KR20110111313A - 에틸 및 에텐일 연결기를 갖는 이속사졸／ｏ－피리딘 유도체 - Google Patents

에틸 및 에텐일 연결기를 갖는 이속사졸／ｏ－피리딘 유도체 Download PDF

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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 이속사졸-피리딘 유도체, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 GABA A α5 수용체에 대한 친화성 및 선택성을 갖는다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 활성 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00050

상기 식에서,
R1, R2, R3 및 L은 본원에 기술된 바와 같다.

Description

에틸 및 에텐일 연결기를 갖는 이속사졸／Ｏ－피리딘 유도체{ISOXAZOLE/O-PYRIDINE DERIVATIVES WITH ETHYL AND ETHENYL LINKER}
본 발명은 감마-아미노부티르산(GABA) A α5 수용체에 대한 친화성 및 선택성을 갖는 신규한 이속사졸-피리딘 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 이속사졸-피리딘 유도체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 L은 본원에 기술된 바와 같다.
주요 억제 신경전달물질인 감마-아미노부티르산(GABA)에 대한 수용체는 하기 2개의 주요 부류로 분류된다: (1) 리간드-개폐형(ligand-gated) 이온 채널 상과의 구성원인 GABA A 수용체, 및 (2) G-단백질 결합 수용체 과의 구성원인 GABA B 수용체. 막-결합 헤테로오량체성 단백질 중합체인 GABA A 수용체 착체는 주로 α, β 및 γ 아단위로 이루어진다.
현재, GABA A 수용체의 총 21개의 아단위가 클로닝되고 서열화되었다. 포유류 뇌 세포로부터 수득된 천연 GABA A 수용체의 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 기능을 가장 유사하게 모방하는 재조합 GABA A 수용체를 구성하기 위해서 3개 유형의 아단위(α, β 및 γ)가 필요하다. α와 γ 아단위 사이에 벤조다이아제핀 결합 부위가 있다는 유력한 증거가 있다. 재조합 GABA A 수용체중에서, α1β2γ2는 전형적인 유형-I BzR 아형의 많은 효과를 모방하는 반면, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 채널은 유형-II BzR로 불린다.
맥나마라(McNamara) 및 스켈튼(Skelton)의 문헌[Psychobiology, 21:101-108]은 벤조다이아제핀 수용체 역 작용제 β-CCM이 모리스 워터메이즈(Morris Watermaze) 연구에서 공간 학습을 향상시킴을 나타내고 있다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상적인 벤조다이아제핀 수용체 역 작용제는 인간에서 인지 향상제로서 이의 사용을 방해하는 경련유발제 또는 경련제이다. 또한, 이들 화합물이 GABA A 수용체 아단위내에서 비-선택적인 반면, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 GABA A α5 수용체 부분 또는 완전 역 작용제는 경련유발제 활성이 감소되거나 상기 활성 없이 인지력을 향상시키는데 유용한 약제를 제공하는데 사용될 수 있다. GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 활성이 없지 않지만 α5 함유 아단위에 대해 기능적으로 선택적인 GABA A α5 역 작용제를 사용하는 것이 또한 가능하다. 그러나, GABA A α5 아단위에 대해 선택적이고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 역 작용제가 바람직하다.
문헌[Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13], 문헌[Neuropsychobiology, 2001, 43(3), 141-44], 문헌[Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9], 문헌[Autism 2007, 11(2): 135-47], 문헌[Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41], 문헌[Nature Neuroscience, 2007, 10, 411-13], 문헌[Neuroscience Letts., 2008, 433, 22-7] 및 문헌[Cell 2008, 135, 549-60]과 같은 문헌들이 출판되어 GABA A α5 아단위와 다양한 중추신경계 질병의 치료 사이의 관련성을 확립하였다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 GABA A α5의 역 작용제이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터, 상기 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약제, 이의 제조 방법, 및 GABA A α5 수용체와 관련된 질병의 치료에 있어서 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는, 단독으로 또는 다른 약물과 병용으로, 인지 향상제로서, 또는 급성 및/또는 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 1 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), 후천성 면역 결핍증(AIDS) 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본원에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나든지 또는 병용으로 나타나든지 상관 없이 적용된다.
용어 "치환된"은, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 특정 기 또는 잔기가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기를 가질 수 있음을 의미한다. 임의의 기가 다수의 치환기를 가질 수 있고, 다양한 가능한 치환기가 제공되는 경우, 치환기는 독립적으로 선택되고, 동일할 필요는 없다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 어떠한 치환기도 갖지 않음을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 특정 기가 가능한 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨을 의미한다. 치환기의 수를 나타내는 경우, 용어 "하나 이상"은 하나의 치환기로부터 가장 높은 가능한 수의 치환기, 즉, 치환기에 의한 하나의 수소의 대체로부터 모든 수소의 대체를 의미한다. 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기가 바람직하다. 1, 2, 3 또는 4개의 치환기가 바람직하다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 분지쇄 또는 직쇄 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 하기 저급-알킬 기가 또한 바람직한 알킬 기이다.
본원에 사용된 용어 "저급-알킬"은 탄소 수 1 내지 7의 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 저급-알킬 기는 n-부틸, 이소프로필 및 메틸이다.
용어 "하이드록시-저급-알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된, 상기 정의된 저급-알킬 기를 나타낸다. 하이드록시-저급-알킬의 예는 비제한적으로 하나 이상 하이드록시 기, 특히, 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기, 바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록시 기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-헥실, 및 하기 실시예에 구체적으로 예시된 기를 포함한다. 바람직한 하이드록시-저급-알킬 기는 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필이다.
용어 "시아노-저급-알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 시아노로 대체된, 상기 정의된 저급-알킬 기를 나타낸다. 시아노-저급-알킬의 예는 비제한적으로 하나 이상 시아노 기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 하나의 시아노 기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-헥실, 및 하기 실시예에 구체적으로 예시된 기를 포함한다. 시아노-저급-알킬 기의 예는, 예컨대 C(CN)H2, C(CN)2H, C(CN)H2CH2, C(CN)H2(CH2)2 및 (C(CN)H2)2CH이다.
용어 "플루오로-저급-알킬"은 불소로 일치환되거나 다치환된 저급-알킬 기를 지칭한다. 플루오로-저급-알킬 기의 예는, 예를 들어 CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 및 CF2H-CF2이다.
용어 "저급-알콕시"는 R이 상기 정의된 저급-알킬인 기 -O-R을 나타낸다.
용어 "플루오로-저급-알콕시"는 R'가 상기 정의된 플루오로-저급-알킬인 기 -O-R'를 지칭한다. 플루오로-저급-알콕시 기의 예는, 예를 들어 CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O 및 CF2H-CF2-O이다.
용어 "사이클로알킬"은 고리 탄소수 3 내지 7, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 일가 포화 환형 탄화수소 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 일가 3 내지 7원 포화 일환형 고리를 지칭한다. 1 또는 2개의 고리 헤테로원자가 바람직하다. N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 각각 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이 바람직하다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 테트라하이드로-푸란일, 테트라하이드로-피란일, 피롤리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일 또는 피페라진일이다. 바람직한 헤테로사이클릴은 테트라하이드로-푸란-3-일, 테트라하이드로-피란-4-일이다. 헤테로사이클릴은 선택적으로 아릴에 대해 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 일가 방향족 탄소환형 고리 시스템, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 더욱 바람직하게는 페닐을 지칭한다. 아릴은 선택적으로 본원에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염의 예는 생리학적으로 상용가능한 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기 산, 예컨대 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과의 화학식 I의 화합물의 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 이러한 염을 지칭한다. 산성 기, 예컨대 COOH 기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 염기와의 염을 추가로 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리, 알칼리 토 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 또한 이러한 염을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 에스터"는 화합물내의 카복시 기가 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 유도체를 포괄한다. 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모폴리노-저급-알킬, 피롤리노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아릴-저급-알킬 에스터는 적합한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스터는 바람직한 에스터이다. 용어 "약학적으로 허용되는 에스터"는 또한 화합물내의 하이드록시 기가 무기 또는 유기 산, 예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 상응하는 에스터(이들은 살아있는 유기체에 대해 비독성임)로 전환되는 화학식 I의 화합물을 포괄한다.
상세하게, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 식에서,
L은 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고;
R1은 저급-알킬 또는 아릴이되, 상기 저급-알킬은 플루오로, 시아노, 하이드록시, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 아릴은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 시아노-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알킬-C(O)OH, 저급-알킬-C(O)O-저급-알킬, 저급-알킬-CO-NH2, 저급-알킬-CO-N(H,저급-알킬), 저급-알킬-CO-N(저급-알킬)2, 저급-알킬-N(H,저급-알킬), 저급-알킬-N(저급-알킬)2, 저급-알콕시-저급-알킬, CO-저급-알킬, COOH, COO-저급-알킬, CONH2, CON(H,저급-알킬), CON(저급-알킬)2, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, SO2-저급-알킬, SO2-NH2, SO2-N(H,저급-알킬), SO2-N(저급-알킬)2, 사이클로알킬, 페닐옥시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 플루오로, 시아노, 하이드록시, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 저급-알킬이고;
R3은 -O-R4 또는 N(R5,R6)이고;
R4는 수소 또는 저급-알킬이고;
R5는 수소 또는 저급-알킬이고, R6은 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릴을 형성한다.
화학식 I의 화합물이 개별적으로 바람직하고, 이의 약학적으로 허용되는 염이 개별적으로 바람직하고, 이의 약학적으로 허용되는 에스터가 개별적으로 바람직하고, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적인 활성 형태는, 예를 들어 라세미체를 용해킴으로써, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 사용한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이들 모든 형태를 포괄한다.
또한, 본원에 개시된 특정 잔기 R1 내지 R6이 본원에 기술된 다른 잔기 R1 내지 R6과 관련된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있음이 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, L은 바람직하게는 -CH=CH-이다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, R1은 아릴 또는 저급-알킬, 바람직하게는 저급-알킬이다. 본 발명의 더욱 더 바람직한 화합물은 R1이 n-부틸인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, R2는 저급-알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, R3은 바람직하게는 N(R5,R6)이다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, R4는 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, R5는 바람직하게는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, R6은 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴, 바람직하게는 하이드록시-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴이다. 본 발명의 더욱 더 바람직한 화합물은 R6이 2-하이드록시-1-메틸-에틸 또는 테트라하이드로-푸란-3-일인 화합물이다.
구체적으로, 바람직한 화합물은 개별적인 화합물로서 실시예에 기술된 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 에스터이다. 또한, 하기 특정 실시예에서 발견되는 치환기는 본 발명의 개별적인 바람직한 양태를 구성한다.
본 발명의 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터,
N-이소프로필-6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴아미드,
6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드,
N-(2-하이드록시-에틸)-6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴아미드,
N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴아미드,
6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산,
6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터,
6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-이소프로필-니코틴아미드,
6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-니코틴아미드,
6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드,
6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-니코틴아미드,
6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드,
6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드,
6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드,
6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-니코틴아미드,
N-이소프로필-6-[2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-니코틴아미드,
6-[2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-에틸]-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드, 및
6-[2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-에틸]-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-니코틴아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터이다.
본 발명의 더욱 더 바람직한 화학식 I의 화합물은 6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-니코틴아미드 및 6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 약학적으로 허용되는 염 및 에스터이다.
화학식 I의 화합물에 의해 포괄되는 화학식 IA 및 IB의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IB의 화합물을 제조하는 단계; 또는
(c) 하기 화학식 IA의 화합물을 수소화시켜 하기 화학식 IB의 화합물을 제조하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00003
[화학식 III]
Figure pct00004
[화학식 IA]
Figure pct00005
[화학식 IV]
Figure pct00006
[화학식 IB]
Figure pct00007
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 실시예에 기술된 조건하에, 또는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 조건하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은, 예를 들어 100 내지 200℃의 승온에서 아세트산 무수물 및 아세트산과 같은 용매/시약의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응은 실시예에 기술된 조건하에, 또는 당해 분야에 널리 공지된 조건하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 -80 내지 -40℃와 같은 감소된 온도에서, 부틸리튬과 같은 염기의 존재하에 THF와 같은 적합한 용매중에서 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 방법에 의해 제조된 상기한 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는
(a) 하기 화학식 1의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 에탄올 및 물중에서, 염기, 예컨대 수성 나트륨 하이드록사이드의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 화학식 2의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 DMF중에서 염소화제, 예컨대 N-클로로숙신이미드와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 이어서, 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
(d) 화학식 5의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 THF, MeOH 또는 EtOH중에서 가수분해제, 예컨대 NaOH 또는 LiOH와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하고, 이어서, 화학식 6의 화합물을 나트륨보로하이드라이드의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 물중에서 환원제, 예컨대 리튬알루미늄하이드라이드 또는 에틸클로로폼에이트와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
(e) 화학식 7의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄중에서 산화제, 예컨대 이산화 망간 또는 PCC와 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계;
(f) 화학식 7의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄중에서 티온일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계;
(g) 하기 화학식 8의 화합물을 아세트산 무수물 및 아세트산과 같은 용매/시약의 존재하에 승온, 예컨대 120℃에서 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA-1의 화합물을 제조하는 단계;
(h) 하기 화학식 9의 화합물을 감소된 온도, 예컨대 -68℃ 미만에서 적합한 용매, 예컨대 THF중에서 염기, 예컨대 부틸리튬의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IB-1의 화합물을 제조하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 1]
Figure pct00008
[화학식 2]
Figure pct00009
[화학식 3]
Figure pct00010
[화학식 4]
Figure pct00011
[화학식 5]
Figure pct00012
[화학식 6]
Figure pct00013
[화학식 7]
Figure pct00014
화학식 II
Figure pct00015
화학식 IV
Figure pct00016
[화학식 8]
Figure pct00017
[화학식 IA-1]
Figure pct00018
[화학식 9]
Figure pct00019
[화학식 IB-1]
Figure pct00020
반응식 1에 따라서, 화학식 I의 화합물이 표준 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00021
on = 밤새
rt = 실온
DMF = N,N-다이메틸폼아미드
DCM = 다이클로로메탄
TBD = 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔
PCC = 피리디늄 클로로크롬에이트
산과의 상응하는 염은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 방법에 의해, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 THF에 용해시키고, 적절한 양의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 통상적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 염과의 약학적으로 허용되는 염으로의 화학식 I의 화합물의 전환은 상기 화합물을 상기 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이러한 염을 형성하는 하나의 가능한 방법은, 예를 들어 1/n 당량의 염기 염, 예컨대 M(OH)n(이때, M = 금속 또는 암모늄 양이온, 및 n = 하이드록사이드 음이온의 수)을 적합한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물)중 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
약학적으로 허용되는 에스터로의 화학식 I의 화합물의 전환은, 예를 들어 축합제, 예컨대 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU)를 사용하여 알콜로 분자내에 존재하는 적합한 카복시 기를 처리함으로써, 또는 산성 조건하에, 예를 들어 강한 무기 산, 예컨대 염산, 황산 등의 존재하에 적합한 알콜과의 직접 반응에 의해 수행될 수 있다. 하이드록실 기를 갖는 화합물은 유사한 방법에 의해 적합한 산을 사용하여 에스터로 전환될 수 있다.
이의 제조 방법이 실시예에 기술되지 않는 것에 대해서는, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간 생성물은 상기 방법에 따라 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 당해 분야에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 공지된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공함이 인정될 것이다.
상기한 바와 같이 본 발명의 신규한 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 염 및 에스터는 중요한 약리학적 특성을 갖고, GABA A α5 수용체에 대한 리간드인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 다른 약물과의 조합으로, α5 아단위를 함유하는 GABA A 수용체에 대한 리간드에 의해 조절되는 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질병은 비제한적으로 급성 및/또는 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 1 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중, 주의력 장애 및 인지 강화에 대한 요구를 포함한다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 치료 활성 물질로서, 특히 GABA A α5 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한, 구체적으로 급성 및/또는 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 1 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 또는 예방을 위한, 또는 인지 향상제로서 사용하기 위한, 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 화합물을 포괄한다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 상기 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, GABA A α5 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한, 구체적으로 급성 및/또는 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 1 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 또는 예방을 위한, 또는 인지 향상을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 GABA A α5 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한, 구체적으로 급성 및/또는 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 1 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 또는 예방을 위한, 또는 인지 향상을 위한 상기 화합물의 용도를 포괄한다.
본 발명은 또한 GABA A α5 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한, 구체적으로 급성 및/또는 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 1 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위하거나, 또는 인지 향상제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 화합물을 포함한다.
인지 장애, 알츠하이머병, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 다운 증후군, 및 제 1 형 신경섬유종증의 치료 또는 예방이 바람직하다.
알츠하이머병의 치료 또는 예방이 특히 바람직하다.
다운 증후군의 치료 또는 예방이 특히 바람직하다.
제 1 형 신경섬유종증의 치료 또는 예방이 특히 바람직하다.
상기 화합물은 하기 제공된 시험에 따라 검사될 수 있다.
막 제조 및 결합 분석
GABA A 수용체 아형에서의 화합물의 친화성을, 조성 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트(안정하게 형질감염됨) 또는 인간(일시적으로 형질감염됨) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에서 [3H]플루마제닐(85 Ci/mmol, 로슈(Roche)) 결합에 대한 경쟁에 의해 측정하였다.
세포 펠릿을 크렙스(Krebs)-트리스 완충액(4.8mM KCl, 1.2mM CaCl2, 1.2mM MgCl2, 120mM NaCl, 15mM 트리스; pH 7.5; 결합 분석용 완충액)에 현탁하고, 얼음상에서 폴리트론(polytron)으로 약 20초 동안 균질화시킨 후, 4℃에서 60분 동안 원심분리시켰다(50,000g; 소발(Sorvall), 로터: SM24 = 20,000rpm). 세포 펠릿을 크렙스-트리스 완충액에 재현탁하고 얼음상에서 폴리트론으로 약 15초 동안 균질화시켰다. 단백질을 측정하고(브래드포드(Bradford) 방법, 바이오-래드(Bio-Rad)), 1㎖의 분취액을 준비하고, -80℃에서 저장하였다.
방사성리간드 결합 분석을, 100㎖의 세포 막, α1, α2, α3 아단위에 대해 1nM 및 α5 아단위에 대해 0.5nM의 농도의 [3H]플루마제닐, 및 10-10-3 x 10-6M 범위의 시험 화합물을 함유하는 200㎖의 부피(96-웰 플레이트)에서 수행하였다. 비특이적 결합은 10-5M 다이아제팜에 의해 정의되었고, 전형적으로 5% 미만의 총 결합을 나타내었다. 분석물을 항온처리하여 4℃에서 1시간 동안 평형화시키고, 패커드(Packard) 수확기를 사용하여 여과시키고 빙랭 세척 완충액(50mM 트리스; pH 7.5)으로 세척하여 GF/C 유니-필터(패커드)상에서 수확하였다. 건조시킨 후, 액체 섬광 계수기로 필터-보유 방사능을 검출하였다. Ki 값을 엑셀-피트(Excel-Fit)(마이크로소프트(Microsoft))를 사용하여 계산하였고, 2회 측정치의 평균이었다.
상기 분석법으로 하기 첨부된 실시예의 화합물을 시험하였고, 바람직한 화합물은 래트 GABA A 수용체의 α5 아단위로부터 [3H]플루마제닐의 치환에 대해 100nM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 35 미만의 Ki(nM)를 갖는 화합물이 가장 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 아단위와 비교하여 α5 아단위에 대해 결합 선택적이다.
인간(h) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에 대한 결합 친화도를 측정하는 상기 분석법에 의해 수득되는 대표적인 시험 결과는 하기 표 1에 제시된 바와 같다.
[표 1]
인간(h) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에 대한, 대표적인 화합물의 결합 친화도
Figure pct00022
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 염은, 예를 들어 약학 제제의 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들어, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 직장내로, 예를 들어, 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어, 주사액의 형태로도 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 염은 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 사용하여 가공될 수 있다. 예를 들어, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 부형제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사액에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 부형제는, 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 맛 차단제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적 유용한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 특정 경우에 개별적인 필요에 따라 조절될 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 개인 당 약 0.1 내지 1,000mg의 화학식 I의 화합물의 일일 투여량이 적절하지만, 상기 상한치는 또한 필요에 따라 초과될 수 있다.
하기의 실시예는 비제한적으로 본 발명을 예시한다. 모든 온도는 섭씨로 제공된다.
실시예
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
Figure pct00023
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
Figure pct00024
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후, 분쇄기에서 혼합시킨다. 혼합물을 다시 혼합기에 넣은 후, 활석을 첨가하고, 완전히 혼합시킨다. 혼합물을 기계로 충전시켜 경질 젤라틴 캡슐로 제조한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
Figure pct00025
좌제 매스를 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고, 완전히 혼합한 후, 45℃까지 냉각한다. 이어서, 미세분말화된 활성 물질을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적당한 크기의 좌제 틀에 붓고, 방치하여 냉각한 후, 좌제를 틀로부터 제거하고, 왁스지 또는 금속 호일에 개별적으로 포장한다.
하기 실시예 1 내지 18은 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라, 단지 본 발명을 예시하는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터
Figure pct00026
a) 5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카브알데하이드
다이클로로메탄(1ℓ)중 (5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴) 메탄올(8.0g, 42mmol)의 용액에 산화 망간(IV)(81.7g, 0.85mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 7일 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 연황색 고체로서 표제 화합물(7.1g, 89%)을 수득하였다. MS: m/e = 188.2 [M+H]+.
b) 6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터
아세트산 무수물(2.5㎖) 및 아세트산(0.5㎖)중 메틸 6-메틸니코틴에이트(800mg, 5.29mmol)의 용액에 5-메틸-3-페닐-4-이속사졸카브알데하이드(1.0g, 5.34mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃까지 가온하였다. 이러한 온도에서 8일 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 이어서 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 나트륨 바이카본에이트 수용액으로 세척한 후, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 → 1:1)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(920mg, 54%)을 수득하였다. MS: m/e = 321.0 [M+H]+.
실시예 2
N-이소프로필-6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴아미드
Figure pct00027
트라이메틸알루미늄의 용액(톨루엔중 2M, 1.25㎖, 2.0mmol)을 다이옥산(6㎖)중 이소프로필아민(210㎕, 2.0mmol)의 용액에 적가하고(발열 반응), 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터(200mg, 0.62mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각하고, 이어서 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 → 1:4)로 정제하여, 다이이소프로필에터/에틸 아세테이트로부터의 마쇄 후에 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(170mg, 78%)을 수득하였다. MS: m/e = 348.3 [M+H]+.
실시예 3
6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드
Figure pct00028
실시예 2에 기술된 바와 같이, 6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터(200mg, 0.62mmol), 및 이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 95:5)에 의한 정제 후에 백색 고체로서 수득되는, 표제 화합물(188mg, 77%)로 전환시켰다. MS: m/e = 390.4 [M+H]+.
실시예 4
N-(2-하이드록시-에틸)-6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴아미드
Figure pct00029
톨루엔(0.5㎖)중 6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터(200mg, 0.62mmol)의 교반된 용액에 에탄올아민(46mg, 0.75mmol) 및 TBD(26mg, 0.10mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 35℃까지 가온하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 93:7)로 정제하고, 헥산/에틸 아세테이트로 마쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(155mg, 71%)을 수득하였다. MS: m/e = 350.4 [M+H]+.
실시예 5
N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴아미드
Figure pct00030
실시예 4에 기술된 바와 같이, 6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터(200mg, 0.62mmol)를, 에탄올아민 대신에 DL-2-아미노-1-프로판올을 사용하여, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 93:7)에 의한 정제 후 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(170mg, 75%)로 전환시켰다. MS: m/e = 364.4 [M+H]+.
실시예 6
6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산
Figure pct00031
THF(1.5㎖) 및 메탄올(0.5㎖)중 6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터(150mg, 0.47mmol)의 현탁액에 물(1.5㎖)중 리튬 하이드록사이드 일수화물(39.2mg, 0.94mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. HCl(1N)을 사용하여 혼합물을 pH 4까지 산성화시키고, 0℃까지 냉각하였다. 침천물을 여과 제거하고, 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(134mg, 93%)을 수득하였다. MS: m/e = 305.4 [M-H]-.
실시예 7
6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터
Figure pct00032
a) 3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실온의 클로로폼(250㎖)중 N-클로로숙신이미드(16.1g, 121mmol)의 현탁액에 피리딘(0.95g, 12.0mmol)을 첨가하고, 이어서, 클로로폼(250㎖)중 펜탄알 옥심(12.2g, 121mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하고, 클로로폼(120㎖)중 에틸 (E)-3-(1-피롤리노)-2-부텐오에이트(22.1g, 121mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 가온하고, 클로로폼(120㎖)중 트라이에틸아민(12.2g, 121mmol)의 용액을 적가하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 물, 이어서 시트르산(10% w/w 수용액)으로 추출하였다. 합한 수성 상을 다이클로로메탄으로 추출한 후, 합한 유기 상을 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 → 9:1)로 정제하여 연황색 액체로서 표제 화합물(10.9g, 43%)을 수득하였다. MS: m/e = 232.2 [M+H]+.
b) (3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄올
아르곤하의 0℃의 THF(100㎖)중 3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(9.8g, 46.3mmol)의 교반된 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.03g, 53.4mmol)를 5개의 분획으로 첨가하였다. 1시간 후, 사이그네트(Seignette) 염 용액을 적가하여 반응 혼합물을 급랭시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 사이그네트 염 용액으로 세척한 후, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 → 4:6)로 정제하여 황색 액체로서 표제 화합물(7.5g, 95%)을 수득하였다. MS: m/e = 170.3 [M+H]+.
c) 3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-카브알데하이드
DCM(60㎖)중 PCC(4.96g, 23mmol) 및 무수 마그네슘 설페이트(7.40g, 61mmol)의 교반된 용액에 실온 및 아르곤하의 DCM(60㎖)중 (3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄올(2.6g, 15mmol)의 용액을 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 에터(100㎖)로 희석하고, 실리카의 층을 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 → 1:1)로 정제하여 무색 액체로서 표제 화합물(2.15g, 84%)을 수득하였다. MS: m/e = 170.3 [M+H]+.
d) 6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터
1b에 기술된 바와 같이, 5-메틸-3-페닐-4-이속사졸카브알데하이드 대신에 3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-카브알데하이드(1.0g, 6.0mmol)를, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 97.5:2.5)에 의한 정제 후 연갈색 고체로서 수득되는, 표제 화합물(760mg, 43%)로 전환시켰다. MS: m/e = 170.3 [M+H]+.
실시예 8
6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-이소프로필-니코틴아미드
Figure pct00033
실시예 2에 기술된 바와 같이, 6-[2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터(80mg, 0.21mmol)를, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 95:5)에 의한 정제 후 연황색 오일로서 수득되는, 표제 화합물(44mg, 63%)로 전환시켰다. MS: m/e = 328.4 [M+H]+.
실시예 9
6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-니코틴아미드
실시예 8에 기술된 바와 같이, 6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터(200mg, 0.57mmol), 및 이소프로필아민 대신에 테트라하이드로푸란-3-아민을, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 94:6)에 의한 정제 후 연적색 고체로서 수득되는, 표제 화합물(140mg, 70%)로 전환시켰다. MS: m/e = 328.4 [M+H]+.
실시예 10
6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드
Figure pct00035
실시예 4에 기술된 바와 같이, 6-[2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터(100mg, 0.28mmol), 및 에탄올아민 대신에 DL-2-아미노-1-프로판올을, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 94:6)에 의한 정제 후 연황색 오일로서 수득되는, 표제 화합물(85mg, 87%)로 전환시켰다. MS: m/e = 364.4 [M+H]+.
실시예 11
6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-니코틴아미드
Figure pct00036
실시예 10에 기술된 바와 같이, 6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터(100mg, 0.28mmol), 및 DL-2-아미노-1-프로판올 대신에 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 94:6)에 의한 정제 후 무색 고체로서 수득되는, 표제 화합물(7.5mg, 7%)로 전환시켰다. MS: m/e = 364.4 [M+H]+.
실시예 12
6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드
Figure pct00037
실시예 9에 기술된 바와 같이, 6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터(100mg, 0.28mmol), 및 테트라하이드로푸란-3-아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 96.5:3.5)에 의한 정제 및 이소프로필 에터에 의한 마쇄 후 백색 고체로서 수득되는, 표제 화합물(56mg, 46%)로 전환시켰다. MS: m/e = 328.4 [M+H]+.
실시예 13
6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드
Figure pct00038
실시예 10에 기술된 바와 같이, 6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터(100mg, 0.28mmol), 및 DL-2-아미노-1-프로판올 대신에 D-2-아미노-1-프로판올을, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 96.5:3.5)에 의한 정제 후 무색 오일로서 수득되는, 표제 화합물(36mg, 31%)로 전환시켰다. MS: m/e = 364.4 [M+H]+.
실시예 14
6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드
Figure pct00039
실시예 10에 기술된 바와 같이, 6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터(100mg, 0.28mmol), 및 DL-2-아미노-1-프로판올 대신에 L-2-아미노-1-프로판올을, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 96.5:3.5)에 의한 정제 후 무색 오일로서 수득되는, 표제 화합물(41mg, 36%)로 전환시켰다. MS: m/e = 364.4 [M+H]+.
실시예 15
6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-니코틴아미드
Figure pct00040
실시예 10에 기술된 바와 같이, 6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터(150mg, 0.50mmol), 및 DL-2-아미노-1-프로판올 대신에 2-아미노-1,3-프로판올을, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 95:5)에 의한 정제 후 황색 고체로서 수득되는, 표제 화합물(26mg, 14%)로 전환시켰다. MS: m/e = 364.4 [M+H]+.
실시예 16
N-이소프로필-6-[2-(5- 메틸 -3- 페닐 - 이속사졸 -4-일)-에틸]- 니코틴아미드
Figure pct00041
a) 6-[2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-니코틴산
n-부틸리튬 용액을 THF(3㎖)중 6-메틸니코틴산(137mg, 1.0mmol)의 교반된 용액에 30분에 걸쳐 -74℃에서 적가하였다. 1시간 후, THF(3㎖)중 4-클로로메틸-5-메틸-3-페닐-이속사졸(208mg, 1.0mmol)의 용액을 온도가 -68℃를 넘지 않도록 적가하였다. 반응 혼합물을 -74℃에서 1시간 동안 교반한 후, HCl(1N, 10㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 → 9:1)로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물(20mg, 6%)을 수득하였다. MS: m/e = 168.3 [M+H]+.
b) N-이소프로필-6-[2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-니코틴아미드
트라이메틸 알루미늄(톨루엔중 2M, 0.32㎖, 0.65mmol)의 용액을 다이옥산(1.5㎖)중 이소프로필아민(38mg, 0.65mmol)의 용액에 아르곤하에 실온에서 적가하였다. 1시간 후, 다이옥산(1.5㎖)중 6-[2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-니코틴산(50mg, 0.16mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃까지 가온하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 사이그네트 염 용액(0.5㎖)으로 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 다이클로로메탄으로 세척한 후, 합한 여액을 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 96:4)로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물(45mg, 79%)을 수득하였다. MS: m/e = 350.5 [M+H]+.
실시예 17
6-[2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-에틸]-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드
Figure pct00042
에탄올(5㎖)중 6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드(실시예 10, 32mg, 0.093mmol) 및 차콜상 10% 팔라듐(5mg)의 교반된 혼합물을 수소 대기하에 2시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 9:1)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(20mg, 63%)을 수득하였다. MS: m/e = 364.4 [M+H]+.
실시예 18
6-[2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-에틸]-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure pct00043
에탄올(5㎖)중 콜상 10% 팔라듐(5mg) 및 6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-니코틴아미드(31mg, 0.087mmol)의 교반된 혼합물을 수소 대기하에 3시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 9:1)로 정제하여 표제 화합물(17mg, 55%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 328.4 [M+H]+.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure pct00044

    상기 식에서,
    L은 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고;
    R1은 저급-알킬 또는 아릴이되, 상기 저급-알킬은 플루오로, 시아노, 하이드록시, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 아릴은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 시아노-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알킬-C(O)OH, 저급-알킬-C(O)O-저급-알킬, 저급-알킬-CO-NH2, 저급-알킬-CO-N(H,저급-알킬), 저급-알킬-CO-N(저급-알킬)2, 저급-알킬-N(H,저급-알킬), 저급-알킬-N(저급-알킬)2, 저급-알콕시-저급-알킬, CO-저급-알킬, COOH, COO-저급-알킬, CONH2, CON(H,저급-알킬), CON(저급-알킬)2, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, SO2-저급-알킬, SO2-NH2, SO2-N(H,저급-알킬), SO2-N(저급-알킬)2, 사이클로알킬, 페닐옥시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R2는 플루오로, 시아노, 하이드록시, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 저급-알킬이고;
    R3은 -O-R4 또는 N(R5,R6)이고;
    R4는 수소 또는 저급-알킬이고;
    R5는 수소 또는 저급-알킬이고, R6은 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릴을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    L이 -CH=CH-인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    L이 -CH2-CH2-인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 아릴 또는 저급-알킬인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 저급-알킬인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 n-부틸인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 저급-알킬인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 메틸인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 N(R5,R6)인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소 또는 메틸인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 하이드록시-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 2-하이드록시-1-메틸-에틸 또는 테트라하이드로-푸란-3-일인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터,
    N-이소프로필-6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴아미드,
    6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드,
    N-(2-하이드록시-에틸)-6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴아미드,
    N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴아미드,
    6-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산,
    6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-니코틴산 메틸 에스터,
    6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-이소프로필-니코틴아미드,
    6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-니코틴아미드,
    6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드,
    6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-니코틴아미드,
    6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드,
    6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드,
    6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드,
    6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-니코틴아미드,
    N-이소프로필-6-[2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-니코틴아미드,
    6-[2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-에틸]-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드, 및
    6-[2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-에틸]-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-니코틴아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-니코틴아미드, 또는
    6-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-비닐]-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터.
  17. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IB의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    (c) 하기 화학식 IA의 화합물을 수소화시켜 하기 화학식 IB의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 포함되는 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure pct00045

    화학식 III
    Figure pct00046

    화학식 IA
    Figure pct00047

    화학식 IV
    Figure pct00048

    화학식 IB
    Figure pct00049

    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 17 항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    감마-아미노부티르산(GABA) A α5 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, GABA A α5 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한, 구체적으로 급성 또는 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 1 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), 후천성 면역 결핍증(AIDS) 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 또는 주의력 장애의 치료 또는 예방을 위한, 또는 인지 향상을 위한 방법.
  23. GABA A α5 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 급성 또는 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 1 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), 후천성 면역 결핍증(AIDS) 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 또는 주의력 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위하거나, 또는 인지 향상제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 상기한 바와 같은 발명.
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