KR101354335B1 - 인지 장애의 치료에 사용되는 ｇａｂａ ａ 수용체 역 작용제로서의 아이속사졸-티아졸 유도체 - Google Patents

인지 장애의 치료에 사용되는 ｇａｂａ ａ 수용체 역 작용제로서의 아이속사졸-티아졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 GABA A α5 수용체에 대한 친화성 및 선택성을 갖는 하기 화학식 I의 아이속사졸-티아졸 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 치료 활성 물질로서 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112011095983987-pct00161

본 발명의 활성 화합물은 알쯔하이머병과 같은 인지 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 또는 인지 향상제로서 유용하다.

Description

인지 장애의 치료에 사용되는 ＧＡＢＡ Ａ 수용체 역 작용제로서의 아이속사졸-티아졸 유도체{ISOXAZOLE-THIAZOLE DERIVATIVES AS GABA A RECEPTOR INVERSE AGONISTS FOR USE IN THE TREATMENT OF COGNITIVE DISORDERS}
본 발명은 GABA A α5 수용체에 대해 친화성 및 선택성을 갖는 아이속사졸-티아졸 유도체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 치료 활성 물질로서 이들의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 아이속사졸-티아졸 유도체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112011095983987-pct00001
상기 식에서,
상기 치환기들 및 변수들은 하기 및 특허청구범위에 기재된 바와 같다.
주요 억제 신경전달물질인 감마-아미노부티르산(GABA)에 대한 수용체는 하기 2개의 주요 부류로 분류된다: (1) 리간드-개폐형(ligand-gated) 이온 채널 상과의 구성원인 GABA A 수용체, 및 (2) G-단백질 결합 수용체 과의 구성원인 GABA B 수용체. 막-결합 헤테로오량체성 단백질 중합체인 GABA A 수용체 복합체는 주로 α, β 및 γ 아단위로 이루어진다. 현재, GABA A 수용체의 총 21개의 아단위가 클로닝되고 서열화되었다. 포유동물 뇌 세포로부터 수득된 천연 GABA A 수용체의 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 기능을 가장 유사하게 모방하는 재조합 GABA A 수용체를 구성하기 위해서 3개 유형의 아단위(α, β 및 γ)가 필요하다. α와 γ 아단위 사이에 벤조다이아제핀 결합 부위가 있다는 유력한 증거가 있다. 재조합 GABA A 수용체들 중에서, α1β2γ2는 전형적인 유형-I BzR 아형의 많은 효과를 모방하는 반면, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 채널은 유형-II BzR로 불린다.
맥나마라(McNamara) 및 스켈튼(Skelton)의 문헌[Psychobiology, 1993, 21:101-108]은 벤조다이아제핀 수용체 역 작용제 β-CCM이 모리스 워터메이즈(Morris Watermaze) 연구에서 공간 학습을 향상시킴을 밝히고 있다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상적인 벤조다이아제핀 수용체 역 작용제는 인간에서의 인지 향상제로서 그의 사용을 방해하는 경련유발제 또는 경련제이다. 또한, 이들 화합물이 GABA A 수용체 아단위 내에서 비-선택적인 반면, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 GABA A α5 수용체 부분 또는 완전 역 작용제는 경련유발제 활성이 감소되거나 상기 활성 없이 인지력을 향상시키는데 유용한 치료 활성 물질을 제공하는데 사용될 수 있다. GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체에서 활성이 없지 않지만 α5 함유 아단위에 대해 기능적으로 선택적인 GABA A α5 역 작용제를 사용하는 것이 또한 가능하다. 그러나, GABA A α5 아단위에 대해 선택적이고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체에서 비교적 활성이 없는 역 작용제가 바람직하다.
GABA A α5 아단위와 중추신경계의 다양한 질병의 치료 및/또는 예방과의 연관성을 확립짓는 문헌들이 공개되어 왔다(예컨대, 문헌[Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13], [Neuropsychobiology, 2001, 43(3), 141-44], [Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9], [Autism 2007, 11(2): 135-47], [Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41], [Nature Neuroscience, 2007, 10, 411-13], [Neuroscience Letts., 2008, 433, 22-7] 및 [Cell 2008, 135, 549-60]).
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터, 상기 언급한 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약제 및 이들의 제조 방법 및 GABA A α5 수용체와 관련된 질병 및 장애의 치료 또는 예방에 있어서 상기 언급한 화합물의 용도이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 GABA A α5의 역 작용제이다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 단독으로 또는 다른 약물과 함께 인지 향상제로서, 또는 급성 신경 장애, 만성 신경 장애, 인지 장애, 알쯔하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 신경섬유종증 유형 I, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 정신 장애, 물질-유발된 정신 장애, 불안 장애, 범 불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 인지 결핍 장애, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병 상태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 조합하여 나타나는지에 관계없이 적용된다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "저급 알킬"은 선형 또는 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지형일 수 있는 탄화수소 라디칼을 나타내며, 이때 일반적으로 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들면 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸(아이소-부틸), 2-부틸(2급-부틸), t-부틸(3급-부틸) 등을 포함한다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 메틸, 에틸, 아이소프로필, 프로필 및 n-부틸이 가장 바람직하다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "~에 의해 치환된 저급 알킬"은 특정 "~에 의해 치환된 저급 알킬"에 대해 특정되는 기, 즉 예를 들면 아세트아미딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 사이아노, 사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2- 등으로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬을 지칭한다. 바람직한 치환기는 하이드록시, 플루오로 및 사이클로프로필이다. 바람직한 "치환된 저급 알킬"은 1-하이드록시메틸-프로필, 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸, 2,2,2-트라이플루오로-에틸, 2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필, 사이클로프로필-메틸, 사이클로프로필-메틸이다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "할로겐"은 염소(Cl), 요오드(I), 불소(F) 및 브롬(Br)을 나타낸다. 바람직한 할로겐은 불소이다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 고리 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 다수의 축합된 고리를 갖고, 6 내지 14개, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 탄소환식 기를 지칭하며, 예를 들면 페닐(Ph), 벤질, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일이 있다. 바람직한 "아릴"은 페닐이다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "~에 의해 치환된 아릴"은 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환된 아릴을 지칭하며, 여기에서 각각의 고리 원자에서의 치환이 개별적으로 가능하며, 이러한 치환기는 특정 "~에 의해 치환된 아릴"에 대해 특정되는 기, 즉 예를 들면 아미노, 아미노-저급 알킬, 사이아노, 사이아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬,H)-저급 알킬, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, COO-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬 및 저급 알킬-CO- 등으로부터 개별적으로 선택된다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 4 내지 8원 1환식 고리 또는 6 내지 14원, 보다 바람직하게는 6 내지 10원 다중 융합 고리를 가지며 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 탄소환식 기로서, 이때 이들 기의 하나 이상의 헤테로환식 고리가 방향족인 방향족 탄소환식 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 피롤일, 티에닐, 퓨릴, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 인돌일, 인다졸일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조티아졸일, 벤조트라이아졸일, 벤조이미다졸일, 벤조옥사진일, 벤조티아진일, 벤조티엔일 등을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딘일 및 피라졸일이 있다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "~에 의해 치환된 헤테로아릴"은 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴을 지칭하며, 여기에서 각각의 고리 원자에서의 치환이 개별적으로 가능하며, 이러한 치환기는 특정 "~에 의해 치환된 헤테로아릴"에 대해 특정되는 기, 즉 예를 들면 아미노, 아미노-저급 알킬, 사이아노, 사이아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬,H)-저급 알킬, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, 저급 알킬-COO-, CO-N(저급 알킬,H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬 및 저급 알킬-CO- 등으로부터 개별적으로 선택된다. 바람직한 치환기는 H, F 및 Me이다. 바람직한 "~에 의해 치환된 헤테로아릴"은 메틸-헤테로아릴, 저급 알킬-헤테로아릴, 저급-알킬-피리졸일, 플루오로-헤테로아릴, 할로겐-헤테로아릴 및 할로겐-피리딘일이다. 1-메틸-피라졸일 및 5-플루오로-피리딘일이 가장 바람직하다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"은 N, O 및 S 중에서 개별적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 탄소환식 고리를 지칭한다. 1 또는 2개의 고리 헤테로원자가 바람직하다. 헤테로사이클릴은 바이사이클릭 스피로 고리의 일부일 수 있다. N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 각각 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴이 바람직하고, 5 내지 6원 헤테로사이클릴이 보다 바람직하다. 이러한 "헤테로사이클릴"의 예는 피롤리딘일(피롤리딘일), 테트라하이드로퓨란일(테트라하이드로퓨릴), 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피리딜(테트라하이드로피리딘일), 테트라하이드로피란일(테트라하이드로피릴), 아제티딜(아제티딘일), 티아졸리딜(티아졸리딘일), 옥사졸리딜(옥사졸리딘일), 피페리딜(피페리딘일), 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 아제판일, 다이아제판일, 옥사제판일 등을 포함한다. 바람직한 "헤테로사이클릴"은 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피릴, 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오펜일, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 모폴린일, 티오모폴린일 및 아제티딘일이다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "~에 의해 치환된 헤테로사이클릴"은 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클릴을 지칭하며, 여기에서 각각의 고리 원자에서의 치환이 개별적으로 가능하며, 이러한 치환기는 특정 "~에 의해 치환된 헤테로사이클릴"에 대해 특정되는 기, 즉 예를 들면 아미노, 아미노-저급 알킬, 사이아노, 사이아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬,H)-저급 알킬, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, 저급 알킬-COO-, CO-N(저급 알킬,H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬, 저급 알킬-CO- 등으로부터 개별적으로 선택된다. 바람직한 치환기는 하이드록시, 플루오로 및 메틸이다. 바람직한 "~에 의해 치환된 헤테로사이클릴"은 메톡시-헤테로사이클릴, 저급-알콕시-헤테로사이클릴, 저급-알콕시-아제티딘일, 플루오로-헤테로사이클릴, 할로겐-헤테로사이클릴 및 할로겐-아제티딘일이다. 3-메톡시-아제티딘일 및 3,3,-다이플루오로-아제티딘일이 가장 바람직하다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8원 탄소환을 지칭하며, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이 있다. 바람직한 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸이 있다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "~에 의해 치환된 사이클로알킬"은 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환된 사이클로알킬을 지칭하며, 여기에서 각각의 고리 원자에서의 치환이 개별적으로 가능하며, 이러한 치환기는 특정 "~에 의해 치환된 사이클로알킬"에 대해 특정되는 기, 즉 예를 들면 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2- 등으로부터 개별적으로 선택된다. 바람직한 치환기는 하이드록시이다. 바람직한 "~에 의해 치환된 사이클로알킬"은 하이드록시-사이클로알킬 및 하이드록시-사이클로펜틸이다. 2-하이드록시-사이클로펜틸이 가장 바람직하다.
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단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "저급 알콕시"는 선형 또는 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지형일 수 있는 "-O-알킬" 라디칼을 나타내며, 이때 일반적으로 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면 메톡시(OMe, MeO), 에톡시(OEt), 프로폭시, 아이소프로폭시(i-프로폭시), n-부톡시, i-부톡시(아이소-부톡시), 2-부톡시(2급-부톡시), t-부톡시(3급-부톡시), 아이소펜틸옥시(i-펜틸옥시) 등이 있다. 바람직한 "저급 알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 인간 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 지칭한다. 무기산 및 유기산과의 적합한 염의 예는 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 락트산, 말산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산 등이 있지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 카복실 기를 갖는 통상적으로 에스터화된 화합물을 지칭한다. 생체내에서 상응하는 카복실산으로 분열되는(이 경우 가수분해됨) 에스터 기의 예는 분열된 수소가 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 등에 의해 선택적으로 치환된 저급-알킬로 대체된 것들이다. 치환된 저급 알킬 에스터의 예는 저급 알킬이 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, N-메틸피페라진 등에 의해 치환된 것들이다. 또한, 용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 하이드록시 기를 갖는 통상적으로 에스터화된 화합물을 지칭한다. 하이드록시 기는 무기산 또는 유기산, 예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의해 상응하는 에스터로 전환될 수 있으며, 이때 산은 살아있는 유기체에 비독성이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 및 "약학적으로 허용가능한 보조 물질"은 제형의 다른 성분과 융화될 수 있고 이를 수용하는 자에게 유독하지 않은 담체 및 보조 물질, 예컨대 희석제 및 부형제를 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세메이트, 라세믹 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체가 생길 수 있다. 추가의 비대칭 중심은 분자 상의 다양한 치환기의 특성에 따라 존재할 수 있다. 이러한 각각의 비대칭 중심은 독립적으로 두 개의 광학 이성질체를 생성할 것이며, 혼합물 및 순수한 것으로서 또는 부분적으로 정제된 화합물 중 가능한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체 전부를 본 발명에 포함시키는 것으로 의도된다. 본 발명은 이러한 화합물의 모든 이성질체 형태를 포함하려는 의미이다. 이러한 부분입체이성질체의 독립적인 합성 또는 그의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법의 적절한 변형에 의해 당해 분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 절대 입체화학은 필요한 경우 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약에 의해 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 x-선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 필요한 경우, 화합물의 라세믹 혼합물은 개별적인 거울상이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 이러한 분리는 당해 분야에 널리 알려진 방법, 예컨대 화합물의 라세믹 혼합물의 거울상이성질체 순수한 화합물로의 커플링에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후 개별 부분입체이성질체를 분별 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법에 의해 분리함에 의해 수행될 수 있다.
이중 결합 또는 고리에서의 치환기는 입체화학이 상응하는 화학식 I의 화합물에 명백히 나타나지 않는 한 시스(=Z-) 또는 트랜스(=E-) 형태로 존재할 수 있다.
용어 "약학 조성물"은 명시된 성분들을 소정 양 또는 비율로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 명시된 성분들을 명시된 양으로 직접적으로 또는 간접적으로 조합시킴으로써 생성된 임의의 생성물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함한 임의의 담체를 포함하는 생성물 뿐만 아니라 임의의 둘 이상의 성분들의 조합, 착화 또는 응집으로부터 또는 하나 이상의 성분들의 해리로부터 또는 하나 이상의 성분들의 반응 또는 상호작용의 다른 유형으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함한다.
하기 표의 약어가 본원에서 사용된다.
[표 1]
약어
Figure 112011095983987-pct00002
또한, 본 발명은 약학 조성물, 전술한 화합물의 사용 방법 및 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 그의 특정 실시양태와 관련하여 기재되었지만, 본 발명의 진정한 범주 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 일어날 수 있고 등가물로 대체될 수 있는 것으로 당해 분야의 숙련자에 의해 이해되어야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명의 객관적인 범주 및 범위에 적합하도록 다양한 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 본원에 첨부된 청구범위의 범위에 속하는 것으로 의도된다. 모든 별도의 실시양태를 조합할 수 있다.
따라서, 본 발명은 본원에 정의된 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터이다:
[화학식 I]
Figure 112011095983987-pct00003
상기 식에서,
R1은,
i) 저급 알킬,
ii) 1-5개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬,
iii) 아릴,
iv) 아미노, 아미노-저급 알킬, 사이아노, 사이아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬,H)-저급 알킬, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, COO-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬 및 저급 알킬-CO-로부터 개별적으로 선택된 1-4개의 치환기로 치환된 아릴,
v) 헤테로아릴, 및
vi) 아미노, 아미노-저급 알킬, 사이아노, 사이아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬,H)-저급 알킬, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, 저급 알킬-COO-, CO-N(저급 알킬,H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬 및 저급 알킬-CO-로부터 개별적으로 선택된 1-4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 H, 저급 알킬, 또는 할로겐 및 하이드록시로부터 개별적으로 선택된 1-5개의 치환기로 치환된 저급 알킬기이고;
R3은 H, 저급 알킬, 또는 1-5개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R4는,
i) H,
ii) 저급 알킬,
iii) 아세트아마이딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 사이아노, 사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, 나이트로 및 저급 알킬-S(O)2-로부터 개별적으로 선택된 1-5개의 치환기로 치환된 저급 알킬,
iv) 아릴,
v) 헤테로아릴,
vi) 아미노, 아미노-저급 알킬, 사이아노, 사이아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬,H)-저급 알킬, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, 저급 알킬-COO-, CO-N(저급 알킬,H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬, 및 저급 알킬-CO-로부터 개별적으로 선택된 1-4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴,
vii) 사이클로알킬,
viii) 할로겐 및 하이드록시로부터 개별적으로 선택된 1-4개의 치환기로 치환된 사이클로알킬,
ix) 헤테로사이클릴, 및
x) -NR6R7
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, 저급 알킬, 또는 1-5개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이거나;
또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴, 또는 아미노, 아미노-저급 알킬, 사이아노, 사이아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬,H)-저급 알킬, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, 저급 알킬-COO-, CO-N(저급 알킬,H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬 및 저급 알킬-CO-로부터 개별적으로 선택된 1-4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R6은 H 또는 저급 알킬이고;
R7은 H 또는 저급 알킬이고;
L은 -CH2-CH2-, -CH2-O-, -CH2-NH- 또는 -CH=CH-이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, L이 -CH2-CH2-인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, L이 -CH2-O-인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, 아이속사졸 잔기에 부착된 L이 "-아이속사졸-CH2-O-"인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, L이 -CH2-NH-인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, 아이속사졸 잔기에 부착된 L이 "-아이속사졸-CH2-NH-"인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, L이 -CH=CH-인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, L이 시스 배열의 -CH=CH-인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, L이 트랜스 배열의 -CH=CH-인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R5가 H인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R5가 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R5가 1-5개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R2가 H 또는 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R2가 H 또는 메틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R2가 H인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R2가 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R2가 메틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R3이 H 또는 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R3이 H 또는 메틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R3이 H인 화합물이다 .
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R3이 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R3이 메틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가,
i) H,
ii) 저급 알킬,
iii) 사이클로알킬, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택된 1-2개의 치환기로 치환된 저급 알킬,
iv) 1-2개의 저급 알킬로 치환된 헤테로아릴,
v) 사이클로알킬,
vi) 1-2개의 하이드록시로 치환된 사이클로알킬,
vii) 헤테로사이클릴, 및
viii) -NR6R7(이때, R6 및 R7은 저급 알킬로부터 개별적으로 선택된다)
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가,
i) 저급 알킬,
ii) 사이클로알킬 및 하이드록시로부터 개별적으로 선택된 1-2개의 치환기로 치환된 저급 알킬,
iii) 사이클로알킬, 및
iv) 헤테로사이클릴
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 아이소프로필, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-에틸, 사이클로프로필-메틸, 사이클로부틸 또는 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 H인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 메틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 에틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 아이소프로필인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 사이클로알킬, 할로겐 및 하이드록시로부터 개별적으로 선택된 1-2개의 치환기로 치환된 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 1-하이드록시메틸-프로필인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 2-하이드록시-1-메틸-에틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 2,2,2-트라이플루오로-에틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 2-하이드록시-2-메틸-프로필인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 2-하이드록시-에틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 2-하이드록시-프로필인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 사이클로프로필-메틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 H, 2-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시메틸-프로필, 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐, 1-메틸-1-피라졸일, 2,2,2-트라이플루오로-에틸, 2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필-메틸, 에틸, H, 아이소프로필, 메틸, 모폴린일, -N(CH3)2, 테트라하이드로퓨란일 또는 테트라하이드로피란일인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 하나 또는 다수 개의 저급 알킬로 치환된 헤테로아릴인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 1-메틸-1-피라졸일인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 사이클로알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 사이클로부틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 사이클로프로필인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 1-4개의 하이드록실로 치환된 사이클로알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 2-하이드록시-사이클로펜틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 헤테로사이클릴인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 모폴린일인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 테트라하이드로퓨란일인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 테트라하이드로피란일인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 -NR6R7(이때, R6 및 R7은 저급 알킬로부터 개별적으로 선택된다)인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4가 -N(CH3)2인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴, 또는 할로겐 및 저급 알콕시로부터 개별적으로 선택된 1-4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 모폴린일, 3,3-다이플루오로-아제티딘일, 3-메톡시-아제티딘일, 아제티딘일 또는 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸을 형성하는 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 티오모폴린일, 모폴린일, 아제티딘일 또는 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸을 형성하는 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 티오모폴린일을 형성하는 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 모폴린일을 형성하는 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 아제티딘일을 형성하는 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸을 형성하는 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1,1-다이옥소-티오모폴린일을 형성하는 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 할로겐 및 저급 알콕시로부터 개별적으로 선택된 1-4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 3,3-다이플루오로-아제티딘일, 또는 3-메톡시-아제티딘일을 형성하는 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 3,3-다이플루오로-아제티딘일을 형성하는 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 3-메톡시-아제티딘일을 형성하는 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R6이 메틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, R7이 메틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터이다:
(1,1-다이옥소티오모폴린-4-일)-(2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-일)-메탄온,
(2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-일)-모폴린-4-일-메탄온,
(2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-일)-티오모폴린-4-일-메탄온,
(2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-일)-티오모폴린-4-일-메탄온,
{2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-일}-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-메탄온,
{2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-일}-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-메탄온,
{2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-일}-모폴린-4-일-메탄온,
{2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
{4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-일}-티오모폴린-4-일-메탄온,
2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
2-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
2-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 모폴린-4-일아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (1-하이드록시메틸-프로필)-아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-프로필)-아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-프로필)-아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (1-메틸-1-피라졸-4-일)-아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1SR,2SR)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로부틸아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (1,1-다이옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)-아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 ((R)-테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 ((S)-테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
2-[(Z)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드,
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드,
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (S-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-프로필)-아마이드,
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-프로필)-아마이드,
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아마이드,
2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (1,1-다이옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)-아마이드,
2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 에틸아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 메틸아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸아마이드,
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸아마이드,
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 에틸아마이드,
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 메틸아마이드,
4-메틸-2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
4-메틸-2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
4-메틸-2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
4-메틸-2-[2-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
4-메틸-2-[2-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(R)-일)-아마이드,
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(S)-일)-아마이드,
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드,
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아마이드,
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 에틸아마이드,
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸아마이드,
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아마이드, 및
아제티딘-1-일-{2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-일}-메탄온.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터이다:
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로부틸아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (1,1-다이옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)-아마이드,
2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드,
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드, 및
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터이다:
[화학식 II]
Figure 112011095983987-pct00004
상기 식에서,
R1, R2, R3은 본원에서 정의된 바와 같고,
R8은
i) H,
ii) 저급 알킬,
iii) 아세트아마이딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 사이아노, 사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, 나이트로 및 저급 알킬-S(O)2-로부터 개별적으로 선택된 1-5개의 치환기로 치환된 저급 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 -CH2-CH2-, -CH2-O-, -CH2-NH-, 또는 -CH=CH-이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터이되, 상기 식에서 R1은 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 1-2개의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 저급 알킬이고; R3은 H 또는 저급 알킬이고; R8은 H 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; L은 -CH2-CH2-, -CH2-O-, -CH2-NH-, 또는 -CH=CH-이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터,
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산,
2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터,
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터, 및
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는, 표준 반응 조건, 예컨대 DMT 중 TBTU 및 휘니히스(Hunig's) 염기 하에 구조식 R4R5NH(화학식 III)의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 이때 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8은 본원에 정의된 바와 같고, L은 CH2-CH2-, -CH2-O- 또는 -CH=CH-이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 전술된 제조 방법에 의해 제조된, 본원에 기재된 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 치료 활성 물질로서 사용되는 본원에 기재된 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 치료 활성 물질로서 사용되는 본원에 기재된 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 GABA A α5 수용체에 의해 매개되거나, GABA A α5 수용체의 조절에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용되는 본원에 기재된 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 GABA A α5 수용체와 관련된 질병 및 장애의 치료 또는 예방을 위해 치료 활성 물질로서 사용되는 본원에 기재된 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 급성 신경 장애, 만성 신경 장애, 인지 장애, 알쯔하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 신경섬유종증 유형 I, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 정신 장애, 물질-유발된 정신 장애, 불안 장애, 범 불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 인지 결핍 장애, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병 상태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 사용되거나 인지 향상제로서 사용되는 본원에 기재된 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 치료 활성 물질이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 활성 성분으로서 본원에 기재된 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조 물질을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 GABA A α5 수용체에 의해 매개되거나, GABA A α5 수용체의 조절에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 급성 신경 장애, 만성 신경 장애, 인지 장애, 알쯔하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 신경섬유종증 유형 I, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 정신 장애, 물질-유발된 정신 장애, 불안 장애, 범 불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 인지 결핍 장애, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병 상태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방을 위하거나, 인지 향상제로서 사용되는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 GABA A α5 수용체에 의해 매개되거나, GABA A α5 수용체의 조절에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 GABA A α5 수용체와 관련된 질병 및 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 급성 신경 장애, 만성 신경 장애, 인지 장애, 알쯔하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 신경섬유종증 유형 I, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 정신 장애, 물질-유발된 정신 장애, 불안 장애, 범 불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 인지 결핍 장애, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병 상태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 또는 인지 향상제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 급성 신경 장애, 만성 신경 장애, 인지 장애, 알쯔하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 신경섬유종증 유형 I, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 정신 장애, 물질-유발된 정신 장애, 불안 장애, 범 불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 인지 결핍 장애, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병 상태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 또는 인지 향상제의 제조를 위한 본원에 기재된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 GABA A α5 수용체에 의해 매개되거나, GABA A α5 수용체의 조절에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 본원에 기재된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 GABA A α5 수용체와 관련된 질병 및 장애의 치료 또는 예방의 치료 및/또는 예방을 위한 본원에 기재된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 급성 신경 장애, 만성 신경 장애, 인지 장애, 알쯔하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 신경섬유종증 유형 I, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 정신 장애, 물질-유발된 정신 장애, 불안 장애, 범 불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 인지 결핍 장애, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병 상태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방을 위하거나, 또는 인지 향상제로서 사용되는 본원에 기재된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 급성 신경 장애, 만성 신경 장애, 인지 장애, 알쯔하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 신경섬유종증 유형 I, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 정신 장애, 물질-유발된 정신 장애, 불안 장애, 범 불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 인지 결핍 장애, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병 상태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방을 위하거나, 또는 인지 향상제로서 사용되는 본원에 기재된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, GABA A α5 수용체에 의해 매개되거나, GABA A α5 수용체의 조절에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태의 치료 및/또는 예방 방법, 특히 급성 신경 장애, 만성 신경 장애, 인지 장애, 알쯔하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 신경섬유종증 유형 I, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 정신 장애, 물질-유발된 정신 장애, 불안 장애, 범 불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 인지 결핍 장애, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병 상태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방 방법, 또는 인지 향상제로서 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, GABA A α5 수용체 결합 부위에 의해 매개되거나, GABA A α5 수용체 결합 부위의 조절에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태의 치료 및/또는 예방 방법, 특히 급성 신경 장애, 만성 신경 장애, 인지 장애, 알쯔하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 신경섬유종증 유형 I, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 정신 장애, 물질-유발된 정신 장애, 불안 장애, 범 불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 인지 결핍 장애, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병 상태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방 방법, 또는 인지 향상제로서 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태는 GABA A α5 수용체와 관련된 질병 및 장애의 치료 또는 예방의 치료 및/또는 예방 방법이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 인지 장애, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군 및 알쯔하이머병이다. 가장 바람직한 징후는 정신분열증 및 알쯔하이머병이다. 특히 바람직한 징후는 알쯔하이머병이다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 임의의 상기 정의된 잔기 및 변수가 달리 지시되지 않는 한 상기 정의된 의미를 계속 가질 것이다.
반응식
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 임의의 상기 정의된 잔기 및 변수가 달리 지시되지 않는 한 상기 정의된 의미를 계속 가질 것이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(A) 하기 화학식 1의 화합물을 염기, 예컨대 수성 나트륨 하이드록사이드의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 에탄올 및 물 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 수득한 후 하기 화학식 2의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 DMF 중 염소화제, 예컨대 N-클로로석신이미드와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;
[반응식 1]
중간체 3의 합성
Figure 112011095983987-pct00005
(B) 이어서, 화학식 3의 화합물을 추가로 (i) 적합한 용매, 예컨대 클로로폼 중 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 하기 화학식 4의 화합물과 반응시키거나, (ii) 적합한 용매, 예컨대 다이에틸에터 중 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
[반응식 2]
중간체 6의 합성
Figure 112011095983987-pct00006
(C) 이어서, 화학식 6의 화합물을 (i) 적합한 용매, 예컨대 THF 중 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 하기 화학식 8의 화합물로 수득하거나, (ii-1) 적합한 용매, 예컨대 THF, MeOH 또는 EtOH 중 가수분해제, 예컨대 NaOH 또는 LiOH를 사용하여 하기 화학식 7의 화합물로 수득한 다음 (ii-2) 하기 화학식 7의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 물 중 나트륨보로하이드라이드의 존재하에 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 에틸 클로로폼에이트와 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
[반응식 3]
중간체 8의 합성
Figure 112011095983987-pct00007

D) 이후, 화학식 8의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 염소화제, 예컨대 티오닐클로라이드로 처리하여 화학식 9의 화합물을 수득한다.
[반응식 4]
중간체 9의 합성
Figure 112011095983987-pct00008
E) 화학식 9의 화합물을 적합한 염기 예컨대 LDA 또는 BuLi의 존재하에 감온에서 적합한 용매, 예컨대 THF의 존재하에 화학식 10의 화합물과 추가로 반응시켜 화학식 11의 화합물을 수득하거나, 또는 화학식 11의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 다이에틸 에터 및 메탄올 중에서 트라이메틸실릴다이아조메탄과 추가로 반응시킬 때에는 화학식 12의 화합물을 수득한다. 화학식 12의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 다이옥산, 물, THF 또는 메탄올 중에서 적합한 염기 예컨대 나트륨 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드로 처리 시에 화학식 11의 화합물로 전환될 수 있다.
[반응식 5]
중간체 11 및 12의 합성
Figure 112011095983987-pct00009
F) 화합물 8의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 산화제, 예컨대 망간(IV) 옥사이드 또는 DMP로 처리할 수 있다.
[반응식 6]
중간체 13의 합성
Figure 112011095983987-pct00010
G) 화학식 13의 화합물을 용매, 예컨대 아세트산 중에서 아세트산 무수물의 존재하에 승온, 예컨대 150℃에서 연장된 시간 동안 화학식 14의 화합물과 반응시켜 화학식 15의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 7]
중간체 15의 합성
Figure 112011095983987-pct00011
H) 화학식 13의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 염기 예컨대 LDA 또는 BuLi의 존재하에 감온에서 화학식 10의 화합물과 반응시키고, 적합한 용매, 예컨대 다이에틸 에터 및 메탄올 중에서 트라이메틸실릴다이아조메탄과 추가 반응시킬 때에 화학식 16의 화합물을 수득할 수 있다. 화학물(16)을 승온, 예컨대 90℃에서 산, 예컨대 황산으로 추가 처리하여 화학식 15의 화합물을 수득한다.
[반응식 8]
중간체 15 및 16의 합성
Figure 112011095983987-pct00012
I) 화학식 17의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 중에서 트라이메틸알루미늄의 존재하에 승온에서 아민(R4R5NH)과 반응시켜 화학식 18의 화합물을 수득하였다.
[반응식 9]
중간체 18의 합성
Figure 112011095983987-pct00013
J) 그 후, 화학식 8의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 염기 예컨대 NaH로 처리한 후, 화학식 18의 화합물과 반응시켜 화학식 19(또한 화학식 I)의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 10]
중간체 19의 합성
Figure 112011095983987-pct00014
K) 그 후, 화학식 8의 화합물 8을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 염기 예컨대 NaH로 처리한 후, 화학식 17의 화합물과 반응시켜 화학식 20의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 11]
중간체 20의 합성
Figure 112011095983987-pct00015
L) 화학식 8의 화합물을 프탈이미드 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 트라이페닐포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트의 존재하에 프탈이미드와 반응시켜 화학식 21의 화합물을 수득한 후, 화학식 18의 화합물을 하이드라진과 반응시켜 화학식 22의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 12]
중간체 21 및 22의 합성
Figure 112011095983987-pct00016
M) 화학식 22의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 승온, 예컨대 100℃에서 연장된 시간 동안(또는 150℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사에 의해) 화학식 18(또한 화학식 I)의 화합물과 반응시켜 화학식 23의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112011095983987-pct00017
N) 화학식 12, 화학식 15 및 화학식 20의 화합물들을 표준 방법들에 따라 추가로 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 13]
화학식 I의 화합물(L = CH2-CH2-, -CH2-O- 또는 -CH=CH-)의 합성
Figure 112011095983987-pct00018
산과의 상응하는 염은 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 THF에서 용해시키고 적절량의 상응하는 산을 첨가함으로써, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 방법에 의해 수득될 수 있다. 일반적으로, 생성물은 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염기에 의한 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환은 상기 화합물을 상기 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 그러한 염을 형성하는 한 가지 가능한 방법은, 예컨대 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(이때, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수이다)을 적합한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로퓨란-물 혼합물) 중 화합물의 용액에 첨가하고 용매를 증발 또는 동결 건조에 의해 제거하는 것이다.
산과의 상응하는 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 THF에서 용해시키고 적절량의 상응하는 산을 첨가함으로써, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 방법에 의해 수득될 수 있다. 일반적으로, 생성물은 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염기에 의한 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환은 상기 화합물을 상기 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 그러한 염을 형성하는 한 가지 가능한 방법은, 예컨대 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(이때, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수이다)을 적합한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로퓨란-물 혼합물) 중 화합물의 용액에 첨가하고 용매를 증발 또는 동결 건조에 의해 제거하는 것이다.
카복시 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터로의 전환은, 예컨대 축합제, 예를 들면 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU)를 사용하여 분자 내에 존재하는 적합한 카복시 기를 적합한 알콜로 처리하거나, 산성 조건하에, 예를 들면 염산, 황산 등과 같은 강한 무기산의 존재하에 적합한 알콜로 직접 반응시켜 수행될 수 있다. 하이드록실 기를 갖는 화합물은 유사한 방법에 의해 적합한 산을 갖는 에스터로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 중간 생성물의 제조 방법이 실시예에 기재되어 있지 않는 한, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간 생성물은 본원에 기재된 방법과 유사한 방법 또는 본원에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나, 당해 분야에 공지되거나, 당해 분야에 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다.
약리 시험
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 가치있는 약리학적 성질을 갖는다. 본 발명의 화합물이 α5 아단위를 함유하는 GABA A 수용체에 대한 리간드이고 따라서 인지 향상이 요구되는 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 화합물을 이하에서 주어진 시험에 따라 연구하였다.
막 제조 및 결합 분석
GABA A 수용체 아형에서의 화합물의 친화성을, 조성 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트(안정하게 형질감염됨) 또는 인간(일시적으로 형질감염됨) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에 결합되는 [3H]플루마제닐(85Ci/mmol, 로슈(Roche))에 대한 경쟁에 의해 측정하였다.
세포 펠릿을 크렙스(Krebs)-트리스 완충액(4.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 15 mM 트리스; pH 7.5; 결합 분석용 완충액)에 현탁시키고, 얼음위에서 폴리트론(polytron)으로 약 20초간 균질화시킨 후, 4℃에서 60분간 원심분리시켰다(50000 g; 소발(Sorvall), 로터: SM24 = 20000 rpm). 세포 펠릿을 크렙스-트리스 완충액에 재현탁시키고 얼음위에서 폴리트론으로 약 15초간 균질화시켰다. 단백질을 측정하고(브래드포드(Bradford) 방법, 바이오-래드(Bio-Rad)), 1 mL의 분취량을 준비하고 -80℃에서 저장하였다.
방사성리간드 결합 분석을, 100 mL의 세포막, α1, α2 및 α3 아단위에 대해 1 nM 및 α5 아단위에 대해 0.5 nM의 농도의 [3H]플루마제닐, 및 10-10-3 × 10-6 M 범위의 시험 화합물을 함유하는 200 mL의 부피(96-웰 플레이트)에서 수행하였다. 비특이적 결합은 10-5 M 다이아제팜에 의해 정의하였으며, 전형적으로 5% 미만의 총 결합을 나타내었다. 분석물을 배양하여 4℃에서 1시간동안 평형화시키고, 패커드(Packard) 수확기를 사용하여 여과시키고 얼음-냉각 세척 완충액(50 mM 트리스; pH 7.5)으로 세척하여 GF/C 유니-필터(패커드) 상에서 수확하였다. 건조시킨 후, 액체 섬광 계수기로 필터-보유 방사능을 검출하였다. Ki 값은 엑셀-피트(Excel-Fit)(마이크로소프트(Microsoft))를 사용하여 계산하였으며, 2회 측정결과를 평균낸 것이다.
전술한 분석법으로 하기 첨부된 실시예의 화합물들을 시험하였으며, 바람직한 화합물들은 래트 GABA A 수용체의 α5 아단위로부터 [3H]플루마제닐의 치환에 대해 100 nM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 35 미만의 Ki(nM)를 갖는 화합물이 가장 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 아단위와 비교하여 α5 아단위에 대해 결합 선택적이다.
대표적인 시험 결과를 하기에 나열하였다.
[표 2]
인간 Ki(hKi) 값
Figure 112011095983987-pct00019
약학 조성물
화학식 I 또는 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 예를 들면 약학 조성물 또는 조성물의 형태로 치료 활성 물질로서 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 임의의 투여 경로, 예컨대 경구, 설하, 협측, 비경구(피하, 근육내, 정맥내), 직장, 국소, 비강내, 흡입 경로로 제형화될 수 있고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 임의의 약학적으로 적합한 성분, 부형제, 담체, 보조제 또는 비히클과 함께 포함한다. 경구 약학 조성물은, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액이 있다. 직장용 약학 조성물은, 예컨대 좌약 형태이다.
화학식 I 또는 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 예를 들면 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들면 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이 있다. 주사 용액에 적합한 부형제는, 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이 있다. 좌제에 적합한 부형제는, 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
약학 조성물은 보조제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 맛 차단제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적 유용한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에 개별적인 필요에 따라 조절될 것이다. 일반적으로 경구 투여의 경우, 성인에 대한 투여량은 일일 약 0.01 내지 1000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터가 적절하다. 일일 투약은 단일 투여량 또는 분할된 투여량으로서 투여될 수 있고, 또한 상기 상한치는 필요하다면 초과될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
[표 3]
Figure 112011095983987-pct00020
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적합한 밀링 장비에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한 후 적합한 프레스 상에서 압착한다.
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
[표 4]
Figure 112011095983987-pct00021
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 30분 동안 적합한 혼합기에서 혼합한다.
2. 항목 4를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐로 충전한다.
화학식 I의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합시킨 후, 분쇄기에서 혼합시킨다. 혼합물을 다시 혼합기에 넣은 후, 활석을 첨가하고 충분히 혼합시킨다. 혼합물을 기계에 충전시켜 경질 젤라틴 캡슐로 제조한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
[표 5]
Figure 112011095983987-pct00022
제조 과정
좌제 물질을 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고 충분히 혼합한 후, 45℃로 냉각시킨다. 이어서, 미세분말화된 화학식 I의 화합물을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반시킨다. 혼합물을 적당한 크기의 좌제 틀에 붓고 냉각시킨 후, 좌제를 틀로부터 제거하고 왁스지 또는 금속 호일에 개별적으로 포장한다.
실험 부분
하기 실시예 1 내지 136은 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않고, 단지 본 발명을 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00023
a) 2-[2-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4-일)-에틸]-티아졸-5- 카복실산
아르곤하에 -78℃에서 THF(16 mL) 중 2,4-다이메틸-티아졸-5-카복실산 (250 mg, 1.59 mmol)의 교반 용액에 LDA(1.6 mL의 THF 중 2M 용액, 3.2 mmol)를 적가하였다. 1.5시간 후 THF(4 mL) 중 4-클로로메틸-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(330 mg, 1.59 mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 HCl(1N, 10 mL)로 켄칭한 후, 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 10% 메탄올)에 의해 정제하여 연황색 검으로서 표제 화합물(315 mg, 60%)을 수득하였다. MS: m/e = 329.1 [M+H]+.
b) 4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
아르곤하에 실온에서 다이옥산(4 mL) 중 아이소프로필아민(216 mg, 3.65 mmol)의 교반 용액에 트라이메틸알루미늄(1.83 mL, 톨루엔 중 2M 용액, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 다이옥산(4 mL) 중 4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(300 mg, 0.91 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 가온시켰다. 4시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출물을 세이그넷츠 염 용액으로 세척한 후, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(182 mg, 54%)을 연황색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 370.1 [M+H]+.
실시예 2
(S)-4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00024
아르곤하에 실온에서 톨루엔(2 mL) 중 (S)-테트라하이드로퓨란-3-아민 HCl(127 mg, 1.0 mmol)의 교반된 현탁액에 트라이메틸알루미늄(1 mL, 톨루엔 중 2M 용액, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 톨루엔(4 mL) 중 4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(130 mg, 0.39 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 가온시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출물을 세이그넷츠 염 용액으로 세척한 후, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(71 mg, 45%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 398.1 [M+H]+.
실시예 3
Rac-4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00025
DMF(3 mL) 중 4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(100 mg, 0.31 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(108 mg, 0.33 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(197 μL, 1.67 mmol) 및 rac-2-아미노-1-프로판올(30 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 농축 및 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 2.5% 메탄올)에 의한 정제로 표제 화합물(59 mg, 50%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 386.2 [M+H]+.
실시예 4
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00026
실시예 3에서 기재한 바와 같이, rac-2-아미노-1-프로판올 대신 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을 사용하여 4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(100 mg, 0.31 mmol)을 표제 화합물(44 mg, 36%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 1.5% 메탄올)에 의한 정체 후에 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 400.3 [M+H]+.
실시예 5
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00027
아르곤하에 실온에서 다이옥산(5 mL) 중 4-아미노테트라하이드로피란(123 mg, 1.2 mmol)의 교반된 현탁액에 트라이메틸알루미늄(0.6 mL, 톨루엔 중 2M 용액, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 다이옥산(5 mL) 중 4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(100 mg, 0.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 가온시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출물을 세이그넷츠 염 용액으로 세척한 후, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(40 mg, 32%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 412.4 [M+H]+.
실시예 6
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아마이드
Figure 112011095983987-pct00028
DMF(82 mL) 중 4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(65 mg, 0.2 mmol)의 용액에 1,1'-카보닐다이이미다졸(39 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 암모늄 하이드록사이드 용액(300 μL, 2.0 mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 = 99:1 -> 95:5)에 의한 정제로 표제 화합물(57 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 328.2 [M+H]+.
실시예 7
2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필-아마이드
Figure 112011095983987-pct00029
a) 2- 메틸 -티아졸-5- 카복실산 에틸 에스터
아르곤하에 환류에서 벤젠(50 mL) 중 에틸 2-클로로-2-폼일 아세테이트(5.0 g, 33 mmol)의 교반 용액에 티오아마이드(2.5 g, 33 mmol)를 첨가하였다. 4시간 후 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석하고, 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 pH 7로 중화시켰다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합친 추출물을 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 50% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 표제 화합물(2.68 g, 47%)을 황색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 172.0 [M+H]+.
b) 2- 메틸 -티아졸-5- 카복실산
실온에서 다이옥산(12 mL) 중 2-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터(1.3 g, 8.0 mmol)의 교반 용액에 NaOH(2N, 12 mL)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 HCl(1N, 12 mL)로 중화시킨 후, 여과시키고, 수집된 고체를 진공에서 건조시켜 표제 화합물(758 mg, 70%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 142.0 [M-H]-.
c) 2-[2-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4-일)-에틸]-티아졸-5- 카복실산
아르곤하에 -72℃에서 THF(5 mL) 중 2-메틸-티아졸-5-카복실산(100 mg, 0.7 mmol)의 교반 용액에 LDA(0.7 mL의, THF 중 2M 용액, 1.40 mmol)를 적가하였다. 1.5시간 후 THF(5 mL) 중 4-클로로메틸-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(145 mg, 0.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 HCl(1N, 10 mL)로 켄칭한 후, 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨 후 다이아이소프로필 에터로 마쇄하여 표제 화합물(135 mg, 61%)을 연갈색 고체로서 수득하였고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
d) 2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필 아마이드
아르곤하에 실온에서 다이옥산(5 mL) 중 아이소프로필아민(75 mg, 1.27 mmol)의 교반 용액에 트라이메틸알루미늄(0.6 mL, 톨루엔 중 2M 용액, 1.2 ml)을 첨가하였다. 1시간 후, 다이옥산(5 mL) 중 2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(100 mg, 0.32 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 가온시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출물을 세이그넷츠 염 용액으로 세척한 후, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 3% 메탄올)에 의한 정제로 표제 화합물(78 mg, 69%)을 담황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 356.1 [M+H]+.
실시예 8
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터
Figure 112011095983987-pct00030
a) (E)- 및/또는(Z)-피리딘-2- 카발데하이드 옥심
에탄올(36 mL) 및 물(69 mL) 중 2-피리딘카복스알데하이드(53.6 g, 500 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(38.2 g, 544 mmol)의 현탁액에 얼음(205 g)을 첨가하였다. 그 후 나트륨 하이드록사이드(32%, 115 mL, 1.24 mol) 수용액을 10분 내에 적가하였고(온도는 -8℃로부터 +7℃로 상승함) 이 시점에서 고체의 대부분이 용해한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 그 후 생성 혼합물을 HCl(5N)로 산성화시켰다. 그 후 그 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하여 표제 화합물(47.7 g, 78%)을 수득하였고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 123.3 [M+H]+.
b) 5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 아이속사졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
15분 동안 주변 온도에서 클로로폼(20 mL) 중 N-클로로석신이미드(6.0 g, 33 mmol)의 현탁액에 피리딘(0.26 mL, 3.3 mmol) 및 클로로폼(103 mL) 중 (E)- 및/또는(Z)-피리딘-2-카발데하이드 옥심(4.0 g, 33 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 온도에서 30분간 교반 후에, 클로로폼(4 mL) 중 에틸(E)-3-(1-피롤리디노)-2-부테노에이트(6.0 g, 33 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성 현탁액을 50℃로 가온시키고, 클로로폼(10 mL) 중 트라이에틸아민(12 mL, 86 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 50℃에서 0.5시간 동안 및 실온에서 30시간 동안 교반을 계속하였다. 암갈색 용액을 물(100 mL)로 세척하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 추출(50 mL)하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 8:2 -> 1:1)에 의한 정제로 표제 화합물(4.43 g, 58%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 233.3 [M+H]+.
c) (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올
0℃에서 THF(229 mL) 중 5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(4.1 g, 18 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(367 mg, 10 mmol)를 첨가하였다. 그리고, 생성 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(1.9 mL)을 조심스럽게 첨가한 후, 수성 나트륨 하이드록사이드(15%, 1.9 mL) 및 물(0.54 mL)을 첨가하였다. 생성 현탁액을 15분 동안 주변 온도에서 교반하고, 하이플로(hyflo®) 상에서 여과하였다. 농축 및 헵탄에 의한 마쇄로 표제 화합물(2.88 g, 86%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 191.3 [M+H]+.
d) 2-(4- 클로로메틸 -5- 메틸 - 아이속사졸 -3-일)-피리딘
0℃에서 DCM(30 mL) 중 (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(3.0 g, 16 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(3.75 g, 32 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 나트륨 수소 카보네이트(1N, 15 mL)의 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 표제 화합물(3.2 g, 96%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 209.1 [M+H]+.
e) 4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터
아르곤하에 -70℃에서 THF(61 mL) 중 2,4-다이메틸-티아졸-5-카복실산(1.13 g, 7.0 mmol)의 교반 용액에 BuLi(헥산 중 1.6M, 8.99 mL, 14.0 mmol)를 적가하였다. 2시간 후, THF(26 mL) 중 2-(4-클로로메틸-5-메틸-아이속사졸-3-일)-피리딘(1.5 g, 7.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 3시간 후 반응 혼합물을 시트르산 용액(5%, 10 mL)으로 켄칭한 후, 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 산 화합물(2.5 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MeOH(54 mL) 및 다이에틸에터(30 mL) 중 중간체 산(2.5 g)의 용액에 빙냉 하에 트라이메틸실릴다이아조메탄(다이에틸에터 중 2M, 21.6 mL, 4.3 mmol)을 2 분획으로 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 아세트산(농축, 0.7 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 NaOH(1N), 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 8:2 -> 1:1)에 의한 정제로 표제 화합물(1.69 g, 68%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 344.1 [M+H]+.
실시예 9
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00031
a) 4- 메틸 -2-[2-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 아이속사졸 -4-일)-에틸]-티아졸-5- 카복실산
THF(16 mL) 중 4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(1.62 g, 5.0 mmol)의 현탁액에 물(16 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(396 mg, 9.0 mmol)의 용액을 첨가한 후, 메탄올(6 mL)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후 그 혼합물을 1/2 부피로 증발시킨 후, HCl(1N)로써 pH 4로 산성화시키고, 30분간 0℃로 냉각시켰다. 고체를 침전시키고, 여거하고(filtered off), 건조시켜 표제 화합물(1.45 g, 93%)을 수득하였고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 328.3 [M-H]-.
b) 4- 메틸 -2-[2-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 아이속사졸 -4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 ( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 아마이드
DMF(2 mL) 중 4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(80 mg, 0.24 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(86 mg, 0.27 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(210 μL, 1.21 mmol) 및 4-아미노테트라하이드로피란(27 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 8:2 -> 1:1)에 의한 정제로 표제 화합물(97 mg, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 413.2 [M+H]+.
실시예 10
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00032
실시예 9에서 기재한 바와 같이, 4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(80 mg, 0.24 mmol)을 4-아미노테트라하이드로피란 대신 아이소프로필아민을 사용하여 표제 화합물(85 mg, 95%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 371.1 [M+H]+.
실시예 11
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00033
실시예 9에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 사이클로프로필아민을 사용하여 4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(80 mg, 0.24 mmol)을 표제 화합물(88 mg, 98%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 369.2 [M+H]+.
실시예 12
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
Figure 112011095983987-pct00034
실시예 9에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여 4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(80 mg, 0.24 mmol)을 표제 화합물(81 mg, 87%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 383.2 [M+H]+.
실시예 13
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00035
실시예 9에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(80 mg, 0.24 mmol)을 표제 화합물(98 mg, 98%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 411.2 [M+H]+.
실시예 14
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00036
실시예 9에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 에탄올아민을 사용하여 4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(80 mg, 0.24 mmol)을 표제 화합물(71 mg, 79%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 373.1 [M+H]+.
실시예 15
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 에틸아마이드
Figure 112011095983987-pct00037
실시예 9에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 에틸아민(THF 중 2M 용액)을 사용하여 4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(80 mg, 0.24 mmol)으로 전환시켰고, 표제 화합물(85 mg, 98%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 357.1 [M+H]+.
실시예 16
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸아마이드
Figure 112011095983987-pct00038
실시예 9에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 메틸아민(THF 중 2M 용액)을 사용하여 4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(80 mg, 0.24 mmol)을 표제 화합물(74 mg, 89%)로 전환시켰고, 이는 황색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 343.1 [M+H]+.
실시예 17
{4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-일}-티오모폴린-4-일-메탄온
Figure 112011095983987-pct00039
실시예 9에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 티오모폴린을 사용하여 4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(80 mg, 0.24 mmol)을 표제 화합물(100 mg, 99%)로 전환시켰고, 이는 연황색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 415.2 [M+H]+.
실시예 18
4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아마이드
Figure 112011095983987-pct00040
DMF(3 mL) 중 4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(100 mg, 0.3 mmol)의 용액에 1,1'-카보닐다이이미다졸(60 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 암모늄 하이드록사이드 용액(455 μL, 3.0 mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 8:2 -> 1:1)에 의한 정제로 표제 화합물(79 mg, 79%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 329.1 [M+H]+.
실시예 19
4-메틸-2-[2-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00041
a) 3-피리딘-2-일- 아이속사졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
DMF(1 L) 중 N-클로로석신이미드(54.7 g, 409 mmol)의 용액에 피리딘-2-카브알독심(50 g, 409 mmol)을 분획으로 첨가하고, 그 후 생성 혼합물을 64시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 이 용액에 클로로폼(10 mL) 중 에틸 3-(N,N-다이메틸아미노)아크릴레이트(58.6 g, 409 mmol) 및 트라이에틸아민(82.9 mL, 819 mmol)을 첨가한 후, 생성 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 빙수 및 HCl(4 N, 100 mL)의 혼합물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 후 유기 추출물을 물, 포화 나트륨 수소 카보네이트 수용액, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로써 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 증류에 의한 정제로 표제 생성물(58.9 g, 66%)을 수득하였고, 이는 연갈색 액체로서 수득되었다. Bp 125-127℃(0.4 mbar에서). MS: m/e = 219.2 [M+H]+.
b) 3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산
0℃에서 THF(530 mL) 중 3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(9.52 g, 44 mmol)의 현탁액에 물(265 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(11.0 g, 263 mmol)의 용액 이어서 메탄올(265 mL)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 그 혼합물을 1/2 부피로 증발시킨 후, HCl(1N)로써 pH 4로 산성화시키고, 30분간 0℃로 냉각시켰다. 고체를 침전시키고, 여거하고, 건조시켜 표제 화합물(6.55 g, 79%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 189.3 [M-H]-.
c) (3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올
-10℃에서 THF(480 mL) 중 3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산(39.0 g, 200 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(30.7 mL, 220 mmol)을 첨가한 후, -5℃ 미만으로 온도를 유지하면서 THF(120 mL) 중 에틸클로로폼에이트(20.0 mL, 210 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후, 그 혼합물을 여과시키고, 여액을 -10℃로 냉각시키고, -5℃ 미만으로 온도를 유지하면서 물(200 mL) 중 나트륨보로하이드라이드(18.9 g, 500 mmol)의 현탁액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후 그 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 수성 나트륨 하이드록사이드(2N, 100 mL)로 희석하고, 다이에틸에터로 추출하였다. 그 후 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 -> 1:2)에 의한 정제로 표제 생성물(26.8 g, 76%)을 수득하였고, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 177.2 [M]+.
d) 2-(4- 클로로메틸 - 아이속사졸 -3-일)-피리딘
0℃에서 DCM(30 mL) 중 (3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(3.0 g, 16 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(3.75 g, 32 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 나트륨 수소 카보네이트 용액(1N, 15 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물(3.2 g, 96%)을 회색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 195.1 [M+H]+.
e) 4-메틸-2-[2-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터
아르곤하에 -75℃에서 THF(66 mL) 중 2,4-다이메틸-티아졸-5-카복실산(1.21 g, 8.0 mmol)의 교반 용액에 BuLi(헥산 중 1.6M, 9.63 mL, 15.0 mmol)를 적가하였다. 2시간 후 THF(28 mL) 중 2-(4-클로로메틸-아이속사졸-3-일)-피리딘(1.5 g, 8.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 3시간 후 -75℃에서 반응 혼합물을 시트르산 용액(5%, 45 mL)으로 켄칭한 후, 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 산 화합물(2.78 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MeOH(58 mL) 및 다이에틸에터(32 mL) 중 중간체 산(2.78 g)의 용액에 빙냉 하에 트라이메틸실릴다이아조메탄(다이에틸에터 중 2M, 23.1 mL, 4.6 mmol)을 2 분획 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 아세트산(농축, 0.7 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 NaOH(1N), 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 8:2 -> 1:1)에 의한 정제로 표제 화합물(685 mg, 27%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 330.0 [M+H]+.
f) 4-메틸-2-[2-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산
THF(6.5 mL) 중 4-메틸-2-[2-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(647 mg, 2.0 mmol)의 현탁액에 물(6.5 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(165 mg, 3.9 mmol)의 용액 이이서 메탄올(4 mL)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후 그 혼합물을 1/2 부피로 증발시킨 후, HCl(1N)로써 pH 4로 산성화시키고, 30분간 0℃로 냉각시켰다. 고체를 침전시키고, 여거하고, 건조시켜 표제 화합물(578 mg, 93%)을 수득하였고, 이는 연갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 314.1 [M-H]-.
g) 4- 메틸 -2-[2-(3-피리딘-2-일- 아이속사졸 -4-일)-에틸]-티아졸-5- 카복실산 (테 트라하이드로 -피란-4-일)- 아마이드
DMF(2 mL) 중 4-메틸-2-[2-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(70 mg, 0.22 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(79 mg, 0.24 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(190 μL, 1.11 mmol) 및 4-아미노테트라하이드로피란(25 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 8:2 -> 1:1)에 의한 정제로 표제 화합물(84 mg, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. S: m/e = 399.2 [M+H]+.
실시예 20
4-메틸-2-[2-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00042
실시예 19에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 4-메틸-2-[2-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(70 mg, 0.22 mmol)을 표제 화합물(82 mg, 93%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 397.1 [M+H]+.
실시예 21
2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터
Figure 112011095983987-pct00043
아르곤하에 -70℃에서 THF(61 mL) 중 2-메틸-티아졸-5-카복실산(1.03 g, 7.0 mmol)의 교반 용액에 BuLi(헥산 중 1.6M, 8.99 mL, 14.0 mmol)를 적가하였다. 2시간 후 THF(26 mL) 중 2-(4-클로로메틸-5-메틸-아이속사졸-3-일)-피리딘(1.5 g, 7.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 3시간 후 반응 혼합물을 시트르산 용액(5%, 10 mL)으로 켄칭한 후, 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 산 화합물(2.43 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MeOH(54 mL) 및 다이에틸에터(30 mL) 중 중간체 산(2.43 g)의 용액에 빙냉 하에 트라이메틸실릴다이아조메탄(다이에틸에터 중 2M, 21.6 mL, 4.3 mmol)을 2 분획으로 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 아세트산(농축, 0.7 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 NaOH(1N), 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 8:2 -> 2:3)에 의한 정제로 표제 화합물(915 mg, 39%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 330.0 [M+H]+.
실시예 22
2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00044
a) 2-[2-(5- 메틸 -3-피리딘-2-일- 아이속사졸 -4-일)-에틸]-티아졸-5- 카복실산
THF(8 mL) 중 2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(835 mg, 2.54 mmol)의 현탁액에 물(8 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(165 mg, 3.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. 그 후 그 혼합물을 1/2 부피로 증발시킨 후, HCl(1N)로써 pH 1로 산성화시키고, 15분간 0℃로 냉각시켰다. 고체를 침전시키고, 여거하고, 건조시켜 표제 화합물(769 mg, 96%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 314.1 [M-H]-.
b) 2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
DMF(3 mL) 중 2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(77 mg, 0.24 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(86 mg, 0.27 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(208 μL, 1.21 mmol) 및 아이소프로필아민(16 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 1:1 -> 0:1)에 의한 정제로 표제 화합물(81 mg, 93%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 357.2 [M+H]+.
실시예 23
2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 사이클로-프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00045
실시예 22b에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 사이클로프로필아민을 사용하여 2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(73 mg, 0.23 mmol)을 표제 화합물(66 mg, 80%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 355.2 [M+H]+.
실시예 24
2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00046
실시예 22b에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(77 mg, 0.24 mmol)을 표제 화합물(45 mg, 46%)로 전환시켰고, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 399.1 [M+H]+.
실시예 25
2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아마이드
Figure 112011095983987-pct00047
DMF(3 mL) 중 2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(73 mg, 0.23 mmol)의 용액에 1,1'-카보닐다이이미다졸(45 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 암모늄 하이드록사이드 용액(357 μL, 2.3 mmol)으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 10% 메탄올)에 의한 정제로 표제 화합물(51 mg, 70%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 315.0 [M+H]+.
실시예 26
2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 사이클로-프로필메틸-아마이드
Figure 112011095983987-pct00048
실시예 22b에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 2-사이클로프로필에틸아민을 사용하여 2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(73 mg, 0.23 mmol)을 표제 화합물(70 mg, 82%)로 전환시켰고, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 369.1 [M+H]+.
실시예 27
2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (1,1-다이옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00049
실시예 22b에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 1,1-다이옥시도테트라하이드로티엔-3-일아민을 사용하여 2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(73 mg, 0.23 mmol)을 표제 화합물(37 mg, 37%)로 전환시켰고, 이는 갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 433.3 [M+H]+.
실시예 28
2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00050
실시예 22b에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(73 mg, 0.23 mmol)을 표제 화합물(72 mg, 79%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 397.2 [M+H]+.
실시예 29
2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00051
실시예 22b에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 에탄올아민을 사용하여 2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산(73 mg, 0.23 mmol)을 표제 화합물(29 mg, 35%)로 전환시켰고, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 359.1 [M+H]+.
실시예 30
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터
Figure 112011095983987-pct00052
a) 5-플루오로-피리딘-2-카발데하이드 옥심
에탄올(3.2 mL) 및 물(9.6 mL) 중 5-플루오로-2-폼일피리딘(5.0 g, 41 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.06 g, 44 mmol)의 용액에 얼음(18.6 g)을 첨가하였다. 그 후 물(4.6 mL) 중 NaOH(4.0 g, 100 mmol)의 용액을 -5℃ 내지 5℃의 온도를 유지하면서 10분에 걸쳐 적가하였다. 그 후 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 후 HCl(4N)을 첨가하여 상기 혼합물을 산성화시키고, 생성 침전물을 여거하고, 물로 세척하여 표제 화합물(4.41 g, 79%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 141.0 [M+H]+.
b) 3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
실온에서 15분 동안 클로로폼(21 mL) 중 N-클로로석신이미드(4.63 g, 35 mmol)의 현탁액에 피리딘(0.28 mL, 3.5 mmol) 및 클로로폼(110 mL) 중 5-플루오로-피리딘-2-카발데하이드 옥심(4.86 g, 35 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 온도에서 30분간 교반 후, 클로로폼(4.4 mL) 중 에틸(E)-3-(1-피롤리디노)-2-부테노에이트(6.36 g, 35 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성 현탁액을 50℃로 가온시키고, 클로로폼(4.4 mL) 중 트라이에틸아민(4.83 mL, 35 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 50℃에서 1.5시간 동안 교반을 계속한 후, 주변 온도로 냉각시켰다. 그 후 그 용액을 빙수(200 mL)로 희석하고, 수성 층을 다이클로로메탄(50 mL)으로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켜 암갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 -> 20:80)에 의한 정제로 표제 화합물(5.83 g, 67%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 251.1 [M+H]+.
c) [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올
0℃로 냉각된 무수 THF(34 mL) 중 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(2.5 g, 10 mmol)의 용액에 리튬알루미늄하이드라이드(209 mg, 2.3 mmol)를 분획으로 첨가하였다. 실온으로 1시간에 걸쳐 가온시킨 후, 그 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(0.2 mL)을 조심스럽게 첨가한 후, 수성 나트륨 하이드록사이드(15%, 0.2 mL) 및 물(0.6 mL)을 첨가하였다. 생성 현탁액을 4시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 하이플로® 상에서 여과하였다. 그 후 여액을 농축시키고, 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 -> 0:100)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.47 g, 71%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 209.1 [M+H]+.
d) 2-(4- 클로로메틸 -5- 메틸 - 아이속사졸 -3-일)-5- 플루오로 -피리딘
0℃에서 DCM(9.6 mL) 중 [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(1.0 g, 4.8 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(697 μL, 9.6 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 증발시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물(1.07 g, 98%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 227.2 [M+H]+.
e) 2-{2-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 아이속사졸 -4-일]-에틸}-4- 메틸 -티아졸-5- 카복실산 메틸 에스터
아르곤하에 -70℃에서 THF(38 mL) 중 2,4-다이메틸티아졸-5-카복실산(710 mg, 4.52 mmol)의 교반 용액에 BuLi(헥산 중 1.6M, 5.65 mL, 9.04 mmol)를 적가하였다. -75℃에서 2시간 후 THF(14 mL) 중 2-(4-클로로메틸-5-메틸-아이속사졸-3-일)-5-플루오로-피리딘(1.02 g, 4.52 mmol)의 용액을 적가하였다. 3시간 후 반응 혼합물을 시트르산 용액(5%, 30 mL)으로 켄칭한 후, 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 산 화합물(1.76 g)을 황색 고체로서 수득하였다. 빙냉 하에 MeOH(34 mL) 및 다이에틸에터(19 mL) 중 중간체 산(1.76 g)의 용액에 트라이메틸실릴다이아조메탄(다이에틸에터 중 2M, 3 x 4.5 mL, 27.12 mmol)을 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 아세트산(농축, 0.7 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 NaOH(1N), 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 1:0 to 0:1)에 의한 정제로 표제 화합물(1.09 g, 67%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 362.2 [M+H]+.
실시예 31
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00053
a) 2-{2-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 아이속사졸 -4-일]-에틸}-4- 메틸 -티아졸-5- 카복실산
THF(7 mL), 물(7 mL) 및 MeOH(1.4 mL) 중 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(1.02 g, 2.82 mmol)의 현탁액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(237 mg, 5.65 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 그 혼합물을 1/2 부피로 증발시킨 후, HCl(1N)로써 pH 1로 산성화시키고, 15분간 0℃로 냉각시켰다. 고체를 침전시키고, 여거하고, 건조시켜 표제 화합물(867 mg, 88%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 346.2 [M-H]-.
b) 2-{2-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 아이속사졸 -4-일]-에틸}-4- 메틸 -티아졸-5- 카복실산 ( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 아마이드
DMF(1.2 mL) 중 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산(69 mg, 0.20 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(71 mg, 0.22 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(171 μL, 1.00 mmol) 및 4-아미노테트라하이드로피란(22 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 4:1 -> 0:1)에 의한 정제로 표제 화합물(81 mg, 94%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 431.2 [M+H]+.
실시예 32
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00054
실시예 31b에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 아이소프로필아민을 사용하여 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산(69 mg, 0.20 mmol)을 표제 화합물(71 mg, 91%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 389.2 [M+H]+.
실시예 33
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00055
실시예 31b에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 사이클로프로필아민을 사용하여 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산(69 mg, 0.20 mmol)을 표제 화합물(63 mg, 82%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 387.2 [M+H]+.
실시예 34
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
Figure 112011095983987-pct00056
실시예 31b에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산(69 mg, 0.20 mmol)을 표제 화합물(68 mg, 85%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 401.1 [M+H]+.
실시예 35
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00057
실시예 31b에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산(69 mg, 0.20 mmol)을 표제 화합물(77 mg, 90%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 429.2 [M+H]+.
실시예 36
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00058
실시예 31b에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 에탄올아민을 사용하여 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산(69 mg, 0.20 mmol)을 표제 화합물(62 mg, 79%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 391.2 [M+H]+.
실시예 37
(2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-일)-티오모폴린-4-일-메탄온
Figure 112011095983987-pct00059
실시예 31b에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 티오모폴린을 사용하여 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산(69 mg, 0.20 mmol)을 표제 화합물(32 mg, 37%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 1:0 -> 0:1 이후 다이클로로메탄:메탄올 1:0 -> 95:5)에 의한 정제 후에 무색 검으로 수득되었다. MS: m/e = 433.2 [M+H]+.
실시예 38
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸아마이드
Figure 112011095983987-pct00060
실시예 31b에서 기재한 바와 같이, 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산(69 mg, 0.20 mmol)을 4-아미노테트라하이드로피란 대신 에틸아민(THF 중 2M 용액)을 사용하여 표제 화합물(48 mg, 64%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 375.2 [M+H]+.
실시예 39
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸아마이드
Figure 112011095983987-pct00061
실시예 31b에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 메틸아민(THF 중 2M 용액)을 사용하여 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산(69 mg, 0.20 mmol)을 표제 화합물(34 mg, 47%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 361.2 [M+H]+.
실시예 40
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00062
a) 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터
아르곤하에 -70℃에서 THF(80 mL) 중 2-메틸-티아졸-5-카복실산(1.37 g, 9.58 mmol)의 교반 용액에 BuLi(헥산 중 1.6M, 12 mL, 19.15 mmol)를 적가하였다. 2시간 후 -75℃에서 THF(30 mL) 중 2-(4-클로로메틸-5-메틸-아이속사졸-3-일)-5-플루오로-피리딘(2.17 g, 9.58 mmol)의 용액을 적가하였다. 4시간 후 반응 혼합물을 시트르산 용액(5%, 60 mL)으로 켄칭한 후, 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 산 화합물(4.12 g)을 황색 고체로서 수득하였다. 빙냉 하에 MeOH(72 mL) 및 다이에틸에터(40 mL) 중 중간체 산(4.12 g)의 용액에 트라이메틸실릴다이아조메탄(다이에틸에터 중 2M, 3 x 9.6 mL, 57.48 mmol)을 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 아세트산(농축, 0.7 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 NaOH(1N, 100 mL), 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 1:0 -> 0:1)에 의한 정제로 표제 화합물(1.37 g, 41%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 348.1 [M+H]+.
b) 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산
THF(9 mL) 중 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(1.27 g, 3.66 mmol)의 용액에 물(9 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(307 mg, 7.31 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 그 혼합물을 1/2 부피로 증발시킨 후, HCl(1N)로써 pH 1로 산성화시키고, 15분간 0℃로 냉각시켰다. 고체를 침전시키고, 여거하고, 건조시켜 표제 화합물(707 mg, 58%)로 전환시켰고, 이는 에틸 아세테이트로부터의 재결정화 후에 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 332.3 [M-H]-.
c) 2-{2-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 아이속사졸 -4-일]-에틸}-티아졸-5- 카복실산 ( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 아마이드
DMF(1.2 mL) 중 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산(67 mg, 0.20 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(71 mg, 0.22 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(171 μL, 1.00 mmol) 및 4-아미노테트라하이드로피란(22 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 4:1 -> 0:1)에 의한 정제로 표제 화합물(64 mg, 77%)을 에틸 아세테이트:헵탄으로부터의 재결정화 후에 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 417.2 [M+H]+.
실시예 41
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00063
실시예 40c에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 아이소프로필아민을 사용하여 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산(67 mg, 0.20 mmol)을 표제 화합물(42 mg, 51%)로 전환시켰고, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 375.3 [M+H]+.
실시예 42
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00064
실시예 40c에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 사이클로프로필아민을 사용하여 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산(67 mg, 0.20 mmol)을 표제 화합물(42 mg, 55%)로 전환시키고, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 373.1 [M+H]+.
실시예 43
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
Figure 112011095983987-pct00065
실시예 40c에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산(67 mg, 0.20 mmol)을 표제 화합물(39 mg, 50%)로 전환시켰고, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 387.2 [M+H]+.
실시예 44
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00066
실시예 40c에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산(67 mg, 0.20 mmol)을 표제 화합물(56 mg, 68%)로 전환시켰고, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 415.2 [M+H]+.
실시예 45
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00067
실시예 40c에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 에탄올아민을 사용하여 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산(67 mg, 0.20 mmol)을 표제 화합물(65 mg, 41%)로 전환시켰고, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 377.2 [M+H]+.
실시예 46
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 에틸아마이드
Figure 112011095983987-pct00068
실시예 40c에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 에틸아민(THF 중 2M 용액)을 사용하여 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산(67 mg, 0.20 mmol)을 표제 화합물(42 mg, 58%)로 전환시켰고, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 361.2 [M+H]+.
실시예 47
2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 메틸아마이드
Figure 112011095983987-pct00069
실시예 40c에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 메틸아민(THF 중 2M 용액)을 사용하여 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산(67 mg, 0.20 mmol)을 표제 화합물(33 mg, 48%)로 전환시켰고, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 347.0 [M+H]+.
실시예 48
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00070
a) 3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실온에서 클로로폼(250 mL) 중 N-클로로석신이미드(16.1 g, 121 mmol)의 현탁액에 피리딘(0.95 g, 12.0 mmol)을 첨가한 후, 클로로폼(250 mL) 중 펜탄알 옥심(12.2 g, 121 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 클로로폼(120 mL) 중 에틸(E)-3-(1-피롤리디노)-2-부테노에이트(22.1 g, 121 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온시키고, 클로로폼(120 mL) 중 트라이에틸아민(12.2 g, 121 mmol)의 용액을 적가하였다. 15시간 후 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 그 후 시트르산(10% w/w 수용액)으로 추출하였다. 합친 수성 상을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기 상을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 -> 9:1)에 의한 정제로 표제 화합물(10.9 g, 43%)을 담황색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 232.2 [M+H]+.
b) (3-부틸-5- 메틸 - 아이속사졸 -4-일)-메탄올
아르곤하에 및 0℃에서 THF(100 mL) 중 3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(9.8 g, 46.3 mmol)의 교반 용액에 리튬알루미늄하이드라이드(2.03 g, 53.4 mmol)를 5분획으로 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 세이그네츠 염 용액으로 적가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 세이그네츠 염 용액으로 세척한 후, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 -> 4:6)에 의한 정제로 표제 화합물(7.5 g, 95%)을 황색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 170.3 [M+H]+.
c) 3-부틸-4-클로로메틸-5-메틸-아이속사졸
0℃에서 DCM(10 mL) 중 (3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-메탄올(1.0 g, 6 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(1.46 g, 12 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물(1.04 g, 94%)을 연갈색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 188.2 [M+H]+.
d) 2-[2-(3-부틸-5- 메틸 - 아이속사졸 -4-일)-에틸]-4- 메틸 -티아졸-5- 카복실산
아르곤하에 -78℃에서 THF(3 mL) 중 2,4-다이메틸-티아졸-5-카복실산(157 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에 LDA(1.0 mL의, THF 중 2M 용액, 2.0 mmol)를 적가하였다. 1.5시간 후 THF(2 mL) 중 3-부틸-4-클로로메틸-5-메틸-아이속사졸(188 mg, 1.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 HCl(1N, 10 mL)로 켄칭한 후, 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(210 mg, 68%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 307.3 [M+H]+.
e) 2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
아르곤하에 실온에서 다이옥산(3 mL) 중 아이소프로필아민(77 mg, 1.3 mmol)의 교반 용액에 트라이메틸알루미늄(0.65 mL, 톨루엔 중 2M 용액, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 다이옥산(4 mL) 중 2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(100 mg, 0.32 mmol)의 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출물을 세이그넷츠 염 용액으로 세척한 후, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 5% 메탄올)에 의한 정제로 표제 화합물(50 mg, 44%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 350.5 [M+H]+.
실시예 49
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00071
DMF(4 mL) 중 2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(80 mg, 0.26 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(92 mg, 0.29 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(168 mg, 1.3 mmol) 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올(25 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 10% 메탄올)에 의한 정제로 표제 화합물(55 mg, 56%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 380.4 [M+H]+.
실시예 50
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00072
실시예 49에서 기재한 바와 같이, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신 rac-2-아미노-1-프로판올을 사용하여 2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(80 mg, 0.26 mmol)을 표제 화합물(55 mg, 58%)로 전환시켰고, 이는 연갈색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 366.1 [M+H]+.
실시예 51
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00073
실시예 48e에 기재된 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(75 mg, 0.23 mmol)을 표제 화합물(55 mg, 60%)로 전환시켰고, 이는 연갈색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 392.1 [M+H]+.
실시예 52
Rac-2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00074
실시예 48e에 기재된 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 rac-테트라하이드로퓨란-3-아민을 사용하여 2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(75 mg, 0.23 mmol)을 표제 화합물(35 mg, 40%)로 전환시켰고, 이는 연갈색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 378.3 [M+H]+.
실시예 53
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00075
a) 2-[2-(3-부틸-5- 메틸 - 아이속사졸 -4-일)-에틸]-4- 메틸 -티아졸-5- 카복실산 메틸 에스터
아르곤하에 -78℃에서 THF(60 mL) 중 2,4-다이메틸티아졸-5-카복실산(1.26 g, 8.0 mmol)의 교반 용액에 BuLi(헥산 중 1.6M, 10 mL, 16.0 mmol)를 적가하였다. 2시간 후 -75℃에서 THF(10 mL) 중 3-부틸-4-클로로메틸-5-메틸-아이속사졸(1.5 g, 8.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 3.5시간 후 반응 혼합물을 시트르산 용액(5%, 30 mL)으로 켄칭한 후, 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 산 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 빙냉 하에 MeOH(30 mL) 및 다이에틸에터(14 mL) 중 중간체 산의 용액에 트라이메틸실릴다이아조메탄(다이에틸에터 중 2M, 12 mL, 24 mmol)을 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 아세트산(농축, 0.7 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 NaOH(2N), 물로 세척하고,, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 4% 메탄올)에 의한 정제로 표제 화합물(1.51 g, 63%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 323.4 [M+H]+.
b) 2-[2-(3-부틸-5- 메틸 - 아이속사졸 -4-일)-에틸]-4- 메틸 -티아졸-5-카복실산 (2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -에틸)- 아마이드
톨루엔(1.0 mL) 중 2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.31 mmol)의 교반 용액에 2-아미노-1,3-프로판다이올(57 mg, 0.62 mmol) 및 TBD(13 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 15시간 후 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 7.5% 메탄올)에 의한 정제로 표제 화합물(65 mg, 55%)을 회백색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 382.3 [M+H]+.
실시예 54
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00076
실시예 53에서 기재한 바와 같이, 2-아미노-1,3-프로판다이올 대신 L-알라닌올을 사용하여 2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.31 mmol)를 표제 화합물(80 mg, 71%)로 전환시켰고, 이는 회백색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 366.3 [M+H]+.
실시예 55
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00077
실시예 53에서 기재한 바와 같이, 2-아미노-1,3-프로판다이올 대신 D-알라닌올을 사용하여 2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.31 mmol)를 표제 화합물(85 mg, 75%)로 전환시켰고, 이는 회백색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 366.0 [M+H]+.
실시예 56
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-프로필)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00078
실시예 53에서 기재한 바와 같이, 2-아미노-1,3-프로판다이올 대신 rac-1-아미노-2-프로판올을 사용하여 2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.31 mmol)를 표제 화합물(65 mg, 49%)로 전환시켰고, 이는 회백색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 366.1 [M+H]+.
실시예 57
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00079
a) 2-[2-(3-부틸-5- 메틸 - 아이속사졸 -4-일)-에틸]-티아졸-5- 카복실산 메틸 에스터
아르곤하에 -72℃에서 THF(14 mL) 중 2-메틸-티아졸-5-카복실산 (286 mg, 2.0 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬(2.50 mL의, 헥산 중 1.6M 용액, 4.0 mmol)을 적가하였다. 2시간 후, THF(6 mL) 중 3-부틸-4-클로로메틸-5-메틸-아이속사졸(375 mg, 2.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 2.5시간 후 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산(10 mL)으로 켄칭한 후, 실온으로 가온시켰다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합친 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성 오일을 메탄올(15 mL) 및 에터(7 mL)에 용해시킨 후, (트라이메틸실릴)다이아조메탄(3 mL의, 에터 중 2M 용액, 6.0 mmol)을 적가하였다. 30분 후, 추가 (트라이메틸실릴)다이아조메탄(3 mL의, 에터 중 2M 용액, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 아세트산(3 방울)으로 켄칭한 후, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 75% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(360 mg, 58%)을 수득하였고, 이는 연갈색 오일이었다. MS: m/e = 309.2 [M+H]+.
b) 2-[2-(3-부틸-5- 메틸 - 아이속사졸 -4-일)-에틸]-티아졸-5- 카복실산 아이소프로필아마이드
아르곤하에 실온에서 다이옥산(3 mL) 중 아이소프로필아민(130 mg, 2.2 mmol)의 교반 용액에 트라이메틸알루미늄(0.65 mL, 톨루엔 중 2M 용액, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 다이옥산(3 mL) 중 2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(170 mg, 0.55 mmol)의 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출물을 세이그넷츠 염 용액으로 세척한 후, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 6% 메탄올 이후 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 -> 1:4)에 의한 정제로 표제 화합물(30 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 336.5 [M+H]+.
실시예 58
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00080
톨루엔(0.5 mL) 중 2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(170 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 rac-2-아미노-1-프로판올(83 mg, 1.1 mmol) 및 TBD(23 mg, 0.017 mmol)를 첨가하였다. 15시간 후 그 혼합물을 진공에서 농축한 후, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 7% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(85 mg, 44%)을 담황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 352.4 [M+H]+.
실시예 59
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00081
실시예 57b에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(90 mg, 0.29 mmol)를 표제 화합물(50 mg, 76%)로 전환시켰고, 이는 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 378.4 [M+H]+.
실시예 60
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00082
실시예 57b에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 테트라하이드로퓨란-3-아민을 사용하여 2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(90 mg, 0.29 mmol)를 표제 화합물(45 mg, 71%)로 전환시켰고, 이는 연황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 364.3 [M+H]+.
실시예 61
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00083
실시예 58에서 기재한 바와 같이, rac-2-아미노-1-프로판올 대신 L-알라닌올을 사용하여 2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(90 mg, 0.29 mmol)를 표제 화합물(50 mg, 81%)로 전환시켰고, 이는 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 352.4 [M+H]+.
실시예 62
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-프로필)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00084
실시예 58에서 기재한 바와 같이, rac-2-아미노-1-프로판올 대신 rac-1-아미노-2-프로판올을 사용하여 2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(90 mg, 0.29 mmol)를 표제 화합물(50 mg, 69%)로 전환시켰고, 이는 연황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 352.4 [M+H]+.
실시예 63
2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00085
a) 2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터
2-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터(547 mg, 2.92 mmol)를 아세트산 무수물(0.15 mL, 15.5 mmol) 및 아세트산(0.04 mL, 2.54 mmol)에 용해시킨 후, 5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸카발데하이드(500 mg, 2.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃로 가온시켰다. 6일 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 그 후 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고 아이소프로필에터로 마쇄한 후에 표제 화합물(191 mg, 19%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 341.3 [M+H]+.
b) 2-[(E)-2-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4-일)-비닐]-티아졸-5- 카복실산 ( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 아마이드
아르곤하에 실온에서 다이옥산(3 mL) 중 4-아미노테트라하이드로피란(123 mg, 1.22 mmol)의 교반 용액에 트라이메틸알루미늄(0.6 mL, 톨루엔 중 2M 용액, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 다이옥산(3 mL) 중 2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터(50 mg, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출물을 세이그넷츠 염 용액으로 세척한 후, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 2.5% 메탄올)에 의한 정제로 표제 화합물(34 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 396.3 [M+H]+.
실시예 64
(S)-2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00086
실시예 63b에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 (S)-테트라하이드로퓨란-3-아민 HCl을 사용하여 2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터(50 mg, 0.15 mmol)를 표제 화합물(50 mg, 89%)로 전환시켰고, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 382.3 [M+H]+.
실시예 65
2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00087
실시예 63b에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 아이소프로필아민을 사용하여 2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터(50 mg, 0.15 mmol)를 표제 화합물(37 mg, 71%)로 전환시켰고, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 354.4 [M+H]+.
실시예 66
2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00088
톨루엔(0.5 mL) 중 2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터(30 mg, 0.09 mmol)의 교반 용액에 rac-2-아미노-1-프로판올(9 mg, 0.12 mmol) 및 TBD(4 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 15시간 후, 그 혼합물을 진공에서 농축한 후, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 3% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(26 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 370.0 [M+H]+.
실시예 67
2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00089
실시예 66에서 기재한 바와 같이, rac-2-아미노-1-프로판올 대신 에탄올아민을 사용하여 4-메틸-2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(55 mg, 0.17 mmol)를 표제 화합물(34 mg, 63%)로 전환시켰고, 이는 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 356.2 [M+H]+.
실시예 68
4-메틸-2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00090
a) 2-[2- 하이드록시 -2-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4-일)-에틸]-4- 메틸 -티아졸-5- 카복실산 메틸 에스터
아르곤하에 -78℃에서 THF(50 mL) 중 2,4-다이메틸-티아졸-5-카복실산(0.84 g, 5.34 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬(7.63 mL의, 헥산 중 1.40M 용액, 10.7 mmol)을 적가하였다. 1시간 후, THF(50 mL) 중 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카발데하이드(1.0 g, 5.34 mmol)의 용액을 적가하였다. 3시간 후 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산(50 mL)으로 켄칭한 후, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합친 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성 오일을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물로 세척한 후, 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 메탄올(40 mL) 및 에터(20 mL)에 용해시킨 후, (트라이메틸실릴)다이아조메탄(4.0 mL의, 에터 중 2M 용액, 8.0 mmol)을 적가하였다. 30분 후, 추가 (트라이메틸실릴)다이아조메탄(4.0 mL의, 에터 중 2M 용액, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 아세트산(3 방울)으로 켄칭한 후, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, NaOH(2N)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과시키고, 그 후 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 10 -> 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(500 mg, 26%)을 황색 포말로서 수득하였다. MS: m/e = 359.0 [M]+.
b) 4- 메틸 -2-[(E)-2-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4-일)-비닐]-티아졸-5- 카복 실산 메틸 에스터
진한 황산(5 mL)을 2-[2-하이드록시-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(200 mg, 0.56 mmol)에 첨가한 후, 그 혼합물을 90℃에서 10분간 가열하였다. 그 용액을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(100 mL)에 조심스럽게 적가한 후, 에터로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물(160 mg, 84%)을 황색 오일로서 수득하였고, 정치 시에 황색 고체로 고체화되었다. 이 물질을 추가 정제 없이 직접하였다. MS: m/e = 341.1 [M+H]+.
c) 4-메틸-2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
아르곤하에 실온에서 다이옥산(2 mL) 중 아이소프로필아민(56 mg, 0.95 mmol)의 교반 용액에 트라이메틸알루미늄(0.47 mL, 톨루엔 중 2M 용액, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 다이옥산(2 mL) 중 4-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(80 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 90℃로 가온시켰다. 24시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음 및 세이그네츠 염 용액으로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 10 -> 80% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 표제 화합물(40 mg, 46%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 368.1 [M+H]+.
실시예 69
4-메틸-2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00091
실시예 68c에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 3-아미노-테트라하이드로퓨란을 사용하여 4-메틸-2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(80 mg, 0.24 mmol)를 표제 화합물(40 mg, 43%)로 전환시켰고, 이는 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 396.3 [M+H]+.
실시예 70
4-메틸-2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00092
톨루엔(0.5 mL) 중 4-메틸-2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(70 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 에탄올아민(15 mg, 0.25 mmol) 및 TBD(18 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 24시간 후 그 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨 후, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(48 mg, 60%)을 담황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 370.1 [M+H]+.
실시예 71
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00093
ai) 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-카발데하이드
아르곤하에 실온에서 DCM(38 mL) 중 [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(1.9 g, 9.13 mmol)의 용액에 DCM(30 mL) 중 DMP(4.65 g, 10.96 mmol)의 현탁액을 분획으로 첨가하고, 그 후 그 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 가온시켰다. 그 후 그 혼합물을 교반된 포화 나트륨 수소 카보네이트 용액에 조심스럽게 붓고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 그 후 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 50% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 표제 화합물(1.7 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 207.0 [M+H]+.
다르게는
aii ) 3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카발데하이드
DCM(240 mL) 중 [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(2.10 g, 10.1 mmol)의 용액에 망간(IV) 옥사이드(활성형 85%, 20.63 g, 201 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 3일 동안 강하게 교반하였다. 반응 혼합물을 다이칼라이트를 통해 여과한 후, 신선한 망간(IV) 옥사이드(활성형 85%, 20.63 g, 201 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 4일 동안 강하게 교반하였다. 반응 혼합물을 다이칼라이트를 통해 여과하고, 증발시켰다. 합친 DCM 추출물을 이후 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 50% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 표제 화합물(845 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 207.0 [M+H]+.
b) 2-{2-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 아이속사졸 -4-일]-2- 하이드록시 -에틸}-4- 메틸 -티아졸-5- 카복실산
아르곤하에 -70℃에서 THF(33 mL) 중 2,4-다이메틸-티아졸-5-카복실산(650 mg, 7.0 mmol)의 교반 용액에 BuLi(헥산 중 1.6M, 4.94 mL, 7.9 mmol)를 적가하였다. 2시간 후 THF(12 mL) 중 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-카발데하이드(814 mg, 3.95 mmol)의 용액을 적가하였다. 2시간 후 반응 혼합물을 시트르산 용액(5%, 25 mL)으로 켄칭한 후, 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수, 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 재결정화(에틸 아세테이트)에 의한 정제로 표제 화합물(729 mg, 51%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 362.2 [M+H]+.
c) 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산
진한 황산(9.3 mL)을 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-2-하이드록시-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산(574 mg, 1.58 mmol)에 첨가한 후, 그 혼합물을 90℃에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 그 혼합물을 얼음(100 g)에 붓고, 침전물을 여거하고, 건조시켜 표제 생성물(471 mg, 86%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 344.1 [M-H]-.
d) 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
DMF(0.5 mL) 중 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (28 mg, 0.085 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(30 mg, 0.085 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(72 μL, 0.423 mmol) 및 아이소프로필아민(8 μL, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고 물로부터 마쇄한 후 표제 화합물(24 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 387.2 [M+H]+.
실시예 72
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00094
실시예 71d에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산(69 mg, 0.2 mmol)을 표제 화합물(60 mg, 70%)로 전환시켰고, 이는 메탄올/물로부터의 마쇄 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 429.2 [M+H]+.
실시예 73
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00095
실시예 71d에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 사이클로프로필아민을 사용하여 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산(69 mg, 0.2 mmol)을 표제 화합물(40 mg, 52%)로 전환시켰고, 이는 메탄올/물로부터의 마쇄 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 385.1 [M+H]+.
실시예 74
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00096
실시예 71d에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산(69 mg, 0.2 mmol)을 표제 화합물(25 mg, 30%)로 전환시켰고, 이는 메탄올/물로부터의 마쇄 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 417.2 [M+H]+.
실시예 75
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
Figure 112011095983987-pct00097
실시예 71d에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산(69 mg, 0.2 mmol)을 표제 화합물(53 mg, 67%)로 전환시켰고, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 399.1 [M+H]+.
실시예 76
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아마이드
Figure 112011095983987-pct00098
DMF(2 mL) 중 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산(69 mg, 0.2 mmol)의 용액에 1,1'-카보닐다이이미다졸(39 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 암모늄 하이드록사이드 용액(308 L, 2.0 mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 -> 0:1)에 의해 정제하고, 다이클로로메탄으로부터 마쇄한 후 표제 화합물(33 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 345.2 [M+H]+.
실시예 77
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00099
a) 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-2-하이드록시-에틸}-티아졸-5-카복실산
아르곤하에 -70℃에서 THF(67 mL) 중 2-메틸-티아졸-5-카복실산(1.15 g, 8.05 mmol)의 교반 용액에 BuLi(헥산 중 1.6M, 10.06 mL, 16.1 mmol)를 적가하였다. 2시간 후 THF(24 mL) 중 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-카발데하이드(1.66 g, 8.05 mmol)의 용액을 적가하였다. 3시간 후 반응 혼합물을 시트르산 용액(5%, 50 mL)으로 켄칭한 후, 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수, 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 마쇄(에틸 아세테이트)에 의한 정제로 표제 화합물(1.85 g, 66%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 348.2 [M-H]-.
b) 2-{(E)-2-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 아이속사졸 -4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산
진한 황산(29 mL)을 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-2-하이드록시-에틸}-티아졸-5-카복실산(1.71 g, 4.9 mmol)에 첨가한 후, 그 혼합물을 90℃에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 그 혼합물을 얼음(200 g)에 붓고, 침전물을 여거하고, 건조시켜 표제 생성물(1.44 g, 89%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 330.0 [M-H]-.
c) 2-{(E)-2-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 아이속사졸 -4-일]-비닐}-티아졸-5- 카복실산 ( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 아마이드
DMF(1.5 mL) 중 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산(83 mg, 0.25 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(88 mg, 0.28 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(214 μL, 1.25 mmol) 및 4-아미노테트라하이드로피란(28 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 증발시키고, 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 50 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 표제 화합물(68 mg, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 415.3 [M+H]+.
실시예 78
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00100
실시예 77c에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 아이소프로필아민을 사용하여 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산(83 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(55 mg, 59%)로 전환시켰고, 이는 헵탄/에틸 아세테이트로부터의 재결정화 후에 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 373.1 [M+H]+.
실시예 79
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00101
실시예 77c에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 사이클로프로필아민을 사용하여 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산(83 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(40 mg, 43%)로 전환시켰고, 이는 헵탄/에틸 아세테이트로부터의 재결정화 후에 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 371.1 [M+H]+.
실시예 80
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00102
실시예 77c에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산(83 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(46 mg, 46%)로 전환시켰고, 이는 헵탄/에틸 아세테이트로부터의 재결정화 후에 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 403.3 [M+H]+.
실시예 81
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 아마이드
Figure 112011095983987-pct00103
DMF(2.5 mL) 중 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산(83 mg, 0.25 mmol)의 용액에 1,1'-카보닐다이이미다졸(49 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 암모늄 하이드록사이드 용액(25%, 385 μL, 2.5 mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 증발시켰다. 물/메탄올로부터의 마쇄에 의한 정제 후에 표제 화합물(64 mg, 77%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 331.0 [M+H]+.
실시예 82
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
Figure 112011095983987-pct00104
실시예 77c에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산(83 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(56 mg, 58%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 후에 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 385.2 [M+H]+.
실시예 83
(1,1-다이옥소티오모폴린-4-일)-(2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-일)-메탄온
Figure 112011095983987-pct00105
실시예 77c에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산(83 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(94 mg, 84%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 후에 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 449.1 [M+H]+.
실시예 84
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00106
실시예 77c에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산(83 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(87 mg, 84%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 후에 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 413.1 [M+H]+.
실시예 85
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00107
실시예 77c에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 에탄올아민을 사용하여 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산(83 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(43 mg, 46%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 및 메탄올로부터의 마쇄 후에 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 375.2 [M+H]+.
실시예 86
(2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-일)-모폴린-4-일-메탄온
Figure 112011095983987-pct00108
실시예 77c에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 모폴린을 사용하여 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산(83 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(83 mg, 83%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 후에 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 401.2 [M+H]+.
실시예 87
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 에틸아마이드
Figure 112011095983987-pct00109
실시예 77c에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 에틸아민(THF 중 2M 용액)을 사용하여 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산(83 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(70 mg, 78%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 후에 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 359.1 [M+H]+.
실시예 88
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 메틸아마이드
Figure 112011095983987-pct00110
실시예 77c에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 메틸아민(THF 중 2M 용액)을 사용하여 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산(83 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(66 mg, 77%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 후에 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 345.0 [M+H]+.
실시예 89
(2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-일)-티오모폴린-4-일-메탄온
Figure 112011095983987-pct00111
실시예 77c에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 티오모폴린을 사용하여 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산(83 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(61 mg, 59%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 및 다이에틸 에터로부터의 마쇄 후에 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 417.2 [M+H]+.
실시예 90
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00112
a) 5-플루오로-피리딘-2-카발데하이드 옥심
에탄올(3.2 mL) 및 물(9.6 mL) 중 5-플루오로-2-폼일피리딘(5.0 g, 41 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.06 g, 44 mmol)의 용액에 얼음(18.6 g)을 첨가하였다. 그 후 온도를 -5℃ 내지 5℃로 유지하면서 물(4.6 mL) 중 NaOH(4.0 g, 100 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 후 HCl(4N)을 첨가하여, 그 혼합물을 산성화시키고, 생성 침전물을 여거하고, 물로 세척하여 표제 화합물(4.41 g, 79%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 141.0 [M+H]+.
b) 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
DMF(128 mL) 중 N-클로로석신이미드(17.34 g, 130 mmol)의 용액에 5-플루오로-피리딘-2-카발데하이드 옥심(18.2 g, 130 mmol)을 실온에서 2시간에 걸쳐 분획으로 첨가하고, 그 반응을 60℃로 가온시켰을 때에 그 혼합물을 다시 빙수욕을 사용하여 실온으로 냉각시킨 후, 생성 혼합물을 64시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 이 용액에 클로로폼(64 mL) 중 에틸 3-(N,N-다이메틸아미노)아크릴레이트(18.6 g, 130 mmol) 및 트라이에틸아민(36.2 mL, 260 mmol)을 첨가한 후, 생성 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 빙수 및 HCl(4N, 1 L)의 혼합물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 후 유기 추출물을 물로 세척하고, 포화 나트륨 수소 카보네이트 수용액, 염수, 나트륨 설페이트로써 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸아세테이트 = 100:0 -> 1:1)에 의한 정제로 표제 생성물(21.96 g, 72%)로 전환시켰고, 이는 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 237.1 [M+H]+.
c) [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-메탄올
0℃에서 THF(52 mL) 중 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.0 g, 4.23 mmol)의 용액에 리튬알루미늄하이드라이드(89 mg, 2.33 mmol)를 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 그 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(88 μL)을 첨가하고, 이어서 나트륨 하이드록사이드(15% 용액, 88 μL)를 첨가한 후, 다시 물(264 μL)을 첨가한 후, 그 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후 그 침전물을 여거하고, THF로 세척하였다. 합친 세척물 및 여액을 이후 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 -> 1:1)에 의한 정제로 표제 화합물(249 mg, 30%)로 전환시켰고, 이는 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 195.1 [M+H]+.
d) 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-카발데하이드
아르곤하에 실온에서 DCM(45 mL) 중 [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-메탄올(2.1 g, 10.8 mmol)의 용액에 DCM(35 mL) 중 DMP(5.5 g, 13.0 mmol)의 현탁액을 분획으로 첨가한 후, 그 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 가온시켰다. 그 후 그 혼합물을 교반된 포화 나트륨 수소 카보네이트 용액에 조심스럽게 붓고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 그 후 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 표제 화합물(1.85 g, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 193.1 [M+H]+.
e) 2-{2-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 아이속사졸 -4-일]-2- 하이드록시 -에틸}-4- 메틸 -티아졸-5- 카복실산
아르곤하에 -70℃에서 THF(72 mL) 중 2,4-다이메틸-티아졸-5-카복실산(1.36 g, 8.63 mmol)의 교반 용액에 BuLi(헥산 중 1.6M, 10.8 mL, 17.27 mmol)를 적가하였다. 2시간 후 THF(26 mL) 중 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-카발데하이드(1.78 g, 8.63 mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 시트르산 용액(5%, 55 mL)로 켄칭한 후, 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수, 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 재결정화(에틸 아세테이트)에 의한 정제로 표제 화합물(1.67 g, 55%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 348.2 [M-H]-.
f) 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실 산
진한 황산(27 mL)을 2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-2-하이드록시-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산(1.6 g, 4.6 mmol)에 첨가한 후, 그 혼합물을 90℃에서 20분간 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 그 혼합물을 얼음(200 g)에 붓고, 침전물을 여거하고, 건조시키고, 에틸 아세테이트로부터의 마쇄 후에 표제 생성물(930 mg, 61%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 330.3 [M-H]-.
g) 2-{(E)-2-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 아이속사졸 -4-일]-비닐}-4- 메틸 -티아졸-5- 카복실산 ( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 아마이드
DMF(1.5 mL) 중 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산(99 mg, 0.3 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(106 mg, 0.33 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(257 μL, 1.5 mmol) 및 4-아미노테트라하이드로피란(33 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 증발시키고, 메탄올/물로부터의 마쇄에 의한 정제로 표제 화합물(103 mg, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 415.2 [M+H]+.
실시예 91
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00113
실시예 90g에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 사이클로프로필아민을 사용하여 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산(99 mg, 0.3 mmol)을 표제 화합물(53 mg, 48%)로 전환시켰고, 이는 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 371.1 [M+H]+.
실시예 92
2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
Figure 112011095983987-pct00114
실시예 90g에서 기재한 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여 2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산(99 mg, 0.3 mmol)을 표제 화합물(51 mg, 44%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 및 헵탄/에틸 아세테이트로부터의 마쇄 후에 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 385.1 [M+H]+.
실시예 93
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00115
a) 3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-카발데하이드
아르곤하에 실온에서 DCM(60 mL) 중 PCC(4.96 g, 23 mmol) 및 무수 마그네슘 설페이트(7.40g, 61 mmol)의 교반 용액에 DCM(60 mL) 중 (3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-메탄올(2.6 g, 15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 3시간 후 반응 혼합물을 에터(100 mL)로 희석하고, 실리카 베드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(2.15 g, 84%)을 무색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 168.0 [M+H]+.
b) 2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-2-하이드록시-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터
아르곤하에 -78℃에서 THF(400 mL) 중 2,4-다이메틸-티아졸-5-카복실산(7.52 g, 47.8 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬(59.8 mL의, 헥산 중 1.60M 용액, 95.7 mmol)을 적가하였다. 1.5시간 후, THF(200 mL) 중 3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-카발데하이드(8.0 g, 47.8 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 3시간 후 반응 혼합물을 HCl(1N, 80 mL) 및 물(100 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온시킨 후, 그 혼합물을 10% 수성 시트르산으로 pH 6으로 조정하였다. 그 혼합물을 농축시켜 대부분의 THF를 제거한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성 오일을 메탄올(400 mL) 및 에터(200 mL)에 재용해시키고, 그 후 (트라이메틸실릴)다이아조메탄(71.8 mL의, 에터 중 2M 용액, 144 mmol)을 적가하였다. 30분 후, 추가의 (트라이메틸실릴)다이아조메탄(71.8 mL의, 에터 중 2M 용액, 144 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 아세트산으로 켄칭한 후, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(200 mL)를 첨가하였다. 그 혼합물을 여과시키고, 여액을 약 200 mL로 농축시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 그 후 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 10 -> 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(12.8 g, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 321.2 [M+H-H2O]+.
c) 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터
진한 황산(85 mL)을 2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-2-하이드록시-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(9.0 g, 26.6 mmol)을 첨가한 후, 그 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 용액을 2N 나트륨 하이드록사이드(1580 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)에 조심스럽게 적가하고, 포화 나트륨 바이카보네이트를 pH 10에 도달될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합친 유기 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물(8.02 g, 94%)을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS: m/e = 321.2 [M+H]+.
d) 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
아르곤하에 실온에서 다이옥산(2 mL) 중 아이소프로필아민(59 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에 트라이메틸알루미늄(0.50 mL, 톨루엔 중 2M 용액, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 다이옥산(2 mL) 중 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(80 mg, 0.25 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 가온시켰다. 48시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 세이그네츠 염 용액(2 mL) 및 물(2 mL)로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 10 -> 80% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 표제 화합물(59 mg, 68%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 348.0 [M+H]+.
실시예 94
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00116
실시예 93d에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 3-아미노-테트라하이드로퓨란을 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(80 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(43 mg, 46%)로 전환시켰고, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 376.3 [M+H]+.
실시예 95
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00117
톨루엔(0.5 mL) 중 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(70 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 에탄올아민(16 mg, 0.26 mmol) 및 TBD(18 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(14 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 350.3 [M+H]+.
실시예 96
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00118
실시예 93d에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(60 mg, 0.19 mmol)을 표제 화합물(55 mg, 75%)로 전환시켰고, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 390.3 [M+H]+.
실시예 97
Rac-2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00119
실시예 95에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 rac-2-아미노-1-프로판올을 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(60 mg, 0.19 mmol)을 표제 화합물(45 mg, 79%)로 전환시켰고, 이는 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 364.1 [M+H]+.
실시예 98
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00120
실시예 95에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 2-아미노-1,3-프로판다이올을 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(60 mg, 0.19 mmol)을 표제 화합물(61 mg, 86%)로 전환시켰고, 이는 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 380.4 [M+H]+.
실시예 99
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산
Figure 112011095983987-pct00121
HF(1.5 mL) 중 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(150 mg, 0.47 mmol)의 현탁액에 물(1.5 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(39 mg, 0.93 mmol)의 용액 이후 메탄올(1 mL)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 그 혼합물을 1/2 부피로 증발시킨 후, HCl(1N)로써 pH 4로 산성화시키고, 30분간 0℃로 냉각시켰다. 고체를 침전시키고, 여거하고, 건조시켜 표제 화합물(130 mg, 91%)로 전환시켰고, 이는 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 305.2 [M-H]-.
실시예 100
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아마이드
Figure 112011095983987-pct00122
DMF(3 mL) 중 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 1,1'-카보닐다이이미다졸(64 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 암모늄 하이드록사이드 용액(490 μL, 3.3 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:0 -> 1:1)에 의한 정제로 표제 화합물(84 mg, 84%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 306.1 [M+H]+.
실시예 101
2-[(Z)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00123
톨루엔(7 mL) 중 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 93c, 1.0 g, 3.12 mmol)의 교반 용액에 에탄올아민(229 mg, 3.75 mmol) 및 TBD(261 mg, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 22시간 후에, 그 혼합물을 세이그넷츠 염으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨 후, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 10% 메탄올)로 정제하여 이후 220 nM에서의 UV 검출과 함께 아이소프로판올:헵탄(2:8) 이동 상을 사용하여 실온에서 5 x 50 cm 키랄팩 AD 컬럼 상에서 정제한 후 극성이 덜한 성분인 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드(884 mg, 81%)를 담황색 고체로서 수득한 후, 가장 극성인 성분인 2-[(Z)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드(80 mg, 7%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 350.4 [M+H]+.
실시예 102
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드
Figure 112011095983987-pct00124
DMF(5 mL) 중 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(90 mg, 0.29 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(104 mg, 0.32 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(250 μL, 1.47 mmol) 및 1,1-다이메틸하이드라진(0.03 mL, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 2% 메탄올)에 의한 정제로 표제 화합물(45 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 349.3 [M+H]+.
실시예 103
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 모폴린-4-일아마이드
Figure 112011095983987-pct00125
실시예 102에서 기재한 바와 같이, 1,1-다이메틸하이드라진 대신 4-아미노모폴린을 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(90 mg, 0.29 mmol)을 표제 화합물(43 mg, 37%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 391.3 [M+H]+.
실시예 104
Rac-2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(1-하이드록시메틸-프로필)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00126
실시예 102에서 기재한 바와 같이, 1,1-다이메틸하이드라진 대신 rac-2-아미노-1-부탄올을 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(153 mg, 0.5 mmol)을 표제 화합물(98 mg, 52%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 50 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 후에 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 378.3 [M+H]+.
실시예 105
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-프로필)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00127
실시예 104에서 기재한 바와 같이, rac-2-아미노-1-부탄올 대신 (R)-2-아미노-1-부탄올을 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(153 mg, 0.5 mmol)을 표제 화합물(151 mg, 80%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 50 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 및 에틸 아세테이트/헵탄으로부터의 재결정화 후에 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 378.3 [M+H]+.
실시예 106
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-프로필)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00128
실시예 105에서 기재한 바와 같이, (R)-2-아미노-1-부탄올 대신 (S)-2-아미노-1-부탄올을 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(153 mg, 0.5 mmol)을 표제 화합물(150 mg, 79%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 50 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 및 에틸 아세테이트/헵탄으로부터의 재결정화 후에 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 378.4 [M+H]+.
실시예 107
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00129
실시예 104에서 기재한 바와 같이, rac-2-아미노-1-부탄올 대신 L-2,2,2,-트라이플루오로-1-(메틸)에틸아민을 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(153 mg, 0.5 mmol)을 표제 화합물(92 mg, 46%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 50 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 및 에틸 아세테이트/헵탄으로부터의 재결정화 후에 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 402.3 [M+H]+.
실시예 108
{2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-일}-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-메탄온
Figure 112011095983987-pct00130
DMF(1 mL) 중 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (200 mg, 0.65 mmol), 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(93 mg, 0.72 mmol) 및 N-하이드록시석신이미드(86 mg, 0.74 mmol)의 교반 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보이미드(144 mg, 0.75 mmol) 및 DMF(1 mL)를 첨가한 후, 트라이에틸아민(0.29 mL, 2.1 mmol) 및 DMF(2 mL)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 아르곤하에 20시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 40% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 표제 화합물(73 mg, 29%)을 담황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 382.1 [M+H]+.
실시예 109
{2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-일}-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-메탄온
Figure 112011095983987-pct00131
실시예 108에서 기재한 바와 같이, 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신 3-메톡시-아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(58 mg, 24%)로 전환시켰고, 이는 연황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 376.3 [M+H]+.
실시예 110
아제티딘-1-일-{2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-일}-메탄온
Figure 112011095983987-pct00132
실시예 108에서 기재한 바와 같이, 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신 트라이메틸렌 이민을 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(16 mg, 7%)로 전환시켰고, 이는 연황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 346.2 [M+H]+.
실시예 111
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00133
실시예 104에서 기재한 바와 같이, rac-2-아미노-1-부탄올 대신 트랜스-(1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드를 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(153 mg, 0.5 mmol)을 표제 화합물(127 mg, 65%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 50 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 및 에틸 아세테이트/헵탄으로부터의 재결정화 후에 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 390.3 [M+H]+.
실시예 112
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(1-메틸-1-피라졸-4-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00134
실시예 104에서 기재한 바와 같이, rac-2-아미노-1-부탄올 대신 1-메틸-1H-피라졸-일아민 다이하이드로클로라이드를 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(306 mg, 1.0 mmol)을 표제 화합물(166 mg, 43%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 50 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 및 에틸 아세테이트/헵탄으로부터의 재결정화 후에 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 386.2 [M+H]+.
실시예 113
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00135
실시예 104에서 기재한 바와 같이, rac-2-아미노-1-부탄올 대신 사이클로프로필아민을 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(153 mg, 0.5 mmol)을 표제 화합물(76 mg, 44%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 50 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 후에 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 346.2 [M+H]+.
실시예 114
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00136
실시예 104에서 기재한 바와 같이, rac-2-아미노-1-부탄올 대신 트랜스-(-)-2-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드를 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(153 mg, 0.5 mmol)을 표제 화합물(146 mg, 75%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 50 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 및 에틸 아세테이트/헵탄으로부터의 재결정화 후에 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 390.3 [M+H]+.
실시예 115
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로부틸아마이드
Figure 112011095983987-pct00137
실시예 108에서 기재한 바와 같이, 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신 사이클로부틸아민을 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(400 mg, 1.3 mmol)을 표제 화합물(68 mg, 15%)로 전환시켰고, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 360.2 [M+H]+.
실시예 116
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
Figure 112011095983987-pct00138
실시예 104에서 기재한 바와 같이, rac-2-아미노-1-부탄올 대신 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(153 mg, 0.5 mmol)을 표제 화합물(93 mg, 52%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 50 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 및 에틸 아세테이트/헵탄으로부터의 재결정화 후에 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 360.2 [M+H]+.
실시예 117
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00139
실시예 104에서 기재한 바와 같이, rac-2-아미노-1-부탄올 대신 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(153 mg, 0.5 mmol)을 표제 화합물(87 mg, 46%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 후에 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 378.3 [M+H]+.
실시예 118
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (1,1-다이옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00140
실시예 104에서 기재한 바와 같이, rac-2-아미노-1-부탄올 대신 1,1-다이옥시도테트라하이드로티엔-3-일아민을 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(153 mg, 0.5 mmol)을 표제 화합물(174 mg, 82%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 50 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 및 에틸 아세테이트/헵탄으로부터의 재결정화 후에 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 424.2 [M+H]+.
실시예 119
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00141
실시예 104에서 기재한 바와 같이, rac-2-아미노-1-부탄올 대신 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(153 mg, 0.5 mmol)을 표제 화합물(131 mg, 68%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 50 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 및 에틸 아세테이트/헵탄으로부터의 재결정화 후에 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 388.2 [M+H]+.
실시예 120
{2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-일}-모폴린-4-일-메탄온
Figure 112011095983987-pct00142
실시예 104에서 기재한 바와 같이, rac-2-아미노-1-부탄올 대신 모폴린을 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(153 mg, 0.5 mmol)을 표제 화합물(98 mg, 52%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 후에 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 376.3 [M+H]+.
실시예 121
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸아마이드
Figure 112011095983987-pct00143
실시예 104에서 기재한 바와 같이, rac-2-아미노-1-부탄올 대신 에틸아민(THF 중 2M 용액)을 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(153 mg, 0.5 mmol)을 표제 화합물(91 mg, 55%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 후에 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 334.2 [M+H]+.
실시예 122
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸아마이드
Figure 112011095983987-pct00144
실시예 104에서 기재한 바와 같이, rac-2-아미노-1-부탄올 대신 메틸아민(THF 중 2M 용액)을 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(153 mg, 0.5 mmol)을 표제 화합물(89 mg, 56%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 및 에틸 아세테이트/헵탄으로부터의 재결정화 후에 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 320.1 [M+H]+.
실시예 123
{2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온
Figure 112011095983987-pct00145
실시예 108에서 기재한 바와 같이, 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신 2-옥사-6-아조니아-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 염을 사용하여 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(50 mg, 0.16 mmol)을 표제 화합물(32 mg, 51%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 3 -> 5% 메탄올)에 의한 정제 후에 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 388.2 [M+H]+.
실시예 124
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00146
a) 2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-2-하이드록시-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터
아르곤하에 -78℃에서 THF(10 mL) 중 2-메틸-티아졸-5-카복실산 (215 mg, 1.50 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬(1.88 mL의, 헥산 중 1.60M 용액, 3.0 mmol)을 적가하였다. 1시간 후, THF(10 mL) 중 3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-카발데하이드(251 mg, 1.50 mmol)의 용액을 적가하였다. 2시간 후 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산(10 mL)으로 켄칭한 후, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합친 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성 오일을 메탄올(15 mL) 및 에터(7 mL)에 재용해시킨 후, (트라이메틸실릴)다이아조메탄(2.25 mL의, 에터 중 2M 용액, 4.5 mmol)을 적가하였다. 30분 후, 추가의 (트라이메틸실릴)다이아조메탄(2.25 mL의, 에터 중 2M 용액, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 아세트산(3 방울)으로 켄칭한 후, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, NaOH(2N)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과시키고, 그 후 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 4% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(49 mg, 10%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 307.3 [M+H]+.
b) 2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-2-하이드록시-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(30 mg, 0.092 mmol)을 진한 황산(0.1 mL)과 함께 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 상을 건조시키고, 여과시키고, 농축한 후, 톨루엔(0.5 mL)에 용해시키고, 아이소프로필아민(22 mg, 0.37 mmol) 및 TBD(13 mg, 0.092 mmol)를 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 그 후 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 3% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(10 mg, 34%)을 담황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 334.3 [M+H]+.
실시예 125
2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00147
실시예 124b에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 에탄올아민을 사용하여 2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-2-하이드록시-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(90 mg, 0.29 mmol)를 표제 화합물(35 mg, 35%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 10% 메탄올)에 의한 정제 후에 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 336.3 [M+H]+.
실시예 126
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터
Figure 112011095983987-pct00148
아르곤하에 0℃에서 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중 나트륨 하이드라이드(304 mg, 6.98 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)의 교반된 현탁액에 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(1.0 g, 5.28 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, THF(15 mL) 중 2-클로로-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터(1.01 g, 5.28 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 15시간 후, 물(20 mL) 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 20% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 표제 화합물(940 mg, 52% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 345.0 [M+H]+.
실시예 127
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00149
아르곤하에 실온에서 다이옥산(5 mL) 중 아이소프로필아민(66 mg, 1.12 mmol)의 교반 용액에 트라이메틸알루미늄(0.60 mL, 톨루엔 중 2M 용액, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 다이옥산(5 mL) 중 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터(100 mg, 0.28 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 가온시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 세이그네츠 염 용액 및 물로 켄칭한 후, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 3% 메탄올)에 의한 정제로 표제 화합물(68 mg, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 358.1 [M+H]+.
실시예 128
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00150
실시예 127에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터(100 mg, 0.28 mmol)를 표제 화합물(65 mg, 56%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 3% 메탄올)에 의한 정제 후에 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 398.0 [M+H]+.
실시예 129
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00151
실시예 127에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 rac-2-아미노-1-프로판올을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터(200 mg, 0.56 mmol)를 표제 화합물(94 mg, 43%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 3% 메탄올)에 의한 정제 후에 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 374.0 [M+H]+.
실시예 130
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00152
실시예 127에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 에탄올아민을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터(100 mg, 0.28 mmol)를 표제 화합물(62 mg, 59%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 3% 메탄올)에 의한 정제 후에 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 360.3 [M+H]+.
실시예 131
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00153
실시예 127에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터(95 mg, 0.28 mmol)를 표제 화합물(25 mg, 23%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 3% 메탄올)에 의한 정제 후에 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 388.3 [M+H]+.
실시예 132
2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00154
a) 2- 클로로 -티아졸-5- 카복실산 아이소프로필아마이드
아르곤하에 실온에서 다이옥산(5 mL) 중 아이소프로필아민(123 mg, 2.08 mmol)의 교반 용액에 트라이메틸알루미늄(1.04 mL, 톨루엔 중 2M 용액, 2.08 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 다이옥산(5 mL) 중 2-클로로-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터(100 mg, 0.522 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 가온시켰다. 6시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 세이그네츠 염 용액 및 물로 켄칭한 후, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 30% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 표제 화합물(100 mg, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 203.4 [M+H]+.
b) 2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
0℃에서 THF(3 mL) 중 NaH(55%, 58 mg, 2.4 mmol)의 현탁액에 THF(3 mL) 중 (3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-메탄올(169 mg, 1.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 그 후 THF(3 mL) 중 2-클로로-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드(205 mg, 1.0 mmol)의 용액을 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 물을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 30% 메탄올, 이후 헵탄 중 0 -> 60% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 표제 화합물(145 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 338.4 [M+H]+.
실시예 133
Rac-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00155
a) 2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 에스터
0℃에서 THF(25 mL) 중 NaH(55%, 340 mg, 7.8 mmol)의 현탁액에 THF(5 mL) 중 (3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-메탄올(1.0 g, 5.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 그 후 THF(15 mL) 중 2-클로로-티아졸-5-카복실산 에스터(1.13 g, 5.9 mmol)의 용액을 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 물을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 -> 30% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 표제 화합물(980 mg, 51%)을 연황색 오일로서 수득하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
b) Rac -2-(3-부틸-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 일메톡시 )-티아졸-5-카복실산 (2- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)- 아마이드
톨루엔(0.3 mL) 중 2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 에스터(150 mg, 0.46 mmol)의 교반 용액에 rac-2-아미노-1-프로판올(42 mg, 0.56 mmol) 및 TBD(19 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 15시간 후 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 25% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 73%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 354.1 [M+H]+.
실시예 134
2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00156
실시예 134b에서 기재한 바와 같이, rac-2-아미노-1-프로판올 대신 에탄올아민을 사용하여 2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 에스터(150 mg, 0.46 mmol)를 표제 화합물(90 mg, 57%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 25% 메탄올)에 의한 정제 후에 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 340.3 [M+H]+.
실시예 135
2-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure 112011095983987-pct00157
DMF(5 mL) 중 (5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸일)메틸아민(100 mg, 0.53 mmol) 및 2-클로로-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드(100 mg, 0.49 mmol)의 교반 용액을 100℃에서 7일 동안 가열한 후, 150℃에서 15분간 마이크로파 조사하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시킨 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨 후, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 3% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(23 mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 357.3 [M+H]+.
실시예 136
2-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
Figure 112011095983987-pct00158
a) 2- 클로로 -티아졸-5- 카복실산 ( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 아마이드
실시예 135a에서 기재한 바와 같이, 아이소프로필아민 대신 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 2-클로로-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터(500 mg, 2.6 mmol)를 표제 화합물(471 mg, 73%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 3% 메탄올)에 의한 정제 후에 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 247.3 [M+H]+.
b) 2-[(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 일메틸 )-아미노]-티아졸-5- 카복실산 ( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 아마이드
DMF(3 mL) 중 (5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸일)메틸아민(100 mg, 0.53 mmol) 및 2-클로로-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드(131 mg, 0.53 mmol)의 교반 용액을 마이크로파 조사하에 1시간 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시킨 후, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 -> 3% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(12 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 399.1 [M+H]+.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112013080550073-pct00159

    상기 식에서,
    R1은,
    i) C1-6 알킬,
    ii) 1-5개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬,
    iii) 페닐, 벤질, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일,
    iv) 할로겐, 할로겐-C1-6 알킬 및 C1-6 알킬로부터 개별적으로 선택된 1-4개의 치환기로 치환된 페닐, 벤질, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일,
    v) 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일, 및
    vi) 할로겐, 할로겐-C1-6 알킬 및 C1-6 알킬로부터 개별적으로 선택된 1-4개의 치환기로 치환된 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 H, C1-6 알킬, 또는 1-5개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R3은 H, C1-6 알킬, 또는 1-5개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R4는,
    i) H,
    ii) C1-6 알킬,
    iii) C3-8 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로부터 개별적으로 선택된 1-5개의 치환기로 치환된 C1-6 알킬,
    iv) 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일,
    v) 할로겐, 할로겐-C1-6 알킬 및 C1-6 알킬로부터 개별적으로 선택된 1-4개의 치환기로 치환된 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일,
    vi) C3-8 사이클로알킬,
    vii) 할로겐 및 하이드록시로부터 개별적으로 선택된 1-4개의 치환기로 치환된 C3-8 사이클로알킬,
    viii) O 및 S 중에서 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 탄소환식 고리, 및
    ix) -NR6R7
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 H, C1-6 알킬, 또는 1-5개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이거나;
    또는 R4 및 R5는, 이들이 부착된 질소와 함께, 치환되지 않거나 또는 할로겐, 할로겐-C1-6 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐-C1-6 알콕시로부터 개별적으로 선택된 1-4개의 치환기로 치환된 N, O 및 S 중에서 개별적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 탄소환식 고리를 형성하고;
    R6은 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R7은 H 또는 C1-6 알킬이고;
    L은 -CH2-CH2-, -CH2-O-, -CH2-NH- 또는 -CH=CH-이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    L이 -CH2-CH2-인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    L이 -CH2-O-인, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    L이 -CH=CH-인, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    L이 -CH2-NH-인, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2가 C1-6 알킬인, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R2가 메틸인, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R3가 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3가 H 또는 메틸인, 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R4가
    i) H,
    ii) C1-6 알킬,
    iii) C3-8 사이클로알킬, 할로겐 및 하이드록시로부터 개별적으로 선택된 1-2개의 치환기로 치환된 C1-6 알킬,
    iv) 1-2개의 C1-6 알킬로 치환된 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일,
    v) C3-8 사이클로알킬
    vi) 1-2개의 하이드록시로 치환된 C3-8 사이클로알킬,
    vii) O 및 S 중에서 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 탄소환식 고리, 및
    viii) -NR6R7(이때, R6 및 R7은 C1-6 알킬로부터 개별적으로 선택된다)
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R4가
    i) C1-6 알킬,
    ii) C3-8 사이클로알킬 및 하이드록시로부터 개별적으로 선택된 1-2개의 치환기로 치환된 C1-6 알킬,
    iii) C3-8 사이클로알킬, 및
    iv) O 및 S 중에서 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 탄소환식 고리
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R4가 아이소프로필, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-에틸, 사이클로프로필-메틸, 사이클로부틸 또는 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐인, 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R5가 H인, 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R4 및 R5는, 이들이 부착된 질소와 함께, 치환되지 않거나 또는 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 개별적으로 선택된 1-4개의 치환기로 치환된 N, O 및 S 중에서 개별적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 탄소환식 고리를 형성하는, 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (1,1-다이옥소티오모폴린-4-일)-(2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-일)-메탄온,
    (2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-일)-모폴린-4-일-메탄온,
    (2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-일)-티오모폴린-4-일-메탄온,
    (2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-일)-티오모폴린-4-일-메탄온,
    {2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-일}-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-메탄온,
    {2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-일}-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-메탄온,
    {2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-일}-모폴린-4-일-메탄온,
    {2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
    {4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-일}-티오모폴린-4-일-메탄온,
    2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
    2-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    2-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 모폴린-4-일아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(1-하이드록시메틸-프로필)-아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-프로필)-아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-프로필)-아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(1-메틸-1-피라졸-4-일)-아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1SR,2SR)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로부틸아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (1,1-다이옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)-아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 ((R)-테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
    2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 ((S)-테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
    2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    2-[(Z)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드,
    2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
    2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드,
    2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(S-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
    2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아마이드,
    2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (1,1-다이옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)-아마이드,
    2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
    2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 에틸아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 메틸아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
    2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸아마이드,
    2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸아마이드,
    2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
    2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 에틸아마이드,
    2-{2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에틸}-티아졸-5-카복실산 메틸아마이드,
    4-메틸-2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    4-메틸-2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
    4-메틸-2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    4-메틸-2-[2-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    4-메틸-2-[2-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
    4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(R)-일)-아마이드,
    4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(S)-일)-아마이드,
    4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드,
    4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아마이드,
    4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
    4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 에틸아마이드,
    4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 메틸아마이드,
    4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아마이드, 및
    아제티딘-1-일-{2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-일}-메탄온.
  17. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로부틸아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (1,1-다이옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)-아마이드,
    2-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-비닐]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    2-[2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-에틸]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드,
    4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    2-{(E)-2-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-비닐}-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드, 및
    4-메틸-2-[2-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-에틸]-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드.
  18. 제 1 항에 있어서,
    2-[(E)-2-(3-부틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 II]
    Figure 112013080550073-pct00160

    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 L은 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    R8은
    i) H,
    ii) C1-6 알킬, 및
    iii) C3-8 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로부터 개별적으로 선택된 1-5개의 치환기로 치환된 C1-6 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  20. 하기 화학식 III의 화합물을 제 19 항에 정의된 화학식 II의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 III
    R4R5NH
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제 1 항에 정의된 의미를 갖고,
    R8은 제 19 항에 정의된 의미를 갖고,
    L은 -CH2-CH2-, -CH2-O- 또는 -CH=CH-이다.
  21. 제 1 항에 있어서,
    제 20 항에 정의된 방법에 의해 제조되는 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 수용체와 관련된 질병 및 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용되는, 화합물.
  24. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조 물질을 포함하는, 급성 신경 장애, 만성 신경 장애, 인지 장애, 알쯔하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 신경섬유종증 제I형, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 정신 장애, 물질-유발된 정신 장애, 불안 장애, 범 불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 인지 결핍 장애, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신 장애, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중 또는 주의력 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 또는 인지 향상을 위한 약학 조성물.
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