ES2601181T3 - Derivados de isoxazol-tiazol como agonistas inversos del receptor GABA A para su uso en el tratamiento de trastornos cognitivos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I,**Fórmula** en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en i) alquilo C1-6, ii) alquilo C1-6 sustituido con 1-5 halógenos, iii) arilo, iv) arilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, amino-alquilo C1-6, ciano, ciano-alquilo C1-6, halógeno, halógeno-alquilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno-alcoxi C1-6, (alquil C1-6,alquil C1-6)N-, (alquil C1-6,H)N-, N(alquil C1-6,alquil C1- 6)-alquilo C1-6, N(alquil C1-6,H)-alquilo C1-6, nitro, alquil C1-6-S(O)2-, carboxi, carboxi-alquilo C1-6, alquil C1-6- COO-alquilo C1-6, COO-alquilo C1-6, CO-N(alquil C1-6,H)-alquilo C1-6, CO-N(alquil C1-6,alquil C1-6)-alquilo C1-6, CO-NH2-alquilo C1-6 y alquil C1-6-CO-, v) heteroarilo, y vi) heteroarilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, amino-alquilo C1-6, ciano, ciano-alquilo C1-6, halógeno, halógeno-alquilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno-alcoxi C1-6, (alquil C1-6,alquil C1-6)N-, (alquil C1-6,H)N-, N(alquil C1- 6,alquil C1-6)-alquilo C1-6, N(alquil C1-6,H)-alquilo C1-6, nitro, alquil C1-6-S(O)2-, carboxi, carboxi-alquilo C1-6, alquil C1-6-COO-alquilo C1-6, alquil C1-6-COO-, CO-N(alquil C1-6,H)-alquilo C1-6, CO-N(alquil C1-6,alquil C1-6)- alquilo C1-6, CO-NH2-alquilo C1-6 y alquil C1-6-CO-, R2 es H, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi; R3 es H, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con 1-5 halógenos; R4 se selecciona del grupo que consiste en i) H, ii) alquilo C1-6, iii) alquilo C1-6 sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre acetamidilo, acetilo, acetilamino, amido, amino, carboxi, ciano, cicloalquilo, halógeno, halógeno-alcoxi C1-6, heterociclilo, hidroxi, alcoxi C1-6, (alquil C1-6,alquil C1-6)N-, (alquil C1-6,H)N-, nitro y alquil C1-6-S(O)2-, iv) arilo, v) heteroarilo, vi) heteroarilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, amino-alquilo C1-6, ciano, ciano-alquilo C1-6, halógeno, halógeno-alquilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno-alcoxi C1-6, (alquil C1-6,alquil C1-6)N-, (alquil C1-6,H)N-, N(alquil C1- 6,alquil C1-6)-alquilo C1-6, N(alquil C1-6,H)-alquilo C1-6, nitro, alquil C1-6-S(O)2-, carboxi, carboxi-alquilo C1-6, alquil C1-6-COO-alquilo C1-6, alquil C1-6-COO-, CO-N(alquil C1-6,H)-alquilo C1-6, CO-N(alquil C1-6,alquil C1-6)- alquilo C1-6, CO-NH2-alquilo C1-6, y alquil C1-6-CO-, vii) cicloalquilo, viii) cicloalquilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi, ix) heterociclilo, x) -NR6R7; R5 es H, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con 1-5 halógenos; o R4 y R5 forman junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclilo o un heterociclilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, amino-alquilo C1-6, ciano, ciano-alquilo C1-6, halógeno, halógeno-alquilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno-alcoxi C1-6, (alquil C1-6,alquil C1-6)N-, (alquil C1-6,H)N-, N(alquil C1-6,alquil C1-6)-alquilo C1-6, N(alquil C1-6,H)-alquilo C1-6, nitro, alquil C1-6-S(O)2-, carboxi, carboxi-alquilo C1-6, alquil C1-6-COO-alquilo C1-6, alquil C1-6-COO-, CO-N(alquil C1-6,H)-alquilo C1-6, CON( alquil C1-6,alquil C1-6)-alquilo C1-6, CO-NH2-alquilo C1-6 y alquil C1-6-CO-; R6 es H o alquilo C1-6; R7 es H o alquilo C1-6; L es -CH2-CH2-, -CH2-O-, -CH2-NH- o -CH>=CH-, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
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DESCRIPCION
Derivados de isoxazol-tiazol como agonistas inversos del receptor GABA A para su uso en el tratamiento de trastornos cognitivos
La presente invencion se refiere a derivados de isoxazol-tiazol que tienen afinidad y selectividad por receptores GABA A a5, a su fabricacion, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso como sustancias terapeuticamente activas.
Campo tecnico
En particular, la presente invencion se refiere a derivados de isoxazol-tiazol de formula I,
en la que los sustituyentes y las variables son como se describen posteriormente y en las reivindicaciones.
Tecnica anterior
Los receptores del neurotransmisor inhibidor principal, el acido gamma-aminobutmco (GABA), se dividen en dos clases principales: (1) receptores GABA A, que son miembros de la superfamilia de canales ionicos abiertos por ligando y (2) receptores GABA B, que son miembros de la familia de receptores unidos a protema G. El complejo receptor GABA A, que es un polfmero de protema heteropentamerica unida a membrana, esta compuesto principalmente por subunidades a, p y y. En la actualidad, se han clonado y secuenciado un numero total de 21 subunidades del receptor GABA A. Se requieren tres tipos de subunidades (a, p y y) para la construccion de los receptores GABA A recombinantes que mimeticen de la forma mas parecida las funciones bioqmmicas, electrofisiologicas y farmacologicas de los receptores GABA A nativos obtenidos de celulas cerebrales de mairnfero. Existe una fuerte evidencia de que el sitio de union a benzodiacepina esta entre las subunidades a y y. Entre los receptores GABA A recombinantes, a1p2Y2 mimetiza numerosos efectos de los subtipos BzR de tipo I clasicos, mientras que los canales ionicos a2p2Y2, a3p2Y2 y a5p2Y2 se denominan BzR de tipo II.
McNamara y Skelton han mostrado en Psychobiology, 1993, 21:101-108 que el agonista inverso del receptor de benzodiacepina p-CCM mejora el aprendizaje espacial en el laberinto de agua de Morris. Sin embargo, p-CCM y otros agonistas inversos convencionales del receptor de benzodiacepina son proconvulsivos o convulsivos, lo que evita su uso como agentes de mejora cognitiva en seres humanos. Ademas, estos compuestos no son selectivos de las subunidades del receptor GABA A, mientras que se puede usar un agonista inverso parcial o completo del receptor GABA A a5 que este relativamente exento de actividad frente a los receptores GABA A a1 y/o a2 y/o a3 para proporcionar una sustancia terapeuticamente activa que sea util para mejorar las facultades cognitivas con una actividad proconvulsiva reducida o sin actividad proconvulsiva. Tambien es posible usar agonistas inversos del receptor GABA A a5 que no esten exentos de actividad frente a los receptores GABA A a1 y/o a2 y/o a3 pero que sean funcionalmente selectivos de las subunidades que contienen a5. Sin embargo, son preferentes los agonistas inversos que son selectivos de las subunidades a5 de GABA A y estan relativamente exentos de actividad frente a GABA A a1, a2 y a3.
Se ha publicado literatura que establece la conexion entre las subunidades a5 de GABA Ay el tratamiento terapeutico y/o profilactico de diversas enfermedades y trastornos del Sistema Nervioso Central, tales como Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13, Neuropsychobiology, 2001, 43(3), 141-44, Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9, Autism 2007, 11(2): 135-47, Investigacion Clmica, 2007, 48, 529-41, Nature Neuroscience, 2007, 10, 411-13, Neuroscience Letts., 2008, 433, 22-7 y Cell 2008, 135, 549-60.
El documento de Patente WO 2007/137954 A1 desvela derivados de isoxazol como agonistas inversos del receptor GABA A a5 para su uso en el tratamiento de trastornos cognitivos.
Descripcion detallada de la invencion
Los objetivos de la presente invencion son un compuesto de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables, la preparacion de los compuestos mencionados anteriormente, medicamentos que los contienen y su fabricacion asf
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como los compuestos mencionados anteriormente para su uso en el tratamiento terapeutico y/o profilactico de enfermedades y trastornos relacionados con el receptor GABA A a5. Los compuestos de la presente invencion son preferentemente agonistas inversos de GABA Aa5.
Los compuestos de la presente invencion y sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden usar, solos o en combinacion con otros farmacos, como potenciadores cognitivos o para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de trastornos neurologicos agudos, trastornos neurologicos cronicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, deficits de memoria, esquizofrenia, smtomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados a la esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, smdrome de Down, neurofibromatosis de tipo I, trastornos del sueno, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), demencia causada por SIDA, trastornos psicoticos, trastorno psicotico inducido por sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de panico, trastorno delirante, trastornos obsesivo/compulsivos, trastorno por estres agudo, adicciones a farmacos, trastornos de movimiento, enfermedad de Parkinson, smdrome de las piernas inquietas, trastornos por deficiencia de cognicion, demencia multiinfarto, trastornos del estado de animo, depresion, afecciones neuropsiquiatricas, psicosis, trastorno por deficit de atencion/hiperactividad, dolor neuropatico, apoplejfa y trastornos de atencion.
Las siguientes definiciones de los terminos generales usados en la presente descripcion se aplican independientemente de si los terminos en cuestion aparecen solos o en combinacion.
La expresion "alquilo inferior", solo o en combinacion con otros grupos, representa un radical de hidrocarburo que puede ser lineal o ramificado, con ramificacion individual o multiple, mediante la cual el grupo alquilo comprende en general de 1 a 6 atomos de carbono, por ejemplo, metilo (Me), etilo (Et), propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo (iso- butilo), 2-butilo (sec-butilo), t-butilo (terc-butilo) y similares. Los "alquilo inferior" preferentes son grupos con 1 a 4 atomos de carbono. Los mas preferentes son metilo, etilo, isopropilo y n-butilo.
La expresion "alquilo inferior sustituido con", sola o en combinacion con otros grupos, se refiere un alquilo inferior, que esta sustituido con uno o multiples sustituyentes, preferentemente 1-5 sustituyentes, seleccionados individualmente entre el grupo que se especifica para el "alquilo inferior sustituido con" espedfico, es decir por ejemplo acetamidilo, acetilo, acetilamino, amido, amino, carboxi, ciano, cicloalquilo, halogeno, halogeno-alcoxi inferior, heterociclilo, hidroxi, alcoxi inferior, (alquil inferior, alquil inferior)N-, (alquil inferior, H)N-, nitro, alquil inferior- S(O)2- y similares. Los sustituyentes preferentes son hidroxi, fluoro y ciclopropilo. El "alquilo inferior sustituido con" preferente son 1 -hidroximetil-propilo, 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, 2-hidroxi-1,1 -dimetil-etilo, 2- hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2-hidroxi-1-metil-etilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo, ciclopropil- metilo, ciclopropil-metilo.
El termino "halogeno", solo o en combinacion con otros grupos, representa cloro (Cl), yodo (I), fluor (F) y bromo (Br). El halogeno preferente es fluor.
El termino "arilo", solo o en combinacion con otros grupos, se refiere a un grupo carbodclico aromatico que comprende de 6 a 14, preferentemente de 6 a 10, atomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromatico o multiples anillos condensados en los que al menos un anillo es aromatico, por ejemplo fenilo (Ph), bencilo, naftilo, bifenilo o indanilo. El "arilo" preferente es fenilo.
La expresion "arilo sustituido con", sola o en combinacion con otros grupos, se refiere a un arilo que esta sustituido con uno o multiples sustituyentes, preferentemente 1-4 sustituyentes, mediante la cual es posible la sustitucion en cada atomo de anillo individualmente, con un sustituyente seleccionado individualmente entre el grupo que se especifica para el "arilo sustituido con" espedfico, es decir, por ejemplo amino, amino-alquilo inferior, ciano, ciano- alquilo inferior, halogeno, halogeno-alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno-alcoxi inferior, (alquil inferior, alquil inferior)N-, (alquil inferior, H)N-, N(alquil inferior, alquil inferior)-alquilo inferior, N(alquil inferior, H)-alquilo inferior, nitro y alquil inferior-S(O)2-, carboxi, carboxi- alquilo inferior, alquil inferior-COO-alquilo inferior, COO-alquilo inferior, CO-N(alquil inferior, H)-alquilo inferior, CO- N(alquil inferior, alquil inferior)-alquilo inferior, CO-NH2-alquilo inferior, alquil inferior-CO-y similares.
El termino "heteroarilo", solo o en combinacion con otros grupos, se refiere a un grupo carbodclico aromatico que tiene un anillo individual de 4 a 8 miembros o multiples anillos condensados que comprenden de 6 a 14, mas preferentemente de 6 a 10, atomos de anillo y que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos, en cuyo grupo al menos un anillo heterodclico es aromatico. Algunos ejemplos de tales grupos incluyen pirrolilo, tienilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazinilo, benzotiazinilo, benzotienilo y similares. Los "heteroarilo" preferentes son piridinilo y pirazolilo.
La expresion "heteroarilo sustituido con", sola o en combinacion con otros grupos, se refiere a un heteroarilo que esta sustituido con uno o multiples sustituyentes, preferentemente 1-4 sustituyentes, mediante la cual es posible la sustitucion en cada atomo de anillo individualmente, seleccionada individualmente entre el grupo que se especifica para el "heteroarilo sustituido con" espedfico, es decir, por ejemplo amino, amino-alquilo inferior, ciano, ciano-alquilo inferior, halogeno, halogeno-alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilo
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inferior, alcoxi inferior, halogeno-alcoxi inferior, (alquilo inferior, alquil inferior)N-, (alquilo inferior, H)N-, N(alquil inferior, alquil inferior)-alquilo inferior, N(alquil inferior, H)-alquilo inferior, nitro y alquil inferior-S(O)2-, carboxi, carboxi- alquilo inferior, alquil inferior-COO-alquilo inferior, COO-alquilo inferior, CO-N(alquil inferior, H)-alquilo inferior, CO- N(alquil inferior, alquil inferior)-alquilo inferior, CO-NH2-alquilo inferior, alquil inferior-CO- y similares. Los sustituyentes preferentes son H, F y Me. Los "heteroarilo sustituido con" preferentes son metil-heteroarilo, alquil inferior-heteroarilo, alquil inferior-pirazolilo, fluoro-heteroarilo, halogeno-heteroarilo y halogeno-piridinilo. Los mas preferentes son 1-metil-pirazolilo y 5-fluoro-piridinilo.
El termino "heterociclilo", solo o en combinacion con otros grupos, se refiere a un anillo carbodclico de 4 a 8 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos de anillo seleccionados individualmente entre N, O o S. Son preferentes 1 o 2 heteroatomos de anillo. El heterociclilo puede ser parte de un anillo espirobidclico. Son preferentes los heterociclilos de 4 a 6 miembros, mas preferentes los heterociclilos de 5 a 6 miembros, conteniendo cada uno 1 o 2 heteroatomos de anillo seleccionados entre N, O o S. Algunos ejemplos de tales "heterociclilo" incluyen pirrolidinilo (pirrolidinilo), tetrahidrofuranilo (tetrahidrofurilo), tetrahidrotienilo, tetrahidropiridilo (tetrahidropiridinilo),
tetrahidropiranilo (tetrahidropirilo), azetidilo (azetidinilo), tiazolidilo (tiazolidinilo), oxazolidilo (oxazolidinilo), piperidilo (piperidinilo), morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo y similares. Los "heterociclilo" preferentes son 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropirilo, 1,1-dioxo-
tetrahidrotiofenilo, 1,1-di-oxo-tiomorfolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azetidinilo.
La expresion "heterociclilo sustituido con", sola o en combinacion con otros grupos, se refiere a un heterociclilo, que esta sustituido con uno o multiples sustituyentes, preferentemente 1-4 sustituyentes, mediante la cual es posible la sustitucion en cada atomo de anillo individualmente, con un sustituyente seleccionado individualmente entre el grupo que se especifica para el "heterociclilo sustituido con" espedfico, es decir, por ejemplo entre amino, amino-alquilo inferior, ciano, ciano-alquilo inferior, halogeno, halogeno-alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior- alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno-alcoxi inferior, (alquil inferior, alquil inferior)N-, (alquil inferior, H)N-, N(alquil inferior, alquil inferior)-alquilo inferior, N(alquil inferior, H)-alquilo inferior, nitro y alquil inferior-S(O)2-, carboxi, carboxi-alquilo inferior, alquil inferior-COO-alquilo inferior, alquil inferior-COO-, CO-N(alquil inferior, H)- alquilo inferior, CO-N(alquil inferior, alquil inferior)-alquilo inferior, CO-NH2-alquilo inferior, alquil inferior-CO- y similares. Los sustituyentes preferentes son hidroxilo, fluoro y metilo. Los "heterociclilo sustituido con" preferentes son metoxi-heterociclilo, alcoxi inferior-heterociclilo, alcoxi inferior-azetidinilo, fluoro-heterociclilo, halogeno- heterociclilo y halogeno-azetidinilo. Los mas preferentes son 3-metoxi-azetidinilo y 3,3-difluoro-azetidinilo.
El termino "cicloalquilo", solo o en combinacion con otros grupos, se refiere a un anillo de carbono de 3 a 8 miembros, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Los "cicloalquilo" preferentes son ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
La expresion "cicloalquilo sustituido con", sola o en combinacion con otros grupos, se refiere a un cicloalquilo que esta sustituido con uno o multiples sustituyentes, preferentemente 1-4 sustituyentes, mediante la cual es posible la sustitucion en cada atomo de anillo individualmente, con un sustituyente seleccionado individualmente entre el grupo que se especifica para el "cicloalquilo sustituido con" espedfico, es decir, por ejemplo entre halogeno, halogeno- alcoxi inferior, halogeno-alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilo inferior, (alquil inferior, alquil inferior)N-, (alquil inferior, H)N-, nitro, alquil inferior-S(O)2- y similares. El sustituyente preferente es hidroxi. Los "cicloalquilo sustituido con" preferentes son hidroxi-cicloalquilo e hidroxi- ciclopentilo. El mas preferente es 2-hidroxi-ciclopentilo.
La expresion "alcoxi inferior", sola o en combinacion con otros grupos, representa un radical "-O-alquilo" que puede ser lineal o ramificado, con ramificacion individual o multiple, mediante la cual el grupo alquilo comprende en general de 1 a 6 atomos de carbono, por ejemplo, metoxi (OMe, MeO), etoxi (OEt), propoxi, isopropoxi (i-propoxi), n-butoxi, i- butoxi (iso-butoxi), 2-butoxi (sec-butoxi), t-butoxi (terc-butoxi), isopentiloxi (i-pentiloxi) y similares. Los "alcoxi inferior" preferentes son grupos con 1 a 4 atomos de carbono.
La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales que son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin indebidas toxicidad, irritacion, respuesta alergica, y similares. Algunos ejemplos de sales adecuadas con acidos inorganicos y organicos son, pero no se limitan a, acido clorfudrico, acido mtrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido sulfurico, acido dtrico, acido formico, acido fumarico, acido maleico, acido lactico, acido malico, acido acetico, acido sucdnico, acido tartarico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido trifluoroacetico y similares.
Las expresiones "vefuculo farmaceuticamente aceptable" y "sustancia auxiliar farmaceuticamente aceptable" se refieren a vehfculos y sustancias auxiliares tales como eluyentes y excipientes que son compatibles con los demas ingredientes de la formulacion y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
Los compuestos de formula I pueden contener uno o mas centros asimetricos y por lo tanto pueden aparecer en forma de racematos, mezclas racemicas, enantiomeros individuales, mezclas diastereomericas y diastereomeros individuales. Pueden estar presentes centros asimetricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes de la molecula. Cada uno de tales centros asimetricos producira independientemente dos isomeros
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opticos y se pretende que la totalidad de los posibles isomeros opticos y diastereomeros en mezclas y en forma compuestos puros o parcialmente puros se incluya dentro de la presente invencion. La presente invencion pretende incluir la totalidad de tales formas isomericas de estos compuestos. Las smtesis independientes de estos diastereomeros y sus separaciones cromatograficas se pueden conseguir como se conoce en la tecnica mediante la modificacion apropiada de la metodologfa que se desvela en el presente documento. Su estereoqmmica absoluta se puede determinar mediante cristalograffa rayos X de productos cristalinos o compuestos intermedios cristalinos que se derivatizan, si fuera necesario, con un reactivo que contiene un centro asimetrico de configuracion absoluta conocida. Si se desea, las mezclas racemicas de los compuestos se pueden separar de un modo tal que se afslen enantiomeros individuales. La separacion se puede llevar a cabo mediante metodos bien conocidos en la tecnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racemica de compuestos a un compuesto enantiomericamente puro para formar una mezcla diastereomerica, seguido de separacion de los diastereomeros individuales mediante metodos convencionales, tales como cristalizacion fraccionada o cromatograffa.
Los sustituyentes en un doble enlace o un anillo pueden estar presentes en forma cis (=Z-) o trans (=E-), a menos que la estereoqmmica se represente de forma explfcita en el correspondiente compuesto de formula I.
La expresion "composicion farmaceutica" incluye un producto que comprende ingredientes espedficos en cantidades o proporciones predeterminadas, asf como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinacion de ingredientes espedficos en cantidades espedficas. Preferentemente, incluye un producto que comprende uno o mas ingredientes activos, y un vehfculo opcional que comprende ingredientes inertes, asf como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinacion, complejacion o agregacion de dos cualesquiera o mas de los ingredientes, o de la disociacion de uno o mas de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones e interacciones de uno o mas de los ingredientes.
La siguiente tabla enumera las abreviaturas usadas en el presente documento.
Tabla 1: abreviaturas
- solucion salina saturada
- agua saturada con cloruro sodico
- BuLi
- butil litio
- DCM
- diclorometano
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMP
- ftalato de dimetilo
- HCl
- clorhidrato
- KCl, CaCl2, MgCl2
- cloruro potasico, cloruro de calcio, cloruro de magnesio
- LDA
- diisopropilamida de litio
- LiOH, NaOH
- hidroxido de litio, hidroxido sodico
- MeaAl
- trimetilaluminio
- MeOH, EtOH
- metanol, etanol
- EM
- espectro de masas
- on
- durante una noche
- ta
- temperatura ambiente
- sal de Seignette
- tartrato potasico sodico
- TBD
- 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
- THF
- tetrahidrofurano
La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas, metodos de uso, y metodos para preparar los compuestos meseros anteriormente.
Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto que se define en el presente documento y un vehfculo y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable.
Una realizacion de la invencion es un compuesto de formula I,
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en la que
R1 se selecciona del grupo que consiste en
i) alquilo inferior,
ii) alquilo inferior sustituido con 1-5 halogenos,
iii) arilo,
iv) arilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, amino-alquilo inferior, ciano, ciano-alquilo inferior, halogeno, halogeno-alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno-alcoxi inferior, (alquil inferior, alquil inferior)N-, (alquil inferior, H)N-, N(alquil inferior, alquil inferior)-alquilo inferior, N(alquil inferior, H)-alquilo inferior, nitro, alquil inferior-S(O)2-, carboxi, carboxi-alquilo inferior, alquil inferior-COO-alquilo inferior, cOO-alquilo inferior, cO-N(alquil inferior, H)-alquilo inferior, CO-N(alquil inferior, alquil inferior)-alquilo inferior, CO-NH2-alquilo inferior y alquil inferior-CO-,
v) heteroarilo, y
vi) heteroarilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, amino-alquilo inferior, ciano, ciano-alquilo inferior, halogeno, halogeno-alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno-alcoxi inferior, (alquil inferior, alquil inferior)N-, (alquil inferior, H)N-, N(alquil inferior, alquil inferior)-alquilo inferior, N(alquil inferior, H)-alquilo inferior, nitro, alquil inferior-S(O)2-, carboxi, carboxi-alquilo inferior, alquil inferior-COO-alquilo inferior, alquil inferior-COO-, cO-N(alquil inferior, H)-alquilo inferior, CO-N(alquil inferior, alquil inferior)-alquilo inferior, CO-NH2-alquilo inferior y alquil inferior-CO-,
R2 es H, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente
entre halogeno e hidroxi;
R3 es H, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con 1-5 halogenos;
R4 se selecciona del grupo que consiste en
i) H,
ii) alquilo inferior,
iii) alquilo inferior sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre acetamidilo, acetilo, acetilamino, amido, amino, carboxi, ciano, cicloalquilo, halogeno, halogeno-alcoxi inferior, heterociclilo, hidroxi, alcoxi inferior, (alquil inferior, alquil inferior)N-, (alquil inferior, H)N-, nitro y alquil inferior- S(O)2-,
iv) arilo,
v) heteroarilo,
vi) heteroarilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, amino-alquilo inferior, ciano, ciano-alquilo inferior, halogeno, halogeno-alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno-alcoxi inferior, (alquil inferior, alquil inferior)N-, (alquil inferior, H)N-, N(alquil inferior, alquil inferior)-alquilo inferior, N(alquil inferior, H)-alquilo inferior, nitro, alquil inferior-S(O)2-, carboxi, carboxi-alquilo inferior, alquil inferior-COO-alquilo inferior, alquil inferior-COO-, CO-N(alquil inferior, H)-alquilo inferior, CO-N(alquil inferior, alquil inferior)-alquilo inferior, CO-NH2-alquilo inferior, y alquil inferior-CO-,
vii) cicloalquilo,
viii) cicloalquilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno e hidroxi,
ix) heterociclilo,
x) -NR6R7;
R5 es H, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con 1-5 halogenos; o R4 y R5 forman junto con el nitrogeno al
que estan unidos un heterociclilo o un heterociclilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, amino-alquilo inferior, ciano, ciano-alquilo inferior, halogeno, halogeno- alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno-alcoxi inferior, (alquil inferior, alquil inferior)N-, (alquil inferior, H)N-, N(alquil inferior, alquil inferior- alquilo inferior, N(alquil inferior, H)-alquilo inferior, nitro, alquil inferior-S(O)2-, carboxi, carboxi-alquilo inferior, alquil inferior-COO-alquilo inferior, alquil inferior-COO-, CO-N(alquil inferior, H)-alquilo inferior, CO-N(alquil
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inferior, alquil inferior)-alquilo inferior, CO-NH2-alquilo inferior y alquil inferior-CO-;
R6 es H o alquilo inferior;
R7 es H o alquilo inferior;
L es -CH2-CH2-, -CH2-O-, -CH2-NH- o -CH=CH-,
o sales farmaceuticamente aceptables o esteres del mismo.
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
- Cierta
- realizacion de la invencion es un compuesto, en el que
i) H,
L es -CH2-CH2-.
L es -CH2-O-.
L unido al resto de isoxazol es "-isoxazol-CH2-O-".
L es -CH2-NH-.
L unido al resto de isoxazol es "-isoxazol-CH2-NH-". L es -CH=CH-.
L es -CH=CH- en configuracion cis.
L es -CH=CH- en configuracion trans.
R5 es H.
R5 es alquilo inferior.
R5 es alquilo inferior sustituido con 1-5 halogenos. R2 es H o alquilo inferior.
R2 es H o metilo.
R2 es H.
R2 es alquilo inferior.
R2 es metilo.
R3 es H o alquilo inferior.
R3 es H o metilo.
R3 es H.
R3 es alquilo inferior.
R3 es metilo.
R4 se selecciona del grupo que consiste en
ii) alquilo inferior,
iii) alquilo inferior sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo, halogeno e hidroxi,
iv) heteroarilo sustituido con 1-2 alquilo inferior,
v) cicloalquilo,
vi) cicloalquilo sustituido con 1-2 hidroxi,
vii) heterociclilo, y
viii) -NR6R7, seleccionandose individualmente R6 y R7 entre alquilo inferior.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en
i) alquilo inferior,
ii) alquilo inferior sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo e hidroxi;
iii) cicloalquilo, y
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iv) heterociclilo.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R4 es isopropilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-1- hidroximetil-etilo, 2-hidroxi-1-metil-etilo, 2-hidroxi-etilo, ciclopropil-metilo, ciclobutilo o 1,1-dioxo-tetrahidrotiofenilo.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en seleccionados independientemente entre cicloalquilo, ha
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
que R4 es H.
que R4 es alquilo inferior. que R4 es metilo. que R4 es etilo. que R4 es isopropilo.
el que R4 es alquilo inferior sustituido con 1-2 sustituyentes ogeno e hidroxi.
que R4 es 1 -hidroximetil-propilo. que R4 es 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etilo. que R4 es 2-hidroxi-1-metil-etilo. que R4 es 2,2,2-trifluoro-etilo. que R4 es 2-hidroxi-1,1 -dimetil-etilo. que R4 es 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo. que R4 es 2-hidroxi-2-metil-propilo. que R4 es 2-hidroxi-etilo. que R4 es 2-hidroxi-propilo. que R4 es ciclopropil-metilo.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R4 es H, 2-hidroxi-ciclopentilo, 1 -hidroximetil-propilo, 2,2,2-trifluoro-1-metil-etilo, 2-hidroxi-1-metil-etilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotiofenilo, 1 -metil-1-pirazolilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, 2-hidroxi-1,1 -dimetil-etilo, 2-hidroxi-1 -hidroximetil-etilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopropil-metilo, etilo, H, isopropilo, metilo, morfolinilo, -N(CH3)2, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R4 es heteroarilo sustituido con uno o multiples alquilo inferior.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
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Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
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Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en e
que R4 es 1 -metil-1-pirazolilo. que R4 es cicloalquilo. que R4 es ciclobutilo. que R4 es ciclopropilo.
que R4 es cicloalquilo sustituido con 1-4 hidroxilo.
que R4 es 2-hidroxi-ciclopentilo.
que R4 es heterociclilo.
que R4 es 1,1-dioxo-tetrahidrotiofenilo.
que R4 es morfolinilo.
que R4 es tetrahidrofuranilo.
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Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R4 es tetrahidropiranilo.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R4 es -NR6R7, seleccionandose individualmente R6 y R7 entre alquilo inferior.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R4 es -N(CH3)2.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R4 y R5 forman junto con el nitrogeno al que estan unidos un heterociclilo o un heterociclilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno y alcoxi inferior.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R4 y R5 forman junto con el nitrogeno al que estan unidos un tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, morfolinilo, 3,3-difluoro-azetidinilo, 3-metoxi-azetidinilo, azetidinilo o 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptilo.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R4 y R5 forman junto con el nitrogeno al que estan unidos un heterociclilo.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R4 y R5 forman junto con el nitrogeno al que estan unidos un tiomorfolinilo, morfolinilo, azetidinilo o 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptilo.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R4 y R5 forman junto con el nitrogeno al que estan unidos un tiomorfolinilo.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R4 y R5 forman junto con el nitrogeno al que estan unidos un morfolinilo.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R4 y R5 forman junto con el nitrogeno al que estan unidos un azetidinilo.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R4 y R5 forman junto con el nitrogeno al que estan unidos un 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptilo.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R4 y R5 forman junto con el nitrogeno al que estan unidos un 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R4 y R5 forman junto con el nitrogeno al que estan unidos un heterociclilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno y alcoxi inferior.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R4 y R5 forman unidos un 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, 3,3-difluoro-azetidinilo, o 3-metoxi-azetidinilo.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R4 y R5 forman unidos un 3,3-difluoro-azetidinilo.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R4 y R5 forman unidos un 3-metoxi-azetidinilo.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R6 es metilo.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, en el que R7 es metilo.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto, seleccionado entre el grupo que consiste en
(1,1-Dioxotiomorfolin-4-il)-(2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-il)-metanona, (2-{(E)-2-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-il)-morfolin-4-il-metanona, (2-{(E)-2-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-il)-tiomorfolin-4-il-metanona, (2-{2-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-il)-tiomorfolin-4-il-metanona, {2-[(E)-2-(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-il}-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-metanona, {2-[(E)-2-(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-il}-(3-metoxi-azetidin-1-il)-metanona, {2-[(E)-2-(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-il}-morfolin-4-il-metanona, {2-[(E)-2-(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-il}-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona, {4-Metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-il}-tiomorfolin-4-il-metanona,
Isopropilamida del acido 2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carboxflico, 2-(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carboxflico (2-hidroxi-1-metil-etil)-amida,
junto con el nitrogeno al que estan junto con el nitrogeno al que estan junto con el nitrogeno al que estan
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(2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carboxflico,
Isopropilamida del acido 2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carbox^lico,
(Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carbox^lico, (2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido 2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carboxflico,
Isopropilamida del acido 2-[(5-metil-3-feml-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-tiazol-5-carbox^lico, (Tetrahidropiran-4-il)-amida del acido 2-[(5-metil-3-feml-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-tiazol-5-carbox^lico, Isopropilamida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidro-furan-3-il)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vmil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, (2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vmil]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, (2-Hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5- carbox^lico,
Amida 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carboxflico,
N',N'-Dimetil-hidrazida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, Morfolin-4-ilamida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (l-Hidroximetil-propil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, ((R)-1-Hidroximetil-propil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, ((S)-1-Hidroximetil-propil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, ((R)-2,2,2-Trifluoro-1-metil-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-
carboxflico,
((1S,2S)-2-Hidroxi-ciclopentil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-
carboxflico,
(1 -Metil-1 -pirazol-4-il)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, Ciclopropilamida del acido 2-[(E)-2-(3-buiil-5-metil-isoxazol-4-il)-vmil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, ((1sR,2SR)-2-Hidroxi-ciclopentil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5- carboxflico,
Ciclobutilamida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, Ciclopropilmetil-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (1,1-Dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-
carbox^lico,
(2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, Etilamida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vmil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico,
Metilamida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico,
Isopropilamida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-tiazol-5-carboxflico,
(2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vmil]-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-viml]-tiazol-5-carboxflico, ((R)-Tetrahidrofurano-3-il)-amida del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-vmil]-tiazol-5-carboxflico, ((S)-Tetrahidrofurano-3-il)-amida del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-vinil]-tiazol-5-carbox^lico, Isopropilamida del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-viml]-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-vmil]-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-vmil]-tiazol-5-carboxflico,
(2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-[(Z)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vmil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, Isopropilamida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, (2-Hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, (2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidropiran-4-il)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidrofurano-3-il)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, (S-2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, ((R)-2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-eiil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-propil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-iiazol-5-carboxflico,
Isopropilamida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,
(2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico, (Tetrahidro-furan-3-il)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, ((S)-2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-propil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,
Isopropilamida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico,
Isopropilamida del acido 2-[2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,
Isopropilamida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,
Ciclopropilamida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidropiran-4-il)-amida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Amida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,
Ciclopropilmetil-amida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridm-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico, (1,1-Dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-amida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico, (2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,
Isopropilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-viml}-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-viml}-4-metil-tiazol-5- carboxflico,
Ciclopropilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridm-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-viml}-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, (2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil- tiazol-5-carbox^lico,
Ciclopropilmetil-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-viml}-4-metil-tiazol-5- carbox^lico,
Amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-viml}-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5- carbox^lico,
Isopropilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-viml}-tiazol-5-carboxflico, Ciclopropilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-pindm-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-viml}-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5- carbox^lico,
Amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-viml}-tiazol-5-carboxflico, Ciclopropilmetil-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-viml}-tiazol-5-carbox^lico, (2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-carbox^lico, (2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-carboxflico, Etilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridm-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-carboxflico,
Metilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-viml}-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil-tiazol-5- carboxflico,
Ciclopropilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridm-2-il)-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, Ciclopropilmetil-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-il]-viml}-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridm-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5- carbox^lico,
Isopropilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico, Ciclopropilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico, Ciclopropilmetil-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5- carboxflico,
(2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, Etilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico,
Metilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-eiil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carboxflico, Isopropilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carboxflico,
Ciclopropilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carbox^lico, Ciclopropilmetil-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carboxflico, (2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carboxflico,
Etilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carboxflico,
Metilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carbox^lico,
Isopropilamida del acido 4-metil-2-[(E)-2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-viml]-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidro-furan-3-il)-amida del acido 4-metil-2-[(E)-2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-viml]-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-etil)-amida del acido 4-metil-2-[(E)-2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-vmil]-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidropiran-4-il)-amida del acido 4-metil-2-[2-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, (2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del acido 4-metil-2-[2-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico, (Tetrahidrofurano-3(R)-il)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico, (Tetrahidrofurano-3(S)-il)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidropiran-4-il)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico,
Amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,
(Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, Isopropilamida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,
Ciclopropilamida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, Ciclopropilmetil-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico, (2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico, (2-Hidroxi-etil)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,
Etilamida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Metilamida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,
Amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico, y Azetidin-1-il-{2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-il}-metanona,
o sales farmaceuticamente aceptables o esteres del mismo.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en
(2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, Ciclobutilamida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, Ciclopropilmetil-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (1,1-Dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5- carbox^lico,
(2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-vinil]-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, Isopropilamida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,
Isopropilamida del acido 2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,
Isopropilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico, Isopropilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-carboxflico, Isopropilamida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico, y (2-hidroxi-etil)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico,
o sales farmaceuticamente aceptables o esteres del mismo.
Cierta realizacion de la invencion es (2-hidroxi-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4- metil-tiazol-5-carboxflico, o sales farmaceuticamente aceptables.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto de formula II,
en la que R1, R2, R3 son como se definen en el presente documento y R8 se selecciona del grupo que consiste en
i) H,
ii) alquilo inferior,
iii) alquilo inferior sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre acetamidilo, acetilo, acetilamino, amido, amino, carboxi, ciano, cicloalquilo, halogeno, halogeno-alcoxi inferior, heterociclilo, hidroxi, alcoxi inferior, (alquil inferior, alquil inferior)N-, (alquil inferior, H)N-, nitro y alquil inferior- S(O)2-; y
L es -CH2-CH2-, -CH2-O-, -CH2-NH- o -CH=CH-, o sales farmaceuticamente aceptables o esteres del mismo.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto de formula II, en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, arilo, heteroarilo y heteroarilo sustituido con 1-2 halogenos; R2 es alquilo inferior; R3 es H o alquilo inferior; R8 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo inferior; y L es -CH2-CH2-, -CH2-O-, -CH2-NH- o - CH=CH-, o sales farmaceuticamente aceptables.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en
Ester de etilo del acido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carboxflico,
Acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico,
Ester de metilo del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,
Ester de metilo del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico, y Ester de metilo del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico.
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Cierta realizacion de la invencion es un proceso para preparar un compuesto de formula I, proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula R4R5NH (III) con un compuesto de formula II, en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 son como se definen en el presente documento y L es CH2-CH2-, -CH2-O- o -CH=cH-, en condiciones de reaccion convencionales tales como TBTU y base de Huning en DMF.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto como se describe en el presente documento, siempre que se prepare mediante un proceso como se ha definido anteriormente.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto como se describe en el presente documento para su uso como una sustancia terapeuticamente activa.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto como se describe en el presente documento para su uso como sustancia terapeuticamente activa.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto como se describe en el presente documento para su uso para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de un trastorno o afeccion mediado por el receptor GABa A a5, o que se puede tratar mediante la modulacion del receptor GABA A a5.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto como se describe en el presente documento para su uso como sustancia terapeuticamente activa para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de enfermedades y trastornos relacionados con el receptor GABA A a5.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto como se describe en el presente documento para su uso para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de trastornos neurologicos agudos, trastornos neurologicos cronicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, deficits de memoria, esquizofrenia, smtomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados a la esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, smdrome de Down, neurofibromatosis de tipo I, trastornos del sueno, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), demencia causada por SIDA, trastornos psicoticos, trastorno psicotico inducido por sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de panico, trastorno delirante, trastornos obsesivo/compulsivos, trastorno por estres agudo, adicciones a farmacos, trastornos de movimiento, enfermedad de Parkinson, smdrome de las piernas inquietas, trastornos por deficiencia de cognicion, demencia multiinfarto, trastornos del estado de animo, depresion, afecciones neuropsiquiatricas, psicosis, trastorno por deficit de atencion/hiperactividad, dolor neuropatico, apoplejfa y trastornos de atencion o para su uso como potenciadores cognitivos.
Cierta realizacion de la invencion es una sustancia terapeuticamente activa, que comprende un compuesto como se describe en el presente documento.
Cierta realizacion de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende un compuesto como se describe en el presente documento como ingrediente activo y un vehroulo farmaceuticamente aceptable y/o una sustancia auxiliar farmaceuticamente aceptable.
Cierta realizacion de la invencion es una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto como se describe en el presente documento para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de un trastorno o afeccion mediado por el receptor GABA A a5, o que se puede tratar mediante la modulacion del receptor GABA A a5.
Cierta realizacion de la invencion es una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento terapeutico y/o profilactico de trastornos neurologicos agudos, trastornos neurologicos cronicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, deficits de memoria, esquizofrenia, smtomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados a la esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, smdrome de Down, neurofibromatosis de tipo I, trastornos del sueno, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), demencia causada por SIDA, trastornos psicoticos, trastorno psicotico inducido por sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de panico, trastorno delirante, trastornos obsesivo/compulsivos, trastorno por estres agudo, adicciones a farmacos, trastornos de movimiento, enfermedad de Parkinson, smdrome de las piernas inquietas, trastornos por deficiencia de cognicion, demencia multiinfarto, trastornos del estado de animo, depresion, afecciones neuropsiquiatricas, psicosis, trastorno por deficit de atencion/hiperactividad, dolor neuropatico, apoplejfa y trastornos de atencion o para su uso como potenciadores cognitivos.
Cierta realizacion de la invencion es el uso de un compuesto como se describe en el presente documento para la preparacion de un medicamento para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de un trastorno o afeccion mediado por el receptor GABA A a5, o que se puede tratar mediante la modulacion del receptor GABA A a5.
Cierta realizacion de la invencion es el uso de un compuesto como se describe en el presente documento para la preparacion de un medicamento para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de enfermedades y trastornos que estan relacionados con el receptor GABA A a5.
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Cierta realizacion de la invencion es el uso de un compuesto como se describe en el presente documento para la preparacion de un medicamento para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de trastornos neurologicos agudos, trastornos neurologicos cronicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, deficits de memoria, esquizofrenia, smtomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados a la esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, smdrome de Down, neurofibromatosis de tipo I, trastornos del sueno, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), demencia causada por SIDA, trastornos psicoticos, trastorno psicotico inducido por sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de panico, trastorno delirante, trastornos obsesivo/compulsivos, trastorno por estres agudo, adicciones a farmacos, trastornos de movimiento, enfermedad de Parkinson, smdrome de las piernas inquietas, trastornos por deficiencia de cognicion, demencia multiinfarto, trastornos del estado de animo, depresion, afecciones neuropsiquiatricas, psicosis, trastorno por deficit de atencion/hiperactividad, dolor neuropatico, apoplejfa y trastornos de atencion o para su uso como potenciadores cognitivos.
Cierta realizacion de la invencion es el uso de un compuesto como se describe en el presente documento para la preparacion de un medicamento para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de trastornos neurologicos agudos, trastornos neurologicos cronicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, deficits de memoria, esquizofrenia, smtomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados a la esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, smdrome de Down, neurofibromatosis de tipo I, trastornos del sueno, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), demencia causada por SIDA, trastornos psicoticos, trastorno psicotico inducido por sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de panico, trastorno delirante, trastornos obsesivo/compulsivos, trastorno por estres agudo, adicciones a farmacos, trastornos de movimiento, enfermedad de Parkinson, smdrome de las piernas inquietas, trastornos por deficiencia de cognicion, demencia multiinfarto, trastornos del estado de animo, depresion, afecciones neuropsiquiatricas, psicosis, trastorno por deficit de atencion/hiperactividad, dolor neuropatico, apoplejfa y trastornos de atencion o para la preparacion de potenciadores cognitivos.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento terapeutico y/o profilactico de un trastorno o afeccion mediado por el receptor GABA A a5, o que se puede tratar mediante la modulacion del receptor GABA A a5.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento terapeutico y/o profilactico de enfermedades y trastornos que estan relacionados con el receptor GABA A a5.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento terapeutico y/o profilactico de trastornos neurologicos agudos, trastornos neurologicos cronicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, deficits de memoria, esquizofrenia, smtomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados a la esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, smdrome de Down, neurofibromatosis de tipo I, trastornos del sueno, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), demencia causada por SIDA, trastornos psicoticos, trastorno psicotico inducido por sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de panico, trastorno delirante, trastornos obsesivo/compulsivos, trastorno por estres agudo, adicciones a farmacos, trastornos de movimiento, enfermedad de Parkinson, smdrome de las piernas inquietas, trastornos por deficiencia de cognicion, demencia multiinfarto, trastornos del estado de animo, depresion, afecciones neuropsiquiatricas, psicosis, trastorno por deficit de atencion/hiperactividad, dolor neuropatico, apoplejfa y trastornos de atencion o para su uso como potenciadores cognitivos.
Cierta realizacion de la invencion es un compuesto como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento terapeutico y/o profilactico de trastornos neurologicos agudos, trastornos neurologicos cronicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, deficits de memoria, esquizofrenia, smtomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados a la esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, smdrome de Down, neurofibromatosis de tipo I, trastornos del sueno, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), demencia causada por SIDA, trastornos psicoticos, trastorno psicotico inducido por sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de panico, trastorno delirante, trastornos obsesivo/compulsivos, trastorno por estres agudo, adicciones a farmacos, trastornos de movimiento, enfermedad de Parkinson, smdrome de las piernas inquietas, trastornos por deficiencia de cognicion, demencia multiinfarto, trastornos del estado de animo, depresion, afecciones neuropsiquiatricas, psicosis, trastorno por deficit de atencion/hiperactividad, dolor neuropatico, apoplejfa y trastornos de atencion o para su uso como potenciadores cognitivos.
Las indicaciones preferentes que usan los compuestos de la presente invencion son trastornos cognitivos, esquizofrenia, smtomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados a la esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer. Las indicaciones mas preferentes son esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer. La indicacion particularmente preferente es enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de formula I se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas. El material de partida esta disponible en el mercado o se puede preparar de acuerdo con metodos conocidos. Cualquier residuo y cualquier variable definidos anteriormente continuaran teniendo el significado definido anteriormente a menos que se
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indique otra cosa.
Esquemas de reaccion
Los compuestos de formula I se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas. El material de partida esta disponible en el mercado o se puede preparar de acuerdo con metodos conocidos. Cualquier residuo y cualquier variable definidos anteriormente continuaran teniendo el significado definido anteriormente a menos que se indique otra cosa.
Los presentes compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden preparar mediante un proceso que comprende las etapas de:
A) Hacer reaccionar un compuesto de formula 1 con clorhidrato de hidroxilamina en un disolvente adecuado, tal como etanol y agua en presencia de una base, tal como hidroxido sodico acuoso para dar un compuesto de formula 2, seguido de hacer reaccionar el compuesto de formula 2 con un agente de cloracion tal como N- clorosuccinimida en un disolvente adecuado, tal como DMF para dar un compuesto de formula 3.
0 n^oh Nj*oh
R1^H R1X^H R1^CI
1 2 3
Esquema 1: Sintesis de los compuestos intermedios 3
B) Un compuesto de formula 3 se hace reaccionar a continuacion ademas a un compuesto de formula 6 por reaccion
i) con un compuesto de formula 4 en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como cloroformo, o
ii) con un compuesto de formula 5 en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como dietil eter.
^nOH
Esquema 2: Sintesis de los compuestos intermedios 6
C) Un compuesto de formula 6 se hace reaccionar a continuacion a un compuesto de formula 8 con
i) un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente adecuado, tal como THF para dar un compuesto de formula 8, o
ii-1) un agente hidrolftico tal como NaOH o LiOH en un disolvente adecuado tal como THF, MeOH o EtOH, agua para dar un compuesto de formula 7,
ii-2) seguido de hacer reaccionar un compuesto de formula 7 con un agente reductor, tal como hidruro de litio 5 y aluminio o cloroformiato de etilo en presencia de borohidruro sodico en un disolvente adecuado tal como
THF o agua.
10 D) Un compuesto de formula 8 se trata a continuacion con un agente de cloracion tal como cloruro de tionilo en un disolvente adecuado tal como DCM para dar un compuesto de formula 9.
15 E) Un compuesto de formula 9 se hace reaccionar ademas con un compuesto de formula 10 en presencia de una base adecuada tal como LDA o BuLi a temperaturas reducidas en presencia de un disolvente adecuado tal como THF para dar un compuesto de formula 11 o un compuesto de formula 12 despues de reaccion adicional del compuesto 11 con trimetilsilildiazometano en un disolvente adecuado tal como dietil eter y metanol. Los compuestos de formula 12 se pueden convertir en los compuestos de formula 11 despues de tratamiento con 20 una base adecuada tal como hidroxido sodico o hidroxido de litio en un disolvente adecuado, tal como dioxano, agua, THF o metanol.
F) Un compuesto de formula 8 se puede tratar con un agente oxidante tal como oxido de manganeso(IV) o DMP en un disolvente adecuado tal como DCM.
5
G) Un compuesto de formula 13 se puede hacer reaccionar con un compuesto de formula 14 en presencia de anhndrido acetico en un disolvente tal como acido acetico a temperatura elevadas tal como 150 °C durante 10 penodos de tiempo prolongados para dar un compuesto de formula 15.
H) Un compuesto de formula 13 se puede hacer reaccionar con un compuesto de formula 10 en presencia de 15 una base tal como LDA o BuLi en un disolvente adecuado tal como THF a temperaturas reducidas que despues de reaccion adicional con trimetilsilildiazometano en un disolvente adecuado tal como dietil eter y metanol da un compuesto de formula 16. El tratamiento adicional del compuesto 16 con un acido, tal como acido sulfurico a temperaturas elevadas tales como 90 °C da un compuesto de formula 15.
I) Un compuesto de formula 17 se puede hacer reaccionar con una amina (R4R5NH) en presencia de trimetilaluminio en un disolvente adecuado tal como dioxano a temperatura elevada para dar un compuesto de 5 formula 18.
R4R5NH
Me3AI
dioxano
OMe
85
95
on
Esquema 9: Sintesis de los compuestos intermedios 18
J) Un compuesto de formula 8 se puede tratar a continuacion con una base adecuada tal como NaH en un 10 disolvente adecuado tal como THF y a continuacion en se hace reaccionar con un compuesto de formula 18 para dar un compuesto de formula 19 (tambien de formula I).
5
K) Un compuesto de formula 8 se puede tratar a continuacion con una base adecuada tal como NaH en un disolvente adecuado tal como THF y a continuacion se hace reaccionar con un compuesto de formula 17 para dar un compuesto de formula 20.
10
15
L) Un compuesto de formula 8 se puede hacer reaccionar con ftalimida en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, en un disolvente adecuado, tal como THF para dar un compuesto de formula 21, y a continuacion hacer reaccionar el compuesto de formula 18 con hidrazina, para dar un compuesto de formula 22.
M) Un compuesto de formula 22 se puede hacer reaccionar con un compuesto de formula 18 a temperaturas elevadas tales como 100 °C durante penodos de tiempo prolongados, (o a 150 °C con irradiacion de microondas durante 1 h) en un disolvente adecuado tal como DMF para dar un compuesto de formula 23 (tambien de formula
I).
N) Los compuestos de formula 12, formula 15 y formula 20 se pueden hacer reaccionar de acuerdo con metodos convencionales para dar los compuestos de formula I. 5 * * * * 10
5
Las correspondientes sales con acidos se pueden obtener mediante metodos convencionales conocidos por los
expertos en la materia, por ejemplo por disolucion del compuesto de formula I en un disolvente adecuado tal como,
por ejemplo, dioxano o THF y adicion de una cantidad apropiada del acido correspondiente. Los productos se
pueden aislar habitualmente por filtracion o por cromatograffa. La conversion de un compuesto de formula I en una
10 sal farmaceuticamente aceptable con una base se puede llevar a cabo por tratamiento de tal compuesto con tal base. Un metodo posible para formar tal sal es, por ejemplo, mediante la adicion de 1/n equivalentes de una sal
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basica tal como, por ejemplo, M(OH)n, en la que M = metal o cation amonio y n = numero de aniones hidroxido, a una solucion del compuesto en un disolvente adecuado (por ejemplo, etanol, mezcla de etanol-agua, mezcla de tetrahidrofurano-agua) y retirada del disolvente por evaporacion o liofilizacion.
Las sales farmaceuticamente aceptables correspondientes con acidos se pueden obtener mediante metodos convencionales conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo por disolucion del compuesto de formula I en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dioxano o tHf y adicion de una cantidad apropiada del acido correspondiente. Los productos se pueden aislar habitualmente por filtracion o por cromatograffa. La conversion de un compuesto de formula I en una sal farmaceuticamente aceptable con una base se puede llevar a cabo por tratamiento de tal compuesto con tal base. Un metodo posible para formar tal sal es, por ejemplo, mediante la adicion de 1/n equivalentes de una sal basica tal como, por ejemplo, M(OH)n, en la que M = metal o cation amonio y n = numero de aniones hidroxido, a una solucion del compuesto en un disolvente adecuado (por ejemplo, etanol, mezcla de etanol-agua, mezcla de tetrahidrofurano-agua) y retirada del disolvente por evaporacion o liofilizacion.
La conversion en esteres farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I que portan un grupo carboxilo se puede llevar a cabo, por ejemplo, por tratamiento de un grupo carboxilo adecuado con un alcohol adecuado usando, por ejemplo, un reactivo de condensacion tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), N,N-diciclohexil-carbodiimida (DCC), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida (EDCI) o tetrafluoroborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N,N-tetra-metiluronio (TpTu), o por reaccion directa con un alcohol adecuado en condiciones acidas, como por ejemplo en presencia de un acido mineral fuerte tal como acido clorhudrico, acido sulfurico y similar. La conversion en esteres farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I que portan un grupo hidroxi se puede llevar a cabo con acidos adecuados mediante metodos analogos.
En la medida en que su preparacion no se describa en los ejemplos, los compuestos de formula I asf como todos los productos intermedios se pueden preparar de acuerdo con metodos analogos o de acuerdo con los metodos que se exponen en el presente documento. Los materiales de partida estan disponibles en el mercado, se conocen en la tecnica o se pueden preparar mediante metodos conocidos en la tecnica o de forma analoga a estos.
Se ha de entender que los compuestos de formula general I de la presente invencion se pueden derivatizar en grupos funcionales para proporcionar derivados que sean capaces de convertirse de nuevo en el compuesto precursor in vivo.
Ensayos farmacologicos
Los compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables y esteres poseen propiedades farmacologicas valiosas. Se ha descubierto que los compuestos de la presente invencion son ligandos de los receptores GABA A que contienen la subunidad a5 y por lo tanto son utiles en una terapia donde se requiera mejora de la cognicion.
Los compuestos se investigaron de acuerdo con el ensayo que se da a continuacion en el presente documento: Preparacion de membrana y ensayo de union
Se midio la afinidad de los compuestos por los subtipos del receptor GABA A mediante competicion por la union de [3H]flumazenilo (85 Ci/mmol; Roche) a celulas HEK293 que expresan receptores de rata (transfectados de forma estable) o humanos (transfectados transitoriamente) de composicion a1p3Y2, a2p3Y2, a3p3Y2 y a5p3Y2.
Se suspendieron sedimentos celulares en tampon Krebs-tris (KCl 4,8 mM, CaCl21,2 mM, MgCh 1,2 mM, NaCl 120 mM, Tris 15 mM; pH 7,5; tampon de ensayo de union), se homogeneizaron mediante politron durante aproximadamente 20 s en hielo y se centrifugaron durante 60 min a 4 °C (50000 g; Sorvall, rotor: SM24 = 20000 rpm). Los sedimentos celulares se resuspendieron en tampon Krebs-tris y se homogeneizaron mediante politron durante aproximadamente 15 s en hielo. Se midieron las protemas (metodo de Bradford, Bio-Rad) y se prepararon alfcuotas de 1 ml y se almacenaron a -80 °C.
Se llevaron a cabo ensayos de union de radioligando en un volumen de 200 ml (placas de 96 pocillos) que conteman 100 ml de membranas celulares, [3H]flumazenilo a una concentracion de 1 nM para las subunidades a1, a2 y a3 y 0,5 nM para la subunidad a5 y el compuesto de ensayo en el intervalo de 10-10-3 x 10'6 M. Se definio la union no espedfica mediante diazepam 10-5M y represento por lo general menos de un 5 % de la union total. Los ensayos se incubaron hasta equilibrio durante 1 hora a 4 °C y se recogieron en filtros individuales GF/C (Packard) por filtracion usando un cosechador Packard y se lavaron con tampon de lavado enfriado en hielo (Tris 50 mM; pH 7,5). Despues de secado, se detecto la radiactividad retenida en el filtro mediante recuento de centelleo lfquido. Se calcularon los valores de Ki usando Excel-Fit (Microsoft) y son el valor medio de dos determinaciones.
Los compuestos de los ejemplos acompanantes se sometieron ensayo en el ensayo descrito anteriormente, y se descubrio que los compuestos preferentes poseen un valor de Ki para el desplazamiento de [3H]flumazenilo de las subunidades a5 del receptor GABA A de rata de 100 nM o menos. El mas preferente es un compuesto con un valor
de Ki (nM) < 35. En una realizacion preferente, los compuestos de la invencion se unen selectivamente a la subunidad a5 con respecto a las subunidades a1, a2 y a3.
A continuacion se enumeran los resultados de ensayo representativos.
__________________ Tabla 2: valores de Ki humanos (hKi)
- Ej.
- hKi GABA A a5 (nM) Ej. hKi GABA A a5 (nM) Ej. hKi GABA A a5 (nM) Ej. hKi GABA A a5 (nM)
- 1
- 5,7 35 6,6 69 0,3 103 1,8
- 2
- 10,9 36 14 70 0,5 104 3,1
- 3
- 7,9 37 55,9 71 1,5 105 7,9
- 4
- 37,8 38 10,8 72 0,6 106 2,1
- 5
- 8,2 39 25,3 73 1,6 107 2,6
- 6
- 33,7 40 13,3 74 8,4 108 24,5
- 7
- 13,8 41 10,8 75 1,8 109 33,2
- 8
- 20,3 42 12,7 76 4,1 110 30,8
- 9
- 5,7 43 18,6 77 3,5 111 5,5
- 10
- 4,3 44 15,7 78 2,9 112 1,3
- 11
- 7,7 45 26,3 79 4,1 113 5,1
- 12
- 13,4 46 18,1 80 17,4 114 6,4
- 13
- 4,2 47 26,3 81 5,5 115 4,7
- 14
- 14,1 48 23,1 82 4,7 116 4,4
- 15
- 12 49 43,3 83 27,4 117 21
- 16
- 21,3 50 16,8 84 4,1 118 2,5
- 17
- 42,8 51 11,1 85 5,1 119 2,4
- 18
- 32,3 52 15,2 86 31,2 120 57,8
- 19
- 87,6 53 18,7 87 4 121 5
- 20
- 90,5 54 15,9 88 6,2 122 5,7
- 21
- 40,2 55 35,6 89 22,8 123 1,1
- 22
- 18,1 56 16,9 90 24,8 124 5,5
- 23
- 26,1 57 39,2 91 35,3 125 6,6
- 24
- 18,8 58 50,9 92 40,4 126 16,8
- 25
- 33,6 59 32,5 93 1,9 127 2,2
- 26
- 34,7 60 35,5 94 1,2 128 1,8
- 27
- 14 61 43,6 95 2,2 129 4,2
- 28
- 17,8 62 45 96 1,5 130 5,4
- 29
- 32,4 63 1,2 97 4,7 131 12,7
- 30
- 23,6 64 1,7 98 1,9 132 10,2
- 31
- 5,2 65 1,3 99 27,6 133 19,2
- 32
- 7 66 1,8 100 2 134 21,5
- 33
- 9 67 2,8 101 28,8 135 9
- 34
- 16 68 0,4 102 4,4 136 27,5
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Composiciones farmaceuticas
Los compuestos de formula I o II asf como sus sales farmaceuticamente aceptables y esteres se pueden usar como sustancias terapeuticamente activas, por ejemplo en forma de composiciones farmaceuticas. Las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden formular para cualquier ruta de administracion, tal como oral, sublingual, bucal, parenteral (subcutanea, intramuscular, intravenosa), rectal, topica, intranasal y a traves de inhalacion o insuflacion, y comprender al menos un compuesto de formula I o sales farmaceuticamente aceptables o esteres del mismo con cualquier ingrediente, excipiente, portador, adyuvante o vetnculo farmaceuticamente adecuado. Las composiciones farmaceuticas orales son, por ejemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, capsulas de gelatina dura, capsulas de gelatina blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Las composiciones farmaceuticas rectales estan, por ejemplo, en forma de supositorios.
Los compuestos de formula I o II y sus sales farmaceuticamente aceptables y esteres se pueden procesar con excipientes inorganicos u organicos farmaceuticamente inertes para la produccion de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, y capsulas de gelatina dura. Algunos ejemplos son lactosa, almidon de mafz o derivados del mismo, talco, acido estearico o sus sales, etc. que se pueden usar como tales excipientes, por ejemplo, para comprimidos, grageas y capsulas de gelatina dura. Algunos excipientes adecuados para las capsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisolidos y lfquidos, etc. Algunos excipientes adecuados para la fabricacion de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azucar inversa, glucosa, etc. Algunos excipientes adecuados para soluciones para inyeccion son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. Algunos excipientes para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilfquidos o lfquidos, etc.
Las composiciones farmaceuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presion osmotica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Tambien pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas mas.
La dosificacion puede variar dentro de amplios lfmites y, por supuesto, se podra ajustar a los requisitos individuales en cada caso particular. En el caso de administracion oral, la dosificacion para adultos puede variar de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg por dfa de un compuesto de formula general I o de la correspondiente cantidad de una sal farmaceuticamente aceptable o ester del mismo. La dosificacion diaria se puede administrar como una dosis individual o en dosis divididas y, ademas, el lfmite superior tambien se puede exceder cuando sea necesario.
Algunos ejemplos de composiciones de acuerdo con la invencion son, pero no se limitan a:
Ejemplo A
Se fabrican comprimidos de la siguiente composicion de una forma habitual:
Tabla 3: posible composicion de comprimido
ingrediente
Compuesto de formula I o II Lactosa
Almidon de mafz Celulosa microcristalina Estearato de magnesio
mg/comprimido
5
45
15
34
1
Peso del comprimido
100
Procedimiento de fabricacion
1. Mezclar los elementos 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.
2. Secar los granulos a 50 °C.
3. Hacer pasar los granulos a traves de un equipo de molienda adecuado.
4. Anadir el elemento 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
Ejemplo B
Se fabrican capsulas de la siguiente composicion:
5
10
15
20
25
30
35
Tabla 4: posible composicion de capsula
ingrediente mg/capsula
Compuesto de formula I o II 10
Lactosa 155
Almidon de mafz 30
Talco 5
Peso de relleno de la capsula 200
Procedimiento de fabricacion
1. Mezclar los elementos 1,2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 30 minutos.
2. Anadir el elemento 4 y mezclar durante 3 minutos.
3. Llenar en una capsula adecuada.
Los elementos 1, 2 y 3 se mezclan en primer lugar en una mezcladora y a continuacion en una maquina de molienda. La mezcla se devuelve a la mezcladora, se anade el elemento 4 a esto y se mezcla completamente. La mezcla se llena mediante una maquina en capsulas de gelatina dura.
Ejemplo C
Se fabrican supositorios de la siguiente composicion:
Tabla 5: posible composicion de supositorio
ingrediente mg/sup.
Compuesto de formula I o II 15 Masa de supositorios 1285
Total 1300
Procedimiento de fabricacion
Se funde el artfculo 2 en un vaso de vidrio o acero, se mezcla completamente y se enfna a 45 °C. A continuacion, se anade a esto el elemento 1 finamente pulverizado y se agita hasta que se disperse completamente. La mezcla se vierte en moldes de supositorio de tamano adecuado, se deja enfriar, a continuacion se retiran los supositorios de los moldes y se envasan individualmente en papel de cera o pelfcula metalica.
Parte experimental
Los siguientes ejemplos 1-136 se proporcionan para ilustrar la invencion. No se debenan considerar como limitantes del ambito de la invencion, sino meramente como representativos de la misma.
Ejemplo 1
Isopropilamida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
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15
20
25
30
35
40
45
a) Acido 2-r2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de acido 2,4-dimetil-tiazol-5-carboxflico (250 mg, 1,59 mmol) en THF (16 ml) a -78 °C y en atmosfera de argon se anadio LDA (1,6 ml de una solucion 2 M en THF, 3,2 mmol) gota a gota. Despues de 1,5 h, se anadio gota a gota una solucion de 4-clorometil-5-metil-3-fenil-isoxazol (330 mg, 1,59 mmol) en THF (4 ml). Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se inactivo con HCl (1 N, 10 ml) y a continuacion se calento a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 10 % de metanol en diclorometano) dio el compuesto del fftulo (315 mg, 60 %) en forma de una goma de color amarillo claro. EM: m/e = 329,1 [M+H]+.
b) Isopropilamida del acido 4-metil-2-r2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil1-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de isopropilamina (216 mg, 3,65 mmol) en dioxano (4 ml) en atmosfera de argon y a temperatura ambiente se anadio trimetilaluminio (1,83 ml de una solucion 2 M en tolueno, 3,7 mmol). Despues de 1 h, se anadio una solucion de acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico (300 mg, 0,91 mmol) en dioxano (4 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 90 °C. Despues de 4 h, la mezcla de reaccion se enfrio, se inactivo con agua enfriada con hielo y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con solucion de sal de Seignette y a continuacion se secaron, se filtraron, y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 10 % de metanol en diclorometano) dio el compuesto del fftulo (182 mg, 54 %) en forma de una goma de color amarillo claro. EM: m/e = 370,1 [M+H]+.
Ejemplo 2
(Tetrahidro-furan-3-il)-amida del acido (S)-4-metil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
A una suspension en agitacion de (S)-tetrahidrofurano-3-amina HCl (127 mg, 1,0 mmol) en tolueno (2 ml) en atmosfera de argon a temperatura ambiente se anadio trimetilaluminio (1 ml de una solucion 2 M en tolueno, 2,0 mmol). Despues de 2 h, se anadio una solucion de acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5- carboxflico (130 mg, 0,39 mmol) en tolueno (4 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 90 °C. Despues de 2 h, la mezcla de reaccion se enfrio, se inactivo con agua enfriada con hielo y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con solucion de sal de Seignette y a continuacion se secaron, se filtraron, y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 10 % de metanol en diclorometano) dio el compuesto del fftulo (71 mg, 45 %) en forma de un aceite incoloro. EM: m/e = 398,1 [M+H]+.
Ejemplo 3
(2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido rac-4-metil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
A una solucion de acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico (100 mg, 0,31 mmol) en DMF (3 ml) se anadieron tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (108 mg, 0,33 mmol), N,N-diisopropiletilamina (197 pl, 1,67 mmol) y rac-2-amino-1-propanol (30 mg, 0,40 mmol). La mezcla de reaccion
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resultante se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron a continuacion sobre sulfato sodico, se filtraron y se evaporaron. La concentracion y purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 2,5 % de metanol en diclorometano) proporcionaron el compuesto del tftulo (59 mg, 50 %) en forma de un aceite incoloro. EM: m/e = 386,2 [M+H]+.
Ejemplo 4
(2-Hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico
Como se describe para el ejemplo 3, se convirtio acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5- carboxflico (100 mg, 0,31 mmol), usando 1-amino-2-metil-propan-2-ol en lugar de rac-2-amino-1-propanol, en el compuesto del tftulo (44 mg, 36 %) que se obtuvo en forma de un aceite incoloro despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 1,5 % de metanol en diclorometano). EM: m/e = 400,3 [M+H]+.
Ejemplo 5
(Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
A una suspension en agitacion de 4-aminotetrahidropirano (123 mg, 1,2 mmol) en dioxano (5 ml) en atmosfera de argon a temperatura ambiente se anadio trimetilaluminio (0,6 ml de una solucion 2 M en tolueno, 1,2 mmol). Despues de 1 h, se anadio una solucion de acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico (100 mg, 0,3 mmol) en dioxano (5 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 90 °C. Despues de 3 h, la mezcla de reaccion se enfrio, se inactivo con agua enfriada con hielo y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con solucion de sal de Seignette y a continuacion se secaron, se filtraron, y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 10% de metanol en diclorometano) dio el compuesto del tftulo (40 mg, 32 %) en forma de un aceite incoloro. EM: m/e = 412,4 [M+H]+.
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A una solucion de acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico (65 mg, 0,2 mmol) en DMF (82 ml) se anadio 1,1'-carbonildiimidazol (39 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 1 h a 60 °C y a continuacion se trato con una solucion de hidroxido de amonio (300 pl, 2,0 mmol) y se agito durante 2 h a temperature ambiente. La mezcla de reaccion se evaporo a continuacion. La purificacion por cromatograffa ^lice, diclorometano:metanol = 99:1 a 95:5) proporciono el compuesto del tftulo (57 mg, 87%) en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 328,2 [M+H]+.
Ejemplo 7
Isopropilamida del acido 2-[2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
a) Ester de etilo del acido 2-metil-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de 2-cloro-2-formil acetato de etilo (5,0 g, 33 mmol) en benceno (50 ml) a reflujo en atmosfera de argon se anadio tioamida (2,5 g, 33 mmol). Despues de 4 h la mezcla de reaccion se enfrio, se diluyo con agua (50 ml) y se neutralizo a pH 7 con una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo y a continuacion los extractos combinados se lavaron con agua y solucion salina saturada, y a continuacion se secaron, se filtraron y se concentraron al vado. La purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 50 % de acetato de etilo en heptano) dio el compuesto del tftulo (2,68 g, 47 %) en forma de un ftquido de color amarillo. EM: m/e = 172,0 [M+H]+.
b) Acido 2-metil-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de ester de etilo del acido 2-metil-tiazol-5-carboxflico (1,3 g, 8,0 mmol) en dioxano (12 ml) a temperatura ambiente se anadio NaOH (2 N, 12 ml). Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se neutralizo con HCl (1 N, 12 ml), a continuacion se filtro y el solido recogido se seco al vacfo para dar el compuesto del tftulo (758 mg, 70 %) en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 142,0 [M-H]-.
c) Acido 2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de acido 2-metil-tiazol-5-carboxflico (100 mg, 0,7 mmol) en THF (5 ml) a -72 °C y en atmosfera de argon se anadio LDA (0,7 ml de una solucion 2 M en THF, 1,40 mmol) gota a gota. Despues de 1,5 h se anadio gota a gota una solucion de 4-clorometil-5-metil-3-fenil-isoxazol (145 mg, 0,7 mmol) en THF (5 ml). Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se inactivo con HCl (1 N, 10 ml) y a continuacion se calento a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron y a continuacion se trituraron con diisopropil eter para dar el compuesto del tftulo (135 mg, 61 %) en forma de un solido de color pardo claro que se uso directamente en la siguiente reaccion.
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A una solucion en agitacion de isopropilamina (75 mg, 1,27 mmol) en dioxano (5 ml) en atmosfera de argon y a temperature ambiente se anadio trimetilaluminio (0,6 ml de una solucion 2 M en tolueno, 1,2 ml). Despues de 1 h, se anadio una solucion de acido 2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico (100 mg, 0,32 mmol) en dioxano (5 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 90 °C. Despues de 3 h, la mezcla de reaccion se enfrio, se inactivo con agua enfriada con hielo y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con solucion de sal de Seignette y a continuacion se secaron, se filtraron, y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 3 % de metanol en diclorometano) dio el compuesto del tftulo (78 mg, 69 %) en forma de un aceite de color amarillo palido. EM: m/e = 356,1 [M+H]+.
Ejemplo 8
Ester de metilo del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
a) Oxima de (E)- y/o (Z)-piridina-2-carbaldehido
A una suspension de 2-piridinacarboxaldetftdo (53,6 g, 500 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (38,2 g, 544 mmol) en etanol (36 ml) y agua (69 ml) se anadio hielo (205 g). A continuacion se anadio gota a gota una solucion acuosa de hidroxido sodico (32 %, 115 ml, 1,24 mol) en un penodo de 10 min (la temperatura aumenta de -8 °C a +7 °C) despues de lo cual se disuelven la mayona de los solidos. Despues de 1 h de agitacion a temperatura ambiente la mezcla resultante se acidifico a continuacion con HCl (5 N). La mezcla se extrajo a continuacion con diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo (47,7 g, 78 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 123,3 [M+H]+.
b) Ester de etilo del acido 5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-carboxilico
A una suspension de N-clorosuccinimida (6,0 g, 33 mmol) en cloroformo (20 ml) se anadio piridina (0,26 ml, 3,3 mmol) y una solucion de oxima de (E)- y/o (Z)-piridina-2-carbaldetndo (4,0 g, 33 mmol) en cloroformo (103 ml) durante 15 min a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 30 min a esta temperatura se anadio una solucion de (E)-3-(1-pirrolidino)-2-butenoato de etilo (6,0 g, 33 mmol) en cloroformo (4 ml). La suspension resultante se calento a 50 °C y se anadio gota a gota una solucion de trietilamina (12 ml, 86 mmol) en cloroformo (10 ml) durante un periodo de 1 h. La agitacion se continuo durante 0,5 ha 50 °C y durante 30 h a temperatura ambiente. La solucion de color pardo obscuro se lavo con agua (100 ml) y las fases acuosas se extrajeron con diclorometano (50 ml) y se secaron sobre sulfato sodico y se evaporaron. La purificacion por cromatograffa (sflice, heptano:acetato de etilo 8:2 a 1:1) proporciono el compuesto del tftulo (4,43 g, 58 %) en forma de un aceite de color amarillo. EM: m/e = 233,3 [M+H]+.
c) (5-Metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-metanol
A una solucion de ester de etilo del acido 5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-carboxflico (4,1 g, 18 mmol) en THF (229 ml) a 0 °C se anadio hidruro de litio y aluminio (367 mg, 10 mmol). Y la mezcla resultante se agito durante 1 h a temperatura ambiente. Se anadio agua (1,9 ml) cuidadosamente seguido de hidroxido sodico acuoso (15 %, 1,9 ml) y agua (0,54 ml). La suspension resultante se agito durante 15 min a temperatura ambiente y se filtro sobre Hyflo®. La concentracion y trituracion con heptano proporcionaron el compuesto del tftulo (2,88 g, 86%) en forma de un solido de color amarillo claro. EM: m/e = 191,3 [M+H]+.
d) 2-(4-Clorometil-5-metil-isoxazol-3-il)-piridina
A una solucion de (5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-metanol (3,0 g, 16 mmol) en DCM (30 ml) a 0 °C se anadio cloruro de tionilo (3,75 g, 32 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 1 h y a continuacion se evaporo. Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se inactivo con una solucion de hidrogenocarbonato sodico (1 N, 15 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y
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se concentraron para dar el compuesto del tftulo (3,2 g, 96 %) en forma de un solido de color pardo claro. EM: m/e = 209,1 [M+H]+.
e) Ester de metilo del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil1-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de acido 2,4-dimetil-tiazol-5-carboxflico (1,13 g, 7,0 mmol) en THF (61 ml) a -70 °C y en atmosfera de argon se anadio gota a gota BuLi (1,6 M en hexanos, 8,99 ml, 14,0 mmol). Despues de 2 h se anadio gota a gota una solucion de 2-(4-clorometil-5-metil-isoxazol-3-il)-piridina (1,5 g, 7,0 mmol) en THF (26 ml). Despues de 3 h la mezcla de reaccion se inactivo con solucion de acido cftrico (5%, 10 ml) y a continuacion se calento a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto acido intermedio (2,5 g) en forma de un solido de color pardo claro. A una solucion del acido intermedio (2,5 g) en MeOH (54 ml) y dietil eter (30 ml) se anadio trimetilsilildiazometano (2 M en dietil eter, 21,6 ml, 4,3 mmol) en dos porciones con refrigeracion en hielo. A continuacion, la mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de acido acetico (conc., 0,7 ml), se evaporo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con NaOH (1 N), agua, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, heptano:acetato de etilo 8:2 a 1:1) proporciono el compuesto del tftulo (1,69 g, 68 %) en forma de un solido de color naranja. EM: m/e = 344,1 [M+H]+.
Ejemplo 9
(Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
a) Acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil1-tiazol-5-carboxilico
A una suspension de ester de metilo del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico (1,62 g, 5,0 mmol) en THF (16 ml) se anadio una solucion de monohidrato de hidroxido de litio (396 mg, 9,0 mmol) en agua (16 ml) seguido de metanol (6 ml) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se evaporo a continuacion hasta la mitad del volumen y a continuacion se acidifico a pH 4 con HCl (1 N) y se enfrio a 0 °C durante 30 min. Precipito un solido y se retiro por filtracion y se seco para proporcionar el compuesto del tftulo (1,45 g, 93 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 328,3 [M-H]-.
b) (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil1-tiazol-5-carboxilico
A una solucion de acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico (80 mg, 0,24 mmol) en DMF (2 ml) se anadieron tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (86 mg, 0,27 mmol), N,N-diisopropil etil amina (210 pl, 1,21 mmol) y 4-aminotetrahidropirano (27 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante una noche y a continuacion se evaporo. La purificacion por cromatograffa (sflice, heptano:acetato de etilo 8:2 a 1:1) proporciono el compuesto del tftulo (97 mg, 97 %) en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 413,2 [M+H]+.
5
Como se describe para el ejemplo 9, se convirtio acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5- carbox^lico (80 mg, 0,24 mmol), usando isopropilamina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (85 mg, 95 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 371,1 [M+H]+.
10
Ejemplo 11
Ciclopropilamida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
15
Como se describe para el ejemplo 9, se convirtio acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5- carboxflico (80 mg, 0,24 mmol), usando ciclopropilamina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (88 mg, 98 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 369,2 [M+H]+.
20
Ejemplo 12
Ciclopropilmetil-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
25
Como se describe para el ejemplo 9, se convirtio acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5- carboxflico (80 mg, 0,24 mmol), usando aminometilciclopropano en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (81 mg, 87 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 383,2 30 [M+H]+.
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Como se describe para el ejemplo 9, se convirtio acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5- carboxflico (80 mg, 0,24 mmol), usando 2,2,2-trifluoroetilamina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (98 mg, 98 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 411,2 [M+H]+.
Ejemplo 14
(2-Hidroxi-etil)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 9, se convirtio acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5- carboxflico (80 mg, 0,24 mmol), usando etanolamina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (71 mg, 79 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 373,1 [M+H]+.
Ejemplo 15
Etilamida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 9, se convirtio acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5- carboxflico (80 mg, 0,24 mmol), usando etilamina (solucion 2 M en THF) en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (85 mg, 98%) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 357,1 [M+H]+.
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Como se describe para el ejemplo 9, se convirtio acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5- carbox^lico (80 mg, 0,24 mmol), usando metilamina (solucion 2 M en THF) en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (74 mg, 89 %) que se obtuvo en forma de una goma de color amarillo. EM: m/e = 343,1 [M+H]+.
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Ejemplo 17
{4-Metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-il}-tiomorfolin-4-il-metanona
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Como se describe para el ejemplo 9, se convirtio acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5- carboxflico (80 mg, 0,24 mmol), usando tiomorfolina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (100 mg, 99 %) que se obtuvo en forma de un a goma de color amarillo claro. EM: m/e = 415,2 [M+H]+.
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Ejemplo 18
Amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
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A una solucion de acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico (100 mg, 0,3 mmol) en DMF (3 ml) se anadio 1,1'-carbonildiimidazol (60 mg, 0,36 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 1 ha 60 °C y a continuacion se trato con una solucion de hidroxido de amonio (455 pl, 3,0 mmol) y se agito 30 durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se evaporo a continuacion. La purificacion por cromatograffa (sflice, heptano:acetato de etilo 8:2 a 1:1) proporciono el compuesto del tftulo (79 mg, 79 %) en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 329,1 [M+H]+.
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a) Ester de etilo del acido 3-piridin-2-il-isoxazol-4-carboxilico
A una solucion de N-clorosuccinimida (54,7 g, 409 mmol) en DMF (1 l) se anadio piridina-2-carbaldoxima (50 g, 409 mmol) en porciones y la mezcla resultante se agito a continuacion durante 64 h a temperature ambiente. A esta solucion se anadieron a continuacion 3-(N,N-dimetilamino)acrilato de etilo (58,6 g, 409 mmol) y trietilamina (82,9 ml, 819 mmol) en cloroformo (10 ml) y la mezcla resultante se agito a continuacion durante 14 h a temperatura ambiente y se vertio en una mezcla de agua con hielo y HCl (4 N, 100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se lavo a continuacion con agua, una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico y solucion salina saturada, se seco con sulfato sodico, se filtro y se evaporo. La purificacion por destilacion proporciono el producto del tftulo (58,9 g, 66 %) que se obtuvo en forma de un ftquido de color pardo claro. Pf 125-127 °C a 0,4 mbar. EM: m/e = 219,2 [M+H]+.
b) Acido 3-piridin-2-il-isoxazol-4-carboxilico
A una suspension de ester de etilo del acido 3-piridin-2-il-isoxazol-4-carboxflico (9,52 g, 44 mmol) en THF (530 ml) se anadio una solucion de monohidrato de hidroxido de litio (11,0 g, 263 mmol) en agua (265 ml) seguido de metanol (265 ml) a 0 °C y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se evaporo a continuacion hasta la mitad de volumen y a continuacion se acidifico a pH 4 con HCl (1 N) y se enfrio a 0 °C durante 30 min. Precipito un solido y se retiro por filtracion y se seco para proporcionar el compuesto del tftulo (6,55 g, 79 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino. eM: m/e = 189,3 [M-H]-.
c) (3-Piridin-2-il-isoxazol-4-il)-metanol
A una solucion de acido 3-piridin-2-il-isoxazol-4-carboxflico (39,0 g, 200 mmol) en THF (480 ml) a -10 °C se anadio trietilamina (30,7 ml, 220 mmol) y a continuacion se anadio una solucion de cloroformiato de etilo (20,0 ml, 210 mmol) en THF (120 ml) manteniendo la temperatura por debajo de -5 °C. Despues de 1 h, la mezcla se filtro y el filtrado se enfrio a -10 °C y se anadio una suspension de borohidruro sodico (18,9 g, 500 mmol) en agua (200 ml) durante 15 minutos manteniendo la temperatura por debajo de -5 °C. A continuacion, la mezcla se dejo calentar hasta la temperatura ambiente durante 2 h y se diluyo con hidroxido sodico acuoso (2 N, 100 ml) y se extrajo con dietil eter. Las fases organicas combinadas se lavaron a continuacion con agua y solucion salina saturada, se secaron sobre sulfato sodico y se evaporaron. La purificacion por cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo = 1:1 a 1:2) proporciono el producto del tftulo (26,8 g, 76 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 177,2 [M]+.
d) 2-(4-Clorometil-isoxazol-3-il)-piridina
A una solucion de (3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-metanol (3,0 g, 16 mmol) en DCM (30 ml) a 0 °C se anadio cloruro de tionilo (3,75 g, 32 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 1 h y a continuacion se evaporo. Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se inactivo con una solucion de hidrogenocarbonato sodico (1 N, 15 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del tftulo (3,2 g, 96 %) en forma de un solido de color gris. EM: m/e = 195,1 [M+H]+.
e) Ester de metilo del acido 4-metil-2-[2-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil1-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de acido 2,4-dimetil-tiazol-5-carboxflico (1,21 g, 8,0 mmol) en THF (66 ml) a -75 °C y en atmosfera de argon se anadio gota a gota BuLi (1,6 M en hexanos, 9,63 ml, 15,0 mmol). Despues de 2 h se anadio gota a gota una solucion de 2-(4-clorometil-isoxazol-3-il)-piridina (1,5 g, 8,0 mmol) en THF (28 ml). Despues de 3 h a
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- 75 °C la mezcla de reaccion se inactivo con solucion de acido cftrico (5 %, 45 ml) y a continuacion se calento a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto acido intermedio (2,78 g) en forma de un solido de color pardo claro. A una solucion del acido intermedio (2,78 g) en MeOH (58 ml) y dietil eter (32 ml) se anadio trimetilsilildiazometano (2 M en dietil eter, 23,1 ml, 4,6 mmol) en dos porciones con refrigeracion en hielo. A continuacion, la mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de acido acetico (conc., 0,7 ml), se evaporo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con NaOH (1 N), agua, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, heptano:acetato de etilo 8:2 a 1:1) proporciono el compuesto del tftulo (685 mg, 27 %) en forma de un solido de color pardo claro. EM: m/e = 330,0 [M+H]+.
f) Acido 4-metil-2-r2-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil1-tiazol-5-carboxilico
A una suspension de ester de metilo del acido 4-metil-2-[2-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico (647 mg, 2,0 mmol) en THF (6,5 ml) se anadio una solucion de monohidrato de hidroxido de litio (165 mg, 3,9 mmol) en agua (6,5 ml) seguido de metanol (4 ml) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se evaporo a continuacion hasta la mitad de volumen y a continuacion se acidifico a pH 4 con HCl (1 N) y se enfrio a 0°C durante 30 min. Precipito un solido y se retiro por filtracion y se seco para proporcionar el compuesto del tftulo (578 mg, 93 %) que se obtuvo en forma de un solido de color pardo claro. EM: m/e = 314,1 [M-H]-.
g) (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 4-metil-2-[2-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil1-tiazol-5-carboxilico
A una solucion de acido 4-metil-2-[2-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico (70 mg, 0,22 mmol) en DMF (2 ml) se anadieron tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (79 mg, 0,24 mmol), N,N- diisopropil etil amina (190 pl, 1,11 mmol) y 4-aminotetrahidropirano (25 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante una noche y a continuacion se evaporo. La purificacion por cromatograffa (sflice, heptano:acetato de etilo 8:2 a 1:1) proporciono el compuesto del tftulo (84 mg, 95 %) en forma de un solido de color blanco. S: m/e = 399,2 [M+H]+.
Ejemplo 20
(2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del acido 4-metil-2-[2-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 19, se convirtio acido 4-metil-2-[2-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5- carboxflico (70 mg, 0,22 mmol), usando 2,2,2-trifluoroetilamina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (82 mg, 93 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino EM: m/e = 397,1 [M+H]+.
Ejemplo 21
Ester de metilo del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
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A una solucion en agitacion de acido 2-metil-tiazol-5-carboxflico (1,03 g, 7,0 mmol) en THF (61 ml) a -70 °C y en atmosfera de argon se anadio gota a gota BuLi (1,6 M en hexanos, 8,99 ml, 14,0 mmol). Despues de 2 h se anadio gota a gota una solucion de 2-(4-clorometil-5-metil-isoxazol-3-il)-piridina (1,5 g, 7,0 mmol) en THF (26 ml). Despues de 3 h la mezcla de reaccion se inactivo con solucion de acido cftrico (5%, 10 ml) y a continuacion se calento a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto acido intermedio (2,43 g) en forma de un solido de color pardo claro. A una solucion del acido intermedio (2,43 g) en MeOH (54 ml) y dietil eter (30 ml) se anadio trimetilsilildiazometano (2 M en dietil eter, 21,6 ml, 4,3 mmol) en dos porciones con refrigeracion en hielo. A continuacion, la mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de acido acetico (conc., 0,7 ml), se evaporo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con NaOH (1 N), agua, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, heptano:acetato de etilo 8:2 a 2:3) proporciono el compuesto del tftulo (915 mg, 39 %) en forma de un solido de color naranja. EM: m/e = 330,0 [M+H]+.
Ejemplo 22
Isopropilamida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
a) Acido 2-[2-(5-Metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil1-tiazol-5-carboxilico
A una suspension de ester de metilo del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico (835 mg, 2,54 mmol) en THF (8 ml) se anadio una solucion de monohidrato de hidroxido de litio (165 mg, 3,9 mmol) en agua (8 ml) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla se evaporo a continuacion hasta la mitad de volumen y a continuacion se acidifico a pH 1 con HCl (1 N) y se enfrio a 0 °C durante 15 min. Precipito un solido y se retiro por filtracion y se seco para proporcionar el compuesto del tftulo (769 mg, 96 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 314,1 [M-H]-.
b) Isopropilamida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil1-tiazol-5-carboxilico
A una solucion de acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico (77 mg, 0,24 mmol) en DMF (3 ml) se anadieron tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (86 mg, 0,27 mmol), N,N- diisopropil etil amina (208 pl, 1,21 mmol) e isopropilamina (16 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 2 h y a continuacion se evaporo. La purificacion por cromatograffa (sflice, heptano:acetato de etilo 1:1 a 0:1) proporciono el compuesto del tftulo (81 mg, 93 %) en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 357,2 [M+H]+.
Ejemplo 23
Ciclopropilamida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 22b, se convirtio acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5- carboxflico (73 mg, 0,23 mmol), usando ciclopropilamina en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (66 mg, 80 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino EM: m/e = 355,2 [M+H]+.
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Como se describe para el ejemplo 22b, se convirtio acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5- carbox^lico (77 mg, 0,24 mmol), usando 4-aminotetrahidropirano en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (45 mg, 46 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco EM: m/e = 399,1 [M+H]+.
Ejemplo 25
Amida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
A una solucion de acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico (73 mg, 0,23 mmol) en DMF (3 ml) se anadio 1,1'-carbonildiimidazol (45 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 1 h a 60 °C y a continuacion se trato con una solucion de hidroxido de amonio (357 pl, 2,3 mmol) y se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se evaporo a continuacion. La purificacion por cromatograffa ^lice, 0 al 10 % de metanol en diclorometano) proporciono el compuesto del tftulo (5l mg, 70 %) en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 315,0 [M+H]+.
Ejemplo 26
Ciclopropilmetil-amida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 22b, se convirtio acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5- carboxflico (73 mg, 0,23 mmol), usando 2-ciclopropiletilamina en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (70 mg, 82 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco EM: m/e = 369,1 [M+H]+.
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Como se describe para el ejemplo 22b, se convirtio acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5- carbox^lico (73 mg, 0,23 mmol), usando 1,1-dioxidotetrahidrotien-3-ilamina en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (37 mg, 37 %) que se obtuvo en forma de un solido de color pardo EM: m/e = 433,3 [M+H]+.
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Ejemplo 28
(2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico
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Como se describe para el ejemplo 22b, se convirtio acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5- carboxflico (73 mg, 0,23 mmol), usando 2,2,2-trifluoroetilamina en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (72 mg, 79 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino EM: m/e = 397,2 [M+H]+.
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Ejemplo 29
(2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
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Como se describe para el ejemplo 22b, se convirtio acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5- carboxflico (73 mg, 0,23 mmol), usando etanolamina en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (29 mg, 35 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco EM: m/e = 359,1 [M+H]+.
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a) Oxima de 5-fluoro-piridina-2-carbaldehido
A una solucion de 5-fluoro-2-formilpiridina (5,0 g, 41 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (3,06 g, 44 mmol) en etanol (3,2 ml) y agua (9,6 ml) se anadio hielo (18,6 g). A continuacion se anadio gota a gota una solucion de NaOH (4,0 g, 100 mmol) en agua (4,6 ml) durante 10 min manteniendo la temperature entre -5 °C y 5 °C. A continuacion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. A continuacion se anadio HCl (4 N) para acidificar la mezcla y el precipitado resultante se retiro por filtracion y se lavo con agua para proporcionar el compuesto del tftulo (4,41 g, 79 %) en forma de un solido de color pardo claro. EM: m/e = 141,0 [M+h]+.
b) Ester de etilo del acido 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-carboxilico
A una suspension de N-clorosuccinimida (4,63 g, 35 mmol) en cloroformo (21 ml) se anadio piridina (0,28 ml, 3,5 mmol) y una solucion de oxima de 5-fluoro-piridina-2-carbaldel_ndo (4,86 g, 35 mmol) en cloroformo (110 ml) durante 15 min a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 30 min a esta temperatura se anadio una solucion de (E)-3-(1-pirrolidino)-2-butenoato de etilo (6,36 g, 35 mmol) en cloroformo (4,4 ml). La suspension resultante se calento a 50 °C y se anadio gota a gota una solucion de trietilamina (4,83 ml, 35 mmol) en cloroformo (4,4 ml) durante un periodo de 30 min. La agitacion se continuo durante 1,5 h a 50 °C y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente. La solucion se diluyo a continuacion con hielo-agua (200 ml) y las fases acuosas se extrajeron con diclorometano (50 ml) y se secaron sobre sulfato sodico y se evaporaron para dar un aceite de color pardo oscuro. La purificacion por cromatograffa (sflice, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 20:80) proporciono el compuesto del tftulo (5,83 g, 67 %) en forma de un aceite de color amarillo. EM: m/e = 251,1 [M+H]+.
c) [3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il1-metanol
A una solucion de ester de etilo del acido 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-carboxflico (2,5 g, 10 mmol) en THF seco (34 ml), enfriada a 0 °C, se anadio hidruro de litio y aluminio (209 mg, 2,3 mmol) en porciones. Despues de dejar que se calentara a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se enfrio a 0°C y se anadio cuidadosamente agua (0,2 ml) seguido de hidroxido sodico acuoso (15 %, 0,2 ml) y agua (0,6 ml). La suspension resultante se agito durante 4 h a temperatura ambiente y se filtro sobre Hyflo®. A continuacion, el filtrado se concentro y la purificacion por cromatograffa (sflice, heptano:acetato de etilo = 50:50 a 0:100) proporciono el compuesto del tftulo (1,47 g, 71 %) en forma de un solido de color amarillo claro. EM: m/e = 209,1 [M+H]+.
d) 2-(4-Clorometil-5-metil-isoxazol-3-il)-5-fluoro-piridina
A una solucion de [3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol (1,0 g, 4,8 mmol) en DCM (9,6 ml) a 0 °C se anadio cloruro de tionilo (697 pl, 9,6 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 30 min y a continuacion se evaporo. Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se concentro para dar el compuesto del tftulo (1,07 g, 98 %) en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 227,2 [M+H]+.
e) Ester de metilo del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il1-etil}-4-metil-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de acido 2,4-dimetiltiazol-5-carboxflico (710 mg, 4,52 mmol) en THF (38 ml) a -70 °C y en atmosfera de argon se anadio gota a gota BuLi (1,6 M en hexanos, 5,65 ml, 9,04 mmol). Despues de 2 h a -75 °C se anadio gota a gota una solucion de 2-(4-clorometil-5-metil-isoxazol-3-il)-5-fluoropiridina (1,02 g, 4,52 mmol) en THF (14 ml). Despues de 3 h la mezcla de reaccion se inactivo con solucion de acido cftrico (5%, 30 ml) y a continuacion se calento a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto acido intermedio (1,76 g) en forma de un solido de color amarillo. A una solucion del acido intermedio (1,76 g) en MeOH (34 ml) y dietil eter (19 ml) se anadio trimetilsilildiazometano (2 M en dietil eter, 3 x 4,5 ml, 27,12 mmol) con refrigeracion en hielo. A continuacion, la mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de acido acetico (conc., 0,7 ml), se evaporo y se extrajo con
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acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con NaOH (1 N), agua, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, heptano:acetato de etilo 1:0 a 0:1) proporciono el compuesto del fftulo (1,09 g, 67 %) en forma de un solido de color naranja. EM: m/e = 362,2 [M+H]+.
Ejemplo 31
(Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5- carboxflico
a) Acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il1-etil}-4-metil-tiazol-5-carboxilico
A una suspension de ester de metilo del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5- carboxflico (1,02 g, 2,82 mmol) en THF (7 ml), agua (7 ml) y MeOH (1,4 ml) se anadio monohidrato de hidroxido de litio (237 mg, 5,65 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporo a continuacion hasta la mitad de volumen y a continuacion se acidifico a pH 1 con HCl (1 N) y se enfrio a 0 °C durante 15 min. Precipito un solido y se retiro por filtracion y se seco para proporcionar el compuesto del fftulo (867 mg, 88 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 346,2 [M-H]-.
b) (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5- carboxilico
A una solucion de acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il1-etil}-4-metiltiazol-5-carbox^lico (69 mg, 0,20 mmol) en DMF (1,2 ml) se anadieron tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (71 mg, 0,22 mmol), N,N-diisopropil etil amina (171 pl, 1,00 mmol) y 4-aminotetrahidropirano (22 mg, 0,22 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 1 h y a continuacion se evaporo. La purificacion por cromatograffa (sflice, heptano:acetato de etilo 4:1 a 0:1) proporciono el compuesto del fftulo (81 mg, 94 %) en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 431,2 [M+H]+.
Ejemplo 32
Isopropilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 31b, se convirtio acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4- metil-tiazol-5-carboxflico (69 mg, 0,20 mmol), usando isopropilamina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (71 mg, 91 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 389,2 [M+H]+.
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Como se describe para el ejemplo 31b, se convirtio acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4- metil-tiazol-5-carbox^lico (69 mg, 0,20 mmol), usando ciclopropilamina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (63 mg, 82 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 387,2 [M+H]+.
Ejemplo 34
Ciclopropil-metil-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-carbox^lico
Como se describe para el ejemplo 31b, se convirtio acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4- metil-tiazol-5-carboxflico (69 mg, 0,20 mmol), usando aminometilciclopropano en lugar de 4-aminotetrahidro-pirano, en el compuesto del tftulo (68 mg, 85 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 401,1 [M+H]+.
Ejemplo 35
(2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-carbox^lico
Como se describe para el ejemplo 31b, se convirtio acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4- metil-tiazol-5-carbox^lico (69 mg, 0,20 mmol), usando 2,2,2-trifluoroetilamina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (77 mg, 90 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 429,2 [M+H]+.
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Ejemplo 36
(2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-{2-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico
10
Como se describe para el ejemplo 31b, se convirtio acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4- metil-tiazol-5-carboxflico (69 mg, 0,20 mmol), usando etanolamina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (62 mg, 79%) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 391,2 15 [M+H]+.
Ejemplo 37
(2-{2-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-il)-tiomorfolin-4-il-metanona
20
Como se describe para el ejemplo 31b, se convirtio acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4- metil-tiazol-5-carboxflico (69 mg, 0,20 mmol), usando tiomorfolina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el 25 compuesto del tftulo (32 mg, 37 %) que se obtuvo en forma de una goma incolora despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, heptano:acetato de etilo 1:0 a 0:1 y a continuacion diclorometano:metanol 1:0 a 95:5). EM: m/e = 433,2 [M+H]+.
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Como se describe para el ejemplo 31b, se convirtio acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4- metil-tiazol-5-carbox^lico (69 mg, 0,20 mmol), usando etilamina (solucion 2 M en THF) en lugar de 4- aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (48 mg, 64 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino. eM: m/e = 375,2 [M+H]+.
Ejemplo 39
Metilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-carbox^lico
Como se describe para el ejemplo 31b, se convirtio acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4- metil-tiazol-5-carboxflico (69 mg, 0,20 mmol), usando metilamina (solucion 2 M en THF) en lugar de 4- aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (34 mg, 47 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino. eM: m/e = 361,2 [M+H]+.
Ejemplo 40
(Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carboxflico
a) Ester de metilo del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il1-etil}-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de acido 2-metil-tiazol-5-carboxflico (1,37 g, 9,58 mmol) en THF (80 ml) a -70 °C y en atmosfera de argon se anadio gota a gota BuLi (1,6 M en hexanos, 12 ml, 19,15 mmol). Despues de 2 h a -75 °C se anadio gota a gota una solucion de 2-(4-clorometil-5-metil-isoxazol-3-il)-5-fluoropiridina (2,17 g, 9,58 mmol) en THF (30 ml). Despues de 4 h la mezcla de reaccion se inactivo con solucion de acido cftrico (5 %, 60 ml) y a continuacion
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se calento a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto acido intermedio (4,12 g) en forma de un solido de color amarillo. A una solucion del acido intermedio (4,12 g) en MeOH (72 ml) y dietil eter (40 ml) se anadio trimetilsilildiazometano (2 M en dietil eter, 3 x 9,6 ml, 57,48 mmol) con refrigeracion en hielo. A continuacion, la mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de acido acetico (conc., 0,7 ml), se evaporo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con NaOH (1 N, 100 ml), agua, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, heptano:acetato de etilo 1:0 a 0:1) proporciono el compuesto del tftulo (1,37 g, 41 %) en forma de un solido de color amarillo. EM: m/e = 348,1 [M+H]+.
b) Acido 2-(2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il1-etil}-tiazol-5-carboxilico
A una solucion de ester de metilo del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carboxflico (1,27 g, 3,66 mmol) en THF (9 ml) se anadio una solucion de monohidrato de hidroxido de litio (307 mg, 7,31 mmol) en agua (9 ml) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se evaporo a continuacion hasta la mitad de volumen y a continuacion se acidifico a pH 1 con HCl (1 N) y se enfrio a 0 °C durante 15 min. Precipito un solido y se retiro por filtracion y se seco para proporcionar el compuesto del tftulo (707 mg, 58 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino despues de recristalizacion en acetato de etilo. EM: m/e = 332,3 [M-H]-.
c) (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il1-etil}-tiazol-5-carboxilico
A una solucion de acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carboxflico (67 mg, 0,20 mmol) en DMF (1,2 ml) se anadieron tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (71 mg, 0,22 mmol), N,N-diisopropil etil amina (171 pl, 1,00 mmol) y 4-aminotetrahidropirano (22 mg, 0,22 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 1 h y a continuacion se evaporo. La purificacion por cromatograffa (sflice, heptano:acetato de etilo 4:1 a 0:1) proporciono el compuesto del tftulo (64 mg, 77 %) en forma de un solido de color blanco despues de recristalizacion en acetato de etilo:heptano. EM: m/e = 417,2 [M+H]+.
Ejemplo 41
Isopropilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 40c, se convirtio acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol- 5-carboxflico (67 mg, 0,20 mmol), usando isopropilamina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (42 mg, 51 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 375,3 [M+H]+.
Ejemplo 42
Ciclopropilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carboxflico
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Como se describe para el ejemplo 40c, se convirtio acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol- 5-carbox^lico (67 mg, 0,20 mmol), usando ciclopropilamina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (42 mg, 55 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 373,1 [M+H]+.
Ejemplo 43
Ciclopropilmetil-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carbox^lico
Como se describe para el ejemplo 40c, se convirtio acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol- 5-carboxflico (67 mg, 0,20 mmol), usando aminometilciclopropano en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (39 mg, 50 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 387,2 [M+H]+.
Ejemplo 44
(2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carbox^lico
Como se describe para el ejemplo 40c, se convirtio acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol- 5-carboxflico (67 mg, 0,20 mmol), usando 2,2,2-trifluoroetilamina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (56 mg, 68 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 415,2 [M+H]+.
Ejemplo 45
(2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carboxflico
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Como se describe para el ejemplo 40c, se convirtio acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol- 5-carboxflico (67 mg, 0,20 mmol), usando etanolamina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (65 mg, 41 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 377,2 [M+H]+.
Ejemplo 46
Etilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 40c, se convirtio acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol- 5-carboxflico (67 mg, 0,20 mmol), usando etilamina (solucion 2 M en THF) en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (42 mg, 58 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 361,2 [M+H]+.
Ejemplo 47
Metilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 40c, se convirtio acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol- 5-carboxflico (67 mg, 0,20 mmol), usando metilamina (solucion 2 M en THF) en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (33 mg, 48 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 347,0 [M+H]+.
Ejemplo 48
Isopropilamida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
a) Ester de etilo del acido 3-butil-5-metil-isoxazol-4-carboxilico
A una suspension de N-clorosuccinimida (16,1 g, 121 mmol) en cloroformo (250 ml) a temperatura ambiente se anadio piridina (0,95 g, 12,0 mmol) y a continuacion se anadio gota a gota una solucion de oxima de pentanal (12,2 g, 121 mmol) en cloroformo (250 ml) durante 20 min. La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante 2 h y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio gota a gota una solucion de (E)-3-(1-pirrolidino)-2-
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butenoato de etilo (22,1 g, 121 mmol) en cloroformo (120 ml). La mezcla de reaccion se calento a 50 °C y se anadio gota a gota una solucion de trietilamina (12,2 g, 121 mmol) en cloroformo (120 ml). Despues de 15 h la mezcla de reaccion se enfrio y se extrajo con agua y a continuacion acido cftrico (solucion acuosa al 10% p/p). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con diclorometano, y las fases organicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa ^lice, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 9:1) proporciono el compuesto del tftulo (10,9 g, 43 %) en forma de un ftquido de color amarillo palido. EM: m/e = 232,2 [M+H]+.
b) (3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il)-metanol
A una solucion en agitacion de ester de etilo del acido 3-butil-5-metil-isoxazol-4-carboxflico (9,8 g, 46,3 mmol) en THF (100 ml) en atmosfera de argon y a 0 °C se anadio hidruro de litio y aluminio (2,03 g, 53,4 mmol) en cinco porciones. Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se inactivo gota a gota con solucion de sal de Seignette. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con solucion de sal de Seignette y a continuacion se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 4:6) proporciono el compuesto del tftulo (7,5 g, 95 %) en forma de un ftquido de color amarillo. EM: m/e = 170,3 [M+H]+.
c) 3-Butil-4-clorometil-5-metil-isoxazol
A una solucion de (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-metanol (1,0 g, 6 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se anadio cloruro de tionilo (1,46 g, 12 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 1 hya continuacion se evaporo. Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se concentro para dar el compuesto del tftulo (1,04 g, 94 %) en forma de un ftquido de color pardo claro. EM: m/e = 188,2 [M+H]+.
d) Acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil1-4-metil-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de acido 2,4-dimetil-tiazol-5-carboxflico (157 mg, 1,0 mmol) en THF (3 ml) a -78 °C y en atmosfera de argon se anadio gota a gota LDA (1,0 ml de una solucion 2 M en THF, 2,0 mmol). Despues de 1,5 h se anadio gota a gota una solucion de 3-butil-4-clorometil-5-metil-isoxazol (188 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml). Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se inactivo con HCl (1 N, 10 ml) y a continuacion se calento a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 10% de metanol en diclorometano) dio el compuesto del tftulo (210 mg, 68%) en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 307,3 [M+H]+.
e) Isopropilamida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil1-4-metil-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de isopropilamina (77 mg, 1,3 mmol) en dioxano (3 ml) en atmosfera de argon y a temperatura ambiente se anadio trimetilaluminio (0,65 ml de una solucion 2 M en tolueno, 1,3 mmol). Despues de 1 h, se anadio una solucion de acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metiltiazol-5-carboxftico (100 mg, 0,32 mmol) en dioxano (4 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 90 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a continuacion, se inactivo con agua enfriada con hielo y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con solucion de sal de Seignette y a continuacion se secaron, se filtraron, y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sftice, 0 al 5 % de metanol en diclorometano) dio el compuesto del tftulo (50 mg, 44 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. EM: m/e = 350,5 [M+H]+.
Ejemplo 49
(2-Hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carboxftico
A una solucion de acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carboxftico (80 mg, 0,26 mmol) en DMF (4 ml) se anadieron tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (92 mg, 0,29 mmol), N,N- diisopropil etil amina (168 mg, 1,3 mmol) y 1-amino-2-metil-propan-2-ol (25 mg, 0,29 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 15 h y a continuacion se evaporo. La purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 10 % de metanol en diclorometano) proporciono el compuesto del tftulo (55 mg, 56 %) en forma de un aceite incoloro EM: m/e = 380,4 [M+H]+.
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Como se describe para el ejemplo 49, se convirtio acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metiltiazol-5- carbox^lico (80 mg, 0,26 mmol), usando rac-2-amino-1-propanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol, en el compuesto del tftulo (55 mg, 58%) que se obtuvo en forma de un aceite de color pardo claro. EM: m/e = 366,1 [M+H]+.
Ejemplo 51
(Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 48e, se convirtio acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metiltiazol-5- carbox^lico (75 mg, 0,23 mmol), usando 4-aminotetrahidropirano en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (55 mg, 60 %) que se obtuvo en forma de un aceite de color pardo claro. EM: m/e = 392,1 [M+H]+.
Ejemplo 52
(Tetrahidro-furan-3-il)-amida del acido rac-2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 48e, se convirtio acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metiltiazol-5- carboxflico (75 mg, 0,23 mmol), usando rac-tetrahidrofurano-3-amina en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (35 mg, 40 %) que se obtuvo en forma de un aceite de color pardo claro. EM: m/e = 378,3 [M+H]+.
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a) Ester de metilo del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil1-4-metil-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de acido 2,4-dimetiltiazol-5-carboxflico (1,26 g, 8,0 mmol) en THF (60 ml) a -78 °C y en atmosfera de argon se anadio gota a gota BuLi (1,6 M en hexanos, 10 ml, 16,0 mmol). Despues de 2 h a -75 °C se anadio gota a gota una solucion de 3-butil-4-clorometil-5-metil-isoxazol (1,5 g, 8,0 mmol) en THF (10 ml). Despues de 3,5 h la mezcla de reaccion se inactivo con solucion de acido cftrico (5 %, 30 ml) y a continuacion se calento a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto acido intermedio en forma de un aceite de color amarillo. A una solucion del acido intermedio en MeOH (30 ml) y dietil eter (14 ml) se anadio trimetilsilildiazometano (2 M en dietil eter, 12 ml, 24 mmol) con refrigeracion en hielo. A continuacion, la mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de acido acetico (conc., 0,7 ml), se evaporo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con NaOH (2 N), agua, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 4 % de metanol en diclorometano) proporciono el compuesto del tttulo (1,51 g, 63 %) en forma de un aceite de color amarillo. EM: m/e = 323,4 [M+H]+.
b) (2-Hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil1-4-metil-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de ester de metilo del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5- carboxflico (100 mg, 0,31 mmol) en tolueno (1,0 ml) se anadieron 2-amino-1,3-propanodiol (57 mg, 0,62 mmol) y TBD (13 mg, 0,09 mmol). Despues de 15 h la mezcla de reaccion se concentro al vacfo y a continuacion se purifico por cromatograffa (sflice, 0 al 7,5 % de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del tttulo (65 mg, 55 %) en forma de un aceite de color blanquecino. EM: m/e = 382,3 [M+H]+.
Ejemplo 54
((S)-2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 53, se convirtio ester de metilo del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4- metiltiazol-5-carboxflico (100 mg, 0,31 mmol), usando L-alaninol en lugar de 2-amino-1,3-propanodiol, en el compuesto del tftulo (80 mg, 71 %) que se obtuvo en forma de un aceite de color blanquecino. EM: m/e = 366,3 [M+H]+.
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Como se describe para el ejemplo 53, se convirtio ester de metilo del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4- metiltiazol-5-carbox^lico (100 mg, 0,31 mmol), usando D-alaninol en lugar de 2-amino-1,3-propanodiol, en el compuesto del tftulo (85 mg, 75 %) que se obtuvo en forma de un aceite de color blanquecino. EM: m/e = 366,0 [M+H]+.
Ejemplo 56
(2-Hidroxi-propil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 53, se convirtio ester de metilo del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4- metiltiazol-5-carboxflico (100 mg, 0,31 mmol), usando rac-1-amino-2-propanol en lugar de 2-amino-1,3-propanodiol, en el compuesto del tftulo (65 mg, 49 %) que se obtuvo en forma de un aceite de color blanquecino. EM: m/e = 366,1 [M+H]+.
Ejemplo 57
Isopropilamida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
a) Ester de metilo del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de acido 2-metil-tiazol-5-carboxflico (286 mg, 2,0 mmol) en THF (14 ml) a -72 °C y en atmosfera de argon se anadio gota a gota n-butil litio (2,50 ml de una solucion 1,6 M en hexano, 4,0 mmol). Despues de 2 h, se anadio gota a gota una solucion de 3-butil-4-clorometil-5-metil-isoxazol (375 mg, 2,0 mmol) en THF (6 ml). Despues de 2,5 h la mezcla de reaccion se inactivo con acido cftrico acuoso al 10 % (10 ml) y a continuacion se calento a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo y a continuacion los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se disolvio en metanol (15 ml) y eter (7 ml) y a continuacion se anadio gota a gota (trimetilsilil)diazometano (3 ml de una solucion 2 M en eter, 6,0 mmol). Despues de 30 min, se anadio una cantidad adicional de (trimetilsilil)diazometano (3 ml de una solucion 2 M en eter, 6,0 mmol). Despues de 15 h, la mezcla de reaccion se inactivo con acido acetico (3 gotas) y a continuacion se concentro y se purifico por cromatograffa (sflice, 0 al 75 % de acetato de etilo en heptano) para dar el compuesto del
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fftulo (360 mg, 58 %) en forma de un aceite de color pardo claro. EM: m/e = 309,2 [M+H]+.
b) Isopropilamida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil1-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de isopropilamina (130 mg, 2,2 mmol) en dioxano (3 ml) en atmosfera de argon y a temperature ambiente se anadio trimetilaluminio (0,65 ml de una solucion 2 M en tolueno, 1,3 mmol). Despues de 1 h, se anadio una solucion de ester de metilo del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico (170 mg, 0,55 mmol) en dioxano (3 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 90 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a continuacion, se inactivo con agua enfriada con hielo y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con solucion de sal de Seignette y a continuacion se secaron, se filtraron, y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 6 % de metanol en diclorometano y a continuacion heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:4) dio el compuesto del fftulo (30 mg, 16 %) en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 336,5 [M+H]+.
Ejemplo 58
(2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
A una solucion en agitacion de ester de metilo del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico (170 mg, 0,55 mmol) en tolueno (0,5 ml) se anadieron rac-2-amino-1-propanol (83 mg, 1,1 mmol) y TBD (23 mg, 0,017 mmol). Despues de 15 h la mezcla de reaccion se concentro al vacfo y a continuacion se purifico por cromatograffa (sflice, 0 al 7 % de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del fftulo (85 mg, 44 %) en forma de un aceite de color amarillo palido. EM: m/e = 352,4 [M+H]+.
Ejemplo 59
(Tetrahidropiran-4-il)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 57b, se convirtio ester de metilo del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]- tiazol-5-carboxflico (90 mg, 0,29 mmol), usando 4-aminotetrahidropirano en lugar de isopropilamina, en el compuesto del fftulo (50 mg, 76 %) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. EM: m/e = 378,4 [M+H]+.
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Como se describe para el ejemplo 57b, se convirtio ester de metilo del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]- tiazol-5-carbox^lico (90 mg, 0,29 mmol), usando tetrahidrofurano-3-amina en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (45 mg, 71 %) que se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro. EM: m/e = 364,3 [M+H]+.
Ejemplo 61
((S)-2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 58, se convirtio ester de metilo del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]- tiazol-5-carboxflico (90 mg, 0,29 mmol), usando L-alaninol en lugar de rac-2-amino-1-propanol, en el compuesto del tftulo (50 mg, 81 %) que se obtuvo en forma de un aceite incoloro. EM: m/e = 352,4 [M+H]+.
Ejemplo 62
(2-Hidroxipropil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 58, se convirtio ester de metilo del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]- tiazol-5-carboxflico (90 mg, 0,29 mmol), usando rac-1-amino-2-propanol en lugar de rac-2-amino-1-propanol, en el compuesto del tftulo (50 mg, 69 %) que se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro. EM: m/e = 352,4 [M+H]+.
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a) Ester de etilo del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-vinil1-tiazol-5-carboxilico
Se disolvio ester de etilo del acido 2-metil-tiazol-5-carboxflico (547 mg, 2,92 mmol) en anlffdrido acetico (0,15 ml, 15,5 mmol) y acido acetico (0,04 ml, 2,54 mmol) y a continuacion se anadio 5-metil-3-fenil-4-isoxazolcarbaldel'ffdo (500 mg, 2,92 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 120 °C. Despues de 6 d^as, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y a continuacion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron y a continuacion se purificaron por cromatograffa (sflice, 0 al 30 % de acetato de etilo en heptano) para dar el compuesto del fftulo (191 mg, 19 %) en forma de un solido de color blanquecino despues de trituracion con isopropil eter. EM: m/e = 341,3 [M+H]+.
b) (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-vinil-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de 4-aminotetrahidropirano (123 mg, 1,22 mmol) en dioxano (3 ml) en atmosfera de argon y a temperatura ambiente se anadio trimetilaluminio (0,6 ml de una solucion 2 M en tolueno, 1,2 mmol). Despues de 1 h, se anadio una solucion de ester de etilo del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-vinil]-tiazol- 5-carboxflico (50 mg, 0,15 mmol) en dioxano (3 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 90 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a continuacion, se inactivo con agua enfriada con hielo y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con solucion de sal de Seignette y a continuacion se secaron, se filtraron, y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 2,5 % de metanol en diclorometano) dio el compuesto del fftulo (34 mg, 59 %) en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 396,3 [M+H]+.
Ejemplo 64
(Tetrahidro-furan-3-il)-amida del acido (S)-2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-vinil]-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 63b, se convirtio ester de etilo del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- vinil]-tiazol-5-carboxflico (50 mg, 0,15 mmol), usando (S)-tetrahidrofurano-3-amina HCl en lugar de 4- aminotetrahidropirano, en el compuesto del fftulo (50 mg, 89 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 382,3 [M+H]+.
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Como se describe para el ejemplo 63b, se convirtio ester de etilo del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- vinil]-tiazol-5-carbox^lico (50 mg, 0,15 mmol), usando isopropilamina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (37 mg, 71 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 354,4 [M+H]+.
Ejemplo 66
(2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-vinil]-tiazol-5-carbox^lico
A una solucion en agitacion de ester de etilo del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-vinil]-tiazol-5-carboxflico (30 mg, 0,09 mmol) en tolueno (0,5 ml) se anadieron rac-2-amino-1-propanol (9 mg, 0,12 mmol) y TBD (4 mg, 0,03 mmol). Despues de 15 h, la mezcla de reaccion se concentro al vacfo y a continuacion se purifico por cromatograffa ^lice, 0 al 3 % de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del tftulo (26 mg, 80 %) en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 370,0 [M+H]+.
Ejemplo 67
(2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-vinil]-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 66, se convirtio ester de metilo del acido 4-metil-2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-il)-vinil]-tiazol-5-carboxflico (55 mg, 0,17 mmol), usando etanolamina en lugar de rac-2-amino-1-propanol, en el compuesto del tftulo (34 mg, 63 %) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. EM: m/e = 356,2 [M+H]+.
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a) Ester de metilo del acido 2-[2-hidroxi-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil-4-metil-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de acido 2,4-dimetil-tiazol-5-carbox^lico (0,84 g, 5,34 mmol) en THF (50 ml) a -78 °C y en atmosfera de argon se anadio gota a gota n-butil litio (7,63 ml de una solucion 1,40 M en hexano, 10,7 mmol). Despues de 1 h, se anadio gota a gota una solucion de 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbaldel'ffdo (1,0 g, 5,34 mmol) en THF (50 ml). Despues de 3h la mezcla de reaccion se inactivo con acido cftrico acuoso al 10% (50 ml) y a continuacion se calento a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo y a continuacion los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se disolvio de nuevo en acetato de etilo, se lavo con agua y a continuacion se seco, se filtro y se concentro al vado. El residuo resultante se disolvio en metanol (40 ml) y eter (20 ml) y a continuacion se anadio gota a gota (trimetilsilil)diazometano (4,0 ml de una solucion 2 M en eter, 8,0 mmol). Despues de 30 min, se anadio una cantidad adicional de (trimetilsilil)diazometano (4,0 ml de una solucion 2 M en eter, 8,0 mmol). Despues de 15 h, la mezcla de reaccion se inactivo con acido acetico (3 gotas) y a continuacion se concentro y el residuo se redisolvio en acetato de etilo y se lavo con NaOH (2 N). La fase organica se seco, se filtro y se concentro y a continuacion se purifico por cromatograffa (sflice, 10 al 40 % de acetato de etilo en heptano) para dar el compuesto del fftulo (500 mg, 26 %) en forma de una espuma de color amarillo. EM: m/e = 359,0 [M]+.
b) Ester de metilo del acido 4-metil-2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-vinil1-tiazol-5-carboxilico
Se anadio acido sulfurico concentrado (5 ml) a ester de metilo del acido 2-[2-hidroxi-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- etil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico (200 mg, 0,56 mmol) y a continuacion la mezcla se calento a 90 °C durante 10 min. La solucion se anadio gota a gota cuidadosamente a una solucion saturada de bicarbonato sodico (100 ml) y a continuacion se extrajo con eter. Los extractos organicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron, para dar el compuesto del fftulo (160 mg, 84 %) en forma de un aceite de color amarillo que solidifico despues de un periodo de reposo en un solido de color amarillo. Este material se uso directamente sin purificacion adicional. EM: m/e = 341,1 [M+H]+.
c) Isopropilamida del acido 4-metil-2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-vinil1-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de isopropilamina (56 mg, 0,95 mmol) en dioxano (2 ml) en atmosfera de argon y a temperatura ambiente se anadio trimetilaluminio (0,47 ml de una solucion 2 M en tolueno, 0,94 mmol). Despues de 1 h, se anadio una solucion de ester de metilo del acido 4-metil-2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-vinil]-tiazol-5- carboxflico (80 mg, 0,24 mmol) en dioxano (2 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 90 °C. Despues de 24 h, la mezcla de reaccion se enfrio, se inactivo con hielo y solucion de sal de Seignette, y a continuacion se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, 10 al 80 % de acetato de etilo en heptano) dio el compuesto del fftulo (40 mg, 46 %) en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 368,1 [M+H]+.
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Como se describe para el ejemplo 68c, se convirtio ester de metilo del acido 4-metil-2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-il)-vinil]-tiazol-5-carbox^lico (80 mg, 0,24 mmol), usando 3-amino-tetrahidrofurano en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (40 mg, 43 %) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. EM: m/e = 396,3 10 [M+H]+.
Ejemplo 70
(2-Hidroxi-etil)-amida del acido 4-metil-2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-vinil]-tiazol-5-carbox^lico 15
A una solucion en agitacion de ester de metilo del acido 4-metil-2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-vinil]-tiazol-5- carboxflico (70 mg, 0,21 mmol) en tolueno (0,5 ml) se anadieron etanolamina (15 mg, 0,25 mmol) y TBD (18 mg, 20 0,13 mmol). Despues de 24 h la mezcla de reaccion se diluyo con solucion salina saturada y se extrajo con acetato
de etilo. Los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron al vacfo, y a continuacion se purificaron por cromatograffa (sflice, 0 a 10 % de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del tftulo (48 mg, 60 %) en forma de un aceite de color amarillo palido. EM: m/e = 370,1 [M+H]+.
25 Ejemplo 71
Isopropilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico
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ai) 3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-carbaldehido
A una solucion de [3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol (1,9 g, 9,13 mmol) en DCM (38 ml) se anadio una suspension de DMP (4,65 g, 10,96 mmol) en DCM (30 ml) en porciones y en atmosfera de argon a temperatura 35 ambiente y a continuacion la mezcla se enfrio a 0 °C y la mezcla resultante se calento a temperatura ambiente
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durante una noche. La mezcla se vertio a continuacion cuidadosamente en una solucion saturada en agitacion de hidrogenocarbonato sodico y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se lavaron a continuacion con solucion salina saturada, se secaron sobre sulfato sodico y se evaporaron. La purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 50 % de acetato de etilo en heptano) dio el compuesto del fftulo (1,7 g, 90 %) en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 207,0 [M+H]+.
Alternativamente
aii) 3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-carbaldehido
A una solucion de [3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol (2,10 g, 10,1 mmol) en DCM (240 ml) se anadio oxido de manganeso(lV) (activado al 85 %, 20,63 g, 201 mmol) y la mezcla de reaccion se agito vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 dfas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Dicalite y a continuacion se anadio oxido de manganeso(IV) reciente (activado al 85 %, 20,63 g, 201 mmol) y la mezcla de reaccion se agito vigorosamente a temperatura ambiente durante otros 4 dfas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Dicalite y se evaporo. Los extractos de DCM combinados se secaron a continuacion sobre sulfato sodico, se filtraron y se evaporaron. La purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 50 % de acetato de etilo en heptano) dio el compuesto del fftulo (845 mg, 40 %) en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 207,0 [M+H]+.
b) Acido 2-(2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il1-2-hidroxi-etil}-4-metil tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de acido 2,4-dimetil-tiazol-5-carboxflico (650 mg, 7,0 mmol) en THF (33 ml) a -70 °C y en atmosfera de argon se anadio gota a gota BuLi (1,6 M en hexanos, 4,94 ml, 7,9 mmol). Despues de 2 h se anadio gota a gota una solucion de 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-carbaldelffdo (814 mg, 3,95 mmol) en THF (12 ml). Despues de 2 h la mezcla de reaccion se inactivo con solucion de acido cffrico (5 %, 25 ml) y a continuacion se calento a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con solucion salina saturada, agua, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por recristalizacion (acetato de etilo) proporciono el compuesto del fftulo (729 mg, 51 %) en forma de un solido de color amarillo claro. EM: m/e = 362,2 [M+H]+.
c) Acido 2-((E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il1-vinil}-4-metil-tiazol-5-carboxilico
Se anadio acido sulfurico concentrado (9,3 ml) a acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-2-hidroxi- etil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico (574 mg, 1,58 mmol) y a continuacion la mezcla se calento a 90 °C durante 10 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vertio en hielo (100 g) y el precipitado se retiro por filtracion y se seco para dar el producto del fftulo (471 mg, 86 %) en forma de un solido de color amarillo. EM: m/e = 344,1 [M- H]".
d) Isopropilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il1-vinil}-4-metil-tiazol-5-carboxilico
A una solucion de acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico (28 mg, 0,085 mmol) en DMF (0,5 ml) se anadieron tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (30 mg, 0,085 mmol), N,N-diisopropil etil amina (72 pl, 0,423 mmol) e isopropilamina (8 pl, 0,40 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se evaporo a continuacion y la purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 100 % de acetato de etilo en heptano) proporciono el compuesto del fftulo (24 mg, 74 %) en forma de un solido de color blanco despues de trituracion en agua. EM: m/e = 387,2 [M+H]+.
(Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil-tiazol-5- carbox^lico 5
Como se describe para el ejemplo 71d, se convirtio acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}- 4-metil-tiazol-5-carbox^lico (69 mg, 0,2 mmol), usando 4-aminotetrahidropirano en lugar de isopropilamina, en el 10 compuesto del tftulo (60 mg, 70 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco despues de trituracion en metanol/agua. EM: m/e = 429,2 [M+H]+.
Ejemplo 73
15 Ciclopropilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-pindin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 71d, se convirtio acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}- 20 4-metil-tiazol-5-carboxflico (69 mg, 0,2 mmol), usando ciclopropilamina en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (40 mg, 52 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco despues de trituracion en metanol/agua. EM: m/e = 385,1 [M+H]+.
(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil-tiazol-5- carbox^lico 5
Como se describe para el ejemplo 71d, se convirtio acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}- 4-metil-tiazol-5-carbox^lico (69 mg, 0,2 mmol), usando 2-amino-2-metil-1-propanol en lugar de isopropilamina, en el 10 compuesto del tftulo (25 mg, 30 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco despues de trituracion en metanol/agua. EM: m/e = 417,2 [M+H]+.
Ejemplo 75
15 Ciclopropilmetil-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 71d, se convirtio acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}- 20 4-metil-tiazol-5-carboxflico (69 mg, 0,2 mmol), usando aminometilciclopropano en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (53 mg, 67 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 399,1 [M+H]+.
Ejemplo 76
25 Amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico
A una solucion de acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico (69 mg, 30 0,2 mmol) en DMF (2 ml) se anadio 1,1'-carbonildiimidazol (39 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reaccion resultante se
agito durante 1 ha 60 °C y a continuacion se trato con una solucion de hidroxido de amonio (308 l, 2,0 mmol) y se agito durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se evaporo a continuacion. La purificacion por cromatograffa (sflice, heptano:acetato de etilo = 1:1 a 0:1) proporciono el compuesto del tftulo (33 mg, 48%) en
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forma de un solido de color blanco despues de trituracion en diclorometano. EM: m/e = 345,2 [M+H]+.
Ejemplo 77
(Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il1-vinil}-tiazol-5-carbox^lico
a) Acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il1-2-hidroxi-etil}-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de acido 2-metil-tiazol-5-carbox^lico (1,15 g, 8,05 mmol) en THF (67 ml) a -70 °C y en atmosfera de argon se anadio gota a gota BuLi (1,6 M en hexanos, 10,06 ml, 16,1 mmol). Despues de 2 h se anadio gota a gota una solucion de 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-carbaldel'ndo (1,66 g, 8,05 mmol) en THF (24 ml). Despues de 3 h la mezcla de reaccion se inactivo con solucion de acido cttrico (5 %, 50 ml) y a continuacion se calento a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con solucion salina saturada, agua, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por trituracion (acetato de etilo) proporciono el compuesto del tftulo (1,85 g, 66%) en forma de un solido de color amarillo claro. EM: m/e = 348,2 [M-H]-.
b) Acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il1-vinil}-tiazol-5-carboxilico
Se anadio acido sulfurico concentrado (29 ml) a acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-2-hidroxi-etil}- tiazol-5-carboxflico (1,71 g, 4,9 mmol) y a continuacion la mezcla se calento a 90 °C durante 10 min. Despues de enfriarse a temperatura ambiente la mezcla se vertio en hielo (200 g) y el precipitado se retiro por filtracion y se seco para dar el producto del tftulo (1,44 g, 89 %) en forma de un solido de color amarillo. EM: m/e = 330,0 [M-H]-.
c) (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5- carboxilico
A una solucion de acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-carboxflico (83 mg, 0,25 mmol) en DMF (1,5 ml) se anadieron tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (88 mg, 0,28 mmol), N,N-diisopropil etil amina (214 pl, 1,25 mmol) y 4-aminotetrahidropirano (28 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se evaporo a continuacion y la purificacion por cromatograffa (sflice, 50 al 100 % de acetato de etilo en heptano) proporciono el compuesto del tftulo (68 mg, 66 %) en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 415,3 [M+H]+.
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Como se describe para el ejemplo 77c, se convirtio acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}- tiazol-5-carbox^lico (83 mg, 0,25 mmol), usando isopropilamina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (55 mg, 59 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino despues de recristalizacion en heptano/acetato de etilo. Em: m/e = 373,1 [M+H]+.
Ejemplo 79
Ciclopropilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 77c, se convirtio acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}- tiazol-5-carboxflico (83 mg, 0,25 mmol), usando ciclopropilamina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (40 mg, 43 %) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro despues de recristalizacion en heptano/acetato de etilo. EM: m/e = 371,1 [M+H]+.
Ejemplo 80
(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5- carboxflico
Como se describe para el ejemplo 77c, se convirtio acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}- tiazol-5-carboxflico (83 mg, 0,25 mmol), usando 2-amino-2-metil-1-propanol en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (46 mg, 46 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino despues de
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recristalizacion en heptano/acetato de etilo. EM: m/e = 403,3 [M+H]+.
Ejemplo 81
Amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-carbox^lico
A una solucion de acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-carbox^lico (83 mg, 0,25 mmol) en DMF (2,5 ml) se anadio 1,1'-carbonildiimidazol (49 mg, 0,3 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 1 h a 60 °C y a continuacion se trato con una solucion de hidroxido de amonio (25 %, 385 pl, 2,5 mmol) y se agito durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se evaporo a continuacion. La purificacion por trituracion en agua/metanol proporciono el compuesto del tttulo (64 mg, 77 %) en forma de un solido de color blanquecino despues. EM: m/e = 331,0 [M+H]+.
Ejemplo 82
Ciclopropilmetil-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 77c, se convirtio acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}- tiazol-5-carbox^lico (83 mg, 0,25 mmol), usando aminometilciclopropano en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (56 mg, 58 %) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 100 % de acetato de etilo en heptano). EM: m/e = 385,2 [M+H]+.
Ejemplo 83
(1,1-Dioxotiomorfolin-4-il)-(2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-il)-metanona
Como se describe para el ejemplo 77c, se convirtio acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}- tiazol-5-carbox^lico (83 mg, 0,25 mmol), usando 1,1 -dioxido de tiomorfolina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del fftulo (94 mg, 84 %) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro despues de la purificacion por cromatograffa ^lice, 0 al 100 % de acetato de etilo en heptano). EM: m/e = 449,1 [M+H]+.
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Ejemplo 84
(2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-carbox^lico
10
Como se describe para el ejemplo 77c, se convirtio acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}- tiazol-5-carboxflico (83 mg, 0,25 mmol), usando 2,2,2-trifluoroetilamina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del fftulo (87 mg, 84 %) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo despues de la purificacion 15 por cromatograffa (sflice, 0 al 100 % de acetato de etilo en heptano). EM: m/e = 413,1 [M+H]+.
Ejemplo 85
(2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-carboxflico
20
Como se describe para el ejemplo 77c, se convirtio acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}- tiazol-5-carboxflico (83 mg, 0,25 mmol), usando etanolamina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto 25 del fftulo (43 mg, 46 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 100 % de acetato de etilo en heptano) y trituracion en metanol. EM: m/e = 375,2 [M+H]+.
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Como se describe para el ejemplo 77c, se convirtio acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}- tiazol-5-carboxflico (83 mg, 0,25 mmol), usando morfolina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (83 mg, 83 %) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo despues de la purificacion por cromatograffa ^lice, 0 al 100 % de acetato de etilo en heptano). EM: m/e = 401,2 [M+h]+.
Ejemplo 87
Etilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 77c, se convirtio acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}- tiazol-5-carboxflico (83 mg, 0,25 mmol), usando etilamina (solucion 2 M en THF) en lugar de 4-
aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (70 mg, 78 %) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 100 % de acetato de etilo en heptano). EM: m/e = 359,1 [M+H]+.
Ejemplo 88
Metilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 77c, se convirtio acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}- tiazol-5-carboxflico (83 mg, 0,25 mmol), usando metilamina (solucion 2 M en THF) en lugar de 4- aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (66 mg, 77 %) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 100 % de acetato de etilo en heptano). EM: m/e =
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Ejemplo 89
(2-{(E)-2-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-il)-tiomorfolin-4-il-metanona
Como se describe para el ejemplo 77c, se convirtio acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}- tiazol-5-carbox^lico (83 mg, 0,25 mmol), usando tiomorfolina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (61 mg, 59 %) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo despues de la purificacion por cromatograffa ^lice, 0 al 100 % de acetato de etilo en heptano) y trituracion en dietil eter. EM: m/e = 417,2 [M+H]+.
Ejemplo 90
(Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico
a) Oxima de 5-fluoro-piridina-2-carbaldehido
A una solucion de 5-fluoro-2-formilpiridina (5,0 g, 41 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (3,06 g, 44 mmol) en etanol (3,2 ml) y agua (9,6 ml) se anadio hielo (18,6 g). A continuacion se anadio gota a gota una solucion de NaOH (4,0 g, 100 mmol) en agua (4,6 ml) durante 10 min manteniendo la temperatura entre -5 °C y 5 °C. A continuacion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. A continuacion se anadio HCl (4 N) para acidificar la mezcla y el precipitado resultante se retiro por filtracion y se lavo con agua para proporcionar el compuesto del tftulo (4,41 g, 79 %) en forma de un solido de color pardo claro. EM: m/e = 141,0 [M+h]+.
b) Ester de etilo del acido 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-carboxilico
A una solucion de N-clorosuccinimida (17,34 g, 130 mmol) en DMF (128 ml) se anadio oxima de 5-fluoro-piridina-2- carbaldehfdo (18,2 g, 130 mmol) en porciones durante 2 h a temperatura ambiente y dado que la reaccion se calento hasta 60 °C la mezcla se enfrio de nuevo a temperatura ambiente con un bano de hielo-agua y la mezcla resultante se agito a continuacion durante 64 h a temperatura ambiente. A esta solucion se anadieron a continuacion 3-(N,N- dimetilamino)acrilato de etilo (18,6 g, 130 mmol) y trietilamina (36,2 ml, 260 mmol) en cloroformo (64 ml) y la mezcla resultante se agito a continuacion durante 1 h a temperatura ambiente y se vertio en una mezcla de agua en hielo y HCl (4 N, 1 l) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se lavo a continuacion con agua, una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico y solucion salina saturada, se seco con sulfato sodico, se filtro y se evaporo. La purificacion por cromatograffa (sflice, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1) proporciono el producto del tftulo (21,96 g, 72 %) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo. EM: m/e = 237,1 [M+H]+.
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A una solucion de ester de etilo del acido 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-carbox^lico (1,0 g, 4,23 mmol) en THF (52 ml) se anadio en porciones hidruro de litio y aluminio (89 mg, 2,33 mmol) a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio agua (88 pl) seguido de hidroxido sodico (solucion al 15%, 88 pl) y a continuacion agua de nuevo (264 pl) y la mezcla se agito a continuacion durante una noche a temperatura ambiente. A continuacion, el precipitado se retiro por filtracion y se lavo con THF. A continuacion, se evaporaron los lavados combinados y el filtrado. La purificacion por cromatograffa (sflice, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1) proporciono el compuesto del tftulo (249 mg, 30 %) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. EM: m/e = 195,1 [M+H]+.
d) 3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-carbaldehido
A una solucion de [3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-il]-metanol (2,1 g, 10,8 mmol) en DCM (45 ml) se anadio una suspension de DMP (5,5 g, 13,0 mmol) en DCM (35 ml) en porciones y en atmosfera de argon a temperatura ambiente y a continuacion la mezcla se enfrio a 0 °C y la mezcla resultante se calento a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertio a continuacion cuidadosamente en una solucion saturada en agitacion de hidrogenocarbonato sodico y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se lavaron a continuacion con solucion salina saturada, se secaron sobre sulfato sodico y se evaporaron. La purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 100 % de acetato de etilo en heptano) dio el compuesto del tftulo (1,85 g, 89 %) en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 193,1 [M+H]+.
e) Acido 2-(2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-il1-2-hidroxi-etil)-4-metil-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de acido 2,4-dimetil-tiazol-5-carboxflico (1,36 g, 8,63 mmol) en THF (72 ml) a -70 °C y en atmosfera de argon se anadio gota a gota BuLi (1,6 M en hexanos, 10,8 ml, 17,27 mmol). Despues de 2 h se anadio gota a gota una solucion de 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-carbaldel'ndo (1,78 g, 8,63 mmol) en THF (26 ml). Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se inactivo con solucion de acido cftrico (5 %, 55 ml) y a continuacion se calento a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con solucion salina saturada, agua, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por recristalizacion (acetato de etilo) proporciono el compuesto del tftulo (1,67 g, 55 %) en forma de un solido de color amarillo claro. EM: m/e = 348,2 [M-H]-.
f) Acido 2-((E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-il1-vinil)-4-metil-tiazol-5-carboxilico
Se anadio acido sulfurico concentrado (27 ml) se anadio a 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-il]-2-hidroxi-etil}-4- metil-tiazol-5-carboxflico (1,6 g, 4,6 mmol) y a continuacion la mezcla se calento a 90 °C durante 20 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vertio en hielo (200 g) y el precipitado se retiro por filtracion y se seco para dar el producto del tftulo (930 mg, 61 %) en forma de un solido de color amarillo claro despues de trituracion en acetato de etilo. EM: m/e = 330,3 [M-H]-.
g) (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil-tiazol-5- carboxilico
A una solucion de acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metiltiazol-5-carboxflico (99 mg, 0,3 mmol) en DMF (1,5 ml) se anadieron tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (106 mg, 0,33 mmol), N,N-diisopropil etil amina (257 pl, 1,5 mmol) y 4-aminotetrahidropirano (33 mg, 0,33 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se evaporo a continuacion y la purificacion por trituracion en metanol/agua proporciono el compuesto del tftulo (103 mg, 83%) en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 415,2 [M+H]+.
5
Como se describe para el ejemplo 90g, se convirtio acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil- tiazol-5-carbox^lico (99 mg, 0,3 mmol), usando ciclopropilamina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (53 mg, 48 %) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo. EM: m/e = 371,1 [M+H]+.
10
Ejemplo 92
Ciclopropilmetil-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-il]-viml}-4-metil-tiazol-5-carboxflico
15
Como se describe para el ejemplo 90g, se convirtio acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil- tiazol-5-carboxflico (99 mg, 0,3 mmol), usando aminometilciclopropano en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del tftulo (51 mg, 44 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino despues de la 20 purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 100 % de acetato de etilo en heptano) y recristalizacion en heptano/acetato de etilo. EM: m/e = 385,1 [M+H]+.
Ejemplo 93
25 Isopropilamida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
a) 3-Butil-5-metil-isoxazol-4-carbaldehido 30
A una solucion en agitacion de PCC (4,96 g, 23 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (7,40 g, 61 mmol) en DCM (60 ml) se anadio una solucion de (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-metanol (2,6 g, 15 mmol) en DCM (60 ml) a temperatura ambiente y en atmosfera de argon. Despues de 3 h la mezcla de reaccion se diluyo con eter (100 ml) y se filtro a traves de un lecho de sflice. El filtrado se concentro al vacfo y se purifico por cromatograffa (sflice, 0 al 35 50 % de acetato de etilo en heptano) para dar el compuesto del tftulo (2,15 g, 84 %) en forma de un ftquido incoloro.
EM: m/e = 168,0 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
b) Ester de metilo del acido 2-r2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-2-hidroxi-etil1-4-metil-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de acido 2,4-dimetil-tiazol-5-carbox^lico (7,52 g, 47,8 mmol) en THF (400 ml) a -78 °C y en atmosfera de argon se anadio gota a gota n-butil litio (59,8 ml de una solucion 1,60 M en hexano, 95,7 mmol). Despues de 1,5 h, se anadio gota a gota una solucion de 3-butil-5-metil-isoxazol-4-carbaldel'ffdo (8,0 g, 47,8 mmol) en THF (200 ml) durante 30 min. Despues de 3 h la mezcla de reaccion se inactivo con HCl (1 N, 80 ml) y agua (100 ml), se calento a temperatura ambiente, y a continuacion la mezcla de reaccion se ajusto a pH 6 con acido cftrico acuoso al 10 %. La mezcla de reaccion se concentro para retirar la mayor parte de THF y a continuacion se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se redisolvio en metanol (400 ml) y eter (200 ml) a continuacion se anadio gota a gota (trimetilsilil)diazometano (71,8 ml de una solucion 2M en eter, 144 mmol). Despues de 30 min, se anadio una cantidad adicional de (trimetilsilil)diazometano (71,8 ml de una solucion 2 M en eter, 144 mmol). Despues de 30 min, la mezcla de reaccion se inactivo con acido acetico y a continuacion se anadio bicarbonato sodico acuoso saturado (200 ml). La mezcla se filtro y los filtrados se concentraron hasta ~200 ml y a continuacion se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron y a continuacion se purificaron por cromatograffa (sflice, 10 al 40 % de acetato de etilo en heptano) para dar el compuesto del tftulo (12,8 g, 79 %) en forma de un solido de color amarillo. EM: m/e = 321,2 [M+H-^Of.
c) Ester de metilo del acido 2-r(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil1-4-metil-tiazol-5-carboxilico
Se anadio acido sulfurico concentrado (85 ml) a ester de metilo del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-2-hidroxi- etil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico (9,0 g, 26,6 mmol) y a continuacion la mezcla se calento a 90 °C durante 2 h. La solucion se anadio gota a gota cuidadosamente a hidroxido sodico 2 N (1580 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se anadio bicarbonato sodico saturado hasta que se alcanzo pH 10. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo y a continuacion los extractos organicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron, para dar el compuesto del tftulo (8,02 g, 94 %) en forma de un aceite de color amarillo que se uso directamente sin purificacion adicional. EM: m/e = 321,2 [M+H]+.
d) Isopropilamida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil1-4-metil-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de isopropilamina (59 mg, 1,0 mmol) en dioxano (2 ml) en atmosfera de argon y a temperatura ambiente se anadio trimetilaluminio (0,50 ml de una solucion 2 M en tolueno, 1,0 mmol). Despues de 1 h, se anadio una solucion de ester de metilo del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- carboxflico (80 mg, 0,25 mmol) en dioxano (2 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 90 °C. Despues de 48 h, la mezcla de reaccion se enfrio, se inactivo con solucion de sal de Seignette (2 ml) y agua (2 ml), y a continuacion se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, 10 al 80 % de acetato de etilo en heptano) dio el compuesto del tftulo (59 mg, 68 %) en forma de un solido de color amarillo palido. EM: m/e = 348,0 [M+H]+.
Ejemplo 94
(Tetrahidro-furan-3-il)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 93d, se convirtio ester de metilo del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)- vinil]-4-metiltiazol-5-carboxflico (80 mg, 0,25 mmol), usando 3-amino-tetrahidrofurano en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (43 mg, 46 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 376,3 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
A una solucion en agitacion de ester de metilo del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5- carbox^lico (70 mg, 0,22 mmol) en tolueno (0,5 ml) se anadieron etanolamina (16 mg, 0,26 mmol) y TBD (18 mg, 0,12 mmol). Despues de 20 h la mezcla de reaccion se concentro al vado y a continuacion se purifico por cromatograffa ^lice, 0 al 10% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del tftulo (14 mg, 18%) en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 350,3 [M+H]+.
Ejemplo 96
(Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 93d, se convirtio ester de metilo del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)- vinil]-4-metiltiazol-5-carboxflico (60 mg, 0,19 mmol), usando 4-aminotetrahidropirano en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (55 mg, 75 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 390,3 [M+H]+.
Ejemplo 97
(2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido rac-2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 95, se convirtio ester de metilo del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)- vinil]-4-metiltiazol-5-carboxflico (60 mg, 0,19 mmol), usando rac-2-amino-1-propanol en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (45 mg, 79 %) que se obtuvo en forma de un aceite incoloro. EM: m/e = 364,1 [M+H]+.
5
Como se describe para el ejemplo 95, se convirtio ester de metilo del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)- vinil]-4-metiltiazol-5-carbox^lico (60 mg, 0,19 mmol), usando 2-amino-1,3-propanodiol en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (61 mg, 86 %) que se obtuvo en forma de un aceite incoloro. EM: m/e = 380,4 [M+H]+.
10
Ejemplo 99
Acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
15
A una suspension de ester de metilo del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico (150 mg, 0,47 mmol) en THF (1,5 ml) se anadio una solucion de monohidrato de hidroxido de litio (39 mg, 0,93 mmol) en agua (1,5 ml) seguido de metanol (1 ml) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente 20 durante 1 h. La mezcla se evaporo a continuacion hasta la mitad de volumen y a continuacion se acidifico a pH 4 con HCl (1 N) y se enfrio a 0 °C durante 30 min. Precipito un solido y se retiro por filtracion y se seco para proporcionar el compuesto del tftulo (130 mg, 91 %) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. EM: m/e = 305,2 [M-H]-.
25 Ejemplo 100
Amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
30
A una solucion de acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico (100 mg, 0,33 mmol) en DMF (3 ml) se anadio 1,1'-carbonildiimidazol (64 mg, 0,39 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 1 h a 60 °C y a continuacion se trato con una solucion de hidroxido de amonio (490 pl, 3,3 mmol) y se agito durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se evaporo a continuacion. La purificacion por 35 cromatograffa (sflice, heptano:acetato de etilo = 1:0 a 1:1) proporciono el compuesto del tftulo (84 mg, 84%) en
forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 306,1 [M+H]+.
5
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A una solucion en agitacion de ester de metilo del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5- carbox^lico (Ejemplo 93c, 1,0 g, 3,12 mmol) en tolueno (7 ml) se anadieron etanolamina (229 mg, 3,75 mmol) y TBD (261 mg, 1,88 mmol). Despues de 22 h la mezcla de reaccion se diluyo con sal de Seignette y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron al vado, a continuacion se purificaron por cromatograffa (sflice, 0 a 10 % de metanol en diclorometano) y a continuacion sobre una columna Chiralpak AD de 5 x 50 cm a temperatura ambiente usando una fase movil de isopropanol:heptano (2:8) con deteccion UV a 220 nM para dar el componente menos polar (2-hidroxi-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4- metil-tiazol-5-carboxflico (884 mg, 81 %) en forma de un solido de color amarillo palido y a continuacion el componente mas polar (2-hidroxi-etil)-amida del acido 2-[(Z)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5- carboxflico (80 mg, 7 %) en forma de un solido de color amarillo palido. EM: m/e = 350,4 [M+H]+.
Ejemplo 102
N',N'-Dimetil-hidrazida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
A una solucion de acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico (90 mg, 0,29 mmol) en DMF (5 ml) se anadieron tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (104 mg, 0,32 mmol), N,N-diisopropil etil amina (250 pl, 1,47 mmol) y 1,1 -dimetilhidrazina (0,03 ml, 0,39 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se evaporo a continuacion y la purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 2 % de metanol en diclorometano) proporciono el compuesto del tftulo (45 mg, 44 %) en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 349,3 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
Como se describe para el ejemplo 102, se convirtio acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- carbox^lico (90 mg, 0,29 mmol), usando 4-aminomorfolina en lugar de 1,1-dimetilhidrazina, en el compuesto del tftulo (43 mg, 37 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 391,3 [M+H]+.
Ejemplo 104
(l-Hidroximetil-propil)-amida del acido rac-2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 102, se convirtio acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- carboxflico (153 mg, 0,5 mmol), usando rac-2-amino-1-butanol en lugar de 1,1-dimetilhidrazina, en el compuesto del tftulo (98 mg, 52 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 50 al 100 % de acetato de etilo en heptano). EM: m/e = 378,3 [M+H]+.
Ejemplo 105
((R)-1-Hidroximetil-propil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 104, se convirtio acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- carboxflico (153 mg, 0,5 mmol), usando (R)-2-amino-1-butanol en lugar de rac-2-amino-1-butanol, en el compuesto del tftulo (151 mg, 80 %) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 50 al 100 % de acetato de etilo en heptano) y recristalizacion en acetato de etilo/heptano. EM: m/e = 378,3 [M+H]+.
5
Como se describe para el ejemplo 105, se convirtio acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- carbox^lico (153 mg, 0,5 mmol), usando (S)-2-amino-1-butanol en lugar de (R)-2-amino-1-butanol, en el compuesto del fftulo (150 mg, 79 %) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro despues de la purificacion por 10 cromatograffa ^lice, 50 al 100 % de acetato de etilo en heptano) y recristalizacion en acetato de etilo/heptano. EM: m/e = 378,4 [M+H]+.
Ejemplo 107
15 ((R)-2,2,2-Trifluoro-1-metil-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 104, se convirtio acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- 20 carboxflico (153 mg, 0,5 mmol), usando L-2,2,2,-trifluoro-1-(metil)etilamina en lugar de rac-2-amino-1-butanol, en el compuesto del fftulo (92 mg, 46 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 50 al 100 % de acetato de etilo en heptano) y recristalizacion en acetato de etilo/heptano. EM: m/e = 402,3 [M+H]+.
25 Ejemplo 108
{2-[(E)-2-(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-il}-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-metanona
30
A una solucion en agitacion de acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico (200 mg, 0,65 mmol), clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (93 mg, 0,72 mmol) y N-hidroxisuccinimida (86 mg, 0,74 mmol) en DMF (1 ml) se anadieron 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarboiimida (144 mg, 0,75 mmol) y DMF (1 ml) seguido de trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmol) y DMF (2 ml). La mezcla resultante se agito en atmosfera de argon durante 20 h y a 35 continuacion se anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, 40 % de acetato de etilo en heptano) dio el compuesto del fftulo (73 mg, 29 %) en forma de un aceite de color amarillo palido. EM: m/e = 382,1 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
Como se describe para el ejemplo 108, se convirtio acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- carbox^lico (200 mg, 0,65 mmol), usando clorhidrato de 3-metoxi-azetidina en lugar de clorhidrato de 3,3- difluoroazetidina, en el compuesto del tttulo (58 mg, 24 %) que se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro. EM: m/e = 376,3 [M+H]+.
Ejemplo 110
Azetidin-1-il-{2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-il}-metanona
Como se describe para el ejemplo 108, se convirtio acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- carboxflico (200 mg, 0,65 mmol), usando trimetilenimina en lugar de clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina, en el compuesto del tftulo (16 mg, 7 %) que se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro. EM: m/e = 346,2 [M+H]+.
Ejemplo 111
((1S,2S)-2-Hidroxi-ciclopentil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 104, se convirtio acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- carboxflico (153 mg, 0,5 mmol), usando clorhidrato de trans-(1s,2S)-2-aminociclopentanol en lugar de rac-2-amino- 1-butanol, en el compuesto del tftulo (127 mg, 65%) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 50 al 100 % de acetato de etilo en heptano) y recristalizacion en acetato de etilo/heptano. EM: m/e = 390,3 [M+H]+.
5
Como se describe para el ejemplo 104, se convirtio acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- carbox^lico (306 mg, 1,0 mmol), usando diclorhidrato de 1-metil-1H-pirazol-ilamina en lugar de rac-2-amino-1- butanol, en el compuesto del tftulo (166 mg, 43%) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro 10 despues de la purificacion por cromatograffa ^lice, 50 al 100 % de acetato de etilo en heptano) y recristalizacion en acetato de etilo/heptano. EM: m/e = 386,2 [M+H]+.
Ejemplo 113
15 Ciclopropilamida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 104, se convirtio acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- 20 carboxflico (153 mg, 0,5 mmol), usando ciclopropilamina en lugar de rac-2-amino-1-butanol, en el compuesto del tftulo (76 mg, 44 %) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 50 al 100 % de acetato de etilo en heptano). EM: m/e = 346,2 [M+H]+.
Ejemplo 114 25
((1R,2R)-2-Hidroxi-ciclopentil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
30 Como se describe para el ejemplo 104, se convirtio acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- carboxflico (153 mg, 0,5 mmol), usando clorhidrato de trans-(-)-2-aminociclopentanol en lugar de rac-2-amino-1- butanol, en el compuesto del tftulo (146 mg, 75%) que se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 50 al 100 % de acetato de etilo en heptano) y recristalizacion en acetato de etilo/heptano. EM: m/e = 390,3 [M+H]+.
35
5
10
15
20
25
30
Como se describe para el ejemplo 108, se convirtio acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- carboxflico (400 mg, 1,3 mmol), usando ciclobutilamina en lugar de clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina, en el compuesto del tftulo (68 mg, 15 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 360,2 [M+H]+.
Ejemplo 116
Ciclopropilmetil-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 104, se convirtio acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- carboxflico (153 mg, 0,5 mmol), usando aminometilciclopropano en lugar de rac-2-amino-1-butanol, en el compuesto del tftulo (93 mg, 52 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 50 al 100 % de acetato de etilo en heptano) y recristalizacion en acetato de etilo/heptano. EM: m/e = 360,2 [M+H]+.
Ejemplo 117
(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 104, se convirtio acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- carboxflico (153 mg, 0,5 mmol), usando 2-amino-2-metil-1-propanol en lugar de rac-2-amino-1-butanol, en el compuesto del tftulo (87 mg, 46 %) que se obtuvo en forma de una goma incolora despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 100 % de acetato de etilo en heptano). EM: m/e = 378,3 [M+H]+.
5
Como se describe para el ejemplo 104, se convirtio acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- carbox^lico (153 mg, 0,5 mmol), usando 1,1-dioxidotetrahidrotien-3-ilamina en lugar de rac-2-amino-1-butanol, en el compuesto del fftulo (174 mg, 82 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco despues de la purificacion 10 por cromatograffa ^lice, 50 al 100 % de acetato de etilo en heptano) y recristalizacion en acetato de etilo/heptano. EM: m/e = 424,2 [M+H]+.
Ejemplo 119
15 (2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 104, se convirtio acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- 20 carboxflico (153 mg, 0,5 mmol), usando 2,2,2-trifluoroetilamina en lugar de rac-2-amino-1-butanol, en el compuesto del fftulo (131 mg, 68%) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 50 al 100 % de acetato de etilo en heptano) y recristalizacion en acetato de etilo/heptano. EM: m/e = 388,2 [M+H]+.
25 Ejemplo 120
{2-[(E)-2-(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-il}-morfolin-4-il-metanona
o
30
Como se describe para el ejemplo 104, se convirtio acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- carboxflico (153 mg, 0,5 mmol), usando morfolina en lugar de rac-2-amino-1-butanol, en el compuesto del fftulo (98 mg, 52 %) que se obtuvo en forma de una goma incolora despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 100 % de acetato de etilo en heptano). EM: m/e = 376,3 [M+H]+.
35
5
10
15
20
25
30
35
Como se describe para el ejemplo 104, se convirtio acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- carbox^lico (153 mg, 0,5 mmol), usando etilamina (solucion 2 M en THF) en lugar de rac-2-amino-1-butanol, en el compuesto del tftulo (91 mg, 55 %) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro despues de la purificacion por cromatograffa ^lice, 0 al 100 % de acetato de etilo en heptano). EM: m/e = 334,2 [M+H]+.
Ejemplo 122
Metilamida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 104, se convirtio acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- carboxflico (153 mg, 0,5 mmol), usando metilamina (solucion 2 M en THF) en lugar de rac-2-amino-1-butanol, en el compuesto del tftulo (89 mg, 56 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 100 % de acetato de etilo en heptano) y recristalizacion en acetato de etilo/heptano. EM: m/e = 320,1 [M+H]+.
Ejemplo 123
{2-[(E)-2-(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-il}-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona
Como se describe para el ejemplo 108, se convirtio acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metiltiazol-5- carboxflico (50 mg, 0,16 mmol), usando sal de oxalato de 2-oxa-6-azonia-espiro[3.3]heptano en lugar de clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina, en el compuesto del tftulo (32 mg, 51 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 3 al 5 % de metanol en diclorometano). EM: m/e = 388,2 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
a) Ester de metilo del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-2-hidroxi-etil1-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de acido 2-metil-tiazol-5-carboxflico (215 mg, 1,50 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C y en atmosfera de argon se anadio gota a gota n-butil litio (1,88 ml de una solucion 1,60 M en hexano, 3,0 mmol). Despues de 1 h, se anadio gota a gota una solucion de 3-butil-5-metil-isoxazol-4-carbaldel'ffdo (251 mg, 1,50 mmol) en THF (10 ml). Despues de 2 h la mezcla de reaccion se inactivo con acido cftrico acuoso al 10 % (10 ml) y a continuacion se calento a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo y a continuacion los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se disolvio de nuevo en metanol (15 ml) y eter (7 ml) y a continuacion se anadio gota a gota (trimetilsilil)diazometano (2,25 ml de una solucion 2 M en eter, 4,5 mmol). Despues de 30 min, se anadio una cantidad adicional de (trimetilsilil)diazometano (2,25 ml de una solucion 2 M en eter, 4,5 mmol). Despues de 30 min, la mezcla de reaccion se inactivo con acido acetico (3 gotas) y a continuacion se concentro y el residuo se redisolvio en acetato de etilo y se lavo con NaOH (2 N). La fase organica se seco, se filtro y se concentro y a continuacion se purifico por cromatograffa (sflice, 0 al 4 % de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del tftulo (49 mg, 10 %) en forma de un aceite de color pardo. EM: m/e = 307,3 [M+H]+.
b) Isopropilamida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil1-tiazol-5-carboxilico
Se agito ester de metilo del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-2-hidroxi-etil]-tiazol-5-carboxflico (30 mg, 0,092 mmol) con acido sulfurico concentrado (0,1 ml) durante 30 min, a continuacion la mezcla de reaccion se inactivo con una solucion saturada de bicarbonato sodico y se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron, y a continuacion se disolvieron en tolueno (0,5 ml) y se anadieron isopropilamina (22 mg, 0,37 mmol) y TBD (13 mg, 0,092 mmol). A continuacion, la mezcla de reaccion se calento a 90 °C durante 15 h y a continuacion la mezcla de reaccion se concentro, y a continuacion se purifico por cromatograffa (sflice, 0 al 3 % de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del fftulo (10 mg, 34 %) en forma de un aceite de color amarillo palido. EM: m/e = 334,3 [M+H]+.
Ejemplo 125
(2-Hidroxietil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 124b, se convirtio ester de metilo del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-2- hidroxi-etil]-tiazol-5-carboxflico (90 mg, 0,29 mmol), usando etanolamina en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (35 mg, 35 %) que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 10 % de metanol en diclorometano). EM: m/e = 336,3 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
Ester de etilo del acido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carbox^lico
A una suspension en agitacion de hidruro sodico (304 mg, 6,98 mmol, dispersion al 60 % en aceite mineral) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0 °C en atmosfera de argon se anadio (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanol (1,0 g, 5,28 mmol). La mezcla se calento a temperatura ambiente y despues de 1 h la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y a continuacion se anadio una solucion de ester de etilo del acido 2-cloro-tiazol-5-carboxflico (1,01 g, 5,28 mmol) en THF (15 ml). La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y despues de 15 h, se anadio agua (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, 20 % de acetato de etilo en heptano) dio el compuesto del tttulo (940 mg, 52 % de rendimiento) en forma de un solido de color blanquecino. EM: m/e = 345,0 [M+H]+.
Ejemplo 127
Isopropilamida del acido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carboxflico
A una solucion en agitacion de isopropilamina (66 mg, 1,12 mmol) en dioxano (5 ml) en atmosfera de argon y a temperatura ambiente se anadio trimetilaluminio (0,60 ml de una solucion 2 M en tolueno, 1,20 mmol). Despues de 1 h, se anadio una solucion de ester de etilo del acido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carboxflico (100 mg, 0,28 mmol) en dioxano (5 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 90 °C. Despues de 3 h, la mezcla de reaccion se enfrio, se inactivo con solucion de sal de Seignette y agua, y a continuacion se extrajo con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 3 % de metanol en diclorometano) dio el compuesto del tttulo (68 mg, 69 %) en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 358,1 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
Como se describe para el ejemplo 127, se convirtio ester de etilo del acido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- tiazol-5-carboxflico (100 mg, 0,28 mmol), usando 4-aminotetrahidropirano en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (65 mg, 56 %) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 3 % de metanol en diclorometano). EM: m/e = 398,0 [M+H]+.
Ejemplo 129
(2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carbox^lico
Como se describe para el ejemplo 127, se convirtio ester de etilo del acido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- tiazol-5-carboxflico (200 mg, 0,56 mmol), usando rac-2-amino-1-propanol en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (94 mg, 43 %) que se obtuvo en forma de una goma incolora despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 3 % de metanol en diclorometano). EM: m/e = 374,0 [M+H]+.
Ejemplo 130
(2-Hidroxietil)-amida del acido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carboxflico
Como se describe para el ejemplo 127, se convirtio ester de etilo del acido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- tiazol-5-carboxflico (100 mg, 0,28 mmol), usando etanolamina en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (62 mg, 59 %) que se obtuvo en forma de una goma incolora despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 3 % de metanol en diclorometano). EM: m/e = 360,3 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Como se describe para el ejemplo 127, se convirtio ester de etilo del acido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- tiazol-5-carbox^lico (95 mg, 0,28 mmol), usando 2-amino-2-metil-1-propanol en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (25 mg, 23 %) que se obtuvo en forma de una goma incolora despues de la purificacion por cromatograffa ^lice, 0 al 3 % de metanol en diclorometano). EM: m/e = 388,3 [M+H]+.
Ejemplo 132
Isopropilamida del acido 2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carboxflico
a) Isopropilamida del acido 2-cloro-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de isopropilamina (123 mg, 2,08 mmol) en dioxano (5 ml) en atmosfera de argon y a temperatura ambiente se anadio trimetilaluminio (1,04 ml de una solucion 2 M en tolueno, 2,08 mmol). Despues de 1 h, se anadio una solucion de ester de etilo del acido 2-cloro-tiazol-5-carboxflico (100 mg, 0,522 mmol) en dioxano (5 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 90 °C. Despues de 6 h, la mezcla de reaccion se enfrio, se inactivo con solucion de sal de Seignette y agua, y a continuacion se extrajo con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 30 % de acetato de etilo en heptano) dio el compuesto del tftulo (100 mg, 94 %) en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 203,4 [M+H]+.
b) Isopropilamida del acido 2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carboxilico
A una suspension de NaH (55 %, 58 mg, 2,4 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C, se anadio gota a gota una solucion de (3- butil-5-metil-isoxazol-4-il)-metanol (169 mg, 1,0 mmol) en THF (3 ml). La mezcla resultante se agito durante 1 h y a continuacion se enfrio a 0 °C y a continuacion se anadio gota a gota una solucion de isopropilamida del acido 2- cloro-tiazol-5-carboxflico (205 mg, 1,0 mmol) en THF (3 ml) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. A continuacion, se anadio agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 30 % de metanol en diclorometano, y a continuacion 0 al 60 % de acetato de etilo en heptano) dio el compuesto del tftulo (145 mg, 43 %) en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 338,4 [M+H]+.
Ejemplo 133
(2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido rac-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carboxflico
a) Ester de acido 2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carboxilico
A una suspension de NaH (55 %, 340 mg, 7,8 mmol) en THF (25 ml) a 0 °C, se anadio gota a gota una solucion de (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-metanol (1,0 g, 5,9 mmol) en THF (5 ml). La mezcla resultante se agito durante 1 h y a continuacion se enfrio a 0 °C y a continuacion se anadio gota a gota una solucion de ester del acido 2-cloro-tiazol-5- carboxflico (1,13 g, 5,9 mmol) en THF (15 ml) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. A continuacion, se anadio agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 30 % de acetato de etilo en heptano) dio el compuesto del tftulo (980 mg, 51 %) en forma de un aceite de color amarillo claro y se uso directamente en la siguiente etapa de reaccion.
b) (2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido rac-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carboxilico
A una solucion en agitacion de ester del acido 2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carboxflico (150 mg, 0,46 mmol) en tolueno (0,3 ml) se anadieron rac-2-amino-1-propanol (42 mg, 0,56 mmol) y TBD (19 mg, 0,13 mmol).
5
10
15
20
25
30
35
40
Despues de 15 h la mezcla de reaccion se concentro al vado y a continuacion se purifico por cromatograffa ^lice, 0 al 25% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del tftulo (120 mg, 73%) en forma de un aceite incoloro. EM: m/e = 354,1 [M+H]+.
Ejemplo 134
(2-Hidroxietil)-amida del acido 2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carbox^lico
Como se describe para el ejemplo 134b, se convirtio ester del acido 2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5- carboxflico (150 mg, 0,46 mmol), usando etanolamina en lugar de rac-2-amino-1-propanol, en el compuesto del fftulo (90 mg, 57 %) que se obtuvo en forma de un aceite incoloro despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 25 % de metanol en diclorometano). EM: m/e = 340,3 [M+H]+.
Ejemplo 135
Isopropilamida del acido 2-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-tiazol-5-carboxflico
Una solucion en agitacion de (5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)metilamina (100 mg, 0,53 mmol) e isopropilamida del acido 2-cloro-tiazol-5-carboxflico (100 mg, 0,49 mmol) en DMF (5 ml) se calento a 100 °C durante 7 dfas, y a continuacion a 150 °C con irradiacion de microondas durante 15 min. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro al vacfo, y a continuacion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron, y a continuacion se purificaron por cromatograffa (sflice, 0 al 3 % de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del fftulo (23 mg, 12%) en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 357,3 [M+H]+.
Ejemplo 136
(Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-tiazol-5-carboxflico
a) (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-cloro-tiazol-5-carboxilico
Como se describe para el ejemplo 135a, se convirtio ester de etilo del acido 2-cloro-tiazol-5-carboxflico (500 mg, 2,6 mmol), usando 4-aminotetrahidropirano en lugar de isopropilamina, en el compuesto del tftulo (471 mg, 73%) que se obtuvo en forma de un solido de color blanco despues de la purificacion por cromatograffa (sflice, 0 al 3 % de metanol en diclorometano). EM: m/e = 247,3 [M+H]+.
b) (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-amino1-tiazol-5-carboxilico
Una solucion en agitacion de (5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)metilamina (100 mg, 0,53 mmol) y (tetrahidropiran-4-il)- amida del acido 2-cloro-tiazol-5-carboxflico (131 mg, 0,53 mmol) en DMF (3 ml) se calento a 150 °C con irradiacion
de microondas durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro al vado, y a continuacion se purifico por cromatograffa ^lice, 0 al 3 % de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del tttulo (12 mg, 6 %) en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 399,1 [M+H]+.
Claims (14)
- 5101520253035404550551. Un compuesto de formula I,
imagen1 en la queR1 se selecciona del grupo que consiste eni) alquilo C1-6,ii) alquilo C1-6 sustituido con 1-5 halogenos,iii) arilo,iv) arilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, amino-alquilo C1-6, ciano, ciano-alquilo C1.6, halogeno, halogeno-alquilo C1.6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1.6, alcoxi C1-6-alquilo C1.6, alquilo C1.6, alcoxi C1-6, halogeno-alcoxi C1.6, (alquil C1-6,alquil C1-6)N-, (alquil C1-6,H)N-, N(alquil C1-6,alquil C1. 6)-alquilo C1.6, N(alquil C1-6,H)-alquilo C1.6, nitro, alquil C1-6-S(O)2-, carboxi, carboxi-alquilo C1-6, alquil C1-6- COO-alquilo C1.6, COO-alquilo C1.6, CO-N(alquil C1-6,H)-alquilo C1.6, CO-N(alquil C1-6,alquil C1-e)-alquiio C1.6, CO-NH2-alquilo C1.6 y alquil C1-6-CO-,v) heteroarilo, yvi) heteroarilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, amino-alquilo C1-6, ciano, ciano-alquilo C1.6, halogeno, halogeno-alquilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1.6, alcoxi C1-6-alquilo C1.6, alquilo C1.6, alcoxi C1-6, halogeno-alcoxi C1.6, (alquil C1-6,alquil C1-6)N-, (alquil C1-6,H)N-, N(alquil C1- 6,alquil C1-6)-alquilo C1.6, N(alquil C1-6,H)-alquilo C1.6, nitro, alquil C1-6-S(O)2-, carboxi, carboxi-alquilo C1-6, alquil C1-6-COO-alquilo C1.6, alquil C1.6-COO-, CO-N(alquil C1-6,H)-alquilo C1-6, CO-N(alquil C1-6,alquil C1-6)- alquilo C1.6, CO-NH2-alquilo C1.6 y alquil C1-6-CO-,R2 es H, alquilo C1-6 o alquilo C1.6 sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno e hidroxi;R3 es H, alquilo C1-6 o alquilo C1.6 sustituido con 1-5 halogenos;R4 se selecciona del grupo que consiste eni) H,ii) alquilo C1-6,iii) alquilo C1-6 sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre acetamidilo, acetilo, acetilamino, amido, amino, carboxi, ciano, cicloalquilo, halogeno, halogeno-alcoxi C1-6, heterociclilo, hidroxi, alcoxi C1.6, (alquil C1-6,alquil C1-6)N-, (alquil C1-6,H)N-, nitro y alquil C1-6-S(O)2-,iv) arilo,v) heteroarilo,vi) heteroarilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, amino-alquilo C1-6, ciano, ciano-alquilo C1-6, halogeno, halogeno-alquilo C1.6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1.6, alquilo C1.6, alcoxi C1.6, halogeno-alcoxi C1-6, (alquil C1-6,alquil C1-6)N-, (alquil C1-6,H)N-, N(alquil C1. 6,alquil C1-6)-alquilo C1.6, N(alquil C1-6,H)-alquilo C1.6, nitro, alquil C1-6-S(O)2-, carboxi, carboxi-alquilo C1-6, alquil C1-6-COO-alquilo C1.6, alquil C1.6-COO-, CO-N(alquil C1-6,H)-alquilo C1.6, CO-N(alquil C1-6,alquil C1-6)- alquilo C1.6, CO-NH2-alquilo C1.6, y alquil C1.6-CO-,vii) cicloalquilo,viii) cicloalquilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno e hidroxi,ix) heterociclilo,x) -NR6R7;R5 es H, alquilo C1-6 o alquilo C1.6 sustituido con 1-5 halogenos; o R4 y R5 forman junto con el nitrogeno al que estan unidos un heterociclilo o un heterociclilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, amino-alquilo C1-6, ciano, ciano-alquilo C1-6, halogeno, halogeno-alquilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1.6, alcoxi C1-6-alquilo C1.6, alquilo C1.6, alcoxi C1-6, halogeno-alcoxi C1.6, (alquil C1-6,alquil C1-6)N-, (alquil C1-6,H)N-, N(alquil C1-6,alquil C1-6)-alquilo C1.6, N(alquil C1-6,H)-alquilo C1.6, nitro, alquil C1-6-S(o)2-, carboxi, carboxi-alquilo C1-6, alquil C1-6-COO-alquilo C1.6, alquil C1.6-COO-, CO-N(alquil C1-6,H)-alquilo C1.6, CO- N(alquil C1-6,alquil C1-@)-alquilo C1.6, CO-NH2-alquilo C1.6 y alquil C1.6-CO-;5101520253035404550556065R6 es H o alquilo Ci-a;R7 es H o alquilo Ci-a;L es -CH2-CH2-, -CH2-O-, -CH2-NH- o -CH=CH-, o sales farmaceuticamente aceptables del mismo. - 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que L es -CH2-CH2-.
- 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que L es -CH=CH-.
-
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R2 es H o alquilo Ci-a. -
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R3 es H o alquilo Ci-a. - 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en
i) H,ii) alquilo C1-a,iii) alquilo C1-a sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo, halogeno e hidroxi,iv) heteroarilo sustituido con 1-2 alquilo C1-a,v) cicloalquilo,vi) cicloalquilo sustituido con 1-2 hidroxi,vii) heterociclilo, yviii) -NRaR7, seleccionandose individualmente Ra y R7 entre alquilo C1-a. - 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-a, en el que R5 es H.
- 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R4 y R5 forman junto con el nitrogeno al que estan unidos un heterociclilo o un heterociclilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno y alcoxi C1-a.
- 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 seleccionado entre el grupo que consiste en(1,1-Dioxotiomorfolin-4-il)-(2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-il)-metanona,(2-{(E)-2-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-il)-morfolin-4-il-metanona,(2-{(E)-2-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-il)-tiomorfolin-4-il-metanona,(2-{2-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-il)-tiomorfolin-4-il-metanona,{2-[(E)-2-(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-il}-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-metanona,{2-[(E)-2-(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-il}-(3-metoxi-azetidin-1-il)-metanona,{2-[(E)-2-(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-il}-morfolin-4-il-metanona,{2-[(E)-2-(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-il}-(2-oxa-a-aza-espiro[3.3]hept-a-il)-metanona,{4-Metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-il}-tiomorfolin-4-il-metanona,Isopropilamida del acido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carbox^lico,(Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carbox^lico, (2-Hidroxi-1-metiletil)-amida del acido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-(5-metii-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-tiazol-5-carboxflico,Isopropilamida del acido 2-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-tiazol-5-carbox^lico, (Tetrahidropiran-4-il)-amida del acido 2-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-tiazol-5-carbox^lico, Isopropilamida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidro-furan-3-il)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, (2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, (2-Hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5- carbox^lico,Amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico,N',N'-Dimetil-hidrazida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, Morfolin-4-ilamida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (1-Hidroximetil-propil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, ((R)-1-Hidroximetil-propil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, ((S)-1-Hidroximetil-propil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, ((R)-2,2,2-Trifluoro-1-metil-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5- carbox^lico,5101520253035404550556065((1S,2S)-2-Hidroxi-ciclopentil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico,(1 -Metil-1 -pirazol-4-il)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, Ciclopropilamida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, ((1sR,2SR)-2-Hidroxi-ciclopentil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5- carbox^lico,Ciclobutilamida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, Ciclopropilmetil-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (1,1-Dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico,(2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, Etilamida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico,Metilamida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carboxflico,Isopropilamida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-tiazol-5-carboxflico,(2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-viml]-tiazol-5-carboxflico, ((R)-Tetrahidrofurano-3-il)-amida del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-vinil]-tiazol-5-carbox^lico, ((S)-Tetrahidro-furan-3-il)-amida del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-vinil]-tiazol-5-carbox^lico, Isopropilamida del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-viml]-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-viml]-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-[(E)-2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-viml]-tiazol-5-carboxflico,(2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-[(Z)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-viml]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, Isopropilamida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidro-furan-3-il)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, (2-Hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, (S-2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, ((R)-2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-eiil]-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-propil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-4-metil-iiazol-5-carboxflico,Isopropilamida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico,(2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidro-furan-3-il)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, ((S)-2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-propil)-amida del acido 2-[2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico,Isopropilamida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,Isopropilamida del acido 2-[2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,Isopropilamida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,Ciclopropilamida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidropiran-4-il)-amida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico,Amida del acido 2- [2- (5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il) -etil]-tiazol-5-carboxflico,Ciclopropilmetil-amida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, (1,1-Dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-amida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico, (2,2,2-Trifluoroetil)-amida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico, (2-Hidroxietil)-amida del acido 2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,Isopropilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-viml}-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil-tiazol-5- carbox^lico,Ciclopropilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-viml}-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico,Ciclopropilmetil-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico,Amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-carbox^lico,Isopropilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-viml}-tiazol-5-carboxflico, Ciclopropilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-viml}-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-carbox^lico,Amida del acido 2-{{E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-viml}-tiazol-5-carboxflico, Ciclopropilmetil-amida del acido 2-{(E)-2-[3-{5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-viml}-tiazol-5-carboxflico, (2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-carbox^lico,510152025303540455055(2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-vinil}-tiazol-5-carbox^lico, Etilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-pindin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-viml}-tiazol-5-carboxflico,Metilamida del acido 2-{{E)-2-[3-(5-fluoro-pindin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-viml}-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil-tiazol-5-carbox^lico,Ciclopropilamida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-pindin-2-il)-isoxazol-4-il]-viml}-4-metil-tiazol-5-carboxflico, Ciclopropilmetil-amida del acido 2-{(E)-2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-il]-vinil}-4-metil-tiazol-5-carbox^lico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-carbox^lico,Isopropilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-pindin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico, Ciclopropilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-pindin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico, Ciclopropil-metil-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-pindin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-carbox^lico,(2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-pindin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico, Etilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-4-metil-tiazol-5-carbox^lico,Metilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-pindin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-eiil}-4-metil-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-pindin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carboxflico, Isopropilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-pindin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carboxflico,Ciclopropilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-pindin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carboxflico, Ciclopropilmetil-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carbox^lico, (2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carbox^lico, (2-Hidroxi-etil)-amida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carboxflico,Etilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-etil}-tiazol-5-carboxflico,Metilamida del acido 2-{2-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-eiil)-tiazol-5-carboxflico,Isopropilamida del acido 4-metil-2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-vinil]-tiazol-5-carbox^lico, (Tetrahidro-furan-3-il)-amida del acido 4-metil-2-[(E)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-vinil]-tiazol-5-carbox^lico, (2-Hidroxi-etil)-amida del acido 4-metil-2-[(E)-2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-viml]-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 4-metil-2-[2-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, (2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del acido 4-metil-2-[2-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidrofurano-3(R)-il)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico, (Tetrahidrofurano-3(S)-il)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico, (2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, (2-Hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-feml-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,Amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico,(Tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico, Isopropilamida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,Ciclopropilamida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, Ciclopropilmetil-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, (2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico, (2-Hidroxi-etil)-amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carbox^lico,Etilamida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico,Metilamida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-eiil]-tiazol-5-carboxflico,Amida del acido 4-metil-2-[2-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-etil]-tiazol-5-carboxflico, y Azetidin-1-il-{2-[(E)-2-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-vinil]-4-metil-tiazol-5-il}-metanona,o sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
- 10. Un compuesto de formula II,
imagen2 en la que R1, R2, R3 y L son como se han definido en la reivindicacion 1, R8 se selecciona del grupo que consiste en51015202530i) H,ii) alquilo C1-6,iii) alquilo C1-6 sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados individualmente entre acetamidilo, acetilo, acetilamino, amido, amino, carboxi, ciano, cicloalquilo, halogeno, halogeno-alcoxi C1-6, heterociclilo, hidroxi, alcoxi C1-6, (alquil C1-6,alquil C1-6)N-, (alquil C1-6,H)N-, nitro y alquil C1-6-S(O)2-,o sales farmaceuticamente aceptables del mismo. - 11. Un proceso para preparar un compuesto de formula I como se define en cualquiera las reivindicaciones 1-9, proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula R4R5NH (III) con un compuesto de formula II como se define en la reivindicacion 10, en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 son como se han definido en la reivindicacion 1, R8 es como se define en la reivindicacion 10 y L es -CH2-CH2-, -CH2-O- o -CH=CH-.
- 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso como sustancia terapeuticamente activa.
- 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para el uso como sustancia terapeuticamente activa para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de trastornos neurologicos agudos, trastornos neurologicos cronicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, deficits de memoria, esquizofrenia, srntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados a la esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, smdrome de Down, neurofibromatosis de tipo I, trastornos del sueno, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), demencia causada por SIDA, trastornos psicoticos, trastorno psicotico inducido por sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de panico, trastorno delirante, trastornos obsesivo/compulsivos, trastorno por estres agudo, adicciones a farmacos, trastornos de movimiento, enfermedad de Parkinson, smdrome de las piernas inquietas, trastornos por deficiencia de cognicion, demencia multiinfarto, trastornos del estado de animo, depresion, afecciones neuropsiquiatricas, psicosis, trastorno por deficit de atencion/hiperactividad, dolor neuropatico, apoplejfa y trastornos de atencion o como potenciador cognitivo.
- 14. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 como ingrediente activo y un vehmulo farmaceuticamente aceptable y/o una sustancia auxiliar farmaceuticamente aceptable.
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