CN102300863A - 具有乙基和乙烯基连接体的异*唑/邻-吡啶衍生物 - Google Patents

具有乙基和乙烯基连接体的异*唑/邻-吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的新的异唑/邻-吡啶衍生物及其可药用盐和酯，其中R1、R2、R3和L如本发明所述。本发明的活性化合物对GABA Aα5受体有亲和性和选择性。本发明还涉及式I的活性化合物的制备、包含其的药物组合物及它们作为药物的应用。

Description

具有乙基和乙烯基连接体的异*唑/邻-吡啶衍生物
本发明涉及对GABA Aα5受体有亲和性和选择性的异
Figure BPA00001408996300012
唑-吡啶衍生物、其制备、包含其的药物组合物及它们作为药物的应用。
本发明特别涉及式I的异
Figure BPA00001408996300013
唑-吡啶衍生物：
Figure BPA00001408996300014
其中R1、R2、R3和L如下文和权利要求中所描述。
主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体分为两种主要类型：(1)GABAA受体，它们是配体门控的离子通道超家族成员和(2)GABA B受体，它们是G-蛋白偶联受体家族成员。GABA A受体复合体(膜结合的异五聚体蛋白聚合物)主要由α、β和γ亚基组成。
目前已经克隆了总共21种GABA A受体的亚基并对其进行了测序。构建重组GABAA受体需要三种类型的亚基(α、β和γ)，所述的重组GABAA受体可非常接近地模拟从哺乳动物脑细胞获得的天然GABAA受体的生物化学、电生理学和药理学功能。有充分的证据表明苯并二氮杂
Figure BPA00001408996300015
结合位点位于α和γ亚基之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟经典的I型BzR亚型的许多作用，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。
McNamara和Skelton在Psychobiology，1993，21：101-108中证明苯并二氮杂
Figure BPA00001408996300016
受体逆激动剂β-CCM增强在Morris水迷宫中的空间学习能力。但是，β-CCM和其它的常规苯并二氮杂受体逆激动剂是促惊厥药或惊厥药，这阻止了它们作为人类认知增强剂的用途。此外，这些化合物在GABAA受体亚基中是非选择性的，而在GABAAα1和/或α2和/或α3受体结合位点相对无活性的GABA Aα5受体的部分或完全逆激动剂可以用于提供用于增强认知能力的药物而具有降低的或没有促惊厥活性。也可能使用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点并非没有活性但在功能上对含有α5的亚基有选择性的GABA Aα5逆激动剂。但是，优选对GABAAα5亚基有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对无活性的逆激动剂。
已经公开文献，确立了GABA Aα5亚基与治疗中枢神经系统的多种疾病之间的联系，例如Neuroscience Letts.，2005，381，108-13，Neuropsychobiology，2001，43(3)，141-44，Amer.J.Med.Genetics，2004，131B，51-9，Autism 2007，11(2)：135-47，Investigacion Clinica，2007，48，529-41，Nature Neuroscience，2007，10，411-13，Neuroscience Letts.，2008，433，22-7和Cell 2008，135，549-60。
本发明化合物优选是GABA Aα5逆激动剂。
本发明的目的是式I化合物及其可药用盐和酯、上述化合物的制备、包含它们的药物及其制备，以及上述化合物治疗或预防与GABA Aα5受体相关疾病的用途。
本发明化合物及其可药用盐和酯可以单独或与其他药物联合，用作认知增强剂或用于治疗或预防急性和/或慢性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺失、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相情感障碍、孤独症、唐氏综合征、神经纤维瘤病I型、睡眠障碍、生物周期节律紊乱、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、由AIDS造成的痴呆、精神性病症、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想症、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、腿多动综合征、认知缺陷障碍、多发梗塞性痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病症、精神病、注意力缺陷/多动症、神经性疼痛、中风和注意力障碍。
应用本说明书中所用的通用术语的以下定义，而不考虑所述的术语是单独出现还是组合出现。
除非另有特别说明，否则术语“取代的”是指所述的基团或部分可以带有1、2、3、4、5或6个取代基。当任何基团可以携带多个取代基并且提供多种可能的取代基时，所述取代基独立地进行选择，不必需要相同。术语“未取代的”是指所述基团不带取代基。术语“任选取代”是指所述基团是未取代的或被一个或多个独立地选自可能的取代基的组的取代基所取代。当指明取代基数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基到最高可能数目的取代，即，用取代基替换一个氢直到替换所有的氢。除非另有特别说明，否则优选1、2、3、4或5个取代基。特别优选1、2、3或4个取代基。
单独或与其他基团组合的术语“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链的单价饱和脂肪烃基团，优选1到16个碳原子，更优选1到10个碳原子。下文所述的低级烷基也是优选的烷基基团。
用于本文的术语“低级烷基”是指包含1至7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是正丁基、异丙基和甲基。
术语“羟基-低级烷基”是指如上文所定义的低级烷基，其中烷基的至少一个氢原子被羟基所替代。羟基-低级烷基的实例包括但不限于被一个或多个羟基、特别是1、2或3个羟基、优选一个或两个羟基所取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及通过下文的实施例中所具体阐述的那些基团。其中优选的羟基-低级烷基是2-羟基-乙基、2-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-1-羟基甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基。
术语“氰基-低级烷基”是指如上文所定义的低级烷基，其中烷基的至少一个氢原子被氰基所替代。氰基-低级烷基的实例包括但不限于被一个或多个氰基、优选1、2或3个、更优选一个氰基所取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及通过下文的实施例中所具体阐述的那些基团。氰基-低级烷基的例子是例如C(CN)H2、C(CN)2H、C(CN)H2CH2、C(CN)H2(CH2)2和(C(CN)H2)2CH。
术语“氟-低级烷基”是指被氟单或多取代的低级烷基。氟-低级烷基的例子是例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH和CF2H-CF2。
术语“低级烷氧基”是指基团-O-R，其中R是如上文所定义的低级烷基。
术语“氟-低级烷氧基”是指基团-O-R’，其中R’是如上文所定义的氟-低级烷基。氟-低级烷氧基的例子是例如CFH2-O、CF2H-O、CF3-O、CF3CH2-O、CF3(CH2)2-O、(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。
术语“环烷基”是指具有3至7个环碳原子、优选3至6个碳原子的一价的饱和环烃基团，诸如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“杂环基”是指一价的饱和的3-至7-元单环，其含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子。优选1或2个环杂原子。优选4-6元杂环基或5-6元杂环基，它们各自含有1或2个选自N、O或S的环杂原子。杂环基的实例是四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基或哌嗪基。其中优选的杂环基是四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基。杂环基可如芳基所述的任选地被取代。
术语“芳基”是指一价的芳族碳环系统，优选指苯基或萘基，更优选指苯基。芳基可如本文所述任选地被取代。
式I的化合物可以形成可药用酸加成盐。这些可药用盐的实例是式I的化合物与生理学相容的无机酸或有机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸；所述有机酸例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸。术语“可药用盐”是指这些盐。包含酸性基团如COOH基团的式I化合物还可以与碱形成盐。这些盐的实例是碱金属、碱土金属和铵盐，例如Na-、K-、Ca-和三甲基胺盐。术语“可药用盐”也指这些盐。
术语“可药用酯”包括式I化合物的衍生物，其中羧酸基团被转化为酯。低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、吡咯烷子基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-低级烷基、低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳基-低级烷基酯是合适的酯的实例。优选的酯是甲基、乙基、丙基、丁基和苄基酯。术语“可药用酯”还包括其中羟基基团被转化为与无机或有机酸的相应的酯的式I化合物，所述的酸例如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，其对活的生物体无毒性。
具体而言，本发明涉及通式I的化合物及其可药用盐和酯：
Figure BPA00001408996300051
其中
L是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；
R1是低级烷基或芳基，
其中低级烷基可任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：氟、氰基、羟基、低级烷氧基和氟-低级烷氧基；
并且其中芳基可任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、羟基、低级烷基、氟-低级烷基、氰基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷基-C(O)OH、低级烷基-C(O)O-低级烷基、低级烷基-CO-NH2、低级烷基-CO-N(H，低级烷基)、低级烷基-CO-N(低级烷基)2、低级烷基-N(H，低级烷基)、低级烷基-N(低级烷基)2、低级烷氧基-低级烷基、CO-低级烷基、COOH、COO-低级烷基、CONH2、CON(H，低级烷基)、CON(低级烷基)2、NH2、N(H，低级烷基)、N(低级烷基)2、低级烷氧基、氟-低级烷氧基、SO2-低级烷基、SO2-NH2、SO2-N(H，低级烷基)、SO2-N(低级烷基)2、环烷基、苯氧基和苯基；
R2是低级烷基，其可任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：氟、氰基、羟基、低级烷氧基和氟-低级烷氧基；
R3是-O-R4或N(R5，R6)；
R4是氢或低级烷基；
R5是氢或低级烷基；
R6是低级烷基、羟基-低级烷基或杂环基，
或者其中R5和R6连接在一起并与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
式I化合物是单独优选的，其可药用盐是单独优选的，其可药用酯是单独优选的，特别优选式I化合物。
式I化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，可以以光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物例如外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构的外消旋物或非对映异构的外消旋物的混合物形式存在。光学纯的形式可以例如通过拆分外消旋物、不对称合成或不对称色谱(具有手性吸附剂或洗脱剂的色谱)而获得。本发明包括所有这些形式。
此外，应当理解，与本文公开的R1到R6的具体基团相关的每个实施方案可以与任何其他本文公开的另一种R1到R6基团相关的实施方案组合。
在式I化合物的某些实施方案中，L优选-CH＝CH-。
在式I化合物的某些实施方案中，R1是芳基或低级烷基，优选低级烷基。甚至更优选的本发明化合物是其中R1是正丁基的那些。
在式I化合物的某些实施方案中，R2是低级烷基，优选甲基。
在式I化合物的某些实施方案中，R3优选N(R5，R6)。
在式I化合物的某些实施方案中，R4优选氢或甲基。
在式I化合物的某些实施方案中，R5优选氢。
在式I化合物的某些实施方案中，R6是低级烷基、羟基-低级烷基或杂环基，优选羟基-低级烷基或杂环基。甚至更优选的本发明化合物是其中R6是2-羟基-1-甲基-乙基或四氢-呋喃-3-基的那些。
特别地，优选的化合物是实施例中描述的作为单独化合物的式I化合物以及其可药用盐和可药用酯。而且，下文描述的在具体实施例中记载的取代基，分别构成了单独的本发明优选的实施方案。
特别优选的本发明的式I化合物是选自下述的那些：
6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯，
N-异丙基-6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300072
唑-4-基)-乙烯基]-烟酰胺，
6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300073
唑-4-基)-乙烯基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
N-(2-羟基-乙基)-6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300074
唑-4-基)-乙烯基]-烟酰胺，
N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300075
唑-4-基)-乙烯基]-烟酰胺，
6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300076
唑-4-基)-乙烯基]-烟酸，
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯，
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300078
唑-4-基)-乙烯基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-N-(四氢-呋喃-3-基)-烟酰胺，
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA000014089963000710
唑-4-基)-乙烯基]-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-烟酰胺，
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA000014089963000712
唑-4-基)-乙烯基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA000014089963000713
唑-4-基)-乙烯基]-N-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA000014089963000714
唑-4-基)-乙烯基]-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA000014089963000715
唑-4-基)-乙烯基]-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-烟酰胺，
N-异丙基-6-[2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300081
唑-4-基)-乙基]-烟酰胺，
6-[2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300082
唑-4-基)-乙基]-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
和6-[2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300083
唑-4-基)-乙基]-N-(四氢-呋喃-3-基)-烟酰胺，
及其可药用盐和酯。
甚至更优选的本发明的式I化合物是选自下述的那些：
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300084
唑-4-基)-乙烯基]-N-(四氢-呋喃-3-基)-烟酰胺，和
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300085
唑-4-基)-乙烯基]-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
及其可药用盐和酯。
包括在式I化合物中的式IA和IB的化合物及其可药用盐和酯，可以通过包含下述步骤的方法制备：
a)将式II的化合物：
Figure BPA00001408996300086
与式III的化合物反应：
Figure BPA00001408996300087
得到式IA的化合物：
或
b)将式IV的化合物：
Figure BPA00001408996300092
与式III的化合物反应：
Figure BPA00001408996300093
得到式IB的化合物：
Figure BPA00001408996300094
或
c)将式IA的化合物氢化：
Figure BPA00001408996300101
得到式IB的化合物：
Figure BPA00001408996300102
其中R1、R2和R3如上所定义。
式II化合物和式III化合物的反应可以在实施例所述条件下或在本领域技术人员公知的条件下进行。例如，该反应可以在溶剂/试剂如乙酸酐和乙酸存在下，在升高的温度下例如100-200℃下进行。
式IV化合物和式V化合物的反应可以在实施例所述条件下或在本领域技术人员公知的条件下进行。例如，该反应可以在合适的溶剂如THF中，在碱如丁基锂存在下，在降低的温度下例如-80到-40℃下进行。
本发明还涉及通过上述方法制备的如上所定义的式I化合物。
本发明的式I化合物及其可药用盐和酯可以通过包含下述步骤的方法制备：
a)将式1的化合物
Figure BPA00001408996300103
与盐酸羟胺在合适的溶剂如乙醇和水中，在碱如氢氧化钠水溶液存在下反应，得到式2的化合物：
Figure BPA00001408996300111
b)将式2的化合物与氯化剂如N-氯琥珀酰亚胺在合适的溶剂如DMF中反应，得到式3的化合物：
Figure BPA00001408996300112
c)然后将式3的化合物与式4的化合物反应：
Figure BPA00001408996300113
得到式5的化合物：
Figure BPA00001408996300114
d)将式5的化合物与水解剂如NaOH或LiOH在合适溶剂如THF、MeOH或EtOH、水中反应，得到式6的化合物：
Figure BPA00001408996300115
随后将式6的化合物与还原剂如氢化锂铝或氯甲酸乙酯在硼氢化钠存在下，在合适的溶剂如THF或水中反应，得到式7的化合物：
Figure BPA00001408996300116
e)将式7的化合物与氧化剂如二氧化锰或PCC在合适的溶剂如二氯甲烷中反应，得到式II的化合物：
Figure BPA00001408996300121
f)将式7的化合物与亚硫酰氯在合适的溶剂如二氯甲烷中反应，得到式IV的化合物：
Figure BPA00001408996300122
g)将式8的化合物与式II的化合物在溶剂/试剂如乙酸酐和乙酸存在下，在升高的温度如120℃下反应
Figure BPA00001408996300123
得到式IA-1的化合物：
h)将式9的化合物与碱如丁基锂在降低的温度下，例如＜-68℃下，在合适的溶剂如THF中与式IV的化合物反应：
Figure BPA00001408996300131
得到式IB-1的化合物：
根据流程1，可按标准方法制备式I的化合物。
流程1
Figure BPA00001408996300141
on＝过夜
rt＝室温
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DCM＝二氯甲烷
TBD＝1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯
PCC＝氯甲酸吡啶
Figure BPA00001408996300142
与酸形成的相应盐可通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式I化合物溶解在合适的溶剂如二
Figure BPA00001408996300143
烷或THF中，加入适宜量的相应的酸来获得。产物通常可通过过滤或色谱分离。将式I化合物转化为与碱的可药用盐可通过用碱处理该化合物而实现。一种形成该盐的可能的方法是例如将1/n当量的碱盐，例如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子，n＝氢氧根阴离子数，加入到在合适溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的该化合物溶液中，并通过蒸发或冷冻干燥除去溶剂。
式I化合物转化为可药用酯可以例如通过如下方法进行：将分子中存在的合适羧基基团用适当的醇处理，使用例如缩合剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BPA00001408996300151
六氟磷酸盐(BOP)、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四甲基脲
Figure BPA00001408996300152
四氟硼酸盐(TPTU)，或直接与适当的醇在酸性条件下反应，例如在强无机酸如盐酸、硫酸等存在下反应。具有羟基的化合物可以与合适的酸通过类似的方法转化为酯。
当在实施例中没有描述其制备时，式I化合物及其所有中间体产物可以按照类似方法或上文所述的方法制备。原料是市售的、本领域已知的或可以通过本领域已知的方法或其类似方法制备。
应当理解，本发明的通式I的化合物可以在官能团上衍生化，得到能够在体内转化为母体化合物的衍生物。
如上文所述，本发明的新化合物及其可药用盐和酯具有有价值的药理学性质，已被发现是GABA Aα5受体的配体。因此，本发明化合物可以单独或与其他药物组合，用于治疗或预防由含有α5亚基的GABA A受体的配体调节的疾病。这些疾病包括但不限于急性和/或慢性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺失、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相情感障碍、孤独症、唐氏综合征、神经纤维瘤病I型、睡眠障碍、生物周期节律紊乱、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、由AIDS造成的痴呆、精神性病症、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想症、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、腿多动综合征、认知缺陷障碍、多发梗塞性痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病症、精神病、注意力缺陷/多动症、神经性疼痛、中风、注意力障碍和需要认知增强的疾病。
因此，本发明还涉及药物组合物，其包含如上所定义的化合物和可药用载体和/或辅剂。
本发明也包括如上所定义的化合物，其用作治疗活性物质，尤其是用作治疗或预防与GABA Aα5受体有关的疾病的治疗活性物质，特别是用于治疗或预防急性和/或慢性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺失、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相情感障碍、孤独症、唐氏综合征、神经纤维瘤病I型、睡眠障碍、生物周期节律紊乱、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、由AIDS造成的痴呆、精神性病症、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想症、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、腿多动综合征、认知缺陷障碍、多发梗塞性痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病症、精神病、注意力缺陷/多动症、神经性疼痛、中风和注意力障碍或用作认知增强剂。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗或预防与GABA Aα5受体有关的疾病的方法，特别是用于治疗或预防急性和/或慢性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺失、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相情感障碍、孤独症、唐氏综合征、神经纤维瘤病I型、睡眠障碍、生物周期节律紊乱、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、由AIDS造成的痴呆、精神性病症、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想症、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、腿多动综合征、认知缺陷障碍、多发梗塞性痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病症、精神病、注意力缺陷/多动症、神经性疼痛、中风和注意力障碍或用于认知增强，该方法包括向人或动物施用如上所定义的化合物。
本发明还包括如上所定义的化合物用于治疗或预防与GABA Aα5受体有关的疾病的用途，特别是用于治疗或预防急性和/或慢性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺失、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相情感障碍、孤独症、唐氏综合征、神经纤维瘤病I型、睡眠障碍、生物周期节律紊乱、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、由AIDS造成的痴呆、精神性病症、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想症、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、腿多动综合征、认知缺陷障碍、多发梗塞性痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病症、精神病、注意力缺陷/多动症、神经性疼痛、中风和注意力障碍或用于认知增强。
本发明还涉及如上所述的化合物在制备治疗或预防与GABA Aα5受体有关的疾病的药物中的用途，特别是用于治疗或预防急性和/或慢性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺失、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相情感障碍、孤独症、唐氏综合征、神经纤维瘤病I型、睡眠障碍、生物周期节律紊乱、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、由AIDS造成的痴呆、精神性病症、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想症、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、腿多动综合征、认知缺陷障碍、多发梗塞性痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病症、精神病、注意力缺陷/多动症、神经性疼痛、中风和注意力障碍或用于制备认知增强剂的用途。所述药物包含如上所述的化合物。
优选用于治疗或预防认知障碍、阿尔茨海默病、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、唐氏综合征和神经纤维瘤病I型。
特别优选用于治疗或预防阿尔茨海默病。
特别优选用于治疗或预防唐氏综合征。
特别优选用于治疗或预防神经纤维瘤病I型。
根据以下给出的试验对所述化合物进行研究：
膜制备和结合试验
化合物对GABA A受体亚型的亲和性是通过竞争与HEK293细胞结合的[3H]氟马西尼(85Ci/mmol，Roche)来测定的，HEK293细胞表达组成为α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(稳定转染)或人(瞬时转染)受体。
将细胞沉淀物悬浮于Krebs-tris缓冲液(4.8mM KCl、1.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、120mM NaCl、15mM Tris、pH 7.5；结合试验缓冲液)中，用Polytron在冰上匀化约20秒并且在4℃下离心60分钟(50000g；Sorvall；转子：SM24＝20000rpm)。将细胞沉淀物重新悬浮在Krebs-tris缓冲液中并且用Polytron在冰上匀化约15秒。测定蛋白(Bradford法，Bio-Rad)并且等分为每份1mL并且在-80℃下保存。
放射性配体结合试验以200mL的体积(96孔板)进行，其中含有100mL细胞膜、[3H]氟马西尼(对于α1、α2、α3亚基浓度为1nM，对于α5亚基浓度为0.5nM)和浓度为10-10至3×10-6M的试验化合物。非特异性结合通过10-5M的地西泮来定义并且通常低于总结合的5％。将试验物在4℃下孵育至平衡达1小时并且应用Packard收集器通过过滤将其收集在GF/C Uni-Filter(Packard)上并且用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH 7.5)洗涤。干燥后，通过液体闪烁计数测定过滤器上保留的放射性。应用Excel-Fit(Microsoft)计算Ki值并且该值是两次测定的平均值。
在以上描述的试验中测定所附实施例的化合物，并且发现优选的化合物从大鼠GABA A受体的α5亚基上置换[3H]氟马西尼的Ki值为100nM或低于100nM。最优选的化合物的Ki值＜35nM。在优选的实施方案中，本发明化合物相对于α1、α2和α3亚基选择性地与α5亚基结合。
通过上述试验测定对表达人受体(h)的HEK293细胞的结合亲和力得到的代表性试验结果显示于下表1：
Figure BPA00001408996300181
表1：代表性实施例对表达人受体(h)的HEK293细胞的结合亲和力
式I化合物及其可药用盐可以例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以例如以片剂、包衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或者混悬剂的形式口服施用。但是，也可以例如以栓剂的形式直肠施用，或者以注射溶液剂的形式胃肠外施用。
式I化合物及其可药用盐可以与药用惰性的、无机或有机的、用于制备片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的赋形剂一起加工。可以应用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的赋形剂。软明胶胶囊的适合的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆剂的适合的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液剂的适合的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的适合的赋形剂是例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或者抗氧剂。它们也可以包含其它在治疗上有价值的物质。
剂量可在较宽的限度内变化并且当然将适合每个特定病例的个体需要。通常，在口服施用的情况下，每人约0.1mg至1000mg通式I的化合物应当是适合的日剂量，但在需要时也可以超过以上的上限。
以下实施例说明本发明而不限制本发明。所有的温度均以摄氏度给出。
实施例A
具有以下组成的片剂是按常规方法制备：
Figure BPA00001408996300191
Figure BPA00001408996300201
实施例B
制备具有以下组成的胶囊剂：
Figure BPA00001408996300202
首先，将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回至混合器，向其中加入滑石粉并且充分混合。通过机器将混合物填充至硬明胶胶囊中。
实施例C
制备具有以下组成的栓剂：
Figure BPA00001408996300203
将栓剂基质在玻璃或钢制容器中熔化，充分混合并且冷却至45℃。立即向其中加入精细粉碎的活性物质并且搅拌直至其完全分散。将混合物倾倒入适当大小的栓剂模具中，放置冷却，然后将栓剂从模具中取出并且独立包装在蜡纸或金属箔中。
提供以下实施例1-18用于说明本发明。但不应当理解为其限制了本发明的范围，而只是作为代表性的例子。
实施例1
6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300211
唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯
Figure BPA00001408996300212
a)5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300213
唑-4-甲醛
向(5-甲基-3-苯基-4-异
Figure BPA00001408996300214
唑基)甲醇(8.0g，42mmol)在二氯甲烷(1L)的溶液中加入氧化锰(IV)(81.7g，0.85mol)，将所得混合物剧烈搅拌7天。接着将混合物过滤，蒸发滤液得到标题化合物(7.1g，89％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝188.2[M+H]+。
b)6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯
向6-甲基烟酸甲酯(800mg，5.29mmol)在乙酸酐(2.5mL)和乙酸(0.5mL)中的溶液中加入5-甲基-3-苯基-4-异
Figure BPA00001408996300216
唑甲醛(1.0g，5.34mmol)，并将该反应混合物加温到120℃。在该温度8天后，反应混合物冷却到室温，接着用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，随后干燥、过滤并浓缩。色谱纯化(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0到1∶1)，得到标题化合物(920mg，54％)，为灰白色固体。MS：m/e＝321.0[M+H]+。
实施例2
N-异丙基-6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300217
唑-4-基)-乙烯基]-烟酰胺
Figure BPA00001408996300218
将三甲基铝溶液(2M在甲苯中，1.25mL，2.0mmol)滴加(放热)到异丙基胺(210μL，2.0mmol)在二
Figure BPA00001408996300221
烷(6mL)的溶液中，所得混合物在室温下搅拌1小时。接着加入6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300222
唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯(200mg，0.62mmol)。随后将所得混合物在90℃加热2小时，接着冷却到室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，随后将其用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0到1∶4)，得到标题化合物(170mg，78％)，其在二异丙基醚/乙酸乙酯中研磨后得到白色固体。MS：m/e＝348.3[M+H]+。
实施例3
6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-乙烯基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
Figure BPA00001408996300224
按实施例2所述，6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯(200mg，0.62mmol)代替6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300226
唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯，和4-氨基四氢吡喃代替异丙基胺，转化为标题化合物(188mg，77％)，其在色谱纯化后得到白色固体(硅胶，二氯甲烷∶甲醇100∶0到95∶5)。MS：m/e＝390.4[M+H]+。
实施例4
N-(2-羟基-乙基)-6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300227
唑-4-基)-乙烯基]-烟酰胺
Figure BPA00001408996300228
向搅拌的6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯(200mg，0.62mmol)在甲苯(0.5mL)的溶液中加入乙醇胺(46mg，0.75mmol)和TBD(26mg，0.10mmol)，接着将反应混合物加温到35℃。3小时后，浓缩反应混合物。色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇100∶0到93∶7)，得到标题化合物(155mg，71％)，在己烷/乙酸乙酯中研磨后，得到白色固体。MS：m/e＝350.4[M+H]+。
实施例5
N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300231
唑-4-基)-乙烯基]-烟酰胺
Figure BPA00001408996300232
按实施例4所述，6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300233
唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯(200mg，0.62mmol)使用DL-2-氨基-1-丙醇代替乙醇胺，转化为标题化合物(170mg，75％)，其在色谱纯化后得到白色固体(硅胶，二氯甲烷∶甲醇100∶0到93∶7)。MS：m/e＝364.4[M+H]+。
实施例6
6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300234
唑-4-基)-乙烯基]-烟酸
Figure BPA00001408996300235
向6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯(150mg，0.47mmol)在THF(1.5mL)和甲醇(0.5mL)中的混悬液中加入氢氧化锂一水合物(39.2mg，0.94mmol)在水(1.5mL)中的溶液，所得混合物在室温搅拌1小时。混合物用HCl(1N)酸化至pH 4，冷却到0℃。滤出沉淀并干燥，得到标题化合物(134mg，93％)，其为白色固体。MS：m/e＝305.4[M-H]-。
实施例7
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300241
唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯
Figure BPA00001408996300242
a)3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300243
唑-4-甲酸乙酯
在室温下向N-氯琥珀酰亚胺(16.1g，121mmol)在氯仿(250mL)中的混悬液中加入吡啶(0.95g，12.0mmol)，接着历经20分钟滴加戊醛肟(12.2g，121mmol)在氯仿(250mL)中的溶液。反应混合物在50℃搅拌2小时，接着冷却到室温，滴加(E)-3-(1-吡咯烷子基)-2-丁烯酸乙酯(22.1g，121mmol)在氯仿(120mL)中的溶液。反应混合物加温到50℃，滴加三乙胺(12.2g，121mmol)在氯仿(120mL)中的溶液。15小时后，冷却反应混合物，用水和柠檬酸(10％w/w水溶液)先后萃取。合并的水相用二氯甲烷萃取，接着将合并的有机相干燥、过滤并浓缩。色谱纯化(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0到9∶1)，得到标题化合物(10.9g，43％)，为浅黄色液体。MS：m/e＝232.2[M+H]+。
b)(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300244
唑-4-基)-甲醇
在0℃和氩气下向搅拌的3-丁基-5-甲基-异唑-4-甲酸乙酯(9.8g，46.3mmol)在THF(100mL)的溶液中分五批加入氢化锂铝(2.03g，53.4mmol)。1小时后，将反应混合物用塞涅特盐溶液滴入猝灭。过滤反应混合物，将滤液用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用塞涅特盐溶液洗涤，接着干燥、过滤并浓缩。色谱纯化(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0到4∶6)，得到标题化合物(7.5g，95％)，为黄色液体。MS：m/e＝170.3[M+H]+。
c)3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300251
唑-4-甲醛
在室温和氩气下向搅拌的PCC(4.96g，23mmol)和无水硫酸镁(7.40g，61mmol)在DCM(60mL)中的溶液中加入(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300252
唑-4-基)-甲醇(2.6g，15mmol)的DCM(60mL)溶液。3小时后，反应混合物用乙醚(100mL)稀释，通过一层硅藻土过滤，浓缩滤液。色谱纯化(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0到1∶1)，得到标题化合物(2.15g，84％)，为无色液体。MS：m/e＝170.3[M+H]+。
d)6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300253
唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯
按1b所述，3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300254
唑-4-甲醛(1.0g，6.0mmol)代替5-甲基-3-苯基-4-异
Figure BPA00001408996300255
唑甲醛，转化为标题化合物(760mg，43％)，在色谱纯化后得到浅棕色固体(硅胶，二氯甲烷∶甲醇100∶0到97.5∶2.5)。MS：m/e＝170.3[M+H]+。
实施例8
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300256
唑-4-基)-乙烯基]-N-异丙基-烟酰胺
按实施例2所述，6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300258
唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯(80mg，0.21mmol)代替6-[2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300259
唑-4-基)-乙基]-烟酸甲酯，转化为标题化合物(44mg，63％)，其在色谱纯化后得到浅黄色油(硅胶，二氯甲烷∶甲醇100∶0到95∶5)。MS：m/e＝328.4[M+H]+。
实施例9
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA000014089963002510
唑-4-基)-乙烯基]-N-(四氢-呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BPA00001408996300261
按实施例8所述，6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300262
唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯(200mg，0.57mmol)，和四氢呋喃-3-胺代替异丙基胺，转化为标题化合物(140mg，70％)，其在色谱纯化后得到浅红色固体(硅胶，二氯甲烷∶甲醇100∶0到94∶6)。MS：m/e＝328.4[M+H]+。
实施例10
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300263
唑-4-基)-乙烯基]-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺
Figure BPA00001408996300264
按实施例4所述，6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯(100mg，0.28mmol)代替6-[2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300266
唑-4-基)-乙基]-烟酸甲酯，和DL-2-氨基-1-丙醇代替乙醇胺，转化为标题化合物(85mg，87％)，其在色谱纯化后得到浅黄色油(硅胶，二氯甲烷∶甲醇100∶0到94∶6)。MS：m/e＝364.4[M+H]+。
实施例11
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300267
唑-4-基)-乙烯基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-烟酰胺
Figure BPA00001408996300271
按实施例10所述，6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯(100mg，0.28mmol)，和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇代替DL-2-氨基-1-丙醇，转化为标题化合物(7.5mg，7％)，其在色谱纯化后得到无色固体(硅胶，二氯甲烷∶甲醇100∶0到94∶6)。MS：m/e＝364.4[M+H]+。
实施例12
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300273
唑-4-基)-乙烯基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
Figure BPA00001408996300274
按实施例9所述，6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300275
唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯(100mg，0.28mmol)，和4-氨基四氢吡喃代替四氢呋喃-3-胺，转化为标题化合物(56mg，46％)，其在色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇100∶0到96.5∶3.5)和用异丙基醚研磨后得到白色固体。MS：m/e＝328.4[M+H]+。
实施例13
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300276
唑-4-基)-乙烯基]-N-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺
Figure BPA00001408996300277
按实施例10所述，6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯(100mg，0.28mmol)，和D-2-氨基-1-丙醇代替DL-2-氨基-1-丙醇，转化为标题化合物(36mg，31％)，其在色谱纯化后得到无色油(硅胶，二氯甲烷∶甲醇100∶0到96.5∶3.5)。MS：m/e＝364.4[M+H]+。
实施例14
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300282
唑-4-基)-乙烯基]-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺
Figure BPA00001408996300283
按实施例10所述，6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300284
唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯(100mg，0.28mmol)，和L-2-氨基-1-丙醇代替DL-2-氨基-1-丙醇，转化为标题化合物(41mg，36％)，其在色谱纯化后得到无色油(硅胶，二氯甲烷∶甲醇100∶0到96.5∶3.5)。MS：m/e＝364.4[M+H]+。
实施例15
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300285
唑-4-基)-乙烯基]-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-烟酰胺
Figure BPA00001408996300286
按实施例10所述，6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300287
唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯(150mg，0.50mmol)，和2-氨基-1，3-丙醇代替DL-2-氨基-1-丙醇，转化为标题化合物(26mg，14％)，其在色谱纯化后得到黄色固体(硅胶，二氯甲烷∶甲醇100∶0到95∶5)。MS：m/e＝364.4[M+H]+。
实施例16
N-异丙基-6-[2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-乙基]-烟酰胺
a)6-[2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300293
唑-4-基)-乙基]-烟酸
在-74℃，历经30分钟将正丁基锂溶液滴加到搅拌的6-甲基烟酸(137mg，1.0mmol)在THF(3mL)中的溶液中。1小时后，滴加4-氯甲基-5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300294
唑(208mg，1.0mmol)的THF(3mL)溶液，保持温度不超过-68℃。在-74℃搅拌反应混合物1小时，接着加入HCl(1N，10mL)，反应混合物加温到室温，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物干燥、过滤并浓缩。色谱纯化(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0到9∶1)，得到标题化合物(20mg，6％)，为浅黄色油。MS：m/e＝168.3[M+H]+。
b)N-异丙基-6-[2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300295
唑-4-基)-乙基]-烟酰胺
在室温和氩气下将三甲基铝溶液(2M在甲苯中，0.32mL，0.65mmol)滴加到异丙基胺(38mg，0.65mmol)在二烷(1.5mL)的溶液中。1小时后，加入6-[2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001408996300297
唑-4-基)-乙基]-烟酸(50mg，0.16mmol)的二
Figure BPA00001408996300298
烷(1.5mL)溶液，将反应混合物加温到90℃。15小时后，冷却反应混合物，小心地用塞涅特盐溶液(0.5mL)稀释。过滤混合物，滤饼用二氯甲烷洗涤，接着浓缩合并的滤液。色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇100∶0到96∶4)，得到标题化合物(45mg，79％)，为浅黄色油。MS：m/e＝350.5[M+H]+。
实施例17
6-[2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300301
唑-4-基)-乙基]-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺
Figure BPA00001408996300302
将搅拌的6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺(实施例10，32mg，0.093mmol)和10％钯/炭(5mg)在乙醇(5mL)中的混合物在氢气氛下振荡2小时。过滤反应混合物并浓缩。色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇100∶0到9∶1)，得到标题化合物(20mg，63％)，为无色油。MS：m/e＝364.4[M+H]+。
实施例18
6-[2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300304
唑-4-基)-乙基]-N-(四氢-呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BPA00001408996300305
将搅拌的6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure BPA00001408996300306
唑-4-基)-乙烯基]-N-(四氢-呋喃-3-基)-烟酰胺(31mg，0.087mmol)和10％钯/炭(5mg)在乙醇(5mL)中的混合物在氢气氛下振荡3小时。过滤反应混合物并浓缩。色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇100∶0到9∶1)，得到标题化合物(17mg，55％)，为无色油。MS：m/e＝328.4[M+H]+。

Claims (25)

1.式I的化合物，及其可药用盐和酯：
其中
L是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；
R1是低级烷基或芳基，
其中低级烷基可任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：氟、氰基、羟基、低级烷氧基和氟-低级烷氧基；
并且其中芳基可任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、羟基、低级烷基、氟-低级烷基、氰基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷基-C(O)OH、低级烷基-C(O)O-低级烷基、低级烷基-CO-NH2、低级烷基-CO-N(H，低级烷基)、低级烷基-CO-N(低级烷基)2、低级烷基-N(H，低级烷基)、低级烷基-N(低级烷基)2、低级烷氧基-低级烷基、CO-低级烷基、COOH、COO-低级烷基、CONH2、CON(H，低级烷基)、CON(低级烷基)2、NH2、N(H，低级烷基)、N(低级烷基)2、低级烷氧基、氟-低级烷氧基、SO2-低级烷基、SO2-NH2、SO2-N(H，低级烷基)、SO2-N(低级烷基)2、环烷基、苯氧基和苯基；
R2是低级烷基，其可任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：氟、氰基、羟基、低级烷氧基和氟-低级烷氧基；
R3是-O-R4或N(R5，R6)；
R4是氢或低级烷基；
R5是氢或低级烷基；
R6是低级烷基、羟基-低级烷基或杂环基，或者其中R5和R6连接在一起并与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
2.根据权利要求1的化合物，其中L是-CH＝CH-。
3.根据权利要求1的化合物，其中L是-CH2-CH2-。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R1是芳基或低级烷基。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R1是低级烷基。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R1是正丁基。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其中R2是低级烷基。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R2是甲基。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中R3是N(R5，R6)。
10.根据权利要求1-9任一项的化合物，其中R4是氢或甲基。
11.根据权利要求1-10任一项的化合物，其中R5是氢。
12.根据权利要求1-11任一项的化合物，其中R6是低级烷基、羟基-低级烷基或杂环基。
13.根据权利要求1-12任一项的化合物，其中R6是羟基-低级烷基或杂环基。
14.根据权利要求1-13任一项的化合物，其中R6是2-羟基-1-甲基-乙基或四氢-呋喃-3-基。
15.根据权利要求1-14任一项的化合物，其中所述化合物选自：
6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure FPA00001408996200021
唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯，
N-异丙基-6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure FPA00001408996200022
唑-4-基)-乙烯基]-烟酰胺，
6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure FPA00001408996200023
唑-4-基)-乙烯基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
N-(2-羟基-乙基)-6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure FPA00001408996200024
唑-4-基)-乙烯基]-烟酰胺，
N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure FPA00001408996200025
唑-4-基)-乙烯基]-烟酰胺，
6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure FPA00001408996200026
唑-4-基)-乙烯基]-烟酸，
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure FPA00001408996200027
唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯，
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure FPA00001408996200031
唑-4-基)-乙烯基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure FPA00001408996200032
唑-4-基)-乙烯基]-N-(四氢-呋喃-3-基)-烟酰胺，
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure FPA00001408996200034
唑-4-基)-乙烯基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-烟酰胺，
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure FPA00001408996200036
唑-4-基)-乙烯基]-N-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure FPA00001408996200037
唑-4-基)-乙烯基]-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-烟酰胺，
N-异丙基-6-[2-(5-甲基-3-苯基-异
Figure FPA00001408996200039
唑-4-基)-乙基]-烟酰胺，
6-[2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure FPA000014089962000310
唑-4-基)-乙基]-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
和6-[2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙基]-N-(四氢-呋喃-3-基)-烟酰胺，及其可药用盐和酯。
16.根据权利要求1-15任一项的化合物，其中所述化合物选自：6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
Figure FPA000014089962000312
唑-4-基)-乙烯基]-N-(四氢-呋喃-3-基)-烟酰胺，和6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，及其可药用盐和酯。
17.制备根据权利要求1-16任一项定义的式I化合物所包含的式IA和IB的化合物的方法，该方法包括
a)将式II的化合物：
与式III的化合物反应：
Figure FPA00001408996200041
得到式IA的化合物：
或
b)将式IV的化合物：
Figure FPA00001408996200043
与式III的化合物反应：
Figure FPA00001408996200044
得到式IB的化合物：
Figure FPA00001408996200051
或
c)将式IA的化合物氢化：
Figure FPA00001408996200052
得到式IB的化合物：
其中R1、R2和R3如上所定义。
18.通过权利要求17的方法获得的根据权利要求1-16任一项的化合物。
19.药物组合物，其包含根据权利要求1-16任一项的式I化合物和可药用载体和/或辅剂。
20.根据权利要求1-16任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
21.根据权利要求1-16任一项的化合物，其用作治疗或预防与GABAAα5受体有关的疾病的治疗活性物质。
22.治疗或预防与GABA Aα5受体有关的疾病的方法，特别是用于治疗或预防急性和/或慢性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺失、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相情感障碍、孤独症、唐氏综合征、神经纤维瘤病I型、睡眠障碍、生物周期节律紊乱、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、由AIDS造成的痴呆、精神性病症、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想症、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、腿多动综合征、认知缺陷障碍、多发梗塞性痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病症、精神病、注意力缺陷/多动症、神经性疼痛、中风和注意力障碍或用于认知增强，该方法包括向人或动物施用根据权利要求1-16任一项的化合物。
23.根据权利要求1-16任一项的化合物在制备治疗或预防与GABAAα5受体有关的疾病的药物中的用途。
24.根据权利要求1-16任一项的化合物在制备治疗或预防急性和/或慢性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺失、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相情感障碍、孤独症、唐氏综合征、神经纤维瘤病I型、睡眠障碍、生物周期节律紊乱、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、由AIDS造成的痴呆、精神性病症、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想症、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、腿多动综合征、认知缺陷障碍、多发梗塞性痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病症、精神病、注意力缺陷/多动症、神经性疼痛、中风和注意力障碍的药物或制备认知增强剂中的用途。
25.如上所述的本发明。
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