14所述的式I化合物，其中的化合物是(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-[(R)-3-(2-苯基-嘧啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
18.制备式I化合物的方法，所述方法包括
a)将式II的化合物
与式III的酰氯反应
Figure FSB0000119824190000086
生成式I化合物
Figure FSB0000119824190000091
其中的取代基如权利要求1所述，并且
如果需要的话，将获得的化合物转化成可药用酸加成盐。
19.包含一种或多种权利要求1所述的式I化合物和可药用赋形剂的药物。
20.用于治疗如下疾病的权利要求19所述的药物：睡眠障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍、运动障碍、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍、代谢疾病、进食障碍、哮喘、疼痛或肠易激惹综合征。
21.用于治疗睡眠障碍的权利要求20所述的药物，其中的睡眠障碍是睡眠呼吸暂停、发作性睡病、失眠、深眠状态、时差综合征和与精神病学、神经病学和神经变性障碍有关的睡眠障碍。
22.权利要求20所述的药物，其中的疾病选自焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、精神发育迟缓、癫痫。
23.权利要求20所述的药物，其中的疾病选自亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征。
24.权利要求20所述的药物，其中的疾病选自肥胖和糖尿病。
25.权利要求20所述的药物，其中的疾病选自食欲缺乏和食欲过盛。
26.权利要求20所述的药物，其中的疾病选自偏头痛、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增加或过大、急性疼痛、烧灼伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、与HIV感染有关的疼痛和化学治疗后疼痛。
27.权利要求26所述的药物，其中的疾病选自痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛。
28.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗如下疾病的药物中用途：睡眠障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍、运动障碍、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍、代谢疾病、进食障碍、哮喘、疼痛或肠易激惹综合征。
29.根据权利要求28所述的用途，其中的睡眠障碍是睡眠呼吸暂停、发作性睡病、失眠、深眠状态、时差综合征和与精神病学、神经病学和神经变性障碍有关的睡眠障碍。
30.根据权利要求28所述的用途，其中的疾病选自焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、精神发育迟缓、癫痫。
31.根据权利要求28所述的用途，其中的疾病选自亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征。
32.根据权利要求28所述的用途，其中的疾病选自肥胖和糖尿病。
33.根据权利要求28所述的用途，其中的疾病选自食欲缺乏和食欲过盛。
34.根据权利要求28所述的用途，其中的疾病选自偏头痛、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增加或过大、急性疼痛、烧灼伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、与HIV感染有关的疼痛和化学治疗后疼痛。
35.根据权利要求34所述的用途，其中的疾病选自痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛。
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
JP2010534647A (ja) * 2007-07-27 2010-11-11 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ２−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体
WO2009040730A2 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrrolidines and piperidines as orexin receptor antagonists
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
KR101244517B1 (ko) * 2008-01-11 2013-03-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 아밀로이드 베타에 대한 조절제
AU2009215243A1 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives
MX2010008700A (es) * 2008-02-22 2010-08-30 Hoffmann La Roche Moduladores de beta-amiloide.
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
EP2318367B1 (en) * 2008-04-30 2013-03-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Piperidine and pyrrolidine compounds
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
WO2010012620A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidin-3-ylmethyl-amine as orexin antagonists
AU2009301210B2 (en) * 2008-10-09 2014-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
MX2011004954A (es) * 2008-11-10 2011-05-30 Hoffmann La Roche Moduladores heterociclicos de gamma-secretasa.
ES2434247T3 (es) 2008-12-22 2013-12-16 Merck Patent Gmbh Formas polimórficas novedosas de dihidrogenofosfato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona y procesos de fabricación de las mismas
WO2011050202A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
DK2491038T3 (da) 2009-10-23 2016-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituerede octahydropyrrolo [3,4-c]pyrroler som orexin receptormodulatorer
JP5847087B2 (ja) 2009-10-23 2016-01-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物
US20110190269A1 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Karlheinz Baumann Gamma secretase modulators
US8486967B2 (en) * 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
WO2012145581A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahy-dropyrrolo [3,4-c] pyrroles as orexin receptor modulators
AR088352A1 (es) * 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
SG11201404738QA (en) 2012-02-07 2014-10-30 Eolas Therapeutics Inc Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
TW201444849A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途
TW201444821A (zh) * 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
GB201318222D0 (en) * 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
AU2014358766B2 (en) * 2013-12-04 2019-01-17 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Use of benzimidazole-proline derivatives
TW201613864A (en) * 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
EP3180332B1 (en) 2014-08-13 2021-10-27 Eolas Therapeutics Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
EP3191468B1 (en) 2014-09-11 2018-12-12 Janssen Pharmaceutica NV Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
WO2016095205A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl orexin receptor antagonists
WO2016095204A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor antagonists
US10370380B2 (en) 2015-11-23 2019-08-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and uses thereof
CN109219606B (zh) 2016-02-12 2021-10-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 食欲素受体调节剂的卤素取代的哌啶
CA3016706A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
WO2017194548A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory diseases
CN107556266B (zh) * 2017-09-12 2021-04-23 华南农业大学 一种2-巯基-4-取代-6-氟苯并噻唑及其制法、应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387595A (en) 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
EP1087951B9 (en) 1998-06-18 2006-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
SE9803773D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Pharma Prod Compounds
AU2735201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
CA2408343A1 (en) * 2000-05-11 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-acyltetrahydroisoquinoline derivatives
US20030176454A1 (en) * 2000-05-15 2003-09-18 Akira Yamada N-coating heterocyclic compounds
EP1399441B1 (en) * 2001-06-28 2006-07-05 Smithkline Beecham Plc N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
GB0130341D0 (en) * 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP1539747B1 (en) * 2002-09-18 2006-11-02 Glaxo Group Limited N-aroyl cyclic amines as orexin receptor antagonists
NZ541651A (en) * 2003-02-03 2009-01-31 Cv Therapeutics Inc Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
CN1780820A (zh) * 2003-04-28 2006-05-31 埃科特莱茵药品有限公司 作为阿立新受体拮抗剂的喹喔啉－3－酮衍生物
CN102584813B (zh) 2003-05-14 2016-07-06 Ngc药物公司 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途
KR101128065B1 (ko) * 2004-05-26 2012-04-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신나미드 화합물
AU2005311251A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Devgen Nv 5-carboxamido substituted thiazole derivatives that interact with ion channels, in particular with ion channels from the Kv family
US20060241038A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Eisai Co., Ltd. Therapeutic agent for Abeta related disorders
WO2006111549A1 (de) 2005-04-21 2006-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydrothienopyrimidine zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
JPWO2007058304A1 (ja) 2005-11-18 2009-05-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物
AU2006316005A1 (en) 2005-11-18 2007-05-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Process for production of cinnamamide derivative
JP5221144B2 (ja) * 2005-11-24 2013-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 モルホリンタイプ・シンナミド化合物
US20070117839A1 (en) * 2005-11-24 2007-05-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Two cyclic cinnamide compound
TWI378091B (en) * 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
EP1992618B1 (en) 2006-03-09 2012-01-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Polycyclic cinnamide derivative
KR20090016591A (ko) 2006-05-19 2009-02-16 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 헤테로사이클 타입의 신나미드 유도체
AU2007252643A1 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. Urea type cinnamide derivative
JP2009184924A (ja) 2006-05-31 2009-08-20 Eisai R & D Management Co Ltd 生物学的試薬用化合物
US7737141B2 (en) 2006-07-28 2010-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prodrug of cinnamide compound
JP2010511038A (ja) * 2006-12-01 2010-04-08 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド オレキシン受容体阻害剤としての３−ヘテロアリール（アミノ又はアミド）−１−（ビフェニル又はフェニルチアゾリル）カルボニルピペリジン誘導体
EP2134346B1 (en) * 2007-03-13 2011-09-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases and/or 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1
ES2358863T3 (es) * 2007-05-11 2011-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hetarilanilinas como moduladores de beta-amiloide.
KR101244517B1 (ko) * 2008-01-11 2013-03-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 아밀로이드 베타에 대한 조절제

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008340421B2 (en) 2013-12-19
IL205665A0 (en) 2010-11-30
JP5395808B2 (ja) 2014-01-22
CA2705411A1 (en) 2009-07-02
AR069849A1 (es) 2010-02-24
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