KR101367012B1 - 이속사졸-피리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 GABA A α5 수용체에 대한 친화성 및 선택성을 갖는 하기 화학식 I의 이속사졸-피리딘 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 인지 향상제로서 또는 알츠하이머병과 같은 인지 장애의 치료 및/또는 예방적 처치에 유용하다.
[화학식 I]

Description

이속사졸-피리딘 유도체{ISOXAZOLE-PYRIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 감마-아미노부티르산(GABA) A α5 수용체에 대한 친화성 및 선택성을 갖는 이속사졸-피리딘 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 이속사졸-피리딘 유도체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112011095902012-pct00001
상기 식에서, 치환기들은 하기 명세서 및 청구범위에 기술되는 바와 같다.
주요 억제 신경전달물질인 감마-아미노부티르산(GABA)에 대한 수용체는 하기 2 개의 주요 부류로 분류된다: (1) 리간드-개폐형(ligand-gated) 이온 채널 상과(superfamily)의 구성원인 GABA A 수용체, 및 (2) G-단백질 결합 수용체 과(family)의 구성원인 GABA B 수용체. 막-결합 헤테로오량체성 단백질 중합체인 GABA A 수용체 착체는 주로 α, β 및 γ 아단위(subunit)로 이루어진다.
현재, GABA A 수용체의 총 21 개의 아단위가 클로닝되고 서열화되었다. 포유류 뇌 세포로부터 수득된 천연 GABA A 수용체의 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 기능을 가장 유사하게 모방하는 재조합 GABA A 수용체를 구축하기 위해서 3 개 유형의 아단위(α, β 및 γ)가 필요하다. α와 γ 아단위 사이에 벤조다이아제핀 결합 부위가 있다는 유력한 증거가 있다. 재조합 GABA A 수용체중에서, α1β2γ2는 전형적인 유형-I BzR 아형의 많은 효과를 모방하는 반면, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 채널은 유형-II BzR로 불린다.
맥나마라(McNamara) 및 스켈튼(Skelton)의 문헌[Psychobiology, 1993, 21:101-108]은 벤조다이아제핀 수용체 역 작용제 β-CCM이 모리스 워터메이즈(Morris Watermaze) 연구에서 공간 학습을 향상시킴을 나타내고 있다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상적인 벤조다이아제핀 수용체 역 작용제는 인간에서 인지 향상제로서 이의 사용을 방해하는 경련유발제 또는 경련제이다. 또한, 이들 화합물이 GABA A 수용체 아단위내에서 비-선택적인 반면, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 GABA A α5 수용체 부분 또는 완전 역 작용제는 경련유발제 활성이 감소되거나 상기 활성 없이 인지력을 향상시키기에 유용한 약제를 제공하는 데 사용될 수 있다. GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 활성이 없지 않지만 α5 함유 아단위에 대해 기능적으로 선택적인 GABA A α5 역 작용제를 사용하는 것이 또한 가능하다. 그러나, GABA A α5 아단위에 대해 선택적이고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 역 작용제가 바람직하다.
문헌[Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13], 문헌[Neuropsychobiology, 2001, 43(3), 141-44], 문헌[Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9], 문헌[Autism 2007, 11(2): 135-47], 문헌[Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41], 문헌[Nature Neuroscience, 2007, 10, 411-13], 문헌[Neuroscience Letts., 2008, 433, 22-7] 및 문헌[Cell 2008, 135, 549-60]과 같은 문헌들이 출판되어 GABA A α5 아단위와 다양한 중추신경계 질병 및 장애의 치료 및/또는 예방적 처치 사이의 관련성을 확립하였다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터, 상기 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약제, 이의 제조 방법, 및 GABA A α5 수용체와 관련된 질병 및 장애의 치료 및/또는 예방적 처치에 있어서 상기 화합물의 용도이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 GABA A α5의 역 작용제이다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는, 단독으로 또는 다른 약물과 병용으로, 인지 향상제로서, 또는 급성 신경학적 장애, 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), 후천성 면역 결핍증(AIDS) 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방적 처치를 위해 사용될 수 있다.
본원에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나든 또는 함께 나타나든 상관없이 적용된다.
용어 "저급 알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 단일 또는 다중 분지를 갖는 선형 또는 분지형일 수 있고 알킬 기가 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 예를 들면 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필(i-프로필), n-부틸, i-부틸(이소-부틸), 2-부틸(sec-부틸), t-틸(tert-부틸) 등을 들 수 있다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 가장 바람직하다.
용어 "치환된 저급 알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 하나 또는 다중 치환기, 바람직하게는 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되는 저급 알킬을 지칭하며, 이때의 치환기는 독립적으로 상기 특정의 "치환된 저급 알킬"에 대해 지정되는 군으로부터, 즉 예를 들면 아세트아미딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, 니트로, 저급 알킬-S(O)2- 등으로부터 선택된다. 바람직한 치환기는 하이드록시, 플루오로, 메틸 및 사이클로프로필이다. 바람직한 치환된 저급 알킬은 하이드록시-저급 알킬, 사이클로프로필-저급 알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 플루오로-저급 알킬 및 할로겐-저급 알킬이다. 1-하이드록시메틸-프로필, 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸, 2,2,2-트라이플루오로-에틸, 2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸, 2-하이드록시-에틸, 사이클로프로필-메틸이 가장 바람직하다.
용어 "할로겐"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 염소(Cl), 불소(F) 및 브롬(Br)을 나타낸다. 바람직한 할로겐은 불소이다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 6 내지 14 개, 바람직하게는 6 내지 10 개의 탄소원자를 포함하고 하나 이상의 방향족 고리 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 다수의 축합된 고리를 갖는 방향족 탄소환식 기를 지칭하며, 예를 들면 페닐(Ph), 벤질, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일을 들 수 있다. 바람직한 아릴 기는 페닐이다.
용어 "치환된 아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 하나 또는 다중 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되고, 이에 의해 각각의 고리 원자에서의 치환이 개별적으로 가능한 아릴을 지칭하며, 이때의 치환기는 독립적으로 상기 특정의 "치환된 아릴"에 대해 지정되는 군으로부터, 즉 예를 들면 아미노, 아미노-저급 알킬, 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬, H)-저급 알킬, 니트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, COO-저급 알킬, CO-N(저급 알킬, H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬, 저급 알킬-CO- 등으로부터 선택된다. 바람직한 치환기는 F 및 Cl이다. 바람직한 치환된 아릴은 할로겐-아릴, 할로겐-페닐, 플루오로-페닐 및 플루오로-아릴이다. 4-플루오로-페닐이 가장 바람직하다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 하나 이상의 헤테로환식 고리가 방향족인 6 내지 14개, 더욱 바람직하게는 6 내지 10개의 고리 원자를 포함하고 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 단일 4 내지 8원 고리 또는 다중 축합된 고리를 갖는 방향족 탄소환식 기를 지칭한다. 이와 같은 기의 예는 피롤일, 티엔일, 푸릴, 피라졸일(피라질), 아미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 인돌일, 인다졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티아졸일, 벤조트라이아졸일, 벤조이미다졸일, 벤족사진일, 벤조티아진일, 벤조티엔일 등을 들 수 있다.
용어 "치환된 헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 하나 또는 다중 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되고, 이에 의해 각각의 고리 원자에서의 치환이 개별적으로 가능한 헤테로사이클릴을 지칭하며, 이때의 치환기는 독립적으로 상기 특정의 "치환된 헤테로아릴"에 대해 지정되는 군으로부터, 즉 예를 들면 아미노, 아미노-저급 알킬, 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬, H)-저급 알킬, 니트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, COO-저급 알킬, CO-N(저급 알킬, H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬, 저급 알킬-CO- 등으로부터 선택된다. 바람직한 치환기는 H, F 및 Me이다. 바람직한 "치환된 헤테로아릴"은 저급 알킬-헤테로아릴, 저급 알킬-피라졸일, 메틸-헤테로아릴, 메틸-피라졸일, 할로겐-헤테로아릴, 할로겐-피리딘일, 플루오로-헤테로아릴 및 플루오로-피리딘일이다. 1-메틸-피라졸일 및 5-플루오로-피리딘-2-일이 가장 바람직하다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 탄소환식 고리를 지칭한다. 1 또는 2개의 고리 헤테로원자가 바람직하다. "헤테로사이클릴"은 이환식 스피로 고리의 일부일 수 있다. 각각 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 5 내지 6원 헤테로사이클릴이다. 이러한 "헤테로사이클릴"의 예로는 피롤리딘일(피롤리딘일), 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피리딜(테트라하이드로피리딘일), 테트라하이드로피릴, 아제티딜(아제티딘일), 티아졸리딜(티아졸리딘일), 옥사졸리딜(옥사졸리딘일), 피페리딜(피페리딘일), 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 아제판일, 다이아제판일, 옥사제판일 등을 들 수 있다. 바람직한 헤테로사이클릴 기는 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피릴, 피롤리딘일 및 피페리딘일이다.
용어 "치환된 헤테로사이클릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 하나 또는 다중 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되고, 이에 의해 각각의 고리 원자에서의 치환이 개별적으로 가능한 헤테로사이클릴을 지칭하며, 이때의 치환기는 독립적으로 상기 특정의 "치환된 헤테로사이클릴"에 대해 지정되는 군으로부터, 즉 예를 들면 아미노, 아미노-저급 알킬, 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬, H)-저급 알킬, 니트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, -COO-저급 알킬, CO-N(저급 알킬, H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬, 저급 알킬-CO- 등으로부터 선택된다. 바람직한 치환기는 하이드록실, 플루오로 및 메틸이다. 바람직한 치환된 헤테로사이클릴은 플루오로-헤테로사이클릴, 할로겐-헤테로사이클릴, 플루오로-피페리딘일 및 할로겐-피페리딘일이다. 4,4-다이플루오로-피페리딜이 가장 바람직하다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 3 내지 8원 탄소 고리를 지칭하며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펩틸 또는 사이클로옥틸을 들 수 있다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸이다.
용어 "치환된 사이클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 하나 또는 다중 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되고, 이에 의해 각각의 고리 원자에서의 치환이 개별적으로 가능한 사이클로알킬을 지칭하며, 이때의 치환기는 독립적으로 상기 특정의 "치환된 사이클로알킬"에 대해 지정되는 군으로부터, 즉 예를 들면 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 헤테로-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, 니트로, 저급 알킬-S(O)2- 등으로부터 선택된다.
용어 "저급 알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 단일 또는 다중 분지를 갖는 선형 또는 분지형일 수 있고, 알킬 기가 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 "-O-알킬" 라디칼을 지칭하며, 예를 들면 메톡시(OMe, MeO), 에톡시(OEt), 프로폭시, 이소프로폭시(i-프로폭시), n-부톡시, i-부톡시(이소-부톡시), 2-부톡시(sec-부톡시), t-틸(tert-부톡시), 이소펜틸옥시(i-펜틸옥시) 등을 들 수 있다. 바람직한 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응 등을 일으키지 않고 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 지칭한다. 무기산 또는 유기산과의 적합한 염의 예는 염산, 질산, 황산, 인산, 아황산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산 등과의 염을 들 수 있으나, 이들에 국한되지 않는다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 카복실 기를 갖는 통상적으로 에스터화된 화합물을 지칭한다. 생체 내에서 상응하는 카복실산으로 분할되는 에스터 기의 예는 상기 분할된 수소가 임의로 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 등에 의해 치환되는 저급 알킬로 대체되는 것들이다. 치환된 저급 알킬 에스터의 예는 저급 알킬이 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, N-메틸피페라진 등으로 치환되는 것들이다. 또한, "약학적으로 허용가능한 에스터"는 하이드록시 기를 갖는 통상적으로 에스터화된 화합물을 지칭한다. 상기 하이드록시 화합물은, 무기산 또는 유기산, 예를 들면 생물체에 대해 무독성인 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의해 상응하는 에스터로 전환될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 및 "약학적으로 허용가능한 보조제"는 제형의 다른 성분들과 상용성이고 이의 수혜자에게 무해한 담체 및 보조제, 예를 들면 희석제 또는 부형제 등을 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체, 라세미체 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별적인 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 추가의 비대칭 중심은 분자 상의 다양한 치환기 성질에 따라 다르게 존재할 수 있다. 각각의 이와 같은 비대칭 중심은 독립적으로 두 개의 광학 이성질체를 생성할 것이고, 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체가 혼합물 형태로서 및 순수한 또는 부분 정제된 화합물로서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 상기 이성질체 형태를 포괄하고자 한다. 이들 부분입체이성질체의 개별적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법을 적절히 변형하여 당해 분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 순수 입체화학은, 필요한 경우, 공지의 순수 구조의 비대칭 중심을 함유하는 시약에 의해 유도체화되는 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 x-선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 필요한 경우, 상기 화합물의 라세미체 혼합물을 분리하여 개별적인 거울상이성질체가 단리되도록 할 수 있다. 상기 분리는 화합물들의 라세미체 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성하고, 그 후 분별 결정 또는 크로마토그래피 등과 같은 표준 방법에 의해 개별적인 부분입체이성질체를 분리시키는 것과 같이 당해 분야에 널리 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다.
이중 결합 또는 고리에서의 치환은, 그 입체화학이 상응하는 화학식 I의 화합물에 명확히 표시되지 않는 한, 시스(=Z-) 또는 트랜스(=E-) 형태로 존재할 수 있다.
용어 "약학 조성물"은 특정 성분을 사전-결정된 양 또는 비율로 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정 성분들을 특정 양으로 조합함으로 인해 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 망라한다. 바람직하게는, 이는 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의적 담체를 포함하는 생성물뿐만 아니라 임의의 두 가지 이상의 성분들의 조합, 착화 또는 응집으로 인해, 또는 하나 이상의 성분들의 해리로 인해, 또는 하나 이상의 성분들의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로 인해 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 망라한다.
아래 표 1는 본원에 사용된 약어 목록이다.
DCM 다이클로로메탄
DIPEA N,N-다이이소프로필에틸아민
DMF N,N-다이메틸폼아미드
EDAC 3-(3-다이메틸아미노프로필)-1-에틸카보다이이미드
h(s) 시간
HCl 염화수소
HOBt N-하이드록시벤조트라이아졸
LiOH, NaOH 수산화 리튬, 수산화 나트륨
Me3Al 트라이메틸알루미늄
MeOH, EtOH 메탄올, 에탄올
MS 질량 스펙트럼
on 하룻밤
rt 실온
TBD 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔
TBTU O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
THF 테트라하이드로푸란
본 발명은 또한 약학 조성물, 상기 언급된 화합물의 사용 방법 및 이의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태를 참조하여 본 발명을 기술하였지만, 당해 분야 숙련자는 본 발명의 진의 및 범주를 벗어나지 않고 본 발명에 다양한 변화를 가할 수 있고 균등물 치환이 가능하다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 목적 사상 및 범주에 맞게 특정 상황, 물질, 조성물, 공정 단계(들)에 많은 변형이 가해질 수 있다. 모든 이와 같은 변형은 본원에 첨부된 특허청구범위 안에 드는 것으로 의도된다. 모든 개별적인 실시양태는 조합될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 가치있는 약리학적 특성을 가지며, GABA A α5 수용체에 대한 리간인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 다른 약물과 병용하여, α5 아단위를 함유하는 GABA A 수용체에 대한 리간드에 의해 조절되는 장애 또는 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 장애 또는 질병으로는 급성 신경학적 장애, 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS-유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중, 주의력 장애 및 인지 향상 욕구가 포함되나, 이들에 국한되지 않는다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 활성 물질, 특히 GABA A α5 수용체와 관련된 장애 또는 질병의 치료 또는 예방용 치료 활성 물질, 구체적으로 급성 신경학적 장애, 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS-유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 또는 예방용 치료 활성 물질, 또는 인지 향상제로서 사용되는 상기 화합물을 포괄한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, GABA A α5 수용체와 관련된 장애 또는 질병의 치료 또는 예방, 구체적으로 급성 신경학적 장애, 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS-유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 또는 예방, 또는 인지 향상을 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 GABA A α5 수용체와 관련된 장애 또는 질병의 치료 또는 예방, 구체적으로 급성 신경학적 장애, 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS-유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 또는 예방, 또는 인지 향상을 위한 상기 화합물의 용도를 포괄한다.
또한, 본 발명은 GABA A α5 수용체와 관련된 장애 또는 질병의 치료 또는 예방, 구체적으로 급성 신경학적 장애, 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS-유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 또는 인지 향상제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 화합물을 포함한다.
인지 장애, 알츠하이머병, 정신분열증, 및 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상의 치료 또는 예방이 바람직하다.
특히 바람직한 것은 알츠하이머병의 치료 또는 예방이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112011095902012-pct00002
상기 식에서,
R1은 (i) 저급 알킬, (ii) 아미노, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 하이드록시, 저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, 니트로 및 저급 알킬-S(O)2-로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬, (iii) 아릴, (iv) 아세트아미딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, 니트로 및 저급 알킬-S(O)2-로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환된 아릴, (v) 헤테로아릴, 및 (vi) 아세트아미딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, 니트로 및 저급 알킬-S(O)2-로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 저급 알킬, 또는 아미노, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 하이드록시, 저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, 니트로 및 저급 알킬-S(O)2-로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 또는 아미노, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 하이드록시, 저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, 니트로 및 저급 알킬-S(O)2-로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬이고;
R4는 (i) H, (ii) 저급 알킬, (iii) 아미노, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 하이드록시, 저급 알콕시, 사이클로알킬, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, 니트로 및 저급 알킬-S(O)2-로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬, (iv) 헤테로아릴, (v) 아세트아미딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, 니트로 및 저급 알킬-S(O)2-로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴, (vi) 사이클로알킬, (vii) 아세트아미딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, 니트로 및 저급 알킬-S(O)2-로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환된 사이클로알킬, (viii) 헤테로사이클릴, (ix) 아세트아미딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, 니트로 및 저급 알킬-S(O)2-로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클릴, 및 (x) -NR5R6로 이루어진 군으로부터 선택되고;
다르게는, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴, 또는 아세트아미딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, -N(저급 알킬,저급 알킬), (저급 알킬,H)N-, 니트로 및 저급 알킬-S(O)2-로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R5는 H 또는 저급 알킬이고;
R6은 H 또는 저급 알킬이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R1은 아릴, 1 내지 2개의 할로겐으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 1 내지 2개의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R1은 아릴이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R1은 페닐이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 2개의 할로겐으로 치환된 아릴이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R1은 4-플루오로-페닐이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R1은 헤테로아릴이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R1은 피리딘일이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 2개의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R1은 5-플루오로-피리딘-2-일이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R2는 저급 알킬, 또는 1 내지 2개의 하이드록시로 치환된 저급 알킬이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R2는 저급 알킬이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R2는 메틸이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R2는 하나 이상의 하이드록시로 치환된 저급 알킬이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R2는 하이드록시-메틸이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R3은 H이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 (i) 저급 알킬, (ii) 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시 및 저급 알콕시로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬, (iii) 1 내지 2개의 저급 알킬에 의해 치환된 헤테로아릴, (iv) 사이클로알킬, (v) 1 내지 2개의 하이드록시에 의해 치환된 사이클로알킬, (vi) 헤테로사이클릴, 및 (vii) -NR5R6(이때, R5 및 R6는 독립적으로 저급 알킬로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 1-하이드록시메틸-프로필, 1-메틸-피라질, 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸, 2,2,2-트라이플루오로-에틸, 2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸, 2-하이드록시-사이클로펜틸, 2-하이드록시-에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필-메틸, 에틸, 이소프로필, 메틸, 모폴린일, -N(CH3)2, 피롤리딘일, 3급-부틸, 테트라하이드로푸란일 또는 테트라하이드로피란일이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 (i) 저급 알킬, (ii) 할로겐 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬, (iii) 1 내지 2개의 저급 알킬에 의해 치환된 헤테로아릴, 및 (iv) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 1-메틸-피라질, 2,2,2-트라이플루오로-에틸, 2-하이드록시-에틸, 이소프로필, 모폴린일 또는 피롤리딘일이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 저급 알킬이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 메틸이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 에틸이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 이소프로필이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 3급-부틸이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시 및 저급 알콕시로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 1-하이드록시메틸-프로필이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 2,2,2-트라이플루오로-에틸이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 2-하이드록시-에틸이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 사이클로프로필-메틸이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 1 내지 2개의 저급 알킬로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 1-메틸-피라질이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 사이클로알킬이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 사이클로프로필이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 1 내지 2개의 하이드록시로 치환된 사이클로알킬이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 2-하이드록시-사이클로펜틸이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 모폴린일이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 피롤리딘일이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 테트라하이드로푸란일이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 테트라하이드로피란일이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 독립적으로 저급 알킬로부터 선택된다)이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R4는 -N(CH3)2이다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴, 또는 1 내지 2개의 할로겐으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 4,4-다이플루오로-피페리딘일 또는 티오모폴린일을 형성한다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1,1-다이옥소-티오모폴린일을 형성한다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 티오모폴린일을 형성한다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 할로겐으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다.
본 발명의 화합물의 하나의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4,4-다이플루오로-피페리딘일을 형성한다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터이다:
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 이소프로필아마이드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아마이드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 모폴린-4-일아마이드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 이소프로필아마이드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 모폴린-4-일아마이드,
(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-[5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-일]-메탄온,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 사이클로프로필아마이드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 사이클로프로필-메틸-아마이드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 에틸아마이드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸아마이드,
[5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-일]-티오모폴린-4-일-메탄온,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아마이드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-하이드록시메틸-프로필)-아마이드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-하이드록시-메틸-프로필)-아마이드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이-플루오로-1-메틸-에틸)-아마이드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 이소-프로필아마이드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 모폴린-4-일아마이드,
(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-{5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일-메톡시]-피리딘-2-일}-메탄온,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 사이클로-프로필아마이드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 이소프로필아마이드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 사이클로프로필아마이드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아마이드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-프로필)-아마이드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 3급-부틸아마이드,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-일}-메탄온,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드, 및
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 모폴린-4-일아마이드.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터이다:
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 이소프로필아마이드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드, 및
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 모폴린-4-일아마이드.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터이다:
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 이소프로필아마이드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드, 및
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 모폴린-4-일아마이드.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 이소프로필아마이드이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 모폴린-4-일아마이드이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 DMF 중의 TBTU 및 휘닉 염기(Huning's base)와 같은 표준 반응 조건 하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 본원에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
[화학식 II]
R3R4NH
[화학식 III]
Figure 112011095902012-pct00003
상기 식에서,
임의의 잔기 및 변수들은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, R은 저급 알킬 또는 H이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 상기 정의된 바와 같은 방법에 의해 제조되는 본원에 기술된 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 약제로서 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 정의된 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 GABA A α5 수용체에 의해 매개되거나, 또는 GABA A α5 수용체의 조절을 통해 치료될 수 있는 장애 또는 병태의 치료 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 GABA A α5 수용체와 관련된 장애 및 질병의 치료 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 급성 신경학적 장애, 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS-유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방적 처치를 위해, 또는 인지 향상제로 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화합물을 포함하는 약제이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화합물을 활성 성분으로 및 약학적으로 허용가능한 담채 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 GABA A α5 수용체에 의해 매개되거나, 또는 GABA A α5 수용체의 조절을 통해 치료될 수 있는 장애 또는 병태의 치료 및/또는 예방적 처치를 위해 본원에 기술된 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 GABA A α5 수용체와 관련된 질병 및 장애의 치료 및/또는 예방적 처치를 위해 본원에 기술된 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 급성 신경학적 장애, 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS-유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방적 처치를 위해, 또는 인지 향상제로 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 GABA A α5 수용체에 의해 매개되거나, 또는 GABA A α5 수용체의 조절을 통해 치료될 수 있는 장애 또는 병태의 치료 및/또는 예방적 처치를 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 GABA A α5 수용체와 관련된 질병 및 장애의 치료 및/또는 예방적 처치를 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 급성 신경학적 장애, 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS-유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방적 처치를 위한, 또는 인지 향상제로 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 GABA A α5 수용체에 의해 매개되거나, 또는 GABA A α5 수용체의 조절을 통해 치료될 수 있는 장애 또는 병태의 치료 및/또는 예방적 처치를 위한 본원에 기술된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 GABA A α5 수용체와 관련된 질병 및 장애의 치료 및/또는 예방적 처치를 위한 본원에 기술된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 급성 신경학적 장애, 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS-유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방적 처치를 위한, 또는 인지 향상제로 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 GABA A α5 수용체에 의해 매개되거나, 또는 GABA A α5 수용체의 조절을 통해 치료될 수 있는 장애 또는 병태의 치료 및/또는 예방적 처치 방법, 특히 급성 신경학적 장애, 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS-유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방적 처치 방법, 또는 인지 향상제로서 사용하는 방법으로서, 이는 본원에 기술된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 GABA A α5 수용체와 관련된 질병 및 장애의 치료 및/또는 예방적 처치 방법, 특히 급성 신경학적 장애, 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS-유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방적 처치 방법, 또는 인지 향상제로서 사용하는 방법으로서, 이는 본원에 기술된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 구매가능하거나 또는 공지의 방법에 따라 제조될 수 있다. 앞서 정의된 임의의 잔기 및 변수들은 달리 기재되지 않는 한 앞서 정의된 의미를 계속 갖는다.
반응식
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
A) 염기, 예컨대 수성 수산화 나트륨의 존재 하에 적당한 용매, 예컨대 에탄올 및 물 중에서 하기 화학식 1의 화합물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 수득하고, 이어서 적당한 용매, 예컨대 DMF 중에서 하기 화학식 2의 화합물을 염소화제, 예컨대 N-클로로석신이미드와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계:
[반응식 1] 중간체 3의 합성
Figure 112011095902012-pct00004
;
B) 화학식 3의 화합물을 추가로
i) 적당한 용매, 예컨대 클로로폼 중에서 적당한 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 하기 화학식 4의 화합물과 반응시키거나, 또는
ii) 적당한 용매, 예컨대 다이에틸에터 중에서 적당한 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜
하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계:
[반응식 2] 중간체 6의 합성
Figure 112011095902012-pct00005
;
C) 화학식 6의 화합물을 이어서
i) 적당한 용매, 예컨대 THF 중에서 환원제, 예컨대 수소화 리튬 알루미늄과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계, 또는
ii-1) 적당한 용매, 예컨대 THF, MeOH 또는 EtOH, 또는 물 중에서 가수분해제, 예컨대 NaOH 또는 LiOH와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하고, 이어서
ii-2) 적당한 용매, 예컨대 THF 또는 물 중에서 수소화 붕소 나트륨의 존재하에 하기 화학식 7의 화합물을 환원제, 예컨대 수소화 리튬 알루미늄 또는 에틸클로로폼에이트와 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계:
[반응식 3] 중간체 8의 합성
Figure 112011095902012-pct00006
;
D-1) 환류 하에, 적당한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 염기, 예컨대 에톡시화 나트륨의 존재 하에 화학식 6의 화합물을 벤즈알데하이드와 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 형성하는 단계, 이어서
적당한 용매, 예컨대 THF 또는 물 중에서 수소화 붕소 나트륨 및 적당한 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 하기 화학식 9의 화합물을 환원제, 예컨대 수소화 리튬 알루미늄 또는 에틸클로로폼에이트와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계, 이어서
적당한 용매, 예컨대 THF 또는 물 중에서 수소화 붕소 나트륨 및 적당한 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 하기 화학식 9의 화합물을 환원제, 예컨대 수소화 리튬 알루미늄 또는 에틸클로로폼에이트와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계, 이어서
적당한 용매, 예컨대 THF 중의 적당한 페놀, 예컨대 5-하이드록시-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터 중에서 하기 화학식 10의 화합물을 트라이페닐포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트로 처리하여 하기 화학식 11의 화합물을 수득하고, 이어서
마이크로파 열을 사용하여 적당한 용매, 예컨대 다이옥산 및 물의 존재 하에 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드의 존재 하에 하기 화학식 11의 화합물을 산화제, 예컨대 오스뮴(VIII)-옥사이드 및 메타과요오드산 나트륨과 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 수득하고, 이어서
적당한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 하기 화학식 12의 화합물을 환원제, 예컨대 수소화 붕소 나트륨과 반응시켜 하기 화학식 13의 화합물을 수득하는 단계:
[반응식 4] 중간체 9, 10, 11, 12 및 13의 합성
Figure 112011095902012-pct00007
;
D-2) 적당한 용매, 예컨대 THF 중의 적당한 페놀, 예컨대 5-하이드록시-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터 중에서 하기 화학식 8의 화합물을 트라이페닐포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트로 처리하여 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계:
[반응식 5] 중간체 III의 합성
Figure 112011095902012-pct00008
; 및
N) 하기 화학식 13의 화합물과 화학식 III의 화합물을 표준 방법에 따라 추가로 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
[반응식 6] 화학식 I의 화합물의 합성
Figure 112011095902012-pct00009
산과의 상응하는 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야 숙련자에게 공지된 표준 방법에 의해, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 적당한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 THF 중에 용해시키고, 적절한 양의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 통상적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 염기에 의해 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것은 상기 화합물을 상기 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이러한 염을 형성하는 하나의 가능한 방법은, 예를 들어 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(이때, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고; n은 하이드록사이드 음이온의 수이다)을 적당한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물) 중의 상기 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
카복시 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터로의 전환은, 예를 들어 축합제, 예컨대 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실-카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라플루오로-보레이트(TPTU)를 사용하여 적당한 카복시기를 적당한 알코올로 처리함으로써, 또는 산성 조건 하에, 예를 들어 강한 무기 산, 예컨대 염산, 황산 등의 존재 하에 적당한 알코올과의 직접 반응에 의해 수행될 수 있다. 하이드록시기를 갖는 화학식 I의 화합물은 유사한 방법에 의해 적당한 산을 사용하여 약학적으로 허용가능한 에스터로 전환될 수 있다.
제조 방법이 실시예에 기술되지 않은 것에 대해서는, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간 생성물은 본원에 개시된 방법에 따라 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 구매가능하거나, 당해 분야에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다는 것은 알 수 있을 것이다.
약리학 시험
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 중요한 약리학 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 α5 아단위를 함유하는 GABA A α5 수용체에 대한 리간드이고, 따라서 인지 향상이 요구되는 치료에 유용하다.
본 화합물을 이하에 제공되는 시험에 따라 검사하였다.
막 제조 및 결합 분석
GABA A 수용체 아형(subtype)에서의 화합물의 친화도를, 조성 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트(안정하게 형질감염됨) 또는 인간(일시적으로 형질감염됨) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에서 [3H]플루마제닐(85 Ci/mmol, 로슈(Roche)) 결합에 대한 경쟁에 의해 측정하였다.
세포 펠렛을 크렙스(Krebs)-트리스 완충액(4.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 15 mM 트리스; pH 7.5; 결합 분석용 완충액)에 현탁하고, 빙상에서 폴리트론(polytron)으로 약 20 초 동안 균질화시킨 후, 4℃에서 60분 동안 원심분리시켰다(50,000 g; 소발(Sorvall), 로터: SM24 = 20,000 rpm). 세포 펠렛을 크렙스-트리스 완충액에 재현탁하고 빙상에서 폴리트론으로 약 15초 동안 균질화시켰다. 단백질을 측정하고(브래드포드(Bradford) 방법, 바이오-래드(Bio-Rad)), 1 mL의 분취액을 준비하고, -80℃에서 저장하였다.
방사성리간드 결합 분석을, 100 mL의 세포 막, α1, α2, α3 아단위에 대해 1 nM 및 α5 아단위에 대해 0.5 nM의 농도의 [3H]플루마제닐, 및 10 내지 10-3 x 10-6 M 범위의 시험 화합물을 함유하는 200 mL의 부피(96-웰 플레이트)에서 수행하였다. 비특이적 결합은 10-5 M 다이아제팜에 의해 정의되었고, 전형적으로 5% 미만의 총 결합을 나타내었다. 분석물을 항온처리하여 4℃에서 1시간 동안 평형화시키고, 패커드(Packard) 수확기를 사용하여 여과하고 빙냉 세척 완충액(50 mM 트리스; pH 7.5)으로 세척하여 GF/C 유니-필터(패커드)상에서 수확하였다. 건조시킨 후, 액체 섬광 계수로 필터-보유 방사능을 검출하였다. Ki 값을 엑셀-피트(Excel-Fit)(마이크로소프트(Microsoft))를 사용하여 계산하였고, 이는 2회 측정치의 평균이었다.
상기 분석법으로 하기 실시예의 화합물을 시험하였고, 바람직한 화합물은 래트 GABA A 수용체의 α5 아단위로부터 [3H]플루마제닐의 치환에 대해 100 nM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 35 미만의 Ki(nM)를 갖는 화합물이 가장 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 아단위와 비교하여 α5 아단위에 대해 결합 선택적이다. 대표적인 시험 결과는 하기에 제시하였다.
Figure 112011095902012-pct00010
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는, 예를 들어 약학 조성물의 형태로, 약제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 임의의 투여 경로, 예를 들어 경구, 설하, 구강, 비경구(피하, 근육내, 정맥내), 직장, 경피, 비강 및 트로프 흡입 또는 통기를 위해 제형화될 수 있고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 임의의 약학적으로 적합한 성분, 부형제, 담체, 보조제 또는 비히클과 함께 포함할 수 있다. 경구용 약학 조성물은, 예를 들면 정제, 코팅 정제, 다의정, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태이다. 직장 약학 조성물은, 예를 들면 좌제의 형태이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 사용하여 가공될 수 있다. 예를 들어, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들면 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다. 주사액에 적합한 부형제는, 예를 들면 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 부형제는, 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
약학 조성물은 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 약학 조성물은 또한 다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 특정 경우에 개별적인 필요에 따라 조절되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인 일일 투여량은 약 0.1 내지 1,000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터일 수 있다. 상기 일일 투여량은 1회 투여 또는 분할 투여될 수 있으며, 상기 상한치는 또한 필요에 따라 초과될 수도 있다.
본 발명에 따른 조성물의 실시예는 하기와 같으며, 이들에 국한되지 않는다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
가능한 정제 조성
항목 성분 mg/정제
1 화학식 I의 화합물 5
2 락토스 45
3 옥수수 전분 15
4 미세결정질 셀룰로스 34
5 스테아르산 마그네슘 1
정제 중량 100
제조 과정:
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적당한 제분(milling) 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고 적당한 압착기에서 압축시킨다.
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
가능한 캡슐 조성
항목 성분 mg/정제
1 화학식 I의 화합물 10
2 락토스 155
3 옥수수 전분 30
4 활석 5
캡슐 충전 중량 200
제조 과정:
1. 항목 1, 2 및 3을 적당한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐 내로 충전시킨다.
항목 1, 2 및 3을 먼저 혼합기에서 혼합한 후, 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 다시 혼합기에 넣은 후, 여기에 항목 4를 첨가하고 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계로 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
가능한 좌제 조성
항목 성분 mg/정제
1 화학식 I의 화합물 15
2 좌제괴 1285
총 중량 1300
제조 과정:
항목 2를 유리 또는 스틸 용기에서 용융시키고, 완전히 혼합하고, 45℃까지 냉각한다. 이때, 여기에 미분된 항목 1을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적당한 크기의 좌제 금형에 붓고, 방치하여 냉각한 후, 좌제를 금형으로부터 제거하고, 납지 또는 금속 호일에 개별적으로 포장한다.
실험 파트
하기 실시예 1 내지 39는 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라, 단지 본 발명의 대표적인 실시예를 예시하는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
5-(5- 메틸 -3- 페닐 - 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 (2- 하이드록시 -에틸)- 아마이드
Figure 112011095902012-pct00011
a) 5- 하이드록시 -피리딘-2- 카복실산 에틸 에스터
에탄올(40 mL) 중의 5-하이드록시-피리딘-2-카복실산(1.25 g, 9.0 mmol)의 교반된 용액에 진한 황산(3 mL, 56.3 mmol)을 가한 후, 생성 용액을 20시간 동안 아르곤 분위기 하에서 가열 환류시켰다. 이어서, 이 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 수산화 나트륨(2 N, 55 mL)을 가하였다. 이어서, 포화 수성 이탄산 나트륨 및 10% w/w 시트르산 용액을 가해 pH 6으로 한 후 생성 용액을 약 70 mL로 농축하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 여과하고 농축하여 표제 화합물(829 mg, 55%)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 168.3 [M+H]+.
b) 5-(5- 메틸 -3- 페닐 - 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 에틸 에스터
아르곤 하에서 THF(15 mL) 중의 (5-메틸-3-페닐-4-이속사졸일)메탄올(570 mg, 3.01 mmol) 및 5-하이드록시-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(655 mg, 3.92 mmol)의 교반된 용액에 트라이페닐포스핀(1.03 g, 3.93 mmol)을 가했다. 다이에틸 아조다이카복실레이트(톨루엔 중의 40% 용액 1.71 mL, 682 mg, 3.92 mmol)를 적가하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 진공 농축하고 물을 가한 후에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 여과하고 농축한 후 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중의 10 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(440 mg, 43%)을 핑크색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 33.9 [M+H]+.
c) 5-(5- 메틸 -3- 페닐 - 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 (2- 하이드록시 -에틸)- 아마이드
톨루엔(1 mL) 중의 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(140 mg, 0.41 mmol)의 교반된 용액에 에탄올아민(30 mg, 0.49 mmol) 및 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔(35 mg, 0.25 mmol)을 가하고 6시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 사이그네트(Seignette) 염 용액(4 mL)을 가하고, 이 용액을 에틸 아세테이트(3×20 mL)로 추출하고 건조시키고 여과하고 진공 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(128 mg, 88%)을 밝은 황색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 354.3 [M+H]+.
실시예 2
5-(5- 메틸 -3- 페닐 - 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 이소프로필아마이드
Figure 112011095902012-pct00012
다이옥산(3 mL) 중의 이소프로필아민(98 mg, 1.66 mmol)의 교반된 용액에 트라이메틸알루미늄(0.83 mL, 톨루엔 중의 2 M 용액, 1.66 mmol)을 적가하고, 생성 용액을 30분 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 이어서, 다이옥산(3 mL) 중의 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(140 mg, 0.41 mmol)의 용액을 가하고, 생성 용액을 85℃에서 추가 20시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 사이그네트 염 용액(2 mL) 및 물(2 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 여과하고 진공 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중의 0 내지 6% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(138 mg, 95%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 352.3 [M+H]+.
실시예 3
Rac -5-(5- 메틸 -3- 페닐 - 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 ( 테트라하이드로 -푸란-3-일)- 아마이드
Figure 112011095902012-pct00013
실시예 2에 기재된 바와 같이 수행하되, 아이소프로필아민 대신에 rac-3-아미노테트라하이드로푸란을 사용하여 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(140 mg, 0.41 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중의 0 내지 6% 메탄올)로 정제한 후 표제 화합물(114 mg, 73%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 380.3 [M+H]+.
실시예 4
5-(5- 메틸 -3- 페닐 - 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 N' , N' - 다이메틸 -하이드라자이드
Figure 112011095902012-pct00014
a) 5-(5- 메틸 -3- 페닐 - 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 에틸 에스터
아르곤 분위기 하에서 주위 온도에서 THF(30 mL) 중의 (5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄올(870 mg, 4.6 mmol)의 용액에 5-하이드록시-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(999 mg, 6.0 mmol) 및 트라이페닐포스핀(1.57 g, 6.0 mmol)을 가했다. 이어서, 다이에틸 아조다이카복실레이트(2.74 mL, 톨루엔 중의 40% 용액, 6.0 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 물(40 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 여과하고 진공 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 2:3)로 정제하고 다이크롤로메탄으로 적정한 후 표제 화합물(481 mg, 31%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 339.3 [M+H]+.
b) 5-(5- 메틸 -3- 페닐 - 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산
THF(12 mL) 중의 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(481 mg, 1.42 mmol)의 용액에 물(6 mL) 중의 수산화 리튬 일수화물(418 mg, 9.8 mmol)의 용액을 가하고, 생성 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 N, 10 mL)로 산성화시키고 증발시켜 표제 화합물(335 mg, 70%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 309.0 [M-H]+.
c) 5-(5- 메틸 -3- 페닐 - 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 N' , N' - 다이메틸 - 하이드라자이드
DMF(5 mL) 중의 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(114 mg, 0.36 mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(0.27 mL, 8.1 mmol) 및 N,N-다이메틸하이드라진(21 mg, 0.35 mmol)을 가했다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 여과하고 진공 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올)로 농축 및 정제하여 표제 화합물(31 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 353.3 [M+H]+.
실시예 5
5-(5- 메틸 -3- 페닐 - 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 모폴린 -4- 일아마이드
Figure 112011095902012-pct00015
실시예 4c에 기재된 바와 같이 수행하되, N,N-다이메틸하이드라진 대신에 N-아미노모폴린을 사용하여 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(100 mg, 0.32 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(62 mg, 49%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 395.3 [M+H]+.
실시예 6
5-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 ( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 아마이드
Figure 112011095902012-pct00016
a)(E)- 및/또는(Z)-피리딘-2- 카브알데하이드 옥심
에탄올(36 mL) 및 물(69 mL) 중의 2-피리딘카복스알데하이드(53.6 g, 500 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(38.2 g, 544 mmol)의 현탁액에 얼음(205 g)을 가했다. 이어서, 수산화 나트륨(32%, 115 mL, 1.24 mol) 수용액을 10분 안에 적가하였더니(온도는 -8℃에서 +7℃로 상승함), 이때 대부분의 고체가 용해되었다. 실온에서 1시간 교반한 후, 생성 혼합물을 HCl(5 N)로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하여 표제 화합물(47.7 g, 78%)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 123.3 [M+H]+.
b) 5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
클로로폼(20 mL) 중의 N-클로로석신이미드(6.0 g, 33 mmol)의 현탁액에 피리딘(0.26 mL, 3.3 mmol) 및 클로로폼(103 mL) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-피리딘-2-카브알데하이드 옥심(4.0 g, 33 mmol)을 주위 온도에서 15분 동안 가했다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 클로로폼(4 mL) 중의 에틸 (E)-3-(1-피롤리디노)-2-부테노에이트(6.0 g, 33 mmol)를 가했다. 생성 현탁액을 50℃로 가온하고 클로로폼(10 mL) 중의 트라이에틸아민(12 mL, 86 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 50℃에서 0.5시간 및 실온에서 30시간 동안 교반을 계속하였다. 어두운 갈색 용액을 물(100 mL)로 세척하고 수성 층을 다이클로로메탄(50 mL)으로 추출하고 나트륨 설페이트상에서 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 8:2 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(4.43 g, 58%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 233.3 [M+H]+.
c)(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4-일)-메탄올
0℃에서 THF(229 mL) 중의 5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(4.1 g, 18 mmol)의 용액에 수소화 리튬 알루미늄(367 mg, 10 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(1.9 mL)을 조심스레 가한 후 수성 수산화 나트륨(15%, 1.9 mL) 및 물(0.54 mL)을 가했다. 생성 현탁액을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고 하이플로(Hyflo®) 상에서 건조시켰다. 헵탄으로 농축 및 적정하여 표제 화합물(2.88 g, 86%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 191.3 [M+H]+.
d) 5-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 m에틸 에스터
아르곤 분위기 하에서 주위 온도에서 THF(5 mL) 중의 (5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일)-메탄올(100 mg, 0.53 mmol)의 용액에 5-하이드록시-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(89 mg, 0.58 mmol) 및 트라이페닐포스핀(207 mg, 0.79 mmol)을 가했다. 이어서, 다이에틸 아조다이카복실레이트(362 ㎕, 톨루엔 중의 40% 용액, 0.79 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 2:3)으로 정제하여 표제 화합물(78 g, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 326.1 [M+H]+.
e) 5-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산
THF(0.6 mL) 중의 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(56 mg, 0.17 mmol)의 용액에 물(0.6 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(15 mg, 0.34 mmol)의 용액을 가한 후 메탄올(0.2 mL)을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발시키고 HCl(1 N)로 산성화시키고 혼합물을 30분 동안 10℃까지 냉각하였다. 형성된 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물(41 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 310.3 [M-H]+.
f) 5-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2-카복실산( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 아마이드
DMF(1 mL) 중의 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(30 mg, 0.1 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(34 mg, 0.1 mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(83 ㎕, 0.48 mmol) 및 4-아미노테트라하이드로피란(11 mg, 0.1 mmol)을 가했다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 2:3)로 정제하여 표제 화합물(29 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 395.2 [M+H]+.
실시예 7
5-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 이소프로필- 아마이드
Figure 112011095902012-pct00017
실시예 6f에 기재된 바와 같이 수행하되, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 이소프로필아민을 사용하고 밤새 교반하는 대신에 1시간 동안 교반한 후 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(81.6 mg, 0.26 mmol)을 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 0:1)로 정제한 후 표제 화합물(74 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 353.2 [M+H]+.
실시예 8
5-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2-카복실산(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
Figure 112011095902012-pct00018
실시예 7에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(81.6 mg, 0.26 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(84 mg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 383.2 [M+H]+.
실시예 9
5-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 모폴린 -4-일아마이드
Figure 112011095902012-pct00019
실시예 7에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 N-아미노모폴린을 사용하여 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(81.6 mg, 0.26 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(85 mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 396.2 [M+H]+.
실시예 10
(1,1- 다이옥소 -1,6- 티오모폴린 -4-일)-[5-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4-일메톡시)-피리딘-2-일]- 메탄온
Figure 112011095902012-pct00020
실시예 7에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(81.6 mg, 0.26 mmol)을 전환시켜 에틸 아세테이트로부터 재결정화한 후 표제 화합물(60 mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 429.2 [M+H]+.
실시예 11
5-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 사이클로프로필 아마이드
Figure 112011095902012-pct00021
실시예 7에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(81.6 mg, 0.26 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(81 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 351.3 [M+H]+.
실시예 12
5-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 사이클로프로필 - 메틸 - 아마이드
Figure 112011095902012-pct00022
실시예 7에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(100 mg, 0.32 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(105 mg, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 365.1 [M+H]+.
실시예 13
5-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2-카복실산(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 아마이드
Figure 112011095902012-pct00023
실시예 7에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(100 mg, 0.32 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(111 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 393.2 [M+H]+.
실시예 14
5-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2-카복실산(2- 하이드록시 -에틸)- 아마이드
Figure 112011095902012-pct00024
실시예 7에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 에탄올아민을 사용하여 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(100 mg, 0.32 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(110 mg, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 355.2 [M+H]+.
실시예 15
5-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 에틸아마이드
Figure 112011095902012-pct00025
실시예 7에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 에틸아민(THF 중의 2 M 용액)을 사용하여 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(100 mg, 0.32 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(93 mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 339.1 [M+H]+.
실시예 16
5-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 메틸아마이드
Figure 112011095902012-pct00026
실시예 7에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 메틸아민(THF 중의 2 M 용액)을 사용하여 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(100 mg, 0.32 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(81 mg, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 325.2 [M+H]+.
실시예 17
[5-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2-일]- 티오모폴린 -4-일- 메탄온
Figure 112011095902012-pct00027
실시예 7에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 티오모폴린을 사용하여 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(100 mg, 0.32 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(125 mg, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 397.2 [M+H]+.
실시예 18
5-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2-카복실산((1S,2S)-2-하 이드록 시- 사이클로펜틸 )- 아마이드
Figure 112011095902012-pct00028
실시예 7에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 트랜스-2-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드를 사용하여 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(100 mg, 0.32 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(100 mg, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 395.1 [M+H]+.
실시예 19
5-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2-카복실산(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)- 아마이드
Figure 112011095902012-pct00029
실시예 7에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민 다이하이드로클로라이드를 사용하여 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(100 mg, 0.32 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(113 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 391.1 [M+H]+.
실시예 20
Rac -5-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2-카복실산(1- 하이드록시메틸 -프로필)- 아마이드
Figure 112011095902012-pct00030
실시예 7에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 rac-2-아미노-1-부탄올을 사용하여 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(100 mg, 0.32 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(87 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 383.2 [M+H]+.
실시예 21
5-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2-카복실산((S)-1- 하이드록시메틸 -프로필)- 아마이드
Figure 112011095902012-pct00031
실시예 7에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 S-(+)-2-아미노-1-부탄올을 사용하여 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(100 mg, 0.32 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(89 mg, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 383.2 [M+H]+.
실시예 22
5-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 이속사졸 -4- 일메톡시 )-피리딘-2-카복실산((S)-2,2,2-트 라이플 루오로-1- 메틸 -에틸)- 아마이드
Figure 112011095902012-pct00032
실시예 7에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 L-2,2,2-트라이플루오로-1-(메틸) 에틸아민을 사용하여 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(100 mg, 0.32 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(92 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 407.2 [M+H]+.
실시예 23
5-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2- 카복실산 이소프로필아마이드
Figure 112011095902012-pct00033
a) 5- 플루오로 -피리딘-2- 카브알데하이드 옥심
에탄올(3.2 mL) 및 물(9.6 mL) 중의 5-플루오로-2-폼일피리딘(5.0 g, 41 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.06 g, 44 mmol)의 용액에 얼음(18.6 g)을 가했다. 이어서, 물(4.6 mL) 중의 NaOH(4.0 g, 100 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하고 온도를 -5℃ 내지 +5℃로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, HCl(4 N)을 가해 혼합물을 산성화시키고, 생성 침전물을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물(4.41 g, 79%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 141.0 [M+H]+.
b) 3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 이속사졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
클로로폼(21 mL) 중의 N-클로로석신이미드(4.63 g, 35 mmol)의 현탁액에 클로로폼(110 mL) 중의 5-플루오로-피리딘-2-카브알데하이드 옥심(4.86 g, 35 mmol)을 실온에서 15분 동안 가했다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 클로로폼(4.4 mL) 중의 에틸 (E)-3-(1-피롤리디노)-2-부테노에이트(6.36 g, 35 mmol)의 용액을 가했다. 생성 현탁액을 50℃로 가온하고, 클로로폼(4.4 mL) 중의 트라이에틸아민(4.83 mL, 35 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 50℃에서 1.5시간 동안 교반을 계속한 후 주위 온도로 냉각시켰다. 이어서, 용액을 빙수(200 mL)로 희석하고 수성 층을 다이클로로메탄(50 mL)으로 추출하고 나트륨 설페이트상에서 건조하고 증발시켜 어두운 갈색 오일을 제공하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 20:80)로 정제하여 표제 화합물(5.83 g, 67%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 251.1 [M+H]+.
c) [3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-메탄올
0℃로 냉각된, 무수 THF(34 mL) 중의 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(2.5 g, 10 mmol)의 용액에 수소화 리튬 알루미늄(209 mg, 2.3 mmol)을 일정 비율로 가했다. 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물(0.2 mL)을 조심스레 가한 후 수성 수산화 나트륨(15%, 0.2 mL) 및 물(0.6 mL)를 가했다. 생성 현탁액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고 하이플로상에서 여과하였다. 이어서, 여액을 농축하고 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100)로 정제하여 표제 화합물(1.47 mg, 71%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 209.1 [M+H]+.
d) 5-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터
아르곤 분위기 하에서 주위 온도에서 THF(40 mL) 중의 [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올(854 mg, 4.1 mmol)의 용액에 5-하이드록시-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(691 mg, 4.5 mmol) 및 트라이페닐포스핀(1.61 g, 6.1 mmol)을 가했다. 이어서, 다이에틸 아조다이카복실레이트(2.82 mL, 톨루엔 중의 40% 용액, 6.0 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 2:3)로 정제하여 표제 화합물(1.53 mg, 76%)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 344.0 [M+H]+.
e) 5-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2- 카복실산
THF(5.4 mL) 중의 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(540 mg, 1.42 mmol)의 용액에 물(5.4 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(118 mg, 2.83 mmol)의 용액을 가한 후 메탄올(2 mL)을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발시키고 HCl(1 N)로 산성화시키고, 혼합물을 30분 동안 0℃로 냉각하였다. 형성된 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(321 mg, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 328.3 [M+H]+.
f) 5-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2- 카복실산 이소프로필아마이드
DMF(2 mL) 중의 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(75 mg, 0.23 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(81 mg, 0.25 mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(195 ㎕, 1.14 mmol) 및 이소프로필아민(22 ㎕, 0.25 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 2:3)로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 371.1 [M+H]+.
실시예 24
5-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2-카복실산(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
Figure 112011095902012-pct00034
실시예 23f에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(75 mg, 0.23 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(60 mg, 66%)을 밝은 청색을 띠는 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 401.2 [M+H]+.
실시예 25
5-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2- 카복실산 모폴린 -4- 일아마이드
Figure 112011095902012-pct00035
실시예 23f에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 4-아미노모폴린을 사용하여 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(75 mg, 0.23 mmol)을 전환시켜 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화한 후에 표제 화합물(57 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 414.3 [M+H]+.
실시예 26
(1,1- 다이옥소 -1,6- 티오모폴린 -4-일)-{5-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 -이속사졸-4- 일메톡시 ]-피리딘-2-일}- 메탄온
Figure 112011095902012-pct00036
실시예 23f에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(75 mg, 0.23 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(87 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 447.1 [M+H]+.
실시예 27
5-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2- 카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112011095902012-pct00037
실시예 23f에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(75 mg, 0.23 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(63 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 369.2 [M+H]+.
실시예 28
5-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2-카복실산(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 아마이드
Figure 112011095902012-pct00038
실시예 23f에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(75 mg, 0.23 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(68 mg, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 411.2 [M+H]+.
실시예 29
5-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 하이드록시메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2- 카복실산 이소프로필아마이드
Figure 112011095902012-pct00039
a) 3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5-((E)- 스티릴 )- 이속사졸 -4- 카복실산
에탄올(113 mL) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(20.0 g, 80.2 mmol) 및 벤즈알데하이드(8.19 mL, 80.2 mmol)의 용액에 나트륨 에톡사이드(2.71 M, 32.5 mL, 88.3 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 염산(1 N, 96.3 mL)을 가하고, 생성 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 이어서, 용매를 증류시켜 표제 화합물(19.1 g, 77%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 308.0 [M+H]+.
b) [3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5-((E)- styryl )- 이속사졸 -4-일]-메탄올
THF(475 mL) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-5-((E)-스티릴)-이속사졸-4-카복실산(19.0 g, 61.4 mmol) 및 트라이에틸아민(8.6 mL, 61.4 mmol)의 용액에 THF(55 mL) 중의 에틸 클로로폼에이트(5.97 mL, 61.4 mmol)의 용액을 실온에서 가했다. 1시간 후, 트라이에틸 하이드로클로라이드 염을 여과하고 소량의 THF로 세척하였다. 혼합물을 물(55 mL) 및 수소화 붕소 나트륨(6.05 g, 154 mmol)의 용액에 가했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 수산화 나트륨 수용액(1 N, 180 mL)을 가했다. 3급-부틸메틸에터로 추출하고 증류에 의해 용매를 제거하고 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 = 1:0 내지 95:5)로 정제하여 표제 화합물(11.4 mg, 63%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 296.2 [M+H]+.
c) 5-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5-((E)- 스티릴 )- 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터
아르곤 하에서 THF(130 mL) 중의 [3-(4-플루오로-페닐)-5-((E)-스티릴)-이속사졸-4-일]-메탄올(4.0 g, 13.5 mmol) 및 5-하이드록시-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(2.49 g, 14.9 mmol)의 교반된 용액에 트라이페닐포스핀(5.49 g, 20.31 mmol)을 가했다. 이어서, 다이에틸 아조다이카복실레이트(9.3 mL, 20.31 mmol)를 적가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 농축한 다음 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중의 10 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(2.85 g, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 445.4 [M+H]+.
d) 5-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5-폼일- 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2- 카복실산 에틸 에스터
다이옥산(30 mL) 및 물(10 mL) 중의 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-((E)-스티릴)-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(2.0 g, 4.5 mmol), 오스뮴(VIII) 옥사이드(28.6 mg, 0.11 mmol), 메타과요오드산 나트륨(3.85 g, 18 mmol) 및 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(418 mg, 1.8 mmol)의 혼합물을 120℃에서 15분 동안 마이크로파로 조사하였다. 추출(에틸 아세테이트/물)한 후 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 72%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 371.1 [M+H]+.
e) 5-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 하이드록시메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2-카 복실 산 에틸 에스터
메탄올(60 mL) 중의 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-((E)-스티릴)-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(1.2 g, 3.24 mmol)의 용액을 실온에서 수소화 붕소 나트륨(255.4 mg, 6.48 mmol)으로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 수성 시트르산(10% 용액 100 mL)으로 급냉하고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 내지 0:1)로 정제하여 표제 화합물(710 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 373.2 [M+H]+.
f) 5-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 하이드록시메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2-카 복실 산 이소프로필아마이드
다이옥산(3.75 mL) 중의 이소프로필아민(47.8 mg, 0.8 mmol)의 교반된 용액에 트라이메틸알루미늄(603 ㎕, 톨루엔 중의 2 M 용액, 1.21 mmol)을 적가하고, 생성 용액을 아르곤 하에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(3.75 mL) 중의 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(75 mg, 0.2 mmol)의 용액을 가하고, 생성 용액을 아르곤 하에서 50℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 진공 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(17 mg, 21%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 386.2 [M+H]+.
실시예 30
5-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 하이드록시메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2-카복실산( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 아마이드
Figure 112011095902012-pct00040
실시예 29e에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(75 mg, 0.2 mmol)를 전환시켜 표제 화합물(9 mg, 10%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 428.3 [M+H]+.
실시예 31
5-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 하이드록시메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2- 카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112011095902012-pct00041
실시예 29e에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(75 mg, 0.2 mmol)를 전환시켜 표제 화합물(20 mg, 26%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 384.2 [M+H]+.
실시예 32
5-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 하이드록시메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2-카복실산(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 -에틸)- 아마이드
Figure 112011095902012-pct00042
실시예 31에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 1,1,1-트라이플루오로-이소프로필아민을 사용하여 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(75 mg, 0.2 mmol)를 전환시켜 표제 화합물(7 mg, 8%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 440.3 [M+H]+.
실시예 33
5-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 하이드록시메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2-카복실산(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 아마이드
Figure 112011095902012-pct00043
실시예 31에 기재된 바와 같이 수행하되, 1,1,1-트라이플루오로-이소프로필아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(75 mg, 0.2 mmol)를 전환시켜 표제 화합물(70 mg, 81%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 426.2 [M+H]+.
실시예 34
5-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 하이드록시메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2-카복실산((S)-1- 하이드록시메틸 -프로필)- 아마이드
Figure 112011095902012-pct00044
a) 5-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 하이드록시메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2-카 복실 산
THF(39 mL) 중의 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(5.8 g, 15.6 mmol)의 용액에 물(36 mL) 및 MeOH(10 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(762 mg, 31.2 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 N)로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 표제 화합물(660 mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 343.0 [M+H]+.
b) 5-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 하이드록시메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2-카복실산((S)-1- 하이드록시메틸 -프로필)- 아마이드
THF(2 mL) 중의 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(75 mg, 0.22 mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(34.1 mg, 0.22 mmol), N-에틸다이이소프로필아민(95.2 ㎕, 0.55 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(42.6 mg, 0.22 mmol) 및 S-(+)-1-아미노-2-프로판올(16.7 mg, 0.22 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시킨 후 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 = 1:0 내지 9:1)로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 55%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 416.2 [M+H]+.
실시예 35
5-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 하이드록시메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2-카복실산(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure 112011095902012-pct00045
실시예 34b에 기재된 바와 같이 수행하되, S-(+)-1-아미노-2-프로판올 대신에 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민을 사용하여 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(75 mg, 0.22 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(50 mg, 54%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 424.2 [M+H]+.
실시예 36
5-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 하이드록시메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2- 카 복실산 3급- 부틸아마이드
Figure 112011095902012-pct00046
실시예 34b에 기재된 바와 같이 수행하되, S-(+)-1-아미노-2-프로판올 대신에 3급-부틸아민을 사용하여 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(75 mg, 0.22 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(45 mg, 51%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 400.2 [M+H]+.
실시예 37
(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-{5-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 하이드록시메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2-일}- 메탄온
Figure 112011095902012-pct00047
실시예 34b에 기재된 바와 같이 수행하되, S-(+)-1-아미노-2-프로판올 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(75 mg, 0.22 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(45 mg, 31%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 448.2 [M+H]+.
실시예 38
5-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 하이드록시메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2- 카복실산 피롤리딘 -1- 일아마이드
Figure 112011095902012-pct00048
실시예 34b에 기재된 바와 같이 수행하되, S-(+)-1-아미노-2-프로판올 대신에 1-아미노피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(100 mg, 0.29 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(31 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 413.2 [M+H]+.
실시예 39
5-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 하이드록시메틸 - 이속사졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-2- 카복실산 모폴린 -4- 일아마이드
Figure 112011095902012-pct00049
실시예 34b에 기재된 바와 같이 수행하되, S-(+)-1-아미노-2-프로판올 대신에 4-아미노모폴린을 사용하여 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(100 mg, 0.29 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(57 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 429.2 [M+H]+.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112013085373026-pct00050

    상기 식에서,
    R1은 (i) C1-6 알킬, (ii) 아미노, 할로겐, 할로겐-C1-6 알콕시, 하이드록시, C1-6 알콕시, (C1-6 알킬,C1-6 알킬)N-, (C1-6 알킬,H)N-, 니트로 및 C1-6 알킬-S(O)2-로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환된 C1-6 알킬, (iii) 페닐, 벤질, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일, (iv) 아세트아미딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1-6 알콕시, 할로겐-C1-6 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, (C1-6 알킬,C1-6 알킬)N-, (C1-6 알킬,H)N-, 니트로 및 C1-6 알킬-S(O)2-로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환된, 페닐, 벤질, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일, (v) 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 방향족 단일 고리, 및 (vi) 아세트아미딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1-6 알콕시, 할로겐-C1-6 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, (C1-6 알킬,C1-6 알킬)N-, (C1-6 알킬,H)N-, 니트로 및 C1-6 알킬-S(O)2-로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 방향족 단일 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H, C1-6 알킬, 또는 아미노, 할로겐, 할로겐-C1-6 알콕시, 하이드록시, C1-6 알콕시, (C1-6 알킬,C1-6 알킬)N-, (C1-6 알킬,H)N-, 니트로 및 C1-6 알킬-S(O)2-로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
    R3은 H, C1-6 알킬, 또는 아미노, 할로겐, 할로겐-C1-6 알콕시, 하이드록시, C1-6 알콕시, (C1-6 알킬,C1-6 알킬)N-, (C1-6 알킬,H)N-, 니트로 및 C1-6 알킬-S(O)2-로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
    R4는 (i) H, (ii) C1-6 알킬, (iii) 아미노, 할로겐, 할로겐-C1-6 알콕시, 하이드록시, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, (C1-6 알킬,C1-6 알킬)N-, (C1-6 알킬,H)N-, 니트로 및 C1-6 알킬-S(O)2-로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환된 C1-6 알킬, (iv) 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 방향족 단일 고리, (v) 아세트아미딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1-6 알콕시, 할로겐-C1-6 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, (C1-6 알킬,C1-6 알킬)N-, (C1-6 알킬,H)N-, 니트로 및 C1-6 알킬-S(O)2-로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 방향족 단일 고리, (vi) C3-8 사이클로알킬, (vii) 아세트아미딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1-6 알콕시, 할로겐-C1-6 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, (C1-6 알킬,C1-6 알킬)N-, (C1-6 알킬,H)N-, 니트로 및 C1-6 알킬-S(O)2-로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환된 C3-8 사이클로알킬, (viii) N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리, (ix) 아세트아미딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1-6 알콕시, 할로겐-C1-6 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, (C1-6 알킬,C1-6 알킬)N-, (C1-6 알킬,H)N-, 니트로 및 C1-6 알킬-S(O)2-로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환된 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리, 및 (x) -NR5R6로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    다르게는, R3 및 R4는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리, 또는 아세트아미딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1-6 알콕시, 할로겐-C1-6 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬,C1-6 알킬), (C1-6 알킬,H)N-, 니트로 및 C1-6 알킬-S(O)2-로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환된, N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리를 형성하고;
    R5는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R6은 H 또는 C1-6 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 페닐, 벤질, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일; 1 또는 2개의 할로겐으로 치환된 페닐, 벤질, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일; 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 방향족 단일 고리; 또는 1 내지 2개의 할로겐으로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 방향족 단일 고리인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 페닐, 플루오로-페닐, 피리딘일 또는 플루오로-피리딘일인, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2가 C1-6 알킬, 또는 1 내지 2개의 하이드록시로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2가 메틸 또는 하이드록시-메틸인, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R3이 H인, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R4가
    (i) C1-6 알킬,
    (ii) C3-8 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-6 알킬,
    (iii) 1 내지 2개의 C1-6 알킬로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 방향족 단일 고리,
    (iv) C3-8 사이클로알킬,
    (v) 1 내지 2개의 하이드록시로 치환된 C3-8 사이클로알킬,
    (vi) N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리, 및
    (vii) -NR5R6(이때, R5 및 R6는 개별적으로 C1-6 알킬로부터 선택된다)
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R4가
    (i) C1-6 알킬,
    (ii) 할로겐 및 하이드록시로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-6 알킬,
    (iii) 1 내지 2개의 C1-6 알킬로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 방향족 단일 고리, 및
    (iv) C3-8 사이클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R4가 1-메틸-피라질, 2,2,2-트라이플루오로-에틸, 2-하이드록시-에틸, 이소프로필, 모폴린일 또는 피롤리딘일인, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3 및 R4가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리, 또는 1 내지 2개의 할로겐으로 치환된 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리를 형성하는, 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R3 및 R4가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 4,4-다이플루오로-피페리딘일 또는 티오모폴린일을 형성하는, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 이소프로필아마이드,
    5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(테트라하이드로-푸란-3-일)-아마이드,
    5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드,
    5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 모폴린-4-일아마이드,
    5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 이소프로필아마이드,
    5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
    5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 모폴린-4-일아마이드,
    (1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-[5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-일]-메탄온,
    5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 사이클로프로필-메틸-아마이드,
    5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
    5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 에틸아마이드,
    5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸아마이드,
    [5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-일]-티오모폴린-4-일-메탄온,
    5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아마이드,
    5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(1-하이드록시메틸-프로필)-아마이드,
    5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산((S)-1-하이드록시메틸-프로필)-아마이드,
    5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아마이드,
    5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 이소-프로필아마이드,
    5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
    5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 모폴린-4-일아마이드,
    (1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-{5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일-메톡시]-피리딘-2-일}-메탄온,
    5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 사이클로-프로필아마이드,
    5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
    5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 이소프로필아마이드,
    5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아마이드,
    5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
    5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산((S)-1-하이드록시메틸-프로필)-아마이드,
    5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 3급-부틸아마이드,
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-일}-메탄온,
    5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드, 및
    5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 모폴린-4-일아마이드.
  13. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 이소프로필아마이드,
    5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
    5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드, 및
    5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 모폴린-4-일아마이드.
  14. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 이소프로필아마이드,
    5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드, 및
    5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-2-카복실산 모폴린-4-일아마이드.
  15. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    R3R4NH
    [화학식 III]
    Figure 112013085373026-pct00051

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 제 1 항에 정의된 의미를 갖고, R은 C1-6 알킬 또는 H이다.
  16. 제 1 항에 있어서,
    제 15 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    감마-아미노부티르산(GABA) A α5 수용체와 관련된 질병 및 장애의 치료 및/또는 예방적 처치를 위해 사용되는 화합물.
  19. 활성 성분으로서의 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 약학 조성물로서, 급성 신경학적 장애, 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS-유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방적 처치 또는 인지 향상을 위한 약학 조성물.
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