CN102414208A - 作为用于认知性障碍的治疗中的gabaa受体逆激动剂的异*唑-噻唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及对GABAAα5受体具有亲合性和选择性的式I的异
唑-噻唑衍生物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的应用。本发明的活性化合物可用作认知性增强剂或用于治疗性和/或预防性治疗认知性障碍如阿尔茨海默病。
Description
本发明涉及对GABA Aα5受体具有亲合性和选择性的异
唑-噻唑衍生物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的应用。
技术领域
具体而言，本发明涉及式I的异
唑-噻唑衍生物，
其中取代基及变量如下面和权利要求中所述。
背景技术
主要抑制性神经递质即γ-氨基丁酸(GABA)的受体分成两种主要类别：(1)GABA A受体，其是配体门控离子通道超家族的成员，和(2)GABA B受体，其是G-蛋白连接的受体家族的成员。GABAA受体配合物是膜结合的杂五聚体蛋白聚合物，其主要由α、β和γ亚单位组成。目前已经克隆并且测序了GABAA受体的总共21个亚单位。三种类型的亚单位(α，β和γ)是构造重组GABA A受体所需要的，所述重组GABA A受体最接近地模拟从哺乳动物脑细胞中得到的天然GABAA受体的生物化学的、电生理学的和药理学的功能。有强有力的证据表明苯并二氮杂
结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟典型I型BzR亚型的许多作用，而α2β2γ2，α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称作II型BzR。
已经由McNamara和Skelton在Psychobiology，1993，21：101-108中表明：苯并二氮杂受体逆激动剂β-CCM增强在Morris水迷宫(watermaze)中的空间学习力。但是，β-CCM和其他常规苯并二氮杂
受体逆激动剂是促惊厥药或惊厥药，这防止了它们用作人的认知增强药。此外，这些化合物在GABA A受体亚单位内是非选择性的，而在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体处相对没有活性的GABAAα5受体部分或全部逆激动剂可以被用来提供治疗活性物质，其可以用于在降低或没有促惊厥活性的情况下增强认知。还可以使用GABA Aα5逆激动剂，其在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体处不是没有活性，但是其对于含α5的亚单位是功能选择性的。然而，优选对于GABAAα5亚单位是选择性并且在GABAAα1，α2和α3受体处相对没有活性的逆激动剂。
已经发表了文献以建立GABA Aα5亚单元和中枢神经系统的各种疾病和障碍的治疗性和/或预防性治疗之间的联系，如Neuroscience Letts.，2005，381，108-13，Neuropsychobiology，2001，43(3)，141-44，Amer.J.Med.Genetics，2004，131B，51-9，Autism 2007，11(2)：135-47，Investigacion Clinica，2007，48，529-41，Nature Neuroscience，2007，10，411-13，Neuroscience Letts.，2008，433，22-7和Cell 2008，135，549-60。
发明详述
本发明的目的在于式I化合物及它们的药用盐和酯，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在治疗性和/或预防性治疗涉及GABA Aα5受体的疾病和障碍中的应用。本发明的化合物优选是GABAAα5的逆激动剂。
本发明的化合物及它们的药用盐和酯可以单独地或与其它药物组合地用作认知性增强剂或用于治疗性和/或预防性治疗急性神经障碍(acuteneurological disorders)，慢性神经障碍(chronic neurological disorders)，认知性障碍(cognitive disorders)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，记忆缺失(memory deficits)，精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状(positive，negative and/or cognitive symptomsassociated with schizophrenia)，双相性精神障碍(bipolar disorders)，孤独症(autism)，唐氏综合征(Down syndrome)，I型神经纤维瘤病(neurofibromatosistype I)，睡眠障碍(sleep disorders)，昼夜节律紊乱(disorders of circadianrhythms)，肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS)，由AIDS引起的痴呆(dementia caused by AIDS)，精神病症(psychotic disorders)，物质诱导的精神病症(substance-induced psychotic disorder)，焦虑症(anxietydisorders)，泛化性焦虑症(generalized anxiety disorder)，惊恐性障碍(panicdisorder)，妄想性障碍(delusional disorder)，强迫症(obsessive/compulsivedisorders)，急性应激障碍(acute stress disorder)，药瘾症(drug addictions)，运动障碍(movement disorders)，帕金森病(Parkinson’s disease)，多动腿综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷症(cognition deficiency disorders)，多梗塞性痴呆(multi-infarct dementia)，情绪症(mood disorders)，抑郁症(depression)，神经精神病症(neuropsychiatric conditions)，精神病(psychosis)，注意力缺乏/多动症(attention-deficit/hyperactivity disorder)，神经病疼痛(neuropathic pain)，卒中(stroke)和注意性障碍(attentionaldisorders)。
在本说明书中使用的通用术语的下列定义与所述的术语是否单独或组合地出现无关地采用。
术语″低级烷基″，单独或与其它基团组合地，表示可以是直链或具有单个或多个支化的支链的烃基，由此烷基通常包括1至6个碳原子，例如，甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，异丙基，正丁基，异-丁基(异丁基)，2-丁基(仲丁基)，叔-丁基(叔丁基)等。优选的″低级烷基″是具有1至4个碳原子的基团。最优选的是甲基，乙基，异丙基和正丁基。
短语“被......取代的低级烷基”，单独或与其它基团组合地，是指被一个或多个取代基，优选1-5个取代基取代的低级烷基，所述的取代基单独地选自对于具体的“被......取代的低级烷基”所规定的基团，即，例如乙酰胺基，乙酰基，乙酰基氨基，酰氨基，氨基，羧基，氰基，环烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，杂环基，羟基，低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H)N-，硝基，低级烷基-S(O)2-等。优选的取代基是羟基，氟和环丙基。优选的“被......取代的低级烷基”是1-羟基甲基-丙基，2，2，2-三氟-1-甲基-乙基，2，2，2-三氟-乙基，2-羟基-1，1-二甲基-乙基，2-羟基-1-羟基甲基-乙基，2-羟基-1-甲基-乙基，2-羟基-2-甲基-丙基，2-羟基-乙基，2-羟基-丙基，环丙基-甲基，环丙基-甲基。
术语″卤素″，单独或与其它基团组合地，表示氯(Cl)，碘(I)，氟(F)和溴(Br)。优选的卤素是氟。
术语“芳基″，单独或与其它基团组合地，是指芳族碳环基团，其包含6至14，优选6至10个碳原子并且具有至少一个芳族环或多个稠环，稠环中至少一个环是芳族的，例如苯基(Ph)，苄基，萘基，联苯基或2，3-二氢化茚基。优选的“芳基”是苯基。
短语“被......取代的芳基”，单独或与其它基团组合地，是指被一个或多个取代基，优选1-4个取代基取代的芳基，由此单独地在每个环原子上的取代是可能的，其中取代基单独地选自对于具体的“被......取代的芳基”所规定的基团，即，例如氨基，氨基-低级烷基，氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H)N-，N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，N(低级烷基，H)-低级烷基，硝基和低级烷基-S(O)2-，羧基，羧基-低级烷基，低级烷基-COO-低级烷基，COO-低级烷基，CO-N(低级烷基，H)-低级烷基，CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，CO-NH2-低级烷基，低级烷基-CO-等。
术语″杂芳基″，单独或与其它基团组合地，是指芳族碳环基团，其具有单个4至8元环或多个稠环，包含6至14，更优选6至10个环原子并且含有1，2或3个杂原子，在所述基团中，至少一个杂环是芳族的。这些基团的实例包括吡咯基，噻吩基，呋喃基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，
唑基，异
唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并咪唑基，苯并
嗪基，苯并噻嗪基，苯并噻吩等。优选的“杂芳基”是吡啶基和吡唑基。
短语“被......取代的杂芳基”，单独或与其它基团组合地，是指被一个或多个取代基，优选1-4个取代基取代的杂芳基，由此单独地在每个环原子上的取代是可能的，其中取代基单独地选自对于具体的“被......取代的杂芳基”所规定的基团，即，例如氨基，氨基-低级烷基，氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H)N-，N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，N(低级烷基，H)-低级烷基，硝基和低级烷基-S(O)2-，羧基，羧基-低级烷基，低级烷基-COO-低级烷基，COO-低级烷基，CO-N(低级烷基，H)-低级烷基，CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，CO-NH2-低级烷基，低级烷基-CO-等。优选的取代基是H，F和Me。优选的“被......取代的杂芳基”是甲基-杂芳基，低级烷基-杂芳基，低级-烷基-吡唑基，氟代-杂芳基，卤代-杂芳基和卤代-吡啶基。最优选的是1-甲基-吡唑基和5-氟-吡啶基。
术语″杂环基″，单独或与其它基团组合地，是指含有1，2或3个环杂原子的4至8元碳环环，所述杂原子单独地选自N，O或S。优选1或2个环杂原子。杂环基可以是双环螺环的一部分。优选的是4至6元杂环基，更优选的5至6元杂环基，其各自含有1或2个选自N，O或S中的环杂原子。这样的″杂环基″的实例包括吡咯烷基(吡咯烷基)，四氢呋喃基(四氢呋喃基)，四氢噻吩基，四氢吡啶(四氢吡啶基)，四氢吡喃基(四氢吡喃基)，氮杂环丁烷基(氮杂环丁烷基)，噻唑烷基(噻唑烷基)，
唑烷基(
唑烷基)，哌啶基(哌啶基)，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，氮杂环庚烷基(azepanyl)，二氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基(oxazepanyl)等。优选的″杂环基″是2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-四氢噻吩基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，吗啉基，硫代吗啉基和氮杂环丁烷基。
短语“被......取代的杂环基”，单独或与其它基团组合地，是指被一个或多个取代基，优选1-4个取代基取代的杂环基，由此单独地在每个环原子上的取代是可能的，其中取代基单独地选自对于具体的“被......取代的杂环基”所规定的基团，即，例如选自氨基，氨基-低级烷基，氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H)N-，N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，N(低级烷基，H)-低级烷基，硝基和低级烷基-S(O)2-，羧基，羧基-低级烷基，低级烷基-COO-低级烷基，低级烷基-COO-，CO-N(低级烷基，H)-低级烷基，CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，CO-NH2-低级烷基，低级烷基-CO-等。优选的取代基是羟基，氟和甲基。优选的″被......取代的杂环基″是甲氧基-杂环基，低级-烷氧基-杂环基，低级-烷氧基-氮杂环丁烷基，氟代-杂环基，卤代-杂环基和卤代-氮杂环丁烷基。最优选的是3-甲氧基-氮杂环丁烷基和3，3-二氟-氮杂环丁烷基。
术语“环烷基”，单独或与其它基团组合地，是指3至8元碳环，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基。优选的“环烷基”是环丙基，环丁基和环戊基。
短语“被......取代的环烷基”，单独或与其它基团组合地，是指被一个或多个取代基，优选1-4个取代基取代的环烷基，由此单独地在每个环原子上的取代是可能的，其中取代基单独地选自对于具体的“被......取代的环烷基”所规定的基团，即，例如选自卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H)N-，硝基，低级烷基-S(O)2-等。优选的取代基是羟基。优选的″被......取代的环烷基″是羟基-环烷基和羟基-环戊基。最优选的是2-羟基-环戊基。
术语″低级烷氧基″，单独或与其它基团组合地，表示可以是直链或具有单个或多个支化的支链的“-O-烷基”基团，其中的烷基通常包括1至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe，MeO)，乙氧基(OEt)，丙氧基，异丙氧基(异-丙氧基)，正丁氧基，异-丁氧基(异丁氧基)，2-丁氧基(仲丁氧基)，叔-丁氧基(叔丁氧基)，异戊氧基(异-戊氧基)等。优选的″低级烷氧基″是具有1至4个碳原子的基团。
术语″药用盐″是指在没有不适当的毒性、刺激、变态反应等的情况下适宜用于与人和动物的组织接触的盐。用于形成适宜的盐的无机和有机酸的实例是但不限于：盐酸，硝酸，硫酸(sulfuric acid)，磷酸，硫酸(sulphuricacid)，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乳酸，苹果酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸等。
术语″药用酯″是指常规酯化的具有羧基的化合物。在体内分裂成相应的羧酸的酯基的实例是其中裂开的氢被低级烷基代替的那些，所述低级烷基任选被杂环基，环烷基等取代。取代的低级烷基酯的实例是其中低级烷基被吡咯烷，哌啶，吗啉，N-甲基哌嗪等取代的那些。此外，术语″药用酯″也指常规酯化的具有羟基的化合物。羟基化合物可以用无机或有机酸转化成相应的酯，所述的无机或有机酸如硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等，所述酸对活生物体没有毒性。
术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其它成分相容并且对于其接受者无害的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
式I化合物可以含有一个以上的不对称中心，并且因此可以作为外消旋体，外消旋混合物，单一的对映异构体，非对映异构体混合物，和单独的非对映异构体存在。取决于在分子上的各种取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。每个这样的不对称中心将独立地产生两种光学异构体，并且其意图是，在混合物中的和以纯或部分纯化的化合物形式的所有可能的光学异构体和非对映异构体都包括在本发明内。本发明意在包括这些化合物的所有这些异构体形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以如本领域中所知，通过本文公开的方法的适宜改变而实现。它们的绝对立体化学可以由结晶产品或结晶中间体的x-射线结晶学测定，所述结晶产品或结晶中间体在需要时可以用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生。如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物，使得可以离析单独的对映异构体。分离可以由本领域中周知的方法进行，如将化合物的外消旋混合物偶联至对映异构纯的化合物上以形成非对映异构混合物，接着由标准方法如分级结晶或色谱分离单独的非对映异构体。
在双键或环处的取代基可以以顺式(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在，除非在相应的式I化合物中明确地描绘立体化学。
术语″药物组合物″包括：包含处于预定量或比例的规定成分的产物，以及由组合处于规定量的规定成分而直接或间接得到的任何产物。优选地，它包括：包含一种以上的活性成分、和包含惰性成分的任选载体的产物，以及由组合、配合或聚集任何两种以上的成分，或由解离一种以上的成分，或由一种以上的成分的其它类型的反应或相互作用而接或间接得到的任何产物。
下面的表中列出在本文件中使用的缩写。
表1：缩写
本发明还提供药物组合物，上述化合物的使用方法和制备方法。
虽然本发明已经参考其具体实施方案进行了描述，但是本领域技术人员应当理解：在不离开本发明的真实精神和范围的情况下可以进行各种改变并且可以替代等价物。此外，可以进行各种改变以使特定的情形、材料、物质的组成、工艺、一个或多个工艺步骤适于本发明的目标精神和范围。所有这些改变意在落入后附权利要求的范围内。可以组合所有的单独的实施方案。
因此，本发明还涉及包含如本文定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
本发明的一个实施方案是式I化合物，
其中
R1选自：
i) 低级烷基，
ii)被1-5个卤素取代的低级烷基，
iii)芳基，
iv)被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基单独地选自：氨基，氨基-低级烷基，氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H)N-，N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，N(低级烷基，H)-低级烷基，硝基，低级烷基-S(O)2-，羧基，羧基-低级烷基，低级烷基-COO-低级烷基，COO-低级烷基，CO-N(低级烷基，H)-低级烷基，CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，CO-NH2-低级烷基和低级烷基-CO-，
v)杂芳基，和
vi)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基单独地选自：氨基，氨基-低级烷基，氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H)N-，N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，N(低级烷基，H)-低级烷基，硝基，低级烷基-S(O)2-，羧基，羧基-低级烷基，低级烷基-COO-低级烷基，低级烷基-COO-，CO-N(低级烷基，H)-低级烷基，CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，CO-NH2-低级烷基和低级烷基-CO-，
R2是H，低级烷基或被1-5个取代基取代的低级烷基，所述取代基单独地选自：卤素和羟基；
R3是H，低级烷基或被1-5个卤素取代的低级烷基；
R4选自：
i)H，
ii)低级烷基，
iii)被1-5个取代基取代的低级烷基，所述取代基单独地选自：乙酰胺基，乙酰基，乙酰基氨基，酰氨基，氨基，羧基，氰基，环烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，杂环基，羟基，低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H)N-，硝基和低级烷基-S(O)2-，
iv)芳基，
v)杂芳基，
vi)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基单独地选自：氨基，氨基-低级烷基，氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H)N-，N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，N(低级烷基，H)-低级烷基，硝基，低级烷基-S(O)2-，羧基，羧基-低级烷基，低级烷基-COO-低级烷基，低级烷基-COO-，CO-N(低级烷基，H)-低级烷基，CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，CO-NH2-低级烷基，和低级烷基-CO-，
vii)环烷基，
viii)被1-4个取代基取代的环烷基，所述取代基单独地选自：卤素和羟基，
ix)杂环基，
x)-NR6R7；
R5是H，低级烷基或被1-5个卤素取代的低级烷基；
或者R4和R5与它们连接的氮一起形成杂环基或被1-4个取代基取代的杂环基，所述取代基单独地选自：氨基，氨基-低级烷基，氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H)N-，N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，N(低级烷基，H)-低级烷基，硝基，低级烷基-S(O)2-，羧基，羧基-低级烷基，低级烷基-COO-低级烷基，低级烷基-COO-，CO-N(低级烷基，H)-低级烷基，CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，CO-NH2-低级烷基和低级烷基-CO-；
R6是H或低级烷基；
R7是H或低级烷基；
L是-CH2-CH2-，-CH2-O-，-CH2-NH-或-CH＝CH-，
或其药用盐或酯。
本发明的某个实施方案是化合物，其中L是-CH2-CH2-。
本发明的某个实施方案是化合物，其中L是-CH2-O-。
本发明的某个实施方案是化合物，其中连接到异
唑部分的L是“-异
唑-CH2-O-”。
本发明的某个实施方案是化合物，其中L是-CH2-NH-。
本发明的某个实施方案是化合物，其中连接到异唑部分的L是“-异
唑-CH2-NH-”。
本发明的某个实施方案是化合物，其中L是-CH＝CH-。
本发明的某个实施方案是化合物，其中L是处于顺式构型的-CH＝CH-。
本发明的某个实施方案是化合物，其中L是处于反式构型的-CH＝CH-。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R5是H。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R5是低级烷基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R5是被1-5个卤素取代的低级烷基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R2是H或低级烷基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R2是H或甲基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R2是H。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R2是低级烷基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R2是甲基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R3是H或低级烷基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R3是H或甲基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R3是H。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R3是低级烷基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R3是甲基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4选自：
i)H，
ii)低级烷基，
iii)被1-2个取代基取代的低级烷基，所述取代基选自：环烷基，卤素和羟基，
iv)被1-2个低级烷基取代的杂芳基，
v)环烷基，
vi)被1-2个羟基取代的环烷基，
vii)杂环基，和
viii)-NR6R7，其中R6和R7单独地选自：低级烷基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4选自：
i)低级烷基，
ii)被1-2个取代基取代的低级烷基，所述取代基选自：环烷基和羟基，
iii)环烷基，和
iv)杂环基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是异丙基，2-羟基-乙基，2-羟基-1-羟基甲基-乙基，2-羟基-1-甲基-乙基，2-羟基-乙基，环丙基-甲基，环丁基或1，1-二氧代-四氢噻吩基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是H。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是低级烷基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是甲基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是乙基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是异丙基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是被1-2个取代基取代的低级烷基，所述取代基单独地选自：环烷基，卤素和羟基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是1-羟基甲基-丙基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是2，2，2-三氟-1-甲基-乙基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是2-羟基-1-甲基-乙基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是2，2，2-三氟-乙基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是2-羟基-1，1-二甲基-乙基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是2-羟基-1-羟基甲基-乙基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是2-羟基-2-甲基-丙基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是2-羟基-乙基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是2-羟基-丙基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是环丙基-甲基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是H，2-羟基-环戊基，1-羟基甲基-丙基，2，2，2-三氟-1-甲基-乙基，2-羟基-1-甲基-乙基，1，1-二氧代-四氢噻吩基，1-甲基-1-吡唑基，2，2，2-三氟-乙基，2-羟基-1，1-二甲基-乙基，2-羟基-1-羟基甲基-乙基，2-羟基-2-甲基-丙基，2-羟基-乙基，2-羟基-丙基，环丁基，环丙基，环丙基-甲基，乙基，H，异丙基，甲基，吗啉基，-N(CH3)2，四氢呋喃基或四氢吡喃基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是被一个或多个低级烷基取代基杂芳基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是1-甲基-1-吡唑基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是环烷基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是环丁基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是环丙基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是被1-4个羟基取代的环烷基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是2-羟基-环戊基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是杂环基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是1，1-二氧代-四氢噻吩基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是吗啉基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是四氢呋喃基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是四氢吡喃基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是-NR6R7，其中R6和R7单独地选自：低级烷基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4是-N(CH3)2。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4和R5与它们连接的氮一起形成杂环基或被1-4个取代基取代的杂环基，所述取代基单独地选自：卤素和低级烷氧基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4和R5与它们连接的氮一起形成硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，吗啉基，3，3-二氟-氮杂环丁烷基，3-甲氧基-氮杂环丁烷基，氮杂环丁烷基或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4和R5与它们连接的氮一起形成杂环基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4和R5与它们连接的氮一起形成硫代吗啉基，吗啉基，氮杂环丁烷基或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4和R5与它们连接的氮一起形成硫代吗啉基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4和R5与它们连接的氮一起形成吗啉基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4和R5与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4和R5与它们连接的氮一起形成2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4和R5与它们连接的氮一起形成1，1-二氧代-硫代吗啉基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4和R5与它们连接的氮一起形成被1-4个取代基取代的杂环基，所述取代基单独地选自：卤素和低级烷氧基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4和R5与它们连接的氮一起形成1，1-二氧代-硫代吗啉基，3，3-二氟-氮杂环丁烷基，或3-甲氧基-氮杂环丁烷基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4和R5与它们连接的氮一起形成3，3-二氟-氮杂环丁烷基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R4和R5与它们连接的氮一起形成3-甲氧基-氮杂环丁烷基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R6是甲基。
本发明的某个实施方案是化合物，其中R7是甲基。
本发明的某个实施方案是化合物，选自：
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-(2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-甲酮，
(2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-吗啉-4-基-甲酮，
(2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-硫代吗啉-4-基-甲酮，
(2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-基)-硫代吗啉-4-基-甲酮，
{2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮，
{2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮，
{2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-吗啉-4-基-甲酮，
{2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮，
{4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-基}-硫代吗啉-4-基-甲酮，
2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
2-[(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-[(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1-羟基甲基-丙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((R)-1-羟基甲基-丙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((S)-1-羟基甲基-丙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1-甲基-1-吡唑-4-基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((1SR，2SR)-2-羟基-环戊基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丁基酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙基酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲基酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸((R)-四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸((S)-四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-[(Z)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(S-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸酰胺，
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)-酰胺，
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸乙基酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸甲基酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙基酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲基酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸乙基酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸甲基酰胺，
4-甲基-2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
4-甲基-2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
4-甲基-2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3(R)-基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3(S)-基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸乙基酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲基酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸酰胺，和氮杂环丁烷-1-基-{2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-甲酮，
或其药用盐或酯。
本发明的某一实施方案是化合物，所述化合物选自：
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丁基酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)-酰胺，
2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，和
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
或其药用盐或酯。
本发明的某一实施方案是2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，或其药用盐或酯。
本发明的某一实施方案是式II的化合物，
其中R1，R2，R3如本文中定义，并且
R8选自：
i)H，
ii)低级烷基，
iii)被1-5个取代基取代的低级烷基，所述取代基单独地选自：乙酰胺基，乙酰基，乙酰基氨基，酰氨基，氨基，羧基，氰基，环烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，杂环基，羟基，低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H)N-，硝基和低级烷基-S(O)2-；并且
L是-CH2-CH2-，-CH2-O-，-CH2-NH-，或-CH＝CH-，
或其药用盐或酯。
本发明的某一实施方案是式II化合物，其中R1选自：低级烷基，芳基，杂芳基和被1-2个卤素取代的杂芳基；R2是低级烷基；R3是H或低级烷基；R8选自：H和低级烷基；和L是-CH2-CH2-，-CH2-O-，-CH2-NH-，或-CH＝CH-，
或其药用盐或酯。
本发明的某一实施方案是化合物，所述化合物选自：
2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸乙酯，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸，
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲酯，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲酯，和
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲酯。
本发明的某一实施方案是一种用于制备式I化合物的方法，所述方法包括：使式R4R5NH(III)的化合物与式II化合物在标准反应条件(如在DMF中TBTU和许尼希碱)反应，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8如本文中定义，并且L是-CH2-CH2-，-CH2-O-或-CH＝CH-。
本发明的某一实施方案是由如上定义的方法制备的如本文中所述的化合物。
本发明的某一实施方案是如本文中所述的化合物，其用作治疗活性物质。
本发明的某一实施方案是如本文中所述的化合物，其用作治疗活性物质。
本发明的某一实施方案是如本文中所述的化合物，其用作用于治疗性和/或预防性治疗由GABAAα5受体介导的或可以经由GABAAα5受体的调节而治疗的障碍或症状。
本发明的某一实施方案是如本文中所述的化合物，其用作用于治疗性和/或预防性治疗涉及GABAAα5受体的疾病和障碍的治疗活性物质。
本发明的某一实施方案是如本文中所述的化合物，其用于治疗性和/或预防性治疗急性神经障碍，慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由AIDS引起的痴呆，精神病症，物质诱导的精神病症，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，情绪症，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中和注意性障碍，或用作认知性增强剂。
本发明的某一实施方案是一种治疗活性物质，其包含如本文中所述的化合物。
本发明的某一实施方案是一种药物组合物，其包含如本文中所述的化合物作为活性成分，并且包含药用载体和/或药用辅助物质。
本发明的某一实施方案是一种药物组合物，其包含如本文中所述的化合物，用于治疗性和/或预防性治疗由GABA Aα5受体介导的或可以经由GABAAα5受体的调节而治疗的障碍或症状。
本发明的某一实施方案是一种药物组合物，其包含如本文中所述的化合物，用于治疗性和/或预防性治疗急性神经障碍，慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由AIDS引起的痴呆，精神病症，物质诱导的精神病症，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，情绪症，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中和注意性障碍，或用作认知性增强剂。
本发明的某一实施方案是如本文中所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗由GABA Aα5受体介导的或可以经由GABAAα5受体的调节而治疗的障碍或症状。
本发明的某一实施方案是如本文中所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗涉及GABAAα5受体的疾病和障碍。
本发明的某一实施方案是如本文中所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗急性神经障碍，慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由AIDS引起的痴呆，精神病症，物质诱导的精神病症，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，情绪症，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中和注意性障碍，或用作认知性增强剂的应用。
本发明的某一实施方案是如本文中所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗急性神经障碍，慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由AIDS引起的痴呆，精神病症，物质诱导的精神病症，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，情绪症，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中和注意性障碍，或用于制备认知性增强剂。
本发明的某一实施方案是如本文中所述的化合物用于治疗性和/或预防性治疗由GABAAα5受体介导的或可以经由GABAAα5受体的调节而治疗的障碍或症状的应用。
本发明的某一实施方案是如本文中所述的化合物用于治疗性和/或预防性治疗涉及GABAAα5受体的疾病和障碍的应用。
本发明的某一实施方案是如本文中所述的化合物用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的应用：急性神经障碍，慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由AIDS引起的痴呆，精神病症，物质诱导的精神病症，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，情绪症，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中和注意性障碍，或用作认知性增强剂。
本发明的某一实施方案是如本文中所述的化合物用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的应用：急性神经障碍，慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由AIDS引起的痴呆，精神病症，物质诱导的精神病症，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，情绪症，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中和注意性障碍，或用作认知性增强剂。
本发明的某一实施方案是一种用于治疗性和/或预防性治疗由GABAAα5受体介导的或可以经由GABAAα5受体的调节而治疗的障碍或症状的方法，特别是用于治疗性和/或预防性治疗急性神经障碍，慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由AIDS引起的痴呆，精神病症，物质诱导的精神病症，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，情绪症，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中和注意性障碍，或用作认知性增强剂的方法，所述方法包括：将如本文中所述的化合物给药至人类或动物。
本发明的某一实施方案是一种用于治疗性和/或预防性治疗由GABAAα5受体结合位点介导的或可以经由GABA Aα5受体结合位点的调节而治疗的障碍或症状的方法，特别是用于治疗性和/或预防性治疗急性神经障碍，慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由AIDS引起的痴呆，精神病症，物质诱导的精神病症，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，情绪症，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中和注意性障碍，或用作认知性增强剂的方法，所述方法包括：将如本文中所述的化合物给药至人类或动物。
本发明的某一实施方案是一种用于治疗性和/或预防性治疗涉及GABAAα5受体的疾病和障碍的方法。
使用本发明化合物的优选的适应症是认知性障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状和阿尔茨海默病。最优选的适应症是精神分裂症和阿尔茨海默病。特别优选的疾病是阿尔茨海默病。
式I化合物可以根据下列方案制备。原料是可商购的或可以根据已知的方法制备。除非另外指出，任何前面定义的残基和变量将继续具有前面定义的含义。
反应方案
式I化合物可以根据下列方案制备。原料是可商购的或可以根据已知的方法制备。除非另外指出，任何前面定义的残基和变量将继续具有前面定义的含义。
本发明的式I化合物及它们的药用盐可以由包含以下步骤的方法制备：
A)在适宜的溶剂如乙醇和水中，在碱如氢氧化钠水溶液存在下，使式1化合物与盐酸胲盐反应，得到式2化合物，接着使式2化合物与氯化剂如N-氯琥珀酰亚胺在适宜的溶剂如DMF中反应，得到式3化合物。
方案1：中间体3的合成
B)然后，使式3化合物进一步与下列化合物反应成式6化合物：
i)在适宜的碱如三乙胺存在下，在适宜的溶剂如氯仿中，与式4化合物反应，或
ii)在适宜的碱如三乙胺存在下，在适宜的溶剂如二乙醚中，与式5化合物反应。
方案2：中间体6的合成
C)然后，使式6化合物与下列化合物反应成式8化合物：
i)在适宜的溶剂如THF中，与还原剂如氢化铝锂反应，得到式8化合物，或
ii-1)在适宜的溶剂如THF，MeOH或EtOH，水中，与水解剂如NaOH或LiOH反应，得到式7化合物，
ii-2)接着，在硼氢化钠存在下，在适宜的溶剂如THF或水中，使式7化合物与还原剂如氢化铝锂或氯甲酸乙酯反应。
方案3：中间体8的合成
D)然后，在适宜的溶剂如DCM中，将式8化合物用氯化剂如亚硫酰二氯处理，得到式9化合物。
方案4：中间体9的合成
E)在适宜的碱如LDA或BuLi存在下，在降低的温度，在适宜的溶剂如THF存在下，使式9化合物进一步与式10化合物反应，得到式11化合物或通过化合物11与三甲代甲硅烷基重氮甲烷在适宜的溶剂如二乙醚和甲醇中进一步反应，得到式12化合物。可以将式12化合物通过用适宜的碱如氢氧化钠或氢氧化锂在适宜的溶剂如二烷，水，THF或甲醇中处理而转化成式11化合物。
方案5：中间体11和12的合成
F)可以将式8化合物用氧化剂如二氧化锰(IV)或DMP在适宜的溶剂如DCM中处理。
方案6：中间体13的合成
G)可以在乙酸酐存在下，在溶剂如乙酸中，在高温如150℃，使式13化合物与式14化合物反应延长的时间，得到式15化合物。
方案7：中间体15的合成
H)在碱如LDA或BuLi存在下，在适宜的溶剂如THF中，在降低的温度，可以使式13化合物与式10化合物反应，其进一步与三甲代甲硅烷基重氮甲烷在适宜的溶剂如二乙醚和甲醇中反应得到式16化合物。化合物16进一步用酸如硫酸在高温如90℃处理得到式15化合物。
方案8：中间体15和16的合成
I)在三甲基铝存在下，在适宜的溶剂如二
烷中，在高温，可以使式17化合物与胺(R4R5NH)反应，得到式18化合物。
方案9：中间体18的合成
J)然后可以将式8化合物用适宜的碱如NaH在适宜的溶剂如THF中处理，然后与式18化合物反应，得到式19(也是式I)化合物。
方案10：中间体19的合成
K)然后，可以将式8化合物用适宜的碱如NaH在适宜的溶剂如THF中处理，然后与式17化合物反应，得到式20化合物。
方案11：中间体20的合成
L)在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下，在适宜的溶剂如THF中，可以使式8化合物与邻苯二甲酰亚胺反应，得到式21化合物，然后使式18化合物与肼反应，得到式22化合物。
方案12：中间体21和22的合成
M)在适宜的溶剂如DMF中，可以使式22化合物与式18化合物在高温如100℃反应延长的时间，(或在150℃，采用微波辐照反应1h)，得到式23(也是式I)化合物。
N)式12，式15和式20的化合物可以根据标准方法进一步反应，得到式I化合物。
方案13：其中L＝CH2-CH2-，-CH2-O-或-CH＝CH-的式I化合物的合成
通过本领域技术人员已知的标准方法，例如通过将式I化合物溶解在适宜的溶剂如例如二
烷或THF中并且加入适量的相应酸，可以获得与酸的相应盐。产物通常可以通过过滤或通过色谱法分离。式I化合物和碱向药用盐的转化可以通过用该碱处理该化合物来进行。一种可能的形成该盐的方法是例如将1/n当量的碱性盐如例如M(OH)n加入化合物在适宜的溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液，其中M＝金属或铵阳离子且n＝氢氧化物阴离子的数目，并且通过蒸发或冻干去除溶剂。
通过本领域技术人员已知的标准方法，例如通过将式I化合物溶解在适宜的溶剂如例如二
烷或THF中并且加入适量的相应酸，可以获得与酸的相应药用盐。产物通常可以通过过滤或通过色谱法分离。式I化合物和碱向药用盐的转化可以通过用该碱处理该化合物来进行。一种可能的形成该盐的方法是例如将1/n当量的碱性盐如例如M(OH)n加入化合物在适宜的溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液，其中M＝金属或铵阳离子且n＝氢氧化物阴离子的数目，并且通过蒸发或冻干去除溶剂。
带有羧基的式I化合物向药用酯的转化可以如下进行：例如使用例如缩合试剂，用适当醇处理适宜的羧基，所述缩合试剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
六氟磷酸盐(BOP)，N，N-二环己基-碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲
-四氟硼酸盐(TPTU)，或通过在酸性条件下，如例如在强无机酸如盐酸、硫酸等存在下与适宜的醇直接反应。带有羟基的式I化合物向药用酯的转化可以用适宜的酸由类似的方法进行。
如果它们的制备没有描述于实施例中，式I化合物及所有中间体产物可以根据类似的方法或根据本文中所列的方法制备。原料是可商购的，本领域中已知的或可以由本领域中已知的方法或类似于此的方法制备。
应当理解，本发明中通式I的化合物可以在官能团处衍生，以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
药理学试验
式I化合物及它们的药用盐和酯具有有价值的药理学性质。已经发现本发明的化合物是含有α5亚单位的GABA A受体的配体，并且因此可用于其中要求认识增强的治疗中。
根据以下给出的试验研究化合物：
膜制备和结合分析
化合物在GABA A受体亚型处的亲合力通过对于结合到表达组成α1β3γ2，α2β3γ2，α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(稳定转染的)或人(暂时转染的)受体的HEK293细胞的[3H]氟马西尼(85Ci/mmol；Roche)的竞争而测量。
将细胞粒悬浮在Krebs-Tris缓冲液(4.8mM KCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，120mM NaCl，15mM Tris；pH 7.5；结合分析缓冲液)中，由polytron在冰上均化约20sec，并且在4℃离心60min(50000g；Sorvall，转子：SM24＝20000rpm)。将细胞粒再悬浮于Krebs-Tris缓冲液中并且由polytron在冰上均化约15sec。测量蛋白(Bradford法，Bio-Rad)，并且制备1mL的等分试样且将其于-80℃贮存。
在含有100mL的细胞膜，对于α1，α2和α3亚单位为1nM且对于α5亚单位为0.5nM的浓度的[3H]氟马西尼和在10-10-3x10-6M范围内的试验化合物的200mL容积(96-孔板)中进行放射性配体结合分析。非特异性结合由10-5M地西泮定义并且典型表示小于5％的总结合。将分析物在4℃温育至平衡1小时，并且使用Packard收获器并且用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH 7.5)洗涤通过过滤收获到GF/C uni-filters(Packard)上。在干燥后，将过滤器保留的放射性由液体闪烁计数检测。Ki值使用Excel-Fit(Microsoft)计算并且是两次测定的平均值。
相应实施例的化合物在上述分析中试验，并且发现优选的化合物对于从大鼠GABA A受体的α5亚单位替换[3H]氟马西尼具有100nM以下的Ki值。最优选的是Ki(nM)＜35的化合物。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物相对于α1，α2和α3亚单位，对于α5亚单位具有结合选择性。
代表性试验结果列于下面。
表2：人Ki(hKi)值
药物组合物
式I或II化合物及它们的药用盐和酯可以用作治疗活性物质，例如以药物组合物的形式。可以配制本发明的药物组合物用于任何路线的给药，如口服，舌下，含服，肠胃外(皮下，肌内，静脉内)，直肠，局部，鼻内，槽吸入或吹入，并且包含至少一种式I化合物及它们的药用盐或酯，以及任何药学上适宜的成分，赋形剂，载体，辅剂或媒介物。口服药物组合物是例如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊、软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂。直肠药物组合物是例如栓剂的形式。
式I或II化合物及它们的药用盐和酯可以与药学上惰性的、无机或有机赋形剂一起加工，用于生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。实例是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，可用作例如用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的赋形剂。软明胶胶囊的合适赋形剂为，例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。制造溶液和糖浆的合适赋形剂为，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。注射液的合适赋形剂为，例如水，醇类，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的合适赋形剂为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
药物组合物可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，当然，在每个具体病例中必须根据个体需求而调节。在口服给药的情形中，用于成人的剂量可以从约0.01mg/天变化至约1000mg/天的通式I的化合物或相应量的其药用盐或酯。该日剂量可以以单一剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，需要时，也可以超过该上限。
根据本发明的组合物的实例是但不限于：
实施例A
以通常的方式制造下列组成的片剂。
表3：可能的片剂组成
制造程序
1、混合第1、2、3和4项，并用纯化水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合三分钟；在合适的压片机上压片。
实施例B
制造下列组成的胶囊。
表4：可能的胶囊组成
制造程序：
1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟。
2、加入第4项并混合3分钟。
3、填充到合适的胶囊中。
首先将第1，2和3项在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合器中，将第4项加入其中并且彻底混合。将混合物由机器填充到硬明胶胶囊中。
实施例C
制造下列组成的栓剂：
表5可能的栓剂组成
制造程序：
将第2项在玻璃或钢容器中熔化，彻底混合且冷却至45℃。之后，将细粉的第1项加入其中并且搅拌，直到它完全分散。将混合物倾倒入适宜大小的栓剂模具中，放置冷却，然后将栓剂从模具中移出并且单独地包装在蜡纸或金属箔中。
实验部分
提供下列实施例1-136用于说明本发明。不应当认为它们是限制本发明的范围，但仅仅是其代表性的。
实施例1
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
a)2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸
于-78℃且在氩气下，向2，4-二甲基-噻唑-5-甲酸(250mg，1.59mmol)在THF(16mL)中的搅拌溶液中，滴加LDA(1.6mL在THF中的2M溶液，3.2mmol)。在1.5h之后，滴加4-氯甲基-5-甲基-3-苯基-异
唑(330mg，1.59mmol)在THF(4mL)中的溶液。在1h之后，将反应混合物用HCl(1N，10mL)猝灭，然后温热至室温且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥，过滤且浓缩。由色谱(二氧化硅，二氯甲烷中的0至10％甲醇)纯化得到标题化合物(315mg，60％)，为淡黄色胶。MS：m/e＝329.1[M+H]+。
b)4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基
酰胺
在氩气下且于室温，向异丙胺(216mg，3.65mmol)在二
烷(4mL)中的搅拌溶液中，加入三甲基铝(1.83mL在甲苯中的2M溶液，3.7mmol)。在1h之后，加入4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(300mg，0.91mmol)在二
烷(4mL)中的溶液，且将反应混合物温热至90℃。在4h之后，将反应混合物冷却，用冰水猝灭且用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用Seignette’s盐溶液洗涤，然后干燥，过滤，且浓缩。由色谱(二氧化硅，二氯甲烷中的0至10％甲醇)纯化得到标题化合物(182mg，54％)，为淡黄色胶。MS：m/e＝370.1[M+H]+。
实施例2
(S)-4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
在氩气下于室温，向(S)-四氢呋喃-3-胺HCl(127mg，1.0mmol)在甲苯(2mL)中的搅拌悬浮液中，加入三甲基铝(1mL在甲苯中的2M溶液，2.0mmol)。在2h之后，加入4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(130mg，0.39mmol)在甲苯(4mL)中的溶液，且将反应混合物温热至90℃。在2h之后，将反应混合物冷却，用冰水猝灭且用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用Seignette’s盐溶液洗涤，然后干燥，过滤，且浓缩。由色谱(二氧化硅，二氯甲烷中的0至10％甲醇)纯化得到标题化合物(71mg，45％)，为无色油状物。MS：m/e＝398.1[M+H]+。
实施例3
外消旋-4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
向4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(100mg，0.31mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(108mg，0.33mmol)，N，N-二异丙基乙胺(197μL，1.67mmol)和外消旋-2-氨基-1-丙醇(30mg，0.40mmol)。将得到的反应混合物搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层然后用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。浓缩且由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至2.5％甲醇)纯化提供标题化合物(59mg，50％)，为无色油状物。MS：m/e＝386.2[M+H]+。
实施例4
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
如对于实施例3所述，使用1-氨基-2-甲基-丙-2-醇代替外消旋-2-氨基-1-丙醇，将4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(100mg，0.31mmol)转化成标题化合物(44mg，36％)，其在由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至1.5％甲醇)纯化后作为无色油状物得到。MS：m/e＝400.3[M+H]+。
实施例5
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
在氩气下于室温，向4-氨基四氢吡喃(123mg，1.2mmol)在二
烷(5mL)中的搅拌悬浮液中，加入三甲基铝(0.6mL在甲苯中的2M溶液，1.2mmol)。在1h之后，加入4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(100mg，0.3mmol)在二
烷(5mL)中的溶液，并且将反应混合物温热至90℃。在3h之后，将反应混合物冷却，用冰水猝灭且用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用Seignette’s盐溶液洗涤，然后干燥，过滤，且浓缩。由色谱(二氧化硅，二氯甲烷中的0至10％甲醇)纯化得到标题化合物(40mg，32％)，为无色油状物。MS：m/e＝412.4[M+H]+。
实施例6
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸酰胺
向4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(65mg，0.2mmol)在DMF(82mL)中的溶液中，加入1，1′-羰基二咪唑(39mg，0.24mmol)。将得到的反应混合物于60℃搅拌1h，然后用氢氧化铵溶液(300μL，2.0mmol)处理且于室温搅拌2h。然后将反应混合物蒸发。由色谱(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝99∶1至95∶5)纯化提供标题化合物(57mg，87％)，为白色固体。MS：m/e＝328.2[M+H]+。
实施例7
2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基-酰胺
a)2-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯
于回流，在氩气下，向2-氯-2-甲酰基乙酸乙酯(5.0g，33mmol)在苯(50mL)中的搅拌溶液中，加入硫代酰胺(2.5g，33mmol)。在4h之后，将反应混合物冷却，用水(50mL)稀释且用碳酸氢钠饱和溶液中和至pH 7。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，然后将合并的萃取物用水和盐水洗涤，然后干燥，过滤且真空中浓缩。由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(2.68g，47％)，为黄色液体。MS：m/e＝172.0[M+H]+。
b)2-甲基-噻唑-5-甲酸
于室温，向2-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(1.3g，8.0mmol)在二
烷(12mL)中的搅拌溶液中，加入NaOH(2N，12mL)。在1h之后，将反应混合物用HCl(1N，12mL)中和，然后过滤，并且将收集的固体真空中干燥，得到标题化合物(758mg，70％)，为灰白色固体。MS：m/e＝142.0[M-H]-。
c)2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸
于-72℃且在氩气下，向2-甲基-噻唑-5-甲酸(100mg，0.7mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中，滴加LDA(0.7mL在THF中的2M溶液，1.40mmol)。在1.5h之后，滴加4-氯甲基-5-甲基-3-苯基-异唑(145mg，0.7mmol)在THF(5mL)中的溶液。在1h之后，将反应混合物用HCl(1N，10mL)猝灭，然后温热至室温且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥，过滤且浓缩，然后用二异丙基醚研磨，得到标题化合物(135mg，61％)，为淡褐色固体，将其直接用于下一反应。
d)2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
在氩气下且于室温，向异丙胺(75mg，1.27mmol)在二
烷(5mL)中的搅拌溶液中，加入三甲基铝(0.6mL在甲苯中的2M溶液，1.2ml)。在1h之后，加入2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(100mg，0.32mmol)在二
烷(5mL)中的溶液，并且将反应混合物温热至90℃。在3h之后，将反应混合物冷却，用冰水猝灭且用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用Seignette’s盐溶液洗涤，然后干燥，过滤，且浓缩。由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至3％甲醇)纯化得到标题化合物(78mg，69％)，为淡黄色油状物。MS：m/e＝356.1[M+H]+。
实施例8
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲酯
a)(E)-和/或(Z)-吡啶-2-甲醛肟
向2-吡啶甲醛(53.6g，500mmol)和盐酸胲(38.2g，544mmol)在乙醇(36mL)和水(69mL)中的悬浮液中，加入冰(205g)。然后，在10min时期内滴加氢氧化钠水溶液(32％，115mL，1.24mol)(温度从-8℃升高至+7℃)，由此大部分固体溶解。于室温搅拌1h之后，然后将得到的混合物用HCl(5N)酸化。然后将混合物用二氯甲烷萃取，以提供标题化合物(47.7g，78％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝123.3[M+H]+。
b)5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-甲酸乙酯
向N-氯琥珀酰亚胺(6.0g，33mmol)在氯仿(20mL)中的悬浮液中，于环境温度，在15min过程中加入吡啶(0.26mL，3.3mmol)且加入(E)-和/或(Z)-吡啶-2-甲醛肟(4.0g，33mmol)在氯仿(103mL)中的溶液。于此温度搅拌30min后，加入(E)-3-(1-吡咯烷子基)-2-丁烯酸乙酯(6.0g，33mmol)在氯仿(4mL)中的溶液。将得到的悬浮液温热至50℃，并且在1h的时期内滴加三乙胺(12mL，86mmol)在氯仿(10mL)中的溶液。将搅拌于50℃继续0.5h且于室温继续30h。将深褐色溶液用水(100mL)洗涤，并且将水层用二氯甲烷(50mL)萃取且用硫酸钠干燥且蒸发。由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯8∶2至1∶1)纯化提供标题化合物(4.43g，58％)，为黄色油状物。MS：m/e＝233.3[M+H]+。
c)(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-甲醇
于0℃，向5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-甲酸乙酯(4.1g，18mmol)在THF(229mL)中的溶液中，加入氢化铝锂(367mg，10mmol)，并且将得到的混合物于室温搅拌1h。小心地加入水(1.9mL)，接着加入氢氧化钠水溶液(15％，1.9mL)和水(0.54mL)。将得到的悬浮液于环境温度搅拌15min且用过滤。浓缩且用庚烷研磨提供标题化合物(2.88g，86％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝191.3[M+H]+。
d)2-(4-氯甲基-5-甲基-异
唑-3-基)-吡啶
于0℃，向(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-甲醇(3.0g，16mmol)在DCM(30mL)中的溶液中，加入亚硫酰二氢(3.75g，32mmol)，并且将得到的混合物搅拌1h，然后蒸发。在1h之后，将反应混合物用碳酸氢钠溶液(1N，15mL)猝灭且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(3.2g，96％)，为淡褐色固体。MS：m/e＝209.1[M+H]+。
e)4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲
酯
于-70℃且在氩气下，向2，4-二甲基-噻唑-5-甲酸(1.13g，7.0mmol)在THF(61mL)中的搅拌溶液中，滴加BuLi(1.6M，在己烷中，8.99mL，14.0mmol)。在2h之后，滴加2-(4-氯甲基-5-甲基-异唑-3-基)-吡啶(1.5g，7.0mmol)在THF(26mL)中的溶液。在3h之后，将反应混合物用柠檬酸溶液(5％，10mL)猝灭，然后温热至室温且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥，过滤且浓缩，得到中间体酸化合物(2.5g)，为淡褐色固体。向中间体酸(2.5g)在MeOH(54mL)和二乙醚(30mL)中的溶液中，在冰冷却下，将三甲代甲硅烷基重氮甲烷(2M，在二乙醚中，21.6mL，4.3mmol)分两个部分加入。然后将反应混合物通过加入乙酸(浓，0.7mL)而猝灭，蒸发且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用NaOH(1N)，水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯8∶2至1∶1)纯化提供标题化合物(1.69g，68％)，为橙色固体。MS：m/e＝344.1[M+H]+。
实施例9
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
a)4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸
向4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲酯(1.62g，5.0mmol)在THF(16mL)中的悬浮液中，加入一水合氢氧化锂(396mg，9.0mmol)在水(16mL)中的溶液，接着加入甲醇(6mL)，并且将得到的混合物于室温搅拌4h。然后将混合物蒸发至一半体积，然后用HCl(1N)酸化至pH 4，并且冷却至0℃，历时30分钟。固体沉淀，将其过滤出且干燥，以提供标题化合物(1.45g，93％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝328.3[M-H]-。
b)4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸
(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
向4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(80mg，0.24mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(86mg，0.27mmol)，N，N-二异丙基乙胺(210μL，1.21mmol)和4-氨基四氢吡喃(27mg，0.27mmol)。将得到的反应混合物搅拌过夜，然后蒸发。由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯8∶2至1∶1)纯化提供标题化合物(97mg，97％)，为白色固体。MS：m/e＝413.2[M+H]+。
实施例10
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
如对于实施例9所述，使用异丙胺代替4-氨基四氢吡喃，将4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(80mg，0.24mmol)转化成标题化合物(85mg，95％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝371.1[M+H]+。
实施例11
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺
如对于实施例9所述，使用环丙胺代替4-氨基四氢吡喃，将4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(80mg，0.24mmol)转化成标题化合物(88mg，98％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝369.2[M+H]+。
实施例12
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺
如对于实施例9所述，使用氨基甲基环丙烷代替4-氨基四氢吡喃，将4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(80mg，0.24mmol)转化成标题化合物(81mg，87％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝383.2[M+H]+。
实施例13
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
如对于实施例9所述，使用2，2，2-三氟乙胺代替4-氨基四氢吡喃，将4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(80mg，0.24mmol)转化成标题化合物(98mg，98％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝411.2[M+H]+。
实施例14
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
如对于实施例9所述，使用乙醇胺代替4-氨基四氢吡喃，将4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(80mg，0.24mmol)转化成标题化合物(71mg，79％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝373.1[M+H]+。
实施例15
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸乙基酰胺
如对于实施例9所述，使用乙胺(2M溶液，在THF中)代替4-氨基四氢吡喃，将4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(80mg，0.24mmol)转化成标题化合物(85mg，98％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝357.1[M+H]+。
实施例16
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲基酰胺
如对于实施例9所述，使用甲胺(2M溶液，在THF中)代替4-氨基四氢吡喃，将4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(80mg，0.24mmol)转化成标题化合物(74mg，89％)，其作为黄色胶得到。MS：m/e＝343.1[M+H]+。
实施例17
{4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-基}-硫代吗啉-4-基-甲酮
如对于实施例9所述，使用硫代吗啉代替4-氨基四氢吡喃，将4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(80mg，0.24mmol)转化成标题化合物(100mg，99％)，其作为淡黄色胶得到。MS：m/e＝415.2[M+H]+。
实施例18
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸酰胺
向4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(100mg，0.3mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入1，1′-羰基二咪唑(60mg，0.36mmol)。将得到的反应混合物于60℃搅拌1h，然后用氢氧化铵溶液(455μL，3.0mmol)处理且于室温搅拌2h。然后将反应混合物蒸发。由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯8∶2至1∶1)纯化提供标题化合物(79mg，79％)，为灰白色固体。MS：m/e＝329.1[M+H]+。
实施例19
4-甲基-2-[2-(3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
a)3-吡啶-2-基-异
唑-4-甲酸乙酯
向N-氯琥珀酰亚胺(54.7g，409mmol)在DMF(1L)中的溶液中，分份地加入吡啶-2-甲醛肟(50g，409mmol)，然后将得到的混合物于室温搅拌64h。然后向此溶液中，加入在氯仿(10mL)中的3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯(58.6g，409mmol)和三乙胺(82.9mL，819mmol)，然后将得到的混合物于室温搅拌14h并且倾倒到冰水和HCl(4N，100mL)的混合物上且用乙酸乙酯萃取。然后将有机萃取物用水，饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。通过蒸馏纯化，提供标题产物(58.9g，66％)，其作为淡褐色液体得到。0.4毫巴下的Bp 125-127℃。MS：m/e＝219.2[M+H]+。
b)3-吡啶-2-基-异
唑-4-甲酸
向3-吡啶-2-基-异唑-4-甲酸乙酯(9.52g，44mmol)在THF(530mL)中的悬浮液中，于0℃加入一水合氢氧化锂(11.0g，263mmol)在水(265mL)中的溶液，接着加入甲醇(265mL)且将得到的混合物于室温搅拌1h。然后将混合物蒸发至一半体积，然后用HCl(1N)酸化至pH 4且冷却至0℃，历时30min。固体沉淀并且滤出且干燥，以提供标题化合物(6.55g，79％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝189.3[M-H]-。
c)(3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-甲醇
于-10℃，向3-吡啶-2-基-异唑-4-甲酸(39.0g，200mmol)在THF(480mL)中的溶液中，加入三乙胺(30.7mL，220mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(20.0mL，210mmol)在THF(120mL)中的溶液，同时保持温度低于-5℃。在1h之后，将混合物过滤，且将滤液冷却至-10℃，并且在15分钟内加入硼氢化钠(18.9g，500mmol)在水(200mL)中的悬浮液，保持温度低于-5℃。然后在2h内将混合物温热至室温，且用氢氧化钠水溶液(2N，100mL)稀释且用二乙醚萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥且蒸发。由色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)纯化提供标题产物(26.8g，76％)，其作为白色固体得到。MS：m/e＝177.2[M]+。
d)2-(4-氯甲基-异
唑-3-基)-吡啶
于0℃，向(3-吡啶-2-基-异唑-4-基)-甲醇(3.0g，16mmol)在DCM(30mL)中的溶液中，加入亚硫酰二氯(3.75g，32mmol)，得到的混合物搅拌1h，然后蒸发。在1h之后，将反应混合物用碳酸氢钠溶液(1N，15mL)猝灭且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(3.2g，96％)，为灰色固体。MS：m/e＝195.1[M+H]+。
e)4-甲基-2-[2-(3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲酯
于-75℃且在氩气下，向2，4-二甲基-噻唑-5-甲酸(1.21g，8.0mmol)在THF(66mL)中的搅拌溶液中，滴加BuLi(1.6M，在己烷中，9.63mL，15.0mmol)。在2h之后，滴加2-(4-氯甲基-异
唑-3-基)-吡啶(1.5g，8.0mmol)在THF(28mL)中的溶液。于-75℃3h之后，将反应混合物用柠檬酸溶液(5％，45mL)猝灭，然后温热至室温且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥，过滤且浓缩，得到中间体酸化合物(2.78g)，为淡褐色固体。向中间体酸(2.78g)在MeOH(58mL)和二乙醚(32mL)中的溶液中，在冰冷却下将三甲代甲硅烷基重氮甲烷(2M，在二乙醚中，23.1mL，4.6mmol)分两份加入。然后将反应混合物通过加入乙酸(浓，0.7mL)而猝灭，蒸发且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用NaOH(1N)，水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯8∶2至1∶1)纯化提供标题化合物(685mg，27％)，为淡褐色固体。MS：m/e＝330.0[M+H]+。
f)4-甲基-2-[2-(3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸
向4-甲基-2-[2-(3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲酯(647mg，2.0mmol)在THF(6.5mL)中的悬浮液中，加入一水合氢氧化锂(165mg，3.9mmol)在水(6.5mL)中的溶液，接着加入甲醇(4mL)并且将得到的混合物于室温搅拌4h。然后将混合物蒸发至一半体积，然后用HCl(1N)酸化至pH 4且冷却至0℃，历时30min。固体沉淀且滤出并且干燥，以提供标题化合物(578mg，93％)，其作为淡褐色固体得到。MS：m/e＝314.1[M-H]-。
g)4-甲基-2-[2-(3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡
喃-4-基)-酰胺
向4-甲基-2-[2-(3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(70mg，0.22mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(79mg，0.24mmol)，N，N-二异丙基乙胺(190μL，1.11mmol)和4-氨基四氢吡喃(25mg，0.24mmol)。将得到的反应混合物搅拌过夜，然后蒸发。由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯8∶2至1∶1)纯化提供标题化合物(84mg，95％)，为白色固体。S：m/e＝399.2[M+H]+。
实施例20
4-甲基-2-[2-(3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
如对于实施例19所述，使用2，2，2-三氟乙胺代替4-氨基四氢吡喃，将4-甲基-2-[2-(3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(70mg，0.22mmol)转化成标题化合物(82mg，93％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝397.1[M+H]+。
实施例21
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲酯
于-70℃且在氩气下，向2-甲基-噻唑-5-甲酸(1.03g，7.0mmol)在THF(61mL)中的搅拌溶液中，滴加BuLi(1.6M，在己烷中，8.99mL，14.0mmol)。在2h之后，滴加2-(4-氯甲基-5-甲基-异
唑-3-基)-吡啶(1.5g，7.0mmol)在THF(26mL)中的溶液。在3h之后，将反应混合物用柠檬酸溶液(5％，10mL)猝灭，然后温热至室温且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥，过滤且浓缩，得到中间体酸化合物(2.43g)，为淡褐色固体。向中间体酸(2.43g)在MeOH(54mL)和二乙醚(30mL)中的溶液中，在冰冷却下将三甲代甲硅烷基重氮甲烷(2M，在二乙醚中，21.6mL，4.3mmol)分两份加入。然后将反应混合物通过加入乙酸(浓，0.7mL)而猝灭，蒸发且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用NaOH(1N)，水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯8∶2至2∶3)纯化提供标题化合物(915mg，39％)，为橙色固体。MS：m/e＝330.0[M+H]+。
实施例22
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
a)2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸
向2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲酯(835mg，2.54mmol)在THF(8mL)中的悬浮液中，加入一水合氢氧化锂(165mg，3.9mmol)在水(8mL)中的溶液且将得到的混合物于室温搅拌45min。然后将混合物蒸发至一半体积，然后用HCl(1N)酸化至pH 1且冷却至0℃，历时15min。固体沉淀且滤出并且干燥，以提供标题化合物(769mg，96％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝314.1[M-H]-。
b)2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰
胺
向2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(77mg，0.24mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(86mg，0.27mmol)，N，N-二异丙基乙胺(208μL，1.21mmol)和异丙胺(16mg，0.27mmol)。得到的反应混合物搅拌2h，然后蒸发。由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯1∶1至0∶1)纯化提供标题化合物(81mg，93％)，为灰白色固体。MS：m/e＝357.2[M+H]+。
实施例23
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺
如对于实施例22b所述，使用环丙胺代替异丙胺，将2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(73mg，0.23mmol)转化成标题化合物(66mg，80％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝355.2[M+H]+。
实施例24
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
如对于实施例22b所述，使用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺，将2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(77mg，0.24mmol)转化成标题化合物(45mg，46％)，其作为白色固体得到。MS：m/e＝399.1[M+H]+。
实施例25
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸酰胺
向2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(73mg，0.23mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入1，1′-羰基二咪唑(45mg，0.28mmol)。将得到的反应混合物于60℃搅拌1h，然后用氢氧化铵溶液(357μL，2.3mmol)处理且于室温搅拌过夜。然后将反应混合物蒸发。由色谱(二氧化硅，二氯甲烷中的0至10％甲醇)纯化提供标题化合物(51mg，70％)，为灰白色固体。MS：m/e＝315.0[M+H]+。
实施例26
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺
如对于实施例22b所述，使用2-环丙基乙胺代替异丙胺，将2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(73mg，0.23mmol)转化成标题化合物(70mg，82％)，其作为白色固体得到。MS：m/e＝369.1[M+H]+。
实施例27
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)-酰胺
如对于实施例22b所述，使用1，1-二氧桥四氢噻吩-3-基胺代替异丙胺，将2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(73mg，0.23mmol)转化成标题化合物(37mg，37％)，其作为褐色固体得到。MS：m/e＝433.3[M+H]+。
实施例28
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
如对于实施例22b所述，使用2，2，2-三氟乙胺代替异丙胺，将2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(73mg，0.23mmol)转化成标题化合物(72mg，79％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝397.2[M+H]+。
实施例29
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
如对于实施例22b所述，使用乙醇胺代替异丙胺，将2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(73mg，0.23mmol)转化成标题化合物(29mg，35％)，其作为白色固体得到。MS：m/e＝359.1[M+H]+。
实施例30
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲酯
a)5-氟-吡啶-2-甲醛肟
向5-氟-2-甲酰基吡啶(5.0g，41mmol)和盐酸胲(3.06g，44mmol)在乙醇(3.2mL)和水(9.6mL)中的溶液中，加入冰(18.6g)。然后在10min内滴加NaOH(4.0g，100mmol)在水(4.6mL)中的溶液，保持温度在-5℃至5℃之间。然后将反应混合物于室温搅拌30min。然后加入HCl(4N)以酸化混合物，并且将得到的沉淀物滤出且用水洗涤，以提供标题化合物(4.41g，79％)，为淡褐色固体。MS：m/e＝141.0[M+H]+。
b)3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-甲酸乙酯
于室温，向N-氯琥珀酰亚胺(4.63g，35mmol)在氯仿(21mL)中的悬浮液中，在15min期间，加入吡啶(0.28mL，3.5mmol)且加入5-氟-吡啶-2-甲醛肟(4.86g，35mmol)在氯仿(110mL)中的溶液。于此温度搅拌30min之后，加入(E)-3-(1-吡咯烷子基)-2-丁烯酸乙酯(6.36g，35mmol)在氯仿(4.4mL)中的溶液。将得到的悬浮液温热至50℃，并且在30min时间内，滴加三乙胺(4.83mL，35mmol)在氯仿(4.4mL)中的溶液。将搅拌于50℃继续1.5h，然后冷却至环境温度。然后将溶液用冰-水(200mL)稀释并且将水层用二氯甲烷(50mL)萃取且用硫酸钠干燥并且蒸发，得到深褐色油状物。由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至20∶80)纯化提供标题化合物(5.83g，67％)，为黄色油状物。MS：m/e＝251.1[M+H]+。
c)[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-甲醇
向冷却至0℃的3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-甲酸乙酯(2.5g，10mmol)在无水THF(34mL)中的溶液中，分份地加入氢化铝锂(209mg，2.3mmol)。在1h内温热至室温后，将混合物冷却至0℃，并且小心地加入水(0.2mL)，接着加入氢氧化钠水溶液(15％，0.2mL)和水(0.6mL)。将得到的悬浮液于环境温度搅拌4h，并且用
过滤。然后将滤液浓缩且由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50至0∶100)纯化提供标题化合物(1.47g，71％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝209.1[M+H]+。
d)2-(4-氯甲基-5-甲基-异
唑-3-基)-5-氟-吡啶
于0℃，向[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-甲醇(1.0g，4.8mmol)在DCM(9.6mL)中的溶液中，加入亚硫酰二氯(697μL，9.6mmol)并且将得到的混合物搅拌30min，然后蒸发。在1h之后，将反应混合物浓缩，得到标题化合物(1.07g，98％)，为灰白色固体。MS：m/e＝227.2[M+H]+。
e)2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-
甲酸甲酯
于-70℃且在氩气下，向2，4-二甲基噻唑-5-甲酸(710mg，4.52mmol)在THF(38mL)中的搅拌溶液中，滴加BuLi(1.6M，在己烷中，5.65mL，9.04mmol)。于-75℃2h之后，滴加2-(4-氯甲基-5-甲基-异
唑-3-基)-5-氟-吡啶(1.02g，4.52mmol)在THF(14mL)中的溶液。在3h之后，将反应混合物用柠檬酸溶液(5％，30mL)猝灭，然后温热至室温且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥，过滤且浓缩，得到中间体酸化合物(1.76g)，为黄色固体。向中间体酸(1.76g)在MeOH(34mL)和二乙醚(19mL)中的溶液中，在冰冷却下加入三甲代甲硅烷基重氮甲烷(2M，在二乙醚中，3x4.5mL，27.12mmol)。然后将反应混合物通过加入乙酸(浓，0.7mL)而猝灭，蒸发且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用NaOH(1N)，水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯1∶0至0∶1)纯化提供标题化合物(1.09g，67％)，为橙色固体。MS：m/e＝362.2[M+H]+。
实施例31
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
a)2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-
甲酸
向2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲酯(1.02g，2.82mmol)在THF(7mL)，水(7mL)和MeOH(1.4mL)中的悬浮液中，加入一水合氢氧化锂(237mg，5.65mmol)，并且将得到的混合物于室温搅拌过夜。然后将混合物蒸发至一半体积，然后用HCl(1N)酸化至pH 1且冷却至0℃，历时15min。固体沉淀且滤出并且干燥，以提供标题化合物(867mg，88％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝346.2[M-H]-。
b)2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-
甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
向2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(69mg，0.20mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液中，加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(71mg，0.22mmol)，N，N-二异丙基乙胺(171μL，1.00mmol)和4-氨基四氢吡喃(22mg，0.22mmol)。将得到的反应混合物搅拌1h，然后蒸发。由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯4∶1至0∶1)纯化提供标题化合物(81mg，94％)，为灰白色固体。MS：m/e＝431.2[M+H]+。
实施例32
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
如对于实施例31b所述，使用异丙胺代替4-氨基四氢吡喃，将2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(69mg，0.20mmol)转化成标题化合物(71mg，91％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝389.2[M+H]+。
实施例33
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺
如对于实施例31b所述，使用环丙胺代替4-氨基四氢吡喃，将2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(69mg，0.20mmol)转化成标题化合物(63mg，82％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝387.2[M+H]+。
实施例34
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺
如对于实施例31b所述，使用氨基甲基环丙烷代替4-氨基四氢吡喃，将2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(69mg，0.20mmol)转化成标题化合物(68mg，85％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝401.1[M+H]+。
实施例35
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
如对于实施例31b所述，使用2，2，2-三氟乙胺代替4-氨基四氢吡喃，将2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(69mg，0.20mmol)转化成标题化合物(77mg，90％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝429.2[M+H]+。
实施例36
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
如对于实施例31b所述，使用乙醇胺代替4-氨基四氢吡喃，将2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(69mg，0.20mmol)转化成标题化合物(62mg，79％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝391.2[M+H]+。
实施例37
(2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-基)-硫代吗啉-4-基-甲酮
如对于实施例31b所述，使用硫代吗啉代替4-氨基四氢吡喃，将2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(69mg，0.20mmol)转化成标题化合物(32mg，37％)，其在由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯1∶0至0∶1然后二氯甲烷∶甲醇1∶0至95∶5)纯化后作为无色胶得到。MS：m/e＝433.2[M+H]+。
实施例38
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙基酰胺
如对于实施例31b所述，使用乙胺(2M溶液，在THF中)代替4-氨基四氢吡喃，将2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(69mg，0.20mmol)转化成标题化合物(48mg，64％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝375.2[M+H]+。
实施例39
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲基酰胺
如对于实施例31b所述，使用甲胺(2M溶液，在THF中)代替4-氨基四氢吡喃，将2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(69mg，0.20mmol)转化成标题化合物(34mg，47％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝361.2[M+H]+。
实施例40
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
a)2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸甲
酯
于-70℃且在氩气下，向2-甲基-噻唑-5-甲酸(1.37g，9.58mmol)在THF(80mL)中的搅拌溶液中，滴加BuLi(1.6M，在己烷中，12mL，19.15mmol)。于-75℃2h之后，滴加2-(4-氯甲基-5-甲基-异
唑-3-基)-5-氟-吡啶(2.17g，9.58mmol)在THF(30mL)中的溶液。在4h之后，将反应混合物用柠檬酸溶液(5％，60mL)猝灭，然后温热至室温且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥，过滤且浓缩，得到中间体酸化合物(4.12g)，为黄色固体。向中间体酸(4.12g)在MeOH(72mL)和二乙醚(40mL)中的溶液中，在冰冷却下加入三甲代甲硅烷基重氮甲烷(2M，在二乙醚中，3x9.6mL，57.48mmol)。然后将反应混合物通过加入乙酸(浓，0.7mL)而猝灭，蒸发且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用NaOH(1N，100mL)，水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯1∶0至0∶1)纯化提供标题化合物(1.37g，41％)，为黄色固体。MS：m/e＝348.1[M+H]+。
b)2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸
向2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸甲酯(1.27g，3.66mmol)在THF(9mL)中的溶液中，加入一水合氢氧化锂(307mg，7.31mmol)在水(9mL)中的溶液，并且将得到的混合物于室温搅拌2h。然后将混合物蒸发至一半体积，然后用HCl(1N)酸化至pH 1且冷却至0℃，历时15min。固体沉淀且滤出并且干燥，以提供标题化合物(707mg，58％)，其在从乙酸乙酯中重结晶后作为灰白色固体得到。MS：m/e＝332.3[M-H]-。
c)2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸
(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
向2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(67mg，0.20mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液中，加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(71mg，0.22mmol)，N，N-二异丙基乙胺(171μL，1.00mmol)和4-氨基四氢吡喃(22mg，0.22mmol)。将得到的反应混合物搅拌1h，然后蒸发。由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯4∶1至0∶1)纯化提供标题化合物(64mg，77％)，在从乙酸乙酯∶庚烷中重结晶后为白色固体。MS：m/e＝417.2[M+H]+。
实施例41
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
如对于实施例40c所述，用异丙胺代替4-氨基四氢吡喃，将2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(67mg，0.20mmol)转化成标题化合物(42mg，51％)，其作为白色固体得到。MS：m/e＝375.3[M+H]+。
实施例42
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺
如对于实施例40c所述，使用环丙胺代替4-氨基四氢吡喃，将2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(67mg，0.20mmol)转化成标题化合物(42mg，55％)，其作为白色固体得到。MS：m/e＝373.1[M+H]+。
实施例43
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺
如对于实施例40c所述，使用氨基甲基环丙烷代替4-氨基四氢吡喃，将2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(67mg，0.20mmol)转化成标题化合物(39mg，50％)，其作为白色固体得到。MS：m/e＝387.2[M+H]+。
实施例44
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
如对于实施例40c所述，使用2，2，2-三氟乙胺代替4-氨基四氢吡喃，将2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(67mg，0.20mmol)转化成标题化合物(56mg，68％)，其作为白色固体得到。MS：m/e＝415.2[M+H]+。
实施例45
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
如对于实施例40c所述，使用乙醇胺代替4-氨基四氢吡喃，将2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(67mg，0.20mmol)转化成标题化合物(65mg，41％)，其作为白色固体得到。MS：m/e＝377.2[M+H]+。
实施例46
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸乙基酰胺
如对于实施例40c所述，使用乙胺(2M溶液，在THF中)代替4-氨基四氢吡喃，将2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(67mg，0.20mmol)转化成标题化合物(42mg，58％)，其作为白色固体得到。MS：m/e＝361.2[M+H]+。
实施例47
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸甲基酰胺
如对于实施例40c所述，使用甲胺(2M溶液，在THF中)代替4-氨基四氢吡喃，将2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(67mg，0.20mmol)转化成标题化合物(33mg，48％)，其作为白色固体得到。MS：m/e＝347.0[M+H]+。
实施例48
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
a)3-丁基-5-甲基-异
唑-4-甲酸乙酯
于室温，向N-氯琥珀酰亚胺(16.1g，121mmol)在氯仿(250mL)中的悬浮液中，加入吡啶(0.95g，12.0mmol)，然后在20min内滴加戊醛肟(12.2g，121mmol)在氯仿(250mL)中的溶液。将反应混合物于50℃搅拌2h，然后冷却至室温，且滴加(E)-3-(1-吡咯烷子基)-2-丁烯酸乙酯(22.1g，121mmol)在氯仿(120mL)中的溶液。将反应混合物温热至50℃，并且滴加三乙胺(12.2g，121mmol)在氯仿(120mL)中的溶液。在15h之后，将反应混合物冷却且用水，然后用柠檬酸(10％w/w水溶液)萃取。将合并的水相用二氯甲烷萃取，并且将合并的有机相干燥，过滤且浓缩。由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至9∶1)纯化提供标题化合物(10.9g，43％)，为淡黄色液体。MS：m/e＝232.2[M+H]+。
b)(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-甲醇
在氩气下且于0℃，向3-丁基-5-甲基-异
唑-4-甲酸乙酯(9.8g，46.3mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中，分五份加入氢化铝锂(2.03g，53.4mmol)。在1h之后，将反应混合物用Seignette盐溶液滴加猝灭。将反应混合物过滤并且滤液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用Seignette盐溶液洗涤，然后干燥，过滤且浓缩。由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至4∶6)纯化提供标题化合物(7.5g，95％)，为黄色液体。MS：m/e＝170.3[M+H]+。
c)3-丁基-4-氯甲基-5-甲基-异
唑
于0℃，向(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-甲醇(1.0g，6mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，加入亚硫酰二氯(1.46g，12mmol)且将得到的混合物搅拌1h，然后蒸发。在1h之后，将反应混合物浓缩，得到标题化合物(1.04g，94％)，为淡褐色液体。MS：m/e＝188.2[M+H]+。
d)2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸
于-78℃且在氩气下，向2，4-二甲基-噻唑-5-甲酸(157mg，1.0mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中，滴加LDA(1.0mL在THF中的2M溶液，2.0mmol)。在1.5h之后，滴加3-丁基-4-氯甲基-5-甲基-异
唑(188mg，1.0mmol)在THF(2mL)中的溶液。在1h之后，将反应混合物用HCl(1N，10mL)猝灭，然后温热至室温且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥，过滤且浓缩。由色谱(二氧化硅，二氯甲烷中的0至10％甲醇)纯化得到标题化合物(210mg，68％)，为灰白色固体。MS：m/e＝307.3[M+H]+。
e)2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基
酰胺
在氩气下且于室温，向异丙胺(77mg，1.3mmol)在二
烷(3mL)中的搅拌溶液中，加入三甲基铝(0.65mL在甲苯中的2M溶液，1.3mmol)。在1h之后，加入2-[2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(100mg，0.32mmol)在二
烷(4mL)中的溶液，并且将反应混合物于90℃加热过夜。然后将反应混合物冷却，用冰水猝灭且用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用Seignette’s盐溶液洗涤，然后干燥，过滤，且浓缩。由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至5％甲醇)纯化得到标题化合物(50mg，44％)，为淡黄色油状物。MS：m/e＝350.5[M+H]+。
实施例49
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
向2-[2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(80mg，0.26mmol)在DMF(4mL)中的溶液中，加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(92mg，0.29mmol)，N，N-二异丙基乙胺(168mg，1.3mmol)和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(25mg，0.29mmol)。将得到的反应混合物搅拌15h，然后蒸发。由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至10％甲醇)纯化提供标题化合物(55mg，56％)，为无色油状物。MS：m/e＝380.4[M+H]+。
实施例50
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
如对于实施例49所述，使用外消旋-2-氨基-1-丙醇代替1-氨基-2-甲基-丙-2-醇，将2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(80mg，0.26mmol)转化成标题化合物(55mg，58％)，其作为淡褐色油状物得到。MS：m/e＝366.1[M+H]+。
实施例51
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
如对于实施例48e所述，使用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺，将2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(75mg，0.23mmol)转化成标题化合物(55mg，60％)，其作为淡褐色油状物得到。MS：m/e＝392.1[M+H]+。
实施例52
外消旋-2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
如对于实施例48e所述，用外消旋-四氢呋喃-3-胺代替异丙胺，将2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(75mg，0.23mmol)转化成标题化合物(35mg，40％)，其作为淡褐色油状物得到。MS：m/e＝378.3[M+H]+。
实施例53
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺
a)2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲酯
于-78℃且在氩气下，向2，4-二甲基噻唑-5-甲酸(1.26g，8.0mmol)在THF(60mL)中的搅拌溶液中，滴加BuLi(1.6M，在己烷中，10mL，16.0mmol)。于-75℃2h之后，滴加3-丁基-4-氯甲基-5-甲基-异
唑(1.5g，8.0mmol)在THF(10mL)中的溶液。在3.5h之后，将反应混合物用柠檬酸溶液(5％，30mL)猝灭，然后温热至室温且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥，过滤且浓缩，得到中间体酸化合物，为黄色油状物。向中间体酸在MeOH(30mL)和二乙醚(14mL)中的溶液中，在冰冷却下加入三甲代甲硅烷基重氮甲烷(2M，在二乙醚中，12mL，24mmol)。然后将反应混合物通过加入乙酸(浓，0.7mL)而猝灭，蒸发且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用NaOH(2N)，水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至4％甲醇)纯化提供标题化合物(1.51g，63％)，为黄色油状物。MS：m/e＝323.4[M+H]+。
b)2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基
-1-羟基甲基-乙基)-酰胺
向2-[2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.31mmol)在甲苯(1.0mL)中的搅拌溶液中，加入2-氨基-1，3-丙二醇(57mg，0.62mmol)和TBD(13mg，0.09mmol)。在15h后，将反应混合物真空浓缩，然后由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至7.5％甲醇)纯化，得到标题化合物(65mg，55％)，为灰白色油状物。MS：m/e＝382.3[M+H]+。
实施例54
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
如对于实施例53所述，使用L-丙氨醇(alaninol)代替2-氨基-1，3-丙二醇，将2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.31mmol)转化成标题化合物(80mg，71％)，其作为灰白色油状物得到。MS：m/e＝366.3[M+H]+。
实施例55
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
如对于实施例53所述，使用D-丙氨醇代替2-氨基-1，3-丙二醇，将2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.31mmol)转化成标题化合物(85mg，75％)，其作为灰白色油状物得到。MS：m/e＝366.0[M+H]+。
实施例56
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺
如对于实施例53所述，使用外消旋-1-氨基-2-丙醇代替2-氨基-1，3-丙二醇，将2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.31mmol)转化成标题化合物(65mg，49％)，其作为灰白色油状物得到。MS：m/e＝366.1[M+H]+。
实施例57
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
a)2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲酯
于-72℃且在氩气下，向2-甲基-噻唑-5-甲酸(286mg，2.0mmol)在THF(14mL)中的搅拌溶液中，滴加正丁基锂(2.50mL在己烷中的1.6M溶液，4.0mmol)。在2h之后，滴加3-丁基-4-氯甲基-5-甲基-异
唑(375mg，2.0mmol)在THF(6mL)中的溶液。在2.5h之后，将反应混合物用10％柠檬酸水溶液(10mL)猝灭，然后温热至室温。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，然后将合并的萃取物干燥，过滤且浓缩。将得到的油状物溶解于甲醇(15mL)和乙醚(7mL)中，然后滴加(三甲代甲硅烷基)重氮甲烷(3mL在乙醚中的2M溶液，6.0mmol)。在30min之后，加入另外的(三甲代甲硅烷基)重氮甲烷(3mL在乙醚中的2M溶液，6.0mmol)。在15h之后，将反应混合物用乙酸(3滴)猝灭，然后浓缩且由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至75％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(360mg，58％)，为淡褐色油状物。MS：m/e＝309.2[M+H]+。
b)2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
在氩气下且于室温，向异丙胺(130mg，2.2mmol)在二
烷(3mL)中的搅拌溶液中，加入三甲基铝(0.65mL在甲苯中的2M溶液，1.3mmol)。在1h之后，加入2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲酯(170mg，0.55mmol)在二
烷(3mL)中的溶液，且将反应混合物于90℃加热过夜。然后将反应混合物冷却，用冰水猝灭且用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用Seignette’s盐溶液洗涤，然后干燥，过滤，且浓缩。由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至6％甲醇，然后庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶4)纯化得到标题化合物(30mg，16％)，为白色固体。MS：m/e＝336.5[M+H]+。
实施例58
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
向2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲酯(170mg，0.55mmol)在甲苯(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入外消旋-2-氨基-1-丙醇(83mg，1.1mmol)和TBD(23mg，0.017mmol)。在15h之后，将反应混合物真空中浓缩，然后由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至7％甲醇)纯化，得到标题化合物(85mg，44％)，为淡黄色油状物。MS：m/e＝352.4[M+H]+。
实施例59
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
如对于实施例57b所述，使用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺，将2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲酯(90mg，0.29mmol)转化成标题化合物(50mg，76％)，其作为淡黄色固体得到。MS：m/e＝378.4[M+H]+。
实施例60
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
如对于实施例57b所述，使用四氢呋喃-3-胺代替异丙胺，将2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲酯(90mg，0.29mmol)转化成标题化合物(45mg，71％)，其作为淡黄色油状物得到。MS：m/e＝364.3[M+H]+。
实施例61
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
如对于实施例58所述，使用L-丙氨醇代替外消旋-2-氨基-1-丙醇，将2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲酯(90mg，0.29mmol)转化成标题化合物(50mg，81％)，其作为无色油状物得到。MS：m/e＝352.4[M+H]+。
实施例62
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺
如对于实施例58所述，使用外消旋-1-氨基-2-丙醇代替外消旋-2-氨基-1-丙醇，将2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲酯(90mg，0.29mmol)转化成标题化合物(50mg，69％)，其作为淡黄色油状物得到。MS：m/e＝352.4[M+H]+。
实施例63
2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(四-氢-吡喃-4-基)-酰胺
a)2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸乙酯
将2-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(547mg，2.92mmol)溶解于乙酸酐(0.15mL，15.5mmol)和乙酸(0.04mL，2.54mmol)中，然后加入5-甲基-3-苯基-4-异唑甲醛(500mg，2.92mmol)，并且将反应混合物温热至120℃。在6天之后，将反应混合物冷却至室温，然后用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤且浓缩，然后由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至30％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(191mg，19％)，在用异丙醚研磨后为灰白色固体。MS：m/e＝341.3[M+H]+。
b)2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡
喃-4-基)-酰胺
在氩气下且于室温，向4-氨基四氢吡喃(123mg，1.22mmol)在二烷(3mL)中的搅拌溶液中，加入三甲基铝(0.6mL在甲苯中的2M溶液，1.2mmol)。在1h之后，加入2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸乙酯(50mg，0.15mmol)在二
烷(3mL)中的溶液，并且将反应混合物于90℃加热3h。然后将反应混合物冷却，用冰水猝灭且用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用Seignette’s盐溶液洗涤，然后干燥，过滤，且浓缩。由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至2.5％甲醇)纯化得到标题化合物(34mg，59％)，为白色固体。MS：m/e＝396.3[M+H]+。
实施例64
(S)-2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
如对于实施例63b所述，使用(S)-四氢呋喃-3-胺HCl代替4-氨基四氢吡喃，将2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸乙酯(50mg，0.15mmol)转化成标题化合物(50mg，89％)，其作为白色固体得到。MS：m/e＝382.3[M+H]+。
实施例65
2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
如对于实施例63b所述，使用异丙胺代替4-氨基四氢吡喃，将2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸乙酯(50mg，0.15mmol)转化成标题化合物(37mg，71％)，其作为白色固体得到。MS：m/e＝354.4[M+H]+。
实施例66
2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
向2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸乙酯(30mg，0.09mmol)在甲苯(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入外消旋-2-氨基-1-丙醇(9mg，0.12mmol)和TBD(4mg，0.03mmol)。在15h之后，将反应混合物真空中浓缩，然后由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至3％甲醇)纯化，得到标题化合物(26mg，80％)，为白色固体。MS：m/e＝370.0[M+H]+。
实施例67
2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
如对于实施例66所述，使用乙醇胺代替外消旋-2-氨基-1-丙醇，将4-甲基-2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸甲酯(55mg，0.17mmol)转化成标题化合物(34mg，63％)，其作为淡黄色固体得到。MS：m/e＝356.2[M+H]+。
实施例68
4-甲基-2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
a)2-[2-羟基-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸
甲酯
于-78℃且在氩气下，向2，4-二甲基-噻唑-5-甲酸(0.84g，5.34mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中，滴加正丁基锂(7.63mL在己烷中的1.40M溶液，10.7mmol)。在1h之后，滴加5-甲基-3-苯基-异
唑-4-甲醛(1.0g，5.34mmol)在THF(50mL)中的溶液。在3h之后，将反应混合物用10％柠檬酸水溶液(50mL)猝灭，然后温热至室温。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，然后将合并的萃取物干燥，过滤且浓缩。将得到的油状物再溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，然后干燥，过滤且真空中浓缩。将得到的剩余物溶解于甲醇(40mL)和乙醚(20mL)中，然后滴加(三甲代甲硅烷基)重氮甲烷(4.0mL在乙醚中的2M溶液，8.0mmol)。在30min之后，加入另外的(三甲代甲硅烷基)重氮甲烷(4.0mL在乙醚中的2M溶液，8.0mmol)。在15h之后，将反应混合物用乙酸(3滴)猝灭，然后浓缩，并且将剩余物再溶解于乙酸乙酯中，且用NaOH(2N)洗涤。将有机相干燥，过滤且浓缩，然后由色谱(二氧化硅，在庚烷中的10至40％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(500mg，26％)，为黄色泡沫。MS：m/e＝359.0[M]+。
b)4-甲基-2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸
甲酯
将浓硫酸(5mL)加入到2-[2-羟基-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲酯(200mg，0.56mmol)中，然后将混合物于90℃加热10min。将溶液小心地滴入到饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，然后用乙醚萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(160mg，84％)，为黄色油状物，其通过放置固化为黄色固体。此物质在没有进一步纯化的情况下直接使用。MS：m/e＝341.1[M+H]+。
c)4-甲基-2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸
异丙基酰胺
在氩气下且于室温，向异丙胺(56mg，0.95mmol)在二烷(2mL)中的搅拌溶液中，加入三甲基铝(0.47mL在甲苯中的2M溶液，0.94mmol)。在1h之后，加入4-甲基-2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸甲酯(80mg，0.24mmol)在二
烷(2mL)中的溶液，并且将反应混合物温热至90℃。在24h之后，将反应混合物冷却，用冰和Seignettes′s盐溶液猝灭，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤且浓缩。由色谱(二氧化硅，在庚烷中的10至80％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(40mg，46％)，为灰白色固体。MS：m/e＝368.1[M+H]+。
实施例69
4-甲基-2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
如对于实施例68c所述，使用3-氨基-四氢呋喃代替异丙胺，将4-甲基-2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸甲酯(80mg，0.24mmol)转化成标题化合物(40mg，43％)，其作为淡黄色固体得到。MS：m/e＝396.3[M+H]+。
实施例70
4-甲基-2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
向4-甲基-2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸甲酯(70mg，0.21mmol)在甲苯(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入乙醇胺(15mg，0.25mmol)和TBD(18mg，0.13mmol)。在24h之后，将反应混合物用盐水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥，过滤且真空中浓缩在，然后由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至10％甲醇)纯化，得到标题化合物(48mg，60％)，为淡黄色油状物。MS：m/e＝370.1[M+H]+。
实施例71
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
ai)3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-甲醛
向[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-甲醇(1.9g，9.13mmol)在DCM(38mL)中的溶液中，分份地且在氩气下，于室温加入DMP(4.65g，10.96mmol)在DCM(30mL)中的悬浮液，然后将混合物冷却至0℃，并且将得到的混合物温热至室温过夜。然后小心地将混合物倾倒入搅拌的饱和碳酸氢钠溶液中，并且将水层用DCM萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且蒸发。由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(1.7g，90％)，为白色固体。MS：m/e＝207.0[M+H]+。
备选地
aii)3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-甲醛
向[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-甲醇(2.10g，10.1mmol)在DCM(240mL)中的溶液，加入二氧化锰(IV)(活化85％，20.63g，201mmol)，并且将反应混合物于室温强力搅拌3天。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后加入新鲜的二氧化锰(IV)(活化85％，20.63g，201mmol)，并且将反应混合物于室温强力搅拌另外4天。将反应混合物通过硅藻土过滤且蒸发。然后将合并的DCM萃取物用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(845mg，40％)，为白色固体。MS：m/e＝207.0[M+H]+。
b)2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-2-羟基-乙基}-4-甲基-
噻唑-5-甲酸
于-70℃且在氩气下，向2，4-二甲基-噻唑-5-甲酸(650mg，7.0mmol)在THF(33mL)中的搅拌溶液中，滴加BuLi(1.6M，在己烷中，4.94mL，7.9mmol)。在2h之后，滴加3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-甲醛(814mg，3.95mmol)在THF(12mL)中的溶液。在2h之后，将反应混合物用柠檬酸溶液(5％，25mL)猝灭，然后温热至室温且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，水，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。由重结晶(乙酸乙酯)纯化提供标题化合物(729mg，51％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝362.2[M+H]+。
c)2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-
噻唑-5-甲酸
将浓硫酸(9.3mL)加入到2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-2-羟基-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(574mg，1.58mmol)中，然后将混合物于90℃加热10min。在冷却至室温之后，将混合物倾倒入冰(100g)中，并且将沉淀物滤出且干燥，得到标题产物(471mg，86％)，为黄色固体。MS：m/e＝344.1[M-H]-。
d)2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-
噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
向2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(28mg，0.085mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中，加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(30mg，0.085mmol)，N，N-二异丙基乙胺(72μL，0.423mmol)和异丙胺(8μL，0.40mmol)。将得到的反应混合物搅拌1h。然后将反应混合物蒸发且由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化提供标题化合物(24mg，74％)，在从水中研磨后为白色固体。MS：m/e＝387.2[M+H]+。
实施例72
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
如对于实施例71d所述，使用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺，将2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(69mg，0.2mmol)转化为标题化合物(60mg，70％)，其在从甲醇/水中研磨后作为白色固体得到。MS：m/e＝429.2[M+H]+。
实施例73
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺
如对于实施例71d所述，使用环丙胺代替异丙胺，将2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(69mg，0.2mmol)转化成标题化合物(40mg，52％)，其在从甲醇/水中研磨后作为白色固体得到。MS：m/e＝385.1[M+H]+。
实施例74
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
如对于实施例71d所述，使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替异丙胺，将2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(69mg，0.2mmol)转化为标题化合物(25mg，30％)，其在从甲醇/水中研磨后作为白色固体得到。MS：m/e＝417.2[M+H]+。
实施例75
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺
如对于实施例71d所述，使用氨基甲基环丙烷代替异丙胺，将2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(69mg，0.2mmol)转化成标题化合物(53mg，67％)，其作为白色固体得到。MS：m/e＝399.1[M+H]+。
实施例76
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸酰胺
向2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(69mg，0.2mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入1，1′-羰基二咪唑(39mg，0.24mmol)。将得到的反应混合物于60℃搅拌1h，然后用氢氧化铵溶液(308μL，2.0mmol)处理且于室温搅拌2h。然后将反应混合物蒸发。由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1至0∶1)纯化提供标题化合物(33mg，48％)，在二氯甲烷研磨后为白色固体。MS：m/e＝345.2[M+H]+。
实施例77
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
a)2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-2-羟基-乙基}-噻唑-5-
甲酸
于-70℃且在氩气下，向2-甲基-噻唑-5-甲酸(1.15g，8.05mmol)在THF(67mL)中的搅拌溶液中，滴加BuLi(1.6M，在己烷中，10.06mL，16.1mmol)。在2h之后，滴加3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-甲醛(1.66g，8.05mmol)在THF(24mL)中的溶液。在3h之后，将反应混合物用柠檬酸溶液(5％，50mL)猝灭，然后温热至室温且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水，水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过研磨(乙酸乙酯)纯化提供标题化合物(1.85g，66％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝348.2[M-H]-。
b)2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-
甲酸
将浓硫酸(29mL)加入到2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-2-羟基-乙基}-噻唑-5-甲酸(1.71g，4.9mmol)中，然后将混合物于90℃加热10min。在冷却至室温之后，将混合物倾倒入冰(200g)中，并且将沉淀物滤出且干燥，得到标题产物(1.44g，89％)，为黄色固体。MS：m/e＝330.0[M-H]-。
c)2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-
甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
向2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(83mg，0.25mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中，加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(88mg，0.28mmol)，N，N-二异丙基乙胺(214μL，1.25mmol)和4-氨基四氢吡喃(28mg，0.28mmol)。将得到的反应混合物搅拌1h。然后将反应混合物蒸发且由色谱(二氧化硅，在庚烷中的50至100％乙酸乙酯)纯化提供标题化合物(68mg，66％)，为白色固体。MS：m/e＝415.3[M+H]+。
实施例78
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
如对于实施例77c所述，使用异丙胺代替4-氨基四氢吡喃，将2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(83mg，0.25mmol)转化成标题化合物(55mg，59％)，其在从庚烷/乙酸乙酯中重结晶之后作为灰白色固体得到。MS：m/e＝373.1[M+H]+。
实施例79
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺
如对于实施例77c所述，使用环丙胺代替4-氨基四氢吡喃，将2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(83mg，0.25mmol)转化成标题化合物(40mg，43％)，其在从庚烷/乙酸乙酯中重结晶后作为淡黄色固体得到。MS：m/e＝371.1[M+H]+。
实施例80
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
如对于实施例77c所述，使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替4-氨基四氢吡喃，将2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(83mg，0.25mmol)转化成标题化合物(46mg，46％)，其在从庚烷/乙酸乙酯中重结晶后作为灰白色固体得到。MS：m/e＝403.3[M+H]+。
实施例81
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸酰胺
向2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(83mg，0.25mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中，加入1，1′-羰基二咪唑(49mg，0.3mmol)。将得到的反应混合物于60℃搅拌1h，然后用氢氧化铵溶液(25％，385μL，2.5mmol)处理且于室温搅拌2h。然后将反应混合物蒸发。由从水/甲醇中研磨的纯化提供标题化合物(64mg，77％)，在之后为灰白色固体。MS：m/e＝331.0[M+H]+。
实施例82
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺
如对于实施例77c所述，使用氨基甲基环丙烷代替4-氨基四氢吡喃，将2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(83mg，0.25mmol)转化成标题化合物(56mg，58％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化之后作为淡黄色固体得到。MS：m/e＝385.2[M+H]+。
实施例83
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-(2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-甲酮
如对于实施例77c所述，使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替4-氨基四氢吡喃，将2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(83mg，0.25mmol)转化成标题化合物(94mg，84％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化之后作为淡黄色固体得到。MS：m/e＝449.1[M+H]+。
实施例84
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
如对于实施例77c所述，使用2，2，2-三氟乙胺代替4-氨基四氢吡喃，将2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(83mg，0.25mmol)转化成标题化合物(87mg，84％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化之后作为黄色固体得到。MS：m/e＝413.1[M+H]+。
实施例85
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
如对于实施例77c所述，使用乙醇胺代替4-氨基四氢吡喃，将2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(83mg，0.25mmol)转化成标题化合物(43mg，46％)，其在由由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化并且从甲醇中研磨之后作为灰白色固体得到。MS：m/e＝375.2[M+H]+。
实施例86
(2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-吗啉-4-基-甲酮
如对于实施例77c所述，使用吗啉代替4-氨基四氢吡喃，将2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(83mg，0.25mmol)转化成标题化合物(83mg，83％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化之后作为黄色固体得到。MS：m/e＝401.2[M+H]+。
实施例87
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸乙基酰胺
如对于实施例77c所述，使用乙胺(2M溶液，在THF中)代替4-氨基四氢吡喃，将2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(83mg，0.25mmol)转化成标题化合物(70mg，78％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化之后作为黄色固体得到。MS：m/e＝359.1[M+H]+。
实施例88
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸甲基酰胺
如对于实施例77c所述，使用甲胺(2M溶液，在THF中)代替4-氨基四氢吡喃，将2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(83mg，0.25mmol)转化成标题化合物(66mg，77％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化之后作为黄色固体得到。MS：m/e＝345.0[M+H]+。
实施例89
(2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-硫代吗啉-4-基-甲酮
如对于实施例77c所述，使用硫代吗啉代替4-氨基四氢吡喃，将2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(83mg，0.25mmol)转化成标题化合物(61mg，59％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化并且从二乙醚中研磨之后作为黄色固体得到。MS：m/e＝417.2[M+H]+。
实施例90
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
a)5-氟-吡啶-2-甲醛肟
向5-氟-2-甲酰基吡啶(5.0g，41mmol)和盐酸胲(3.06g，44mmol)在乙醇(3.2mL)和水(9.6mL)中的溶液中，加入冰(18.6g)。然后在10min内滴加NaOH(4.0g，100mmol)在水(4.6mL)中的溶液，保持温度在-5℃至5℃之间。然后将反应混合物于室温搅拌30min。然后加入HCl(4N)，以酸化混合物，将得到的沉淀物滤出且用水洗涤，以提供标题化合物(4.41g，79％)，为淡褐色固体。MS：m/e＝141.0[M+H]+。
b)3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-甲酸乙酯
向N-氯琥珀酰亚胺(17.34g，130mmol)在DMF(128mL)中的溶液中，于室温，在2h内分份地加入5-氟-吡啶-2-甲醛肟(18.2g，130mmol)，并且在反应温热至60℃时，用冰-水浴将混合物冷却回到室温，然后将得到的混合物于室温搅拌64h。然后向此溶液中，加入在氯仿(64mL)中的3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯(18.6g，130mmol)和三乙胺(36.2mL，260mmol)，然后将得到的混合物于室温搅拌1h，并且倾倒到冰水和HCl(4N，1L)的混合物上且用乙酸乙酯萃取。然后将有机萃取物用水，饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化提供标题产物(21.96g，72％)，其作为为黄色固体得到。MS：m/e＝237.1[M+H]+。
c)[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-基]-甲醇
向3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-甲酸乙酯(1.0g，4.23mmol)在THF(52mL)中的溶液中，于0℃，分份地加入氢化锂铝(89mg，2.33mmol)并且将反应混合物于室温搅拌1h。然后将混合物冷却至0℃，并且加入水(88μL)，接着加入氢氧化钠(15％溶液，88μL)，然后再加入水(264μL)，然后将混合物于室温搅拌过夜。然后将沉淀物滤出且用THF洗涤。然后将合并的洗液和滤液蒸发。由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化提供标题化合物(249mg，30％)，其作为淡黄色固体得到。MS：m/e＝195.1[M+H]+。
d)3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-甲醛
向[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-基]-甲醇(2.1g，10.8mmol)在DCM(45mL)中的溶液中，分份地且在氩气下，于室温加入DMP(5.5g，13.0mmol)在DCM(35mL)中的悬浮液，然后将混合物冷却至0℃，并且将得到的混合物温热至室温过夜。然后将混合物小心地倾倒入搅拌饱和碳酸氢钠溶液中，并且将水层用DCM萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且蒸发。由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(1.85g，89％)，为白色固体。MS：m/e＝193.1[M+H]+。
e)2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-基]-2-羟基-乙基}-4-甲基-噻唑-5-
甲酸
于-70℃且在氩气下，向2，4-二甲基-噻唑-5-甲酸(1.36g，8.63mmol)在THF(72mL)中的搅拌溶液中，滴加BuLi(1.6M，在己烷中，10.8mL，17.27mmol)。在2h之后，滴加3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-甲醛(1.78g，8.63mmol)在THF(26mL)中的溶液。在1h之后，将反应混合物用柠檬酸溶液(5％，55mL)猝灭，然后温热至室温且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水，水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。由重结晶(乙酸乙酯)的纯化提供标题化合物(1.67g，55％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝348.2[M-H]-。
f)2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-
甲酸
将浓硫酸(27mL)加入到2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-基]-2-羟基-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1.6g，4.6mmol)中，然后将混合物于90℃加热20min。在冷却至室温之后，将混合物倾倒入冰(200g)中，并且将沉淀物滤出且干燥，得到标题产物(930mg，61％)，在从乙酸乙酯中研磨后作为淡黄色固体得到。MS：m/e＝330.3[M-H]-。
g)2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-
甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
向2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(99mg，0.3mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中，加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(106mg，0.33mmol)，N，N-二异丙基乙胺(257μL，1.5mmol)和4-氨基四氢吡喃(33mg，0.33mmol)。将得到的反应混合物搅拌1h。然后将反应混合物蒸发，并且通过从甲醇/水中研磨的纯化提供标题化合物(103mg，83％)，为灰白色固体。MS：m/e＝415.2[M+H]+。
实施例91
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺
如对于实施例90g所述，使用环丙胺代替4-氨基四氢吡喃，将2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(99mg，0.3mmol)转化成标题化合物(53mg，48％)，其作为黄色固体得到。MS：m/e＝371.1[M+H]+。
实施例92
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺
如对于实施例90g所述，使用氨基甲基环丙烷代替4-氨基四氢吡喃，将2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(99mg，0.3mmol)转化成标题化合物(51mg，44％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化并且从庚烷/乙酸乙酯中重结晶之后作为灰白色固体得到。MS：m/e＝385.1[M+H]+。
实施例93
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
a)3-丁基-5-甲基-异
唑-4-甲醛
向PCC(4.96g，23mmol)和无水硫酸镁(7.40g，61mmol)在DCM(60mL)中的搅拌溶液中，于室温且在氩气下，加入(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-甲醇(2.6g，15mmol)在DCM(60mL)中的溶液。在3h之后，将反应混合物用乙醚(100mL)稀释并且通过二氧化硅床过滤。将滤液真空中浓缩并且由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至50％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.15g，84％)，为无色液体。MS：m/e＝168.0[M+H]+。
b)2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-2-羟基-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸
甲酯
于-78℃且在氩气下，向2，4-二甲基-噻唑-5-甲酸(7.52g，47.8mmol)在THF(400mL)中的搅拌溶液中，滴加正丁基锂(59.8mL在己烷中的1.60M溶液，95.7mmol)。在1.5h之间，在30min内滴加3-丁基-5-甲基-异
唑-4-甲醛(8.0g，47.8mmol)在THF(200mL)中的溶液。在3h之后，将反应混合物用HCl(1N，80mL)和水(100mL)猝灭，温热至室温，然后将反应混合物用10％柠檬酸水溶液调节至pH 6。将反应混合物浓缩以除去大部分的THF，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥，过滤且浓缩。将得到的油状物再溶解于甲醇(400mL)和乙醚(200mL)中，然后滴加(三甲代甲硅烷基)二重氮甲烷(71.8mL在乙醚中的2M溶液，144mmol)。在30min之后，加入另外的(三甲代甲硅烷基)二重氮甲烷(71.8mL在乙醚中的2M溶液，144mmol)。在30min之后，将反应混合物用乙酸猝灭，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)。将混合物过滤，并且将滤液浓缩至～200mL，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤且浓缩，然后由色谱(二氧化硅，在庚烷中的10至40％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(12.8g，79％)，为黄色固体。MS：m/e＝321.2[M+H-H2O]+。
c)2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸
甲酯
将浓硫酸(85mL)加入到2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-2-羟基-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲酯(9.0g，26.6mmol)中，然后将混合物于90℃加热2h。将溶液小心地滴入到2N氢氧化钠(1580mL)和乙酸乙酯(100mL)中，加入饱和碳酸氢钠，直到达到pH 10。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机萃取物干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(8.02g，94％)为黄色油状物，其在没有进一步纯化的情况下直接使用。MS：m/e＝321.2[M+H]+。
d)2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸
异丙基酰胺
在氩气下且于室温，向异丙胺(59mg，1.0mmol)在二
烷(2mL)中的搅拌溶液中，加入三甲基铝(0.50mL在甲苯中的2M溶液，1.0mmol)。在1h之后，加入2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲酯(80mg，0.25mmol)在二
烷(2mL)中的溶液，并且将反应混合物温热至90℃。在48h之后，将反应混合物冷却，用Seignettes的盐溶液(2mL)和水(2mL)猝灭，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤且浓缩。由色谱(二氧化硅，在庚烷中的10至80％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(59mg，68％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝348.0[M+H]+。
实施例94
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
如对于实施例93d所述，使用3-氨基-四氢呋喃代替异丙胺，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲酯(80mg，0.25mmol)转化成标题化合物(43mg，46％)，其作为白色固体得到。MS：m/e＝376.3[M+H]+。
实施例95
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
向2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲酯(70mg，0.22mmol)在甲苯(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入乙醇胺(16mg，0.26mmol)和TBD(18mg，0.12mmol)。在20h之后，将反应混合物真空中浓缩，然后由色谱(二氧化硅，二氯甲烷中的0至10％甲醇)纯化，得到标题化合物(14mg，18％)，为白色固体。MS：m/e＝350.3[M+H]+。
实施例96
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
如对于实施例93d所述，使用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)转化成标题化合物(55mg，75％)，其作为白色固体得到。MS：m/e＝390.3[M+H]+。
实施例97
外消旋-2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
如对于实施例95所述，使用外消旋-2-氨基-1-丙醇代替异丙胺，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)转化成标题化合物(45mg，79％)，其作为无色油状物得到。MS：m/e＝364.1[M+H]+。
实施例98
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺
如对于实施例95所述，使用2-氨基-1，3-丙二醇代替异丙胺，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)转化成标题化合物(61mg，86％)，其作为无色油状物得到。MS：m/e＝380.4[M+H]+。
实施例99
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸
向2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲酯(150mg，0.47mmol)在THF(1.5mL)中的悬浮液中，加入一水合氢氧化锂(39mg，0.93mmol)在水(1.5mL)中的溶液，接着加入甲醇(1mL)，并且将得到的混合物于室温搅拌1h。然后将混合物蒸发至一半体积，然后用HCl(1N)酸化至pH 4，并且冷却至0℃，历时30min。固体沉淀且滤出并且干燥，以提供标题化合物(130mg，91％)，其作为淡黄色固体得到。MS：m/e＝305.2[M-H]-。
实施例100
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸酰胺
向2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(100mg，0.33mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入1，1′-羰基二咪唑(64mg，0.39mmol)。将得到的反应混合物于60℃搅拌1h，然后用氢氧化铵溶液(490μL，3.3mmol)处理且于室温搅拌1h。然后将反应混合物蒸发。由色谱(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶0至1∶1)纯化提供标题化合物(84mg，84％)，为灰白色固体。MS：m/e＝306.1[M+H]+。
实施例101
2-[(Z)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
向2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲酯(实施例93c，1.0g，3.12mmol)在甲苯(7mL)中的搅拌溶液中，加入乙醇胺(229mg，3.75mmol)和TBD(261mg，1.88mmol)。在22h之后，将反应混合物用Seignette’s盐稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥，过滤且真空中浓缩，然后由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至10％甲醇)纯化，然后在5x50cm Chiralpak AD柱上，于室温，使用异丙醇∶庚烷(2∶8)移动相，用UV检测于220nM纯化，得到较低极性的组分2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺(884mg，81％)，为淡黄色固体，然后是最极性的组分2-[(Z)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺(80mg，7％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝350.4[M+H]+。
实施例102
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼
向2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(90mg，0.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(104mg，0.32mmol)，N，N-二异丙基乙胺(250μL，1.47mmol)和1，1-二甲基肼(0.03mL，0.39mmol)。将得到的反应混合物搅拌1h。然后将反应混合物蒸发且由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至2％甲醇)纯化提供标题化合物(45mg，44％)，为白色固体。MS：m/e＝349.3[M+H]+。
实施例103
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺
如对于实施例102所述，使用4-氨基吗啉代替1，1-二甲基肼，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(90mg，0.29mmol)转化成标题化合物(43mg，37％)，其作为灰白色固体得到。MS：m/e＝391.3[M+H]+。
实施例104
外消旋-2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1-羟基甲基-丙基)-酰胺
如对于实施例102所述，使用外消旋-2-氨基-1-丁醇代替1，1-二甲基肼，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(153mg，0.5mmol)转化成标题化合物(98mg，52％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的50至100％乙酸乙酯)纯化之后作为白色固体得到。MS：m/e＝378.3[M+H]+。
实施例105
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((R)-1-羟基甲基-丙基)-酰胺
如对于实施例104所述，使用(R)-2-氨基-1-丁醇代替外消旋-2-氨基-1-丁醇，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(153mg，0.5mmol)转化成标题化合物(151mg，80％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的50至100％乙酸乙酯)纯化并且从乙酸乙酯/庚烷中重结晶之后作为淡黄色固体得到。MS：m/e＝378.3[M+H]+。
实施例106
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((S)-1-羟基甲基-丙基)-酰胺
如对于实施例105所述，使用(S)-2-氨基-1-丁醇代替(R)-2-氨基-1-丁醇，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(153mg，0.5mmol)转化成标题化合物(150mg，79％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的50至100％乙酸乙酯)纯化并且从乙酸乙酯/庚烷中重结晶之后作为淡黄色固体得到。MS：m/e＝378.4[M+H]+。
实施例107
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺
如对于实施例104所述，使用L-2，2，2，-三氟-1-(甲基)乙胺代替外消旋-2-氨基-1-丁醇，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(153mg，0.5mmol)转化成标题化合物(92mg，46％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的50至100％乙酸乙酯)纯化并且从乙酸乙酯/庚烷中重结晶之后作为白色固体得到。MS：m/e＝402.3[M+H]+。
实施例108
{2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮
向2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(200mg，0.65mmol)，3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(93mg，0.72mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(86mg，0.74mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺(carboiimide)(144mg，0.75mmol)和DMF(1mL)，接着加入三乙胺(0.29mL，2.1mmol)和DMF(2mL)。得到的混合物在氩气下搅拌20h，然后加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤且浓缩。由色谱(二氧化硅，在庚烷中的40％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(73mg，29％)，为淡黄色油状物。MS：m/e＝382.1[M+H]+。
实施例109
{2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮
如对于实施例108所述，使用3-甲氧基-氮杂环丁烷盐酸盐代替3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(200mg，0.65mmol)转化成标题化合物(58mg，24％)，其作为淡黄色油状物得到。MS：m/e＝376.3[M+H]+。
实施例110
氮杂环丁烷-1-基-{2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-甲酮
如对于实施例108所述，使用三亚甲亚胺代替3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(200mg，0.65mmol)转化成标题化合物(16mg，7％)，其作为淡黄色油状物得到。MS：m/e＝346.2[M+H]+。
实施例111
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺
如对于实施例104所述，使用反式-(1S，2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐代替外消旋-2-氨基-1-丁醇，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(153mg，0.5mmol)转化成标题化合物(127mg，65％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的50至100％乙酸乙酯)纯化并且从乙酸乙酯/庚烷重结晶之后作为灰白色固体得到。MS：m/e＝390.3[M+H]+。
实施例112
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1-甲基-1-吡唑-4-基)-酰胺
如对于实施例104所述，使用1-甲基-1H-吡唑-基胺二盐酸盐代替外消旋-2-氨基-1-丁醇，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(306mg，1.0mmol)转化成标题化合物(166mg，43％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的50至100％乙酸乙酯)纯化并且从乙酸乙酯/庚烷中重结晶之后作为淡黄色固体得到。MS：m/e＝386.2[M+H]+。
实施例113
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺
如对于实施例104所述，使用环丙胺代替外消旋-2-氨基-1-丁醇，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(153mg，0.5mmol)转化成标题化合物(76mg，44％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的50至100％乙酸乙酯)纯化之后作为淡黄色固体得到。MS：m/e＝346.2[M+H]+。
实施例114
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺
如对于实施例104所述，使用反式-(-)-2-氨基环戊醇盐酸盐代替外消旋-2-氨基-1-丁醇，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(153mg，0.5mmol)转化成标题化合物(146mg，75％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的50至100％乙酸乙酯)纯化并且从乙酸乙酯/庚烷中重结晶之后作为灰白色固体得到。MS：m/e＝390.3[M+H]+。
实施例115
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丁基酰胺
如对于实施例108所述，使用环丁基胺代替3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(400mg，1.3mmol)转化成标题化合物(68mg，15％)，其作为白色固体得到。MS：m/e＝360.2[M+H]+。
实施例116
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺
如对于实施例104所述，使用氨基甲基环丙烷代替外消旋-2-氨基-1-丁醇，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(153mg，0.5mmol)转化成标题化合物(93mg，52％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的50至100％乙酸乙酯)纯化并且从乙酸乙酯/庚烷中重结晶之后作为白色固体得到。MS：m/e＝360.2[M+H]+。
实施例117
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
如对于实施例104所述，使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替外消旋-2-氨基-1-丁醇，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(153mg，0.5mmol)转化成标题化合物(87mg，46％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化之后作为无色胶得到。MS：m/e＝378.3[M+H]+。
实施例118
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)-酰胺
如对于实施例104所述，使用1，1-二氧桥四氢噻吩-3-基胺代替外消旋-2-氨基-1-丁醇，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(153mg，0.5mmol)转化成标题化合物(174mg，82％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的50至100％乙酸乙酯)纯化并且从乙酸乙酯/庚烷中重结晶之后作为白色固体得到。MS：m/e＝424.2[M+H]+。
实施例119
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
如对于实施例104所述，使用2，2，2-三氟乙胺代替外消旋-2-氨基-1-丁醇，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(153mg，0.5mmol)转化成标题化合物(131mg，68％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的50至100％乙酸乙酯)纯化并且从乙酸乙酯/庚烷中重结晶之后作为白色固体得到。MS：m/e＝388.2[M+H]+。
实施例120
{2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-吗啉-4-基-甲酮
如对于实施例104所述，使用吗啉代替外消旋-2-氨基-1-丁醇，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(153mg，0.5mmol)转化成标题化合物(98mg，52％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化之后作为无色胶得到。MS：m/e＝376.3[M+H]+。
实施例121
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙基酰胺
如对于实施例104所述，使用乙胺(2M溶液，在THF中)代替外消旋-2-氨基-1-丁醇，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(153mg，0.5mmol)转化成标题化合物(91mg，55％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化之后作为淡黄色固体得到。MS：m/e＝334.2[M+H]+。
实施例122
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲基酰胺
如对于实施例104所述，使用甲胺(2M溶液，在THF中)代替外消旋-2-氨基-1-丁醇，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(153mg，0.5mmol)转化成标题化合物(89mg，56％)，其在由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化并且从乙酸乙酯/庚烷中重结晶之后作为白色固体得到。MS：m/e＝320.1[M+H]+。
实施例123
{2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮
如对于实施例108所述，使用2-氧杂-6-氮
-螺[3.3]庚烷草酸盐代替3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐，将2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(50mg，0.16mmol)转化成标题化合物(32mg，51％)，其在由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的3至5％甲醇)纯化之后作为白色固体得到。MS：m/e＝388.2[M+H]+。
实施例124
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸异丙-基酰胺
a)2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-2-羟基-乙基]-噻唑-5-甲酸甲酯
于-78℃且在氩气下，向2-甲基-噻唑-5-甲酸(215mg，1.50mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中，滴加正丁基锂(1.88mL在己烷中的1.60M溶液，3.0mmol)。在1h之后，滴加3-丁基-5-甲基-异
唑-4-甲醛(251mg，1.50mmol)在THF(10mL)中的溶液。在2h之后，将反应混合物用10％柠檬酸水溶液(10mL)猝灭，然后温热至室温。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，然后将合并的萃取物干燥，过滤且浓缩。将得到的油状物再溶解于甲醇(15mL)和乙醚(7mL)中，然后滴加(三甲代甲硅烷基)二重氮甲烷(2.25mL在乙醚中的2M溶液，4.5mmol)。在30min之后，加入另外的(三甲代甲硅烷基)二重氮甲烷(2.25mL在乙醚中的2M溶液，4.5mmol)。在30min之后，将反应混合物用乙酸(3滴)猝灭，然后浓缩并且将剩余物再溶解于乙酸乙酯中，且用NaOH(2N)洗涤。将有机相干燥，过滤且浓缩，然后由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至4％甲醇)纯化，得到标题化合物(49mg，10％)，为褐色油状物。MS：m/e＝307.3[M+H]+。
b)2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸异丙-基
酰胺
将2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-2-羟基-乙基]-噻唑-5-甲酸甲酯(30mg，0.092mmol)与浓硫酸(0.1mL)搅拌30min，然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液猝灭且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥，过滤且浓缩，然后溶解于甲苯(0.5mL)中，并且加入异丙胺(22mg，0.37mmol)和TBD(13mg，0.092mmol)。然后将反应混合物于90℃加热15h，然后将反应混合物浓缩，然后由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至3％甲醇)纯化，得到标题化合物(10mg，34％)，为淡黄色油状物。MS：m/e＝334.3[M+H]+。
实施例125
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
如对于实施例124b所述，使用乙醇胺代替异丙胺，将2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-2-羟基-乙基]-噻唑-5-甲酸甲酯(90mg，0.29mmol)转化成标题化合物(35mg，35％)，其在由色谱(二氧化硅，二氯甲烷中的0至10％甲醇)纯化之后作为淡黄色固体得到。MS：m/e＝336.3[M+H]+。
实施例126
2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸乙酯
于0℃在氩气下，向氢化钠(304mg，6.98mmol，在矿物油中的60％分散体)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌悬浮液中，加入(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-甲醇(1.0g，5.28mmol)。将混合物温热至室温并且在1h之后，将反应混合物冷却至0℃，然后加入2-氯-噻唑-5-甲酸乙酯(1.01g，5.28mmol)在THF(15mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温，并且在15h之后，加入水(20mL)，并且得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤且浓缩。由色谱(二氧化硅，在庚烷中的20％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(940mg，52％收率)，为灰白色固体。MS：m/e＝345.0[M+H]+。
实施例127
2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸异丙-基酰胺
在氩气下且于室温，向异丙胺(66mg，1.12mmol)在二
烷(5mL)中的搅拌溶液中，加入三甲基铝(0.60mL在甲苯中的2M溶液，1.20mmol)。在1h之后，加入2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸乙酯(100mg，0.28mmol)在二
烷(5mL)中的溶液，并且将反应混合物温热至90℃。在3h后，将反应混合物冷却，用Seignettes的盐溶液和水猝灭，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤且浓缩。由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至3％甲醇)纯化得到标题化合物(68mg，69％)，为白色固体。MS：m/e＝358.1[M+H]+。
实施例128
2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
如对于实施例127所述，使用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺，将2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸乙酯(100mg，0.28mmol)转化成标题化合物(65mg，56％)，其在由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至3％甲醇)纯化之后作为白色固体得到。MS：m/e＝398.0[M+H]+。
实施例129
2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
如对于实施例127所述，使用外消旋-2-氨基-1-丙醇代替异丙胺，将2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸乙酯(200mg，0.56mmol)转化成标题化合物(94mg，43％)，其在由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至3％甲醇)纯化之后作为无色胶得到。MS：m/e＝374.0[M+H]+。
实施例130
2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
如对于实施例127所述，使用乙醇胺代替异丙胺，将2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸乙酯(100mg，0.28mmol)转化成标题化合物(62mg，59％)，在由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至3％甲醇)纯化之后作为无色胶得到。MS：m/e＝360.3[M+H]+。
实施例131
2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
如对于实施例127所述，使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替异丙胺，将2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸乙酯(95mg，0.28mmol)转化成标题化合物(25mg，23％)，在由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至3％甲醇)纯化之后作为无色胶得到。MS：m/e＝388.3[M+H]+。
实施例132
2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
a)2-氯-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
在氩气下且于室温，向异丙胺(123mg，2.08mmol)在二
烷(5mL)中的搅拌溶液中，加入三甲基铝(1.04mL在甲苯中的2M溶液，2.08mmol)。在1h之后，加入2-氯-噻唑-5-甲酸乙酯(100mg，0.522mmol)在二
烷(5mL)中的溶液，并且反应混合物温热至90℃。在6h之后，将反应混合物冷却，用Seignettes的盐溶液和水猝灭，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤且浓缩。由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(100mg，94％)，为白色固体。MS：m/e＝203.4[M+H]+。
b)2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
于0℃，向NaH(55％，58mg，2.4mmol)在THF(3mL)中的悬浮液中，滴加(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-甲醇(169mg，1.0mmol)在THF(3mL)中的溶液。将得到的混合物搅拌1h，然后冷却至0℃，然后滴加2-氯-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺(205mg，1.0mmol)在THF(3mL)中的溶液，并且将得到的混合物于室温搅拌过夜。然后加入水，并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤且浓缩。由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至30％甲醇，然后在庚烷中的0至60％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(145mg，43％)，为白色固体。MS：m/e＝338.4[M+H]+。
实施例133
外消旋-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
a)2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸酯
于0℃，向NaH(55％，340mg，7.8mmol)在THF(25mL)中的悬浮液中，滴加(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-甲醇(1.0g，5.9mmol)在THF(5mL)中的溶液。将得到的混合物搅拌1h，然后冷却至0℃，然后滴加2-氯-噻唑-5-甲酸酯(1.13g，5.9mmol)在THF(15mL)中的溶液，并且将得到的混合物于室温搅拌过夜。然后加入水，并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤且浓缩。由色谱(二氧化硅，在庚烷中的0至30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(980mg，51％)，为淡黄色油状物并且直接用于下一反应步骤。
b)外消旋-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基
-1-甲基-乙基)-酰胺
向2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸酯(150mg，0.46mmol)在甲苯(0.3mL)中的搅拌溶液中，加入外消旋-2-氨基-1-丙醇(42mg，0.56mmol)和TBD(19mg，0.13mmol)。在15h之后，将反应混合物真空中浓缩，然后由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至25％甲醇)纯化，得到标题化合物(120mg，73％)，为无色油状物。MS：m/e＝354.1[M+H]+。
实施例134
2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
如对于实施例134b所述，使用乙醇胺代替外消旋-2-氨基-1-丙醇，将2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸酯(150mg，0.46mmol)转化成标题化合物(90mg，57％)，其在由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至25％甲醇)纯化之后作为无色油状物得到。MS：m/e＝340.3[M+H]+。
实施例135
2-[(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲酸异丙-基酰胺
将(5-甲基-3-苯基-4-异
唑基)甲胺(100mg，0.53mmol)和2-氯-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺(100mg，0.49mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液于100℃加热7天，然后于150℃在微波辐照下加热15min。将反应混合物冷却且真空中浓缩，然后用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤且浓缩，然后由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至3％甲醇)纯化，得到标题化合物(23mg，12％)，为白色固体。MS：m/e＝357.3[M+H]+。
实施例136
2-[(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲酸(四-氢-吡喃-4-基)-酰胺
a)2-氯-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
如对于实施例135a所述，使用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺，将2-氯-噻唑-5-甲酸乙酯(500mg，2.6mmol)转化成标题化合物(471mg，73％)，其在由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至3％甲醇)纯化之后作为白色固体得到。MS：m/e＝247.3[M+H]+。
b)2-[(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲酸(四-氢-吡喃
-4-基)-酰胺
将(5-甲基-3-苯基-4-异唑基)甲胺(100mg，0.53mmol)和2-氯-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺(131mg，0.53mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液于150℃在微波辐照下加热1h。将反应混合物冷却且真空中浓缩，然后由色谱(二氧化硅，在二氯甲烷中的0至3％甲醇)纯化，得到标题化合物(12mg，6％)，为白色固体。MS：m/e＝399.1[M+H]+。
Claims (30)
1.一种式I化合物：
其中
R1选自：
i)低级烷基，
ii)被1-5个卤素取代的低级烷基，
iii)芳基，
iv)被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基单独地选自：氨基，氨基-低级烷基，氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H)N-，N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，N(低级烷基，H)-低级烷基，硝基，低级烷基-S(O)2-，羧基，羧基-低级烷基，低级烷基-COO-低级烷基，COO-低级烷基，CO-N(低级烷基，H)-低级烷基，CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，CO-NH2-低级烷基和低级烷基-CO-，
v)杂芳基，和
vi)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基单独地选自：氨基，氨基-低级烷基，氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H)N-，N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，N(低级烷基，H)-低级烷基，硝基，低级烷基-S(O)2-，羧基，羧基-低级烷基，低级烷基-COO-低级烷基，低级烷基-COO-，CO-N(低级烷基，H)-低级烷基，CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，CO-NH2-低级烷基和低级烷基-CO-，
R2是H，低级烷基或被1-5个取代基取代的低级烷基，所述取代基单独地选自：卤素和羟基；
R3是H，低级烷基或被1-5个卤素取代的低级烷基；
R4选自：
i)H，
ii)低级烷基，
iii)被1-5个取代基取代的低级烷基，所述取代基单独地选自：乙酰胺基，乙酰基，乙酰基氨基，酰氨基，氨基，羧基，氰基，环烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，杂环基，羟基，低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H)N-，硝基和低级烷基-S(O)2-，
iv)芳基，
v)杂芳基，
vi)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基单独地选自：氨基，氨基-低级烷基，氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H)N-，N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，N(低级烷基，H)-低级烷基，硝基，低级烷基-S(O)2-，羧基，羧基-低级烷基，低级烷基-COO-低级烷基，低级烷基-COO-，CO-N(低级烷基，H)-低级烷基，CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，CO-NH2-低级烷基，和低级烷基-CO-，
vii)环烷基，
viii)被1-4个取代基取代的环烷基，所述取代基单独地选自：卤素和羟基，
ix)杂环基，
x)-NR6R7；
R5是H，低级烷基或被1-5个卤素取代的低级烷基；
或者R4和R5与它们连接的氮一起形成杂环基或被1-4个取代基取代的杂环基，所述取代基单独地选自：氨基，氨基-低级烷基，氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H)N-，N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，N(低级烷基，H)-低级烷基，硝基，低级烷基-S(O)2-，羧基，羧基-低级烷基，低级烷基-COO-低级烷基，低级烷基-COO-，CO-N(低级烷基，H)-低级烷基，CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基，CO-NH2-低级烷基和低级烷基-CO-；
R6是H或低级烷基；
R7是H或低级烷基；
L是-CH2-CH2-，-CH2-O-，-CH2-NH-或-CH＝CH-，
或其药用盐或酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中L是-CH2-CH2-。
3.根据权利要求1的化合物，其中L是-CH2-O-。
4.根据权利要求1的化合物，其中L是-CH＝CH-。
5.根据权利要求1的化合物，其中L是-CH2-NH-。
6.根据权利要求1-5中任何一项的化合物，其中R2是H或低级烷基。
7.根据权利要求1-6中任何一项的化合物，其中R2是低级烷基。
8.根据权利要求1-7中任何一项的化合物，其中R2是甲基。
9.根据权利要求1-8中任何一项的化合物，其中R3是H或低级烷基。
10.根据权利要求1-9中任何一项的化合物，其中R3是H或甲基。
11.根据权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R4选自：
i)H，
ii)低级烷基，
iii)被1-2个取代基取代的低级烷基，所述取代基单独地选自：环烷基，卤素和羟基，
iv)被1-2个低级烷基取代的杂芳基，
v)环烷基，
vi)被1-2个羟基取代的环烷基，
vii)杂环基，和
viii)-NR6R7，其中R6和R7单独地选自低级烷基。
12.根据权利要求1-11中任何一项的化合物，其中R4选自：
i)低级烷基，
ii)被1-2个取代基取代的低级烷基，所述取代基单独地选自：环烷基和羟基，
iii)环烷基，和
iv)杂环基。
13.根据权利要求1-12中任何一项的化合物，其中R4是异丙基，2-羟基-乙基，2-羟基-1-羟基甲基-乙基，2-羟基-1-甲基-乙基，2-羟基-乙基，环丙基-甲基，环丁基或1，1-二氧代-四氢噻吩基。
14.根据权利要求1-13中任何一项的化合物，其中R5是H。
15.根据权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R4和R5与它们连接的氮一起形成杂环基或被1-4个取代基取代的杂环基，所述取代基单独地选自：卤素和低级烷氧基。
16.根据权利要求1-15中任何一项的化合物，所述化合物选自：
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-(2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-甲酮，
(2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-吗啉-4-基-甲酮，
(2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-硫代吗啉-4-基-甲酮，
(2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-基)-硫代吗啉-4-基-甲酮，
{2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮，
{2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮，
{2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-吗啉-4-基-甲酮，
{2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮，
{4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-基}-硫代吗啉-4-基-甲酮，
2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
2-[(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-[(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1-羟基甲基-丙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((R)-1-羟基甲基-丙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((S)-1-羟基甲基-丙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1-甲基-1-吡唑-4-基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((1SR，2SR)-2-羟基-环戊基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丁基酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙基酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲基酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸((R)-四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸((S)-四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-[(Z)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(S-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-[2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸酰胺，
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)-酰胺，
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸乙基酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸甲基酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙基酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基]-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲基酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸乙基酰胺，
2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸甲基酰胺，
4-甲基-2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
4-甲基-2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
4-甲基-2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3(R)-基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3(S)-基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸乙基酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲基酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸酰胺，和氮杂环丁烷-1-基-{2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-甲酮，
或其药用盐或酯。
17.根据权利要求1-16中任何一项的化合物，所述化合物选自：
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丁基酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，
2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)-酰胺，
2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
2-[2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-[2-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，和
4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
或其药用盐或酯。
18.根据权利要求1-17中任何一项的化合物，所述化合物是2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异
唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，或其药用盐或酯。
19.一种式II的化合物：
其中R1，R2，R3和L如权利要求1中定义，
R8选自：
i)H，
ii)低级烷基，
iii)被1-5个取代基取代的低级烷基，所述取代基单独地选自：乙酰胺基，乙酰基，乙酰基氨基，酰氨基，氨基，羧基，氰基，环烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，杂环基，羟基，低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H)N-，硝基和低级烷基-S(O)2-，或其药用盐或酯。
20.一种用于制备如权利要求1-18中任何一项所定义的式I化合物的方法，所述方法包括：使式R4R5NH(III)的化合物与如权利要求19中定义的式II化合物反应，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7如权利要求1中定义，R8如权利要求19中定义，并且L是-CH2-CH2-，-CH2-O-或-CH＝CH-。
21.由权利要求20中定义的方法所制备的根据权利要求1-18中任何一项的化合物。
22.根据权利要求1-18中任何一项的化合物，其用作治疗活性物质。
23.根据权利要求1-18中任何一项的化合物，其用作用于治疗性和/或预防性治疗涉及GABAAα5受体的疾病和障碍的治疗活性物质。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-18中任何一项的化合物作为活性成分，并且包含药用载体和/或药用辅助物质。
25.根据权利要求1-18中任何一项的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗涉及GABAAα5受体的疾病和障碍。
26.根据权利要求1-18中任何一项的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗急性神经障碍，慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由AIDS引起的痴呆，精神病症，物质诱导的精神病症，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，情绪症，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中和注意性障碍，或用于制备认知性增强剂的应用。
27.根据权利要求1-18中任何一项的化合物用于治疗性和/或预防性治疗涉及GABAAα5受体的疾病和障碍的应用。
28.根据权利要求1-18中任何一项的化合物用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的应用：急性神经障碍，慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由AIDS引起的痴呆，精神病症，物质诱导的精神病症，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，情绪症，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中和注意性障碍，或用作认知性增强剂的应用。
29.一种用于治疗性和/或预防性治疗涉及GABAAα5受体的疾病和障碍的方法，特别是用于治疗性和/或预防性治疗急性神经障碍，慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由AIDS引起的痴呆，精神病症，物质诱导的精神病症，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，情绪症，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中和注意性障碍，或用作认知性增强剂的方法，所述方法包括：将根据权利要求1-18中任何一项的化合物向人类或动物给药。
30.如上所述的本发明。
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