CN103443074A - 杂环胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中R1是氢，低级烷基，卤素，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基，氰基，硝基，C3-6-环烷基，-CH2-C3-6-环烷基，-O-CH2-C3-6-环烷基，-O-(CH2)2-O-低级烷基，S(O)2CH3，SF5，-C(O)NH-低级烷基，苯基，-O-嘧啶基，其任选地被卤素取代的低级烷氧基取代，或是苄基，氧杂环丁烷基或呋喃基；m Ar是选自由以下各项组成的组的芳基或杂芳基：苯基，萘基，嘧啶基，吡啶基，苯并噻唑基，喹啉基，喹唑啉基，苯并[d][1.3]间二氧杂环戊烯基，5，6，7，8-四氢-喹唑啉基，吡唑基，吡嗪基，哒嗪基或1，3，4-
Figure DDA00003857368000011
二唑基；Y是键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CF3)-或-CH(CH3)-；R2是氢或低级烷基；A是CR或N；并且R是氢，氰基，卤素或低级烷基；R’是氢或卤素；条件是当R’是卤素时，则A是CH；B是CH或N；n是0，1或2；X是键，-CH2-或-O-；其药用酸加成盐。现在发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。该化合物可以用于治疗抑郁症，焦虑症，双相型障碍，注意缺陷多动障碍(ADHD)，应激相关障碍，精神病性精神障碍如精神分裂症，神经病如帕金森病，神经变性疾病如阿尔茨海默病，癫痫，偏头痛，高血压，精神药物滥用和代谢性疾病如进食障碍，糖尿病，糖尿病并发症，肥胖症，异常脂肪血症，能量消耗和同化障碍，体温稳态紊乱和功能障碍，睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。

Description

杂环胺衍生物
本发明涉及式I的化合物
Figure BDA00003857367900011
其中
R1 是氢，低级烷基，卤素，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基，氰基，硝基，C3-6-环烷基，-CH2-C3-6-环烷基，-O-CH2-C3-6-环烷基，-O-(CH2)2-O-低级烷基，S(O)2CH3，SF5，-C(O)NH-低级烷基，苯基，-O-嘧啶基，其任选地被卤素取代的低级烷氧基取代，或是苄基，氧杂环丁烷基或呋喃基；
m  是1或2；
Ar 是选自由以下各项组成的组的芳基或杂芳基：苯基，萘基，嘧啶基，吡啶基，苯并噻唑基，喹啉基，喹唑啉基，苯并[d][1.3]间二氧杂环戊烯基，5，6，7，8-四氢-喹唑啉基，吡唑基，吡嗪基，哒嗪基或1，3，4-二唑基；
Y  是键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CF3)-或-CH(CH3)-；
R2 是氢或低级烷基；
A  是CR或N；并且R是氢，氰基，卤素或低级烷基；
R’ 是氢或卤素；条件是当R’是卤素时，则A是CH；
B  是CH或N；
n  是0，1或2；
X  是键，-CH2-或-O-；
或涉及其药用活性酸加成盐。
本发明包括所有的外消旋混合物，所有它们相应的对映体和/或旋光异构体。此外，本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式。
现在发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。该化合物可以用于治疗抑郁症、焦虑症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神药物滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍、以及心血管疾病。
对于可以结合至肾上腺素受体的化合物报道的一些生理效应(即心血管效应、低血压、镇静诱导)(WO02/076950，WO97/12874或EP 0717 037)在用于治疗如上所述的中枢神经系统疾病的药物的情况下可能被认为是不适宜的副作用。因此，适宜的是获得与肾上腺素受体比较对于TAAR1受体具有选择性的药物。本发明的目标物对TAAR1受体显示超过肾上腺素受体的选择性，尤其是与人类和大鼠α1和α2肾上腺素受体比较的良好选择性。
经典的生物胺(血清素，去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺，组胺)在中枢和外周神经系统中作为神经传递介质发挥重要的作用[1]。它们的合成和储存，以及它们在释放后的降解和再吸收被严格的调节。已知生物胺水平的不平衡在很多病理情况下是造成改变的脑功能的原因[2-5]。第二类的内源胺化合物，即通常所说的痕量胺(TA)与经典的生物胺在结构、新陈代谢和亚细胞定位方面显著地重叠。TA包括p-酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章鱼胺，并且它们在哺乳动物神经系统中以通常比经典的生物胺低的水平存在[6]。
它们的调节异常与多种精神病学疾病相关，如精神分裂症和抑郁症[7]，以及其他情况如注意缺陷多动障碍、偏头痛、帕金森病、精神药物滥用和进食障碍[8，9]。
长期以来，TA特异性受体仅被猜测是基于人类和其他哺乳动物的CNS中解剖学上离散的高亲和性TA结合部位[10，11]。因此，TA的药理学作用被认为是经由众所周知的经典生物胺的机制通过如下而介导：或者通过引起它们的释放、抑制它们的再吸收，或通过与它们的受体体系“交叉反应”[9，12，13]。随着GPCR新家族的数个成员，即痕量胺相关受体(TAAR)的识别，该观点明显地改变[7，14]。在人类中存在9种TAAR基因(包括3种拟基因)并且在小鼠中存在16种基因(包括1种拟基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)并且在相同的染色体节段上位于彼此相临的位置。受体基因的系统发育关系，与深入的GPCR药效团相似性比较和药理学数据一致，这提示这些受体形成三个不同的亚族[7，14]。TAAR1属于在人类与啮齿类之间高度保守的四种基因(TAAR1-4)的第一亚类。TA经由Gα活化TAAR1。TA的调节异常显示对多种疾病的病因学起作用，所述多种疾病如抑郁症、精神病性精神障碍、注意缺陷多动障碍、精神药物滥用、帕金森病、偏头痛、进食障碍和代谢性疾病，并且因此TAAR1配体对于这些疾病的治疗具有很高的潜在可能。
因此，对于增加关于痕量胺相关受体的知识存在广泛的兴趣。
所使用的参考文献：
1  Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999)Neurotransmitters.于Fundamental Neuroscience(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E，Landis，S.C.，Roberts，J.L和Squire，L.R.编辑)中，第193-234页，Academic Press；
2  Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)Research and treatment approachesto depression.Nat.Rev.Neurosci.2，343-351；
3  Carlsson，A.等(2001)Interactions between monoamines，glutamate，and GABA in schizophrenia：new evidence.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.41，237-260；
4  Tuite，P.和Riss，J.(2003)Recent developments in thepharmacological treatment of Parkinson′s disease.Expert Opin.Investig.Drugs 12，1335-1352；
5  Castellanos，F.X.和Tannock，R.(2002)Neuroscience ofattention-deficit/hyperactivity disorder：the search forendophenotypes.Nat.Rev.Neurosci.3，617-628；
6  Usdin，Earl；Sandler，Merton；编辑，Psychopharmacology Series，第1卷：Trace Am ines and the Brain.[Proceedings of a StudyGroup at the 14th Annual Meeting of the American College ofNeuropsychoparmacology，San Juan，Puerto Rico](1976)；
7  Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)A renaissance in trace aminesinspired by a novel GPCR family.Trends in Pharmacol.Sci.26，274-281；
8  Branchek，T.A.和Blackburn，T.P.(2003)Trace amine receptors astargets for novel therapeutics：legend，myth and fact.Curr.Opin.Pharmacol.3，90-97；
9  Premont，R.T.等(2001)Following the trace of elusive amines.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9474-9475；
10 Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)A high-affinity[3H]tryptamine binding site in human brain.Prog.Brain Res.106，285-291；
11 McCormack，J.K.等(1986)Autoradiographic localization oftryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system.J.Neurosci.6，94-101；
12 Dyck，L.E.(1989)Release of some endogenous trace amines fromrat striatal slices in the presence and absence of a monoamineoxidase inhibitor.Life Sci.44，1149-1156；
13 Parker，E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)Comparative effects ofamphetamine，phenylethylamine and related drugs on dopamineefflux，dopamine uptake and mazindol binding.J.Pharmacol.Exp.Ther.245，199-210；
14 Lindemann，L.等(2005)Trace amine associated receptors formstructurally and functionally distinct subfamilies of novel Gprotein-coupled receptors.Genomics 85，372-385。
本发明的目标是式I的新化合物和它们的药用盐，它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗涉及痕量胺相关受体的生物学功能的病症，它们的制备，以及基于根据本发明的化合物的用于病症的控制或预防的药物，所述病症如抑郁症、焦虑症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、精神药物滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍、以及心血管疾病。
使用本发明的化合物的优选适应证是抑郁症、精神病性精神障碍、帕金森病、糖尿病、焦虑症和注意缺陷多动障碍(ADHD)。
如本文所使用的，术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文所使用的，术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义并且其经由氧原子连接的基团。
如本文所使用的，术语“被卤素取代的低级烷基”表示如上面所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素代替，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。
如本文所使用的，术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义且其经由氧原子连接且其中至少一个氢原子被卤素代替的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”是亚烷基环，其含有3至6个碳环原子。
术语“芳基”，涉及芳族碳环如涉及苯基或萘基环，优选苯环。
术语“杂芳基”是指芳族5或6元单环或是指9或10元双环，其可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫的杂原子，如嘧啶基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、苯并[d][1.3]间二氧杂环戊烯基、5，6，7，8-四氢-喹唑啉基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基或1，3，4-
Figure BDA00003857367900051
二唑基；
术语“药用酸加成盐”包括与无机和有机酸的盐，所述无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是式IA的化合物，
Figure BDA00003857367900061
其中
R1 是氢、低级烷基、卤素、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、硝基、C3-6-环烷基、S(O)2CH3或苯基；
m  是1或2；
Ar 是选自由以下各项组成的组的芳基或杂芳基：苯基、萘基、嘧啶基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、苯并[d][1.3]间二氧杂环戊烯基、5，6，7，8-四氢-喹唑啉基、吡唑基或1，3，4-
Figure BDA00003857367900062
二唑基；
Y  是键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CF3)-或-CH(CH3)-；
R2 是氢或低级烷基；
A  是CR或N；并且R是氢、氰基、卤素或低级烷基；
B  是CH或N；
n  是0、1或2；
X  是键、-CH2-或-O-；
或其药用活性酸加成盐。
本发明的一个另外的实施方案是式I的化合物，其中A是CR，并且B是CH。
该组的一个实施方案是式I的化合物，其中Y是键并且Ar是苯基或萘基，例如以下化合物：
(RS)-(4-氯-苯基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-萘-2-基-胺
(S)-4-氯-2-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯胺
(4-氯-苯基)-甲基-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(RS)-(4-氯-苯基)-(2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，或
[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺。
该组的实施方案还是式I的化合物，其中Y是键并且Ar是吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、苯并[d][1.3]间二氧杂环戊烯基、5，6，7，8-四氢-喹唑啉基、吡嗪基、哒嗪基或1，3，4-二唑基，例如以下化合物：
(RS)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-胺；盐酸盐
(RS)-(5-氯-吡啶-2-基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(RS)-(5-氯-嘧啶-2-基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(S)-5-溴-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-氟-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-乙基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
2-((S)-4-吗啉-2-基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲腈
(5-环丙基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-甲基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺
(6-氯-苯并噻唑-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-氯-吡啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(S)-4-甲氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
(S)-6-氯-5-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-3-胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
(S)-5-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-3-胺
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-喹啉-2-基-胺
(S)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-2-胺
(S)-2-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-8-胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2，8-双(三氟甲基)喹啉-4-胺
(S)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹唑啉-4-胺
(S)-8-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-2-胺
(S)-5-溴-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-2-胺
(S)-4-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-2-胺
(2-氟-吡啶-3-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(S)-5-溴-3-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
(S)-5-溴-3-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
(S)-3，5-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
(S)-3，5-二溴-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
(S)-5-溴-4-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
(S)-2，5-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-4-胺
(S)-4-溴-5-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-胺
(S)-5-溴-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-8-胺
(R)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-3-胺
(R)-5-乙基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
(R)-5-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
(S)-6-氯-5-乙氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-3-胺
(5-乙基-4-甲基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-异丙基-4-甲基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-硝基-嘧啶-2-基)-胺
(RS)-5-溴-N-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
(S)-5-氯-3-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
(5-甲磺酰-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(RS)-(5-氯-吡啶-2-基)-(2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(RS)-(5-氯-嘧啶-2-基)-(2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(S)-5-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
(S)-5-氯-4-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
(RS)-5-氯-4-甲基-N-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
(RS)-5-溴-4-甲基-N-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
(5-环丙基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(RS)-5-环丙基-N-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
(RS)-5-乙基-N-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
(RS)-5-溴-N-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺
(5-溴-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
(RS)-5-氯-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
(RS)-5-乙基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
(RS)-5-环丙基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
(RS)-5-氯-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
(RS)-(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-(2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(RS)-(2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺
(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(R)-5-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
(S)-5-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-乙基-嘧啶-2-基)-((R)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-乙基-嘧啶-2-基)-((S)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-环丙基-嘧啶-2-基)-((R)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-环丙基-嘧啶-2-基)-((S)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-乙基-嘧啶-2-基)-((S)-4-哌啶-3-基-苯基)-胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-胺
(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-((S)-4-哌啶-3-基-苯基)-胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-5-苯基-1，3，4-
Figure BDA00003857367900091
二唑-2-胺
(5-乙基-嘧啶-2-基)-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-乙基-嘧啶-2-基)-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-环丙基-嘧啶-2-基)-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-环丙基-嘧啶-2-基)-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(RS)-(2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
(5-异丙氧基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-异丙氧基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(S)-5-(环丙基甲氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
(R)-5-(环丙基甲氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
(5-溴-嘧啶-2-基)-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-溴-嘧啶-2-基)-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺
((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺
(5-氯-嘧啶-2-基)-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-氯-嘧啶-2-基)-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(RS)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(RS)-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
(RS)-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(RS)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-环丙基嘧啶-2-胺
(RS)-[1-(2，2-二氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-胺
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-胺
(RS)-(4-吗啉-2-基-苯基)-(1H-吡唑-3-基)-胺
(5-甲基-吡嗪-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(5-甲基-吡嗪-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
2-((S)-4-吗啉-2-基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺
2-((R)-4-吗啉-2-基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺
(6-甲基-哒嗪-3-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-胺
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-胺
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-氧杂环丁烷-3-基-吡啶-2-基)-胺
((R)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
((S)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
((R)-2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
((S)-2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-环丙基嘧啶-2-胺
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-环丙基嘧啶-2-胺
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
(R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
(R)-5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基氧基)嘧啶-2-胺
(R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-喹唑啉-2-基-胺
(4-甲基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(R)-5-(二氟甲氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
(4-氯-6-甲氧基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
2-((R)-4-吗啉-2-基-苯基氨基)-嘧啶-4-甲腈
(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
((R)-2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
(R)-3-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
(S)-2，5-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-4-胺
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
[5-氟-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(4-环丙基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(4-环丙基-5-氟-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(4-五氟硫烷基-苯基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(R)-5-环丙基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
((S)-3-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-环丙基-嘧啶-2-基)-胺
((R)-3-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-环丙基-嘧啶-2-基)-胺
(S)-5-环丙基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
(R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
(R)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-4-胺
(R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
(R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
((R)-3-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-氯-嘧啶-2-基)-胺
((R)-3-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
((R)-3-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
(R)-5-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-胺
(R)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-胺
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺
(R)-5-氟-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺
(R)-5-氯-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，或
((R)-3-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺。
该组的实施方案是式I的化合物，其中Y是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CF3)-或-CH(CH3)-并且Ar是苯基或萘基，例如以下化合物：
[(RS)-1-(4-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙基]-[(RS)-4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯基]-胺
(RS)-[1-(4-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙基]-[(RS)-4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-胺
(RS)-(4-氯-苄基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-苯乙基-胺
(4-甲氧基-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(4-甲基-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
4-[((S)-4-吗啉-2-基-苯基氨基)-甲基]-苯甲腈
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(4-三氟甲基-苄基)-胺
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(4-三氟甲氧基-苄基)-胺
(3，4-二氯-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(4-氟-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
[2-(4-氯-苯基)-乙基]-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(4-氯-2-氟-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(4-乙基-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(4-溴-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，或
[(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺。
该组的另外的实施方案还是式I的化合物，其中Y是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CF3)-或-CH(CH3)-，并且Ar是呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、苯并[d][1.3]间二氧杂环戊烯基、5，6，7，8-四氢-喹唑啉基或1，3，4-
Figure BDA00003857367900131
二唑基，例如以下化合物：
[(RS)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基]-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-胺
(5-溴-吡啶-2-基甲基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
(S)-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-(吗啉-2-基)苯胺
(S)-4-(吗啉-2-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯胺
(5-氟-吡啶-2-基甲基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺或
(S)-N-((2-氯喹啉-3-基)甲基)-4-(吗啉-2-基)苯胺。
本发明的一个另外的实施方案是式I的化合物，其中A是N，B是CH，Y是键并且Ar是吡啶基、嘧啶基，例如以下化合物：
(RS)-5-氯-N-(5-(吗啉-2-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺
(RS)-5-溴-N-(5-(吗啉-2-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺
(RS)-5-环丙基-N-(5-(吗啉-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
(R)-5-溴-N-(5-(吗啉-2-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺，或
(S)-5-溴-N-(5-(吗啉-2-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺。
本发明的一个另外的实施方案是式I的化合物，其中A是CR，B是N，Y是键并且Ar是吡啶基，例如以下化合物：
(RS)-N-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-5-(吗啉-2-基)吡啶-2-胺。
本发明的式I的化合物和它们的药用盐可以通过本领域的已知方法制备，例如，通过下面描述的方法制备，所述方法包括：
a)使N-保护基团从下式的化合物解离
Figure BDA00003857367900141
形成式I的化合物
PG是选自-C(O)O-叔丁基的N-保护基团，并且
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
本发明的式I化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明的化合物的合成在下面的方案1-11中和在对211个具体化合物的描述中示出。用于进行反应和所得产物纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非相反地指出，在以下方法的描述中使用的取代基和符号具有之前在本文中给出的意义。
更详细地，式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。用于单独的反应步骤的适当的反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1至11中给出的顺序，然而，根据原材料和它们相应的反应活性，可以自由地改变反应步骤的顺序。原材料是可商购的或可以通过与下面给出的方法相似的方法制备，通过说明书中或实施例中引用的参考文献中描述的方法制备，或通过本领域已知的方法制备。
一般程序
方案1
对于Y是-CH(CF3)-
Figure BDA00003857367900151
例如使用：
Figure BDA00003857367900152
取代基如上所述并且Y是-CH(CF3)-。
步骤A：三氟甲基向芳族醛2上的加成可以通过用(三氟甲基)三甲基硅烷在氟离子源如氟化四丁基铵的存在下处理而完成。
优选的条件是使用THF作为溶剂在0℃持续30分钟并且之后在室温持续2小时。
步骤B：醇3至相应的三氟甲磺酸酯4的转化可以通过以下方式完成：用碱如NaH、KOtBu、n-BuLi、LiHMDS、NaHM S、KHMDS或LDA在非质子有机溶剂如THF、二
Figure BDA00003857367900161
烷、1，2-二甲氧基乙烷、DMF、苯、甲苯或其混合物中在-78℃至80℃的温度去质子化15分钟至2小时，之后用三氟甲磺酰氯处理。
优选的条件是使用氢化钠作为碱和二乙醚作为溶剂去质子化在室温持续30分钟，之后用三氟甲磺酰氯在室温处理15分钟。
步骤C：C-N键形成可以通过以下方式完成：将三氟甲磺酸酯4用芳基胺5在碱如NaH、KOtBu、n-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS或LDA的存在下在非质子有机溶剂如THF、二
Figure BDA00003857367900162
烷、1，2-二甲氧基乙烷、DMF、苯、甲苯或其混合物中在-78℃至80℃的温度处理15分钟至24小时。
合适的胺5的实例包括N-保护的吡咯烷衍生物如5-a[CAS 908334-28-1]或5-d[实施例3(b)]、哌啶衍生物如5-b[CAS 875798-79-1]或5-e[实施例4]，或吗啉衍生物如5-c[CAS 1002726-96-6]。
优选的条件是使用氢化钠作为碱和THF作为溶剂，将胺5的去质子化在室温持续15分钟，之后用三氟甲磺酸酯4在室温处理过夜。
步骤D：BOC N-保护基的移除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续2小时或4N HCl在二
Figure BDA00003857367900163
烷和THF中在60℃持续4小时。
方案2
对于Y是键
Figure BDA00003857367900171
例如使用：
取代基如上所述并且Y是键。
步骤A：C-N键形成可以通过芳基卤7或杂芳基卤7用芳基胺5在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二
Figure BDA00003857367900173
烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度的处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
合适的胺5的实例包括N-保护的吡咯烷衍生物如5-a[CAS 908334-28-1]、哌啶衍生物如5-b[CAS 875798-79-1]，或吗啉衍生物如5-c[CAS1002726-96-6]。
优选的条件是根据van Leeuwen和合作者的程序的修改(Tetrahedron.Lett.1999，40，3789-3790)，催化的三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物、催化的9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(xantphos)和碳酸铯在二烷中在密封管中在100℃加热过夜。
在归因于拉电子取代基的存在，优选通过三氟甲基的存在，将芳基卤化物7或杂芳基卤化物7朝向进行亲核取代活化的情况下，与芳基胺5的偶联可以通过以下方式实现：使这些化合物在碱如二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾或氢化钠的存在下在溶剂如异丙醇、二
Figure BDA00003857367900181
烷、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中在50℃至140℃的温度反应1小时至24小时。
优选的条件是将5和7的混合物与二异丙基乙胺一起在异丙醇或二甲基乙酰胺中在80℃加热18小时。
步骤B：BOC N-保护基的移除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续2小时或4N HCl在二
Figure BDA00003857367900182
烷和THF中在60℃持续16小时。
方案3
对于Y是-CH2-或-CH2CH2-
取代基如上所述并且Y是-CH2-或-CH2CH2-。
步骤A：C-N键形成可以通过包括以下各项的还原胺化反应完成：醛9用芳基胺5在还原剂如NaBH4、LiBH4、NaBH(OAc)3或Na(CN)BH3的存在下在溶剂如MeOH、EtOH、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、二
Figure BDA00003857367900191
烷或其混合物中在活性质子酸如HCl或羧酸或活性路易斯酸如ZnCl2或Ti(OiPr)4的存在下在-10至60℃的温度处理1-40h。
合适的胺5的实例包括N-保护的吡咯烷衍生物如5-a[CAS 908334-28-1]、哌啶衍生物如5-b[CAS 875798-79-1]，或吗啉衍生物如5-c[CAS1002726-96-6]。
优选的条件是三乙酰氧基硼氢化钠在乙酸和THF中在60℃持续3小时。
步骤B：BOC N-保护基的移除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续2小时或4N HCl在二
Figure BDA00003857367900192
烷和THF中在60℃持续16小时。
方案4
对于Y是键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH(CH3)-
Figure BDA00003857367900201
取代基如上所述并且Y是键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH(CH3)-。
步骤A：C-N键形成可以通过胺11用芳基卤12在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
合适的芳基卤化物12的实例包括N-保护的吡咯烷衍生物如12-a[CAS328546-99-2]、哌啶衍生物如12-b[CAS 769944-73-2]，或吗啉衍生物如12-c[CAS 1131220-82-0]。
优选的条件是催化的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化的2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯和叔丁醇钠在二
Figure BDA00003857367900203
烷中在密封管中在120℃加热过夜。
步骤B：BOC N-保护基的移除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续2小时或4N HCl在二
Figure BDA00003857367900211
烷和THF中在60℃持续16小时。
方案5
对于X是O，Y是键，A是C-低级烷基，B是CH，R′是氢并且n是0
Figure BDA00003857367900212
取代基如上所述并且X是O，Y是键，A是C-低级烷基，B是CH，R’是氢并且n是0。
步骤A：α-卤代酮15可以通过包括以下相继处理的酰基卤化物14[例如卤素’＝氯并且烷基＝甲基，CAS 35675-46-8]的同系化反应获得：首先用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷处理，之后用浓氢溴酸或盐酸处理。反应使用乙腈、THF和己烷的混合物作为溶剂在0℃至室温的温度进行。
对于第一步优选的条件是将反应物在0-5℃混合之后使其在室温反应1小时，并且对于第二步将反应物在0-5℃混合之后使其在室温反应30分钟。
步骤B：环氧化物形成可以通过包括以下步骤的逐步方法完成：α-卤代酮15通过用还原剂如NaBH4或LiBH4在溶剂如MeOH、EtOH、THF、二烷中处理的还原，之后通过用碱如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸铯在相同的溶剂中处理使得α-卤代醇环化。
优选的条件是NaBH4在乙醇中在5℃至室温持续1小时，之后用甲醇钠在室温处理16小时。
步骤C：亲核开环可以通过以下方式完成：环氧化物16用2-氨基乙醇，任选地在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在非质子极性有机溶剂如醚、THF、二
Figure BDA00003857367900222
烷或TBME中处理。
优选的条件是使用过量的2-氨基乙醇作为碱在THF中在室温持续16小时。
步骤D：氨基醇17的氨基的选择性保护可以通过以下方式实现：用碳酸二叔丁酯，任选地在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二烷、THF或TBME中处理。
优选的条件是THF在不存在碱的情况下在室温持续16小时。
步骤E：环化可以通过包括以下步骤的逐步方法完成：通过二醇18用一当量的甲磺酰氯在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在醚溶剂如二乙醚、二
Figure BDA00003857367900224
烷、THF或TBME中处理形成磺酸酯，之后通过用非亲核碱如叔丁醇钾或2-甲基-2-丁醇钾在醚溶剂如二乙醚、二
Figure BDA00003857367900225
烷、THF或TBME中处理环化。
对于第一步优选的条件是三乙胺在THF中将反应物在0-5℃混合并且之后使其在室温反应1小时，之后通过过滤移除副产物三乙胺盐酸盐。对于第二步优选的条件是2-甲基-2-丁醇钾在THF中将反应物在0-5℃混合并且之后使其在室温反应30分钟。
步骤F：19的硝基的还原可以通过用氢在常压或升高的压力下氢化或通过使用甲酸铵或环己二烯作为氢源用催化剂如PtO2、Pd-C或雷尼镍在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二
Figure BDA00003857367900231
烷、THF、HOAc、EtOAc CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中转移氢化实现。
优选的条件是甲酸铵在炭载钯的存在下在MeOH中在60℃持续1小时。
步骤G：C-N键形成可以通过芳基卤7用芳基胺20在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二
Figure BDA00003857367900232
烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是根据van Leeuwen和合作者的程序的修改(Tetrahedron.Lett.1999，40，3789-3790)，催化的三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物、催化的9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(xantphos)和碳酸铯在二
Figure BDA00003857367900233
烷中在密封管中在80℃加热1小时。
步骤H：BOC N-保护基的移除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续2小时或4N HCl在二烷和THF中在60℃持续16小时。
方案6
对于X是O，Y是键，A是N，B是CH，R′是氢并且n是0
Figure BDA00003857367900241
取代基如上所述并且X是O，Y是键，A是N，B是CH，R’是氢并且n是0。
步骤A：α-卤代酮23可以通过包括以下相继处理的酰氯22[CAS58757-38-3]的同系化反应获得：首先用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷并且之后用浓氢溴酸或盐酸处理。反应使用乙腈、THF和己烷的混合物作为溶剂在0℃至室温的温度进行。
对于第一步优选的条件是将反应物在0-5℃混合之后使其在室温反应1小时，并且对于第二步将反应物在0-5℃混合之后使其在室温反应30分钟。
步骤B：环氧化物形成可以通过包括以下步骤的逐步方法完成：α-卤代酮23通过用还原剂如NaBH4或LiBH4在溶剂如MeOH、EtOH、THF、二
Figure BDA00003857367900251
烷中处理的还原，之后通过用碱如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸铯在相同的溶剂中处理使得α-卤代醇环化。
优选的条件是NaBH4在乙醇中在5℃至室温持续1小时之后用甲醇钠在室温处理16小时。
步骤C：亲核开环可以通过以下方式完成：环氧化物24用2-氨基乙醇，任选地在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在非质子极性有机溶剂如醚、THF、二
Figure BDA00003857367900252
烷或TBME中的处理。
优选的条件是使用过量的2-氨基乙醇作为碱在THF中在室温持续16小时。
步骤D：氨基醇25的氨基的选择性保护可以通过以下方式实现：用碳酸二叔丁酯，任选地在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、
Figure BDA00003857367900253
烷、THF或TBME中处理。
优选的条件是THF在不存在碱的情况下在室温持续16小时。
步骤E：环化可以通过包括以下步骤的逐步方法完成：通过二醇26用一当量的甲磺酰氯在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在醚溶剂如二乙醚、二
Figure BDA00003857367900254
烷、THF或TBME中处理形成磺酸酯，之后通过用非亲核碱如叔丁醇钾或2-甲基-2-丁醇钾在醚溶剂如二乙醚、二
Figure BDA00003857367900255
烷、THF或TBME中处理环化。
对于第一步优选的条件是三乙胺在THF中将反应物在0-5℃混合并且之后使其在室温反应2.5小时，之后通过过滤移除副产物三乙胺盐酸盐。对于第二步优选的条件是2-甲基-2-丁醇钾在THF中将反应物在0-5℃混合并且之后使其在室温反应15分钟。
步骤F：C-N键形成可以通过27用二苯甲酮亚胺在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二
Figure BDA00003857367900261
烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是催化的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化的(R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘和叔丁醇钠在二
Figure BDA00003857367900262
烷中在100℃持续16小时。
步骤G：28的硝基保护基的移除可以通过用氢在常压或升高的压力下氢化或通过使用甲酸铵或环己二烯作为氢源用催化剂如PtO2、Pd-C或雷尼镍在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二
Figure BDA00003857367900263
烷、THF、HOAc、EtOAc CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中转移氢化实现。
优选的条件是甲酸铵在炭载钯的存在下在MeOH中在60℃持续1小时。
步骤H：C-N键形成可以通过芳基卤7用芳基胺29在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二
Figure BDA00003857367900264
烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是根据van Leeuwen和合作者的程序的修改(Tetrahedron.Lett.1999，40，3789-3790)，催化的三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物、催化的9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(xantphos)和碳酸铯在二
Figure BDA00003857367900265
烷中在密封管中在100℃加热16小时。
步骤I：BOC N-保护基的移除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续2小时或4N HCl在二
Figure BDA00003857367900266
烷和THF中在60℃持续16小时。
方案7
对于X是O，Y是键，A是C-烷基，B是N，R′是氢并且n是0
取代基如上所述并且X是O，Y是键，A是C-烷基，B是N，R’是氢并且n是0。
步骤A：环氧化物形成可以通过以下方式完成：醛31[例如烷基＝甲基，CAS 885167-81-7]通过用三甲基碘化锍在碱如氢化钠的存在下在非质子极性有机溶剂如DMSO或DMF中处理的Corey-Tchaikovsky反应。
优选的条件是氢化钠在DMSO中在0℃持续30分钟并且之后在室温持续16小时。
步骤B：亲核开环可以通过以下方式完成：环氧化物32用2-氨基乙醇，任选地在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在非质子极性有机溶剂如醚、THF、二烷或TBME中处理。
优选的条件是使用过量的2-氨基乙醇作为碱在THF中在室温持续16小时。
步骤C：氨基醇33的氨基的选择性保护可以通过以下方式实现：用碳酸二叔丁酯，任选地在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、
Figure BDA00003857367900282
烷、THF或TBME中处理。
优选的条件是THF在不存在碱的情况下在室温持续7小时。
步骤D：环化可以通过包括以下步骤的逐步方法完成：通过二醇34用一当量的甲磺酰氯在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在醚溶剂如二乙醚、二烷、THF或TBME中处理形成磺酸酯，之后通过用非亲核碱如叔丁醇钾或2-甲基-2-丁醇钾在醚溶剂如二乙醚、
Figure BDA00003857367900284
烷、THF或TBME中处理环化。
对于第一步优选的条件是三乙胺在THF中将反应物在0-5℃混合并且之后使其在室温反应15分钟，之后通过过滤移除副产物三乙胺盐酸盐。对于第二步优选的条件是2-甲基-2-丁醇钾在THF中将反应物在0-5℃混合并且之后使其在室温反应10分钟。
步骤E：C-N键形成可以通过35用二苯甲酮亚胺在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二
Figure BDA00003857367900285
烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是催化的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化的(R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘和叔丁醇钠在二
Figure BDA00003857367900286
烷中在100℃持续16小时。
步骤F：36的硝基保护基的移除可以通过用氢在常压或升高的压力下氢化或通过使用甲酸铵或环己二烯作为氢源用催化剂如PtO2、Pd-C或雷尼镍在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二
Figure BDA00003857367900291
烷、THF、HOAc、EtOAc CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中转移氢化实现。
优选的条件是甲酸铵在炭载钯的存在下在MeOH中在80℃持续2小时。
步骤G：C-N键形成可以通过芳基卤7用芳基胺37在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二
Figure BDA00003857367900292
烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是根据van Leeuwen和合作者的程序的修改(Tetrahedron.Lett.1999，40，3789-3790)，催化的三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物、催化的9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(xantphos)和碳酸铯在二
Figure BDA00003857367900293
烷中在密封管中在100℃加热16小时。
步骤H：BOC N-保护基的移除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续3小时或4N HCl在二
Figure BDA00003857367900294
烷和THF中在60℃持续16小时。
方案8
对于X是O，Y是键，A是C-F，B是CH，R′是氢并且n是0
Figure BDA00003857367900301
取代基如上所述并且X是O，Y是键，A是C-F，B是CH，R’是氢并且n是0。
步骤A：α-卤代酮40可以通过包括以下相继处理的酰氯39[CAS695188-21-7]的同系化反应获得：首先用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷处理并且之后用浓氢溴酸或盐酸处理。反应使用乙腈、THF和己烷的混合物作为溶剂在0℃至室温的温度进行。
对于第一步优选的条件是将反应物在0-5℃混合之后使其在室温反应30分钟，并且对于第二步将反应物在0-5℃混合之后使其在室温反应1小时。
步骤B：环氧化物形成可以通过包括以下步骤的逐步方法完成：α-卤代酮40通过用还原剂如NaBH4或LiBH4在溶剂如MeOH、EtOH、THF、二
Figure BDA00003857367900311
烷中处理的还原，之后通过用碱如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸铯在相同的溶剂中处理使得α-卤代醇环化。
优选的条件是NaBH4在乙醇中在5℃至室温持续1小时，之后用甲醇钠在室温处理16小时并且之后在40℃持续1小时。
步骤C：亲核开环可以通过以下方式完成：环氧化物41用2-氨基乙醇，任选地在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在非质子极性有机溶剂如醚、THF、二
Figure BDA00003857367900312
烷或TBME中处理。
优选的条件是使用过量的2-氨基乙醇作为碱在THF中在室温持续16小时。
步骤D：氨基醇42的氨基的选择性保护可以通过以下方式实现：用碳酸二叔丁酯，任选地在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、
Figure BDA00003857367900313
烷、THF或TBME中处理。
优选的条件是二氯甲烷在不存在碱的情况下在室温持续16小时。
步骤E：环化可以通过包括以下步骤的逐步方法完成：通过二醇43用一当量的甲磺酰氯在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在醚溶剂如二乙醚、二
Figure BDA00003857367900314
烷、THF或TBME中处理形成磺酸酯，之后通过用非亲核碱如叔丁醇钾或2-甲基-2-丁醇钾在醚溶剂如二乙醚、烷、THF或TBME中处理环化。
对于第一步优选的条件是三乙胺在THF中将反应物在0-5℃混合并且之后使其在室温反应30分钟，之后通过过滤移除副产物三乙胺盐酸盐。对于第二步优选的条件是2-甲基-2-丁醇钾在THF中将反应物在0-5℃混合并且之后使其在室温反应1小时。
步骤F：C-N键形成可以通过44用二苯甲酮亚胺在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二
Figure BDA00003857367900321
烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是催化的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化的(R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘和叔丁醇钠在二
Figure BDA00003857367900322
烷中在100℃持续1小时。
步骤G：45的硝基保护基的移除可以通过用氢在常压或升高的压力下氢化或通过使用甲酸铵或环己二烯作为氢源用催化剂如PtO2、Pd-C或雷尼镍在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二
Figure BDA00003857367900323
烷、THF、HOAc、EtOAc CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中转移氢化实现。
优选的条件是甲酸铵在炭载钯的存在下在MeOH中在60℃持续1小时。
步骤H：C-N键形成可以通过芳基卤7用芳基胺46在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二
Figure BDA00003857367900324
烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是根据van Leeuwen和合作者的程序的修改(Tetrahedron.Lett.1999，40，3789-3790)，催化的三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物、催化的9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(xantphos)和碳酸铯在二
Figure BDA00003857367900325
烷中在密封管中在120℃加热2小时。
步骤H′：为提供双芳基胺47的C-N键形成可以备选地直接由芳基溴44通过芳基溴44用芳基胺11′在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二
Figure BDA00003857367900326
烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是催化的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化的2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯和叔丁醇钠在二
Figure BDA00003857367900327
烷中在120℃持续16小时。
步骤I：BOC N-保护基的移除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续3小时或4N HCl在二
Figure BDA00003857367900331
烷和THF中在60℃持续16小时。
方案9
对于X是O，Y是键，A是C-CI，B是CH，R′是氢并且n是0
取代基如上所述并且X是O，Y是键，是C-Cl，B是CH，R’是氢并且n是0。
步骤A：α-卤代酮49可以通过包括以下相继处理的酰氯48[CAS21900-32-3]的同系化反应获得：首先用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷处理并且之后用浓氢溴酸或盐酸处理。反应使用乙腈、THF和己烷的混合物作为溶剂在0℃至室温的温度进行。
对于第一步优选的条件是将反应物在0-5℃混合之后使其在室温反应30分钟，并且对于第二步将反应物在0-5℃混合之后使其在室温反应30分钟。
步骤B：环氧化物形成可以通过包括以下步骤的逐步方法完成：α-卤代酮49通过用还原剂如NaBH4或LiBH4在溶剂如MeOH、EtOH、THF、二
Figure BDA00003857367900351
烷中处理的还原，之后通过用碱如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸铯在相同的溶剂中处理使得α-卤代醇环化。
优选的条件是NaBH4在乙醇中在5℃至室温持续90分钟之后用甲醇钠在50℃处理4小时。
步骤C：亲核开环可以通过以下方式完成：环氧化物50用2-氨基乙醇，任选地在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在非质子极性有机溶剂如醚、THF、二
Figure BDA00003857367900352
烷或TBME中的处理。
优选的条件是使用过量的2-氨基乙醇作为碱在THF中在室温持续7小时。
步骤D：氨基醇51的氨基的选择性保护可以通过以下方式实现：用碳酸二叔丁酯，任选地在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二
Figure BDA00003857367900353
烷、THF或TBME中处理。
优选的条件是二氯甲烷在不存在碱的情况下在室温持续16小时。
步骤E：环化可以通过包括以下步骤的逐步方法完成：通过二醇52用一当量的甲磺酰氯在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在醚溶剂如二乙醚、二
Figure BDA00003857367900354
烷、THF或TBME中处理形成磺酸酯，之后通过用非亲核碱如叔丁醇钾或2-甲基-2-丁醇钾在醚溶剂如二乙醚、二烷、THF或TBME中处理环化。
对于第一步优选的条件是三乙胺在THF中将反应物在0-5℃混合并且之后使其在室温反应1小时，之后通过过滤移除副产物三乙胺盐酸盐。对于第二步优选的条件是2-甲基-2-丁醇钾在THF中将反应物在0-5℃混合并且之后使其在室温反应30分钟。
步骤F：C-N键形成可以通过53用二苯甲酮亚胺在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二
Figure BDA00003857367900361
烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是催化的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化的(R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘和叔丁醇钠在二
Figure BDA00003857367900362
烷中在90℃持续16小时。
步骤G：54的氮保护基团的移除可以通过以下方式实现：用羟胺盐酸盐在碱如乙酸钠或甲醇钠的存在下在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二
Figure BDA00003857367900363
烷、THF、HOAc、EtOAc CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中处理。
优选的条件是羟胺盐酸盐在乙酸钠的存在下在MeOH中在60℃持续1小时。
步骤H：C-N键形成可以通过芳基卤7用芳基胺55在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二
Figure BDA00003857367900364
烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是根据van Leeuwen和合作者的程序的修改(Tetrahedron.Lett.1999，40，3789-3790)，催化的三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物、催化的9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(xantphos)和碳酸铯在二
Figure BDA00003857367900365
烷中在密封管中在120℃加热16小时。
步骤H′：为提供双芳基胺56的C-N键形成可以备选地直接由芳基溴53通过芳基溴53用芳基胺11′在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二
Figure BDA00003857367900366
烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是催化的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化的2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯和叔丁醇钠在二
Figure BDA00003857367900367
烷中在120℃持续16小时。
步骤I：BOC N-保护基的移除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续3小时或4N HCl在二
Figure BDA00003857367900371
烷和THF中在60℃持续16小时。
方案10
对于X是O，Y是键，A是CH，R′是F，B是CH并且n是0
Figure BDA00003857367900381
取代基如上所述并且X是O，Y是键，A是CH，R’是F，B是CH并且n是0。
步骤A：α-卤代酮58可以通过包括以下相继处理的酰氯57[CAS151982-51-3]的同系化反应获得：首先用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷并且之后用浓氢溴酸或盐酸处理。反应使用乙腈、THF和己烷的混合物作为溶剂在0℃至室温的温度进行。
对于第一步优选的条件是将反应物在0-5℃混合之后使其在室温反应30分钟，并且对于第二步将反应物在0-5℃混合之后使其在室温反应1小时。
步骤B：环氧化物形成可以通过包括以下步骤的逐步方法完成：α-卤代酮58通过用还原剂如NaBH4或LiBH4在溶剂如MeOH、EtOH、THF、二
Figure BDA00003857367900391
烷中处理的还原，之后使得α-卤代醇通过用碱如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸铯在相同的溶剂中处理的环化。
优选的条件是NaBH4在乙醇中在5℃至室温持续1小时，之后用甲醇钠在室温处理16小时。
步骤C：亲核开环可以通过以下方式完成：环氧化物59用2-氨基乙醇，任选地在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在非质子极性有机溶剂如醚、THF、二
Figure BDA00003857367900392
烷或TBME中处理。
优选的条件是使用过量的2-氨基乙醇作为碱在THF中在室温持续16小时。
步骤D：氨基醇60的氨基的选择性保护可以通过以下方式实现：用碳酸二叔丁酯，任选地在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二
Figure BDA00003857367900393
烷、THF或TBME中处理。
优选的条件是二氯甲烷在不存在碱的情况下在室温持续16小时。
步骤E：环化可以通过包括以下步骤的逐步方法完成：通过二醇61用一当量的甲磺酰氯在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在醚溶剂如二乙醚、二
Figure BDA00003857367900394
烷、THF或TBME中处理的形成磺酸酯，之后通过用非亲核碱如叔丁醇钾或2-甲基-2-丁醇钾在醚溶剂如二乙醚、二烷、THF或TBME中处理环化。
对于第一步优选的条件是三乙胺在THF中将反应物在0-5℃混合并且之后使其在室温反应1小时，之后通过过滤移除副产物三乙胺盐酸盐。对于第二步优选的条件是2-甲基-2-丁醇钾在THF中将反应物在0-5℃混合并且之后使其在室温反应20分钟。
步骤F：C-N键形成可以通过62用二苯甲酮亚胺在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二
Figure BDA00003857367900401
烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是催化的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化的(R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘和叔丁醇钠在二
Figure BDA00003857367900402
烷中在90℃持续90分钟。
步骤G：63的氮保护基团的移除可以通过以下方式实现：用羟胺盐酸盐在碱如乙酸钠或甲醇钠的存在下在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二
Figure BDA00003857367900403
烷、THF、HOAc、EtOAc CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中处理。
优选的条件是羟胺盐酸盐在乙酸钠的存在下在MeOH中在50℃持续16小时。
步骤H：C-N键形成可以通过芳基卤7用芳基胺64在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二
Figure BDA00003857367900404
烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是根据van Leeuwen和合作者的程序的修改(Tetrahedron.Lett.1999，40，3789-3790)，催化的三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物、催化的9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(xantphos)和碳酸铯在二
Figure BDA00003857367900405
烷中在密封管中在120℃加热3小时。
步骤H′：为提供双芳基胺56的C-N键形成可以备选地直接由芳基溴53通过芳基溴53用芳基胺11′在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二
Figure BDA00003857367900406
烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是催化的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化的2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯和叔丁醇钠在二
Figure BDA00003857367900407
烷中在100℃持续2小时。
步骤I：BOC N-保护基的移除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续16小时或4N HCl在二烷和THF中在60℃持续16小时。
方案11
对于X是O，Y是键，A是CH，R′是CI，B是CH并且n是0
Figure BDA00003857367900412
取代基如上所述并且X是O，Y是键，A是CH，R’是Cl，B是CH并且n是0。
步骤A：α-卤代酮67可以通过包括以下相继处理的酰氯66[CAS21900-55-0]的同系化反应获得：首先用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷处理并且之后用浓氢溴酸或盐酸处理。反应使用乙腈、THF和己烷的混合物作为溶剂在0℃至室温的温度进行。
对于第一步优选的条件是反应物在0-5℃混合之后使其在室温反应30分钟，并且对于第二步将反应物在0-5℃混合之后使其在室温反应30分钟。
步骤B：环氧化物形成可以通过包括以下步骤的逐步方法完成：α-卤代酮67通过用还原剂如NaBH4或LiBH4在溶剂如MeOH、EtOH、THF、二
Figure BDA00003857367900421
烷中处理的还原，之后使得α-卤代醇通过用碱如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸铯在相同的溶剂中处理的环化。
优选的条件是NaBH4在乙醇中在5℃至室温持续90分钟之后用甲醇钠在50℃处理4小时。
步骤C：亲核开环可以通过以下方式完成：环氧化物68用2-氨基乙醇，任选地在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在非质子极性有机溶剂如醚、THF、二
Figure BDA00003857367900422
烷或TBME中处理。
优选的条件是使用过量的2-氨基乙醇作为碱在THF中在室温持续7小时。
步骤D：氨基醇69的氨基的选择性保护可以通过以下方式实现：用碳酸二叔丁酯，任选地在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二
Figure BDA00003857367900423
烷、THF或TBME中处理。
优选的条件是二氯甲烷在不存在碱的情况下在室温持续16小时。
步骤E：环化可以通过包括以下步骤的逐步方法完成：通过二醇70用一当量的甲磺酰氯在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在醚溶剂如二乙醚、二烷、THF或TBME中处理形成磺酸酯，之后通过用非亲核碱如叔丁醇钾或2-甲基-2-丁醇钾在醚溶剂如二乙醚、二
Figure BDA00003857367900432
烷、THF或TBME中处理环化。
对于第一步优选的条件是三乙胺在THF中将反应物在0-5℃混合并且之后使其在室温反应1小时，之后将副产物三乙胺盐酸盐通过过滤移除。用于第二步的优选条件是2-甲基-2-丁醇钾在THF中将反应物在0-5℃混合并且之后使其在室温反应30分钟。
步骤F：C-N键形成可以通过71用二苯甲酮亚胺在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二
Figure BDA00003857367900433
烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是催化的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化的(R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘和叔丁醇钠在二
Figure BDA00003857367900434
烷中在90℃持续16小时。
步骤G：72的氮保护基团的移除可以通过以下方式实现：用羟胺盐酸盐在碱如乙酸钠或甲醇钠的存在下在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二
Figure BDA00003857367900435
烷、THF、HOAc、EtOAc CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中处理。
优选的条件是羟胺盐酸盐在乙酸钠的存在下在MeOH中在60℃持续1小时。
步骤H：C-N键形成可以通过芳基卤7用芳基胺73在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二
Figure BDA00003857367900436
烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是根据van Leeuwen和合作者的程序的修改(Tetrahedron.Lett.1999，40，3789-3790)，催化的三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物、催化的9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(xantphos)和碳酸铯在二烷中在密封管中在120℃加热16小时。
步骤H′：为提供双芳基胺74的C-N键形成可以备选地直接由芳基溴71通过芳基溴71用芳基胺11′在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是催化的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化的2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯和叔丁醇钠在二
Figure BDA00003857367900442
烷中在100℃持续2小时。
步骤I：BOC N-保护基的移除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续3小时或4N HCl在二
Figure BDA00003857367900443
烷和THF中在60℃持续16小时。
化合物的分离和提纯
如果需要，本文描述的化合物和中间体的分离和提纯可以通过任何合适的分离或提纯程序例如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱、厚层色谱、制备型低压或高压液相色谱或这些程序的组合实现。合适的分离和隔离步骤的详细说明可以通过参考本文下面的制备例和实施例获得。然而，当然也可以使用其他等价的分离或隔离步骤。手性的式I化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分离。
式I的化合物的盐
式I的化合物是碱性的并且可以转化为相应的酸加成盐。转化通过用至少化学计量量的合适的酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等、和有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等处理完成。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且将酸加入类似的溶剂中。将温度保持在0℃至50℃。所得到的盐自发沉淀或可以通过用较低极性溶剂从溶液取出。
碱性式I化合物的酸加成盐可以通过用至少化学计量当量的合适的碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理转化为相应的游离碱。
实施例1
(RS)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-胺；盐酸盐
Figure BDA00003857367900451
在步骤(a)中使用(RS)-3-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS908334-28-1)代替(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-4，6-二甲基嘧啶(CAS 4472-44-0)代替2，5-二氯吡啶，与实施例5类似地获得标题化合物。浅棕色固体。MS(ISP)：271.3([{37Cl}M+H]+)，269.4([{35Cl}M+H]+)。
实施例2
[(RS)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基]-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900452
a)(RS)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙醇
向5-溴吡啶-2-甲醛(3.72g，CAS 31181-90-5)和(三氟甲基)三甲基硅烷(3.56ml)在THF(30ml)中的冷却、搅拌下的0℃溶液滴加氟化四丁基铵溶液(1.0ml，THF中的1M溶液)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟并且之后在室温搅拌2小时。之后混合物用1N HCl水溶液(20ml)稀释并且再继续搅拌2小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)以给出(RS)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙醇，为淡黄色固体(3.35g，65％)。MS(ISP)：258.0([{81Br}M+H]+)，256.1([{79Br}M+H]+)。
b)三氟-甲磺酸(RS)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙酯
向氩气氛下在0℃的氢化钠(765mg，矿物油中60％分散液)在无水二乙醚(20ml)中的搅拌下的悬浮液滴加(RS)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙醇(3.06g)在二乙醚(10ml)中的溶液并将所得到的混合物在室温搅拌30分钟。加入三氟甲磺酰氯(1.4ml)并在室温再继续搅拌15分钟。将反应混合物通过加入10％碳酸氢钠水溶液猝灭并将混合物用二乙醚萃取。使相分离并将有机相用饱和盐水洗涤。将有机相分离，在硫酸钠上干燥，并且在真空中浓缩。将残留物通过Kugelrohr蒸馏(60℃烘箱温度，0.3毫巴)提纯以给出三氟-甲磺酸(RS)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙酯(3.6g，78％)，为白色固体。MS(EI)：389([{81Br}M]+)，387([{79Br}M]+)，320([{81Br}M-CF3]+)，318([{79Br}M-CF3]+)，256([{81Br}M-CF3-SO2]+)，254([{79Br}M-CF3-SO2]+)，240([{81Br}M-OSO2CF3]+)，238([{79Br}M-OSO2CF3]+)。
c)(RS)-3-{4-[(RS)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基氨基]-苯基}-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯
向在氩气氛下的(RS)-3-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，CAS 908334-28-1)在无水THF(0.1ml)中的搅拌下的溶液加入氢化钠(14mg，在矿物油中的60％分散液)并且继续搅拌15分钟。之后加入三氟-甲磺酸1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙酯(74mg)并且将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和用饱和盐水相继地洗涤。使有机相分离，在硫酸钠上干燥，并且在真空中浓缩。将残留物通过快速柱色谱提纯(二氧化硅凝胶；梯度：庚烷/EtOAc)以给出(RS)-3-{4-[(RS)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基氨基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(34mg，36％)，为黄色油。MS(ISP)：501.9([{81Br}M+H]+)，500.2([{79Br}M+H]+)，446.2([{81Br}M+H-C4H8]+)，444.1([{79Br}M+H-C4H8]+)。
d)[(RS)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基]-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)- 胺
向(RS)-3-{4-[(RS)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基氨基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(27mg)在THF(1ml)中的搅拌下的溶液滴加氯化氢在二
Figure BDA00003857367900461
烷中的溶液(0.20ml，4M溶液)并将混合物在60℃加热4小时。之后将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯/THF(1∶1)稀释，并且用2N氢氧化钠水溶液并用饱和盐水相继地洗涤。使有机相分离，在硫酸钠上干燥，并且在真空中浓缩。将残留物通过快速柱色谱提纯(二氧化硅凝胶；梯度：庚烷/二氯甲烷/甲醇)以给出[(RS)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基]-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-胺(12mg，56％)，为黄色无定形固体。MS(ISP)：402.1([{81Br}M+H]+)，400.1([{79Br}M+H]+)。
实施例3
[(RS)-1-(4-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙基]-[(RS)-4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯基]-胺
a)(RS)-3-[(E)-2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向在-78℃的N，N-二异丙基胺(3.36ml)在四氢呋喃(20ml)中的搅拌下的溶液滴加正丁基锂溶液(14.9ml，1.6M的己烷溶液)并且之后将反应混合物升温至0℃持续15分钟。在再冷却至-78℃之后，滴加(4-硝基苄基)膦酸二乙酯(5.00g，CAS 2609-49-6)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌60分钟并且之后在30分钟内滴加(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.01g，CAS 59379-02-1)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。之后允许混合物升温至室温并且在室温继续搅拌18小时。之后将混合物用乙酸乙酯稀释并通过加入盐酸水溶液(1N)酸化至pH 6。将混合物相继地用水和用饱和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱提纯(硅胶，梯度：庚烷/EtOAc)以给出(RS)-3-[(E)-2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.39g，58％)，为黄色油。
b)(RS)-3-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.39g)在甲醇(250ml)中的溶液加入炭载钯(10％，340mg)。将混合物在氢气氛下剧烈地搅拌7小时。将催化剂过滤出并将滤液蒸发。将粗产物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：庚烷/EtOAc)提纯以给出(RS)-3-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.44g，79％)，为黄色油。MS(ISP)：291.2([M+H]+)。
c)(RS)-3-(2-{4-[(RS)-1-(4-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙基氨基]-苯基}-乙基)-吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯
与实施例2步骤(c)类似地，使用(RS)-3-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(RS)-3-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和三氟-甲磺酸(RS)-1-(4-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙酯(CAS 1202576-95-1)代替三氟-甲磺酸(RS)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙酯，获得标题化合物。黄色油。MS(ISP)：429.2([{37Cl}M+H-C4H8]+)，427.1([35Cl}M+H-C4H8]+)。
d)[(RS)-1-(4-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙基]-[(RS)-4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯 基]-胺
与实施例2步骤(d)类似地，使用(RS)-3-(2-{4-[(RS)-1-(4-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙基氨基]-苯基}-乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(RS)-3-{4-[(RS)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基氨基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：385.2([{37Cl}M+H]+)，383.2([35Cl}M+H]+)。
实施例4
(RS)-[1-(4-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙基]-[(RS)-4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-胺
Figure BDA00003857367900481
与实施例3类似地，使用(RS)-3-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS118156-93-7)代替步骤(a)中的(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。无色无定形固体。MS(ISP)：399.1([{37Cl}M+H]+)，397.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例5
(RS)-(5-氯-吡啶-2-基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
a)(RS)-2-[4-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(60mg，CAS1002726-96-6)，2，5-二氯吡啶(31.9mg，CAS 16110-09-1)和碳酸铯(105mg)与二
Figure BDA00003857367900492
烷(2ml)合并以给出黄色悬浮液。将混合物通过将氩鼓泡至混合物中数分钟脱气。之后加入Xantphos(7.48mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物(6.69mg)。之后将反应混合物加盖并在100℃搅拌过夜。将粗反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空中浓缩并将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至70％EtOAc)提纯以给出(RS)-2-[4-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(52mg，62％)，为黄色无定形固体。MS(ISP)：392.0([{37Cl}M+H]+)，390.1([{35Cl}M+H]+)，336.4([{37Cl}M+H-C4H8]+)，334.3([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
b)(RS)-(5-氯-吡啶-2-基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
向(RS)-2-[4-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(50mg)在THF(2ml)中的搅拌下的溶液滴加氯化氢在二
Figure BDA00003857367900493
烷中的溶液(0.26ml，4M溶液)并将混合物在60℃加热过夜。之后将混合物冷却至室温并倒入1M氢氧化钠水溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取两次并将合并的有机层在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(Flash-NH2，得自Separtis；梯度：庚烷/乙酸乙酯/甲醇)以给出(RS)-(5-氯-吡啶-2-基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺(19mg，51％)，为白色固体。MS(ISP)：292.1([{37Cl}M+H]+)，290.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例6
(RS)-(5-氯-嘧啶-2-基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900501
与实施例5类似地，使用2，5-二氯嘧啶(CAS 22536-67-0)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：293.1([{37Cl}M+H]+)，291.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例7
(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
与实施例5类似地，使用2，5-二溴嘧啶(CAS32779-37-6)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：337.1([{81Br}M+H]+)，335.1([{79Br}M+H]+)。
实施例8
(RS)-(4-氯-苯基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900503
与实施例5类似地，使用1-溴-4-氯苯(CAS 106-39-8)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：291.1([{37Cl}M+H]+)，289.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例9
(RS)-(4-氯-苄基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900504
a)(RS)-2-[4-(4-氯-苄基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(60mg，CAS1002726-96-6)、4-氯苯甲醛(33.3mg)和AcOH(123μl)在THF(2ml)中的混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(68.5mg)。之后将反应混合物加盖并将混合物在60℃摇动3h。之后将粗反应混合物在真空中浓缩并将残余物通过快速柱色谱提纯(硅胶；梯度：己烷中0％至65％EtOAc)以给出(RS)-2-[4-(4-氯-苄基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(68mg，78％)，为无色油。MS(ISP)：405.4([{37Cl}M+H]+)，403.4([{35Cl}M+H]+)。
b)(RS)-(4-氯-苄基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
向(RS)-2-[4-(4-氯-苄基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(68mg)在THF(2ml)中的搅拌下的溶液滴加氯化氢在二
Figure BDA00003857367900511
烷中的溶液(0.34ml，4M溶液)并将混合物在60℃加热过夜。之后将混合物冷却至室温并倒入1M氢氧化钠水溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取两次并将合并有机层在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(
Figure BDA00003857367900512
Flash-NH2，来自Separtis；梯度：庚烷/乙酸乙酯/甲醇)提纯以给出(RS)-(4-氯-苄基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺(36mg，70％)，为白色固体。MS(ISP)：305.1([{37Cl}M+H]+)，303.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例10
(S)-5-溴-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003857367900513
与实施例5类似地，在步骤(a)中使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS 1260220-43-6)代替(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，5-二溴吡啶(CAS 624-28-2)代替2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：336.1([{81Br}M+H]+)，334.1([{79Br}M+H]+)。
实施例11
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003857367900521
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(CAS 50488-42-1)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：324.1([M+H]+)。
实施例12
(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900522
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-甲氧基嘧啶(CAS 22536-65-8)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：287.1([M+H]+)。
实施例13
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-苯乙基-胺
Figure BDA00003857367900523
与实施例9类似地，在步骤(a)中使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS 1260220-43-6)代替(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和苯基乙醛代替4-氯苯甲醛，获得标题化合物。浅棕色固体。MS(ISP)：283.2([M+H]+)。
实施例14
(5-氟-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-氟嘧啶(CAS 62802-42-0)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：275.3([M+H]+)。
实施例15
(5-乙基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900532
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-乙基嘧啶(CAS 111196-81-7)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：285.3([M+H]+)。
实施例16
2-((S)-4-吗啉-2-基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲腈
Figure BDA00003857367900533
与实施例5类似地，在步骤(a)中使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS 1260220-43-6)代替(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯嘧啶-5-甲腈(CAS 1753-50-0)代替2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：282.1([M+H]+)。
实施例17
(5-环丙基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900541
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-环丙基嘧啶(CAS 166740-44-9)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：297.4([M+H]+)。
实施例18
(5-甲基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-甲基嘧啶(CAS 22536-61-4)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：271.4([M+H]+)。
实施例19
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
a)(S)-2-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯
向10ml玻璃瓶加入二
Figure BDA00003857367900544
烷(2ml)中的(S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(70mg，CAS 1131220-37-5)和5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺(66.7mg，CAS 69034-08-8)。将反应混合物用氩吹扫5分钟。之后加入2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(14.3mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.49mg)和叔丁醇钠(21.6mg)。将小瓶加盖并在120℃加热16h。之后将反应混合物通过烧结玻璃过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱提纯(硅胶；梯度：己烷中0％至50％EtOAc)以给出(S)-2-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(94mg，定量)，为灰白色固体。MS(ISP)：425.2([M+H]+)。
b)((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺向(S)-2-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(87mg)在THF(2ml)中的搅拌下的溶液滴加氯化氢在二
Figure BDA00003857367900551
烷中的溶液(0.77ml，4M溶液)并将混合物在60℃加热过夜。之后将混合物冷却至室温并倒入1M氢氧化钠水溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取两次并将合并的有机层在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(
Figure BDA00003857367900552
Flash-NH2，得自Separtis；梯度：庚烷/乙酸乙酯/甲醇)以给出((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺(41mg，62％)，为白色固体。MS(ISP)：325.3([M+H]+)。
实施例20
(4-甲氧基-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900553
与实施例9类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和4-甲氧基-苯甲醛代替步骤(a)中的4-氯苯甲醛，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：299.4([M+H]+)。
实施例21
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA00003857367900554
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-丙基嘧啶(CAS 219555-98-3)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。灰白色无定形固体。MS(ISP)：299.4([M+H]+)。
实施例22
(4-甲基-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
与实施例9类似地，在步骤(a)中使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS 1260220-43-6)代替(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和4-甲基-苯甲醛代替4-氯苯甲醛，获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：283.4([M+H]+)。
实施例23
4-[((S)-4-吗啉-2-基-苯基氨基)-甲基]-苯并腈
Figure BDA00003857367900562
与实施例9类似地，在步骤(a)中使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS 1260220-43-6)代替(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和4-氰基-苯甲醛代替4-氯苯甲醛，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：294.2([M+H]+)。
实施例24
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(4-三氟甲基-苄基)-胺
Figure BDA00003857367900563
与实施例9类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和4-(三氟甲基)苯甲醛代替步骤(a)中的4-氯苯甲醛，获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：337.4([M+H]+)。
实施例25
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(4-三氟甲氧基-苄基)-胺
Figure BDA00003857367900571
与实施例9类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和4-(三氟甲氧基)苯甲醛代替步骤(a)中的4-氯苯甲醛，获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：353.3([M+H]+)。
实施例26
(6-氯-苯并噻唑-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900572
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，6-二氯苯并[d]噻唑(CAS 3622-23-9)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：348.2([{37Cl}M+H]+)，346.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例27
(5-溴-吡啶-2-基甲基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900581
与实施例9类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和5-溴吡啶甲醛代替步骤(a)中的4-氯苯甲醛，获得标题化合物。棕色油。MS(ISP)：350.1([{81Br}M+H]+)，348.2([{79Br}M+H]+)。
实施例28
(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900582
与实施例9类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和6-甲氧基吡啶甲醛代替步骤(a)中的4-氯苯甲醛，获得标题化合物。无色油。MS(ISP)：300.2([M+H]+)。
实施例29
(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900583
与实施例19类似地，使用2-氨基-5-乙氧基嘧啶(CAS 39268-74-1)代替步骤(a)中的5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：301.3([M+H]+)。
实施例30
(3，4-二氯-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900591
与实施例9类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和3，4-二氯苯甲醛代替步骤(a)中的4-氯苯甲醛，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：341.3([{37Cl}M+H]+)，339.2([{37Cl35Cl}M+H]+)，337.3([{35Cl}M+H]+)。
实施例31
(4-氟-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900592
与实施例9类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和4-氟-苯甲醛代替步骤(a)中的4-氯苯甲醛，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：287.2([M+H]+)。
实施例32
(S)-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-(吗啉-2-基)苯胺
与实施例9类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和6-氯烟碱甲醛代替步骤(a)中的4-氯苯甲醛，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：306.1([{37Cl}M+H]+)，304.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例33
(S)-4-(吗啉-2-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯胺
Figure BDA00003857367900601
与实施例9类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和6-(三氟甲基)烟碱甲醛代替步骤(a)中的4-氯苯甲醛，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：338.1([M+H]+)。
实施例34
[2-(4-氯-苯基)-乙基]-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900602
与实施例9类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和(4-氯-苯基)-乙醛代替步骤(a)中的4-氯苯甲醛，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：319.2([{37Cl}M+H]+)，317.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例35
(4-氯-2-氟-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900603
与实施例9类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟苯甲醛代替步骤(a)中的4-氯苯甲醛，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：323.3([{37Cl}M+H]+)，321.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例36
(4-乙基-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
与实施例9类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和4-乙基苯甲醛代替步骤(a)中的4-氯苯甲醛，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：297.4([M+H]+)。
实施例37
(5-氟-吡啶-2-基甲基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
与实施例9类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和5-氟吡啶甲醛代替步骤(a)中的4-氯苯甲醛，获得标题化合物。黄色油。MS(ISP)：288.2([M+H]+)。
实施例38
(5-氯-吡啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900613
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：292.1([{37Cl}M+H]+)，290.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例39
(S)-4-甲氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003857367900621
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-4-甲氧基吡啶(CAS 17228-69-2)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。黄色无定形固体。MS(ISP)：286.2([M+H]+)。
实施例40
(S)-6-氯-5-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-3-胺
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和5-溴-2-氯-3-氟吡啶(CAS 831203-13-5)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：310.1([{37Cl}M+H]+)，308.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例41
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(CAS 65753-47-1)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。无色油。MS(ISP)：324.1([M+H]+)。
实施例42
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003857367900631
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(CAS 81565-18-6)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：324.1([M+H]+)。
实施例43
(S)-5-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-3-胺
Figure BDA00003857367900632
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和3-溴-5-氟吡啶(CAS 407-20-5)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：274.1([M+H]+)。
实施例44
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-萘-2-基-胺
Figure BDA00003857367900633
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-溴萘(CAS 580-13-2)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。橙色胶。MS(ISP)：305.3([M+H]+)。
实施例45
(4-溴-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
与实施例9类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和4-溴-苯甲醛代替步骤(a)中的4-氯苯甲醛，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：349.2([{81Br}M+H]+)，347.1([{79Br}M+H]+)。
实施例46
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-喹啉-2-基-胺
Figure BDA00003857367900642
与实施例19类似地，使用2-氨基喹啉(CAS 580-22-3)代替步骤(a)中的5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺，获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：306.3([M+H]+)。
实施例47
(S)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-2-胺
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，6-二氯喹啉(CAS 1810-72-6)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：342.1([{37Cl}M+H]+)，340.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例48
(S)-2-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-8-胺
Figure BDA00003857367900651
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和8-溴-2-甲基喹啉(CAS 61047-43-6)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。黄色无定形固体。MS(ISP)：320.2([M+H]+)。
实施例49
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2，8-双(三氟甲基)喹啉-4-胺
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和4-溴-2，8-双(三氟甲基)喹啉(CAS 35853-45-3)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：442.1([M+H]+)。
实施例50
(S)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA00003857367900653
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和4，6-二氯喹唑啉(CAS 7253-22-7)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：343.1([{37Cl}M+H]+)，341.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例51
(S)-N-((2-氯喹啉-3-基)甲基)-4-(吗啉-2-基)苯胺
Figure BDA00003857367900661
与实施例9类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯喹啉-3-甲醛代替步骤(a)中的4-氯苯甲醛，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：356.1([{37Cl}M+H]+)，354.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例52
(S)-8-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-2-胺
Figure BDA00003857367900662
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，8-二氯喹啉(CAS 4470-83-1)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：342.1([{37Cl}M+H]+)，340.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例53
(S)-5-溴-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-2-胺
Figure BDA00003857367900663
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和5-溴-2-氯喹啉(CAS 99455-13-7)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：386.1([{81Br}M+H]+)，384.1([{79Br}M+H]+)。
实施例54
(S)-4-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-2-胺
Figure BDA00003857367900671
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，4-二氯喹啉(CAS 703-61-7)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：342.1([{37Cl}M+H]+)，340.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例55
(2-氟-吡啶-3-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900672
与实施例19类似地，使用3-氨基-2-氟吡啶(CAS 1597-33-7)代替步骤(a)中的5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺，获得标题化合物。橙色胶。MS(ISP)：274.3([M+H]+)。
实施例56
(S)-5-溴-3-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003857367900673
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，5-二溴-3-甲基吡啶(CAS 3430-18-0)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：350.1([{81Br}M+H]+)，348.1([{79Br}M+H]+)。
实施例57
(S)-5-溴-3-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003857367900681
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，5-二溴-3-氟吡啶(CAS 156772-60-0)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：354.0([{81Br}M+H]+)，352.0([{79Br}M+H]+)。
实施例58
(S)-3，5-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003857367900682
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，3，5-三氯吡啶(CAS 16063-70-0)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色无定形固体。MS(ISP)：328.1([{37Cl}M+H]+)，326.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，324.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例59
(S)-4-氯-2-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯胺
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟-1-碘苯(CAS 6797-79-1)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：309.1([{37Cl}M+H]+)，307.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例60
(4-氯-苯基)-甲基-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900692
a)(S)-2-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯
与实施例5步骤(a)类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS 1260220-43-6)代替(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和1-溴-4-氯苯(CAS 106-39-8)代替2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。黄色粘性油。MS(ISP)：391.3([{37Cl}M+H]+)，389.3([{35Cl}M+H]+)。
b)(S)-2-{4-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(S)-2-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(60mg)在DMF(2ml)中的搅拌下的溶液加入氢化钠(6.2mg)并且在室温继续搅拌15分钟。之后滴加碘甲烷(24.3mg)。将反应混合物在室温搅拌1h。在t＝1h的TLC显示反应未完成，有一些原材料残留。加入第二部分的氢化钠(6.2mg)。在室温搅拌15分钟之后，加入碘甲烷(24.3mg)。再继续搅拌一小时。TLC之后显示反应完成。将反应混合物倒入NaCl饱和水溶液中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱提纯(硅胶；梯度：庚烷中0％至50％EtOAc)以给出(S)-2-{4-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(49mg，79％)，为无色胶。MS(ISP)：405.4([{37Cl}M+H]+)，403.4([{35Cl}M+H]+)。
c)(4-氯-苯基)-甲基-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
向三氟乙酸(51.3μl)在水(4ml)中的搅拌下的溶液加入(S)-2-{4-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(45mg)在乙腈(2ml)中的溶液。之后将反应混合物加盖并将混合物在80℃摇动2h。之后将反应混合物冷却至室温并倒入1M的NaOH水溶液中并将所得到的混合物用EtOAc萃取两次。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱(
Figure BDA00003857367900701
Flash-NH2，来自Separtis；梯度：庚烷中0％至100％EtOAc，之后EtOAc中0％至10％MeOH)提纯以给出(4-氯-苯基)-甲基-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺(9mg，27％)，为无色胶。MS(ISP)：305.3([{37Cl}M+H]+)，303.3([{35Cl}M+H]+)。
实施例61
(S)-3，5-二溴-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003857367900702
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，3，5-三溴吡啶(CAS 75806-85-8)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色无定形固体。MS(ISP)：415.8([{81Br}M+H]+)，413.9([{81Br79Br}M+H]+)，412.0([{79Br}M+H]+)。
实施例62
(S)-5-溴-4-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003857367900703
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，5-二溴-4-甲基吡啶(CAS 3430-26-0)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：350.2([{81Br}M+H]+)，348.0([{79Br}M+H]+)。
实施例63
(S)-2，5-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-4-胺
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和4-溴-2，5-二氯吡啶(CAS 1184917-16-5)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色无定形固体。MS(ISP)：328.1([{37Cl}M+H]+)，326.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，324.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例64
(S)-4-溴-5-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003857367900712
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和4-溴-2-氯-5-甲基吡啶(CAS 867279-13-8)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：350.1([{81Br}M+H]+)，348.2([{79Br}M+H]+)。
实施例65
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-胺
Figure BDA00003857367900721
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和5-碘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(CAS 5876-51-7)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶获得标题化合物。棕色无定形固体。MS(ISP)：299.1([M+H]+)。
实施例66
(S)-5-溴-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-8-胺
Figure BDA00003857367900722
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和5，8-二溴喹啉(CAS 81278-86-6)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。黄色无定形固体。MS(ISP)：386.1([{81Br}M+H]+)，384.1([{79Br}M+H]+)。
实施例67
(R)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-3-胺
Figure BDA00003857367900723
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和5-溴-2-氯吡啶(CAS 53939-30-3)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。黄色无定形固体。MS(ISP)：292.1([{37Cl}M+H]+)，290.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例68
(R)-5-乙基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-乙基嘧啶(CAS 111196-81-7)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：285.2([M+H]+)。
实施例69
(R)-5-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003857367900732
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，5-二氯吡啶(CAS 16110-09-1)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。黄色无定形固体。MS(ISP)：292.1([{37Cl}M+H]+)，290.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例70
[(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900733
与实施例19类似地，使用(RS)-1-(4-氯苯基)-乙胺(CAS 6299-02-1)代替步骤(a)中的5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺，获得标题化合物。无色胶。MS(ISP)：319.2([{37Cl}M+H]+)，317.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例71
(S)-6-氯-5-乙氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-3-胺
Figure BDA00003857367900741
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶(CAS 1241752-29-3)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：336.1([{37Cl}M+H]+)，334.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例72
(5-乙基-4-甲基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900742
与实施例19类似地，使用2-氨基-5-乙基-4-甲基-嘧啶(CAS861031-36-9)代替步骤(a)中的5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺，获得标题化合物。浅黄色胶。MS(ISP)：299.4([M+H]+)。
实施例73
(5-异丙基-4-甲基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
与实施例19类似地，使用4-甲基-5-(1-甲基乙基)-嘧啶(CAS1071763-86-4)代替步骤(a)中的5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺，获得标题化合物。浅黄色胶。MS(ISP)：313.3([M+H]+)。
实施例74
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure BDA00003857367900751
与实施例19类似地，使用2-氨基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉(CAS 2305-85-3)代替步骤(a)中的5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：311.4([M+H]+)。
实施例75
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-硝基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA00003857367900752
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-硝基-嘧啶(CAS 10320-42-0)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：302.3([M+H]+)。
实施例76
(RS)-5-溴-N-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003857367900753
a)2-溴-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮&2-氯-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮
向0-5℃的3-甲基-4-硝基苯甲酰氯(5.85g，CAS 35675-46-8)在乙腈(70ml)和THF(70ml)中的搅拌下的溶液滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(16.5ml，己烷中2M溶液)。将反应混合物在室温搅拌1小时。TLC分析显示反应完成。之后在0-5℃滴加氢溴酸(9.29g)并将反应混合物在室温搅拌30分钟。之后将反应混合物倒入EtOAc中并相继地用Na2CO3水溶液、水和饱和盐水萃取。之后将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出2-溴-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮和2-氯-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮(6.23g)的大约1∶1混合物，为棕色固体，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(EI)：163.9([M1-CH2Cl]+&[M2-CH2Br]+)。
b)(RS)-2-(3-甲基-4-硝基苯基)环氧乙烷
向5℃的2-溴-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮和2-氯-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮的混合物(6.23g)在乙醇(100ml)中的搅拌下的悬浮液在5分钟内逐份加入NaBH4(913mg)。之后将反应混合物在室温搅拌1小时以给出暗黄色溶液。TLC分析显示反应完成。之后加入甲醇钠(652mg)并将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC分析显示少量的原材料残留并且于是将反应混合物在40℃搅拌1h。之后将反应混合物倒入EtOAc中并用饱和盐水萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出(RS)-2-(3-甲基-4-硝基苯基)环氧乙烷(4.63g，2步94％)，为黄色油。MS(EI)：179(M+)，164([M-CH3]+)，162[M-OH]+)，132[M-OH-NO]+)，103，77。
c)(RS)-2-(2-羟乙基氨基)-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙醇
向(RS)-2-(3-甲基-4-硝基苯基)环氧乙烷(4.63g)在THF(15ml)中的搅拌下的溶液加入2-氨基乙醇(15.5ml)并且将混合物在室温搅拌过夜。之后将反应混合物倒入EtOAc/THF(1∶1)中并用饱和盐水萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出(RS)-2-(2-羟乙基氨基)-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙醇(6.84g，当量)，为棕色油，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(ISP)：241.1([M+H]+)。
d)(RS)-2-羟基-2-(3-甲基-4-硝基苯基)乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(2-羟乙基氨基)-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙醇(6.84g)在THF(50ml)中的搅拌下的溶液加入Boc2O(6.52g)并且将混合物在室温搅拌过夜。之后将反应混合物在真空中浓缩并残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：庚烷/CH2Cl2/MeOH)提纯以给出(RS)-2-羟基-2-(3-甲基-4-硝基苯基)乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.55g，2步74％)，为黄色油。MS(ISP)：385.2([M+HCOO-]-)。
e)(RS)-2-(3-甲基-4-硝基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向0-5℃的(RS)-2-羟基-2-(3-甲基-4-硝基苯基)乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.55g)和三乙胺(3.22ml)在THF(50ml)中的搅拌下的溶液滴加甲磺酰氯(1.65ml)。之后将反应混合物在室温搅拌30分钟以给出黄色悬浮液。TLC分析显示少量的原材料保留并且于是进一步加入等分的三乙胺(0.5ml)和甲磺酰氯(0.2ml)。将反应混合物在室温进一步搅拌20分钟并且之后过滤以移除三乙胺盐酸盐，将过滤器用THF(20ml)洗涤。将滤液冷却至0-5℃并且加入2-甲基-2-丁醇钾(17.0ml，甲苯中1.7M溶液)。将反应混合物在室温搅拌30分钟并且之后倒入EtOAc中并相继地用水和用饱和盐水萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。
将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至70％EtOAc)提纯，以给出(RS)-2-(3-甲基-4-硝基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.21g，36％)，为黄色油。MS(ISP)：223.1([M+H-C5H8O2]+)。
f)(RS)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(3-甲基-4-硝基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.21g)在甲醇(100ml)中的搅拌下的溶液加入甲酸铵(6.48g)。将反应混合物通过将氩鼓泡至混合物中数分钟脱气。之后加入活性炭上的10％钯(219mg)并且将反应混合物在60℃搅拌1小时。之后将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。将残余物置于EtOAc中并相继地用水和用饱和盐水萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出(RS)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.99g，99％)，为无色油。MS(EI)：292(M+)，235([M-C4H9]+)，219([M-C4H9O]+)，191，136，57([C4H9]+)。
g)(RS)-2-(4-(5-溴吡啶-2-基氨基)-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(60mg)、2，5-二溴吡啶(48.6mg，CAS 624-28-2)和碳酸铯(100mg)与二
Figure BDA00003857367900771
烷(2ml)合并以给出黄色悬浮液。将混合物通过将氩鼓泡至混合物中脱气数分钟。之后加入Xantphos(7.12mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物(6.37mg)。之后将反应混合物加盖并在80℃搅拌1小时。将粗反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空中浓缩并将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至80％EtOAc)提纯以给出(RS)-2-(4-(5-溴吡啶-2-基氨基)-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(40mg，44％)，为无色无定形固体。MS(ISP)：450.2([{81Br}M+H]+)，448.1([{79Br}M+H]+)，394.3([{81Br}M+H-C4H8]+)，392.1([{79Br}M+H-C4H8]+)。
h)(RS)-5-溴-N-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
向三氟乙酸(67.0μl)在水(6ml)中的搅拌下的溶液加入(RS)-2-(4-(5-溴吡啶-2-基氨基)-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(39mg)在乙腈(2ml)中的溶液。之后将反应混合物加盖并将混合物在80℃摇动2h。之后将反应混合物冷却至室温并倒入EtOAc/THF(1∶1)中并用1M的NaOH水溶液洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱提纯(
Figure BDA00003857367900781
Flash-NH2，得自Separtis；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH)以给出(RS)-5-溴-N-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(17mg，56％)，为浅黄色无定形固体。MS(ISP)：350.1([{81Br}M+H]+)，348.2([{79Br}M+H]+)。
实施例77
(S)-5-氯-3-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003857367900782
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，5-二氯-3-氟吡啶(CAS 103999-77-5)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。黄色无定形固体。MS(ISP)：310.2([{37Cl}M+H]+)，308.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例78
(5-甲磺酰-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900791
a)(S)-2-[4-(5-甲硫基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯
与实施例5步骤(a)类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS 1260220-43-6)代替(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-甲硫基嘧啶(CAS 115581-36-7)代替2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：403.3([M+H]+)，347.1([M+H-C4H8]+)。
b)(S)-2-[4-(5-甲磺酰基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(S)-2-[4-(5-甲硫基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(72mg)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌下的溶液加入3-氯过苯甲酸(77.2mg)。将反应混合物在室温搅拌1h。之后将反应混合物倒入饱和Na2SO3水溶液中并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出(S)-2-[4-(5-甲磺酰基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(84mg，定量)，为浅棕色泡沫，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(ISP)：435.2([M+H]+)，379.2([M+H-C4H8]+)。
c)(5-甲磺酰基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
与实施例60步骤(c)类似地，使用(S)-2-[4-(5-甲磺酰基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(S)-2-{4-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：335.3([M+H]+)。
实施例79
(RS)-(4-氯-苯基)-(2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900792
与实施例76类似地，使用1-溴-4-氯苯(CAS 106-39-8)代替步骤(g)中的2，5-二溴吡啶，获得标题化合物。浅黄色胶。MS(ISP)：305.3([{37Cl}M+H]+)，303.3([{35Cl}M+H]+)。
实施例80
(RS)-(5-氯-吡啶-2-基)-(2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900801
与实施例76类似地，使用2-溴-5-氯吡啶(CAS 40473-01-6)代替步骤(g)中的2，5-二溴吡啶，获得标题化合物。浅黄色胶。MS(ISP)：306.2([{37Cl}M+H]+)，304.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例81
(RS)-(5-氯-嘧啶-2-基)-(2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900802
与实施例76类似地，使用2，5-二氯嘧啶(CAS 22536-67-0)代替步骤(g)中的2，5-二溴吡啶，获得标题化合物。无色胶。MS(ISP)：307.2([{37Cl}M+H]+)，305.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例82
(S)-5-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003857367900803
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，5-二氯-4-(三氟甲基)吡啶(CAS 89719-92-6)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：360.1([{37Cl}M+H]+)，358.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例83
(S)-5-氯-4-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003857367900811
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，5-二氯-4-甲基吡啶(CAS 886365-00-0)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：306.1([{37Cl}M+H]+)，304.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例84
(RS)-5-氯-4-甲基-N-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
与实施例76类似地，使用2，5-二氯-4-甲基吡啶(CAS 886365-00-0)代替步骤(g)中的2，5-二溴吡啶，获得标题化合物。无色无定形固体。MS(ISP)：320.1([{37Cl}M+H]+)，318.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例85
(RS)-5-溴-4-甲基-N-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003857367900813
与实施例76类似地，使用2，5-二溴-4-甲基吡啶(CAS 3430-26-0)代替步骤(g)中的2，5-二溴吡啶，获得标题化合物。浅黄色无定形固体。MS(ISP)：364.1([{81Br}M+H]+)，362.1([{79Br}M+H]+)。
实施例86
(5-环丙基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900821
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-环丙基嘧啶(CAS 166740-44-9)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：297.4([M+H]+)。
实施例87
(RS)-5-环丙基-N-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367900822
与实施例76类似地，使用2-氯-5-环丙基嘧啶(CAS 166740-44-9)代替步骤(g)中的2，5-二溴吡啶，获得标题化合物。无色油。MS(ISP)：311.2([M+H]+)。
实施例88
(RS)-5-乙基-N-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
与实施例76类似地，使用2-氯-5-乙基嘧啶(CAS 111196-81-7)代替步骤(g)中的2，5-二溴吡啶，获得标题化合物。黄色油。MS(ISP)：299.2([M+H]+)。
实施例89
(RS)-5-溴-N-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367900831
与实施例76类似地，使用2，5-二溴嘧啶(CAS 32779-37-6)代替步骤(g)中的2，5-二溴吡啶，获得标题化合物。灰白色无定形固体。MS(ISP)：351.1([{81Br}M+H]+)，349.2([{79Br}M+H]+)。
实施例90
(RS)-5-氯-N-(5-(吗啉-2-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺
a)2-溴-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮&2-氯-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮
向0-5℃的6-氯烟酰氯(5.83g，CAS 58757-38-3)在乙腈(70ml)和THF(70ml)中的搅拌下的溶液滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(15.9ml，二乙醚中2M溶液)。将反应混合物在室温搅拌1小时。TLC分析显示反应完成。之后在0-5℃滴加氢溴酸(5.98ml)并将反应混合物在室温搅拌30分钟。之后将反应混合物倒入EtOAc中并相继地用Na2CO3水溶液、水和饱和盐水萃取。之后将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出2-溴-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮和2-氯-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮的大约1∶1混合物(5.6g)，为棕色固体，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(EI)：142([{37Cl}M1-CH2Cl]+&[{37Cl}M2-CH2Br]+)，140([{35Cl}M1-CH2Cl]+&[{35Cl}M2-CH2Br]+)，114([{37Cl}M1-CH2Cl-CO]+&[{37Cl}M2-CH2Br-CO]+)，112([{35Cl}M1-CH2Cl-CO]+&[{35Cl}M2-CH2Br-CO]+)。
b)(RS)-2-氯-5-(环氧乙烷-2-基)吡啶
向5℃的2-溴-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮和2-氯-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮的混合物(5.6g)在乙醇(100ml)中的搅拌下的溶液在5分钟内逐份加入NaBH4(904mg)。之后将反应混合物在室温搅拌1小时以给出浅黄色溶液。TLC分析显示反应完成。之后加入甲醇钠(645mg)并将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC分析显示少量的原材料残留并且于是将反应混合物在50℃搅拌1h。之后将反应混合物倒入EtOAc中并且用饱和盐水洗涤。将有机相在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出(RS)-2-氯-5-(环氧乙烷-2-基)吡啶(4.04g)，为黄色油，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(ISP)：158.0([{37Cl}M+H]+)，156.0([{35Cl}M+H]+)。
c)(RS)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2-(2-羟乙基氨基)乙醇
向(RS)-2-氯-5-(环氧乙烷-2-基)吡啶(4.0g)在THF(15ml)中的搅拌下的溶液加入2-氨基乙醇(15.4ml)并将混合物在室温搅拌过夜。之后将反应混合物倒入EtOAc/THF(1∶1)中并将混合物用饱和盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出(RS)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2-(2-羟乙基氨基)乙醇(5.05g)，为黄色固体，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(ISP)：219.3([{37Cl}M+H]+)，217.2([{35Cl}M+H]+)，201.3([{37Cl}M+H-H2O]+)，199.1([{35Cl}M+H-H2O]+)。
d)(RS)-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羟乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(RS)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2-(2-羟乙基氨基)乙醇(5.05g)在THF(50ml)中的搅拌下的溶液加入Boc2O(5.34g)并将混合物在室温搅拌过夜。之后将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。将有机层相继地用1M的HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤，之后在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：MeOH/二氯甲烷/庚烷)提纯，以给出(RS)-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羟乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.68g，4步45％)，为黄色油。MS(ISP)：MS(ISP)：319.1([{37Cl}M+H]+)，317.1([{35Cl}M+H]+)，263.1([{37Cl}M+H-C4H8]+)，261.1([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
e)(RS)-2-(6-氯吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向0-5℃的(RS)-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羟乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.68g)和三乙胺(3.5ml)在THF(50ml)中的搅拌下的溶液滴加甲磺酰氯(1.84ml)。之后将反应混合物在室温搅拌2.5小时以给出黄色悬浮液。之后将反应混合物过滤以移除三乙胺盐酸盐，将过滤器用THF(10ml)洗涤。将滤液冷却至0-5℃并加入2-甲基-2-丁醇钾(15.6ml，甲苯中1.7M溶液)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并且之后倒入EtOAc中并相继地用水和用饱和盐水洗涤。将有机相在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至70％EtOAc)提纯以给出(RS)-2-(6-氯吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.16g，26％)，为黄色固体。MS(ISP)：301.2([{37Cl}M+H]+)，299.1([{35Cl}M+H]+)，245.2([{37Cl}M+H-C4H8]+)，243.2([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
f)(RS)-2-(6-(二苯基亚甲基氨基)吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(6-氯吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.16g)和二苯甲酮亚胺(977μl)在甲苯(35ml)中的搅拌下的溶液加入叔丁醇钠(597mg)。将反应混合物用氩吹扫10分钟。加入(R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(242mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(107mg)并且将反应混合物在100℃加热过夜。之后将反应混合物冷却至室温，倒入水中并用EtOAc萃取两次。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱提纯(硅胶；梯度：己烷中0％至30％EtOAc)以给出(RS)-2-(6-(二苯基亚甲基氨基)吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(374mg，22％)，为黄色油。MS(ISP)：444.2([M+H]+)。
g)(RS)-2-(6-氨基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(6-(二苯基亚甲基氨基)吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(370mg)在甲醇(20ml)中的搅拌下的溶液加入甲酸铵(789mg)。将反应混合物通过将氩鼓泡至混合物中数分钟脱气。之后加入活性炭上的10％钯(44mg)并将反应混合物在60℃搅拌1小时。之后将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物置于EtOAc中并将混合物相继地用水和用饱和盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：庚烷/二氯甲烷/MeOH)提纯，以给出(RS)-2-(6-氨基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(171mg，73％)，为浅黄色油。MS(ISP)：280.2([M+H]+)。
h)2-(6-(5-氯吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(6-氨基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(55mg)、2，5-二氯吡啶(29mg，CAS 16110-09-1)和碳酸铯(96mg)与二烷(2ml)合并以给出黄悬浮液。将混合物通过将氩鼓泡至混合物数分钟脱气。之后加入Xantphos(6.84mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物(6.11mg)。之后将反应混合物加盖并在100℃搅拌过夜。将粗反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空中浓缩并将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至80％EtOAc)提纯，以给出2-(6-(5-氯吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(22mg，29％)，为黄色固体。MS(ISP)：393.2([{37Cl}M+H]+)，391.2([{35Cl}M+H]+)。
i)(RS)-5-氯-N-(5-(吗啉-2-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺
向2-(6-(5-氯吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(22mg)在乙腈(1.5ml)和水(4.5ml)中的搅拌下的溶液加入三氟乙酸(43μl)。之后将反应混合物加盖并将混合物在80℃摇动3h。之后将反应混合物冷却至室温并倒入EtOAc/THF(1∶1)中并用1M的NaOH水溶液洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱(
Figure BDA00003857367900862
Flash-NH2，得自Separtis；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH)提纯以给出(RS)-5-氯-N-(5-(吗啉-2-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(15mg，92％)，为无色无定形固体。MS(ISP)：293.1([{37Cl}M+H]+)，291.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例91
(RS)-5-溴-N-(5-(吗啉-2-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003857367900863
与实施例90类似地，使用2，5-二溴吡啶(CAS 624-28-2)代替步骤(h)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：337.1([{81Br}M+H]+)，335.1([{79Br}M+H]+)。
实施例92
(RS)-5-环丙基-N-(5-(吗啉-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367900871
与实施例90类似地，使用2-氯-5-环丙基嘧啶(CAS 166740-44-9)代替步骤(h)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色。MS(ISP)：298.2([M+H]+)。
实施例93
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA00003857367900872
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-丙基嘧啶(CAS 219555-98-3)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：299.4([M+H]+)。
实施例94
(5-溴-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，5-二溴嘧啶(CAS 32779-37-6)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：337.3([{81Br}M+H]+)，335.3([{79Br}M+H]+)。
实施例95
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA00003857367900881
与实施例19类似地，使用(R)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(a)中的(S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：325.3([M+H]+)。
实施例96
(RS)-5-氯-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367900882
a)2-溴-1-(4-溴-3-氟-苯基)-乙酮&2-氯-1-(4-溴-3-氟-苯基)-乙酮
向4-溴-3-氟苯甲酰氯(5.4g，CAS 695188-21-7)在乙腈(60ml)和THF(60ml)中的搅拌下的溶液在0-5℃滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(13.6ml，二乙醚中2M溶液)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。TLC分析显示反应完成。之后在0-5℃滴加氢溴酸(5.15ml)并将反应混合物在室温搅拌1小时。之后将反应混合物倒入EtOAc中并相继地用Na2CO3水溶液、水和饱和盐水萃取。之后将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出2-溴-1-(4-溴-3-氟-苯基)-乙酮和2-氯-1-(4-溴-3-氟-苯基)-乙酮的大约1∶1混合物(6.16g)，为淡黄色固体，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(EI)：203.2([{81Br}M1-CH2Cl]+&[{81Br}M2-CH2Br]+)，201.2([{79Br}M1-CH2Cl]+&[{79Br}M2-CH2Br]+)。
b)(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-环氧乙烷
向5℃的2-溴-1-(4-溴-3-氟-苯基)-乙酮和2-氯-1-(4-溴-3-氟-苯基)-乙酮的混合物(6.16g)在乙醇(100ml)中的搅拌下的溶液在5分钟内逐份加入NaBH4(788mg)。之后将反应混合物在室温搅拌1小时以给出浅黄色溶液。TLC分析显示反应完成。之后加入甲醇钠(562mg)并将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC分析显示少量的原材料残留并且于是将反应混合物在40℃搅拌1h。之后将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，之后在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-环氧乙烷(4.69g)，为黄色油，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。
c)(RS)-1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇
向(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-环氧乙烷(4.69g)在THF(11ml)中的搅拌下的溶液加入2-氨基乙醇(13.2ml)并将混合物在室温搅拌过夜。之后将反应混合物倒入盐水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出(RS)-1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇(5.37g)，为黄色粘性油，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(ISP)：280.2([{81Br}M+H]+)，278.1([{79Br}M+H]+)。
d)(RS)-[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向(RS)-1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇(5.37g)在二氯甲烷(60ml)中的搅拌下的溶液加入Boc2O(4.00g)并将混合物在室温搅拌过夜。之后将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。将有机层相继地用1M的HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤，之后在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：二氯甲烷中0％至10％MeOH)提纯，以给出(RS)-[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.89g，4步45％)，为浅黄色粘性油。MS(ISP)：380.1([{81Br}M+H]+)，378.2([{79Br}M+H]+)。
e)(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯
向0-5℃的(RS)-[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.88g)和三乙胺(1.71ml)在THF(40ml)中的搅拌下的溶液滴加甲磺酰氯(873μl)。之后将反应混合物在室温搅拌30分钟以给出白色悬浮物。之后将反应混合物过滤以移除三乙胺盐酸盐，将过滤器用THF(6ml)洗涤。将滤液冷却至0-5℃并加入2-甲基-2-丁醇钾(9.05ml，甲苯中1.7M溶液)。将反应混合物在室温搅拌1小时并且之后倒入水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至30％EtOAc)提纯以给出(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.73g，47％)，为橙色粘性油。MS(ISP)：306.1([{81Br}M+H-C4H8]+)，304.1([{79Br}M+H-C4H8]+)，262.0([{81Br}M+H-C4H8-CO2]+)，260.1([{79Br}M+H-C4H8-CO2]+)。
f)(RS)-2-[4-(二苯亚甲基-氨基)-3-氟-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.57g)和二苯甲酮亚胺(1.15ml)在甲苯(40ml)中的搅拌下的溶液加入叔丁醇钠(691mg)。将反应混合物用氩吹扫10分钟。加入(R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(280mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(120mg)并将反应混合物加热至100℃并搅拌1h。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取两次。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至30％EtOAc)提纯以给出(RS)-2-[4-(二苯亚甲基-氨基)-3-氟-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.215g，定量)，为黄色粘性油。MS(ISP)：461.3([M+H]+)，405.4([M+H-C4H8]+)，361.3([M+H-C4H8-CO2]+)。
g)(RS)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-[4-(二苯亚甲基-氨基)-3-氟-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.21g)在甲醇(40ml)中的搅拌下的溶液加入甲酸铵(4.54g)。将反应混合物通过将氩鼓泡至混合物中脱气数分钟。之后加入活性炭上的10％钯(255mg)并且将反应混合物在60℃搅拌1小时。之后将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液倒入1M的NaOH水溶液中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至30％EtOAc)提纯，以给出(RS)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.42g，74％)，为白色固体。MS(ISP)：319.2([M+Na]+)，297.3([M+H]+)，241.2([M+H-C4H8]+)，197.2([M+H-C4H8-CO2]+)。
h)(RS)-2-(4-(5-氯嘧啶-2-基氨基)-3-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(60mg)、2，5-二氯嘧啶(30.2mg，CAS 22536-67-0)和碳酸铯(99mg)与二烷(2ml)合并以给出黄色悬浮液。将混合物通过将氩鼓泡至混合物中脱气数分钟。之后加入Xantphos(7.03mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物(6.29mg)。之后将反应混合物加盖并在120℃搅拌2小时。将粗反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空中浓缩并将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至80％EtOAc)提纯，以给出(RS)-2-(4-(5-氯嘧啶-2-基氨基)-3-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(26mg，31％)，为无色无定形固体。MS(ISP)：411.3([{37Cl}M+H]+)，409.2([{35Cl}M+H]+)，355.3([{37Cl}M+H-C4H8]+)，353.3([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
i)(RS)-5-氯-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
向(RS)-2-(4-(5-氯嘧啶-2-基氨基)-3-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(26mg)在乙腈(1.5ml)和水(4.5ml)中的搅拌下的溶液加入三氟乙酸(49.0μl)。之后将反应混合物加盖并将混合物在80℃摇动3h。之后将反应混合物冷却至室温并倒入EtOAc/THF(1∶1)中并用1M的NaOH水溶液洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱(
Figure BDA00003857367900912
Flash-NH2，来自Separtis；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH)提纯以给出(RS)-5-氯-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺(14mg，71％)，为白色固体。MS(ISP)：311.1([{37Cl}M+H]+)，309.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例97
(RS)-5-乙基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367900913
与实施例96类似地，使用2-氯-5-乙基嘧啶(CAS 111196-81-7)代替步骤(h)中的2，5-二氯嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：303.2([M+H]+)。
实施例98
(RS)-5-环丙基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367900921
与实施例96类似地，使用2-氯-5-环丙基嘧啶(CAS 166740-44-9)代替步骤(h)中的2，5-二氯嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：315.2([M+H]+)。
实施例99
(RS)-5-氯-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003857367900922
与实施例96类似地，使用2，5-二氯吡啶(CAS 16110-09-1)代替步骤(h)中的2，5-二氯嘧啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：310.1([{37Cl}M+H]+)，308.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例100
(RS)-(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-(2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
a)(RS)-2-[4-(5-乙氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-氟-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯
向10ml玻璃瓶加入二
Figure BDA00003857367900924
烷(2ml)中的(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(70mg，实施例96(e))和5-乙氧基-2-嘧啶甲胺(40.6mg，CAS39268-74-1)。将反应混合物用氩吹扫5分钟。之后加入2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(13.6mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.12mg)和叔丁醇钠(21.0mg)。将小瓶加盖并在120℃加热16h。之后将反应混合物通过烧结玻璃过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至50％EtOAc)提纯以给出(RS)-2-[4-(5-乙氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-氟-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(15mg，18％)，为黄色胶。MS(ISP)：441.4([M+Na]+)，419.3([M+H]+)。
b)(RS)-(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-(2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
向(RS)-2-[4-(5-乙氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-氟-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(12mg)在乙腈(1.5ml)和水(3ml)中的搅拌下的溶液加入三氟乙酸(22.0μl)。之后将反应混合物加盖并将混合物在80℃摇动3.5h。之后将反应混合物冷却至室温并倒入EtOAc中并用1M的NaOH水溶液洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱提纯(
Figure BDA00003857367900931
Flash-NH2，得自Separtis；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH)以给出(RS)-(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-(2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺(10mg，定量)，为灰白色固体。MS(ISP)：319.2([M+H]+)。
实施例101
(RS)-(2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺
与实施例96类似地，使用2-氯-5-丙基嘧啶(CAS 219555-98-3)代替步骤(h)中的2，5-二氯嘧啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：317.2([M+H]+)。
实施例102
(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900941
与实施例96类似地，使用2，5-二溴嘧啶(CAS 32779-37-6)代替步骤(h)中的2，5-二氯嘧啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：355.3([{81Br}M+H]+)，353.1([{79Br}M+H]+)。
实施例103
(R)-5-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367900942
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，5-二氯嘧啶(CAS 22536-67-0)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：293.1([{37Cl}M+H]+)，291.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例104
(S)-5-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367900943
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，5-二氯嘧啶(CAS 22536-67-0)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：293.0([{37Cl}M+H]+)，291.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例105
(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
与实施例19类似地，使用(R)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(a)中的(S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和5-乙氧基-2-嘧啶甲胺(CAS 39268-74-1)代替步骤(a)中的5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：301.3([M+H]+)。
实施例106
(5-乙基-嘧啶-2-基)-((R)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900952
a)(R)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯&(S)-2-(4-氨基-3-甲基 苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.18g，实施例76(f))的对映体使用手性HPLC(柱：Chiralpak AD，5x 50cm；洗脱剂：5％异丙醇/庚烷；压力：18巴；流速：35ml/分钟)分离，给出：
(+)-(R)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(453mg，黄色油)
保留时间＝120分钟
(-)-(S)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(464mg，黄色油)
保留时间＝152分钟
b)(5-乙基-嘧啶-2-基)-((R)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
与实施例76(g)-(h)类似地，使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(g)中的(RS)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-乙基嘧啶(CAS 111196-81-7)代替步骤(g)中的2，5-二溴吡啶，获得标题化合物。浅棕色粘性油。MS(ISP)：299.4([M+H]+)。
实施例107
(5-乙基-嘧啶-2-基)-((S)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
与实施例106类似地，使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(b)中的(+)-(R)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。橙色粘性油。MS(ISP)：299.4([M+H]+)。
实施例108
(R)-5-溴-N-(5-(吗啉-2-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003857367900962
a)(R)-2-(6-氨基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯&(S)-2-(6-氨基吡啶-3-基) 吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(6-氨基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(430mg，实施例90(g))的对映体使用手性HPLC(柱：Chiralpak AD，5x 50cm；洗脱剂：5％异丙醇/庚烷；压力：18巴；流速：35ml/分钟)分离，给出：
(+)-(R)-2-(6-氨基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(157mg，浅黄色无定形固体)
保留时间＝93分钟
(-)-(S)-2-(6-氨基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(157mg，浅黄色无定形固体)
保留时间＝112分钟
b)(R)-5-溴-N-(5-(吗啉-2-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺
与实施例90(h)-(i)类似地，使用(+)-(R)-2-(6-氨基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(h)中的(RS)-2-(6-氨基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，5-二溴吡啶(CAS 32779-37-6)代替步骤(h)中的2，5-二氯吡啶获得标题化合物。黄色无定形固体。MS(ISP)：337.0([{81Br}M+H]+)，335.1([{79Br}M+H]+)。
实施例109
(S)-5-溴-N-(5-(吗啉-2-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺
与实施例108类似地，使用(-)-(S)-2-(6-氨基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(b)中的(+)-(R)-2-(6-氨基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。黄色无定形固体。MS(ISP)：337.0([{81Br}M+H]+)，335.1([{79Br}M+H]+)。
实施例110
(5-环丙基-嘧啶-2-基)-((R)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900972
与实施例106类似地，使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-环丙基嘧啶(CAS 166740-44-9)代替步骤(b)中的2-氯-5-乙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：311.4([M+H]+)。
实施例111
(5-环丙基-嘧啶-2-基)-((S)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900973
与实施例106类似地，使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-步骤(b)中的(+)-(R)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-环丙基嘧啶(CAS 166740-44-9)代替步骤(b)中的2-氯-5-乙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：311.4([M+H]+)。
实施例112
(5-乙基-嘧啶-2-基)-((S)-4-哌啶-3-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900981
与实施例5类似地，使用(S)-4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS1171197-20-8)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-乙基嘧啶(CAS 111196-81-7)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：283.4([M+H]+)。
实施例113
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-胺
Figure BDA00003857367900982
与实施例19类似地，使用5-苯基-1H-吡唑-3-胺(CAS 1572-10-7)代替步骤(a)中的5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺，获得标题化合物。橙色固体。MS(ISP)：321.1([M+H]+)。
实施例114
(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-((S)-4-哌啶-3-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900983
与实施例5类似地，使用(S)-4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS1171197-20-8)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-乙氧基嘧啶(CAS 82153-68-2)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：299.3([M+H]+)。
实施例115
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-5-苯基-1，3，4-
Figure BDA00003857367900991
二唑-2-胺
Figure BDA00003857367900992
与实施例19类似地，使用5-苯基-1，3，4-
Figure BDA00003857367900993
二唑-2-胺(CAS 1612-76-6)代替步骤(a)中的5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：323.3([M+H]+)。
实施例116
(5-乙基-嘧啶-2-基)-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367900994
a)(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯&(-)-(S)-2-(4-氨基-3- 氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(520mg，实施例96(g))的对映体使用手性HPLC(柱：Chiralpak AD，5x 50cm；洗脱剂：10％异丙醇/庚烷；压力：18巴；流速：35ml/分钟)分离，给出：
(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(146mg，淡黄色固体)
保留时间＝62分钟
(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(153mg，灰白色固体)
保留时间＝74分钟
b)(5-乙基-嘧啶-2-基)-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
与实施例96(h)-(i)类似地，使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(h)中的(RS)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-乙基嘧啶(CAS 111196-81-7)代替步骤(h)中的2，5-二氯嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：303.3([M+H]+)。
实施例117
(5-乙基-嘧啶-2-基)-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901001
与实施例116类似地，使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(b)中的(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：303.3([M+H]+)。
实施例118
(5-环丙基-嘧啶-2-基)-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
与实施例116类似地，使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-环丙基嘧啶(CAS 166740-44-9)代替步骤(b)中的2-氯-5-乙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：315.1([M+H]+)。
实施例119
(5-环丙基-嘧啶-2-基)-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901003
与实施例116类似地，使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(b)中的(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-环丙基嘧啶(CAS 166740-44-9)代替步骤(b)中的2-氯-5-乙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：315.1([M+H]+)。
实施例120
(RS)-N-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-5-(吗啉-2-基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003857367901011
a)(RS)-2-溴-3-甲基-5-(环氧乙烷-2-基)吡啶
向氢化钠(1.01g)在THF(20ml)中的搅拌下的悬浮液在5分钟内滴加三甲基碘化锍(4.69g)在DMSO(20ml)中的溶液。将反应混合物搅拌5分钟并且之后冷却至0℃。滴加6-溴-5-甲基烟碱甲醛(4.6g，CAS 885167-81-7)在THF(15ml)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30分钟并且之后在室温搅拌过夜。之后将混合物倒入EtOAc/Et2O(1∶1)中并且用饱和盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至50％EtOAc)提纯以给出(RS)-2-溴-3-甲基-5-(环氧乙烷-2-基)吡啶(1.26g，26％)，为无色油。MS(ISP)：216.1([{81Br}M+H]+)，214.1([{79Br}M+H]+)。
b)(RS)-1-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-羟乙基氨基)乙醇
向(RS)-2-溴-3-甲基-5-(环氧乙烷-2-基)吡啶(1.4g)在THF(6ml)中的搅拌下的溶液加入2-氨基乙醇(3.92ml)并将混合物在室温搅拌过夜。之后将反应混合物倒入EtOAc/THF(1∶1)中并将混合物用饱和盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出(RS)-1-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-羟乙基氨基)乙醇(1.76g)，为灰白色固体，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(ISP)：277.0([{81Br}M+H]+)，275.0([{79Br}M+H]+)，258.9([{81Br}M+H-H2O]+)，257.0([{79Br}M+H-H2O]+)。
c)(RS)-2-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)-2-羟乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(RS)-1-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-羟乙基氨基)乙醇(1.76g)在THF(20ml)中的搅拌下的溶液加入Boc2O(1.54g)并将混合物在室温搅拌7小时。之后将反应混合物倒入EtOAc中并将混合物相继地用稀NaOH水溶液和饱和盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出(RS)-2-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)-2-羟乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.57g)，为无色油，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(ISP)：MS(ISP)：377.2([{81Br}M+H]+)，375.2([{79Br}M+H]+)，321.0([{81Br}M+H-C4H8]+)，319.0([{79Br}M+H-C4H8]+)。
d)(RS)-2-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)-2-羟乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.57g)和三乙胺(1.51ml)在THF(30ml)中的搅拌下的溶液在0-5℃滴加甲磺酰氯(546μl)。之后将反应混合物在室温搅拌15分钟以给出白色悬浮物。之后将反应混合物过滤以移除三乙胺盐酸盐，将过滤器用THF(10ml)洗涤。将滤液冷却至0-5℃并加入2-甲基-2-丁醇钾(5.62ml，甲苯中的1.7M溶液)。将反应混合物在室温搅拌10分钟并且之后倒入EtOAc中并相继地用水和用饱和盐水洗涤。将有机相在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至70％EtOAc)提纯以给出(RS)-2-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.7g，3步73％)，为无色油。MS(ISP)：359.0([{81Br}M+H]+)，357.0([{79Br}M+H]+)，303.0([{81Br}M+H-C4H8]+)，301.0([{79Br}M+H-C4H8]+)。
e)(RS)-2-(6-(二苯基亚甲基氨基)-5-甲基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.7g)和二苯甲酮亚胺(1.2ml)在甲苯(20ml)中的搅拌下的溶液加入叔丁醇钠(732mg)。将反应混合物用氩吹扫10分钟。加入(R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(296mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(131mg)并将反应混合物在100℃加热过夜。之后将反应混合物冷却至室温，倒入水中并用EtOAc萃取两次。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至75％EtOAc)提纯以给出(RS)-2-(6-(二苯基亚甲基氨基)-5-甲基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.01g，46％)，为黄色泡沫。MS(ISP)：458.3([M+H]+)。
f)(RS)-2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(6-(二苯基亚甲基氨基)-5-甲基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.0g)在乙醇(100ml)中的搅拌下的溶液加入甲酸铵(14g)。将反应混合物通过将氩鼓泡至混合物中脱气数分钟。之后加入活性炭上的10％钯(2.56mg)并将反应混合物在80℃搅拌2小时。之后将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物置于EtOAc中并将混合物相继地用水和用饱和盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：庚烷/二氯甲烷/MeOH)提纯以给出(RS)-2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(246mg，38％)，为无色油。MS(ISP)：294.2([M+H]+)。
g)(RS)-2-(6-(5-溴吡啶-2-基氨基)-5-甲基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(60mg)、2，5-二溴吡啶(72.7mg，CAS 624-28-2)和碳酸铯(100mg)与二
Figure BDA00003857367901031
烷(2ml)合并以给出黄色悬浮液。将混合物通过将氩鼓泡至混合物中脱气数分钟。之后加入Xantphos(14.1mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物(12.6mg)。之后将反应混合物加盖并在100℃搅拌过夜并且之后在120℃搅拌2小时。将粗反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空中浓缩并将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至100％EtOAc)提纯以给出(RS)-2-(6-(5-溴吡啶-2-基氨基)-5-甲基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(26mg，28％)，为黄色无定形固体。MS(ISP)：451.1([{81Br}M+H]+)，449.1([{79Br}M+H]+)。
h)(RS)-N-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-5-(吗啉-2-基)吡啶-2-胺
向(RS)-2-(6-(5-溴吡啶-2-基氨基)-5-甲基吡啶-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(26mg)在乙腈(1.5ml)和水(4.5ml)中的搅拌下的溶液加入三氟乙酸(45μl)。之后将反应混合物加盖并将混合物在80℃摇动3h。之后将反应混合物冷却至室温并倒入EtOAc/THF(1∶1)中并用1M的NaOH水溶液洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱(
Figure BDA00003857367901032
Flash-NH2，来自Separtis；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH)提纯，以给出(RS)-N-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-5-(吗啉-2-基)吡啶-2-胺(11mg，54％)，为无色无定形固体。MS(ISP)：351.1([{81Br}M+H]+)，349.1([{79Br}M+H]+)。
实施例121
(RS)-(2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA00003857367901041
a)(RS)-2-[3-氟-4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯
向20ml玻璃瓶加入二
Figure BDA00003857367901042
烷(5ml)中的(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(200mg，实施例96(e))和5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺(145mg，CAS 69034-08-8)。将反应混合物用氩吹扫5分钟。之后加入2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(38.9mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(20.3mg)和叔丁醇钠(59.9mg)。将小瓶加盖并在120℃加热16h。之后将反应混合物通过烧结玻璃过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：庚烷中0％至50％EtOAc)提纯以给出(RS)-2-[3-氟-4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(115mg，47％)，为黄色胶。MS(ISP)：441.4([M-H]-)。
b)(RS)-(2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
向(RS)-2-[3-氟-4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(110mg)在乙腈(2ml)和水(4ml)中的搅拌下的溶液加入三氟乙酸(190μl)。之后将反应混合物加盖并将混合物在80℃摇动4h。之后将反应混合物冷却至室温并倒入1M的NaOH水溶液中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱(
Figure BDA00003857367901043
Flash-NH2，得自Separtis；梯度：庚烷/EtOAc)提纯为(RS)-(2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺(23mg，27％)，为白色固体。MS(ISP)：343.1([M+H]+)。
实施例122
(5-异丙氧基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901051
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(1-甲基乙氧基)-嘧啶(CAS 169677-67-2)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：315.1([M+H]+)。
实施例123
(5-异丙氧基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901052
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(1-甲基乙氧基)-嘧啶(CAS 169677-67-2)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：315.1([M+H]+)。
实施例124
(S)-5-(环丙基甲氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367901053
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(环丙基甲氧基)-嘧啶(CAS 169677-66-1)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：327.2([M+H]+)。
实施例125
(R)-5-(环丙基甲氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367901061
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(环丙基甲氧基)-嘧啶(CAS 169677-66-1)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：327.2([M+H]+)。
实施例126
(5-溴-嘧啶-2-基)-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901062
与实施例116类似地，使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，5-二溴嘧啶(CAS 32779-37-6)代替步骤(b)中的2-氯-5-乙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：355.0([{81Br}M+H]+)，353.0([{79Br}M+H]+)。
实施例127
(5-溴-嘧啶-2-基)-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901063
与实施例116类似地，使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(b)中的(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，5-二溴嘧啶(CAS 32779-37-6)代替步骤(b)中的2-氯-5-乙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：355.0([{81Br}M+H]+)，353.0([{79Br}M+H]+)。
实施例128
((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA00003857367901071
与实施例116类似地，使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-正丙基嘧啶(CAS 219555-98-3)代替步骤(b)中的2-氯-5-乙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：317.2([M+H]+)。
实施例129
((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA00003857367901072
与实施例116类似地，使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(b)中的(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-正丙基嘧啶(CAS 219555-98-3)代替步骤(b)中的2-氯-5-乙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：317.3([M+H]+)。
实施例130
(5-氯-嘧啶-2-基)-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901073
与实施例116类似地，使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，5-二氯嘧啶(CAS 22536-67-0)代替步骤(b)中的2-氯-5-乙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：309.3([M+H]+)。
实施例131
(5-氯-嘧啶-2-基)-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901081
与实施例116类似地，使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(b)中的(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，5-二氯嘧啶(CAS 22536-67-0)代替步骤(b)中的2-氯-5-乙基嘧啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：309.3([M+H]+)。
实施例132
(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901082
与实施例116类似地，使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-乙氧基嘧啶(CAS 82153-68-2)代替步骤(b)中的2-氯-5-乙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：319.2([M+H]+)。
实施例133
(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901083
与实施例116类似地，使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(b)中的(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-乙氧基嘧啶(CAS 82153-68-2)代替步骤(b)中的2-氯-5-乙基嘧啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：319.2([M+H]+)。
实施例134
((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
与实施例116类似地，使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(三氟甲基)-嘧啶(CAS 69034-12-4)代替步骤(b)中的2-氯-5-乙基嘧啶，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：343.1([M+H]+)。
实施例135
((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA00003857367901092
与实施例116类似地，使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(b)中的(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(三氟甲基)-嘧啶(CAS 69034-12-4)代替步骤(b)中的2-氯-5-乙基嘧啶，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：343.1([M+H]+)。
实施例136
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA00003857367901093
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶(CAS 145948-01-2)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：355.2([M+H]+)。
实施例137
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA00003857367901101
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶(CAS 145948-01-2)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：355.2([M+H]+)。
实施例138
[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901102
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(CAS 61533-68-4)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：331.2([M+H]+)。
实施例139
[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901103
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(CAS 61533-68-4)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：331.2([M+H]+)。
实施例140
(RS)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
与实施例19类似地，使用(RS)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(a)中的(S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和3-氨基-1-甲基吡唑(CAS 1904-31-0)代替步骤(a)中的5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：259.2([M+H]+)。
实施例141
[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901112
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶(CAS 76972-10-6)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：393.2([M+H]+)。
实施例142
[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901113
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶(CAS 76972-10-6)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：393.2([M+H]+)。
实施例143
(RS)-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901121
与实施例19类似地，使用(RS)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(a)中的(S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和3-氨基-4-溴-1-甲基吡唑(CAS 146941-72-2)代替步骤(a)中的5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：339.1([{81Br}M+H]+)，337.2([{81Br}M+H]+)。
实施例144
((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA00003857367901122
与实施例116类似地，使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶(CAS 145948-01-2)代替步骤(b)中的2-氯-5-乙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：373.1([M+H]+)。
实施例145
((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA00003857367901123
与实施例116类似地，使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(b)中的(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶(CAS 145948-01-2)代替步骤(b)中的2-氯-5-乙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：373.1([M+H]+)。
实施例146
(RS)-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901131
与实施例19类似地，使用(RS)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(a)中的(S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]胺(CAS 899899-07-1)代替步骤(a)中的5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：299.3([M+H]+)。
实施例147
(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901132
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(2-呋喃基)-嘧啶(CAS 63558-66-7)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：323.2([M+H]+)。
实施例148
(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901133
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(2-呋喃基)-嘧啶(CAS 63558-66-7)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：323.2([M+H]+)。
实施例149
(RS)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-环丙基嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367901141
a)2-溴-1-(4-溴-3-氯苯基)乙酮&2-氯-1-(4-溴-3-氯苯基)乙酮
向0-5℃的4-溴-3-氯苯甲酰氯(16.4g，CAS 21900-32-3)在乙腈(80ml)和THF(120ml)中的搅拌下的溶液滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(38.8ml，二乙醚中的2M溶液)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。TLC分析显示反应完成。之后在0-5℃滴加氢溴酸(14.6ml)并且将反应混合物在室温搅拌30分钟。之后将反应混合物倒入EtOAc中并相继地用Na2CO3水溶液、水和饱和盐水萃取。之后将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出2-溴-1-(4-溴-3-氯苯基)乙酮和2-氯-1-(4-溴-3-氯苯基)乙酮的大约1∶1混合物(18.4g)，为棕色固体，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。
b)(RS)-2-(4-溴-3-氯-苯基)-环氧乙烷
向5℃的2-溴-1-(4-溴-3-氯苯基)乙酮和2-氯-1-(4-溴-3-氯苯基)乙酮的混合物(18.4g)在乙醇(200ml)中的搅拌下的溶液在5分钟内逐份加入NaBH4(2.23g)。之后将反应混合物在室温搅拌90分钟以给出黄色溶液。TLC分析显示反应完成。之后加入甲醇钠(1.59g)并将反应混合物在50℃搅拌4h。TLC分析显示反应完成。之后将反应混合物倒入TBME中并且用饱和盐水洗涤。将有机层分离，之后在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出(RS)-2-(4-溴-3-氯-苯基)-环氧乙烷(15.2g)，为棕色油，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。
c)(RS)-1-(4-溴-3-氯苯基)-2-(2-羟乙基氨基)乙醇
向(RS)-2-(4-溴-3-氯-苯基)-环氧乙烷(15.2g)在THF(40ml)中的搅拌下的溶液加入2-氨基乙醇(35.1ml)并将混合物在室温搅拌7小时。之后将反应混合物倒入EtOAc/THF(1∶1)中并且用饱和盐水洗涤。将有机层分离并且之后在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出(RS)-1-(4-溴-3-氯苯基)-2-(2-羟乙基氨基)乙醇(19.0g)，为黄色油，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(ISP)：298.1([{81Br37Cl}M+H]+)，296.0([{81Br35Cl或79Br37Cl}M+H]+)，293.9([{79Br35Cl}M+H]+)。
d)(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)-2-羟乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向0℃的(RS)-1-(4-溴-3-氯苯基)-2-(2-羟乙基氨基)乙醇(19.0g)在二氯甲烷(200ml)中的搅拌下的溶液加入Boc2O(14.1g)并且之后将混合物在室温搅拌过夜。之后将反应混合物倒入EtOAc中并将混合物相继地用稀氢氧化钠水溶液和用饱和盐水洗涤。将有机相分离并且之后在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：MeOH/二氯甲烷20/1)提纯，以给出(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)-2-羟乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(12.7g，4步50％)，为黄色油。MS(ISP)：398.0([{81Br37Cl}M+H]+)，395.9([{81Br35Cl或79Br37Cl}M+H]+)，393.9([{79Br35Cl}M+H]+)。
e)(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向0-5℃的(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)-2-羟乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(12.7g)和三乙胺(6.72ml)在THF(150ml)中的搅拌下的溶液滴加甲磺酰氯(2.76ml)。之后将反应混合物在室温搅拌60分钟以给出白色悬浮物。之后将反应混合物过滤以移除三乙胺盐酸盐，将过滤器用THF(20ml)洗涤。将滤液冷却至0-5℃并加入2-甲基-2-丁醇钾(28.4ml，甲苯中1.7M溶液)。将反应混合物在室温搅拌30分钟并且之后倒入EtOAc中并且相继地用稀HCl水溶液、水和饱和盐水洗涤。将有机相分离并且之后在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至50％EtOAc)提纯，以给出(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(9.32g，77％)，为黄色油。MS(ISP)：324.0([{81Br37Cl}M+H-C4H8]+)，321.9([{81Br35Cl或79Br37Cl}M+H-C4H8]+)，319.9([{79Br35Cl}M+H-C4H8]+)，279.9([{81Br37Cl}M+H-C4H8-CO2]+)，277.9([{81Br35Cl或79Br37Cl}M+H-C4H8-CO2]+)，276.0([{79Br35Cl}M+H-C4H8-CO2]+)。
f)(RS)-2-(3-氯-4-(二苯基亚甲基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向所给出的(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.50g)和二苯甲酮亚胺(253mg)在甲苯(5ml)中的搅拌下的溶液加入叔丁醇钠(204mg)。将反应混合物用氩吹扫10分钟。加入(R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(82.7mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(36.5mg)并将反应混合物加热至90℃并搅拌16h。将反应混合物倒入EtOAc中并且相继地用稀HCl水溶液、水和饱和盐水洗涤。将有机相分离并且之后在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至50％EtOAc)提纯以给出(RS)-2-(3-氯-4-(二苯基亚甲基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(639mg，定量)，为黄色油。MS(ISP)：479.1([{37Cl}M+H]+)，477.1([{35Cl}M+H]+)。
g)(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(3-氯-4-(二苯基亚甲基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.63g)在甲醇(8ml)中的搅拌下的溶液加入乙酸钠(325mg)和羟胺盐酸盐(202mg)。将反应混合物在室温搅拌16小时并且之后在60℃搅拌1小时。之后将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至70％EtOAc)提纯以给出(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(345mg，84％)，为白色固体。MS(ISP)：337.2([{37Cl}M+Na]+)，335.1([{35Cl}M+Na]+)，314.9([{37Cl}M+H]+)，313.0([{35Cl}M+H]+)，259.1([{37Cl}M+H-C4H8]+)，257.1([{35Cl}M+H-C4H8]+)，215.3([{37Cl}M+H-C4H8-CO2]+)，213.0([{35Cl}M+H-C4H8-CO2]+)。
h)(RS)-2-(3-氯-4-(5-环丙基嘧啶-2-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(70mg)、2-氯-5-环丙基嘧啶(45.0mg，CAS 166740-44-9)和碳酸铯(109mg)与二烷(2ml)合并以给出黄色悬浮液。将混合物通过将氩鼓泡至混合物中脱气数分钟。之后加入Xantphos(7.77mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物(6.95mg)。之后将反应混合物加盖并在120℃搅拌16小时。将粗反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空中浓缩并将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至75％EtOAc)提纯，以给出(RS)-2-(3-氯-4-(5-环丙基嘧啶-2-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(48mg，50％)，为无色无定形固体。MS(ISP)：433.2([{37Cl}M+H]+)，431.2([{35Cl}M+H]+)。
i)(RS)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-环丙基嘧啶-2-胺
向(RS)-2-(3-氯-4-(5-环丙基嘧啶-2-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(35mg)在乙腈(1.5ml)和水(4.5ml)中的搅拌下的溶液加入三氟乙酸(77.3μl)。之后将反应混合物加盖并将混合物在80℃摇动3h。之后将反应混合物冷却至室温并倒入EtOAc/THF(1∶1)中并用1M的NaOH水溶液洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱(
Figure BDA00003857367901172
Flash-NH2，得自Separtis；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH)提纯以给出(RS)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-环丙基嘧啶-2-胺(28mg，76％)，为白色固体。MS(ISP)：333.1([{37Cl}M+H]+)，331.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例150
(RS)-[1-(2，2-二氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901173
与实施例19类似地，使用(RS)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(a)中的(S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和1-(2，2-二氟-乙基)-1H-吡唑-3-基胺(CAS 1006462-38-9)代替步骤(a)中的5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：309.4([M+H]+)。
实施例151
((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
与实施例116类似地，使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(CAS 61533-68-4)代替步骤(b)中的2-氯-5-乙基嘧啶，获得标题化合物。无色胶。MS(ISP)：349.2([M+H]+)。
实施例152
((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA00003857367901182
与实施例116类似地，使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(b)中的(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(CAS 61533-68-4)代替步骤(b)中的2-氯-5-乙基嘧啶，获得标题化合物。无色胶。MS(ISP)：349.2([M+H]+)。
实施例153
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-胺
Figure BDA00003857367901183
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和5-氯-2-三氟甲基嘧啶(CAS 845618-08-8)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：325.3([M+H]+)。
实施例154
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-胺
Figure BDA00003857367901191
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和5-氯-2-三氟甲基嘧啶(CAS 845618-08-8)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：325.3([M+H]+)。
实施例155
(RS)-(4-吗啉-2-基-苯基)-(1H-吡唑-3-基)-胺
与实施例19类似地，使用(RS)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(a)中的(S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和3-氨基吡唑-1-甲酸叔丁酯(CAS 863504-84-1)代替步骤(a)中的5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺，获得标题化合物。橙色胶。MS(ISP)：245.3([M+H]+)。
实施例156
(5-甲基-吡嗪-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-甲基吡嗪(CAS 59303-10-5)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：271.4([M+H]+)。
实施例157
(5-甲基-吡嗪-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-甲基吡嗪(CAS 59303-10-5)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：271.4([M+H]+)。
实施例158
2-((S)-4-吗啉-2-基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺
Figure BDA00003857367901202
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：314.2([M+H]+)。
实施例159
2-((R)-4-吗啉-2-基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：314.2([M+H]+)。
实施例160
(6-甲基-哒嗪-3-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901211
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和3-氯-6-甲基哒嗪(CAS 1121-79-5)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：271.4([M+H]+)。
实施例161
(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901212
与实施例19类似地，使用1-苄基-1H-吡唑-3-基胺(CAS 21377-09-3)代替步骤(a)中的5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：335.4([M+H]+)。
实施例162
(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901213
与实施例19类似地，使用(R)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(a)中的(S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和1-苄基-1H-吡唑-3-基胺(CAS 21377-09-3)代替步骤(a)中的5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：335.4([M+H]+)。
实施例163
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-胺
Figure BDA00003857367901221
与实施例19类似地，使用1-苯基-1H-吡唑-3-基胺(CAS 1128-56-9)代替步骤(a)中的5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：321.2([M+H]+)。
实施例164
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-胺
Figure BDA00003857367901222
与实施例19类似地，使用(R)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(a)中的(S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和1-苯基-1H-吡唑-3-基胺(CAS 1128-56-9)代替步骤(a)中的5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺，获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：321.2([M+H]+)。
实施例165
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-氧杂环丁烷-3-基-吡啶-2-基)-胺
Figure BDA00003857367901223
a)2-氯-5-氧杂环丁烷-3-基-吡啶
向在10mL微波瓶中的2-氯吡啶-5-硼酸(315mg，CAS 444120-91-6)在异丙醇(2ml)中的溶液加入碘化镍(18.8mg)、反式-2-氨基环己醇盐酸盐(9.21mg)和双(三甲基甲硅烷基)胺基钠(387mg)。将氩鼓泡至反应混合物中5分钟。之后加入3-碘-氧杂环丁烷(190mg，CAS 26272-85-5)在异丙醇(0.25ml)中的溶液。之后将小瓶加盖并在微波炉中在80℃加热20分钟。在t＝20分钟的TLC显示反应完成。将反应混合物用EtOH稀释并通过硅藻土过滤。将滤饼用EtOH洗涤并将滤液在真空中浓缩。将粗材料通过柱色谱提纯(硅胶；梯度：庚烷中0％至50％EtOAc)以给出2-氯-5-氧杂环丁烷-3-基-吡啶(40mg，24％)，为白色固体。
b)((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-氧杂环丁烷-3-基-吡啶-2-基)-胺
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-氧杂环丁烷-3-基-吡啶代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。浅棕色固体。MS(ISP)：312.3([M+H]+)。
实施例166
((R)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA00003857367901231
与实施例106类似地，使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(三氟甲基)-嘧啶(CAS 69034-12-4)代替步骤(b)中的2-氯-5-乙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：339.3([M+H]+)。
实施例167
((S)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA00003857367901232
与实施例106类似地，使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(b)中的(+)-(R)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(三氟甲基)-嘧啶(CAS 69034-12-4)代替步骤(b)中的2-氯-5-乙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：339.3([M+H]+)。
实施例168
((R)-2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA00003857367901241
a)(RS)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯
与实施例149步骤(h)类似地，使用2-氯-5-(三氟甲基)-嘧啶(CAS69034-12-4)代替2-氯-5-环丙基嘧啶，获得标题化合物。无色胶。MS(ISP)：461.3([{37Cl}M+H]+)，459.3([{35Cl}M+H]+)，405.3([{37Cl}M+H-C4H8]+)，403.2([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
b)(+)-(R)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁 酯&(-)-(S)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔 丁酯
将(RS)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(130mg)的对映体使用手性HPLC(柱：Chiralpak AD，5x 50cm；洗脱剂：30％异丙醇/庚烷；压力：18巴；流速：35ml/分钟)分离，给出：
(+)-(R)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(35mg，白色固体)
保留时间＝62分钟
(-)-(S)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(33mg，白色固体)
保留时间＝92分钟
c)((R)-2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
与实施例149步骤(i)类似地，使用(+)-(R)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(RS)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：361.1([{37Cl}M+H]+)，359.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例169
((S)-2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA00003857367901251
与实施例168类似地，使用(-)-(S)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(c)中的(+)-(R)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。无色胶。MS(ISP)：361.1([{37Cl}M+H]+)，359.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例170
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-环丙基嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367901252
a)(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯&(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯 苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.0g，实施例149(g))的对映体使用手性HPLC(柱：Chiralpak AD，5x 50cm；洗脱剂：10％异丙醇/庚烷；压力：18巴；流速：35ml/分钟)分离，给出：
(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(894mg，白色固体)
保留时间＝60分钟
(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(934mg，白色固体)
保留时间＝76分钟
b)(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-环丙基嘧啶-2-胺
与实施例149(h)-(i)类似地，使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(h)中的(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：333.1([{37Cl}M+H]+)，331.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例171
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-环丙基嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367901261
与实施例170类似地，使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(b)中的(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：333.1([{37Cl}M+H]+)，331.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例172
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA00003857367901262
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶(CAS 935252-67-8)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：355.1([M+H]+)。
实施例173
(R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367901271
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-4-三氟甲基嘧啶(CAS 33034-67-2)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：325.1([M+H]+)。
实施例174
(R)-5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367901272
a)2-氯-5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基氧基)嘧啶
将2-氯嘧啶-5-醇(0.5g)与DMF(5ml)合并以给出无色溶液。之后加入K2CO3(582mg)和2-氯-2，2-二氟乙酸乙酯(534μl)。将反应混合物在70℃搅拌过夜以给出棕色悬浮液。之后将反应混合物倒入EtOAc中并相继地用水和用饱和盐水洗涤。将有机层分离，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱提纯(硅胶；梯度：己烷中0％至60％EtOAc)以给出2-氯-5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基氧基)嘧啶(154mg，15％)，为黄色固体。MS(ISP)：277.0([{37Cl}M+H]+)，275.0([{35Cl}M+H]+)。
b)(R)-5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基氧基)嘧啶代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：417.1([M+H]+)。
实施例175
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基氧基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367901281
与实施例170类似地，使用2-氯-5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基氧基)嘧啶(实施例174(a))代替步骤(b)中的2-氯-5-环丙基嘧啶，获得标题化合物。无色无定形固体。MS(ISP)：453.1([{37Cl}M+H]+)，451.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例176
(R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367901282
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-嘧啶(CAS 1722-12-9)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：257.1([M+H]+)。
实施例177
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-喹唑啉-2-基-胺
Figure BDA00003857367901283
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯喹唑啉(CAS 6141-13-5)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：307.2([M+H]+)。
实施例178
(4-甲基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901291
与实施例19类似地，使用(R)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(a)中的(S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(CAS 5734-63-4)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：339.1([M+H]+)。
实施例179
(R)-5-(二氟甲氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367901292
a)(R)-2-(4-(5-(苄基氧基)嘧啶-2-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
与实施例5类似地，使用
Figure BDA00003857367901293
-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(苯基甲氧基)-嘧啶(CAS 138274-14-3)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：463.2([M+H]+)，407.3([M+H-C4H8]+)。
b)(R)-2-(4-(5-羟基嘧啶-2-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(R)-2-(4-(5-(苄基氧基)嘧啶-2-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.36g)与MeOH(15ml)和THF(5ml)合并以给出浅棕色溶液。将混合物通过用氩鼓泡脱气数分钟。加入炭载钯(41.4mg，10％)。之后将反应混合物在填充有氩的气球下搅拌过夜。之后将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩以给出(R)-2-(4-(5-羟基嘧啶-2-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(311mg，定量)，为浅棕色泡沫，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(ISP)：373.2([M+H]+)。
c)(R)-2-(4-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(R)-2-(4-(5-羟基嘧啶-2-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.24g)和K2CO3(124mg)与DMF(2ml)合并以给出棕色溶液。之后加入2-氯-2，2-二氟乙酸乙酯(152mg)。将反应混合物在80℃搅拌1.5h以给出暗棕色悬浮液。TLC&HPLC显示反应完成。将反应混合物倒入EtOAc中并相继地用水和用饱和盐水洗涤。将有机层分离，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱提纯(硅胶；梯度：己烷中0％至70％EtOAc)以给出(R)-2-(4-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(60mg，24％)，为黄色油。MS(ISP)：423.1([M+H]+)，367.0([M+H-C4H8]+)。
d)(R)-5-(二氟甲氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
将(R)-2-(4-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(58mg)与乙腈(2ml)和水(6ml)合并。加入三氟乙酸(138μl)。将小瓶加盖并在80℃摇动4小时。之后将反应混合物倒入EtOAc/THF(1∶1)中并用1M的NaOH水溶液洗涤。将有机层分离，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱提纯(
Figure BDA00003857367901301
Flash-NH2，来自Separtis；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH)以给出(R)-5-(二氟甲氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺(31mg，70％)，为白色固体。MS(ISP)：323.1([M+H]+)。
实施例180
(4-氯-6-甲氧基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901302
与实施例19类似地，使用(R)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(a)中的(S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶(CAS 5734-64-5)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：323.3([{37Cl}M+H]+)，321.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例181
2-((R)-4-吗啉-2-基-苯基氨基)-嘧啶-4-甲腈
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯嘧啶-4-甲腈(CAS 75833-38-4)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：282.2([M+H]+)。
实施例182
(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901312
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-4，6-二甲基嘧啶(CAS 4472-44-0)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：285.1([M+H]+)。
实施例183
(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901313
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶(CAS 13223-25-1)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：317.1([M+H]+)。
实施例184
((R)-2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
与实施例170类似地，使用2-氯-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶(CAS145948-01-2)代替步骤(b)中的2-氯-5-环丙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：391.3([{37Cl}M+H]+)，389.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例185
(R)-3-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(CAS 69045-84-7)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：358.1([{35Cl}M+H]+)，360.1([{37Cl}M+H]+)。
实施例186
(S)-2，5-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00003857367901323
a)(S)-2-(4-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg，0.36mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(66mg，0.36mmol)和二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)的混合物溶解在2-丙醇(1.5ml)中并在80℃搅拌过夜。对于后处理，将大部分溶剂蒸发，之后加入氯化铵水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水相用乙酸乙酯再萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将残留物通过快速色谱提纯(20g硅胶，庚烷中10至30％乙酸乙酯)以给出白色固体(141mg，92％)。MS(ISP)：425.1([{35Cl}M+H]+)，427.1([{37Cl}M+H]+)。
b)(S)-2，5-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-4-胺盐酸盐
将(S)-2-(4-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(45mg，0.106mmol)溶解在二
Figure BDA00003857367901331
烷(0.5ml)中并加入HCl在二
Figure BDA00003857367901332
烷中的溶液(4M，0.3ml，1.27mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2小时。在冷却之后，加入醚(2ml)并将固体过滤出。将其用醚洗涤并在真空中干燥以给出(S)-2，5-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-4-胺盐酸盐(38mg，99％)，为白色固体。MS(ISP)：325.1([{35Cl}M+H]+)，327.1([{37Cl}M+H]+)。
实施例187
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
与实施例5类似地，使用(S)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶(CAS 935252-67-8)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：355.2([M+H]+)。
实施例188
[5-氟-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901341
a)2-氯-5-氟-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶
将2，4-二氯-5-氟嘧啶(100mg，CAS 2927-71-1)与三氟乙醇(1.09ml)合并以给出无色溶液。加入碳酸钾(82.8mg)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。在t＝30分钟的TLC显示反应完成。将反应混合物通过烧结玻璃过滤并在真空中浓缩。将残余物与二乙醚一起研磨，之后通过烧结玻璃过滤并在真空中干燥。
b)[5-氟-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-5-氟-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：373.2([M+H]+)。
实施例189
(4-环丙基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901342
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-4-环丙基嘧啶(CAS 954237-31-1)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：297.3([M+H]+)。
实施例190
(4-环丙基-5-氟-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901351
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2-氯-4-环丙基-5-氟-嘧啶(CAS 1312535-71-9)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：315.2([M+H]+)。
实施例191
(4-五氟硫烷基-苯基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺
Figure BDA00003857367901352
与实施例19类似地，使用(R)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(a)中的(S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和4-(五氟硫烷基)苯胺(CAS 2993-24-0)代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：381.2([M+H]+)。
实施例192
(R)-5-环丙基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367901353
a)1-(4-溴-2-氟苯基)-2-氯乙酮
向0-5℃的4-溴-2-氟苯甲酰氯(33g，CAS 151982-51-3)在乙腈(150ml)和THF(150ml)中的搅拌下的溶液滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(83.4ml，己烷中2M溶液)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。TLC分析显示反应完成。之后在0-5℃滴加37％盐酸(23.2ml)并且将反应混合物在室温搅拌1小时。之后将反应混合物倒入EtOAc中并相继地用Na2CO3水溶液、水和饱和盐水萃取。之后将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出2-溴-1-(4-溴-3-氟-苯基)-乙酮和2-氯-1-(4-溴-3-氟-苯基)-乙酮的大约1∶1混合物(34.4g，98％)，为黄色固体，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(EI)：203([{81Br}M-CH2Cl]+，201([{79Br}M-CH2Cl]+)。
b)(RS)-2-(4-溴-2-氟苯基)环氧乙烷
向5℃的1-(4-溴-2-氟苯基)-2-氯乙酮(5.57g)在乙醇(100ml)中的搅拌下的溶液在5分钟内逐份加入NaBH4(838mg)。之后将反应混合物在室温搅拌1小时以给出浅黄色溶液。TLC分析显示反应完成。之后加入甲醇钠(2.06ml，甲醇中30％溶液)并且将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC分析显示反应完成。之后将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，之后在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(硅胶；梯度：庚烷中5％至40％EtOAc)提纯以给出(RS)-2-(4-溴-2-氟苯基)环氧乙烷(1.35g，28％)，为浅黄色油，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(EI)：218([{81Br}M]+，216([{79Br}M]+)。
c)(RS)-1-(4-溴-2-氟苯基)-2-(2-羟乙基氨基)乙醇
向(RS)-2-(4-溴-2-氟苯基)环氧乙烷(12.3g)在THF(40ml)中的搅拌下的溶液加入2-氨基乙醇(33.9ml)并将混合物在室温搅拌过夜。之后将反应混合物倒入EtOAc/THF(3∶1)中并且用饱和盐水洗涤。将有机层分离，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱提纯(硅胶；梯度：含有数滴的NH3水溶液的二氯甲烷中0％至35％MeOH)以给出(RS)-1-(4-溴-2-氟苯基)-2-(2-羟乙基氨基)乙醇(12.0g，76％)，为棕色油。MS(ISP)：280.0([{81Br}M+H]+)，278.0([{79Br}M+H]+)。
d)(RS)-2-(4-溴-2-氟苯基)-2-羟乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向0℃的(RS)-1-(4-溴-2-氟苯基)-2-(2-羟乙基氨基)乙醇(12.0g)在THF(70ml)中的搅拌下的溶液加入Boc2O(10.4g)并且将混合物在0℃搅拌1小时并且之后在室温搅拌过夜。之后将反应混合物倒入EtOAc中并将混合物相继地用1M的NaOH水溶液和饱和盐水洗涤，之后在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出(RS)-2-(4-溴-2-氟苯基)-2-羟乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(15.5g，95％)，为黄色油，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(ISP)：380.0([{81Br}M+H]+)，378.0([{79Br}M+H]+)。
e)(RS)-2-(4-溴-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向0-5℃的(RS)-2-(4-溴-2-氟苯基)-2-羟乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(15.5g)和三乙胺(9.85ml)在THF(120ml)中的搅拌下的溶液滴加甲磺酰氯(3.35ml)。之后将反应混合物在室温搅拌1小时以给出白色悬浮物。之后将反应混合物过滤以移除三乙胺盐酸盐，将过滤器用THF(20ml)洗涤。将滤液冷却至0-5℃并加入2-甲基-2-丁醇钾(36.2ml，甲苯中1.7M溶液)。将反应混合物在室温搅拌20分钟并且之后倒入EtOAc中并且相继地用1M的HCl水溶液、水和饱和盐水洗涤。将有机相分离，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至30％EtOAc)提纯以给出(RS)-2-(4-溴-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(6.46g，44％)，为黄色油。MS(EI)：305([{81Br}M-C4H8]+)，303([{79Br}M-C4H8]+)，260([{81Br}M-C4H8-CO2H]+)，258([{79Br}M-C4H8-CO2H]+)。
f)(-)-(S)-2-(4-溴-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯&(+)-(R)-2-(4-溴-2-氟苯基) 吗啉-4-甲酸叔丁酯
将所给出的(RS)-2-(4-溴-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的对映体(6.46g)使用手性HPLC(柱：Chiralpak AD，5x 50cm；洗脱剂：4％异丙醇/庚烷；压力：18巴；流速：35ml/分钟)分离，给出：
(-)-(S)-2-(4-溴-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.79g，淡黄色固体)
保留时间＝28分钟
(+)-(R)-2-(4-溴-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.84g，白色固体)
保留时间＝35分钟
g)(R)-2-(4-(二苯基亚甲基氨基)-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(+)-(R)-2-(4-溴-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(4.3g)和二苯甲酮亚胺(2.2ml)在甲苯(20ml)中的搅拌下的溶液加入叔丁醇钠(1.84g)。将反应混合物用氩吹扫10分钟。加入(R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(743mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(328mg)并将反应混合物加热至90℃并搅拌90分钟。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取两次。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至40％EtOAc)提纯，以给出(R)-2-(4-(二苯基亚甲基氨基)-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯5.95g，定量)，为黄色无定形固体。MS(ISP)：461.2([M+H]+)。
h)(R)-2-(4-氨基-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(R)-2-(4-(二苯基亚甲基氨基)-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(5.95g)在甲醇(50ml)中的搅拌下的溶液加入乙酸钠(2.93g)和羟胺盐酸盐(1.82g)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。之后将反应混合物通过烧结玻璃过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至60％EtOAc)提纯以给出(R)-2-(4-氨基-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.0g，85％)，为黄色固体。MS(ISP)：296([M]+)，240([M-C4H8]+)，195([M+H-C4H8-CO2H]+)。
i)(R)-2-(4-(5-环丙基嘧啶-2-基氨基)-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(R)-2-(4-氨基-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(300mg)、2-氯-5-环丙基嘧啶(188mg，CAS 166740-44-9)和碳酸铯(495mg)与二
Figure BDA00003857367901381
烷(8ml)合并以给出黄色悬浮液。将混合物通过将氩鼓泡至混合物中脱气数分钟。之后加入Xantphos(35.1mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物(31.4mg)。之后将反应混合物加盖并在120℃搅拌3小时。将粗反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空中浓缩并将残余物通过快速柱色谱提纯(硅胶；梯度：己烷中0％至55％EtOAc)，以给出(R)-2-(4-(5-环丙基嘧啶-2-基氨基)-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(180mg，43％)，为黄色固体。MS(ISP)：415.2([M+H]+)。
i)(R)-5-环丙基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
向(R)-2-(4-(5-环丙基嘧啶-2-基氨基)-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(180mg)在乙腈(2ml)和水(6ml)中的搅拌下的溶液加入三氟乙酸(335μl)。之后将反应混合物加盖并将混合物在80℃摇动16h。之后将反应混合物冷却至室温并倒入EtOAc中并用4M的NaOH水溶液洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱(硅胶；梯度：CH2Cl2/MeOH/NH3水)提纯以给出(R)-5-环丙基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺(57mg，xx％)，为灰白色固体。MS(ISP)：315.2([M+H]+)。
实施例193
((S)-3-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-环丙基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA00003857367901391
与实施例192类似地，使用4-溴-2-氯苯甲酰氯(CAS 21900-55-0)代替步骤(a)中的4-溴-2-氟苯甲酰氯和(-)-(S)-2-(4-溴-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(g)中的(+)-(R)-2-(4-溴-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：333.2([{37Cl}M+H]+)，331.2([35Cl}M+H]+)。
实施例194
((R)-3-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-环丙基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA00003857367901392
与实施例192类似地，使用4-溴-2-氯苯甲酰氯(CAS 21900-55-0)代替步骤(a)中的4-溴-2-氟苯甲酰氯和(+)-(R)-2-(4-溴-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(g)中的(+)-(R)-2-(4-溴-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：333.2([{37Cl}M+H]+)，331.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例195
(S)-5-环丙基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
与实施例192类似地，使用(-)-(S)-2-(4-溴-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(g)中的(+)-(R)-2-(4-溴-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：315.2([M+H]+)。
实施例196
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
a)(R)-2-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向25ml玻璃瓶加入二
Figure BDA00003857367901403
烷(5ml)中的(+)-(R)-2-(4-溴-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(300mg，实施例192(f))和5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺(156mg，CAS 69034-08-8)。将反应混合物用氩吹扫5分钟。之后加入2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(58.3mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(30.5mg)和叔丁醇钠(89.8mg)。将小瓶加盖并在100℃加热2h。之后将反应混合物通过烧结玻璃过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱提纯(硅胶；梯度：庚烷中0％至60％EtOAc)以给出(R)-2-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(304mg，83％)，为无定形黄色固体。MS(ISP)：441.2([M-H]-)。
b)(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向(R)-2-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(300mg)在乙腈(2ml)和水(6ml)中的搅拌下的溶液加入三氟乙酸(522μl)。之后将反应混合物加盖并将混合物在80℃摇动16h。之后将反应混合物冷却至室温并倒入4M的NaOH水溶液中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱提纯(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH3水)以给出(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(171mg，74％)，为灰白色固体。MS(ISP)：343.1([M+H]+)。
实施例197
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367901411
与实施例196类似地，使用(-)-(S)-2-(4-溴-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(a)中的(+)-(R)-2-(4-溴-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：343.1([M+H]+)。
实施例198
(R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
a)(R)-2-(4-(6-三氟甲基嘧啶-4-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg，0.36mmol)、4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶(72mg，0.4mmol)和二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)的混合物溶解在二甲基乙酰胺(1.3ml)中并在80℃搅拌过夜。对于后处理，加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将残留物通过快速色谱提纯(10g硅胶，庚烷中20至40％乙酸乙酯)，以给出白色固体(135mg，89％)。MS(ISP)：425.2([M+H]+)。
b)(R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺盐酸盐
将(R)-2-(4-(6-三氟甲基嘧啶-4-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(130mg，0.3mmol)溶解在二
Figure BDA00003857367901421
烷(1.2ml)中并加入HCl在二
Figure BDA00003857367901422
烷中的溶液(4M，1.15ml，4.59mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2小时。在冷却之后，加入醚(2ml)并将固体过滤出。将其用醚洗涤并在真空中干燥以给出(R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺盐酸盐(96mg，87％)，为淡黄色固体。MS(ISP)：325.2([M+H]+)。
实施例199
(R)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00003857367901423
与实施例198类似地，使用4，6-二氯嘧啶代替步骤a)中的4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶，获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：291.1([{35Cl}M+H]+)，293.2([{37Cl}M+H]+)。
实施例200
(R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00003857367901424
与实施例198类似地，使用4-氯-6-(三氟甲基)-嘧啶代替步骤a)中的4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶，获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：325.2([M+H]+)。
实施例201
(R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA00003857367901431
与实施例198类似地，使用2-氯-5-(三氟甲基)-吡嗪代替步骤a)中的4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：325.2([M+H]+)。
实施例202
((R)-3-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-氯-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA00003857367901432
与实施例192类似地，使用4-溴-2-氯苯甲酰氯(CAS 21900-55-0)代替步骤(a)中的4-溴-2-氟苯甲酰氯，(+)-(R)-2-(4-溴-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(g)中的(+)-(R)-2-(4-溴-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，以及2，5-二氯-嘧啶(CAS 22536-67-0)代替步骤(i)中的2-氯-5-环丙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：325.4([{37Cl35Cl}M+H]+)，323.4([{35Cl}M+H]+)。
实施例203
((R)-3-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA00003857367901433
与实施例192类似地，使用4-溴-2-氯苯甲酰氯(CAS 21900-55-0)代替步骤(a)中的4-溴-2-氟苯甲酰氯，(+)-(R)-2-(4-溴-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(g)中的(+)-(R)-2-(4-溴-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且2-氯-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶(CAS 145948-01-2)代替步骤(i)中的2-氯-5-环丙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：389.4([{37Cl}M+H]+)，387.5([{35Cl}M+H]+)。
实施例204
((R)-3-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
与实施例192类似地，使用4-溴-2-氯苯甲酰氯(CAS 21900-55-0)代替步骤(a)中的4-溴-2-氟苯甲酰氯，(+)-(R)-2-(4-溴-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(g)中的(+)-(R)-2-(4-溴-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，以及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(CAS 69034-12-4)代替步骤(i)中的2-氯-5-环丙基嘧啶，获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：359.4([{37Cl}M+H]+)，357.4([{35Cl}M+H]+)。
实施例205
(R)-5-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-胺
Figure BDA00003857367901442
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，5-二氯-吡嗪代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。浅黄色。MS(ISP)：291.4([{35Cl}M+H]+)，293.4([{37Cl}M+H]+)。
实施例206
(R)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-胺
Figure BDA00003857367901443
与实施例5类似地，使用(R)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-42-5)代替步骤(a)中的(RS)-2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和2，6-二氯-吡嗪代替步骤(a)中的2，5-二氯吡啶，获得标题化合物。橙色固体。MS(ISP)：291.4([{35Cl}M+H]+)，293.4([{37Cl}M+H]+)。
实施例207
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺
与实施例192类似地，使用2-氯-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶(CAS145948-01-2)代替步骤(i)中的2-氯-5-环丙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：373.1([M+H]+)。
实施例208
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺
与实施例192类似地，使用2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶(CAS935252-67-8)代替步骤(i)中的2-氯-5-环丙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：373.1([M+H]+)。
实施例209
(R)-5-氟-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367901453
与实施例192类似地，使用2-氯-5-氟-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶(实施例188(a))代替步骤(i)中的2-氯-5-环丙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：391.1([M+H]+)。
实施例210
(R)-5-氯-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003857367901461
与实施例192类似地，使用2，5-二氯-嘧啶(CAS 22536-67-0)代替步骤(i)中的2-氯-5-环丙基嘧啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：311.1([{37Cl}M+H]+)，309.1([{37Cl}M+H]+)。
实施例211
((R)-3-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA00003857367901462
与实施例192类似地，使用4-溴-2-氯苯甲酰氯(CAS 21900-55-0)代替步骤(a)中的4-溴-2-氟苯甲酰氯，(+)-(R)-2-(4-溴-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替步骤(g)中的(+)-(R)-2-(4-溴-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，以及2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶(CAS 935252-67-8)代替步骤(i)中的2-氯-5-环丙基嘧啶获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：389.5([{37Cl}M+H]+)，387.6([{35Cl}M+H]+)。
式I化合物和它们的药学上有用的加成盐拥有有价值的药理学特性。具体地，已经发现本发明的化合物对于痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。
根据在下文中给出的试验研究这些化合物。
材料和方法
TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系的构造
为了构造表达质粒，基本上如Lindemann等[14]所述，由基因组DNA扩增人类、大鼠和小鼠TAAR 1的编码序列。以1.5mM Mg2+使用扩展高保真PCR体系(Expand High Fidelity PCR System)(Roche Diagnostics)，并按照制造商的使用说明将纯化的PCR产物克隆至pCR2.1-TOPO克隆载体(Invitrogen)中。将PCR产物亚克隆至pIRESneo2载体(BD Clontech，PaloAlto，California)中，并且在引入细胞系中之前对表达载体进行序列证实。
基本上如Lindemann等(2005)所述，培养HEK293细胞(ATCC #CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，用含有TAAR编码序列的pIRESneo2表达质粒(上面描述)与Lipofectamine 2000(Invitrogen)根据制造商的使用说明转染HEK293细胞，并且转染后24小时，用1mg/mlG418(Sigma，Buchs，瑞士)补充培养基。在约10d的培养周期之后，将克隆分离、扩增并用cAMP Biotrak酶免疫测定(EIA)系统(Amersham)，按照由制造商提供的非乙酰化EIA程序对其测定对痕量胺(所有化合物购自Sigma)的反应性。将对于15个传代的培养周期显示出稳定的EC50的单克隆细胞系用于所有随后的研究。
针对大鼠TAAR1的放射性配体结合测定
膜制备和放射性配体结合
将稳定表达大鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2+和Mg2+)洗涤两次，以1'000rpm在4℃成粒5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的粒状物悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14'000rpm匀质化20s。匀浆以48'000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并将粒状物重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，使用Polytron(以14'000rpm，20s)。重复此程序，并将最终的粒状物重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BDA00003857367901481
唑-2-基胺(记述在WO 2008/098857中)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约2.3nM，产生约0.2％的该放射性配体的结合，和占总结合的约85％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM的未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BDA00003857367901482
唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3xKd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BDA00003857367901483
唑-2-基胺和500μl膜(以50μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(PerkinElmer)迅速过滤终止温育。在添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(PackardInstrument Company)计数放射活性。
针对小鼠TAAR1的放射性配体结合测定
膜制备和放射性配体结合
稳定表达小鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2+和Mg2+)洗涤两次，以1'000rpm在4℃成粒5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的粒状物悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14'000rpm匀质化20s。匀浆以48'000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并将粒状物重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，使用Polytron(以14'000rpm，20s)。重复此程序，并将最终的粒状物重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BDA00003857367901491
唑-2-基胺(记述在WO 2008/098857中)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约0.7nM，产生约0.5％的该放射性配体的结合，和占总结合的约70％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM的未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BDA00003857367901492
唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3xKd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BDA00003857367901493
唑-2-基胺和500μl膜(以60μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(PerkinElmer)迅速过滤终止温育。在添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(PackardInstrument Company)计数放射活性。
如下表中所示，优选的化合物在小鼠或大鼠中对TAAR1的Ki值(μM)显示在＜0.1μM的范围内。在下表中给出实施例1-211的数据。
Figure BDA00003857367901494
Figure BDA00003857367901511
可以将式I化合物和式I化合物的药用盐用作药物，例如以药物制剂的形式。可以将药物制剂口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以直肠给药，例如以栓剂形式，或者肠胃外给药，例如以注射液形式。
可以用药学上惰性的无机或有机载体加工式I化合物用于药物制剂的制备。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的那些载体。用于软明胶胶囊的合适载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的本性，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体为，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或者抗氧化剂。它们还可以含有其它的治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其药用盐以及治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，同样的是用于它们的制备的方法，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或药用酸加成盐以及如果需要，一种或多种其他治疗上有价值的物质，与一种或多种治疗上惰性的载体一起得到盖伦制剂给药形式。
根据本发明的最优选的适应证是包含中枢神经系统的病症的那些，例如抑郁症、精神病性精神障碍、帕金森病、焦虑症和注意缺陷多动障碍(ADHD)的治疗或预防。
剂量可以在宽限度内变化并且当然应在每个特定的情况下调整以适应个体的需求。在口服给药的情况下，用于成人的剂量可以在以下范围变化：每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或相应量的其药用盐。每日的剂量可以作为单次剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当其被认为需要时也可以超过上限。
片剂制剂(湿法制粒)
Figure BDA00003857367901531
制备程序
1.将第1、2、3和4项混合，并用净化水制粒。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5项并混合三分钟；在合适的压机上压制。
胶囊制剂
Figure BDA00003857367901532
Figure BDA00003857367901541
制备程序
1.将第1、2和3项在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。

Claims (25)

1.式I的化合物
Figure FDA00003857367800011
其中
R1是氢，低级烷基，卤素，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基，氰基，硝基，C3-6-环烷基，-CH2-C3-6-环烷基，-O-CH2-C3-6-环烷基，-O-(CH2)2-O-低级烷基，S(O)2CH3，SF5，-C(O)NH-低级烷基，苯基，-O-嘧啶基，其任选地被卤素取代的低级烷氧基取代，或是苄基，氧杂环丁烷基或呋喃基；
m是1或2；
Ar是选自由以下各项组成的组的芳基或杂芳基：苯基，萘基，嘧啶基，吡啶基，苯并噻唑基，喹啉基，喹唑啉基，苯并[d][1.3]间二氧杂环戊烯基，5，6，7，8-四氢-喹唑啉基，吡唑基，吡嗪基，哒嗪基或1，3，4-
Figure FDA00003857367800012
二唑基；
Y是键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CF3)-或-CH(CH3)-；
R2是氢或低级烷基；
A是CR或N；并且R是氢，氰基，卤素或低级烷基；
R’是氢或卤素；条件是当R’是卤素时，则A是CH；
B是CH或N；
n是0，1或2；
X是键，-CH2-或-O-；
或其药用活性酸加成盐。
2.式IA的根据权利要求1所述的化合物
Figure FDA00003857367800013
其中
R1是氢，低级烷基，卤素，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基，氰基，硝基，C3-6-环烷基，S(O)2CH3或苯基；
m是1或2；
Ar是选自由以下各项组成的组的芳基或杂芳基：苯基，萘基，嘧啶基，吡啶基，苯并噻唑基，喹啉基，喹唑啉基，苯并[d][1.3]间二氧杂环戊烯基，5，6，7，8-四氢-喹唑啉基，吡唑基或1，3，4-
Figure FDA00003857367800021
二唑基；
Y是键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CF3)-或-CH(CH3)-；
R2是氢或低级烷基；
A是CR或N；并且R是氢，氰基，卤素或低级烷基；
B是CH或N；
n是0，1或2；
X是键，-CH2-或-O-；
或其药用活性酸加成盐。
3.式I的化合物，其中A是CR，并且B是CH。
4.根据权利要求3所述的式I的化合物，其中Y是键并且Ar是苯基或萘基。
5.根据权利要求4所述的式I的化合物，其中所述化合物是
(RS)-(4-氯-苯基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-萘-2-基-胺，
(S)-4-氯-2-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯胺，
(4-氯-苯基)-甲基-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(RS)-(4-氯-苯基)-(2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，或
[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺。
6.根据权利要求3所述的式I的化合物，其中Y是键和Ar是吡啶基，嘧啶基，吡唑基，苯并噻唑基，喹啉基，喹唑啉基，苯并[d][1.3]间二氧杂环戊烯基，5，6，7，8-四氢-喹唑啉基，吡嗪基，哒嗪基或1，3，4-
Figure FDA00003857367800022
二唑基。
7.根据权利要求6所述的式I的化合物，其中所述化合物是
(RS)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-胺；盐酸盐，
(RS)-(5-氯-吡啶-2-基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(RS)-(5-氯-嘧啶-2-基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(S)-5-溴-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-氟-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-乙基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
2-((S)-4-吗啉-2-基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲腈，
(5-环丙基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-甲基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺，
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺，
(6-氯-苯并噻唑-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-氯-吡啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(S)-4-甲氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，
(S)-6-氯-5-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-3-胺，
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
(S)-5-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-3-胺，
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-喹啉-2-基-胺，
(S)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-2-胺，
(S)-2-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-8-胺，
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2，8-双(三氟甲基)喹啉-4-胺，
(S)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹唑啉-4-胺，
(S)-8-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-2-胺，
(S)-5-溴-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-2-胺，
(S)-4-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-2-胺，
(2-氟-吡啶-3-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(S)-5-溴-3-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，
(S)-5-溴-3-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，
(S)-3，5-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，
(S)-3，5-二溴-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，
(S)-5-溴-4-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，
(S)-2，5-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-4-胺，
(S)-4-溴-5-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-胺，
(S)-5-溴-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-8-胺，
(R)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-3-胺，
(R)-5-乙基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，
(R)-5-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，
(S)-6-氯-5-乙氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-3-胺，
(5-乙基-4-甲基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-异丙基-4-甲基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺，
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-硝基-嘧啶-2-基)-胺，
(RS)-5-溴-N-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，
(S)-5-氯-3-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，
(5-甲磺酰-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(RS)-(5-氯-吡啶-2-基)-(2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(RS)-(5-氯-嘧啶-2-基)-(2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(S)-5-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
(S)-5-氯-4-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，
(RS)-5-氯-4-甲基-N-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，
(RS)-5-溴-4-甲基-N-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，
(5-环丙基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(RS)-5-环丙基-N-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，
(RS)-5-乙基-N-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，
(RS)-5-溴-N-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺，
(5-溴-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺，
(RS)-5-氯-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，
(RS)-5-乙基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，
(RS)-5-环丙基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，
(RS)-5-氯-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，
(RS)-(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-(2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(RS)-(2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺，
(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(R)-5-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，
(S)-5-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，
(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-乙基-嘧啶-2-基)-((R)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-乙基-嘧啶-2-基)-((S)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-环丙基-嘧啶-2-基)-((R)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-环丙基-嘧啶-2-基)-((S)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-乙基-嘧啶-2-基)-((S)-4-哌啶-3-基-苯基)-胺，
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-胺，
(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-((S)-4-哌啶-3-基-苯基)-胺，
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-5-苯基-1，3，4-二唑-2-胺，
(5-乙基-嘧啶-2-基)-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-乙基-嘧啶-2-基)-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-环丙基-嘧啶-2-基)-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-环丙基-嘧啶-2-基)-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(RS)-(2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺，
(5-异丙氧基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-异丙氧基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(S)-5-(环丙基甲氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，
(R)-5-(环丙基甲氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，
(5-溴-嘧啶-2-基)-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-溴-嘧啶-2-基)-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺，
((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺，
(5-氯-嘧啶-2-基)-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-氯-嘧啶-2-基)-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺，
((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺，
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺，
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺，
[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(RS)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(RS)-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺，
((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺，
(RS)-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(RS)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-环丙基嘧啶-2-胺，
(RS)-[1-(2，2-二氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺，
((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺，
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-胺，
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-胺，
(RS)-(4-吗啉-2-基-苯基)-(1H-吡唑-3-基)-胺，
(5-甲基-吡嗪-2-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(5-甲基-吡嗪-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
2-((S)-4-吗啉-2-基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺，
2-((R)-4-吗啉-2-基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺，
(6-甲基-哒嗪-3-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-胺，
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-胺，
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-氧杂环丁烷-3-基-吡啶-2-基)-胺，
((R)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺，
((S)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺，
((R)-2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺，
((S)-2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺，
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-环丙基嘧啶-2-胺，
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-环丙基嘧啶-2-胺，
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺，
(R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺，
(R)-5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基氧基)嘧啶-2-胺，
(R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，
((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-喹唑啉-2-基-胺，
(4-甲基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(R)-5-(二氟甲氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，
(4-氯-6-甲氧基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
2-((R)-4-吗啉-2-基-苯基氨基)-嘧啶-4-甲腈，
(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
((R)-2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺，
(R)-3-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
(S)-2，5-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-4-胺，
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺，
[5-氟-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(4-环丙基-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(4-环丙基-5-氟-嘧啶-2-基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(4-五氟硫烷基-苯基)-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(R)-5-环丙基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，
((S)-3-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-环丙基-嘧啶-2-基)-胺，
((R)-3-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-环丙基-嘧啶-2-基)-胺，
(S)-5-环丙基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺，
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺，
(R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺，
(R)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-4-胺，
(R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺，
(R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺，
((R)-3-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-氯-嘧啶-2-基)-胺，
((R)-3-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺，
((R)-3-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺，
(R)-5-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-胺，
(R)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-胺，
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺，
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺，
(R)-5-氟-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺，
(R)-5-氯-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，或
((R)-3-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺。
8.根据权利要求3所述的式I的化合物，其中Y是-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CF3)-或-CH(CH3)-，并且Ar是苯基或萘基。
9.根据权利要求8所述的式I的化合物，其中所述化合物是
[(RS)-1-(4-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙基]-[(RS)-4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯基]-胺，
(RS)-[1-(4-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙基]-[(RS)-4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-胺，
(RS)-(4-氯-苄基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-苯乙基-胺，
(4-甲氧基-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(4-甲基-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
4-[((S)-4-吗啉-2-基-苯基氨基)-甲基]-苯甲腈，
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(4-三氟甲基-苄基)-胺，
((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-(4-三氟甲氧基-苄基)-胺，
(3，4-二氯-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(4-氟-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
[2-(4-氯-苯基)-乙基]-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(4-氯-2-氟-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(4-乙基-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(4-溴-苄基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，或
[(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺。
10.根据权利要求3所述的式I的化合物，其中Y是-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CF3)-或-CH(CH3)-，并且Ar是呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，苯并噻唑基，喹啉基，喹唑啉基，苯并[d][1.3]间二氧杂环戊烯基，5，6，7，8-四氢-喹唑啉基或1，3，4-
Figure FDA00003857367800091
二唑基。
11.根据权利要求10所述的式I的化合物，所述化合物是
[(RS)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基]-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-胺，
(5-溴-吡啶-2-基甲基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，
(S)-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-(吗啉-2-基)苯胺，
(S)-4-(吗啉-2-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯胺，
(5-氟-吡啶-2-基甲基)-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-胺，或
(S)-N-((2-氯喹啉-3-基)甲基)-4-(吗啉-2-基)苯胺。
12.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中A是N，B是CH，Y是键并且Ar是吡啶基，嘧啶基。
13.根据权利要求12所述的式I的化合物，所述化合物是
(RS)-5-氯-N-(5-(吗啉-2-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺，
(RS)-5-溴-N-(5-(吗啉-2-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺，
(RS)-5-环丙基-N-(5-(吗啉-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，
(R)-5-溴-N-(5-(吗啉-2-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺，或
(S)-5-溴-N-(5-(吗啉-2-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺。
14.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中A是CR，B是N，Y是键并且Ar是吡啶基。
15.根据权利要求14所述的式I的化合物，其中所述化合物是(RS)-N-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-5-(吗啉-2-基)吡啶-2-胺。
16.一种用于制造如权利要求1-15中任一项所述的式I的化合物的方法，所述方法包括
a)使N-保护基团从下式的化合物解离，
Figure FDA00003857367800101
形成式I的化合物，
Figure FDA00003857367800102
PG是选自-C(O)O-叔丁基的N-保护基团，并且
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
17.通过根据权利要求16所述的方法制备的根据权利要求1-15中任一项所述的化合物。
18.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-15中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅剂。
19.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-15中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅剂，所述药物组合物用于治疗抑郁症，焦虑症，双相型障碍，注意缺陷多动障碍(ADHD)，应激相关障碍，精神病性精神障碍，精神分裂症，神经病，帕金森病，神经变性疾病，阿尔茨海默病，癫痫，偏头痛，高血压，精神药物滥用，代谢性疾病，进食障碍，糖尿病，糖尿病并发症，肥胖症，异常脂肪血症，能量消耗和同化障碍，体温稳态紊乱和功能障碍，睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
20.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，所述化合物作为治疗活性物质使用。
21.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，所述化合物作为治疗活性物质用于治疗抑郁症，焦虑症，双相型障碍，注意缺陷多动障碍(ADHD)，应激相关障碍，精神病性精神障碍，精神分裂症，神经病，帕金森病，神经变性疾病，阿尔茨海默病，癫痫，偏头痛，精神药物滥用，代谢性疾病，进食障碍，糖尿病，糖尿病并发症，肥胖症，异常脂肪血症，能量消耗和同化障碍，体温稳态紊乱和功能障碍，睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
22.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，所述化合物作为治疗活性物质用于治疗CNS疾病，所述CNS疾病选自抑郁症，焦虑症，双相型障碍，注意缺陷多动障碍(ADHD)，应激相关障碍，精神病性精神障碍，精神分裂症，神经病，帕金森病，神经变性疾病，阿尔茨海默病，癫痫，精神药物滥用或偏头痛。
23.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，所述化合物作为治疗活性物质用于治疗代谢性疾病，所述代谢性疾病选自进食障碍，糖尿病，糖尿病并发症或肥胖症。
24.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗抑郁症，焦虑症，双相型障碍，注意缺陷多动障碍(ADHD)，应激相关障碍，精神病性精神障碍，精神分裂症，神经病，帕金森病，神经变性疾病，阿尔茨海默病，癫痫，偏头痛，精神药物滥用，代谢性疾病，进食障碍，糖尿病，糖尿病并发症，肥胖症，异常脂肪血症，能量消耗和同化障碍，体温稳态紊乱和功能障碍，睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
25.如上所述的本发明。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106255688A (zh) * 2014-04-30 2016-12-21 豪夫迈·罗氏有限公司 吗啉‑吡啶衍生物
CN109071518A (zh) * 2016-05-04 2018-12-21 普渡制药公司 噁唑啉假二聚体、药物组合物及其用途
CN112004802A (zh) * 2018-09-30 2020-11-27 凯瑞康宁生物工程（武汉）有限公司 作为神经元组胺受体-3拮抗剂的化合物及其用途

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101631003B1 (ko) * 2012-01-12 2016-06-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 미량 아민 결합 수용체(taar)로서 헤테로환형 유도체
US20160272626A1 (en) * 2012-11-07 2016-09-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazine derivatives
DK2928865T3 (en) 2012-12-07 2018-06-18 Merck Sharp & Dohme BIOCATALYTIC TRANSAMINATION PROCEDURE
PL3080284T3 (pl) * 2013-12-11 2018-05-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Sposób wytwarzania chiralnej 2-(4-aminofenylo)morfoliny
BR112016023740A2 (pt) 2014-04-25 2017-08-15 Pfizer compostos heteroaromáticos e seu uso como ligantes de dopamina d1
EP3137469B1 (en) 2014-04-28 2019-10-09 Pfizer Inc Heterocyclic compounds and their use as dopamine d1 ligands
SI3149002T1 (en) * 2014-05-28 2018-08-31 F.Hoffmann-La Roche Ag 5-Oxa-2-azabicyclo (2.2.2) octan-4-yl and 5-oxa-2-azabicyclo (2.2.1) heptan-4-yl derivatives as TAAR1 receptor modulators
EP3615513B1 (en) 2017-04-24 2022-07-20 Tesaro, Inc. Methods of manufacturing of niraparib
EP3781561B1 (en) 2018-04-18 2024-03-13 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US11919912B2 (en) 2018-05-21 2024-03-05 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
GB201809102D0 (en) * 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
WO2020064792A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease
WO2022053541A1 (en) * 2020-09-10 2022-03-17 Eracal Therapeutics Ltd. Compounds for use as appetite suppressant
TW202413637A (zh) 2022-07-15 2024-04-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 具有增加的酮還原酶活性的突變型酮還原酶以及涉及其之方法及用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011023795A1 (en) * 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. (thio)morpholine derivatives as s1p modulators
WO2012016879A1 (en) * 2010-08-02 2012-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations comprising atypical antipsychotics and taar1 agonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
TW200621760A (en) * 2004-09-09 2006-07-01 Mitsubishi Pharma Corp 2-morpholino-4-pyrimidone compound
MX2009008465A (es) 2007-02-15 2009-08-20 Hoffmann La Roche Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos de taar1.
BRPI0815038A2 (pt) * 2007-08-02 2015-03-17 Hoffmann La Roche Uso de derivados de benzamida para o tratamento de transtornos do cns
TW201206893A (en) * 2010-07-09 2012-02-16 Abbott Healthcare Products Bv Bisaryl (thio) morpholine derivatives as S1P modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011023795A1 (en) * 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. (thio)morpholine derivatives as s1p modulators
WO2012016879A1 (en) * 2010-08-02 2012-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations comprising atypical antipsychotics and taar1 agonists

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106255688A (zh) * 2014-04-30 2016-12-21 豪夫迈·罗氏有限公司 吗啉‑吡啶衍生物
TWI576345B (zh) * 2014-04-30 2017-04-01 赫孚孟拉羅股份公司 嗎啉－吡啶衍生物
US9840501B2 (en) 2014-04-30 2017-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. Morpholin-pyridine derivatives
CN106255688B (zh) * 2014-04-30 2019-11-08 豪夫迈·罗氏有限公司 吗啉-吡啶衍生物
CN109071518A (zh) * 2016-05-04 2018-12-21 普渡制药公司 噁唑啉假二聚体、药物组合物及其用途
CN112004802A (zh) * 2018-09-30 2020-11-27 凯瑞康宁生物工程（武汉）有限公司 作为神经元组胺受体-3拮抗剂的化合物及其用途
US11420955B2 (en) 2018-09-30 2022-08-23 XWPharma Ltd. Compounds as neuronal histamine receptor-3 antagonists and uses thereof

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