JP2017519772A - ニューロテンシン受容体１の小分子アゴニスト - Google Patents

ニューロテンシン受容体１の小分子アゴニスト Download PDF

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Abstract

本明細書には、小分子ニューロテンシン受容体アゴニスト、該化合物を含む組成物、及び該化合物並びに該化合物を含む組成物を使用する方法が、提供される。【選択図】なし

Description

＜関連出願＞
本出願は、２０１４年６月２５日出願の「ＳＭＡＬＬ ＭＯＬＥＣＵＬＥ ＡＧＯＮＩＳＴＳ ＯＦ ＮＥＵＲＯＴＥＮＳＩＮ ＲＥＣＥＰＴＯＲ １」と題された米国仮特許出願第６２／０１７，０４６号の利益を請求するものであり、該米国仮特許出願は、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
本明細書には、ニューロテンシン受容体１（ＮＴＲ１）の活性を調節する化合物が記載される。ニューロテンシン１受容体は、様々な疾患又は疾病の処置のための治療標的である。幾つかの実施形態において、ニューロテンシン１受容体は、限定されないが神経系疾患又は疾病、及び癌などの疾患又は疾病の処置のための治療標的である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ニューロテンシン１受容体のアゴニストである。
１つの態様において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、又はＮ−オキシドが提供され：
式中、
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
ＡはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；又は
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは１、２、又は３であり；及び
ｍは、１、２、３、又は４である。
別の態様において、本明細書には、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
式中、
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；又は
Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは１、２、又は３であり；及び
ｍは、１、２、３、又は４である。
別の態様において、本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
式中
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
ＡはＮ又はＣＨであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｌ２は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又はＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；及び
ｍは、１、２、３、又は４であり；及び
但し、化合物は、４−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−６−アミン、４−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピル−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルキナゾリン−６−アミン、４−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−６−アミンではない。
また別の態様において、本明細書には、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
式中、
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｌ２は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；及び
ｍは、１、２、３、又は４である。
別の態様において、本明細書には、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
式中：
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換したヘテロシクロアルキルであり、環Ｂが置換される場合、それは後にＲ５とＲ６で置換され；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；及び
ｍは、１、２、３、又は４である。
また別の態様において、本明細書には、式（ＶＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
式中：
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換したヘテロシクロアルキルであり、環Ｂが置換される場合、それは後にＲ５とＲ６で置換され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｌ２は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは１、２、又は３であり；及び
ｍは、１、２、３、又は４である。
別の態様において、本明細書には、式（ＶＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
式中：
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換したヘテロシクロアルキルであり；環Ｂは置換される場合、それは後にＲ５とＲ６で置換され；
Ｌ３は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒｂは、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒｄは、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、又は随意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、Ｒｄは置換される場合、それは後にＲ１で置換され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲｂとＲｄは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４の少なくとも１つがＣＲ２である場合、Ｎ及びＣＲ２から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、ＲｂとＲ１０は、それらが結合される窒素と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
また別の態様において、本明細書には、式（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
式中：
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換したヘテロシクロアルキルであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４の少なくとも１つがＮである場合、Ｎ及びＣＲ２から選択され；
Ｇは、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｌ１−Ｒｄ、又は−Ｌ３−Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｄであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｌ３は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒｂは、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒｄは、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、又は随意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、Ｒｄは置換される場合、それは後にＲ１で置換され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲｂとＲｄは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
又は、ＲｂとＲ１０は、それらが結合される窒素と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
但し、化合物は、２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、又は２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンではない。
様々な変形に関する上記又は下記の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とその置換基は、当業者によって選択されることで安定した部分と化合物を提供する。
１つの態様において、本明細書には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は、静脈注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所性投与、点眼投与、又は耳への投与のために処方される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、吸入剤、鼻内噴霧器溶液、坐剤、懸濁液、ゲル剤、溶液、軟膏剤、ローション剤、点眼薬、又は点耳液として処方される（即ち、それらに組み込まれる）。
別の態様において、本明細書には、必要とする被験体のニューロテンシン及び／又はニューロテンシン受容体１により媒介される疾患、障害、又は疾病を処置する方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含む。別の態様において、本明細書には、必要とする被験体のニューロテンシン及び／又はニューロテンシン受容体１により媒介される、被験体の疾患を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、疾患、障害、又は疾病は薬物乱用である。幾つかの実施形態において、疾患、障害、又は疾病はパーキンソン病である。幾つかの実施形態において、疾患は精神分裂病である。幾つかの実施形態において、疾患、障害、又は疾病は疼痛である。
前述の態様の何れかにおいて、以下のような更なる実施形態がある：（ａ）有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、哺乳動物に全身投与され；及び／又は（ｂ）有効な量の化合物は、哺乳動物に経口投与され；及び／又は（ｃ）有効な量の化合物は、哺乳動物に静脈内投与され；及び／又は（ｄ）有効な量の化合物は、吸入によって投与され；及び／又は（ｅ）有効な量の化合物は、経鼻投与により投与され；及び／又は（ｆ）有効な量の化合物は、哺乳動物への注入により投与され；及び／又は（ｇ）有効な量の化合物は、哺乳動物に局所投与され；及び／又は（ｈ）有効な量の化合物は、点眼投与により投与され；及び／又は（ｉ）有効な量の化合物は、哺乳動物に直腸投与され；及び／又は（ｊ）有効な量は、哺乳動物に非全身に、又は特定位置に投与される。
前述の態様の何れかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は１回で投与され；（ｉｉ）化合物は１日以上の期間をおいて哺乳動物に複数回投与され；（ｉｉｉ）化合物は頻繁に投与され；又は（ｉｖ）化合物は連続的に投与される。
前述の態様の何れかにおいて、化合物の有効な量の複数回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は一回量で連続的又は断続的に投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔は６時間毎であり；（ｉｉｉ）化合物は８時間毎に哺乳動物に投与され；（ｉｖ）化合物は１２時間毎に哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物は２４時間毎に哺乳動物に投与される。更なる又は代替的な実施形態において、方法は休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断され、又は、投与される化合物の投与量は一時的に減らされ；休薬期間の終わりに、化合物の投薬が再開される。１つの実施形態において、休薬期間は、２日から１年まで変動する。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の、被験体への投与を含む前述の態様の何れかにおいて、更なる実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つの付加的な薬剤を投与する工程を含む。様々な実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、及び付加的な薬剤は、同時を含む任意の順で投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、及び付加的な薬剤は、同じ医薬組成物、又は別個の医薬組成物で被験体に投与される。
本明細書に開示される実施形態の何れかにおいて、被験体はヒトである。
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される化合物及び組成物はヒトに投与される。
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される化合物及び組成物は経口投与される。
他の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、活被験体のニューロテンシン１受容体の活性の調節のための薬の処方に使用される。
包装材料、包装材料内の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び、化合物又は組成物、或いはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物が、ニューロテンシン１受容体の調節から利益を得る疾患又は疾病の処置に使用されることを示すラベルを含む、製品が、提供される。
本明細書に記載される化合物、方法、及び組成物の、他の目的、特徴、利点は、後述する詳細な説明から明らかになるだろう。しかし、詳細な説明と特定の例は、特定の実施形態を示している一方で、本開示の精神及び範囲内での様々な変化及び改変が、この詳細な説明から当業者に明白となるので、単なる例示目的として与えられていることを理解されたい。
ニューロテンシンは、黄体形成ホルモンとプロラクチン遊離の調節に関わり、且つドーパミン作用性の系との有意な相互作用を持つ、１３のアミノ酸神経ペプチドである。ニューロテンシンは最初に、その能力に基づきウシの視床下部の抽出物から分離されることで、麻酔をかけたラットの露出した皮膚領域に目に見える血管拡張を引き起こす。ニューロテンシンは、中枢神経系の全体にわたって分布しており、視床下部、扁桃腺、及び側坐核において最高レベルである。それは、以下を含む様々な効果を誘導する：無痛覚症、低温症、及び自発運動活性の増大。ニューロテンシンは、ドーパミン経路の調節にも関係する。周辺において、ニューロテンシンは、小腸の内分泌細胞の中に見出され、そこでは前記内分泌細胞は分泌と平滑筋収縮に通じる。
ニューロテンシンは、ドーパミンのシグナル伝達の調節に関わり、抗精神病薬のものと同様の薬理効果のスペクトルをもたらして、ニューロテンシンは内因的な神経抑制薬でもよいという提案に通じる。ニューロテンシンを欠いたマウスは、ニューロテンシンのシグナル伝達が少なくとも幾つかの抗精神病薬作用の基礎となる重要な要素であるという考えに一致して、様々な抗精神病薬に応じた欠損症を表示する。これらのマウスは、驚愕反射のプレパルス阻害（ＰＰＩ）における適度の欠損症を示し、マウスは、動物における抗精神病薬作用を調査するために広く使用されてきたモデルである。抗精神病薬の投与は、特定条件下のＰＰＩを増大する。標準のマウスとニューロテンシンを欠いたマウスの比較は、異なる抗精神病薬がＰＰＩを増大する能力における著しい差異を明らかにした。異型の抗精神病薬であるクロザピンは、ニューロテンシンを欠いたマウスにおいて標準的にＰＰＩを増大したが、精神病治療用ハロペリドールと精神病治療用クエチアピンは、これらの薬物がＰＰＩを著しく増大した正常なマウスとは対照的に、これらのマウスにおいては効果がなかった。このような結果は、特定の抗精神病薬がそれらの効果の少なくとも幾つかにニューロテンシンを必要とすることを示唆する。ニューロテンシンを欠いたマウスはまた、標準の野生型マウスと比較して、クロザピンではなくハロペリドールの投与後の線条体の活性化の不足を示し、線条体のニューロテンシンが抗精神病薬の亜群に対するニューロン反応の完全なスペクトルを必要とすることを示す。
ニューロテンシンは、脳虚血の実験型において低温症と神経保護を誘導することができる体温調節に関係する、内因的な神経ペプチドである。
ニューロテンシン受容体は、神経伝達物質ニューロテンシンを結合する膜貫通受容体である。ＮＴＳＲ１とＮＴＳＲ２の遺伝子によりコード化された受容体のうち２つは、７つの膜貫通性ヘリックスを含有し、Ｇタンパク質が結合されている。
第３の受容体は、単一の膜貫通領域を有しており、ＳＯＲＴ１遺伝子によりコード化される。
中毒は、有害な結果に反した行動の連続した反復、又はそのような行動に通じる神経学的障害陥である。中毒は、限定されないが、薬物乱用、運動中毒、過食症、セックス中毒、コンピュータ中毒、及びギャンブルを含み得る。中毒の典型的な特徴は、物質又は行動に対して損なわれた制御、物質又は行動への没頭、結果に反した継続使用、及び拒絶を含む。中毒に関連した習慣とパターンは典型的に、即時の満足感（短期の報酬）、それに合わせて遅発性の悪影響（長期的なコスト）を特徴とする。中毒に関連した幾つかの薬物は、アルコール、置換アンフェタミン（例えば、メタンフェタミン）、バルビツール酸、ベンゾジアゼピン（特に、アルプラゾラム、テマゼパム、ジアゼパム、及びクロナゼパム）、コカイン、メタカロン、及びオピオイドを含む。
ニューロテンシン（ＮＴ）受容体は、報酬に関連したドーパミン作用性の神経経路上に発現され、ニューロテンシン受容体１（ＮＴＲ１）は、メタンフェタミン乱用の処置のための治療標的である。特に、ペプチドベースのＮＴＲ１アゴニストは、限定されないがメタンフェタミンなどの向精神薬で観察された精神刺激薬効果とは反対の行動、即ち、活動亢進、神経毒症、精神病エピソード、及び認知障害などをもたらす。
ＮＴＲ１は、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である。２つの異なった相互依存性のパラダイムがＧＰＣＲシグナル伝達に関連する。ヘテロ三量体Ｇタンパク質に関する十分に定義されたシグナル伝達のカスケードに加えて、受容体の薬理作用における近年の進歩は、それ自体の固有の生物学的作用をもたらす代替的な生化学的カスケードの調節における、β−アレスチンの重要性を同定した。例えば、マウスモデルにおいて、Ａｌｌｅｎらは、精神病治療特性を持つ、及び最も重要なことに、標準の神経弛緩性のアンタゴニストのようなカタレプシーを誘導することについて減少傾向にあるＤ（２）Ｒのために一連のβ−アレスチン−２バイアス型アゴニストを開発した（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ β−Ａｒｒｅｓｔｉｎ−Ｂｉａｓｅｄ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２ Ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｂｉｎｇ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｐａｔｈｗａｙｓ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ Ｅｆｆｉｃａｃｙ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ． ２０１１， １０８， １８４８８−１８４９３； Ｒａｊａｇｏｐａｌ ｅｔ ａｌ． Ｔｅａｃｈｉｎｇ ｏｌｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｎｅｗ ｔｒｉｃｋｓ： ｂｉａｓｉｎｇ ｓｅｖｅｎ−ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１０， ９， ３７３−３８６．）。そのようなバイアス型化合物の研究は、β−アレスチンを好む場合に、リガンドに配向されたシグナル伝達傾向がどのように望ましくない生物学的結果を改善することができるか例証する。β−アレスチン／ＧＰＣＲシグナル伝達の下流のモジュレータは、それらのＧタンパク質相当物ほど特徴づけられず、新たな薬物療法の生成のための標的としての可能性により、ますます多くの臨床検査の被験体である。認識されたβ−アレスチンのパートナーは、タンパク質Ｓｒｃ、ＥＲＫ、及びＪｎｋを含む。それらのアゴニストにより誘導される、β−アレスチンとの相互作用は、クラスリンにより区画されたシグナル伝達、及びクラスリン被覆ピットにおけるリガンドで活性化されたβ−アレスチン／ＧＰＣＲ複合体に関連する。ＧＰＣＲリガンドがβ−アレスチンに対して、またはその方向に偏るかどうかの決定は、これら生化学的プロセスに従うことにより結果的に評価され得る。
１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、ニューロテンシン及び／又はニューロテンシン受容体１により媒介される、被験体の疾患又は疾病の処置に使用される。
１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、ニューロテンシン及び／又はニューロテンシン受容体１により媒介される、神経系疾患又は疾病の処置に使用される。幾つかの実施形態において、神経系疾患又は疾病は、急性ストレス障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール離脱、アルコール幻覚症、アルツハイマー病、アンフェタミン依存、アンフェタミン禁断精神病、神経性食欲不振、不安障害、抗不安関連疾患、アスペルガー症候群、注意欠陥障害、注意欠乏活動亢進障害、自閉症、バルビツール酸塩依存症、ベンゾジアゼピン依存症、ベンゾジアゼピン乱用、ベンゾジアゼピン離脱、双極性障害、双極１型障害、双極２型障害、神経性過食症、大麻依存、緊張型障害、緊張型分裂病、コカイン依存、コカイン中毒、コタール症候群（ｃｏｔａｒｄ ｄｅｌｕｓｉｏｎ）、感情循環、振せん譫妄症、うつ病性障害、全般性不安障害、誇大妄想、幻覚剤関連障害、幻覚剤の持続性知覚障害、ハンチントン病、衝動制御障害、間欠性爆発性障害、大鬱病性障害、大うつ病エピソード、躁病エピソード、小うつ病性障害、小うつ病エピソード、ミュンヒハウゼン症候群、神経弛緩関連疾患、夜間摂食症状群、強迫性障害（ＯＣＤ）、オピオイド依存症、疼痛障害、パニック障害、妄想性人格障害、睡眠時随伴症、パーキンソン病、パートナー関係問題、病的賭博、フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様のもの）に関連する障害、残遺型統合失調症、サドマゾヒズム、統合失調感情障害、統合失調質人格障害、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調型人格障害、社会不安障害、社会恐怖症、物質関連障害、遅発性ジスキネジア、又はトゥーレット症候群である。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アンフェタミン中毒の処置に有用である。幾つかの実施形態において、アンフェタミンは、メタンフェタミン、エチルアンフェタミン、プロピルアンフェタミン、イソプロピルアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノラミン（ＰＰＡ）、カチン、カチノン、オルテタミン、２−フルオロアンフェタミン（２−ＦＡ）、３−メチルアンフェタミン（３−ＭＡ）、３−フルオロアンフェタミン（３−ＦＡ）、ノルフェンフルラミン、４−メチルアンフェタミン（４−ＭＡ）、パラ−メトキシアンフェタミン（ＰＭＡ）、パラ−エトキシアンフェタミン、４−メチルチオアンフェタミン（４−ＭＴＡ）、ノルフォレドリン（α−Ｍｅ−ＴＲＡ）、パラ−ブロモアンフェタミン（ＰＢＡ、４−ＢＡ）、パラ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ、４−ＣＡ）、パラ−フルオロアンフェタミン（ＰＦＡ、４−ＦＡ、４−ＦＭＰ）、パラ−ヨードアンフェタミン（ＰＩＡ、４−ＩＡ）、ジメチルアンフェタミン、ベンズフェタミン、セレギリン、メフェンテルミン、フェンペンテルミン、エフェドリン（ＥＰＨ）、プソイドエフェドリン（ＰＳＥ）、メトカチノン、エトカチノン、クロルテルミン（Ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）、メトキシメチルアンフェタミン（ＭＭＡ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、４−メチルメタンフェタミン（４−ＭＭＡ）、パラ−メトキシメタンフェタミン（ＰＭＭＡ）、パラ−メトキシエチルアンフェタミン（ＰＭＥＡ）、フォレドリン、クロルフェンテルミン、パラ−フルオロメタンフェタミン（ＰＦＭＡ、４−ＦＭＡ）、キシロプロパミン（Ｘｙｌｏｐｒｏｐａｍｉｎｅ）、アルファ−メチルドーパミン（アルファ−Ｍｅ−ＤＡ）、メチレンジオキシアンフェタミン（ＭＤＡ）、ジメトキシアンフェタミン（ＤＭＡ）、ノルデフリン（アルファ−Ｍｅ−ＮＥ）、オキシロフェリン（Ｏｘｉｌｏｆｒｉｎｅ）、アーレフ、ジメトキシブロモアンフェタミン（ＤＯＢ）、ジメトキシクロロアンフェタミン（ＤＯＣ）、ジメトキシフルオロアンフェタミン（ＤＯＥＦ）、ジメトキシエチルアンフェタミン（ＤＯＥＴ）、ジメトキシフルオロアンフェタミン（ＤＯＦ）、ジメトキシヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）、ジメトキシメチルアンフェタミン（ＤＯＭ）、ジメトキシニトロアンフェタミン（ＤＯＮ）、ジメトキシプロピルアンフェタミン（ＤＯＰＲ）、ジメトキシトリフルオロメチルアンフェタミン（ＤＯＴＦＭ）、メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、メチレンジオキシエチルアンフェタミン（ＭＤＥＡ）、メチレンジオキシヒドロキシアンフェタミン（ＭＤＯＨ）、２−メチル−ＭＤＡ、５−メチル−ＭＤＡ、メトキシメチレンジオキシアンフェタミン（ＭＭＤＡ）、トリメトキシアンフェタミン（ＴＭＡ）、ジメチルカチノン、ジエチルカチノン、ブプロピオン、メフェドロン（４−ＭＭＣ）、メテドロン（ＰＭＭＣ）、ブレフェドロン（４−ＢＭＣ）、フレフェドロン（４−ＦＭＣ）である。幾つかの実施形態において、アンフェタミンはメタンフェタミンである。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、卒中／脳虚血の処置に使用される。特定の例において、本明細書に記載される化合物は、梗塞形成及び／又は脳細胞死を減少させる。特定の例において、本明細書に記載される化合物は、卒中後の患者の回復を向上させる。
更なる態様において、本明細書に記載される化合物は、ニューロテンシン依存性の病状の処置に使用される。
１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、ニューロテンシン及び／又はニューロテンシン受容体１により媒介される神経精神障害、例えば、物質乱用、精神病、統合失調症、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、及び疼痛の処置に使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は統合失調症の処置に使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はパーキンソン病の処置に使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は疼痛の処置に使用される。幾つかの実施形態において、疼痛は急性疼痛又は慢性疼痛である。幾つかの実施形態において、疼痛は神経障害性疼痛、例えば慢性神経障害性疼痛である。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は統合失調症の処置に使用される。幾つかの実施形態において、統合失調症は、新しく診断され、適切に制御されず、又は典型的且つ異型の抗精神病薬に耐性がある。
幾つかの実施形態において、神経精神障害は物質乱用である。幾つかの実施形態において、神経精神障害は物質乱用であり、乱用される物質は、例えば、オピエート（例えば、ヘロイン、モルヒネ、コデイン）、精神運動興奮薬（例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン（メタ）、エフェドリン、又はプソイドエフェドリン）、カンナビノイド（例えば、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ））、アルコール、ニコチン、又は幻覚剤である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、非薬理学的な介入に失敗した被験体におけるアルコール中毒の処置に使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、非薬理学的な介入に失敗した被験体における精神刺激薬中毒の処置に使用される。
幾つかの実施形態において、神経精神障害は、神経性過食症、過食性障害、強制過食、不安、睡眠障害、又は双極性障害などの摂食障害である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、食物摂取量を減らし及び／又は満足度を増すために使用される。
１つの他の態様において、本明細書に記載される他の化合物は、ニューロテンシン及び／又はニューロテンシン受容体１により媒介される神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、又はルー・ゲーリッグ病）の処置に使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、神経変性疾患の処置に使用され、本明細書に記載される化合物は、神経変性疾患の１つ以上の症状又は副作用を緩和する。幾つかの実施形態において、神経変性疾患の症状又は副作用は、限定されないが、痴呆、記憶喪失、ジスキネジア、認識機能障害、震え、強直、動作の緩慢、姿勢の不安定性、不本意の痙攣又は身悶えの動作（舞踏病）、遅発性又は異常眼球運動、会話又は飲み込みの物理的生成に関する困難、精神障害、筋痙攣と痙縮、痙直、便秘、疲労、唾液分泌過剰、過度の粘液、疼痛、睡眠障害、制御されない笑い又は泣きの突発を含む。
１つの他の態様において、本明細書に記載される化合物は癌の処置に使用される。幾つかの実施形態において、癌は固形腫瘍である。幾つかの実施形態において、癌は、膀胱癌、結腸癌、脳腫瘍、乳癌、骨癌、子宮内膜癌、心臓癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、又は皮膚癌である。
１つの他の態様において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが高血圧症、冠動脈疾患、心筋症、又は炎症性心疾患などの心血管障害の処置に使用される。
＜化合物＞
１つの態様において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、又はＮ−オキシドが提供され：
式中、
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
ＡはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；又は
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは１、２、又は３であり；及び
ｍは、１、２、３、又は４である。
様々な変形に関する上記又は下記の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。例えば、いくつかの実施形態において、環Ａは単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａは単環式６員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａは単環式５員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、又はチオフェンである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジンである。幾つかの実施形態において、環Ａはチオフェンである。幾つかの他の実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルである。幾つかの他の実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロペンチルである。幾つかの他の実施形態において、環Ａはフェニルである。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の構造を有する：
幾つかの実施形態において、Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、又は−Ｎ（Ｒｂ）−である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、又はＣ１−Ｃ４アルキニレンである。幾つかの実施形態において、Ｌ１はＣ１−Ｃ４アルキレンである。幾つかの実施形態において、Ｌ１はＣ１−Ｃ４アルケニレンである。幾つかの実施形態において、Ｌ１はＣ１−Ｃ４アルキニレンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｂ）−である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は−Ｎ（Ｒｂ）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ１は−Ｏ−である。
幾つかの実施形態において、Ｌ１は存在しない。
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はメチルである。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の式（Ｉａ）の構造を有する：
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及びＲ３は水素、又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｆ又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はＦである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はＣＦ３である。
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。
幾つかの実施形態において、Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、随意に置換したアゼチジニル（ａｚｅｔｉｄｅｎｙｌ）、随意に置換したピロリジニル、又は随意に置換したピペリジニルである。幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、随意に置換ピロリジニルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、又はＣＦ３であり、Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の式（Ｉｂ）の構造を有する：
幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、以下の構造の１つを有する：
幾つかの実施形態において、ＡはＣＨである。
幾つかの実施形態において、ＡはＮである。
幾つかの実施形態において、ｍは１又は２である。幾つかの実施形態において、ｍは１である。幾つかの実施形態において、ｍは２である。
幾つかの実施形態において、ｎは１又は２である。幾つかの実施形態において、ｎは１である。幾つかの実施形態において、ｎは２である。
幾つかの実施形態において、ＸはＯである。幾つかの実施形態において、は−Ｎ（Ｒｂ）−である。幾つかの実施形態では、ＸはＮＨである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１０は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１０は水素である。
幾つかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又は−Ｎ（Ｒａ）２である。幾つかの実施形態では、Ｒ８はメトキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒａ）２である。幾つかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒａ）２であり、−Ｎ（Ｒａ）２はジメチルアミノ又はアゼチジニルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素又はハロゲンである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素である。
別の態様において、本明細書には、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
式中、
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；又は、
Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは１、２、又は３であり；及び
ｍは、１、２、３、又は４である。
幾つかの実施形態において、環Ａは単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａは単環式６員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａは単環式５員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、又はチオフェンである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジンである。幾つかの実施形態において、環Ａはチオフェンである。
幾つかの実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルである。幾つかの実施形態において、環Ａはフェニルである。
幾つかの実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロペンチルである。
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の構造を有する：
幾つかの実施形態において、Ｌ１は存在しない。
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はメチルである。
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の式（ＩＩａ）の構造を有する：
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
及びＲ３は水素、又はＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｆ又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はメチル又はＣＦ３である。
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。及び、Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、随意に置換したアゼチジニル（ａｚｅｔｉｄｅｎｙｌ）、随意に置換したピロリジニル、又は随意に置換したピペリジニルである。幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、随意に置換ピロリジニルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１はメチル又はＣＦ３である。
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の式（ＩＩｂ）の構造を有する：
幾つかの実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物は、以下の構造の１つを有する：
幾つかの実施形態において、ｍは１又は２である。幾つかの実施形態において、ｍは１である。幾つかの実施形態において、ｍは２である。
幾つかの実施形態において、ｎは１又は２である。幾つかの実施形態において、ｎは１である。幾つかの実施形態において、ｎは２である。
幾つかの実施形態において、ＸはＯである。幾つかの実施形態において、は−Ｎ（Ｒｂ）−である。幾つかの実施形態では、ＸはＮＨである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１０は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１０は水素である。
幾つかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又は−Ｎ（Ｒａ）２である。幾つかの実施形態では、Ｒ８はメトキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒａ）２である。幾つかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒａ）２であり、−Ｎ（Ｒａ）２はジメチルアミノである。幾つかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒａ）２であり、−Ｎ（Ｒａ）２はアゼチジニルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素又はハロゲンである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素である。
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキルは、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、デカヒドロ−２，６−ナフチリジニル、デカヒドロ−２，７−ナフチリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、又は２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニルである。
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルである。
幾つかの実施形態において、環Ｂは
である。
別の態様において、本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
式中
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
ＡはＮ又はＣＨであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｌ２は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又はＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；及び
ｍは、１、２、３、又は４であり；及び
但し、化合物は、４−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−６−アミン、４−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピル−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルキナゾリン−６−アミン、４−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−６−アミンではない。
幾つかの実施形態において、環Ａは単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、又はチオフェンである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジンである。幾つかの実施形態において、環Ａはチオフェンである。
幾つかの実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルである。幾つかの実施形態において、環Ａはフェニルである。
幾つかの実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロペンチルである。
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の構造を有する：
幾つかの実施形態において、Ｌ１は存在せず；及びＬ２は存在しない。
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はメチルである。
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の式（ＩＩＩａ）の構造を有する：
幾つかの実施形態において、Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又はＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）である。幾つかの実施形態において、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し、Ｃ２−Ｃ６複素環は５又は６員の複素環である。幾つかの実施形態において、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し、Ｃ２−Ｃ６複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである。
幾つかの実施形態において、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルを形成する。幾つかの実施形態において、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルは、随意に置換したアゼチジニル（ａｚｅｔｉｄｅｎｙｌ）、随意に置換したピロリジニル、又は随意に置換したピペリジニルである。幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルは、随意に置換ピロリジニルである。
幾つかの実施形態において、ＡはＣＨである。
幾つかの実施形態において、ＡはＮである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２である。
幾つかの実施形態において、ｍは１又は２である。
幾つかの実施形態において、Ｒａはそれぞれ独立して、水素とＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ２は、随意に置換したＣ２−Ｃ４ヘテロシクロアルキルを形成する。
幾つかの実施形態において、Ｒａはそれぞれメチルである。幾つかの実施形態において、結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、アゼチジニル又はアゼチジニル環を形成する。
幾つかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。
また別の態様において、本明細書には、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
式中、
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｌ２は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；及び
ｍは、１、２、３、又は４である。
幾つかの実施形態において、環Ａは単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、又はチオフェンである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジンである。幾つかの実施形態において、環Ａはチオフェンである。
幾つかの実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロペンチルである。
幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の構造を有する：
幾つかの実施形態において、Ｌ１は存在せず；及びＬ２は存在しない。
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はメチルである。
幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の式（ＩＶａ）の構造を有する：
幾つかの実施形態において、Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又はＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）である。幾つかの実施形態において、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｃ２−Ｃ６複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである。
幾つかの実施形態において、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルを形成する。
幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルは、随意に置換したアゼチジニル、随意に置換したピロリジニル、又は随意に置換したピペリジニルである。幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルは、随意に置換ピロリジニルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２である。
幾つかの実施形態において、ｍは１又は２である。
幾つかの実施形態において、Ｒａはそれぞれ独立して、水素とＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ２は、随意に置換したＣ２−Ｃ４ヘテロシクロアルキルを形成する。
幾つかの実施形態において、Ｒａはそれぞれメチルである。幾つかの実施形態において、結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、アゼチジニル又はアゼチジニル環を形成する。
幾つかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素又はハロゲンである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素である。
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルは、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、デカヒドロ−２，６−ナフチリジニル、デカヒドロ−２，７−ナフチリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、又は２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニルである。
幾つかの実施形態において、環Ｂは
である。
別の態様において、本明細書には、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
式中：
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換したヘテロシクロアルキルであり、環Ｂが置換される場合、それは後にＲ５とＲ６で置換され；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；及び
ｍは、１、２、３、又は４である。
幾つかの実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルである。幾つかの実施形態において、環Ａはフェニルである。幾つかの実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロペンチルである。
幾つかの実施形態において、環Ａは単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、又はチオフェンである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジンである。幾つかの実施形態において、環Ａはチオフェンである。
幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の構造を有する：
幾つかの実施形態において、Ｌ１は存在しない。
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はメチルである。
幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の式（Ｖａ）の構造を有する：
幾つかの実施形態において、Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び、Ｒ４は、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）である。幾つかの実施形態において、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｃ２−Ｃ６複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである。
幾つかの実施形態において、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルを形成する。
幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルは、随意に置換したアゼチジニル、随意に置換したピロリジニル、又は随意に置換したピペリジニルである。幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルは、随意に置換ピロリジニルである。
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した単環式ヘテロシクロアルキルである。
幾つかの実施形態において、環Ｂは
であり；及び、Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６は一緒に得られてオキソを形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は各々水素である。
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルは、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、デカヒドロ−２，６−ナフチリジニル、デカヒドロ−２，７−ナフチリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、又は２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニルである。
幾つかの実施形態において、環Ｂは
である。
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又は−Ｎ（Ｒａ）２である。
幾つかの実施形態において、ｍは１又は２である。
幾つかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又は−Ｎ（Ｒａ）２である。幾つかの実施形態では、Ｃ１−Ｃ４アルコキシはメトキシである。幾つかの実施形態において、−Ｎ（Ｒａ）２はジメチルアミノである。幾つかの実施形態において、−Ｎ（Ｒａ）２はアゼチジニルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素又はハロゲンである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素である。
また別の態様において、本明細書には、式（ＶＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
式中、
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換したヘテロシクロアルキルであり、環Ｂが置換される場合、それは後にＲ５とＲ６で置換され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｌ２は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは１、２、又は３であり；及び
ｍは、１、２、３、又は４である。
幾つかの実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロペンチルである。
幾つかの実施形態において、環Ａは単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａは単環式５員又は６員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａは単環式５員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａは単環式６員ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、環Ａはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、又はチオフェンである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジンである。幾つかの実施形態において、環Ａはチオフェンである。
幾つかの実施形態において、Ｌ１は存在せず；及びＬ２は存在しないか、又は−ＣＨ２−である。
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はメチルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）である。幾つかの実施形態において、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｃ２−Ｃ６複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである。
幾つかの実施形態において、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルを形成する。
幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルは、随意に置換したアゼチジニル、随意に置換したピロリジニル、又は随意に置換したピペリジニルである。幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルは、随意に置換ピロリジニルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又は−Ｎ（Ｒａ）２である。幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素である。幾つかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。Ｒ１はＦである。Ｒ１はＣＦ３である。
幾つかの実施形態において、ｍは１又は２である。
幾つかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素又はハロゲンである。Ｒ７は水素である。
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した単環式ヘテロシクロアルキルである。
幾つかの実施形態において、環Ｂは
であり；及び、Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６は一緒に得られてオキソを形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は各々水素である。
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキルは、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、デカヒドロ−２，６−ナフチリジニル、デカヒドロ−２，７−ナフチリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、又は２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニルである。
幾つかの実施形態において、環Ｂは
である。
別の態様において、本明細書には、式（ＶＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
式中：
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換したヘテロシクロアルキルであり；
環Ｂは置換される場合、それは後にＲ５とＲ６で置換され；
Ｌ３は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒｂは、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒｄは、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、又は随意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、Ｒｄは置換される場合、それは後にＲ１で置換され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲｂとＲｄは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４の少なくとも１つがＣＲ２である場合、Ｎ及びＣＲ２から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、ＲｂとＲ１０は、それらが結合される窒素と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。
幾つかの実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルである。
幾つかの実施形態において、環Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロペンチルである。
幾つかの実施形態において、環Ａは単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、又はチオフェンである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジンである。幾つかの実施形態において、環Ａはチオフェンである。
幾つかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の式（ＶＩＩａ）の構造を有する：
幾つかの実施形態において、Ｙ１はＮである。幾つかの実施形態において、Ｙ２はＮである。幾つかの実施形態において、Ｙ４はＮである。
幾つかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４であり；及びＹ２はＣＨである。
幾つかの実施形態において、Ｙ２はＣＲ２であり；及び、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素及び随意に置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシはメトキシである。
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した単環式ヘテロシクロアルキルである。
幾つかの実施形態において、環Ｂは
であり；及び、Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６は一緒に得られてオキソを形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は各々水素である。
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルは、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、デカヒドロ−２，６−ナフチリジニル、デカヒドロ−２，７−ナフチリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、又は２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニルである。
幾つかの実施形態において、環Ｂは
である。
幾つかの実施形態において、Ｒｂは水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び、Ｒｄは随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル又は随意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり；又は、結合される窒素と一緒に得られるＲｂとＲｄは、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルを形成する。幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ５複素環は、随意に置換したピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ８はメトキシ又は−Ｎ（Ｒａ）２である。幾つかの実施形態において、−Ｎ（Ｒａ）２は、ジメチルアミノ、アゼリジニル、又はアゼチジニルである。幾つかの実施形態において、−Ｎ（Ｒａ）２はジメチルアミノである。幾つかの実施形態において、−Ｎ（Ｒａ）２はアゼチジニルである。
また別の態様において、本明細書には、式（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
式中：
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換したヘテロシクロアルキルであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４の少なくとも１つがＮである場合、Ｎ及びＣＲ２から選択され；
Ｇは、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｌ１−Ｒｄ、又は−Ｌ３−Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｄであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｌ３は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒｂは、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒｄは、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、又は随意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、Ｒｄは置換される場合、それは後にＲ１で置換され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲｂとＲｄは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、ＲｂとＲ１０は、それらが結合される窒素と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
但し、化合物は、２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、又は２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンではない。
幾つかの実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルである。
幾つかの実施形態において、環Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロペンチルである。
幾つかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の構造を有する：
幾つかの実施形態において、環Ａは単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、環Ａはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、又はチオフェンである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジンである。幾つかの実施形態において、環Ａはチオフェンである。
幾つかの実施形態において、Ｙ１はＮである。幾つかの実施形態において、Ｙ２はＮである。幾つかの実施形態において、Ｙ３はＮである。幾つかの実施形態において、Ｙ４はＮである。
幾つかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の式（ＶＩＩＩａ）の構造を有する：
幾つかの実施形態において、Ｙ２はＮであり；Ｒ２は−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４であり；Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び、Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；及び、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、ＲｂとＲ１０は、それらが結合される窒素と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。幾つかの実施形態において、ＲｂとＲ１０は、結合される窒素と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、随意に置換したピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである。
幾つかの実施形態において、Ｙ２はＮであり；Ｒ２は−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４であり；及び、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。
幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、随意に置換したアゼチジニル、随意に置換したピロリジニル、又は随意に置換したピペリジニルである。幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、随意に置換ピロリジニルである。
幾つかの実施形態において、Ｙ２はＣＲ２であり；及び、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素及び随意に置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシはメトキシである。
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した単環式ヘテロシクロアルキルである。
幾つかの実施形態において、環Ｂは
であり；及び、Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６は一緒に得られてオキソを形成する。
幾つかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は各々水素である。
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルは、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、デカヒドロ−２，６−ナフチリジニル、デカヒドロ−２，７−ナフチリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、又は２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニルである。
幾つかの実施形態において、環Ｂは
である。
幾つかの実施形態において、Ｇは−Ｌ１−Ｒｄであり；Ｌ１は存在せず；及び、Ｒｄは随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
幾つかの実施形態において、Ｒｄは
であり；Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；及び、ｍは１又は２である。
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｆ又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はＦ又はＣＦ３である。
幾つかの実施形態において、Ｒｄは、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。幾つかの実施形態において、Ｒｄはシクロプロピルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はＦ、メチル、又はＣＦ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ１はＦである。
幾つかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ８はメトキシ又は−Ｎ（Ｒａ）２である。幾つかの実施形態において、−Ｎ（Ｒａ）２は、ジメチルアミノ、アゼリジニル、又はアゼチジニルである。幾つかの実施形態において、−Ｎ（Ｒａ）２はアゼチジニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素又はハロゲンである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いは前記化合物の何れか１つの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドの限定されない例は、以下を含む：
＜化合物の更なる形態＞
１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、１つ以上の立体中心を持ち、各立体中心はＲ又はＳの構成の何れかに独立して存在する。本明細書に提示される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、同様にそれらの適切な混合物全てを含む。本明細書提供の化合物及び方法は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザメン（Ｚ）異性体、同様にそれらの適切な混合物を全て含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体の化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、及び、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態において、エナンチオマーの分離は、本明細書に記載の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行われる。別の実施形態において、ジアステレオマーは、溶解度の差異に基づき分離／分解技術によって分離される。他の実施形態において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィー、又はジアステレオマー塩の形成により実行され、及び、再結晶、クロマトグラフィー、或いはそれらの任意の組み合わせにより実行される。文献「Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ， Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， ”Ｅｎａｎｔｉｏｍａｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ， １９８１」参照。１つの態様において、立体異性体は立体選択的合成により得られる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を表す。幾つかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。幾つかの実施形態において、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増加させる。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載されるような化合物であり、それは、水溶性が可動性に対して有害である細胞膜をわたる伝達を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、一旦水溶性が有益である細胞内に入ると、カルボン酸、活性体へと代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されることで活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。特定の実施形態において、インビボでの投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、又は治療上活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１以上の工程又はプロセスによって、化合物の、生物学的、薬学的、又は治療上活性な形態へと酵素的に代謝される。
１つの態様において、プロドラッグは、薬物の代謝の安定性又は輸送特性を変更し、副作用又は毒性を覆い、薬物の香味を改善し、或いは薬物の他の特性又は特質を変更するように設計することができる。薬物動態、薬力学のプロセス及びインビボでの薬物代謝の知識により、一旦薬学的に活性な化合物が知られると、その化合物のプロドラッグの設計が可能である。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ （１９８５） Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐａｇｅｓ ３８８−３９２； Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ （１９９２）， Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ｐａｇｅｓ ３５２−４０１， Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ５６：５３＊１０２， ２００４； Ａｅｓｏｐ Ｃｈｏ， ”Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒａｌ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”， Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． ４１， ３９５−４０７， ２００６； Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓを参照）。
幾つかの場合において、本明細書に記載される化合物の幾つかは、別の派生的又は活性な化合物のためのプロドラッグでもよい。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の芳香環部上の部位は、様々な代謝反応に敏感である。それ故、芳香環構造上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小し、最小限に抑え、又は排除する。特異的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らす又は排除する適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、又はアルキル基である。
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体を用いて）、又は、限定されないが発色団又は蛍光部分、生物発光標識、又は化学発行標識の使用を含む、別の他の手段により標識化される。
本明細書に記載される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、１以上の原子が、通常は自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を備える原子で置換されるという事実が無ければ、前記化合物は本明細書に提示される様々な式及び構造に列挙されたものと同じである。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体であり、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどである。一つの態様において、本明細書に記載の同位体的に標識化された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて役立つ。１つの態様において、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の増加、又は必要投与量の減少などの、代謝的安定性から生じる特定の治療上の利点を与える。
追加の又は更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要とする生物体への投与後に代謝され、それにより、所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすために、後に使用される代謝物質を生成する。
「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、化合物の生物活性又は性質を無効化せず、及び総体的に無毒である、担体或いは希釈剤のような物質を指し、即ち、該物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、又は、この物質が含まれる組成物の成分の何れかと有害に相互作用することなく、個体に投与される。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、投与される生物体に対して著しい刺激作用を起こさず、化合物の生物活性及び特性を抑止しない化合物の製剤を表す。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物を酸と反応させることによって得られる。薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）の化合物を塩基と反応させ、塩を形成することによっても得られる。
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として形成されるか、及び／又は使用されてもよい。薬学的に許容可能な塩のタイプは、限定されないが：（１）酸付加塩であって、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な：例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸と；或いは、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、エタンスルホン酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などの有機酸と反応させることにより形成される、酸付加塩；（２）塩であって、酸性プロトンが親化合物に存在する場合、例えばアルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム、又はカルシウム）、又はアルミニウムといった金属イオンにより化合物が置き換えられる、塩を含む。場合によっては、本明細書に記載される化合物は、限定されないがエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と調和することもある。他の場合において、本明細書に記載されて化合物は、限定されないがアルギニンやリジンなどの、アミノ酸を持つ塩を形成することもある。酸性プロトンを含む化合物で塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、その溶媒付加形態、特に溶媒和物を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成されてもよい。水和物は溶媒が水である時に形成され、又は、アルコラートは溶媒がアルコールである時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に都合よく調製又は形成することができる。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
＜化合物の合成＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、科学文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、又はそれらの組み合わせにより、達成される。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度、及びその他の反応条件は異なることがある。
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質及び試薬は、限定されないがＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及びＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの、商用の供給源から合成され、又はそこから得られる。 更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び、異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術と材料、同様に、次のような当該技術分野で認識されるものを用いて合成され、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）， Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， １９８９）， Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．， （Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）、及びＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これら全ては、そのような開示のための参照により組み込まれる）である。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は反応に由来するものでもよく、この反応は、本明細書で提供されるような式に見出される様々な部分の導入のための、適切な試薬及び条件の使用によって修飾され得る。
ガイドとして、以下の合成法が利用されてもよい。
記載される反応において、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、又はカルボキシ基を保護することが必要とされ、これらは、反応における望まない関与を回避するために、最終産物において所望される。保護基の作成又はそれらの除去に適応可能な技術の詳細な記載は、「Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９９」及び「Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９４」に記載されており、これら文献はこのような開示のための参照により本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、模式図Ａで示されるように調製される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるキナゾリン由来の化合物１−６の合成は、模式図Ａに示されるように適切に置換したメチルアントラニラート１−１から出発して達成される。置換カルボニトリルで置換したメチルアントラニラート（１−１）の酸で触媒された（即ち、ＨＣｌ）縮合により、４−ヒドロキシキナゾリン中間体（１−４）を得た。様々な置換アリールピペリジン、ピペラジン、又はピロリジンでの、結果として生じる４−クロロキナゾリン中間体（１−５）のアミノ化の後、４−ヒドロキシキナゾリン中間体の塩素化（即ち、ＰＯＣｌ３）により、キナゾリンアナログ１−６を得た。幾つかの実施形態において、４−ヒドロキシキナゾリン中間体（１−４）を、カップリング試薬（即ち、ＢＯＰ）及び塩基（即ち、ＤＢＵ）を用いて、様々な置換アリールピペリジン、ピペラジン、又はピロリジンと反応させることで、キナゾリンアナログ１−６を得た。幾つかの実施形態において、４−ヒドロキシキナゾリン中間体（１−４）の合成は、１）Ｎ−（２−シアノフェニル）アミド誘導体１−２を得るための、アミドカップリング試薬（即ち、ＨＡＴＵ）を用いた置換アントラニロニトリル（１−３）と置換カルボン酸のアミド縮合、及び、２）４−ヒドロキシキナゾリン中間体（１−４）を得るための、塩基性（即ち、ＮａＯＨ）及び酸性（即ち、Ｈ２Ｏ２）条件下での環化により、２工程で達成される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、模式図Ｂで示されるように調製される。
幾つかの実施形態において、適切に置換したアントラニル酸２−１を用いて、模式図Ｂに示されるようにキナゾリン化合物２−５を調製する。幾つかの実施形態において、シアナート塩（即ち、ＫＯＣＮ）でのアントラニル酸２−１の環化により、キナゾリン−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン化合物２−２を得た。幾つかの実施形態において、キナゾリン−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン化合物２−２を塩素化して、２，４−ジクロロキナゾリン化合物２−３を得た。幾つかの実施形態において、塩素化剤はＰＯＣｌ３である。幾つかの実施形態において、ジクロロキナゾリン化合物２−３を、随意に置換したアリールピペリジンを用いて４−位置で選択的にアミノ化して、構造２−４の化合物を得た。幾つかの実施形態において、構造２−４の化合物及び適切に置換したボロン酸との、パラジウムで触媒したＳｕｚｕｋｉ型の反応により、キナゾリンアナログ２−５を得た。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、模式図Ｃで示されるように調製される。
幾つかの実施形態において、適切に置換したブロモ−キナゾリン−４−オール３−１ａ（模式図Ａ又は模式図Ｂの何れかに記載される手順から合成）を、Ｂｕｃｈｗａｌｄ型の反応条件を用いて適切に置換したアニリン３−２と反応させることで、キナゾリン誘導体３−３を得た。幾つかの代替的な実施形態において、適切に置換したニトロ−キナゾリン−４−オール３−１ｂ（模式図Ａ又は模式図Ｂの何れかに記載される手順から合成）を、アニリン誘導体３−４に水素化した。幾つかの実施形態において、これらアニリンを更に、ハロゲン化アルキル（３−５）と反応させて、キナゾリン誘導体３−３を得た。幾つかの実施形態において、キナゾリン誘導体３−３を更に、還元アミド化条件を使用して適切に置換したアルデヒドを反応させることにより官能化して、誘導体３−６を得た。幾つかの実施形態において、ＸがＯであり、Ｒ１０がシリル保護基である場合、キナゾリン誘導体３−６を、フッ化物源の存在下で脱保護することで、化合物３−７を得ることができる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、模式図Ｄで示されるように調製される。
幾つかの実施形態において、化合物４−１のニトロ置換キナゾリン環上の２−クロロを、適切なアミンにより置き換えることで、化合物４−２を得る。幾つかの実施形態において、ニトロ基をアミノに還元することで、化合物４−３を得る。幾つかの実施形態において、キナゾリン４−３を更に適切なハロゲン化アルキル（４−４）と反応させることで、置換したキナゾリン４−５を得て、それは、幾つかの実施形態において、還元アミノ化条件下で適切なアルデヒドを用いて更に官能化することで、化合物４−６を得る。
上述の反応は例示的なものあることを理解されたい。
１つの態様において、化合物は、実施例のセクションに記載されるように合成される。
＜定義＞
以下の記載において、特定の具体的な詳細が、様々な実施形態の徹底的な理解を提供するために説明される。しかし、当業者は、本発明がこれら詳細を必要とすることなく実行され得ることを理解する。他の例において、周知の構造は、実施形態の記載を不必要に不明瞭にするのを回避するために、詳しく示されておらず、又は記載されていない。文脈が他に要求しない限り、後述の明細書及び請求項の全体にわたって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、及び、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変形は、広い包括的な意味（即ち、「含むが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」）で解釈されねばならない。更に、本明細書で提供される見出しは、利便性のためだけのものであり、請求された本発明の範囲又は意味を解釈するものではない。本明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他に文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。用語「又は」は通常、文脈が他のものを明確に指定しない限り、「及び／又は」を含む意味で利用されることにも、留意されたい。
下記の用語は、本明細書で使用されるように、他に示されない限り以下の意味を持つ：
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は−ＯＨラジカルを指す。
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。
「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。
「アルキル」は直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、１から３０の炭素原子を有し、単結合により分子の残りに結合される。１から１０の炭素原子の任意の数を含むアルキルが含まれる。１０までの炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキルと称され、同様に、例えば、６までの炭素原子を含むアルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。他の数の炭素原子を含むアルキル（及び、本明細書に定義される他の部分）は、同様に表わされる。アルキル基は、限定されないが、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキル、及びＣ４−Ｃ８アルキルを含む。典型的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどを含む。本明細書に別段の定めが無い限り、アルキル基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、分子の残りを遊離基に結合する、直鎖又は分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。
「アルコキシ」は、Ｒが定義されるようなアルキルラジカルである、式−ＯＲのラジカルを指す。本明細書に別段の定めが無い限り、アルコキシ基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
「ヘテロアルキレン」は、上述のようなアルキルラジカルを指し、そこでは、アルキルの１つ以上の炭素原子はＯ、Ｎ、又はＳ原子で置き換えられる。「ヘテロアルキレン」又は「ヘテロアルキレン鎖」は、分子の残りを遊離基に結合する、直鎖又は分枝鎖の二価のヘテロアルキル鎖を指す。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロアルキル又はヘテロアルキレン鎖は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。典型的なヘテロアルキル基は、限定されないが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、又は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２を含む。典型的なヘテロアルキレン基は、限定されないが、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、又は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を含む。
「アルキルアミノ」は、Ｒがそれぞれ独立して、定義されるようなアルキルラジカルである、式−ＮＨＲ又は−ＮＲＲのラジカルを指す。本明細書に別段の定めが無い限り、アルキルアミノ基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
「アリール」は、水素、６乃至３０の炭素原子、及び少なくとも１つの芳香環を含む、炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、縮合した又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよい。アリールラジカルは、限定されないが、ベンゼン、インダン、インデン、及びナフタレンの炭化水素環系に由来するアリールラジカルを含む。本明細書に別段の定めがない限り、用語「アリール」又は接頭語「ａｒ」（「アラルキル」などにおける）は、随意に置換したアリールラジカルを含むことを意味する。
「カルボキシ」は−ＣＯ２Ｈを指す。幾つかの実施形態において、カルボン酸部分は「カルボン酸バイオイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」と置き換えられ、これは、カルボン酸部分として類似の物理的及び／又は化学的性質を示す官能基又は部分を表す。カルボン酸バイオイソスターは、カルボン酸基のものと類似の生物学的性質を備える。カルボン酸部分を伴う化合物は、カルボン酸バイオイソスターと交換されたカルボン酸部分を備えることがあり、カルボン酸含有化合物と比較した場合に同様の物理的及び／又は生物学的性質を備える。例えば、一つの実施形態において、カルボン酸バイオイソスターは、生理学的なｐＨにて、略同じ範囲までカルボン酸基としてイオン化する。カルボン酸のバイオイソスターの例は、以下のものを含むが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」は、飽和又は不飽和であり、且つ単結合により分子の残りに結合される、縮合又は架橋した環系を含み得る、安定した、非芳香族の、単環式又は多環式の環状炭素を指す。典型的なシクロアルキルは、限定されないが、３から１５の炭素原子、３から１０の炭素原子、３から８の炭素原子、３から６の炭素原子、３から５の炭素原子、又は３から４の炭素原子を持つシクロアルキルを含む。単環式シクロアルキルラジカルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環式ラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、及び７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニルを含む。本明細書に別段の定めがない限り、シクロアルキル基は、随意に置換されてもよい。シクロアルキル基の実例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない：
「縮合した」は、既存の環構造に縮合される、本明細書に記載の任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環又はヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環又は縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子と置き換えられてもよい。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
「ハロアルキル」は、上記に定義されるように、１以上のハロラジカルにより置換される、上記に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどである。本明細書に別段の定めが無い限り、ハロアルキル基が随意に置換されてもよい。
「ペルハロ」又は「ペルフルオロ」は、それぞれ、水素原子がそれぞれハロ原子又はフッ素原子と置き換えられた部分を指す。
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」又は「ヘテロシクロアルキル」は、２から１３の炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄から成る群から選択される１から６のヘテロ原子とを含む、安定した３から１４員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合又は架橋した環系を含み得る、単環式又は二環式の環系でもよく；ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく；窒素原子は随意に四級化されてもよく；及び、ヘテロシクリルラジカルは、部分的又は完全に飽和されてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含む。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロシクリル基は、随意に置換されてもよい。非芳香族ヘテロ環としても称される、ヘテロシクロアルキル基の実例は、以下のものを含む：
用語「ヘテロシクロアルキル」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖を含む、炭水化物の環状形態を全て含む。他に明記されない限り、ヘテロシクロアルキルは環の中に２から１０の炭素を持つ。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは環の中に２から８の炭素を持つ。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは環の中に２から８の炭素と、１又は２のＮ原子を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構築する、（ヘテロ原子を含む）原子（即ち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じでないことが理解される。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロシクロアルキル基が随意に置換されてもよい。
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１から１３の炭素原子と、窒素、酸素、亜リン酸、及び硫黄から成る群から選択される１から６のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香環とを含む、５から１４員の環系のラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、縮合又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく；ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく；窒素原子は随意に四級化されてもよい。例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（即ちチエニル）を含む。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロアリール基が随意に置換されてもよい。
上記の基は全て、置換又は非置換であってもよい。本明細書で使用されるように、用語「置換した」は、上述の基が更に官能化され得ることを意味し、ここで、少なくとも１つの水素原子は、非水素原子置換基への結合と置き換えられる。本明細書に別段の定めがない限り、置換基は、次のものから選択された１以上の置換基を含む場合がある：オキソ、−ＣＯ２Ｈ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、チオオキシ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、ペルフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はペルフルオロアルコキシ。「置換した」はまた、オキソ、カルボニル、カルボキシ、及びエステルの基における酸素、及び、イミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの群における窒素などのヘテロ原子に対する高位結合（例えば、二重結合又は三重結合）によって、１以上の水素原子が置き換えられる、上述の基の何れかを意味する。例えば、「置換した」は、１以上の水素原子が、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられる、上記の基の何れかを含む。「置換した」はまた、１つ以上の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、−ＳＨ、−ＳＲｇ、又は−ＳＳＲｇで置き換えられる、上述の基の何れかを意味する。前述のものにおいて、ＲｇとＲｈは同じ又は異なるものであり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、及び／又はヘテロアリールアルキルである。加えて、前述の置換基の各々はまた、上記の置換基の１以上で随意に置換されてもよい。幾つかの実施形態において、随意の置換基は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したハロアルキル、随意に置換したハロアルコキシ、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから選択され；Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したハロアルキル、随意に置換したハロアルコキシ、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したヘテロシクロアルキルを形成し；Ｒ１５は、随意に置換したアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したハロアルキル、随意に置換したハロアルコキシ、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；幾つかの実施形態において、随意の置換基は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フェニル、及び５又は６員のヘテロアリールから選択され；Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フェニル、及び５又は６員のヘテロアリールから成る群から独立して選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したヘテロシクロアルキルを形成し；Ｒ１５は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フェニル、及び５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択される。
用語「同時投与」などは、本明細書に使用されるように、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路、若しくは、同じ又は異なる投与時間で薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置される疾患又は疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤又は化合物の十分な量を表す。その結果、疾患の兆候、症状、又は原因を減少及び／又は軽減し、或いは生物系の任意の他の所望の改変をもたらすことができる。例えば、治療上の使用に「有効な量」は、疾患の症状を臨床的に大きく減少するのに必要とされる、本明細書に記載の化合物を含む組成物の量である。適切で「有効」な量は、いかなる個体の場合でも、用量増加試験などの技術を使用して定められてもよい。
用語「医薬配合物」は、本明細書で使用されるように、１より多くの活性成分の混合又は組み合わせから結果として生じる生成物を意味し、活性成分の固定配合と非固定配合の両方を含む。用語「固定配合」は、活性成分、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物と助剤の両方が、単一の実体又は投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「非固定配合」は、活性成分、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物と助剤が、具体的な介入時間の制限無しに、同時に、一斉に、又は連続して別個の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、そのような投与は、患者の身体中の２つの化合物の有効なレベルをもたらす。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与に適応する。
用語「被験体」又は「患者」は哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないがヒトを含む。一つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書に用いられる場合、予防的及び／又は治療的にの何れかで、疾患又は疾病の少なくとも１つの症状を軽減、減少、又は改善すること、更なる症状を予防すること、疾患又は疾病を阻害すること、例えば、疾患又は疾病の進行を停止すること、疾患又は疾病を緩和すること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を緩和すること、或いは疾患又は疾病を止めることを含む。
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書に提示された化合物は、互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、単結合及び隣接した二重結合の切り換え（ｓｗｉｔｃｈ）を伴う水素原子の移動によって相互転換可能な化合物である。互変異性化が可能である配列を結合する際に、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物の全ての互変異性体が考慮される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びｐＨを含む様々な因子に依存する。互変体の相互転換の幾つかの例は次のものを含む：
＜投与及び医薬組成物＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと処方される。医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用され得る製剤への処理を促進する、１以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用する従来の方法で、処方される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）； Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５； Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；及び、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ． （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見出され得、それらは開示のために、参照により本明細書に組み込まれる。
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物と、他の化学成分（即ち、薬学的に許容可能な不活性成分）（担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色料、希釈剤、可溶化剤、加湿剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、又はそれらの１以上の組み合わせなど）との混合物を指す。医薬組成物は、生体への化合物の投与を促進する。
本明細書に記載される医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄内注入、くも膜下内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、鼻腔内注入）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、又は経皮の投与経路を含むが、これらに限定されない複数の投与経路によって、様々な方法で被験体に投与可能である。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散、自己乳化分散、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、及び、即時混合且つ制御放出製剤を含むが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、経口投与される。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、局所投与される。そのような実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト、シャンプー、スクラブ、ラブ（ｒｕｂｓ）、スミア（ｓｍｅａｒｓ）、薬用スティック、薬用包帯、バーム、クリーム剤、又は軟膏剤などの、様々な局所投与可能な組成物に処方される。１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、皮膚に局所投与される。
１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、吸入により投与される。
別の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、経鼻投与用に処方される。そのような製剤は、鼻スプレー、鼻ミストなどを含む。
別の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、点眼薬として処方される。
前述の態様の何れかにおいて、更なる実施形態があり、該実施形態において、有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、（ａ）哺乳動物に全身投与され；及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口投与され；及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され；又は（ｄ）哺乳動物に吸入により投与され；又は（ｅ）哺乳動物に経鼻投与により投与され；及び／又は（ｆ）哺乳動物に注入により投与され；及び／又は（ｇ）哺乳動物に局所投与され；及び／又は（ｈ）点眼投与により投与され；及び／又は（ｉ）哺乳動物に直腸投与され；及び／又は（ｊ）哺乳動物に非全身に、又は特定位置に投与される。
前述の態様の何れかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は１回で投与され；（ｉｉ）化合物は１日以上の期間をおいて哺乳動物に複数回投与され；（ｉｉｉ）化合物は頻繁に投与され；又は（ｉｖ）化合物は連続的に投与される。
前述の態様の何れかにおいて、化合物の有効な量の複数回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は一回量で連続的又は断続的に投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔は６時間毎であり；（ｉｉｉ）化合物は８時間毎に哺乳動物に投与され；（ｉｖ）化合物は１２時間毎に哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物は２４時間毎に哺乳動物に投与される。更なる又は代替的な実施形態において、方法は休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断され、又は、投与される化合物の投与量は一時的に減らされ；休薬期間の終わりに、化合物の投薬が再開される。１つの実施形態において、休薬期間は、２日から１年まで変動する。
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような化合物は、全身法ではなく特定位置で投与される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は局所投与される。幾つの実施形態において、本明細書に記載の化合物は全身投与される。
幾つかの実施形態において、医薬製剤は、錠剤の形態である。他の医薬製剤において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物の医薬製剤は、カプセル剤の形態である。
１つの態様において、経口投与用の液体製剤の剤形は、水性の経口分散剤、乳剤、溶液、エリキシル剤、ゲル剤、及びシロップ剤を含むが、これらに限定されない群から選択された水性懸濁液又は水溶液の形態である。
吸入による投与のために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、エアロゾル、霧、又は粉末として使用するために処方される。
頬側投与又は舌下投与のために、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、又はゲル剤の形態を取り得る。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、経皮剤形として調製される。
１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、筋肉内、皮下、又は静脈内の注入に適切な医薬組成物へと処方される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は局所投与されてもよく、且つ、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム剤、又は軟膏剤などの、様々な局所投与可能な組成物へと処方され得る。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー状坐剤、又は保持浣腸などの直腸組成物として処方される。
＜投薬の方法及び処置レジメン＞
１つの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、本明細書に記載される疾患又は疾病の処置用の薬の調製に使用される。加えて、そのような処置を必要とする被験体における本明細書に記載される疾患又は疾病の何れかを処置する方法は、治療上有効な量で、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む医薬組成物の、前記被験体への投与を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために投与される。特定の治療用途において、組成物は、疾患又は疾病の症状を治療するか、又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、既に疾患又は疾病を患う被験体に投与される。この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬への反応性、並びに処置を行う医師の判断に依存する。治療上有効な量は、投与量増加臨床試験などを含むが、これらに限定されない方法により随意に決定される。
予防用途において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病の影響を受け易く、又はさもなくばその危険に曝されている患者に投与される。
特定の実施形態において、投与される薬物の用量は、特定の期間、一時的に減らされ、又は一時的に中止され得る（即ち、「休薬日」）。
成人の処置に利用される投与量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇ、又は１日当たり１ｍｇ−１０００ｍｇの範囲内にある。１つの実施形態において、所望の用量は、一回量、又は分割量で都合良く提供される。
＜併用処置＞
特定の例において、別の治療剤と組み合わせて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物を投与することが適切である。
１つの特異的な実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、第２の治療剤と同時に投与され、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物と第２の治療剤は、処置される疾患、障害、又は疾病の異なる態様を調節し、それにより、治療剤のみの投与よりも全体的に優れた利益をもたらす。
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の投与量は、利用される同時薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）のタイプ、利用される特定の薬物、処置される疾患又は疾病などに依存して、異なる。付加的な実施形態において、１以上の他の治療剤と同時投与されると、本明細書で提供される化合物は、１以上の他の治療剤と同時に、又は連続して投与される。
投与が同時の場合、複数の治療剤は、ほんの一例であるが、単一の統合形態、又は複数の形態で提供される。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、抗炎症剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）の化合物は、抗精神病薬と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、神経弛緩剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、異型の抗精神病剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）の化合物は、ドーパミンアゴニストと組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、抗コリン作用薬と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＣＯＭＴ阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、鎮痛剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、抗うつ剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、オピエート、モルヒネ作用薬、又はそれらの組み合わせと組み合わせて哺乳動物に投与される。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）の化合物は、抗統合失調症薬と組み合わせて投与される。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、ソラジン、ハロペリドール、フルフェナジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、チオリダジン、クロザピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、パリペリドン、ルラシドン、リスペリドン、アセナピン、クエチアピン、オランザピン、ジヒドレキシジン、ロキシンドール、又はそれらの組み合わせと組み合わせて、哺乳動物に投与される。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）の化合物は、抗パーキンソン薬と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｌ−ＤＯＰＡ、カルビドパ、カルビドパ／Ｌ−ＤＯＰＡ、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、アマンタジン、トリヘキシフェニジル、ベンザトロピン、セレギリン、ラサギリン、トルカポン、エンタカポン、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、ジヒドレキシジン、ジナプソリン、リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、ロキシンドール、スマニロール、又はそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、薬物乱用の処置に使用される他の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、卒中の処置と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、血栓溶解剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）又は組み換え型組織プラスミノーゲン活性化因子と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、又はそれらの組み合わせと組み合わせて哺乳動物に投与される。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、神経障害性疼痛の処置と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、デュロキセチン、ベンラファキシン、及びミルナシプラン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミン、ブプロピオン、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキスカルバゼピン、ラモトリジン、メタドン、ケトベミドン、リドカイン、ガリウムマルトラート、カプサイシン、Ａ型ボツリヌス毒素、ケタミン、デキストロメトルファン、メマンチン、αリポ酸、ベンフォチアミン、又はそれらの組み合わせと組み合わせて哺乳動物に投与される。
以下の実施例は、開示された実施形態を示すが、それを制限しないように意図される。空気と湿気に敏感な試薬及び溶媒に関する全ての反応を、標準の化学技術を使用して、窒素雰囲気下で行った。無水溶媒を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ又はＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入し、新しく使用した。全ての有機試薬を購入したものとして使用した。分析の薄層クロマトグラフィーを、Ｐａｒｔｉｓｉｌ Ｋ６Ｆシリカゲル６０Å、２５０μｍで行った。マイクロ波支援化反応を、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒのシステムを使用して行った。１Ｈと１３Ｃの化学シフトを、対応する溶媒中のｐｐｍにおいてδ値で報告する。合成材料上でのクロマトグラフィーのために使用される溶媒は全て、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＨＰＬＣの等級であり、水をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｉ−Ｑ ＰＰで濾過した。合成材料のＬＣＭＳ分析をＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ上で完了し、それは、２７６７のサンプルマネージャー、２５４５の二元性の勾配モジュール、システム流体工学オーガナイザー、２４８９のＵＶ／ビス検出器、及び３１００の質量検出器から成り、ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアで全て制御される。Ｓｕｎｆｉｒｅ分析Ｃ１８ ５μｍカラム（４．６×５０ｍｍ）と段階的な勾配｛９分間、１０％［（水＋０．１％のＴＦＡ）において（ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ）］から９８％［（水＋０．１％のＴＦＡ）において（ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ）］｝を、最終的な化合物の分析ＬＣＭＳのために使用した。最終的な化合物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンでのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。合成材料のためのＮＭＲスペクトルを全て、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ４００又はＤＲＸ−５００ＭＨｚの器機上で記録した。ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａ ７のプログラムを使用して、ＮＭＲスペクトルを処理且つ解釈した。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）スペクトルを、電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）でのＡｇｉｌｅｎｔ ６２２４Ａ Ａｃｃｕｒａｔｅ−Ｍａｓｓ Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ（ＴＯＦ）ＬＣ／ＭＳシステム上で行なった。
実施例１：｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミンの調製
１，２−ジブロモベンゼン（２．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２４．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及びトルエン／１，４−ジオキサエン（１５ｍＬ／１５ｍＬ）の混合物を、一晩で９０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／５０）により精製して、無色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．８ｇ、収率：５３％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２Ｍ、２０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物を乾燥して、白色固形物として１−（２−ブロモフェニル）ピペラジン（１．０ｇ、収率：８５％）を得た。ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の、２−シクロプロピル−６−ニトロ−キナゾリン−４−オール（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモフェニル）ピペラジン（９２４ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（９２１ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、真空内で乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／５０）により精製して、黄色の半固形物として４−（４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピル−６−ニトロキナゾリン（５５０ｍｇ、収率：４０％）を得た。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、４−（４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピル−６−ニトロキナゾリン（５５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、活性な鉄粉（３４０ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の混合物を２時間、８５℃に加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、有機溶媒の大半を除去した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、黄色の半固形物として４−（４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピルキナゾリン−６−アミン（３５０ｍｇ、収率：６８％）を得た。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、４−（４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピルキナゾリン−６−アミン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（４４７．３ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（Ｈ２Ｏにおいて４０％、０．５ｍＬ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。１５ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。有機質層を水（１５ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮して残留物を得て、それを分取ＴＬＣにより精製して、黄色の半固形物として４−（４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−６−アミン（２５０ｍｇ、収率：７８％）を得た。
４−（４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−６−アミン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、アゼチジン（３８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、及びトルエン／１，４−ジオキサン（５ｍＬ／５ｍＬ）の溶液を、一晩で９０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／７）、その後分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固形物として｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン（３３ｍｇ、収率：２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝ ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２−６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１−６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４８−６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９−３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７４−３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７−３．００ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２１−２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２−０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４−０．８９ （ｍ， ２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２：｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−エチル−メチル−アミンの調製
ホルムアルデヒドをアセトアルデヒドと置き換えることを除いて、表題化合物を、｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミンについて記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３−６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７−３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７８−３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０−３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６−２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ −１．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９８ − ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３：４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミンの調製
ＬＤＡ（２Ｍ、６５ｍＬ）を、−７８℃で３００ｍＬの乾燥ＴＨＦの中、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス−（トリフルオロメタンスルホニル）アニリンの溶液を−７８℃でゆっくり加え、混合物を室温に暖め、一晩乾燥した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）と水（４００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機質層を水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮して乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）により精製して、黄色の油として化合物４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４．５ｇ、収率：７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
化合物４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４．５ｇ、７４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２１．６ｇ、８５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２５．４ｇ、２５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１．２３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、及び２５０ｍＬの１，４−ジオキサンの混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機質層を水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、白色固形物として化合物４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８ｇ、定量）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｓ， １２Ｈ）。
化合物４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．１ｇ、５２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ヨード−ベンゼン（９．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９．３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、２２５ｍＬの１，４−ジオキサン、及び７５ｍＬの水の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝６０／１）により精製して、白色固形物として化合物４−（２−ブロモ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｇ、収率：６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１−７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）。
化合物４−（２−ブロモ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．１ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ）、アゼチジン（１．４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（４５１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．０７ｇ、４０．２２ｍｍｏｌ）、及びトルエン／１，４−ジオキサン（４０ｍＬ／４０ｍＬ）の混合物を、９０℃で撹拌した。濾過と濃縮の結果、茶色の残留物を得て、それをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝６０／１）により精製して、黄色の油として化合物４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．１６−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２６−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
与えられた化合物４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、湿った１０％のＰｄ／Ｃ（１ｇ）、及びＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を一晩、５０ｐｓｉのＨ２の下、４０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、無色の油として４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、定量）を得た。
化合物４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）の中で溶解し、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（８０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色固形物として化合物４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン（２．５ｇ、収率：７４％）を得た。
表題化合物を、最後の３工程にわたり、｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミンについて記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．７８−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３−６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４−６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１−４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８１− ３．０４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３５−２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４−１．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．１８−１．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．００−０．９７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４：｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−エチル−メチル−アミンの調製
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピルキナゾリン−４−オール（５３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ピペリジン（４７５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１．３３ｇ、３ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（９１２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩、室温で撹拌した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、所望の化合物を得た。濾液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機質層を、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、１０／１−５／１）により精製して、白色固形物として４−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモ−２−シクロプロピルキナゾリン（５９０ｍｇ、収率：６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２， ４Ｈ）， ３．３２−３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．２０−１．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３−０．９７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモ−２−シクロプロピルキナゾリン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタンアミン（２６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２７．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びトルエン／１，４−ジオキサン（５ｍＬ／５ｍＬ）の溶液を、一晩で９０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥した。残留物を、分取ＴＬＣ（純粋なＥｔＯＡ）、その後分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固形物として｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−エチル−メチル−アミン（２４ｍｇ、収率：２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．７７−７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２−６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０−４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５１−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２−２．９８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３３−２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４−１．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０−１．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９８−０．９６ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５：Ｎ−｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンの調製
表題化合物を、｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−エチル−メチル−アミンについて記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝ ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０−６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９−２．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４１−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５−２．１７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．０６−２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．０１−０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１−０．８７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６：２−（｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン（１１２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びトルエン／１，４−ジオキサン（５ｍＬ／５ｍＬ）の溶液を、一晩で９０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色のゲルとして粗製物｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アミン（粗製３５０ｍｇ、収率：定量）を得た。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の粗製物｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アミン（粗製３５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（Ｈ２Ｏにおいて３８％、０．５２ｍＬ）、その後ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（６７８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ３ＣＮ（２０２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色のゲルとして粗製物｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミン（精製することなく次の工程に直接使用）を得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗製物｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミン（粗製、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦにおいて１Ｍ、１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、その後分取ＨＰＬＣにより更に精製して、黄色のゲルとして２−（｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール（３０ｍｇ、収率：３工程にわたり２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４， １Ｈ）， ４．３７−４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７−３．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５８−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３−３．０１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３５−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−１．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．１７−１．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．００−０．９５ （ｍ， ２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７：｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンの調製
表題化合物を、２−（｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９−６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９−３．００ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３２−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８−１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１７−１．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６−０．９４ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８：｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製
表題化合物を、２−（｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０−６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９−３．００ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５８−２．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３４−２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１６−１．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８−０．９３ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ５２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９：｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミンの調製
表題化合物を、２−（｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝ ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０−６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８−２．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６１−２．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２５−２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９１−１．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ （ｓ， ４Ｈ）， １．０１−０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１−０．８７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１０．１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ニトロ−ベンゼン（４．４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．０ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、９０ｍＬの１，４−ジオキサン、及び３０ｍＬの水の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝６０／１）により精製して、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４．５ｇ、収率：６８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２０４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、湿った１０％のＰｄ／Ｃ（０．６ｇ）、及びＭｅＯＨ（３５ｍＬ）の混合物を一晩、５０ｐｓｉのＨ２の下、４０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの溶液を得て、それを次の工程に直接使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ １７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの溶液に、ＨＣＨＯ（Ｈ２Ｏにおいて３８％、７ｍＬ）、その後ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（６．４ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（４．８ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）により精製して、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ、収率：２工程にわたり３３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３０５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＥＡ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５Ｍ、１５ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、白色固形物としてＮ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）アニリンのＨＣｌ塩（１．２ｇ、収率：８８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２０４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）アニリン（６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−シクロプロピルキナゾリン−４−オール（５３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１．３３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（１．２ｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキを乾燥して、白色固形物として２−（１−（６−ブロモ−２−シクロプロピルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（７３０ｍｇ、収率：８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４２−４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２１−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９２−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．２１−１．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３−０．９７ （ｍ， ２Ｈ）。
表題化合物を、最後の３工程にわたり、２−（｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９−３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２−２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．９５−１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７−１．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５−１．００ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンの調製
表題化合物を、２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ８．３１−８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２−４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３−３．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４０−３．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９−２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０２−１．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５−１．１８ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製
表題化合物を、２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ８．３２−８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７−７．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０−４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０−３．５５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．３６−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７−２．７０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．５８−２．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０２−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８−１．１８ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−６−イル｝−メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミンの調製
表題化合物を、２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ８．０１−７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１−７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５−４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６−３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８−３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３−３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１−２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４５−２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−１．８２ （ｍ， １０Ｈ）， １．２６−１．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８−１．０６ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４：Ｎ−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンの調製
表題化合物を、２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０−４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８−３．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５５−２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ６Ｈ） ， １．９３−１．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８−１．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４−１．０１ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５：２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
表題化合物を、実施例の２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９−３．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１−３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７−３．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １．９８−１．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１−１．４７ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６：｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンの調製
表題化合物を、２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８−６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０−３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．９７−１．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３−１．４４ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７：｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製
表題化合物を、２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０−６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３１−３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５９−２．５１ （ｍ， ６Ｈ）， １．９７−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３−１．４６ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ５２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８：｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９０ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ）， ６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０−６．８８（ｍ，２Ｈ）， ４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８５（ｓ，３Ｈ）， ３．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２−３．２４（ｍ，１Ｈ）， ３．１６−３．０８（ｍ，２Ｈ）， ３．０５（ｓ，６Ｈ）， １．９８−１．８４（ｍ，４Ｈ）， １．６３−１．４４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９：｛２−（１−ジメチルアミノ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミンの調製物
表題化合物を、｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミンの副産物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．９６−７．９２（ｍ，３Ｈ）， ７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６−６．７６（ｍ，３Ｈ）， ６．４７（ｓ，１Ｈ）， ５．０２−５．９４（ｍ，２Ｈ）， ４．３６（ｓ，２Ｈ）， ３．７５（ｓ，３Ｈ）， ３．７１−３．６５（ｍ，２Ｈ）， ３．５３−３．４４（ｍ，１Ｈ）， ３．２０−３．１８（ｍ，８Ｈ）， ２．８７（ｓ，６Ｈ）， ２．０５−２．０３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０：｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ）， ６．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５（ｓ，３Ｈ）， ３．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９−３．２５（ｍ，１Ｈ）， ３．１５−３．０９（ｍ，２Ｈ）， ３．０３（ｓ，３Ｈ）， １．９８−１．８８（ｍ，４Ｈ）， １．６７−１．６０（ｍ，２Ｈ）， １．５５−１．４７（ｍ，４Ｈ）， ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１：｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−［１（メチル−プロピル−アミノ）−シクロプロピル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
表題化合物を、｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの副産物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０６−７．９７（ｍ，３Ｈ）， ７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ）， ７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９８−６．８４（ｍ，３Ｈ）， ６．５８−６．５５（ｍ，１Ｈ）， ５．１１−５．０８（ｍ，２Ｈ）， ４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．８１−３．７２（ｍ，２Ｈ）， ３．６０−３．５１（ｍ，３Ｈ）， ３．３４−３．１６（ｍ， ７Ｈ）， ２．９０ （ｓ，３Ｈ）， ２．１３（ｓ，４Ｈ）， １．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ）， １．７０−１．６４（ｍ，２Ｈ）， １．０１−０．９６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２：２−｛［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，３Ｈ）， ７．００−６．８９（ｍ，３Ｈ）， ４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７−３．８５（ｍ，５Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）， ２．００−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．４０（ｍ，２Ｈ）， ０．８２−０．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３：Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）， ７．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ）， ６．９１−６．７９（ｍ，３Ｈ）， ４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７９（ｓ，３Ｈ）， ３．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）， ３．２４−３．１０（ｍ，３Ｈ）， ２．９９（ｓ，３Ｈ）， ２．６３−２．６０（ｍ，２Ｈ）， ２．３６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６Ｈ）， １．９５−１．８０（ｍ，４Ｈ）， １．６０（ｓ，３Ｈ）， １．４２−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４：［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）， ７．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３６（ｓ，１Ｈ）， ７．２７−７．１７（ｍ，１Ｈ）， ７．０２−６．８８（ｍ，３Ｈ）， ４．６２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）， ４．０３（ｂｒｓ，２Ｈ）， ３．８５（ｓ，３Ｈ）， ３．４２−３．１７（ｍ，９Ｈ）， ３．１２（ｓ，３Ｈ）， ２．１２（ｂｒｓ，４Ｈ）， ２．０７−２．０３（ｍ，２Ｈ）， １．８７−１．５４（ｍ，２Ｈ）， １．６０ （ｓ，３Ｈ）， １．４２−１．３８（ｍ，２Ｈ）， ０．８２−０．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５００．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５：２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９２−７．８２（ｍ，１Ｈ）， ７．３８−７．１１（ｍ，５Ｈ）， ７．００ （ｓ，１Ｈ）， ４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９−３．８６（ｍ，２Ｈ）， ３．５６−３．４９（ｍ，２Ｈ）， ３．２０−３．１２（ｍ，２Ｈ）， ３．０６（ｓ，３Ｈ）， ２．７１（ｓ，６Ｈ）， ２．１１−１．６５（ｍ，４Ｈ）， １．６３（ｓ，３Ｈ）， １．４４−１．４０（ｍ，２Ｈ）， ０．８２−０．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６：［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．７７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．１２（ｍ，６Ｈ）， ６．９４（ｓ，１Ｈ）， ４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１（ｓ，４Ｈ）， ３．５０−３．４８（ｍ，１Ｈ）， ３．３７（ｓ，３Ｈ）， ３．１８−３．０８（ｍ，５Ｈ）， ３．０５（ｓ，６Ｈ）， ２．００−１．８４（ｍ，４Ｈ）， １．６４（ｓ，３Ｈ）， １．４３−１．４０（ｍ，２Ｈ）， ０．８２−０．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７：［４−［４−（２−ジメチルアミノ−１−ビニル−プロペニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３４−７．１１（ｍ，６Ｈ）， ６．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）， ４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３−３．７０（ｍ，４Ｈ）， ３．６１−３．５０（ｍ，３Ｈ）， ３．１８−３．０９（ｍ，２Ｈ）， ３．０６（ｓ，３Ｈ）， ２．７２（ｓ，６Ｈ）， ２．６１−２．５２（ｍ，６Ｈ）， ２．３０−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）， １．４５−１．４１（ｍ，２Ｈ）， ０．８３−０．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５２９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８：Ｎ−［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）， ７．３４−７．２５（ｍ，２Ｈ）， ７．２４−６．９５（ｍ，３Ｈ）， ６．８２（ｓ，１Ｈ）， ４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３−３．３９（ｍ，３Ｈ）， ３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ）， ２．９７（ｓ，３Ｈ）， ２．６２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．５０ （ｂｒｓ，２Ｈ）， ２．２５（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９２−１．８３（ｍ，４Ｈ）， １．５１（ｓ，３Ｈ）， １．３７−１．３３（ｍ，２Ｈ）， ０．７７−０．７３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９：［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７−７．０１（ｍ，５Ｈ）， ６．８３（ｓ，１Ｈ）， ４．２３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３−３．４７（ｍ，３Ｈ）， ３．０７−２．９５（ｍ，５Ｈ）， ２．７０−２．５０（ｍ，１２Ｈ）， ２．００−１．７２（ｍ，８Ｈ）， １．５５（ｓ，３Ｈ）， １．３５−１．３１（ｍ，２Ｈ）， ０．７３−０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０：２−｛［４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）， ７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ）， ７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ）， ６．９５−６．９０（ｍ，２Ｈ）， ６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８−３．９３（ｍ，５Ｈ）， ３．５９−３．５５（ｍ，２Ｈ）， ３．２２−３．１３（ｍ，３Ｈ）， ３．０６（ｓ，３Ｈ）， ２．３５−２．３１（ｍ，２Ｈ）， ２．０６−１．８７（ｍ，４Ｈ）， １．７０ （ｓ，３Ｈ）， １．５１−１．４７（ｍ，２Ｈ）， ０．８９−０．８７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１：［４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．１５（ｍ，３Ｈ）， ７．９４−６．９１（ｍ，２Ｈ）， ６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９−３．９４（ｍ，４Ｈ）， ３．６１（ｓ，４Ｈ）， ３．３８（ｓ，３Ｈ）， ３．１１−３．０２（ｍ，６Ｈ）， ２．３５−２．３１（ｍ，２Ｈ）， ２．００−１．９３（ｍ，４Ｈ）， １．６５（ｓ，３Ｈ）， １．４３−１．４２（ｍ，２Ｈ）， ０．８２−０．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３２：［４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．１４（ｍ，３Ｈ）， ６．９３−６．８８（ｍ，３Ｈ）， ６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５−４．２８（ｍ，２Ｈ）， ３．９８−３．９３（ｍ，４Ｈ）， ３．７３−３．７０（ｍ，４Ｈ）， ３．６０−３．５６（ｍ，４Ｈ）， ３．１１−２．９８（ｍ，６Ｈ）， ２．６０−２．５２（ｍ，６Ｈ）， ２．３７−２．２８（ｍ，２Ｈ）， ２．０３−１．８８（ｍ，４Ｈ）， １．６４（ｓ，３Ｈ）， １．４５−１．３９（ｍ，２Ｈ）， ０．８１−０．８０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５４１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３３：Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）キナゾリン−６−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）， ７．３６−７．２０（ｍ，３Ｈ）， ７．０１−６．８８（ｍ，３Ｈ）， ４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， ３．６１−３．５８（ｍ，４Ｈ）， ３．３７（ｓ，３Ｈ）， ３．３５−３．３２（ｍ，１Ｈ）， ３．１８−３．１０（ｍ，２Ｈ）， ３．０６（ｓ，３Ｈ）， ２．００−１．８４（ｍ，４Ｈ）， １．６４（ｓ，３Ｈ）， １．４３−１．４０（ｍ，２Ｈ）， ０．８２−０．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．０（ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３４：４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−キナゾリン−６−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．２１（ｍ，３Ｈ）， ７．００ −６．９０（ｍ，３Ｈ）， ４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， ３．７２−３．６９（ｍ，４Ｈ）， ３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ）， ３．１３−３．０８（ｍ，３Ｈ）， ３．０５（ｓ，３Ｈ）， ２．６０−２．５０（ｍ，６Ｈ）， １．９７−１．８９（ｍ，４Ｈ）， １．６５（ｓ，３Ｈ）， １．４２（ｓ，２Ｈ）， ０．８２−０．７９（ｍ，２Ｈ），ＭＳ：ｍ／ｚ ５１６．０（ｍ＋Ｈ−）。
実施例３５：Ｎ−［４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７（ｂｓ，１Ｈ）， ７．４−７．２７（ｍ，１Ｈ）， ７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ）， ６．９０−６．８７（ｍ，２Ｈ）， ６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５−４．３１（ｍ，２Ｈ）， ３．９６−３．９２（ｍ，４Ｈ）， ３．６１−３．５６（ｍ，２Ｈ）， ３．１１−２．９０（ｍ，３Ｈ）， ３．００ （ｓ，３Ｈ）， ２．５９−２．５６（ｍ，１Ｈ）， ２．３５−２．２８（ｍ， ７Ｈ）， ２．００−１．９０（ｍ，４Ｈ）， １．６６−１．６３（ｍ，２Ｈ）， １．４５−１．３９（ｍ，２Ｈ）， ０．８１−０．８０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３６：［４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．２７（ｍ，１Ｈ）， ７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ）， ６．９２−６．８７（ｍ，２Ｈ）， ６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９−４．３３（ｍ，２Ｈ）， ３．９８−３．８６（ｍ，６Ｈ）， ３．１７−２．９３（ｍ，１２Ｈ）， ２．３６−２．３４（ｍ，２Ｈ）， ２．０７−１．６４（ｍ，８Ｈ）， １．６１（ｓ，３Ｈ）， １．４５−１．４３（ｍ，２Ｈ）， ０．８３−０．８１（ｍ，２Ｈ）．
実施例３７：｛２−シクロペンチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９０ （ｂｒｓ，１Ｈ）， ７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ）， ７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ）， ６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ）， ６．９１−６．８７（ｍ，２Ｈ）， ６．４３−６．５２（ｍ，２Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．４６−３．２８（ｍ，４Ｈ）， ３．０４（ｓ，６Ｈ）， ２．１２−１．７０（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３８：２（｛２−シクロペンチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ）， ７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ）， ６．９８−６．８９（ｍ，３Ｈ）， ４．４４−４．３９（ｍ，２Ｈ）， ３．８９−３．８６（ｍ，２Ｈ）， ３．８５（ｓ，３Ｈ）， ３．５７−３．５４（ｍ，２Ｈ）， ３．３３−３．２７（ｍ，２Ｈ）， ３．２１−３．１４（ｍ，２Ｈ）， ３．０５（ｓ，３Ｈ）， ２．１２−１．７３（ｍ，１０Ｈ）， １．７０−１．６３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３９：｛２−シクロペンチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）， ７．３８−７．３６（ｍ ， １Ｈ）， ７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ）， ７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ）， ４．９３−４．９０ （ｂｒｓ，２Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， ３．８０ −３．７０（ｍ，１Ｈ）， ３．５９−３．３６（ｍ，３Ｈ）， ３．３３（ｓ，３Ｈ）， ３．０６（ｓ，３Ｈ）， ２．２１−２．０７（ｍ，４Ｈ）， １．９７−１．６０（ｍ，１１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４０：２−シクロペンチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ）， ７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ）， ６．９９−６．８５（ｍ，３Ｈ）， ４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４（ｓ，３Ｈ）， ３．３８−３．２８（ｍ，４Ｈ）， ３．２７−３．１２（ｍ，２Ｈ）， ３．０２（ｓ，３Ｈ）， ２．１０−１．７０（ｍ，１０Ｈ）， １．６９−１．６１（ｍ，４Ｈ）， ０．９５（ｔ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４１：２−シクロペンチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８３−７．７５（ｍ，１Ｈ）， ７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ）， ７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ）， ６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ）， ６．９１−６．８８（ｍ，２Ｈ）， ４．４５−４．３５（ｍ，２Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．７０−３．６８（ｍ，４Ｈ）， ３．５９−３．５５（ｍ，２Ｈ）， ３３３−３．３０（ｍ，２Ｈ）， ３．２１−３．１５（ｍ，２Ｈ）， ３．０４（ｓ，３Ｈ）， ２．５８−２．５４（ｍ，２Ｈ）， ２．５０ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．１５−１．７１（ｍ，１０Ｈ）， １．６８−１．５０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５３０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４２：｛２−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．１３（ｍ，３Ｈ）， ６．９２−６．８２（ｍ，３Ｈ）， ４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９（ｓ，３Ｈ）， ３．７０−３．６６（ｍ，１Ｈ）， ３．２５−３．０９（ｍ，３Ｈ）， ２．９６（ｓ，６Ｈ）， ２．４８−２．４３（ｍ，２Ｈ）， ２．３１−２．２７（ｍ，２Ｈ）， １．９９−１．８８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４３：２（｛２−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ）， ６．９９−６．８９（ｍ，３Ｈ）， ４．４４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６−３．７３（ｍ，６Ｈ）， ３．５４−３．５３（ｍ，２Ｈ）， ３．３１−３．１６（ｍ，３Ｈ）， ３．０４（ｓ，３Ｈ）， ２．５４−２．４９（ｍ，２Ｈ）， ２．３５−２．３３（ｍ，２Ｈ）， ２．０６−１．９３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４４：２−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．２７（ｍ，１Ｈ）， ７．２６−７．１３（ｍ，２Ｈ）， ６．９１−６．８２（ｍ，３Ｈ）， ４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９（ｍ，３Ｈ）， ３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ）， ３．６７−３．５４（ｍ，１Ｈ）， ３．５２（ｓ，３Ｈ）， ３．２８−３．２５（ｍ，４Ｈ）， ３．１６−３．１０（ｍ，２Ｈ）， ２．９９（ｓ，３Ｈ）， ２．４８−２．４２（ｍ，２Ｈ）， ２．３１−２．２７（ｍ，２Ｈ）， １．９９−１．８７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４５：｛２−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１−７．２１（ｍ，３Ｈ）， ７．００−６．８６（ｍ，３Ｈ）， ４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．８５−３．７４（ｍ，１Ｈ）， ３．３８−３．３０（ｍ，３Ｈ）， ３．２１−３．１６（ｍ，２Ｈ）， ３．０２（ｓ，３Ｈ）， ２．５５−２．５０（ｍ，２Ｈ）， ２．３６−２．３４（ｍ，２Ｈ）， ２．０６−１．９６（ｍ，６Ｈ）， １．６７−１．６１（ｍ，２Ｈ）， ０．９５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４６：｛２−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．２７（ｍ，１Ｈ）， ７．２６−７．１３（ｍ，２Ｈ）， ６．９１−６．８３（ｍ，２Ｈ）， ６．７６（ｓ，１Ｈ）， ４．７１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４−３．９２（ｍ，１Ｈ）， ３．８０ （ｓ，３Ｈ）， ３．７７−３．６２（ｍ，４Ｈ）， ３．６１−３．４８（ｍ，２Ｈ）， ３．３１−３．２５（ｍ，３Ｈ）， ２．９８（ｓ，３Ｈ）， ２．５０−２．３０（ｍ，１０Ｈ）， ２．０５−１．８６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４７：２−｛［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ）， ７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ）， ６．９８−６．８８（ｍ，３Ｈ）， ４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， ３．８６−３．８５（ｍ，２Ｈ）， ３．５７−３．５５（ｍ，２Ｈ）， ３．３１−３．１６（ｍ，３Ｈ）， ３．０６（ｓ，３Ｈ）， １．９９−１．８５（ｍ，４Ｈ）， １．６７−１．６３（ｍ，２Ｈ）， １．４６−１．４３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４８：［４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８０ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．１０（ｍ，３Ｈ）， ６．９５−６．８８（ｍ，３Ｈ）， ４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， ３．７３−３．５７（ｍ，６Ｈ）， ３．６１−３．４８（ｍ，２Ｈ）， ３．３２−３．１４（ｍ，３Ｈ）， ３．０６（ｓ，３Ｈ）， ２．６２−２．４９（ｍ，６Ｈ）， ２．０１−１．６９（ｍ，４Ｈ）， ０９２−０．８５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５７０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４９：２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
実施例の２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．３９（ｍ，１Ｈ）， ７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ）， ７．２１−７．０９（ｍ，３Ｈ）， ６．９７（ｓ，１Ｈ）， ４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８−３．８５（ｍ，２Ｈ）， ３．５８−３．５０（ｍ，３Ｈ）， ３．２２−３．１７（ｍ，２Ｈ）， ３．０６（ｓ，３Ｈ）， ２．７０ （ｓ，６Ｈ）， １．９６−１．８１（ｍ，４Ｈ）， １．６３（ｂｓ，２Ｈ）， １．４５−１．４３（ｂｓ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５０：［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７４（ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．０８（ｍ，５Ｈ）， ６．８７（ｓ，１Ｈ）， ４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．５８−３．５０（ｍ，３Ｈ）， ３．２０−３．１４（ｍ，２Ｈ）， ３．０５（ｓ，３Ｈ）， ２．７０ （ｓ，６Ｈ）， ２．５９−２．５１（ｍ，６Ｈ）， １．９４−１．９１（ｍ，４Ｈ）， １．６１−１．５９（ｍ，２Ｈ）， １．４４−１．４２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５１：２−｛［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ）， ７．００−６．８９（ｍ，３Ｈ）， ４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８−３．８６（ｍ，５Ｈ）， ３．５７−３．５５（ｍ，２Ｈ）， ３．２０−３．１０（ｍ，３Ｈ）， ３．０５（ｓ，３Ｈ）， ３．０６（ｓ，３Ｈ）， ２．４２−２．４０（ｍ，２Ｈ）， ２．０１−１．９１（ｍ，４Ｈ）， １．７５−１．６５（ｍ，５Ｈ）， １．５４−１．４８（ｍ，２Ｈ）， １．３３−１．２２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５２：４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３４（ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ）， ６．９８−６．９０（ｍ，２Ｈ）， ６．８３−６．８２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．７０−３．６８（ｍ，４Ｈ）， ３．５９−３．５７（ｍ，２Ｈ）， ３．５６−３．２８（ｍ，３Ｈ）， ３．０５（ｓ，３Ｈ）， ２．５７−２．４０（ｍ，８Ｈ）， ２．０７−１．７１（ｍ，１２Ｈ）， １．６０−１．５８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５３：｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３０（ｍ，１Ｈ）， ７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ）， ７．１９−７．１４（ｍ，３Ｈ）， ７．０４−７．０３（ｍ，１Ｈ）， ６．８７（ｂｓ，１Ｈ）， ４．８４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｂｓ，２Ｈ）， ３．５８−３．５０（ｍ，３Ｈ）， ３．３８−３．３６（ｍ，２Ｈ）， ３．００ （ｓ，３Ｈ）， ２．６３（ｓ，６Ｈ）， ２．３２−２．２６（ｍ，２Ｈ）， １．９７−１．５２（ｍ，１０Ｈ）， １．３７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５４：［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ）， ７．２３−７．１８（ｍ，４Ｈ）， ６．８８（ｂｓ，１Ｈ）， ５．００ （ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９−３．６９（ｍ，１０Ｈ）， ３．０７（ｓ，３Ｈ）， ２．７１−２．６４（ｍ，９Ｈ）， ２．４０−２．３０（ｍ，３Ｈ）， ２．０４−１．７０（ｍ，１１Ｈ）， １．６０ （ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５５７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５５：２−｛［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８５（ｄ，Ｊ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ）， ７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ）， ６．９８−６．８８（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８８−３．８７（ｍ，２Ｈ）， ３．８５（ｓ，３Ｈ）， ３．５９−３．５６（ｍ，２Ｈ）， ３．２１−３．１５（ｍ，３Ｈ）， ３Ｈ）， ３．０７（ｓ，３Ｈ）， ２．８６−２．８３（ｍ，２Ｈ）， ２．２４−２．２０（ｍ，２Ｈ）， １．９６−１．９０（ｍ，４Ｈ）， １．７７−１．７５（ｍ，２Ｈ）， １．６６−１．６３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５６：［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ）， ７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ）， ６．９８−６．８８（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５（ｓ，３Ｈ）， ３．７１−３．６０（ｍ，６Ｈ）， ３．３０−３．１５（ｍ，３Ｈ）， ３．０６（ｓ，３Ｈ）， ２．８９−２．８３（ｍ，２Ｈ）， ２．５８−２．５２（ｍ，５Ｈ）， ２．２４−２．１７（ｍ，２Ｈ）， １．９７−１．９１（ｍ，４Ｈ）， １．７７−１．７５（ｍ，２Ｈ）， １．６６−１．６２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５９８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５７：２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２（ｂｓ，１Ｈ）， ７．４６（ｄ，Ｊ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ）， ７．２６−７．１３（ｍ，４Ｈ）， ６．９７（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８−３．８６（ｍ，２Ｈ）， ３．６１−３．５９（ｍ，３Ｈ）， ３．３４−３．３２（ｍ，２Ｈ）， ３．１３−３．１１（ｍ，２Ｈ）， ３．０６（ｓ，３Ｈ）， ２．９１−２．８４（ｍ，２Ｈ）， ２．７５（ｓ，６Ｈ）， ２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ）， １．９４−１．９２（ｍ，２Ｈ）， １．７９−１．７８（ｍ，２Ｈ）， １．６９−１．６６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５８：［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ）， ７．２５−７．０２（ｍ，４Ｈ）， ６．８３（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５（ｂｓ， ４Ｈ）， ３．５５−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，２Ｈ）， ３．００ （ｓ，３Ｈ）， ２．８２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，６Ｈ）， ２．５３−２．４７（ｍ，６Ｈ）， ２．１８−２．１１（ｍ，２Ｈ）， １．９１−１．８０（ｍ，４Ｈ）， １．７０−１．６８（ｍ，２Ｈ）， １．５９−１．５６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ６１１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５９：２−（｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ）， ７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ）， ６．９１−６．８２（ｍ，３Ｈ）， ４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８２−３．８０（ｍ，２Ｈ）， ３．７９（ｓ，３Ｈ）， ３．５２−３．４９（ｍ，２Ｈ）， ３．２４−３．１２（ｍ，３Ｈ）， ３．００（ｓ，３Ｈ）， ２．８１−２．７６（ｍ，２Ｈ）， ２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ）， １．９７−１．８３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６０：｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８−７．２０（ｍ，３Ｈ）， ７．０１−６．９１（ｍ，３Ｈ）， ４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８８（ｓ，３Ｈ）， ３．７２−３．７０（ｍ，４Ｈ）， ３．６３−３．５８（ｍ，２Ｈ）， ３．３４−３．１８（ｍ，３Ｈ）， ３．０８（ｓ，３Ｈ）， ２．９１−２．８７（ｍ，２Ｈ）， ２．７３−２．５２（ｍ，８Ｈ）， ２．０１−１．９４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６１：２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−フルオロ−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３７−７．１０（ｍ，５Ｈ）， ６．９８（ｓ，１Ｈ）， ４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８７（ｂｒｓ，２Ｈ）， ３．５９−３．５３（ｍ，３Ｈ）， ３２５−３．１０（ｍ，２Ｈ）， ３．０７（ｓ，３Ｈ）， ２．８７−２．８６（ｍ，２Ｈ）， ２．７０（ｓ，６Ｈ）， ２．６４−２．６２（ｍ，２Ｈ）， ２．０１−１．９４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６２：［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−フルオロ−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３７−７．０９（ｍ，５Ｈ）， ６．９１（ｓ，１Ｈ）， ４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７６−３．５２（ｍ，７Ｈ）， ３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ）， ３．０８（ｓ，３Ｈ）， ２．９１−２．８３（ｍ，２Ｈ）， ２．７１（ｓ，６Ｈ）， ２．６８−２．５４（ｍ，７Ｈ）， ２．００−１．９４（ｍ，７Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５４７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６３：２−｛［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ）， ７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ）， ７．００−６．８８（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３．８８−３．８７（ｍ，２Ｈ）， ３．８５（ｓ，３Ｈ）， ３．６０−３．５７（ｍ，２Ｈ）， ３．３３−３．１８（ｍ，３Ｈ）， ３．０８（ｓ，３Ｈ）， ２．９４−２．８７（ｍ，２Ｈ）， ２．７６−２．６９（ｍ，２Ｈ）， ２．１２−２．０５（ｍ，１Ｈ）， １．９６−１．７３（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６４：［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ）， ７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ）， ６．９８−６．８８（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８５（ｓ，３Ｈ）， ３．７１−３．７０（ｍ，４Ｈ）， ３．６１−３．５８（ｍ，２Ｈ）， ３．３１−３．１５（ｍ，３Ｈ）， ３．０７（ｓ，３Ｈ）， ２．９３−２．８６（ｍ，２Ｈ）， ２．７６−２．７１（ｍ，２Ｈ）， ２．６８−２．５２（ｍ，６Ｈ）， ２．１０−２．０７（ｍ，１Ｈ）， １．９７−１．９１（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５８４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６５：２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５１−７．００（ｍ，６Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９２−３．８７（ｍ，２Ｈ）， ３．６４−３．５２（ｍ，３Ｈ）， ３．２８−３．２４（ｍ，２Ｈ）， ３．２０（ｓ，３Ｈ）， ２．９４−２．８５（ｍ，２Ｈ）， ２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ）， ２．７２（ｓ，６Ｈ）， ２．２５−１．８０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５２８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６６：［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝ ９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ）， ７．２７−７．０７（ｍ，４Ｈ）， ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２−３．６２（ｍ，４Ｈ）， ３．６０−３．５０（ｍ，３Ｈ）， ３．２２−３．１７（ｍ，２Ｈ）， ３．０７（ｓ，３Ｈ）， ２．９４−２．８７（ｍ，２Ｈ）， ２．７６−２．７３（ｍ，２Ｈ）， ２．７２（ｓ，６Ｈ）， ２７０−２．４９（ｍ，６Ｈ）， ２．１０−１．８６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６７：［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミン の調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ）， ７．２９−７．２８（ｍ，１Ｈ）， ７．１８−７．１７（ｍ，２Ｈ）， ７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ）， ６．８４（ｓ，１Ｈ）， ４．３０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．６０−３．４３（ｍ，７Ｈ）， ３．３３−３．０２（ｍ，５Ｈ）， ２．６８−２．６１（ｍ，９Ｈ）， ２．５０−２．４２（ｍ，４Ｈ）， ２．０１−１．７８（ｍ，８Ｈ）， １．５４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５４３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６８：２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ）， ７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ）， ７．００−６．９３（ｍ，２Ｈ）， ６．８１（ｓ，１Ｈ）， ３．８８−３．８４（ｍ，２Ｈ）， ３．６４−３．４９（ｍ，３Ｈ）， ３．３９−３．３４（ｍ，２Ｈ）， ３．０７（ｓ，３Ｈ）， ２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ）， ２．６８−２．６４（ｍ，６Ｈ）， ２．２１−１．５０（ｍ，１０Ｈ）， １．２５（ｓ，３Ｈ）， ０．９０−０．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６９：［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ）， ７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ）， ７．００−６．９３（ｍ，２Ｈ）， ６．８１（ｓ，１Ｈ）， ４．３０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，６Ｈ）， ３．３０−３．０７（ｍ，３Ｈ）， ３．０２（ｓ，３Ｈ）， ２．６７−２．６０（ｍ，２Ｈ）， １．９５−１．８１（ｍ，６Ｈ）， １．５３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５３０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７０：２−｛［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ）， ７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ）， ７．００−６．９１（ｍ，２Ｈ）， ６．８２（ｓ，１Ｈ）， ４．７４−４．７２（ｍ，１Ｈ）， ４．３２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８１（ｓ，３Ｈ）， ３．６０−３．５８（ｍ，２Ｈ）， ３．５１−３．４８（ｍ，２Ｈ）， ３．１２−３．０９（ｍ，３Ｈ）， ３．０３（ｓ，３Ｈ）， ２．６７−２．６１（ｍ，４Ｈ）， ２．０１−１．８０（ｍ，６Ｈ）， １．５４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７１：｛２−（１−フルオロ−シクロペンチル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ）， ７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ）， ６．９６−６．８９（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８５（ｓ，３Ｈ）， ３．７１−３．６０（ｍ，６Ｈ）， ３．３０−３．１５（ｍ，３Ｈ）， ３．０６（ｓ，３Ｈ）， ２．６１−２．５７（ｍ，２Ｈ）， ２．４９−２．４０（ｍ，４Ｈ）， ２．３８−２．０２（ｍ，４Ｈ）， ２．０１−１．８９（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７２：２−（｛２−（１−フルオロ−シクロペンチル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ）， ７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ）， ６．９９−６．８９（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８９−３．８５（ｍ，５Ｈ）， ３．６０−３．５７（ｍ，２Ｈ）， ３．３２−３．１８（ｍ，３Ｈ）， ３．０６（ｓ，３Ｈ）， ２．６１−２．５７（ｍ，２Ｈ）， ２．４９−２．４０（ｍ，４Ｈ）， ２．３８−２．０２（ｍ，４Ｈ）， ２．０１−１．８９（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７３：［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−フルオロ−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３３−７．０８（ｍ，５Ｈ）， ６．９０ （ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７２−３．６０（ｍ，４Ｈ）， ３．５８−３．５０（ｍ，３Ｈ）， ３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ）， ３．０７（ｓ，３Ｈ）， ２．６８（ｓ，６Ｈ）， ２．６１−２．５７（ｍ，２Ｈ）， ２．５２−２．２５（ｍ，８Ｈ）， ２．０１−１．８７（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７４：｛２−シクロペンチル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）， ７．３３−７．３２（ｍ，２Ｈ）， ７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ）， ７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ）， ６．９２（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．３７（ｍ，２Ｈ）， ３．７０−３．６８（ｍ，４Ｈ）， ３．６０−３．５７（ｍ，３Ｈ）， ３．２０−３．１４（ｍ，２Ｈ）， ３．０６（ｓ，３Ｈ）， ２．９５−２．９１（ｍ，２Ｈ）， ２．７０ （ｓ，６Ｈ）， ２．６０−２．５６（ｍ，２Ｈ）， ２．５２−２．５１（ｍ，５Ｈ）， ２．１０−１．９２（ｍ，６Ｈ）， １．５７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７５：２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−フルオロ−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ）， ７．２８（ｓ，１Ｈ）， ７．２１−７．１９（ｍ，２Ｈ）， ７．１２（ｓ，１Ｈ）， ７．１０ （ｓ，１Ｈ）， ４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０−３．８７（ｍ，２Ｈ）， ３．６１−３．４９（ｍ，３Ｈ）， ３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ）， ３．０８（ｓ，３Ｈ）， ２．７８（ｓ，６Ｈ）， ２．５３−２．２０（ｍ，４Ｈ）， ２．０２−１．８８（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ：あｍ／ｚ ４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７６：１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−オールの調製物
６ＭのＨＣｌ／ジオキサン（６０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−安息香酸エチルエステル（３．０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルボニトリル（２．６ｇ、３９．４７ｍｍｏｌ）の混合物を還流で夜通し撹拌した。固形物をろ過し、真空で乾燥させることで、粗製生成物として６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（３．３ｇ、収率：９５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（３．３ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）、４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（３．３ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（８．０ｇ、５２．６４ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（８．７ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５°Ｃで夜通し撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に分割した。水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製することで、白色固形物として６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（４．２ｇ、収率：７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ）， ７．７２−７．６４（ｍ， ２Ｈ ）， ７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ）， ６．９８−６．８８（ｍ，２Ｈ）， ４．４０−４．３６（ｍ，２Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．３０−３．１９（ｍ，３Ｈ）， ２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ）， １．９８−１．７７（ｍ，４Ｈ）， １．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ）， １．０３−０．９８（ｍ，２Ｈ）．
無水トルエン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、４（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン（１０２ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１５４ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（５．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下で夜通し還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分割した。水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物をＰｒｅ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製することで、浅黄色固形物として６−［４（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（１００ｍｇ、収率：７４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５７２．０（ｍ＋Ｈ＋）。
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−［４（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（１００ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮したＨＣｌ（１滴）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分割した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物をＰｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製することで、黄色固形物として１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−オール（４０ｍｇ、収率：４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３−７．７１（ｍ，１Ｈ）， ７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ）， ７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ）， ７．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９９−６．９７（ｍ，１Ｈ）， ６．９０ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３６−４．３３（ｍ，２Ｈ）， ３．９１−３．８９（ｍ，１Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．５４−３．５２（ｍ，２Ｈ）， ３．３３−３．１７（ｍ，３Ｈ）， ３．００−２．９７（ｍ，２Ｈ）， ２．３０−２．２７（ｍ，１Ｈ）， ２．０７−１．７２（ｍ，９Ｈ）， １．１８−１．１６（ｍ，２Ｈ）， １．０２−１．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７７：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−キナゾリンの調製物
１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−オールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８４−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ）， ７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ）， ７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ）， ６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３８（ｍ，２Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．５５−３．５０（ｍ，２Ｈ）， ３．４２−３．３８（ｍ，４Ｈ）， ３．３０−３．２６（ｍ，１Ｈ）， ３．１５（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．０４−２．９６（ｍ，２Ｈ）， ２．１０−２．２３（ｍ，１Ｈ）， ２．０６−１．７４（ｍ，８Ｈ）， １．１７−１．１５（ｍ，２Ｈ）， ０．９８−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７８：（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−イル ）−ジメチル−アミン
１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−オールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７５−７．７４（ｍ，１Ｈ）， ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０， ０．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ）， ７．１１（ｓ，１Ｈ）， ６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ）， ６．９０ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３７−４．３４（ｍ，２Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．７９−３．７６（ｍ，２Ｈ）， ３．３１−３．１６（ｍ，３Ｈ）， ２．８１−２．７５（ｍ，２Ｈ）， ２．４３（ｓ，６Ｈ）， ２．２２−２．２０（ｍ，１Ｈ）， ２．０８−１．７０（ｍ，９Ｈ）， １．２５−１．１６（ｍ，２Ｈ）， ０．９９−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７９：１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オールの調製物
１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−オールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８４−７．８３（ｍ，１Ｈ）， ７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ）， ７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．６， ２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ３．２Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６５（ｓ，１Ｈ）， ４．６８−４．６６（ｍ，１Ｈ）， ４．４８−４．４．４６（ｍ，２Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ）， ３．４３−３．２８（ｍ，３Ｈ）， ３．１９−３．１３（ｍ，２Ｈ）， ２．３４−２．３２（ｍ，１Ｈ）， ２．２４−１．８１（ｍ，８Ｈ）， １．０２−１．０１（ｍ，２Ｈ）， １．０１−０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８０：２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリンの調製物
１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−オールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ）， ７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ）， ７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２（ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２（ｓ，１Ｈ）， ４．３２−４．２９（ｍ，２Ｈ）， ４．０８−４．０６（ｍ，１Ｈ）， ３．７９（ｓ，３Ｈ）， ３．５１−３．３７（ｍ，３Ｈ）， ３．３６（ｓ，３Ｈ）， ３．２２−３．１９（ｍ，１Ｈ）， ３．０８−３．０１（ｍ，２Ｈ）， ２．１３−２．０６（ｍ，２Ｈ）， １．９２−１．７７（ｍ，６Ｈ）， １．１０−１．０６（ｍ，２Ｈ）， ０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８１：（Ｒ）−１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール（ＨＣｌ塩）の調製物
１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−オールについて記載されるように、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．６２（ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ）， ７．２１（ｄ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００−６．９０（ｍ，３Ｈ）， ５．０３−５．００（ｍ，２Ｈ）， ４．６２−４．６０（ｍ，１Ｈ）， ３．８８（ｓ，３Ｈ）， ３．５２−３．３７（ｍ，６Ｈ）， ３．６０−３．５１（ｍ，６Ｈ）， ２．２６−２．２３（ｍ，１Ｈ）， ２．１８−２．０９（ｍ，４Ｈ） １．９７−１．９１（ｍ，２Ｈ）， １．３７−１．２９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８２：（Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−３−オールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル４−［３−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．４９（ｄｄ，Ｊ＝ ９．２， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ）， ７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ）， ６．８８−６．７４（ｍ，３Ｈ）， ４．８８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０−４．４８（ｍ，１Ｈ）， ３．７４（ｓ，３Ｈ）， ３．５３−３．３４（ｍ，６Ｈ）， ２．１４−１．９４（ｍ，５Ｈ）， １．８２−１．７７（ｍ，２Ｈ）， １．２６−１．１５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８３：（Ｒ）−２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）キナゾリン、ＨＣｌ塩の調製物
２−（｛２−シクロプロピル４−［３−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．５２（ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８−７．０５（ｍ，３Ｈ）， ６．８６−６．７８（ｍ，２Ｈ）， ６．６５（ｄ，Ｊ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９−４．０６（ｍ，１Ｈ）， ３．８４（ｓ，３Ｈ）， ３．５０−３．３５（ｍ，１Ｈ）， ３．４０−３．２０（ｍ， ７Ｈ）， ３．１１−３．００（ｍ，２Ｈ）， ２．１２−１．９６（ｍ，３Ｈ）， １．８５−１．７８（ｍ，４Ｈ）， １．０７（ｍ，２Ｈ）， ０．９２−０．８５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８４：（Ｓ）−２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）キナゾリンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル４−［３−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．２， ２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ）， ６．８８−６．７４（ｍ，３Ｈ）， ４．８９−４．８３（ｍ，２Ｈ）， ４．１０−４．０７（ｍ，１Ｈ）， ３．７５（ｓ，３Ｈ）， ３．５０−３．３２（ｍ，７Ｈ）， ３．２８（ｓ，３Ｈ）， ２．２０−１．９３（ｍ，５Ｈ）， １．８５−１．７８（ｍ，２Ｈ）， １．２４−１．１２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８５：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
−７８°ＣのＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（１．０９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を２時間−７８ °Ｃで撹拌した。その後、ＤＭＦ（０．４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を混合物へ加えた。反応混合物を室温まで温めて、さらに２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（水性の５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分割した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物を水（１００ｍＬｘ２）、ブライン（１００ｍＬ）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製することで、浅黄色固形物として２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−カルバルデヒド（６００ｍｇ、収率：７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．９６（ｓ，１Ｈ）， ９．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８， １．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ）， ６．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５１−４．４８（ｍ，２Ｈ）， ３．７９（ｓ，３Ｈ）， ３．２９−３．２３（ｍ，２Ｈ）， ２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ）， １．９７−１．８０（ｍ，５Ｈ）， １．１６−１．１３（ｍ，２Ｈ）， １．００−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、プロピルアミン（２９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とＨＯＡｃ（１滴）を加えた。混合物を夜通し３０°Ｃで撹拌した。その後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２１９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（３９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を再び３０°Ｃで夜通し撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）とに分割した。水相をＤＣＭ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物を水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を乾燥するまで濃縮することで、無色の油として｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−プロピル−アミン（８９ｍｇ、収率：９８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−プロピル−アミン（８９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣＨＯ（３ｍＬ）とＨＯＡｃ（１滴）を加えた。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。その後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（８７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＮａＢＣＮＨ３（６４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を再び室温で夜通し撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分割した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物を水（５０ｍＬｘ２）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮して分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製し、２ＮのＨＣｌで凍結乾燥させることで、白色固形物として｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−メチル−プロピル−アミン（４０ｍｇ、収率：４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．２６（ｓ，１Ｈ）， ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７５（ｓ，３Ｈ）， ３．４４−３．３８（ｍ，２Ｈ）， ６．８９（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．１５−４．７８（ｍ，２Ｈ）， ４．５５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７５（ｓ，３Ｈ）， ３．７３−３．２２（ｍ，３Ｈ）， ３．１３−３．０８（ｍ，１Ｈ）， ３．０４−３．０１（ｍ，１Ｈ）， ２．７２（ｓ，３Ｈ）， ２．１２−２．１０（ｍ，１Ｈ）， ２．０２−１．９９（ｍ，２Ｈ）， １．８５−１．７３（ｍ，４Ｈ）， １．３３−１．２７（ｍ，４Ｈ）， ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８６：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−ジメチル−アミン
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−メチル−プロピル−アミンについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ）， ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ）， ６．８８−６．７９（ｍ，２Ｈ）， ４．５９（ｓ，２Ｈ）， ３．７６（ｓ，３Ｈ）， ３．４１−３．４０（ｍ，１Ｈ）， ３．２２−３．２０（ｍ，４Ｈ）， ２．８０ （ｓ，６Ｈ）， ２．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ）， ２．０２−２．００（ｍ，２Ｈ）， １．８７−１．８３（ｍ，２Ｈ）， １．３２−１．２６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８７：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンの調製物
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−メチル−プロピル−アミンについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．２５（ｓ，１Ｈ）， ８．０１−７．８０（ｍ，１Ｈ）， ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ）， ６．８７（ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１（ｔ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５（ｓ，３Ｈ）， ３．６８（ｔ，Ｊ＝ ６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２−３．３８（ｍ，３Ｈ）， ３．３５（ｓ，３Ｈ）， ３．３４−３．２１（ｍ，３Ｈ）， ２．８１（ｓ，３Ｈ）， ２．１２−２．１１（ｍ，１Ｈ）， ２．０３−１．９９（ｍ，２Ｈ）， １．８５−１．８３（ｍ，２Ｈ）， １．３３−１．２６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８８：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−メチル−プロピル−アミンについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．４３（ｓ，１Ｈ）， ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ）， ６．８６（ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９４−３．８９（ｍ，６Ｈ）， ３．８１（ｓ，３Ｈ）， ３．８０−３．４０（ｍ，７Ｈ）， ３．２２−３．２０（ｍ，５Ｈ）， ２．８０（ｓ，３Ｈ）， ２．１２−２．１１（ｍ，１Ｈ）， ２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ）， １．８９−１．８８（ｍ，２Ｈ）， １．３３−１．２６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８９：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−メチル−プロピル−アミンについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．３７（ｓ，１Ｈ）， ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ）， ７．００ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）， ５．０９−５．０１（ｍ，２Ｈ）， ４．７２−４．７１（ｍ，１Ｈ）， ４．５８−４．５４（ｍ，１Ｈ）， ３．９５（ｔ，Ｊ＝ ４．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， ３．５６−３．５０（ｍ，５Ｈ）， ２．９６（ｓ，３Ｈ）， ２．２３−２．２１（ｍ，１Ｈ）， ２．１５−２．１２（ｍ，２Ｈ）， １．９７−１．９４（ｍ，２Ｈ）， １．４５−１．３７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９０：（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステルの調製物
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の２−シクロプロピル−６−ニトロ−キナゾリン−４−オール（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（５８１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．４１ｇ、９．２６０ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（１．５４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５°Ｃで夜通し撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分割し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製することで、黄色固形物として２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−ニトロ−キナゾリン（５２０ｍｇ、収率：５６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−ニトロ−キナゾリン（２６０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１０％湿性、８０ｍｇ）を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｎ２大気で数回パージした。結果として生じる混合物を室温で夜通し撹拌した。溶媒を濾過の後に濃縮し、真空で乾燥させることで、黄色固形物として２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルアミン（２４０ｍｇ、収率：１００％）を得た。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルアミン（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ−酢酸エチルエステル（１４２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００°Ｃで夜通し撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分割し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出し、有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）（ＤＣＭＭｅＯＨ＝２０／１）で精製することで、黄色固形物として｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−酢酸エチルエステル（１７０ｍｇ、収率：８７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−酢酸エチルエステル（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣＨＯ（５ｍＬ）とＨＯＡｃ（１滴）を加えた。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。その後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３９１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）とＮａＢＣＮＨ３（１１４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を夜通し室温で撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分割し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出し、水（５０ｍＬｘ２）とブライン（５０ｍＬｘ１）で有機質層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、２ＮのＨＣｌで凍結乾燥することで、黄色固形物として、（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ−酢酸エチルエステル（２５．８ｍｇ、収率：１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）， ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ）， ７．０２−６．９３（ｍ，３Ｈ）， ４．９７−４．９１（ｍ，２Ｈ）， ４．３４（ｓ，２Ｈ）， ４．１５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， ３．５２−３．４７（ｍ，３Ｈ）， ３．２０ （ｓ，３Ｈ）， ２．１５−２．０７（ｍ，３Ｈ）， １．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ）， １．３６−１．２９（ｍ，４Ｈ）， １．２０ （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９１：（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−イル）−ジメチル−アミンの調製物
最初の２工程は、（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−イル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］酢酸エチルエステルに類似している。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−イルアミン（６２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣＨＯ（３ｍＬ）とＨＯＡｃ（１滴）を加えた。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１９ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）とＮａＢＣＮＨ３（３５ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を室温で夜通し撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、２ＮのＨＣｌで凍結乾燥することで、白色固形物として（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−イル）−ジメチル−アミン（３．７ｍｇ、収率：７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｄ，Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ）， ７．００−６．９２（ｍ，３Ｈ）， ５．０３−４．９８（ｍ，２Ｈ）， ４．１５−４．１２（ｍ，１Ｈ）， ３．９３−３．８９（ｍ，１Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．７７−３．７３（ｍ，２Ｈ）， ３．５６−３．４８（ｍ，４Ｈ）， ３．２０ （ｓ，３Ｈ）， ３．０１（ｓ，３Ｈ）， ２．６８−２．６４（ｍ，１Ｈ）， ２．４４−２．３７（ｍ，１Ｈ）， ２．１８−２．０７（ｍ，３Ｈ）， １．９２−１．８７（ｍ，２Ｈ）， １．３７−１．３１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９２：（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−イル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］酢酸エチルエステルの調製物
無水トルエン（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（１．１２ｇ、２．５５７ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０２ｇ、５．１１４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．６７ｇ、５．１１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＩＮＡＰ（３１８ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（５７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０ °ＣにおいてＮ２下で夜通し還流した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分割した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）で精製することで、黄色固形物として、（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３ｇ、収率：２７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ジオキサン（２ｍＬ）中の（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−（ピペリジン−４−イル−）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４Ｍ、０．６８ｍＬ）中のＨＣｌを加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、固形物を真空で乾燥させることで、黄色固形物として、１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン（３８０ｍｇ、収率：１００％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモ−酢酸エチルエステル（２９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩、１００°Ｃで撹拌した。結果として生じる混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させることで、白色固形物として、（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−イル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］酢酸エチルエステル（３．６ｍｇ、収率：１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．３， ２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ）， ７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ）， ７．００−６．９２（ｍ，２Ｈ）， ４．９９−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３１（ｍ，６Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，２Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．６４−３．３７（ｍ，６Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２３−１．９２（ｍ，９Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ６３０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９３：［（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６イル｝ピペリジン−４−イル））−メチル−アミノ］酢酸エチルエステル
（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−イル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］酢酸エチルエステルについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．９８−７．９５（ｍ，１Ｈ）， ７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ）， ７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ）， ６．９９−６．９２（ｍ，２Ｈ）， ５．００−４．９３（ｍ，２Ｈ）， ４．３６（ｑ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４−４．００（ｍ，２Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， ３．７７−３．５０（ｍ，５Ｈ）， ３．２７−３．２３（ｍ，２Ｈ）， ３．０２（ｓ，３Ｈ）， ２．３４−２．１３（ｍ，９Ｈ）， １．３９−１．３１（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９４：２−｛２−ジメチルアミノ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−エタノール
２−アミノ−５−ニトロ安息香酸（２０ｇ、１０９．８ｍｍｏｌ）と尿素（３３ｇ、５４９．１ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間２００°Ｃで加熱した。結果として生じる混合物を水で洗浄し、結果として生じる固形物をろ過して乾燥させることで、黄色固形物として、６−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２６ｇ、定量）を得た。
ＰＯＣｌ３（１５０ｍＬ）中の６−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３４ｇ、１６４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチル−フェニル−アミン（６０ｇ、４９２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間１１０ °Ｃで撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残りの残留物をＮａＨＣＯ３水溶液によって中和した。水相をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を乾燥するまで濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＰＥ＝２：１）によって精製することで、黄色固形物として、２，４−ジクロロ−６−ニトロキナゾリン（５ｇ、収率：１３％）を得た。
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−ニトロキナゾリン（３ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、４（２−メトキシフェニル）ピペリジン（２．４ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（３．２ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は室温で夜通し撹拌した。反応物をＰＥで希釈し、混合物を１５分間撹拌した。結果として生じる固形物をろ過することで、黄色固形物として、２−クロロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ニトロキナゾリン（４．５ｇ、収率：９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．８３（ｄ，Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ，Ｊ＝ ９．２， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３（ｄ，Ｊ＝ ９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．１７（ｍ，２Ｈ）， ６．９９（ｄ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２（ｄ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２（ｓ，３Ｈ）， ３．５３（ｔ，Ｊ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ）， １．９４−１．８３（ｍ，４Ｈ）．
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ニトロキナゾリン（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチル−アミンＨＣｌ塩（５１１ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間８０ °Ｃで撹拌した。混合物を真空で乾燥するまで濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水相をＣＨＣｌ３（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を濃縮することで、黄色固形物として、４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロキナゾリン−２−アミン（５００ｍｇ、収率：９８％）を得た。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロキナゾリン−２−アミン（１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。懸濁液をＨ２大気下において室温で夜通し撹拌した。懸濁液をろ過し、有機相を真空で濃縮することで、黄色固形物として、４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２，６−ジアミン（９００ｍｇ、収率：９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ）， ７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５（ｄ，Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９（ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２（ｔ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）， ４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ，３Ｈ）， ３．４２−３．３２（ｍ，３Ｈ）， ３．２３（ｓ，６Ｈ）， １．９４−１．７８（ｍ，４Ｈ）．［００４１８］ ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２，６−ジアミン（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−エタノール（１１９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３２９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０ °Ｃで夜通し撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、黄色の油として、２（（２（ジメチルアミノ）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）アミノ）エタノール（３００ｍｇ、粗製）を得た。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２（（２（ジメチルアミノ）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）アミノ）エタノール（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１０８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）とＮａＣＮＢＨ３（１１３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を得た。混合物を室温で夜通し撹拌した。結果として生じる混合物を真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色固形物として、２−｛２−ジメチルアミノ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−エタノール（１１ｍｇ、収率：７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．３２−７．２０（ｍ，４Ｈ）， ７．００−６．９３（ｍ，２Ｈ）， ６．７７（ｓ，１Ｈ）， ４．５９（ｔ，Ｊ＝ ６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８−４．２３（ｍ，２Ｈ）， ３．８１（ｓ，３Ｈ）， ３．５８−３．３２（ｍ，５Ｈ）， ３．１３−３．０７（ｍ，８Ｈ）， ２．９５（ｓ，３Ｈ）， １．８８−１．８５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例９５：４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６−トリメチル−Ｎ６−プロピルキナゾリン−２，６−ジアミンの調製物
実施例９６：４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ６，Ｎ６−ジプロピルキナゾリン−２，６−ジアミンの調製物
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２，６−ジアミン（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−プロパン（１１７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３２９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０ °Ｃで夜通し撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色固形物として、副産物４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ６，Ｎ６−ジプロピルキナゾリン−２，６−ジアミン（２０ｍｇ）、および黄色の油として、中間体４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ６−プロピルキナゾリン−２，６−ジアミン（５０ｍｇ、収率：１５％）を得た。副産物：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．８０−７．９１（ｍ，３Ｈ）， ７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ）， ７．００−６．９２（ｍ，２Ｈ）， ４．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８（ｓ，３Ｈ）， ３．６３−３．３９（ｍ， ７Ｈ）， ３．３９（ｓ，６Ｈ）， ２．１２−１．９７（ｍ，４Ｈ）， １．７１−１．５６（ｍ，４Ｈ）， ０．９９（ｔ，Ｊ＝ ６．８Ｈｚ， ６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ６−プロピルキナゾリン−２，６−ジアミン（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１２８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）とＮａＣＮＢＨ３（１１３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で夜通し撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で乾燥するまで濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色固形物として、４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６−トリメチル−Ｎ６−プロピルキナゾリン−２，６−ジアミン（１５ｍｇ、収率：１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．４６（ｄ，Ｊ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．１７（ｍ，３Ｈ）， ６．９６−６．８７（ｍ，３Ｈ）， ４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５（ｓ，３Ｈ）， ３．３４−３．２４（ｍ，３Ｈ）， ３．２１（ｓ，６Ｈ）， ３．１３−３．０６（ｍ，２Ｈ）， ２．９６（ｓ，３Ｈ）， １．９６−１．９１（ｍ，４Ｈ）， １．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ）， ０．９５（ｔ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例９７：Ｎ２−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ６−メチル−Ｎ６−プロピル−キナゾリン−２，６−ジアミン
４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６−トリメチル−Ｎ６−プロピルキナゾリン−２，６−ジアミンについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３２−８．３０（ｍ，１Ｈ）， ７．４５−６．８９（ｍ，５Ｈ）， ６．８２（ｓ，１Ｈ）， ４．７２−４．６２（ｍ，２Ｈ）， ４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ）， ３．８１（ｓ，３Ｈ）， ３．４６−３．２６（ｍ，５Ｈ）， ２．９４（ｓ，３Ｈ）， ２．３７−２．２６（ｍ，２Ｈ）， ２．１０−１．４８（ｍ，１０Ｈ）， １．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ）， ０．９２（ｔ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例９８：２−（（２（シクロブチルアミノ）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールの調製物
４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６−トリメチル−Ｎ６−プロピルキナゾリン−２，６−ジアミンについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．２８−７．２０（ｍ，４Ｈ）， ７．０１−６．９３（ｍ，２Ｈ）， ６．７８（ｓ，１Ｈ）， ６．６３−６．６１（ｍ，１Ｈ）， ４．６８（ｓ，１Ｈ）， ４．４６−４．４３（ｍ，１Ｈ）， ４．２３−４．１８（ｍ，２Ｈ）， ３．８３（ｓ，３Ｈ）， ３．５９−３．５０（ｍ，２Ｈ）， ３．２３−３．１８（ｍ，１Ｈ）， ３．０５−３．００（ｍ，２Ｈ）， ２．９６（ｓ，３Ｈ）， ２．５４−２．２３（ｍ，２Ｈ）， ２．００−１．８７（ｍ，６Ｈ）， １．６５−１．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例９９：２−（｛２−シクロプロピル−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
トルエン（２０ｍＬ）中の２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシ−フェニルアミン（８０７ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２００ｍｇ）、ｘ−ｐｈｏｓ（３００ｍｇ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．２９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、それを夜通し還流した。結果として得られたものをフラッシュカラム（ＰＥ中のＥＡ：０〜５０％）によって精製することで、白色固形物として、６−（２−メトキシ−フェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、収率：７８％）を得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−（２−メトキシ−フェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、その後、これを夜通し撹拌した。結果として生じたものを真空で濃縮することで、それ以上の精製をすることなく粗製の２−（２−メトキシ−フェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタンを得た。
最後の工程は実施例の２−［（２−シクロプロピル−４−｛２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−シクロペンチルアミノ｝−キナゾリン−６−イル））−メチル−アミノ］−エタノールに似ている。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．５５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８（ｄ，Ｊ＝ ８．８， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４（ｓ，１Ｈ）， ６．８５（ｄ，Ｊ＝ ５．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．５５−６．５３（ｍ，１Ｈ）， ４．６１（ｂｒｓ， ４Ｈ）， ４．０４（ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．８１−３．７５（ｍ，５Ｈ）， ３．５４−３．５１（ｍ， ２Ｈ ）， ３．０６（ｓ，３Ｈ）， ２．０４（ｍ，１Ｈ）， １．１３（ｓ，２Ｈ）， ０．９４−０．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１００：｛２−シクロプロピル−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．６４（ｄ，Ｊ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ）， ６．９１−６．７８（ｍ，４Ｈ）， ６．４９（ｄ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ，４Ｈ）， ４．１１（ｓ，４Ｈ）， ３．８１（ｓ，３Ｈ）， ３．３２（ｔ，Ｊ＝ ５．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８（ｓ， ３Ｈ ）， ２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ）， １．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ）， １．１２−１．１０（ｍ，２Ｈ）， ０．９６− ０．８９（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０１：｛２−シクロプロピル−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．５７（ｄ，Ｊ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝ ９．２， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８−６．８１（ｍ，４Ｈ）， ６．５１（ｄｄ，Ｊ＝ ７．６， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ，４Ｈ）， ４．０２（ｓ，４Ｈ）， ３．７９（ｓ，３Ｈ）， ３．６８（ｔ，Ｊ＝ ４．８Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５５（ｔ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ， ２Ｈ ）， ３．０２（ｓ，３Ｈ）， ２．５６−２．５０（ｍ，６Ｈ）， ２．０５−２．０３（ｍ，１Ｈ）， １．１５−１．１２（ｍ，２Ｈ）， ０．９６− ０．９３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０２：１−［２−シクロプロピル−６−（メチル−プロピル−アミノ）−キナゾリン−４−イル］−４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−２−オンの調製物
ジオキサン（９０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼン（５．１ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン（ｂｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｎｅ）−４−ボロン酸（５．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、およびＫ２ＣＯ３（７．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下で１００°Ｃで夜通し撹拌し、室温まで冷まし、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。残留物をＥＡ（１００ｍＬｘ２）で希釈し、水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過した。濾液を真空で蒸発させて残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥまで／ＥＡ＝１０／１）によって精製することで、黄色の油として（５．３ｇ、収率：９１％）の２−メトキシ−４（２−メトキシ−フェニル）−ピリジンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ジオキサン（４０ｍＬ）中の２−メトキシ−４（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＣｌ（１４ｍＬ）を加えた。その後、混合物を夜通し加熱還流した。反応を室温に冷まして濃縮した。残留物を水とＤＣＭで洗浄した。固形物を乾燥するまで真空で蒸発させることで、白色固形物として（１．４ｇ、収率：６７％）の４（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−オールを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
エタノール（２０ｍＬ）中の４（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−オール（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（５ｍｌ）およびＰｄ／Ｃ（６００ｍｇ）の懸濁液は、３回のＨ２で脱気し、結果として生じる混合物は、１６時間Ｈ２（４つのＭＰａ）の下で撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。その後、反応物をろ過し、残留物をエタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。固形物を乾燥するまで真空で蒸発させることで、白色固形物として（８００ｍｇ、収率：５２％）の４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−２−オンを得た。
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル−プロピル−アミン（６９３ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５００ｍｇ）、プロリン（５００ｍｇ）、およびＫ２ＣＯ３（６．４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２保護下で９０°Ｃで夜通し撹拌した。結果として得られたものを分取ＨＰＬＣによって精製することで、（１．４ｇ、収率：７５％）の２−シクロプロピル−６−（メチル−プロピル−アミノ）−キナゾリン−４−オールを得た。
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−６−（メチル−プロピル−アミノ）−キナゾリン−４−オール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に。その後、混合物を２時間加熱還流した。反応を室温に冷まして濃縮し、液滴で氷水（５０ｍＬ）に加えた。混合物の水溶液をｐＨ＝８になるまで飽和したＮａＨＣＯ３で中和し、ＥＡ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。結合した有機質層をブライン（１０ｍＬ）洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥまで／ＥＡ＝５／１）によって精製することで、黄色固形物として（１００ｍｇ、収率：９３％）の（４−クロロ−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル）−メチル−プロピル−アミンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
無水のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（４−クロロ−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル）−メチル−プロピル−アミン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−２−オン（８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、キサントホス（ｘａｎｔ−ｐｈｏｓ）（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３ ５．０ ｍｇ ０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｏ／ｎについてＮ２下で還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（６０ｍＬ）とＥＡ（３０ｍＬ）とに分割し、ＥＡ（１５ｍＬｘ２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製することで、浅黄色固形物として１００ｍｇの１−［２−シクロプロピル−６−（メチル−プロピル−アミノ）−キナゾリン−４−イル］−４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−２−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝ ９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝ ９．２， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ）， ６．９２− ６．８５（ｍ，２Ｈ）， ６．５０ （ｄ，Ｊ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６−３．６２（ｍ，２Ｈ）， ３．３４（ｔ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６（ｓ，３Ｈ）， ２．８０−２．６１（ｍ，２Ｈ）， ２．２５ −２．１３（ｍ，３Ｈ）， １．５９ −１．５３（ｍ，２Ｈ）， １．０５−０．９６（ｍ，４Ｈ）， ０．９４−０．９２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０３：２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−６−クロロ−安息香酸（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物に、液滴のヨードメタン（０．９４ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、水層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合物をろ過し、溶媒を減圧下の蒸着によって取り除くことでオレンジの残留物が得られ、これをカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１−４０／１−２０／１）によって精製することで、オレンジ油として２−アミノ−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（１．７ｇ、収率：８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．０７（ｔ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４（ｄ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７（ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７（ｂｒｓ，２Ｈ）， ３．９２（ｓ，３Ｈ）．
−１０°ＣのＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（１．７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮＢＳ（１．６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を１０分間液滴で加えた。追加が完了した後、反応混合物を１時間−１０°Ｃで撹拌した。反応を硫酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機質層をブライン（１００ｍＬｘ２）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１−４０／１）によって精製することで、オレンジの固形物として６−アミノ−３−ブロモ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（２ｇ、収率：８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３９（ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８（ｂｒｓ，２Ｈ）， ３．９４（ｓ，３Ｈ）．
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−アミノ−３−ブロモ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルボニトリル（１．３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の混合物を還流で夜通し撹拌した。固形物をろ過して乾燥させることで、白色固形物として６−ブロモ−５−クロロ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（１．０ｇ、収率：９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．０４（ｄ，Ｊ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６（ｄ，Ｊ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５−２．０３（ｍ，１Ｈ）， １．１９−１．１１（ｍ，４Ｈ）．
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−クロロ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（１６７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（５０９ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（４４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間２５°Ｃで撹拌した。固形物が現れ、これをろ過し、ＡＣＮで洗浄し、乾燥させることで、白色固形物として６−ブロモ−５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（１５３ｍｇ、収率：４８％）を得た。
無水トルエン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（１５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＩＮＡＰ（６０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２０９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、１５分間、Ｎ２でパージして、２（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン（１１４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間Ｎ２下で還流した。混合物を室温まで冷まし、ろ過し、濾過物を濃縮することで、粗製生成物として［２（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−アミンを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の［２（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−アミン（粗製、〜０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（０．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中の４０％、６．４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＡＣＯ）３（６７８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（２０２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液を加え、その後、ＥＡ（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の［２（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミン（粗製、〜０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮したＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。ＮＨ３Ｈ２Ｏを加えてｐＨを７〜８に調整し、混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製し、分取ＨＰＬＣによってさらに精製することで、黄色固形物として（２３．３ｍｇ、収率：６１％）の２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７１−７．５６（ｍ，２Ｈ）， ７．３１−７．１５（ｍ，２Ｈ）， ７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ）， ６．９０−６．８４（ｍ，１Ｈ）， ４．３０ （ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８４（ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６８−３．６７（ｍ，２Ｈ）， ３．４８−３．４１（ｍ，１Ｈ）， ３．３２−３．１１（ｍ，３Ｈ）， ２．８８−２．７２（ｍ，５Ｈ）， ２．１８−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．５９（ｍ，１Ｈ）， １．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ）， １．０３−０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０４：｛７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７５（ｓ，１Ｈ）， ７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ）， ６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ）， ６．８３（ｄ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９（ｓ，３Ｈ）， ３．２５−３．１１（ｍ，３Ｈ）， ２．９６−２．９２（ｍ，２Ｈ）， ２．７５（ｓ，３Ｈ）， ２．１１−２．０５（ｍ，１Ｈ）， １．８９−１．８３（ｍ，４Ｈ）， １．５６−１．５５（ｍ，２Ｈ）， １．０９−１．０８（ｍ，２Ｈ）， ０．９２−０．８９（ｍ，２Ｈ）， ０．８５（ｔ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０５：｛２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ）， ７．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ）， ３．１８−３．１２（ｍ，４Ｈ）， ２．８９（ｓ，３Ｈ）， ２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ）， １．９８−１．８７（ｍ，４Ｈ）， １．６４−１．５９（ｍ，３Ｈ）， １．１６−１．１４（ｍ，２Ｈ）， ０．９９−０．９７（ｍ，２Ｈ）， ０．９３（ｔ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０６：｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−７−フルオロ−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３９（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２−７．１１（ｍ，３Ｈ）， ６．９０（ｔ，Ｊ＝ ７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１（ｄ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１７−２．９８（ｍ，５Ｈ）， ２．８９（ｓ，３Ｈ）， ２．３３−２．３０（ｍ，２Ｈ）， ２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ）， ２．０３−１．８９（ｍ，４Ｈ）， １．６４−１．５９（ｍ，３Ｈ）， １．１６−１．１４（ｍ，２Ｈ）， ０．９９−０．９７（ｍ，２Ｈ）， ０．９３（ｔ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０７：２−（｛７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
実施例の２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）， ７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ）， ６．９９−６．９７（ｍ，１Ｈ）， ６．９１（ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｂｒｓ，２Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．８３−３．８０（ｍ，２Ｈ）， ３．４１−３．３６（ｍ，３Ｈ）， ３．２９−３．２７（ｍ，２Ｈ）， ２．８８（ｓ，３Ｈ）， ２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）， ２．１０−２．０７（ｍ，２Ｈ）， １．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ）， １．２５−１．２０（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０８：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ）， ７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９５（ｓ，１Ｈ）， ６．６７−６．６０（ｍ，２Ｈ）， ４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８−３．８４（ｍ，５Ｈ）， ３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ）， ３．２１−３．０９（ｍ，３Ｈ）， ３．０４（ｓ，３Ｈ）， ２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）， ２１．９４−１．８３（ｍ，４Ｈ）， １．１７−１．１４（ｍ，２Ｈ）， ０．９７−０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０９：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）， ７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ）， ６．９６−６．８１（ｍ，４Ｈ）， ４．３５（ｄ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７（ｔ，Ｊ＝ ５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３（ｓ，３Ｈ）， ３．５５（ｔ，Ｊ＝ ５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８−３．１３（ｍ，３Ｈ）， ３．０５（ｓ，３Ｈ）， ２．２２−２．２１（ｍ，１Ｈ）， １．９８−１．８２（ｍ，５Ｈ）， １．１６−０．９７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１０：２−（｛２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ）， ７．１１−７．０７（ｍ，１Ｈ）， ６．６７−６．６１（ｍ，２Ｈ）， ４．７９−４．７５（ｍ，２Ｈ）， ３．８８−３．８４（ｍ，５Ｈ）， ３．４３−３．３２（ｍ，５Ｈ）， ３．００ （ｓ，３Ｈ）， ２．７２−２．７０（ｍ，１Ｈ）， ２．０８−２．０４（ｍ，２Ｈ）， １．８３−１．８０（ｍ，２Ｈ）， １．３８−１．１８（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１１：２−（｛２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ，１Ｈ）， ６．９３−６．８３（ｍ，３Ｈ）， ４．３２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８７−３．８５（ｍ，５Ｈ）， ３．３４−３．１３（ｍ，５Ｈ）， ２．９５（ｓ，３Ｈ）， ２．２１−２．１９（ｍ，１Ｈ）， １．８９−１．７７（ｍ，４Ｈ）， １．１９−１．１６（ｍ，２Ｈ）， １．０３−１．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１２：２−（｛７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８５（ｓ，１Ｈ）， ７．４６（ｓ，１Ｈ）， ７．１５−７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６７−６．６１（ｍ，２Ｈ）， ４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８４（ｓ，３Ｈ）， ３．７９−３．７６（ｍ，２Ｈ）， ３．２５−３．１６（ｍ，５Ｈ）， ２．８３（ｓ，３Ｈ）， ２．５１−２．４９（ｍ，１Ｈ）， ２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）， １．９６−１．８２（ｍ，４Ｈ）， １．１８−１．１６（ｍ，２Ｈ）， １．０２−０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１３：２−（｛７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７（ｓ，１Ｈ）， ７．３９（ｓ，１Ｈ）， ６．８８−６．８２（ｍ，２Ｈ）， ６．７５−６．７３（ｍ，１Ｈ）， ４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６（ｓ，３Ｈ）， ３．７３−３．７０（ｍ，２Ｈ）， ３．１９−３．０８（ｍ，５Ｈ）， ２．７７（ｓ，３Ｈ）， ２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）， ２．１２−２．０６（ｍ，１Ｈ）， １．９１−１．８８（ｍ，２Ｈ）， １．７７−１．７３（ｍ，２Ｈ）， １．１０−１．０８（ｍ，２Ｈ）， ０．９４−０．９１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１４：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６３（ｓ，１Ｈ）， ７．４２（ｓ，１Ｈ）， ７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ）， ６．６７−６．６０（ｍ，２Ｈ）， ４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４（ｓ，３Ｈ）， ３．７７−３．７４（ｍ，２Ｈ）， ３．２１−３．１５（ｍ，５Ｈ）， ２．７３（ｓ，３Ｈ）， ２．４７（ｓ，３Ｈ）， ２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ）， １．９５−１．８３（ｍ，４Ｈ）， １．１７−１．１５（ｍ，２Ｈ）， ０．９９−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１５：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
実施例の２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６２（ｓ，１Ｈ）， ７．４２（ｓ，１Ｈ）， ６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ）， ６．８９−６．８６（ｍ，１Ｈ）， ６．８２−６．７９（ｍ，１Ｈ）， ４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８３（ｓ，３Ｈ）， ３．７８−３．７５（ｍ，２Ｈ）， ３．２５−３．１３（ｍ，５Ｈ）， ２．７３（ｓ，３Ｈ）， ２．４７（ｓ，３Ｈ）， ２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ）， １．９７−１．８１（ｍ，４Ｈ）， １．１７−１．１４（ｍ，２Ｈ）， ０．９９−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１６：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７１（ｓ，１Ｈ）， ７．４３（ｓ，１Ｈ）， ７．２８−７．０９（ｍ，４Ｈ）， ４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８−３．７５（ｍ，２Ｈ）， ３．５２−３．５１（ｍ，１Ｈ）， ３．２６−３．１５（ｍ，４Ｈ）， ２．７４（ｓ，３Ｈ）， ２．７０ （ｓ，６Ｈ）， ２．４７（ｓ，３Ｈ）， ２．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）， １．９３−１．９１（ｍ，４Ｈ）， １．１９−１．１７（ｍ，２Ｈ）， １．０３−１．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１７：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６２（ｓ，１Ｈ）， ７．４３（ｓ，１Ｈ）， ７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ）， ６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ）， ６．９０ （ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．７７−３．７４（ｍ，２Ｈ）， ３．３１−３．２６（ｍ，１Ｈ）， ３．２１−３．１５（ｍ，４Ｈ）， ２．７３（ｓ，３Ｈ）， ２．４７（ｓ，３Ｈ）， ２．３７−２．３６（ｍ，１Ｈ）， ２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ）， １．９８−１．８７（ｍ，４Ｈ）， １．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ）， ０．９９−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１８：２−（｛７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８６（ｓ，１Ｈ）， ７．４９（ｓ，１Ｈ）， ７．２８（ｍ，１Ｈ）， ７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ）， ７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ）， ４．３６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８０−３．７７（ｍ，２Ｈ）， ３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ）， ３．２６−３．２０（ｍ，４Ｈ）， ２．８４（ｓ，３Ｈ）， ２．７０ （ｓ，６Ｈ）， ２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ）， １．９２−１．８８（ｍ，４Ｈ）， １．１８−１．１６（ｍ，２Ｈ）， １．０２−０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１９：２−（｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−クロロ−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８４（ｓ，１Ｈ）， ７．４９（ｓ，１Ｈ）， ７．２６−７．１４（ｍ，２Ｈ）， ６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ）， ６．６１（ｄ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６−３．９２（ｍ，４Ｈ）， ３．７９−３．７７（ｍ，２Ｈ）， ３．２４−３．１２（ｍ，４Ｈ）， ３．０４−３．０２（ｍ，１Ｈ）， ２．８４（ｓ，３Ｈ）， ２．７１−２．６９（ｍ，１Ｈ）， ２．３３−２．３０（ｍ，２Ｈ）， ２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）， ２．０４−１．８８（ｍ，４Ｈ）， １．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ）， ０．９９−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２０：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−フルオロ−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ， １Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ）， ７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ）， ３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）， ２．７０ （ｓ，６Ｈ），２．１７−２．１５（ｍ，１Ｈ）， １．９８−１．９１（ｍ，４Ｈ）， １．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ）， ０．９９−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２１：２−（｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）， ７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ）， ６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９６−３．９３（ｍ，４Ｈ）， ３．７７−３．７５（ｍ，２Ｈ）， ３．１８−３．０９（ｍ，５Ｈ）， ２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）， ２．３５−２．２０（ｍ，３Ｈ）， ２．０２−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．１５（ｍ，２Ｈ）， ０．９９−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２２：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６０ （ｓ，１Ｈ）， ７．３２（ｓ，１Ｈ）， ７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ）， ６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ）， ６．９０ （ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．２９−３．１２（ｍ，３Ｈ）， ２．８９−２．８６（ｍ，２Ｈ）， ２．７２（ｓ，３Ｈ）， ２．４４（ｓ，３Ｈ）， ２．１７−２．１６（ｍ，１Ｈ）， １．９８−１．８８（ｍ，５Ｈ）， １．６１−１．５６（ｑ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ）， ０．９８−０．９３（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２３：｛２−シクロプロピル−４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６１（ｓ，１Ｈ）， ７．３１（ｓ，１Ｈ）， ６．９７−６．９４（ｍ，１Ｈ）， ６．９１−６．８７（ｍ，１Ｈ）， ６．８２−６．８１（ｍ，１Ｈ）， ４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８３（ｓ，３Ｈ）， ３．２９−３．２２（ｍ，１Ｈ）， ３．１７−３．１１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）， ２．９０−２．８６（ｔ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７２（ｓ，３Ｈ）， ２．４４（ｓ，３Ｈ）， ２．２１−２．１６（ｍ，１Ｈ）， １．９７−１．８２（ｍ，４Ｈ）， １．６２−１．５６（ｍ，２Ｈ）， １．１６−１．１４（ｍ，２Ｈ）， ０．９８−０．８９（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２４：２−（｛２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ）， ６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ）， ６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ）， ４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．８３−３．８２（ｍ，２Ｈ）， ３．３３−３．２８（ｍ，３Ｈ）， ３．２０−３．１４（ｍ，２Ｈ）， ２．９２（ｓ，３Ｈ）， ２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）， １．９９−１．８７（ｍ，４Ｈ）， １．１８−１．１４（ｍ，２Ｈ）， １．００−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２５：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
ほとんどの工程の手順は、工程２と３を除けば、２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールと類似しており、これらの工程は、｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−５−イル｝−メチル−プロピル−アミンの最初の２つの工程と同一である。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６−７．２１（ｍ，３Ｈ）， ７．０１−６．８５（ｍ，３Ｈ）， ４．３４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９−３．８５（ｍ，５Ｈ）， ３．５６−３．５４（ｍ，２Ｈ）， ３．３２−３．０９（ｍ，３Ｈ）， ３．０３（ｓ，３Ｈ）， ２．７１（ｓ，３Ｈ）， ２．２４−２．２１（ｍ，１Ｈ）， １．９６−１．８８（ｍ，４Ｈ）， １．１９−１．１７（ｍ，２Ｈ）， １．０１−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２６：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６３（ｔ，Ｊ＝ １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２（ｔ，Ｊ＝ １０．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．１４（ｍ，２Ｈ）， ７．００−６．８３（ｍ，２Ｈ）， ４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７１−３．６８（ｍ，２Ｈ）， ３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ）， ３．１８−３．１５（ｍ，２Ｈ）， ２．８４−２．７８（ｍ，３Ｈ）， ２．７４（ｓ，３Ｈ）， ２．６０ （ｓ，１Ｈ）， ２．１８−２．１６（ｍ，１Ｈ）， ２．０２−１．９９（ｍ，２Ｈ）， １．７１−１．５３（ｍ，５Ｈ）， １．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ）， ０．９８−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２７：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−８−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）， ７．３７（ｄ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．１９（ｍ，３Ｈ）， ７．１４（ｄ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７−６．９５（ｍ，１Ｈ）， ６．８９（ｄ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２−３．９９（ｍ，２Ｈ）， ３．８５（ｓ，３Ｈ）， ３．４６−３．４３（ｍ，２Ｈ）， ３．３０−３．１５（ｍ，３Ｈ）， ２．９７（ｓ，３Ｈ）， ２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ）， １．９４−１．８３（ｍ，４Ｈ）， １．１７−１．１５（ｍ，２Ｈ）， ０．９９−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２８：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−８−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３６（ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．１８（ｍ，３Ｈ）， ７．００−６．９６（ｍ，２Ｈ）， ６．８９（ｄ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ）， ３．２９−３．１４（ｍ，３Ｈ）， ２．９８（ｓ，３Ｈ）， ２．２７−２．２４（ｍ，１Ｈ）， １．９４−１．９１（ｍ，４Ｈ）， １．７３−１．７１（ｍ，２Ｈ）， １．１８−１．１６（ｍ，２Ｈ）， ０．９８−０．９５（ｍ，２Ｈ）， ０．９０ （ｔ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２９：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−８−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，６Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，３Ｈ）， ３．０１（ｓ，３Ｈ）， ２．８１−２．７７（ｍ，２Ｈ）， ２．４８（ｂｒｓ，４Ｈ）， ２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）， １．９３−１．８７（ｍ，４Ｈ）， １．１７−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３０：２−（｛８−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４６（ｓ，１Ｈ）， ７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ）， ６．９８−６．８８（ｍ，３Ｈ）， ６．９０−６．８４（ｍ，１Ｈ）， ４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８−３．８５（ｍ，５Ｈ）， ３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ）， ３．３４−３．１４（ｍ，３Ｈ）， ３．０４（ｓ，３Ｈ）， ２．２８−２．３２（ｍ，１Ｈ）， １．９４−１．８７（ｍ，５Ｈ）， １．１８−１．１６（ｍ，２Ｈ）， ０．９９−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３１：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−５−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
ピリジン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモ−安息香酸（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１．２５ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩６０°Ｃで撹拌した。０°Ｃに冷まし、氷水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、結果として生じる懸濁液をろ過して乾燥させることで、白色固形物として５−ブロモ−２−シクロプロピル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（１．７５ｇ、収率：７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６８（ｄ，Ｊ＝ ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３（ｔ，Ｊ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４（ｄ，Ｊ＝ ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ）， １．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）， １．１６−１．１１（ｍ，２Ｈ）．
ＮＨ３Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、２８％）中の５−ブロモ−２−シクロプロピル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を夜通し加熱還流した。室温に冷まして、ろ過し、ケーキを水で洗浄して乾燥させることで、白色固形物として５−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（４５０ｍｇ、４５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ）， ７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ）， ７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ）， １．８４−１．８２（ｍ，１Ｈ）， １．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）， １．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ）．
５分間Ｎ２でパージした後、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチル−プロピル−アミン（４１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を９０°Ｃに加熱し、密封したチューブで夜通し撹拌した。室温に冷まして、ろ過し、濾過物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、褐色油として２−シクロプロピル−５−（メチル−プロピル−アミノ）−キナゾリン−４−オール（２３ｍｇ、収率：２１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２５８．０（ｍ＋Ｈ＋）。
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−５−（メチル−プロピル−アミノ）−キナゾリン−４−オール（２３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、懸濁液が透明になるまでＤＢＵ（６８ｍｇ ０．４５ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を濃縮して分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製することで、黄色固形物として｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−５−イル｝−メチル−プロピル−アミン（４６．９ｍｇ、収率：１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６４−７．４３（ｍ，２Ｈ）， ７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ）， ７．０８−６．８８（ｍ，４Ｈ）， ５．２８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４（ｓ，３Ｈ）， ３．７６−３．７４（ｍ，１Ｈ）， ３．７１−３．５９（ｍ，１Ｈ）， ３．５５−３．２２（ｍ，３Ｈ）， ３．００−２．９５（ｍ，３Ｈ）， ２．７７−２．７５（ｍ，１Ｈ）， ２．５４−２．５１（ｍ，１Ｈ）， ２．０８−２．０３（ｍ，１Ｈ）， １．８１−１．７８（ｍ，３Ｈ）， １．６８−１．６４（ｍ，２Ｈ）， １．３１−１．２２（ｍ，３Ｈ）， １．０６−１．０４（ｍ，２Ｈ）， ０．６９−０．６７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３２：２−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ）， ７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ）， ６．９５（ｔ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８（ｄ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５（ｓ，３Ｈ）， ３．７４（ｔ，Ｊ＝ ５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５（ｔ，Ｊ＝ ５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ，Ｊ＝ １２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８（ｓ，３Ｈ）， ２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ）， １．９５−１．８２（ｍ，４Ｈ）， １．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ）， １．００−０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３３：２−（（２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールの調製物
実施例の２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２５−７．０８（ｍ，２Ｈ）， ７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７（ｔ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８（ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１（ｓ，１Ｈ）， ４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０−３．８５（ｍ，５Ｈ）， ３．５３（ｔ，Ｊ＝ ５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９−３．２５（ｍ，１Ｈ）， ３．１３（ｔ，Ｊ＝ １２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８（ｓ，３Ｈ）， ２．２６−２．２３（ｍ，１Ｈ）， １．９５−１．８２（ｍ，５Ｈ）， １．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ）， １．００−０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３４：２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンの調製物
実施例の２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ）， ７．２０ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ６．９８−６．８８（ｍ，２Ｈ）， ６．５０（ｓ，１Ｈ）， ４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８６−３．８０（ｍ，５Ｈ）， ３．７１−３．６５（ｍ，４Ｈ）， ３．３１−３．２８（ｍ，１Ｈ）， ３．１９−３．１２（ｍ，２Ｈ）， ３．０９（ｓ，３Ｈ）， ２．６２−２．５１（ｍ，６Ｈ）， ２．２０−２．１８（ｍ，１Ｈ）， ２．００−１．８４（ｍ，４Ｈ）， １．１５−１．１２（ｍ，２Ｈ）， １．００−０．８７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３５：２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルキナゾリン−７−アミンの調製物
実施例の２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．１５（ｍ，３Ｈ）， ７．００−６．８２（ｍ，３Ｈ）， ４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， ３．４６−３．３０（ｍ，５Ｈ）， ３．１１（ｓ，３Ｈ）， ２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ）， ２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ）， １．９０−１．６２（ｍ，４Ｈ）， １．２８−１．１３（ｍ，４Ｈ）， ０．９７（ｔ，Ｊ＝ ７．５Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３６：２−（（２（シクロプロピルエチニル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールの調製物
２−｛２−ジメチルアミノ−４−［４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝ ９．２， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ）， ６．９９−６．８８（ｍ，３Ｈ）， ４．４５−４．３９（ｍ，２Ｈ）， ３．９０−３．８６（ｍ，５Ｈ）， ３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ）， ３．７１−３．５９（ｍ，１Ｈ）， ３．２１−３．１５（ｍ，３Ｈ）， ３．０７（ｓ，３Ｈ）， ２．０５−１．９０（ｍ，３Ｈ）， １．５７−１．４９（ｍ，１Ｈ）， １．００−０．８６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３７：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の６−クロロ−ピリジン−３−イルアミン（１０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０°Ｃで液滴のＢｏｃ２Ｏ（１８．５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）、（Ｅｔ３Ｎ）（１６．３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を以下のように加えた。混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応溶液を乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥまで／ＥＡ＝２０／１）によって精製することで、黄色固形物として（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．０ｇ、収率：７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）， ８．４５（ｓ，１Ｈ）， ７．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７−１．３７（ｍ，９Ｈ）．
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８°Ｃにおいて液滴でｎ−ＢｕＬｉ（２９ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間この温度で撹拌した。その後、容器を０．７Ｍｂａｒの圧力になるまで二酸化炭素で満たし、１０分間−４０°Ｃで撹拌した。室温に温めた後、混合物を氷水へ注ぎ入れ、ｐＨ値をｐＨ＝３に調節した。水相をＥＡ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。結合した有機質層をブライン（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空で蒸発させることで、赤油として５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−クロロ−イソニコチン酸の製品（粗製、８．０ｇ）を得た。
メタノール（５０ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−クロロ−イソニコチン酸（粗製、８．０ｇ）の撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（５．０ｍＬ）を加えた。その後、混合物を夜通し加熱還流した。反応を室温に冷まして、真空で濃縮した。残留物を水で希釈した。ｐＨ＝８になるまで混合物の水溶液を飽和したＮａＨＣＯ３で中和し、ＥＡ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。結合した有機質層をブライン（５０ｍＬ）洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ／ＥＡ＝２／１まで）によって精製することで、黄色固形物として、５−アミノ−２−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（１．１ｇ、２工程の収率：２４％）を得た。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−アミノ−２−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（１．３ｇ、７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）と０°Ｃでシクロプロパンカルボニルクロリド（１．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は、室温で夜通し撹拌した。混合物を真空で蒸発させた。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（８０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ／ＥＡ＝１０／１まで）によって精製することで、黄色固形物として（１．０ｇ、収率：５６％）の２−クロロ−５（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−イソニコチン酸メチルエステルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）， ８．７９（ｓ，１Ｈ）， ７．２３（ｓ，１Ｈ）， ３．８２（ｓ，３Ｈ）， １．８７−１．８０（ｍ，３Ｈ）， ０．９４−０．８３（ｍ，４Ｈ）．
ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を３日間、加熱還流した。反応を室温に冷まして、乾燥するまで真空で濃縮した。残留物（３００ｍｇ、収率：２０％）をメタノール洗浄し、それ以上精製することなく次の工程で直接使用した。
アセトニトリル（８ｍＬ）中の６−クロロ−２−シクロプロピル−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１．２４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）と４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン（１．１２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は、室温で夜通し撹拌した。混合物を真空で蒸発させた。残留物（１８０ｍｇ、収率：５１％）をメタノール洗浄し、それ以上精製することなく次の工程で直接使用した。
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド−［３，４−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン（６８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間電子レンジで１７０°Ｃで加熱した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ５／１００から９５／１００まで）によって精製することで、黄色油として（２５．８ｍｇ、収率：４０％）の２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド−［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．８８（ｓ，１Ｈ）， ７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ）， ７．０１−６．９４（ｍ，１Ｈ）， ６．６２（ｓ，１Ｈ）， ４．４９−４．４６（ｍ，２Ｈ）， ３．９５−３．８９（ｍ， ７Ｈ）， ３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ）， ３．２５−３．１６（ｍ，５Ｈ）， ２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ）， ２．０５−１．８７（ｍ，４Ｈ）， １．２０−１．１７（ｍ，２Ｈ）， １．０３−０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３８：２−（（２−シクロプロピル４−（４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ）， ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４（ｄ，Ｊ＝ ５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２（ｄ，Ｊ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５（ｄ，Ｊ＝ ５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４−４．３０（ｍ，２Ｈ）， ３．８８−３．８３（ｍ，５Ｈ）， ３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ）， ３．２５−３．２３（ｍ，１Ｈ）， ３．１１（ｔ，Ｊ＝ １２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４（ｓ，３Ｈ）， ２．０９−２．００（ｍ，３Ｈ）， １．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ）， １．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ）， ０．９９−０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３９：２−（４−（４−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）−２−（１−フルオロシクロプロピル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２， ２．８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８（ｔ，Ｊ＝ ５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７（ｔ，Ｊ＝ ５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７（ｓ，３Ｈ）， ２．９３（ｔ，Ｊ＝ １２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３−０．９８（ｍ， ２１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４０：２−（４−｛２−シクロプロピル−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−シクロペンタノールの調製物
２−［（（２−シクロプロピル−４−｛２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−シクロペンチルアミノ｝−キナゾリン−６−イル）−メチル−アミノ］−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．６５（ｄ，Ｊ＝ ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝ ９．３， ２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６，８２（ｄ，Ｊ＝ ２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３−３．１１（ｍ，１Ｈ）， ３．７７−３．７３（ｍ，２Ｈ）， ３．６５−３．５１（ｍ，４Ｈ）， ３．３６−３．３１（ｍ，２Ｈ）， ３．０４（ｓ，３Ｈ）， ２．８４−２．６８（ｍ，４Ｈ）， ２．５２−２．５０（ｍ，１Ｈ）， ２．１０−１．９３（ｍ，３Ｈ）， １．６９−１．６２（ｓ，３Ｈ）， １．１２−１．１１（ｍ，１Ｈ）， １．０９−１．０７（ｍ，２Ｈ）， ０．９８−０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４１：２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（メチル−プロピル−アミノ）−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロペンタノールの調製物
２−［（２−シクロプロピル−４−｛２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−シクロペンチルアミノ｝−キナゾリン−６−イル）−メチル−アミノ］−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２， ２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）， ４．１５−４．１２（ｍ，１Ｈ）， ３．６３（ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．３６−３．３２（ｍ，２Ｈ）， ２．９９−２．６４（ｍ，４Ｈ）， ２．５４− ２．５１（ｍ，１Ｈ）， ２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ）， １．９９−１．９３（ｍ，２Ｈ）， １．７３−１．４３（ｍ，５Ｈ）， １．１２−１．１０（ｍ，１Ｈ）， ０．９７− ０．９５（ｍ，２Ｈ）， ０．９５−０．９３（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４２：２−（４−｛２−シクロプロピル−６−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−シクロペンタノールの調製物
２−［（２−シクロプロピル−４−｛２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−シクロペンチルアミノ｝−キナゾリン−６−イル）−メチル−アミノ］−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．２， ２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９１（ｄ，Ｊ＝ ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９−４．１７（ｍ，１Ｈ）， ３．８７（ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．７３−３．６５（ｍ，６Ｈ）， ３．１０ （ｓ，３Ｈ）， ３．００−２．８５（ｍ，４Ｈ）， ２．６７−２．５６（ｍ， ７Ｈ ）， ２．１３−１．９７（ｍ，３Ｈ）， １．７５−１．５３（ｍ，４Ｈ）， １．２０−１．０７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４３：４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェニル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）， ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５０−７．２４（ｍ，６Ｈ）， ６．９６−６．８９（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９６（ｓ，３Ｈ）， ３．２８−３．２６（ｍ，３Ｈ）， ３．０６（ｓ，６Ｈ）， ２．０２（ｂｓ， ４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４４：２−（｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェニル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ ）， ７．４９−７．３７（ｍ，４Ｈ）， ７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ）， ６．９８−６．９０（ｍ，３Ｈ）， ４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７（ｂｒｓ， ５Ｈ）， ３．５８−３．５６（ｍ，２Ｈ）， ３．３４−３．２３（ｍ，３Ｈ）， ３．０４（ｓ，３Ｈ）， ２．０３−１．９８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４５：（２−メトキシ−エチル）−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェニル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）， ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ ）， ７．５２−７．３８（ｍ，４Ｈ）， ７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ）， ７．０１−６．９１（ｍ，３Ｈ）， ４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８９（ｓ，３Ｈ）， ３．６５（ｓ，４Ｈ）， ３．３９−３．２３（ｍ，６Ｈ）， ３．１２（ｓ，３Ｈ）， ２．０６−１．９８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４６：｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェニル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）， ７．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ ）， ７．５０−７．２６（ｍ，６Ｈ）， ７．００−６．９３（ｍ，３Ｈ）， ４．５４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ，３Ｈ）， ３．４３−３．２８（ｍ，５Ｈ）， ３．０９（ｓ，３Ｈ）， ２．０６（ｂｒｓ， ４Ｈ）， １．７１−１．７０（ｍ，２Ｈ）， １．００ （ｔ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４７：｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェニル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）， ８．００ （ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，６Ｈ），３．４１−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．５１（ｍ，６Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４８：｛［２−シクロプロピル−４−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．２３（ｍ，１Ｈ）， ７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ）， ７．０１（ｓ，１Ｈ）， ６．７９（ｄ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｂｒｓ，２Ｈ）， ３．９１−３．８８（ｍ，４Ｈ）， ３．８３（ｓ，３Ｈ）， ３．５７−３．５４（ｍ，２Ｈ）， ３．０９−３．０７（ｍ，２Ｈ）， ３．０５（ｓ，３Ｈ）， ２．２１−２．１７（ｍ，１Ｈ）， １．１７−１．１６（ｍ，２Ｈ）， ０．９８−０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４９：２−｛［２−シクロプロピル−４−（４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４２（ｓ，１Ｈ）， ７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ）， ７．０１（ｓ，１Ｈ）， ６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５−３．８９（ｍ，２Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， ３．５９−３．５７（ｍ，２Ｈ）， ３．０９（ｓ，３Ｈ）， ２．４２−２．３８（ｍ，１Ｈ）， １．２５−１．２２（ｍ，２Ｈ）， １．０６−１．０４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５０：２−｛［２−シクロプロピル−４−（６−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ）， ７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ）， ６．９６（ｓ，１Ｈ）， ６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８９−３．８４ ｍ， ６Ｈ）， ３．８２（ｓ，３Ｈ）， ３．５７−３．５４（ｍ，２Ｈ）， ３．２７−３．２４（ｍ，２Ｈ）， ３．１６−３．１３（ｍ，２Ｈ）， ３．０６（ｓ，３Ｈ）， ２．２０−２．１８（ｍ，１Ｈ）， １．１６−１．１２（ｍ，２Ｈ）， ０．９８−０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５１：２−［（（２−シクロプロピル−４−｛２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−シクロペンチルアミノ｝−キナゾリン−６−イル））−メチル−アミノ］−エタノールの調製物
２−メトキシ−フェニルアミン（２．３４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を含む６−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＺｒＣｌ４（５００ｍｇ）を加え、その後、室温で夜通し撹拌した。結果として得られたものをＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる固形物をろ過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をフラッシュカラム（ＰＥ中のＥＡ：０〜３０％）によって精製することで、白色固形物として２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−シクロペンタノール（２．２ｇ、収率：５３％）を得た。
還元的アミノ化による２−（（２−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）シクロペンタノールの調製物は、２−シクロプロピル−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−オールに似ている。
ＤＣＭ中の２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−シクロペンタノール（２．２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロライド（１．２４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機質層を真空で濃縮し、粗製生成物をそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
粗製生成物をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、その後、ＮａＮ３（７１５ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９０°Ｃに加熱し、夜通し撹拌した。ＤＭＦの大部分を取り除くために、結果として得られたものを直接濃縮した。その後、残りの残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、その後、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。それを数回Ｈ２で脱気し、ＬＣ／ＭＳが反応が完了したことを示すまで、Ｈ２バルーン圧力下において室温で撹拌した。結果として得られたものをろ過してＰｄ／Ｃを取り除き、濾液をフラッシュカラム（ＰＥ中のＥＡ：０〜５０％）によって精製することで、白色固形物として所望の中間体Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−シクロペンタン−１，２−ジアミン（１．１ｇ、収率：５０％）を得た。
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−エタノール（６９３ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５００ｍｇ）、プロリン（５００ｍｇ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６．４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２保護下で９０°Ｃで夜通し撹拌した。結果として得られたものを分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として２−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−キナゾリン−４−オール（１．４ｇ、収率：７５％）を得た。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−キナゾリン−４−オール（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルマリン（３ｍＬ）を加え、その後、ＮａＣＮＢＨ３（２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で夜通し撹拌した。結果として得られたものを乾燥するまで濃縮し、残留物をフラッシュカラム（水中のＣ１８−シリカＡＣＮ：５％〜９５％）によって精製することで、白色固形物として、２−シクロプロピル−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−オール生成物（１．２ｇ、収率：８１％）を得た。
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のＮ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−シクロペンタン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−シクロプロピル−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−オール（１１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２９８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物は、室温で夜通し撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶かした。混合物をブライン（３０ｍＬｘ２）で洗浄した。有機質層を分離し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒ｗｐ取り除き、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として２−［（２−シクロプロピル−４−｛２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−シクロペンチルアミノ｝−キナゾリン−６−イル）−メチル−アミノ］−エタノール（８０ｍｇ、収率：３８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝ ７．３８（ｓ，２Ｈ）， ６．８６（ｓ，１Ｈ）， ６．７７（ｄ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３−６．５９（ｍ，２Ｈ）， ６．４７−６．４３（ｍ，１Ｈ）， ４．８７−４．８１（ｍ，１Ｈ）， ４．１０−４．０８（ｍ，１Ｈ）， ３．６６−３．６４（ｍ，５Ｈ）， ３．５１−３．４８（ｍ， ２Ｈ ）， ２．９９（ｓ，３Ｈ）， ２．６５（ｓ，３Ｈ）， ２．０４−１．９９（ｍ，２Ｈ）， １．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ）， １．９８−１．７８（ｍ，２Ｈ）， １．６７ −１．６３（ｍ，１Ｈ）， １．２９−１．１４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５２：２−シクロプロピル−Ｎ４−｛２−［（２メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−シクロペンチル｝−Ｎ６−メチル−Ｎ６−プロピル−キナゾリン−４，６−ジアミンの調製物
２−［（（２−シクロプロピル−４−｛２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−シクロペンチルアミノ｝−キナゾリン−６−イル））−メチル−アミノ］−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２， ２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９０ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）， ６．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６５ −６．６１（ｍ，１Ｈ）， ４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ）， ４．０７−４．０３（ｍ，１Ｈ）， ３．７９（ｓ， ３Ｈ ）， ３．４０−３．３７（ｍ，２Ｈ）， ２．９７（ｓ，３Ｈ）， ２．７９（ｓ，３Ｈ）， ２．２３−２．１９（ｍ，１Ｈ）， ２．０６−２．０２（ｍ，１Ｈ）， １．９３−１．７６（ｍ，４Ｈ）， １．６７ −１．６０（ｍ，３Ｈ）， １．１９−１．１１（ｍ，２Ｈ）， ０．９７−０．９４（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５３：２−（｛２−シクロプロピル−４−［３−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
無水トルエン（５０ｍＬ）中の３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼン（１．２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＩＮＡＰ（６７３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（１２１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間Ｎ２下で還流した。混合物を室温に冷まして、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濾過物を濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ／ＥＡ＝５０／１−２０／１−５／１まで）によって精製することで、黄色の液体として（７６１ｍｇ、収率：４８％）の３−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝６．８９−６．８６（ｍ，１Ｈ）， ６．７９−６．７７（ｍ，１Ｈ）， ６．７１−６．６９（ｍ，１Ｈ）， ６．６２−６．６０（ｍ，１Ｈ）， ４．２９−４．２８（ｍ，１Ｈ）， ４．０４−４．０１（ｍ，１Ｈ）， ３．８４（ｓ，３Ｈ）， ３．７６−３．６７（ｍ，１Ｈ）， ３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ）， ３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ）， ２．２４−２．１５（ｍ，１Ｈ）， １．９３−１．８９（ｍ，１Ｈ）， １．４６（ｓ，９Ｈ）．
ＥＡ（１０ｍＬ）中の３−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、その後、混合物を５時間室温で撹拌した。混合物を濃縮することで緑色の固形物として（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル−アミン塩酸塩（７００ｍｇ、収率：１００％）を得た。
（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０ｍＬ）中の［１−（６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−アミン（３２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０°Ｃで夜通し撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥまで／ＥＡ＝２０／１−１０／１−５／１）によって濃縮することで粗製生成物を得て、それをその後分取ＨＰＬＣによってさらに精製することで、白色固形物として（３６４ｍｇ、収率：９２％）の［１−（６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０９−８．０４（ｍ，１Ｈ）， ７．６７−７．６５（ｍ，１Ｈ）， ７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ）， ７．０５−７．０４（ｍ，１Ｈ）， ６．９３−６．７９（ｍ，２Ｈ）， ５．１３−５．０６（ｍ，１Ｈ）， ４．０６−４．０４（ｍ，１Ｈ）， ３．７４−３．５８（ｍ，５Ｈ）， ２．２５−２．２３（ｍ，１Ｈ）， １．６１（ｓ，４Ｈ）， １．３１−１．２９（ｍ，９Ｈ）， １．１１−１．０５（ｍ，２Ｈ）， ０．９６−０．９１（ｍ，２Ｈ）．
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の［１−（６−｛［２（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミノ｝−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。反応混合物を濃縮して分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製することで、黄色固形物として（３．１ｍｇ、収率：３０％）の２−（｛２−シクロプロピル−４−［３−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３１（ｓ，１Ｈ）， ７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，１Ｈ）， ６．８１−６．７４（ｍ，２Ｈ）， ６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３３−４．２０（ｍ，５Ｈ）， ３．９５−３．９０（ｍ，１Ｈ）， ３．８４−３．８２（ｍ，５Ｈ）， ３．５２−３．４９（ｍ，２Ｈ）， ３．０１（ｓ，３Ｈ）， ２．３７−２．０２（ｍ，４Ｈ）， １．１９−０．８８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５４：２−（（２−シクロプロピル−４−（１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［３−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２， ２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９２−６．７８（ｍ，５Ｈ）， ６．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）， ４．９２−４．８８（ｍ，１Ｈ）， ３．８５−３．８０（ｍ，５Ｈ）， ３．６３−３．５２（ｍ，４Ｈ）， ３．４６−３．４０（ｍ，１Ｈ）， ３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ）， ３．００ （ｓ，３Ｈ）， ２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ）， ２．１９−２．０８（ｍ，２Ｈ）， １．２７−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５５：２−シクロプロピル−Ｎ４−（１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−プロピルキナゾリン−４，６−ジアミンの調製物
２−（｛２−シクロプロピル−４−［３−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ）， ７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ）， ６．９４−６．８０（ｍ，４Ｈ）， ６．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）， ４．９４−４．９０（ｍ，１Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， ３．６３−３．５８（ｍ，２Ｈ）， ３．５０−３．４７（ｍ，１Ｈ）， ３．３６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ）， ３．０１（ｓ，３Ｈ）， ２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ）， ２．０８−２．０５（ｍ，１Ｈ）， １．６７−１．５８（ｍ，３Ｈ）， １．２７−１．２３（ｍ，２Ｈ）， ０．９８−０．９５（ｍ，２Ｈ）， ０．９３（ｔ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５６：メチル２−（２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−イル）酢酸塩の調製物
チオ尿素（７．１ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）と２−アセチル−コハク酸４−エチルエステル１−メチルエステル（２０．０ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（３００ｍＬ）中のナトリウム（４．３ｇ、１８６．９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、混合物を１８時間Ｎ２還流下で撹拌する。冷ました後、沈殿物をろ過にかけて取り除き、０°ＣのＨＣｌ（１２Ｎ）に撹拌しながら加えた。白色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させることで、白色粉末（７．０ｇ、収率：３７％）として表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２００．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
メタノール（１５０ｍＬ）中の（６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸（７．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（７．０ｍＬ）を加えた。その後、混合物を夜通し加熱還流した。反応を室温に冷まして濃縮した。残留物を水とＥＡで洗浄した。固形物を乾燥するまで真空で蒸発させることで、白色固形物として（６．１ｇ、収率：８１．３％）の（６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）酢酸メチルエステルを得た。
ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）中の（６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステル（６．１ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液に。その後、混合物を２日間加熱還流した。反応を室温に冷まして、真空で濃縮した。そして、液滴で氷水（１５０ｍＬ）へ加えた。ｐＨ＝８になるまで混合物の水溶液を飽和したＮａＨＣＯ３で中和し、ＥＡ（１５０ｍＬｘ２）で抽出した。結合した有機質層をブライン（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥまで／ＥＡ＝５／１）によって精製することで、黄色固形物として（２．７ｇ、収率：３９．１％）の（２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）酢酸メチルエステルを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
エタノール（２０ｍＬ）中の（２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステル（１．１５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１．２６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）と４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ １０／１から５／１）によって精製することで、黄色固形物として、９５０ｍｇ（収率：５０％）の｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸メチルエステル（４５０ｍｇ）ＭＳ Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ３８９．１， ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋Ｈ］＝３９０．２．と、｛４−クロロ−２−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸メチルエステル。（４００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ）， ７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ）， ６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ）， ４．９５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９０（ｓ，３Ｈ）， ３．７７（ｓ，３Ｈ）， ３．７２（ｓ，２Ｈ）， ３．３３−３．２１（ｍ，１Ｈ）， ３．００（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）， １．９３−１．９０（ｍ，２Ｈ）， １．９１−１．６３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンボロン酸（２８０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（８２７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間Ｎ２下において９０°Ｃで撹拌し、室温に冷まし、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥまで／ＥＡ＝２０／１）によって精製することで、黄色固形物として（２１０ｍｇ、収率：４０％）の｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸メチルエステルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２８−７．１８（ｍ，２Ｈ）， ６．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８４（ｓ，３Ｈ）， ３．７４（ｓ，３Ｈ）， ３．６５−３．６２（ｍ，３Ｈ）， ３．１９−３．１１（ｍ，１Ｈ）， ２．９０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）， ２．３４（ｓ，３Ｈ）， ２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ）， １．９０−１．７２（ｍ，４Ｈ）， １．０９−０．９５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５７：２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの調製物
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸メチルエステル（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）と水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．６１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、液滴で加えた。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。ｐＨ＝２になるまで混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化した。懸濁液をろ過し、ケーキを水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、その後、乾燥するまで真空で蒸発させることで、黄色固形物として（１３０ｍｇ、収率：４８％）の｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸を得た。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とジメチル−アミン（０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は、室温で夜通し撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ５／１００から９５／１００）によって精製することで、白色固形物として（３０ｍｇ、収率：４７％）の２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ）， ６．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， ３．７１−３．６０（ｍ，４Ｈ）， ３．２４−３．１１（ｍ，４Ｈ）， ３．２２−２．９５（ｍ，５Ｈ）， ２．５３（ｓ，３Ｈ）， ２．１４−２．０９（ｍ，１Ｈ）， １．９２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．１３−０．９５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５８：２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−アセトアミドの調製物
２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ）， ６．９８（ｔ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， ３．６７−３．６２（ｍ，４Ｈ）， ３．４４−３．３２（ｍ，２Ｈ）， ３．１８−３．１１（ｍ，３Ｈ）， ３．０２−２．９５（ｍ，３Ｈ）， ２．３５（ｓ，３Ｈ）， ２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ）， １．９２−１．５５（ｍ，６Ｈ）， １．１２−１．１０（ｍ，２Ｈ）， ０．９８−０．８８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５９：２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アセトアミドの調製物
２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ）， ７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ）， ３８７−３．７９（ｍ，５Ｈ）， ３．６６−３．５９（ｍ，５Ｈ）， ３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９６（ｍ，３Ｈ）， ２．３５（ｓ，３Ｈ）， ２．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，２Ｈ）， １．８２−１．７４（ｍ，３Ｈ）， １．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６０：２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−１−フェニル−エタノンの調製物
２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）， ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ）， ７．２６−７．１２（ｍ，３Ｈ）， ６．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．７４−３．７０（ｍ，４Ｈ）， ３．２０−３．０９（ｍ，３Ｈ）， ２．５３（ｓ，３Ｈ）， ２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ）， ２．０５−１．８９（ｍ，４Ｈ）， １．１７−１．１４（ｍ，２Ｈ）， １．０５−１．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６１：｛４−シクロプロピル−２−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸メチルエステルの調製物
２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ）， ６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ４．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）， ３．７４−３．６２（ｍ，５Ｈ）， ３．２６−３．２０（ｍ，１Ｈ）， ２．９４−２．８８（ｍ，２Ｈ）， ２．４１（ｓ，３Ｈ）， ２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ）， １．９１−１．８８（ｍ，２Ｈ）， １．７１−１．６１（ｍ，２Ｈ）， １．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ）， ０．９７−０．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６２：２−｛４−シクロプロピル−２−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−アセトアミドの調製物
実施例の２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ）， ６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）， ３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，４Ｈ）， １．１７−０．８８（ｍ，７Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６３：２−｛４−シクロプロピル−２−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アセトアミドの調製物
実施例の２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドに記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ）， ６．９６（ｔ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１（ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８９−３．７７（ｍ， ７Ｈ）， ３．６６（ｔ，Ｊ＝ ４．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５−３．２２（ｍ，４Ｈ）， ２．９０ （ｔ，Ｊ＝ １２．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４（ｓ，３Ｈ）， １．９０−１．６３（ｍ，５Ｈ）， １．１７−１．１５（ｍ，２Ｈ）， ０．９４−０．８９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６４：２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−アセトアミドの調製物
ジエチルエーテル（４００ｍＬ）中のナトリウム（７．０ｇ、３０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、コハク酸エチルエステルメチルエステル（５０ｇ、２８７ｍｍｏｌ）とギ酸エチルエステル（３６．１ｇ、４８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間還流した。室温へ冷ました後に、ナトリウムが完全に溶けるまで水を混合物に加え、水層を分離した。水層を６ＭのＨＣｌによって中和し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をそれ以上精製することなく次の工程で直接使用した。
チオ尿素（１９．７ｇ、２５９ｍｍｏｌ）と２−ホルミル−コハク酸４−エチルエステル１−メチルエステル（５６ｇ、２５９ｍｍｏｌ）を、メタノール（４００ｍＬ）中のナトリウム（１２ｇ、５１８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、混合物を１８時間Ｎ２還流下で撹拌した。冷ました後、沈殿物をろ過にかけて取り除き、０°ＣのＨＣｌ（１２Ｎ）に撹拌しながら加えた。白色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させることで、白色粉末として表題化合物（４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸（２５ｇ、収率：３５％）を得た。
メタノール（３００ｍＬ）中の（４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸（２５ｇ、１３４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）を加えた。その後、混合物を夜通し加熱還流した。反応を室温に冷まして濃縮した。残留物を水とＥＡで洗浄した。固形物を乾燥するまで真空で蒸発させることで、白色固形物として（１３ｇ、収率：５２％）の（４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステルを得た。
ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）中の（４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステル（１３ｇ、６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に。その後、混合物を２日間加熱還流した。反応を室温に冷まして濃縮した。そして、液滴で氷水（１５０ｍＬ）へ加えた。ｐＨ＝８になるまで混合物の水溶液を飽和したＮａＨＣＯ３で中和し、ＥＡ（２００ｍＬｘ２）で抽出した。結合した有機質層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製することで、黄色固形物として（７．９ｇ、収率：５５％）の（２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステルを得た。
エタノール（２０ｍＬ）中の（２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステル（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１．２４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）と４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン（１．１２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ １０／１から５／１）によって精製することで、黄色固形物として（１．０ｇ、収率：４０％）｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸メチルエステルを得た。ＭＳ Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ３７５．１， ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋Ｈ］＝３７６．３．
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸メチルエステル（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンボロン酸（５４２ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１．３４ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間Ｎ２下において９０°Ｃで撹拌し、室温に冷まして、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥまで／ＥＡ＝２０／１）によって精製することで、黄色固形物として（１８０ｍｇ、収率：２２．５％）の｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸メチルエステルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ）， ７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ）， ６．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９５−３．８８（ｍ，５Ｈ）， ３．７６（ｓ，３Ｈ）， ３．５９（ｓ，２Ｈ）， ３．２６−３．１８（ｍ，１Ｈ）， ３．０４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）， ２．１７−２．１１（ｍ，１Ｈ）， １．９４−１．７３（ｍ，４Ｈ）， １．１５−０．９８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸メチルエステル（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と水中のＬｉＯＨの混合物を液滴で加えた。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。ｐＨ＝２になるまで混合物の水溶液をＨＣｌで酸性化した。懸濁液をろ過し、ケーキを水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、その後、乾燥するまで真空で蒸発させることで、黄色固形物として（９０ｍｇ、収率：５２％）の｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸を得た。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とジメチル−アミン（０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ５／１００から９５／１００）によって精製することで、白色固形物として（３０ｍｇ、収率：４７％）の２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ）， ６．９８−６．９０（ｍ，２Ｈ）， ３．８７−３．７４（ｍ，８Ｈ）， ３．６１−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．１６（ｍ，１Ｈ）， ３．１４−２．９６（ｍ，５Ｈ）， ２．１４−２．１１（ｍ，１Ｈ）， １．９１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）， １．７８（ｑ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２−０．９７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６５：２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−アセトアミドの調製物
２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１４（ｓ，１Ｈ）， ７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ）， ６．９８（ｔ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２（ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８−３．８４（ｍ，５Ｈ）， ３．８９（ｔ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９（ｄ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２−２．９４（ｍ， ７Ｈ）， ２．１７−２．１２（ｍ，１Ｈ）， １．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ）， １．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ）， １．６１−１．５１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６６：２−（｛２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
工程１：−１０°ＣのＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（１．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮＢＳ（１．１５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を１０分間液滴で加えた。追加の完了後、反応混合物を１時間−１０°Ｃで撹拌した。反応を硫酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、大量の固形物が沈殿した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、真空で乾燥させることで、黄色固形物として２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１．２ｇ、収率：８０％）を得た。
工程２：ピリジン（１２ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−安息香酸（１．２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（８０７ｍｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を夜通し６０°Ｃで撹拌した。氷バッチで０°Ｃに冷まして氷水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れた後、結果として生じる懸濁液をろ過して乾燥させることで、黄色固形物として６−ブロモ−２−シクロプロピル−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（７５１ｍｇ、収率：５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６， ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，４Ｈ）．
工程３：ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ、２８％）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（７５１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密封したチューブ内で１００°Ｃで夜通し加熱した。室温に冷ました後、結果として生じる固形物をろ過し、ケーキを水で洗浄して乾燥させることで、黄色固形物として６−ブロモ−２−シクロプロピル−８−フルオロキナゾリン−４−オール（５２１ｍｇ、収率：６９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２８２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−８−フルオロキナゾリン−４−オール（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（１７７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（４７１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（５４０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を室温で夜通し撹拌した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、真空で乾燥させることで、白色固形物として６−ブロモ−２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン（１７９ｍｇ、収率：５５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５：無水トルエン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（１７９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＩＮＡＰ（７３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、５分間Ｎ２でパージし、２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン（１３８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下で夜通し撹拌した。室温に冷ました後、混合物をろ過した。濾液を濃縮することで、粗製生成物として、Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルキナゾリン−６−アミン（３７５ｍｇ、粗製）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ５５０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程６：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルキナゾリン−６−アミン（粗製、３７５ｍｇ、〜０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（０．６ｍＬ、Ｈ２Ｏ中の４０％、７．８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＡＣＯ）３（８２７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（２４６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。反応は飽和したＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物をＥＡ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。有機質層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物（３８１ｍｇ、粗製）をそれ以上精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ５６４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程７：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルキナゾリン−６−アミン（粗製、３８１ｍｇ、〜０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和したＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。ｐＨを７〜８になるまでＮＨ３．Ｈ２Ｏを加えた。混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製することで、黄色固形物として２−（（２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノール（２０ｍｇ、３工程の収率：１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ）， ７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６（ｔ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９（ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１（ｓ，１Ｈ）， ４．３６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８−３．８６（ｍ，５Ｈ）， ３．５４−３．５２（ｍ，２Ｈ）， ３．２８−３．１１（ｍ，３Ｈ）， ３．０３（ｓ，３Ｈ）， ２．２７−２．２５（ｍ，１Ｈ）， １．９８−１．８６（ｍ，４Ｈ）， １．１６−１．１４（ｍ，２Ｈ）， ０．９９−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６７：２−（｛２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
実施例の２−（（２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールに記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ）， ７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ）， ６．９５（ｔ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８（ｄ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５（ｓ，３Ｈ）， ３．７４（ｔ，Ｊ＝ ５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５（ｔ，Ｊ＝ ５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ，Ｊ＝ １２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８（ｓ，３Ｈ）， ２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ）， １．９５−１．８２（ｍ，４Ｈ）， １．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ）， １．００−０．９５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６８：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−５−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
工程１：ピリジン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモ−安息香酸（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１．２５ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を夜通し６０°Ｃで撹拌した。０°Ｃに冷まし、氷水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、結果として生じる懸濁液をろ過して乾燥させることで、白色固形物として５−ブロモ−２−シクロプロピル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（１．７５ｇ、収率：７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６８（ｄ，Ｊ＝ ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３（ｔ，Ｊ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４（ｄ，Ｊ＝ ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ）， １．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）， １．１６−１．１１（ｍ，２Ｈ）．
工程２：ＮＨ３Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、２８％）中の５−ブロモ−２−シクロプロピル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を夜通し還流加熱した。室温に冷ましてろ過し、ケーキを水で洗浄して乾燥させることで、白色固形物として５−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（４５０ｍｇ、４５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ）， ７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ）， ７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ）， １．８４−１．８２（ｍ，１Ｈ）， １．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）， １．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ）．
工程３：５分間Ｎ２でパージした後、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（２１５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（４７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２２４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２（メチルアミノ）エタノール（９１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物は９０°Ｃに加熱し、密封したチューブで夜通し撹拌した。室温に冷ました後、反応物をろ過した。濾液を乾燥するまで濃縮して、残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製することで、褐色油として２−シクロプロピル−５−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）キナゾリン−４−オール（５０ｍｇ、収率：２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）， ７．５５（ｔ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９（ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１（ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）， ３．７６−３．７２（ｍ，２Ｈ）， ３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ）， ２．８７（ｓ，３Ｈ）， １．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ）， １．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ）， １．１３−１．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２６０．０（ｍ＋Ｈ＋）
工程４：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−シクロプロピル−５−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）キナゾリン−４−オール（２５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１９．６ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。しかし、ＬＣ−ＭＳは反応を示さなかった。したがって、混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、その後、Ｋ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）とＴＢＳＣｌ（１６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を４時間６０°Ｃで撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。反応を水（１０ｍＬ）によってクエンチした。水相をＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物をブライン（２０ｍＬｘ２）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物（４０．６ｍｇ、収率：＞１００％）をそれ以上精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）， ７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ）， ７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ）， ６．９５−６．９１（ｍ，１Ｈ）， ３．８４（ｔ，Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１（ｔ，Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３（ｓ，３Ｈ）， １．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ）， １．３０−１．２５（ｍ，２Ｈ）， １．１３−１．０６（ｍ，２Ｈ）， ０．８５（ｓ， ９Ｈ）， ０．０１（ｓ，６Ｈ）．
工程５：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の５（（２（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−シクロプロピルキナゾリン−４−オール（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（２６．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（７３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（８４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を室温で夜通し撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を乾燥するまで濃縮した。粗製生成物をそれ以上精製することなく次の工程で提出した。ＭＳ：ｍ／ｚ ５４７．０（ｍ＋Ｈ＋）。
工程６：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルキナゾリン−５−アミン（粗製、１００ｍｇ、〜０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和したＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。ｐＨが７−８になるまでＮＨ３．Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製することで、黄色固形物として２−（（２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノール（１４ｍｇ、３工程の収率：３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６０（ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ，）， ７．０６−６．８６（ｍ，３Ｈ）， ３．８３（ｓ，３Ｈ）， ３．８０−３．６３（ｍ，２Ｈ）， ３．５５−３．２１（ｍ，５Ｈ）， ３．００−２．９７（ｍ，２Ｈ）， ２．６５（ｄ，Ｊ＝ ９．６Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２９−２．２７（ｍ，２Ｈ）， ２．０４−１．８９（ｍ， ７Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６９：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−７−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
実施例の２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−５−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ）， ６．９７−６．８８（ｍ，４Ｈ）， ４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８−３．８５（ｍ，５Ｈ）， ３．６３−３．６２（ｍ，２Ｈ）， ３．２９−３．２３（ｍ，１Ｈ）， ３．１８−３．１１（ｍ，５Ｈ）， ２．１３−２．１２（ｍ，１Ｈ）， １．９０−１．８２（ｍ，５Ｈ）， １．１６（ｍ，２Ｈ）， ０．９５−０．９３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７０：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−７−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
実施例の２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−５−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６３（ｄ，Ｊ＝ ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．１５（ｍ，３Ｈ）， ６．９７−６．８９（ｍ，２Ｈ）， ６．８３（ｄｄ，Ｊ＝ ９．０， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， ３．４７−３．３１（ｍ，５Ｈ）， ３．１１（ｓ，３Ｈ）， ２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ）， ２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ）， １．９２−１．６２（ｍ，４Ｈ）， １．２７−１．１３（ｍ，４Ｈ）， ０．９７（ｔ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７１：（１−フルオロ−シクロプロピル）−｛７−フルオロ−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−２−イル｝−メタノンの調製物
実施例の２−（（２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．５０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ）， ６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ）， ４．４６−４．４３（ｍ，２Ｈ）， ３．８６−３．７９（ｍ，６Ｈ）， ３．４５−３．４２（ｍ，２Ｈ）， ３．２７−３．２１（ｍ，２Ｈ）， ３．０６（ｓ，３Ｈ）， １．９６−１．９３（ｍ，４Ｈ）， １．５５−１．４８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７２：｛７−クロロ−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−２−イル｝−（１−フルオロ−シクロプロピル）−メタノンの調製物
実施例の２−（（２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ）， ７．７５（ｓ，１Ｈ）， ７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ）， ７．００−６．９１（ｍ，２Ｈ）， ４．９６−４．９３（ｍ，２Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， ３．８３（ｔ，Ｊ＝ ５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４−３．５１（ｍ，３Ｈ）， ３．４０（ｔ，Ｊ＝ ５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４（ｓ，３Ｈ）， ２．１４−２．１１（ｍ，２Ｈ）， １．９８−１．７４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７３：（Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−３−オールの調製物、および、実施例１７４：（Ｓ）−２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）キナゾリンの調製物
工程１：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（４９４ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、イミダゾール（７７２ｍｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）とＴＢＳＣｌ（１．０３ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下で０°Ｃに冷ました。結果として生じる混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和した５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）とに分割した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。結合した有機質層を水（１００ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、黄色油として、（Ｓ）−３（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン（５７６ｍｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．３０−４．２７（ｍ，１Ｈ）， ３．０８−３．０２（ｍ，１Ｈ）， ２．８０−２．７４（ｍ，３Ｈ）， １．８４−１．７７（ｍ，１Ｈ）， １．６４−１．５９（ｍ，１Ｈ）， ０．８２（ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ，６Ｈ），
工程２：無水トルエン（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（４３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン（４０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＩＮＡＰ（１２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（５．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下で夜通し９０°Ｃで撹拌した。懸濁液を減圧下で濃縮した。残留物を水（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とに分割した。水相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物を水（１００ｍＬｘ２）とブライン（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製することで、黄色固形物として（Ｓ）−６−［３（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（４７０ｍｇ、収率：８４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−６−［３（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（４７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮したＨＣｌ（４滴）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３（飽和した、４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに分割した。水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ２）で抽出した。結合した有機質層を水（１００ｍＬｘ２）とブライン（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して凍結乾燥させることで、白色固形物として（Ｓ）−１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール（３７０ｍｇ、収率：９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．５１（ｄｄ，Ｊ＝ ７．２， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝ ７．２， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ）， ６．８６（ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３−６．７８（ｍ，１Ｈ）， ６．７６（ｄ，Ｊ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０−４．８７（ｍ，２Ｈ）， ４．４９−４．４８（ｍ，１Ｈ）， ３．７５（ｓ，３Ｈ）， ３．５２−３．３７（ｍ，６Ｈ）， ３．２３−３．２２（ｍ，１Ｈ）， ２．１６−２．０６（ｍ，１Ｈ）， ２．０３−１．９６（ｍ，４Ｈ） １．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）， １．２６−１．１５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：無水物のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。その後（ＣＨ３）２ＳＯ４（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を混合物へ加えた。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分割した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機質層を水（８０ｍＬｘ２）とブライン（８０ｍＬｘ１）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製し、凍結乾燥させることで、黄色固形物として（Ｓ）−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン（６６ｍｇ、収率：４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．４９（ｄ，Ｊ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝ ９．２， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ）， ６．８６（ｄ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１（ｔ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６（ｄ，Ｊ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８−４．８５（ｍ，２Ｈ）， ４．１０−４．０９（ｍ，１Ｈ）， ３．７５（ｓ，３Ｈ）， ３．５１−３．３１（ｍ， ７Ｈ）， ３．２８（ｓ，３Ｈ）， ２．１６−１．９５（ｍ，５Ｈ）， １．８１−１．７７（ｍ，２Ｈ）， １．２４−１．１５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７５：（Ｒ）−１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オールの調製物
（Ｓ）−１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オールの基本手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ）， ７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ）， ７．００−６．９０（ｍ，３Ｈ）， ５．０３−５．００（ｍ，２Ｈ）， ４．６２−４．６０（ｍ，１Ｈ）， ３．８８（ｓ，３Ｈ）， ３．５２−３．３７（ｍ，６Ｈ）， ３．６０−３．５１（ｍ，６Ｈ）， ２．２６−２．２３（ｍ，１Ｈ）， ２．１８−２．０９（ｍ，４Ｈ） １．９７−１．９１（ｍ，２Ｈ）， １．３７−１．２９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７６：（Ｒ）−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリンの調製物
（Ｓ）−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリンの基本手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０８（ｍ，１Ｈ）， ３．７５（ｓ，３Ｈ）， ３．５０−３．４６（ｍ，１Ｈ）， ３．３７−３．２９（ｍ，４Ｈ）， ３．２８（ｓ，３Ｈ）， ３．１１−３．０４（ｍ，２Ｈ）， ２．１２−１．９７（ｍ，３Ｈ）， １．８４−１．７９（ｍ，２Ｈ）， １．０６−１．０３（ｍ，２Ｈ）， ０．９０−０．８６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７７：（Ｓ）−１−｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オールの調製物
（Ｓ）−１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オールの基本手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，３Ｈ）， ６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ）， ６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６８−４．６６（ｍ，１Ｈ）， ４．３８−４．３５（ｍ，２Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．６３−３．６０（ｍ，２Ｈ）， ３．４７−３．４５（ｍ，１Ｈ）， ３．３８−３．３６（ｍ，１Ｈ）， ３．２９−３．２７（ｍ，１Ｈ）， ３．１５−３．０９（ｍ，２Ｈ）， ２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ） ２．１５−２．１３（ｍ，１Ｈ）， １．９８−１．８７（ｍ，４Ｈ）， ０．８９−０．８３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７８：（Ｒ）−１−｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オールの調製物
（Ｓ）−１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オールの基本手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，３Ｈ）， ６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６８−４．６６（ｍ，１Ｈ）， ４．３８−４．３５（ｍ，２Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．６３−３．６０（ｍ，２Ｈ）， ３．４７−３．４５（ｍ，１Ｈ）， ３．３８−３．３６（ｍ，１Ｈ）， ３．２９−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，２Ｈ）， ２．４５−２．２１（ｍ，１Ｈ） ２．１４−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，４Ｈ）， ０．８９−０．８３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７９：（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−酢酸の調製物
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−アミン（２００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２−オキソ酢酸塩（４７０ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．１３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３３５ ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を室温で夜通し撹拌した。その後、反応混合物にＨＣＨＯ（３７−４０％、１．０ｍＬ）を加え、反応を夜通し撹拌した。反応混合物を真空で乾燥するまで濃縮した。残留物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。結合した有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、粗製生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色固形物として（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−酢酸（３５ｍｇ、収率：２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．０２−８．００（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８２（ｍ，３Ｈ），４．８５−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８０：２−（（２−（１−フルオロシクロプロピル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）酢酸の調製物
（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−酢酸の基本手順に従って、黄色固形物として表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，３Ｈ）， ６．８８−６．７６（ｍ，３Ｈ）， ４．３４−４．２８（ｍ，２Ｈ）， ４．０５−４．０３（ｍ，１Ｈ）， ３．７８−３．７６（ｍ，１Ｈ）， ３．７５（ｓ，３Ｈ）， ３．１５−２．９５（ｍ，６Ｈ）， ２．００−１．３９（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８１：２−（（８−クロロ−２−（１−フルオロシクロブチル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールの調製
工程１：無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチルシクロブタンカルボン酸塩（３８．４ｇ、０．３ｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（８０．５ｇ、０．４５ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＬＤＡ（２Ｍ、２２５ｍＬ）を滴下で加えた。付加後、混合物を２５分間この温度で撹拌した。Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１１３．４ｇ、０．３６ｍｏｌ）を、−７８℃でそれに加えた。その後、溶液を、室温に暖め、一晩撹拌した。容積の３分の１が維持されるまで、反応溶液を濃縮した。残りの溶液を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を、１ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去し、褐色油として粗製生成物（１０７ｇの粗製物）を得た。
工程２：ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の粗製のエチル１−フルオロシクロブタンカルボン酸塩（１０３ｇの粗製物）の溶液に、ＫＯＨ水溶液（１００ｍＬの水、１６．２４ｇ、０．２９ｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間室温で撹拌した。溶液を濃縮して、ほとんどのＭｅＯＨを除去した。残りの溶液を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬｘ２）で抽出した。水層を、ｐＨ＝１−２までＨＣｌで酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、褐色油として粗製の１−フルオロシクロブタンカルボン酸（８．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５３−２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）。
工程３：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物を濃縮乾固し、残留物を、コンビフラッシュ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０／１−３／７）によって精製し、白色固形物として２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロベンゾニトリル（１．８ｇ、収率：５８％）を得た。
６−ブロモ−８−クロロ−２−（１−フルオロシクロブチル）キナゾリン−４−オールへの経路１：
工程４、５：無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１−フルオロシクロブタンカルボン酸（３００ｍｇの粗製物）の溶液に、０℃で塩化オキサリル（０．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）および２滴のＤＭＦを加え、混合物を２時間室温で撹拌した。ピリジン（３ｍＬ）中に２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロベンゾニトリル（５２０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を含有している別のフラッシュ（ｆｌａｓｈ）に、上記の塩化アシルを加えた。反応混合物を一晩還流で撹拌した。ＬＣＭＳは、望ましい質量値（３３０．７）を観察した。反応物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物としてＮ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−シアノフェニル）−１−フルオロシクロブタンカルボキサミド（４３ｍｇ、収率：５．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ）， ７．６８ （ｓ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ２．７８−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ３３０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−シアノフェニル）−１−フルオロシクロブタンカルボキサミド（１７４ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間９０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が良好であったことを示した。混合物を濃縮し、残留物を水（３ｍＬ）で洗浄した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、白色固形物として６−ブロモ−８−クロロ−２−（１−フルオロシクロブチル）キナゾリン−４−オール（１３６ｍｇ、収率：２８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３３０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
６−ブロモ−８−クロロ−２−（１−フルオロシクロブチル）キナゾリン−４−オールへの経路２：
工程４、５、６：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（２ｍＬ）の混合溶媒中の２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロベンゾニトリル（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６８８ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、白色固形物として２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロベンズアミド（２．３ｇ、＞１００％の粗製収率）を得た。
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１−フルオロシクロブタンカルボン酸（２３６ｍｇの粗製物）の溶液に、０℃で塩化オキサリル（２５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および２滴のＤＭＦを加え、混合物を２時間室温で撹拌した。ピリジン（２ｍＬ）中に２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロベンズアミド（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を含有している別のフラッシュに、上記の塩化アシルを加えた。反応混合物を一晩還流で撹拌した。ＬＣＭＳは、望ましい質量値（３４８．７）を観察した。反応物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物を、分取ＴＬＣによって精製し、黄色固形物として５−ブロモ−３−クロロ−２−（１−フルオロシクロブタンカルボキサミド）ベンズアミド（３０ｍｇ、収率：８．６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３４８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．４１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．７５−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）。
ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−（１−フルオロシクロブタンカルボキサミド）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１１．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間還流で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が良好であったことを示した。反応物を濃縮し、残留物（４０ｍｇの粗製物）を、黄色固形物としてさらなる精製なしで次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ３３０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程７：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の８−クロロ−２−（１−フルオロシクロブチル）−６−（（２−ヒドロキシ−エチル）（メチル）アミノ）キナゾリン−４−オール（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩室温で攪拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として２−（（８−クロロ−２−（１−フルオロシクロブチル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノール（１１ｍｇ、収率：２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８−６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２−３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３−３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−１．９６ （ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８２：３−｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−シクロペンタノールの調製
表題化合物を、２−（（８−クロロ−２−（１−フルオロシクロブチル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールのための基本手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２８−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−３．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９４−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．７８ （ｍ， ７Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８３：３−｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−シクロペンタノールの調製
表題化合物を、２−（（８−クロロ−２−（１−フルオロシクロブチル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールのための基本手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６−７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１−６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０−３．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８７−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３−１．７９ （ｍ， ７Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８４：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−シクロペンチル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
工程１：
６−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５ｍＬ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＺｒＣｌ４（２４６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）でクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去し、無色油として２−アミノ−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（１．７ｇ、収率：５８％）を得て、これを、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
工程２：室温でのＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．７ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３１０ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。付加を完了した後、反応混合物を、ＣＨ３Ｉ（９８１ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を加える前に０．５時間室温で撹拌した。反応物を、一晩室温で撹拌し、その後、水（１５０ｍＬ）でクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。有機質層を、ブライン（１００ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１−１０／１）によって精製し、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．２ｇ、収率：６７％）を得た。
工程３：ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩室温で撹拌した。固形物を、濾過し、乾燥し、白色固形物として１−（２−メトキシシクロペンチル）ピペラジンＨＣｌ塩（１．４ｇ、収率：＞１００％）を得た。
工程４：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−６−（（２−ヒドロキシ−エチル）（メチル）アミノ）キナゾリン−４−オール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシシクロペンチル）ピペラジン（１２８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＢＵ（１７８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１６５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。結果として得たものを、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として２−（（２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシシクロペンチル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノ−１−オール（３５ｍｇ、収率：２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６−４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３−３．４７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４８−３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１−２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７−２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９−０．９０ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８５：２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシシクロペンチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルキナゾリン−６−アミンの調製
表題化合物を、実施例 ２−｛［８−フルオロ−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールに記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８−３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３−３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１−２．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０７−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３−１． ０５ （ｍ， ８Ｈ）， １．００−０．８５ （ｍ， ７Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８６：２−（｛２−シクロプロピル−４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
工程１：脱気したトルエン（２０ｍＬ）中の２−ブロモアニソール（１．２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）２（４９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバミン酸塩（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、混合物を、アルゴン下において１６．５時間１００℃で撹拌した。反応物を、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分割した。有機質層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、濃縮乾固した。粗製生成物を、コンビフラッシュ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１−２０／１）によって精製し、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝６．９１−６．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５−３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１−２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．８５−１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
工程２：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸塩の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ中に溶解した。溶液を真空内で濃縮し、ＨＣｌ塩および褐色油として１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−アミン（２９４ｍｇ、収率：７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ７．３８−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．９８−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１−３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５−２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１−２．１６ （ｍ， １Ｈ）。
工程３：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−６−（（２−ヒドロキシ−エチル）（メチル）アミノ）キナゾリン−４−オール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（５６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（１４４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を、週末に室温で撹拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶液を濃縮乾固した。粗製物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）および分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として２−（｛２−シクロプロピル−４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール（６．３ｍｇ、収率：７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＨＭｚ）：δ＝７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．１７ （ｍ， １Ｈ，）， ６．９２−６．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２−６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５−３．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６３−３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５−３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７−３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７−２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８−２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７−０．９４ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８７：２−シクロプロピル−Ｎ４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ６−メチル−Ｎ６−プロピル−キナゾリン−４，６−ジアミンの調製
表題化合物を、実施例 ２−（｛２−シクロプロピル−４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールに記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ＝７．８１−７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９−７．２６ （ｍ， １Ｈ，）， ６．９４−６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４−６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７−３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０−２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６−１．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５−０．９２ （ｍ， ５Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８８：２−｛［４−（４−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イル）−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製
表題化合物を、実施例 ２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールに記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２−１．７５ （ｍ， ７Ｈ）， １．５１−１．３９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２５−１．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９９−０．９６ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８９：２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
表題化合物を、実施例 ２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールに記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．３７ （ｍ， １Ｈ，）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ，１Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２−２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９−１．４２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３４−１．２４ （ｍ， ５Ｈ）， １．１９−１．１４ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９０：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
工程１：−７８℃での６００ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボン酸塩（５０ｇ、２５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、３２５ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）を滴下で加え、その後、混合物を、−７８℃でＰｈＮ（ＯＴｆ）２（９８．５ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を加える前に−７８℃で１時間撹拌した。反応物を、室温に暖め、一晩撹拌した。溶液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を真空内で蒸発させ、黄色油として粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（８０．８ｇ、収率：９７％）を得て、これを、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
工程２：ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（２．５ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−４’，４’，５’，５’−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を加えた。混合物を一晩８０℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応物を濃縮乾固し、残留物を、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（２ｇ、収率：８６％を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６−３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１１ （ｓ， １２Ｈ）。
工程３：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−メトキシチオフェン（５．０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮＢＳ（７．８ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間この温度で撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、黒油として２−ブロモ−３−メトキシチオフェン（８ｇ、収率：９５％）を得た。注：この生成物は、室温での純粋形態で容易に悪化する。しかし、それは、溶液中で比較的安定している。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）。
工程４：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−３−メトキシチオフェン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩Ｎ２下において１００℃で撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物を、別のバッチ（２００ｍｇの２−ブロモ−３−メトキシチオフェン）と結合し、残留物を、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（４００ｍｇ、収率：１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８−３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
工程５：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％の湿ったＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加え、懸濁液を、一晩バルーン圧力下において室温で撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（４００ｍｇ、収率：９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０−４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
工程６：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合物を、２時間室温で撹拌した。反応物を濃縮し、ダーク油として４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）ピペリジンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ １９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程７：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の化合物４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）ピペリジン（１２５ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル−６−（（２−ヒドロキシ−エチル）（メチル）アミノ）キナゾリン−４−オール（１００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２５６ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２３５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。その後、反応混合物を、氷水（１００ｍＬ）へと注ぎ、混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として２−（（２−シクロプロピル−４−（４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノール（１２ｍｇ、収率：７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７−７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８−３．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５６−３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６−３．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２−１．８６ （ｍ， ５Ｈ）， １．１７−１．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９−０．９７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９１：２−（｛２−シクロプロピルエチニル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
工程１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物２−クロロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ニトロキナゾリン（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、エチニル−シクロプロパン（５７３ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６０ｍｇ、０３０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４５７ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、３回Ｎ２を充填し、結果として生じる混合物を、一晩１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、濃縮し、粗製生成物を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜５／１）によって精製し、茶色固形物として２−（シクロプロピルエチニル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ニトロキナゾリン（５００ｍｇ、７７％収率）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および飽和したＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）の混合物中の２−（シクロプロピルエチニル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ニトロキナゾリンおよび鉄粉（３２７ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０分間加熱還流した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応懸濁液を濃縮乾固した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、茶色固形物として粗製の２−（シクロプロピルエチニル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−アミン（５００ｍｇ、収率：９５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（シクロプロピルエチニル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−アミン（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−エタノール（２２０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４８６ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、茶色固形物として粗製の２−（（２−（シクロプロピルエチニル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）アミノ）エタノール（６００ｍｇ、約６０％の純度、４０％の収率）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（（２−（シクロプロピルエチニル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）アミノ）エタノール（粗製物６００ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（１．０ｍＬ）を加え、その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．８５ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．６８ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じる混合物を一晩室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として２−（（２−（シクロプロピルエチニル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノール（２０ｍｇ、収率：５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９−６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４４−４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９−３．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６０−３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３−３．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５−１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３−１．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９−０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１−０．８８ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９２：２−（｛２−エチニル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
工程１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ニトロキナゾリン（８００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール（８４５ｍｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６１０ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、３回Ｎ２を充填し、結果として生じる混合物を、一晩１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、粗製生成物を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜５／１）によって精製し、茶色固形物として望ましい４−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ニトロキナゾリン−２−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（５２０ｍｇ、収率：５８％）を得た。
工程２：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と飽和したＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）の混合物中の４−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ニトロキナゾリン−２−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（５２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および鉄粉（３２６ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０分間加熱還流した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応懸濁液を濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、茶色固形物として粗製の４−（６−アミノ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（５４０ｍｇ、収率：８０％）を得た。
工程３：トルエン（５０ｍＬ）中の４−（６−アミノ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（４４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、粉砕したＮａＯＨ（８５０ｍｇ、２１．２０ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる懸濁液を、２時間１１０℃に加熱した。
ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、茶色固形物として２−（（２−エチニル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）アミノ）エタノール（３５０ｍｇ、収率：７８％）を得た。
工程４：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（（２−エチニル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）アミノ）エタノール（１７０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（５６８ｍｇ、２．３７３ｍｍｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７７３ｍｇ、２．３７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２時間１５０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応懸濁液を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製し、茶色固形物として２−（（２−エチニル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）アミノ）エタノール（６４ｍｇ、収率：１９％）を得た。
工程５：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（（２−エチニル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）アミノ）エタノール（６４ｍｇ、０．１２４ｍｏｍｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（０．２ｍＬ）を加え、その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じる混合物を、一晩室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色固形物として望ましい生成物Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−エチニル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルキナゾリン−６−アミン（粗製物１００ｍｇ、収率：９０％）を得た。
工程６：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−エチニル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルキナゾリン−６−アミン（粗製物１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（２５３ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和したＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、黄色固形物として２−（（２−エチニル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノール（１７ｍｇ、２１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９−６．８９（ｍ， ３Ｈ）， ４．４２−４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０−３．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６２−３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２−３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０３−１．９２ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９３：２−（（２−シクロブトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールの調製
工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中に６０％、１１０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シクロブタノール（１８１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間０℃で撹拌した。その後、混合物に、追加の２−クロロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ニトロキナゾリン（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、２−クロロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ニトロキナゾリンが、ＴＬＣによって示されるように完全に消費されるまで、混合物を室温で撹拌した。反応物を、飽和したＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を、濾過し、濃縮し、茶色固形物として２−シクロブトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ニトロキナゾリン（５４０ｍｇの粗製物、８０％のＬＣ純度、収率：７９％）を得た。
工程２：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−シクロブトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ニトロキナゾリン（５４０ｍｇの粗製物、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（３３０ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）および飽和したＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加え、反応が、ＴＬＣによって示されるように完了するまで、混合物を８０℃で撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を、濾過し、濃縮し、黄色固形物として２−シクロブトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−アミン（５３０ｍｇの粗製物）を得た。
工程３：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−シクロブトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−アミン（５３０ｍｇの粗製物、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２−オキソ酢酸塩（３４５ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２６６ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１９０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を、濾過し、濃縮し、黄色固形物として２−（（２−シクロブトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）アミノ）酢酸（８００ｍｇの粗製物）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（（２−シクロブトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）アミノ）酢酸（８００ｍｇの粗製物、１．７２ｍｍｏｌ）およびＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（８．５ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流した。反応物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）が続いた。混合物を、１時間還流した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を、濾過し、濃縮し、黄色固形物として２−（（２−シクロブトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）アミノ）エタノール（６００ｍｇの粗製物）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５：反応が完了したことをＬＣＭＳが示すまで、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−（（２−シクロブトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）アミノ）エタノール（６００ｍｇの粗製物、１．３４ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（１．０ｍＬ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．８４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．８４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を氷水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を、濾過し、濃縮し、黄色固形物として２−（｛２−シクロブトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール（５５ｍｇ、５工程の収率：９．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２−６．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３０−５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２−４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７−３．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５３−３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０−３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．９２ （ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９４：２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンの調製
工程１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−モルホリノエタンアミン（１．００ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．６６ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９３ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩室温で撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬｘ２）で抽出し、組み合わせた有機質層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル（２−モルホリノエチル）カルバミン酸塩（１．６０ｇ、収率：９０％）を得た。
工程２：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−モルホリノエチル）カルバミン酸塩（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（０．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる懸濁液を、一晩加熱還流した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応懸濁液を、０℃に冷却し、その後、水（３．０ｍＬ）でクエンチし、その後、５ＮのＮａＯＨ（２．０ｍＬ）が続いた。結果として生じる懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、黄色油としてＮ−メチル−２−モルホリノエタンアミン（０．３５ｇ、収率：５５％）を得た。
工程３：ＮＭＰ（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−モルホリノエタンアミン（３７ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間電子レンジ（ＭＷ）で１８０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として望ましい２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（１５ｍｇ、収率：２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４−４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６−３．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６９−３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２−３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０−２．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １．９９−１．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５−１．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９−０．９５ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ５０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９５：２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
工程１：Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチル−５−ニトロ−ピリジン（１０．３５ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＣｒＯ３（１９．８ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間０℃で撹拌し、その後、室温に暖め、一晩撹拌した。混合物を氷水（５００ｍＬ）に注いだ。結果として生じる固形物を、濾過し、乾燥し、白色固形物として２−クロロ−５−ニトロ−イソニコチン酸（８．８９ｇ、収率：７３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２００．９（Ｍ−Ｈ＋）。
工程２：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロ−イソニコチン酸（４．６４ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、５滴のＤＭＦを加えた。その後、（ＣＯＣｌ）２（７．２７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下で加えた。混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を除去し、乾燥したＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えた。ＮＨ３ガスを、０．５時間溶液へと泡立たせた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、白色固形物として２−クロロ−５−ニトロ−イソニコチンアミド（４．６１ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）。
工程３：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロ−イソニコチンアミド（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＰＡ（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−メチルアミノ−エタノール（１．１３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩９０℃で撹拌した。溶媒を除去し、黄色油として２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−５−ニトロ−イソニコチンアミド（２．３ｇの粗製物）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２３８．９（Ｍ−Ｈ＋）。
工程４：ピリジン（５ｍＬ）中の２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−５−ニトロ−イソニコチンアミド（２．３ｇ、粗製物）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（１．５３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間１００℃で撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）によって精製し、黄色固形物として２−（（４−カルバモイル−５−ニトロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）エチル酢酸塩（０．９９ｇ、２工程の収率：７０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２８２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（（４−カルバモイル−５−ニトロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）エチル酢酸塩（０．９９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加えた。混合物を、４時間Ｈ２バルーン下において室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、褐色油として２−（（５−アミノ−４−カルバモイルピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）エチル酢酸塩（０．８１ｇ、収率：９２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２５３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程６−８：これらの３工程は、２−（（８−クロロ−２−（１−フルオロシクロブチル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールに類似しており、黄色固形物として２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール（３１ｍｇ、３工程の収率：３．１％）が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７−６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０−３．８３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２０−３．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２−１．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８−１．４９ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９６：１−｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ピロリジン−３−オールの調製
表題化合物を、２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールのための基本手順を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ ＭＨｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ ３Ｈ）， ３．７３−３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３−３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４．２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−１．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４−１．４８ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９７：１−｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ピロリジン−３−オールの調製
表題化合物を、２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールのための基本手順を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ ＭＨｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ ３Ｈ）， ３．７３−３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３−３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４．２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−１．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４−１．４８ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：
ｍ／ｚ ４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９８：２−（｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
表題化合物を、２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールのための基本手順を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ ＭＨｚ， ２Ｈ）， ３．９１−３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４−３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−１．９０ （ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９９：１−｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ピロリジン−３−オールの調製
表題化合物を、２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールのための基本手順を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０−４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１−３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５−３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８−２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４−２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５−１．９１ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２００：１−｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ピロリジン−３−オールの調製
表題化合物を、２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールのための基本手順を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０−４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３−３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０−３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６−２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２−２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−１．６９ （ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０１：２−（｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
工程１：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／５、７０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロ−ベンゾニトリル（３．５０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１．４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨ２Ｏ２（１８．５ｍＬ、１７０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩９０℃で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを乾燥し、白色固形物として２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロ−ベンズアミド（３．２ｇ、収率：８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．０３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）。
工程２：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸（３００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＣＯＣｌ）２（４３９．０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間３８℃で撹拌した。その後、混合物を、ピリジン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロ−ベンズアミド（７９４．０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を一晩８０℃で撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムによって精製し、白色固形物として５−ブロモ−３−クロロ−２−［（１−フルオロ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンズアミド（４５０ｍｇ、収率：４７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３３３．０（Ｍ−Ｈ＋）。
工程３：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−［（１−フルオロ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンズアミド（４５０．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１９０．０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間還流した。その後、混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムによって精製し、白色固形物として６−ブロモ−８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−キナゾリン−４−オール（３３０ｍｇ、収率：７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ），１．６４−１．１５ （ｍ， ４Ｈ）。
工程４：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−キナゾリン−４−オール（１１０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−メチルアミノ−エタノール（５２．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２０．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２６．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間電子レンジによって９０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−オール（３４．０ｍｇ、収率：３１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３０９．９（Ｍ−Ｈ＋）。
工程５：ＭｅＣＮ中の８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−オール（３４．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン（１９１．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（９９．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として２−（｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール（４．２ｍｇ、収率：７．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１−６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８−３．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９−１．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５−１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．４６ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０２：１−｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オールの調製
表題化合物を、実施例 ２−（｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールに記載されるように、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３０−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７−６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９−４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８−４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４−３．６０（ｍ， ２Ｈ）， ３．４９−３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８−３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−１．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６−１．４８（ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０３：１−｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オールの調製
表題化合物を、実施例 ２−（｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールに記載されるように、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３０−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９−４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６−４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２−３．５８（ｍ， ２Ｈ）， ３．４７−３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４−２．１２（ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−１．８９ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４−１．４５（ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０４：２−｛［８−フルオロ−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製
工程１：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２−アミノ−３−フルオロ−ベンゾニトリル（５．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（７．１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩室温で撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応物を、Ｎａ２ＳＯ３（ａｑ（５０ｍＬ））でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固形物として２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ−ベンゾニトリル（８．８ｇ、収率：９９．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ２１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：塩化オキサリル（０．２ｍＬ）中の１−メチル−シクロプロパンカルボン酸（２００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ−ベンゾニトリル（５１３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．０ｍＬ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−メチル−シクロプロパンカルボニルクロリドの溶液を加えた。結果として生じた混合物を、２時間室温で撹拌した。結果として得たものを、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に加え、水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ３）で抽出した。有機質層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空内で除去し、黄色固形物として１−メチル−シクロプロパンカルボン酸（４−ブロモ−２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−アミド（５００ｍｇ、収率：８４％）を得た。
工程３：エタノール（２０ｍＬ）中の１−メチル−シクロプロパンカルボン酸（４−ブロモ−２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−アミド（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（３ｍＬ）およびＮａＯＨ（８０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間８０℃で撹拌した。溶媒を真空内で除去した。水（１００ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機質層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、白色固形物として６−ブロモ−８−フルオロ−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−４−オール（２９８ｍｇ、収率：６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１２．０６−１１．９９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．９５−７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８−１．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３−０．７７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ２９６．０（Ｍ＋Ｈ＋）
工程４：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−４−オール（２９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１１５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で２−メチルアミノ−エタノール（２２６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩１００℃で撹拌した。
ＬＣＭＳは、反応が良好であったことを示した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。有機質層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空内で蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）によって精製し、黄色固形物として８−フルオロ−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−４−オール（１４０ｍｇ、収率：４８％）を得た。
工程５：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−ピラジン（１２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（３１４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、８−フルオロ−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−４−オールの懸濁液に、ＤＢＵ（３６７ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物を一晩室温で撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を、濾過し、真空内で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として２−｛［８−フルオロ−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール（４５ｍｇ、収率：２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２−３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４−３．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１３−１．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４−１．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３−０．７７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２０５：２−｛［４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製
表題化合物を、実施例 ２−｛［８−フルオロ−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールに記載されるように、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７−３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５−３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−２．９３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１４−１．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１−０．７８ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０６：２−｛［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（３−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製
工程１：ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ＋１０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン（８００ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩Ｎ２雰囲気下において８０℃で撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物を、ブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮し、残留物を得て、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製し、黄色油として３−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ、収率：９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５８−６．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８−４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７−３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
工程２：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、湿ったＰｄ／Ｃ（１１０ｍｇ、１０％ｗｔ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩Ｈ２雰囲気下において室温で撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、濾液を真空内で濃縮し、無色油として３−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、収率：１００％）を得て、これを、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
工程３：ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の３−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（過剰）を加えた。結果として生じる混合物を、４時間室温で撹拌した。反応混合物から沈殿した固形物を、濾過によって集めた。ケーキを、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）、エーテル（６０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥し、白色固形物として３−メトキシ−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル（６３０ｍｇ、収率：７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．６２−９．４３ （ｍ， １Ｈ）， ９．３２−９．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２．−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．８９ （ｍ， ４Ｈ）。
工程４：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−オール（１００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル（９１ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＯＰ（２４０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩室温で攪拌した。その後、ＭｅＣＮを真空内で除去し、残留物を得て、これを、添加物としてＮＨ４ＯＨを用いて分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として２−｛［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（３−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール（２０．７ｍｇ、収率：１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１−３．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９−３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６−３．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２３−１．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６−１．４３ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０７：２−｛［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（２−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製
工程１：乾燥したＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下において−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（６５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を滴下で加えた。結果として生じる混合物を１時間−７８℃で撹拌した。その後、ＰｈＮ（ＯＴｆ）２を反応混合物に加え、混合物を、室温に暖め、一晩撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機質層を、ブライン（５０ｍＬｘ ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮し、黄色油として４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．０ｇ、収率：７３％）を得て、これを、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
工程２：ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ＋２０ｍＬ）中の４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）および２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．３３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩Ｎ２雰囲気下において８０℃で撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物を、ブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮し、残留物を得て、これを、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製し、黄色油として２−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３６ｇ、収率：７８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２９１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３６ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、湿ったＰｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、１０％ｗｔ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩Ｈ２雰囲気下において室温で撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃは濾過し、濾液を真空内で濃縮し、無色油として２−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ、収率：９５％）を得た。
工程４：ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の２−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（過剰）を加えた。結果として生じる混合物を、４時間室温で撹拌した。反応混合物から沈殿した固形物を、濾過によって集めた。ケーキを、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）、エーテル（６０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥し、白色固形物として２−メトキシ−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル（９５０ｍｇ、収率：９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．２８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２ ， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１−２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８−１．８２ （ｍ， ４Ｈ）。
工程５：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−オール（１００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル（９１ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＯＰ（２４０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩室温で攪拌した。その後、ＭｅＣＮを真空内で除去し、残留物を得て、これを、添加物としてＮＨ４ＯＨを用いて分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として２−｛［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（２−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール（３１．６ｍｇ、収率：２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９−３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３−１．７８ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４−１．４６ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０８：２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
工程１：ジオキサン（２５０ｍＬ）中の４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（９．２ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．８４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１０．４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩Ｎ２下において８０℃で撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物を、ブライン（５０ｍＬｘ ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮し、残留物を得て、これを、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製し、白色固形物として４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．８ｇ、収率：７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝６．４６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．０３−３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６ （ｍ， １２Ｈ）。
工程２：ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ＋１０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−メトキシ−ピラジン（４２５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩Ｎ２雰囲気下において８０℃で撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物を、ブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮し、残留物を得て、これを、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製し、黄色油として４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４８ｍｇ、収率：７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７−６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３−４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６−２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
工程３：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、湿ったＰｄ／Ｃ（６５ｍｇ、１０％ｗｔ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩Ｈ２雰囲気下において室温で撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、濾液を真空内で濃縮し、無色油として４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５０ｍｇ、収率：１００％）を得て、これを、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
工程４：ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（過剰）を加えた。結果として生じる混合物を、４時間室温で撹拌した。反応混合物から沈殿した固形物を、濾過によって集めた。ケーキを、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）、エーテル（６０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥し、白色固形物として２−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−ピラジン（５００ｍｇ、収率：９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．２４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７−３．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０−２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．８９ （ｍ， ４Ｈ）。
工程５：ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−オール（１００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−ピラジン（９２ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＯＰ（２４０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩室温で攪拌した。その後、ＡＣＮを真空内で除去し、残留物を得て、これを、添加物としてＮＨ４ＯＨを用いて分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール（３６ｍｇ、収率：２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８７．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８−３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６−１．９６ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６−１．４６ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０９：２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール）の調製
トルエン（４０ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５８ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（４５０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩Ｎ２雰囲気下において１１０℃で撹拌した。その後、トルエンを真空内で除去し、残留物を得て、これをシリカゲルカラムによって精製し、黄色油として４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７４ｍｇ、収率：７４．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（過剰）を加えた。結果として生じる混合物を、１時間室温で撹拌した。その後、反応混合物から沈殿した固形物を、濾過した。ケーキを、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、黄色固形物として１−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（４４８ｍｇ、収率：９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．６４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２−３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０−３．１１ （ｍ， ４Ｈ）。
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−オール（１００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）および１−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（９２ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＯＰ（２４０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を一晩室温で攪拌した。その後、ＭｅＣＮを真空内で除去し、残留物を得て、これを、添加物としてＮＨ４ＯＨを用いて分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール（３６．７ｍｇ、収率：２２．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９０ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ４．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ９．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３−３．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６１−３．５５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６−１．４６ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１０：２−｛［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（４−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製
工程１：ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ＋１０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン（５５２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩Ｎ２雰囲気下において８０℃で撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物を、ブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮し、残留物を得て、これを、溶出剤としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１を用いてシリカゲルカラムによって精製し、黄色油として４−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２１ｍｇ、収率：８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２−４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３−２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
工程２：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、湿ったＰｄ／Ｃ（７２ｍｇ、１０％ｗｔ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩Ｈ２雰囲気下において室温で撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、濾液を真空内で濃縮し、白色固形物として４−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５２ｍｇ、収率：４８％）を得て、これを、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
工程３：ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の４−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５２ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（過剰）を加えた。結果として生じる混合物を、４時間室温で撹拌した。反応混合物から沈殿した固形物を、濾過によって集めた。ケーキを、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）、エーテル（６０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥し、茶色固形物として４−メトキシ−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル（２３６ｍｇ、収率：８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．３７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１．−１．８３ （ｍ， ４Ｈ）。
工程４：ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−オール（１００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル（９１ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＯＰ（２４０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩室温で攪拌した。その後、ＡＣＮを真空内で除去し、残留物を得て、これを、添加物としてＮＨ４ＯＨを用いて分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として２−｛［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（４−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール（４３．２ｍｇ、収率：２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７−４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３−３．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３−３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３−３．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４−１．９２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５−１．４５ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１１：２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
工程１：ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ＋１０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジン（５２６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩Ｎ２雰囲気下において８０℃で撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物を、ブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮し、残留物を得て、これを、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製し、黄色油として４−（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ、収率：９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８−６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３−４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
工程２：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９００ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、湿ったＰｄ／Ｃ（９０ｍｇ、１０％ｗｔ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩Ｈ２雰囲気下において室温で撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、濾液を真空内で濃縮し、白色固形物として４−（５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｇ、収率：９９％）を得て、これを、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
工程３：ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の４−（５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（過剰）を加えた。結果として生じる混合物を、４時間室温で撹拌した。反応混合物から沈殿した固形物を、濾過によって集めた。ケーキを、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）、エーテル（６０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥し、白色固形物として５−メトキシ−４−ピペリジン−４−イル−ピリミジン（６２０ｍｇ、収率：９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．２４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２−３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４．−１．８２ （ｍ， ４Ｈ）。
工程４：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−オール（１００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）および５−メトキシ−４−ピペリジン−４−イル−ピリミジン（９２ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＯＰ（２４０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩室温で攪拌した。その後、ＭｅＣＮを真空内で除去し、残留物を得て、これを、添加物としてＮＨ４ＯＨを用いて分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール（３６．３ｍｇ、収率：２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５−４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６−３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７−３．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２１−１．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６−１．４５ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１２：２−｛［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（３’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製
工程１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−メトキシ−ピリジン（５．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１５．０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩室温で攪拌した。その後、Ｎａ２ＳＯ３（過剰）を反応混合物に加え、混合物を１０分間撹拌した。有機相を、集め、濃縮し、白色固形物として３−メトキシ−ピリジン１−オキシド（４．２ｇ、収率：７３％）を得て、これを、さらなる精製なしで次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３−７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）。
工程２：硫酸（４ｍＬ）中の３−メトキシ−ピリジン１−オキシド（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃での滴下で発煙硝酸（４ｍＬ）を加えた。硝酸の付加が完了した後、反応混合物を、室温に暖め、その後、２時間９０℃で加熱した。その後、反応混合物を、氷浴槽中で冷却し、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ１０に調整した。溶液をＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物を、集め、濃縮し、残留物を得て、これを、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製し、黄色固形物として３−メトキシ−４−ニトロ−ピリジン１−オキシド（１．５ｇ、収率：５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）。
工程３：酢酸のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロ−ピリジン１−オキシド（３．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＢｒ（６５．０ｇ、５２９ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、１時間８０℃で撹拌した。その後、反応混合物を、ｐＨ＝８まで、飽和したＮａＯＨ水溶液で中和した。水相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬｘ４）で抽出した。抽出物を、ブライン（６０ｍＬｘ４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、黄色固形物として４−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン１−オキシド（３．２ｇ、収率：８９％）を得て、これを、さらなる精製なしで次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ２０３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬの＋１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン１−オキシド（１．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩Ｎ２雰囲気下において８０℃で撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物を、ブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮し、残留物を得て、これを、溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１を用いてシリカゲルカラムによって精製し、黄色油として３’−メトキシ−１’−オキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、収率：７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， １．６ Ｈｚ，１Ｈ ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．１３−４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４−２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
工程５：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３’−メトキシ−１’−オキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、湿ったＰｄ／Ｃ（１１０ｍｇ、１０％ｗｔ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩Ｈ２雰囲気下において室温で撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、濾液を真空内で濃縮し、緑色固形物として３’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５０ｍｇ、収率：９０．５％）を得て、これを、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
工程６：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（過剰）を加えた。結果として生じる混合物を、４時間室温で撹拌した。反応混合物から沈殿した固形物を、濾過によって集めた。ケーキを、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）、エーテル（６０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥し、灰色固形物として３’−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［４，４’］ビピリジニル（５６０ｍｇ、収率：７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．３０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１−３．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１−２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３．−１．８４ （ｍ， ４Ｈ）。
工程７：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−オール（１００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）および３’−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［４，４’］ビピリジニル（９２ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＯＰ（２４０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩室温で攪拌した。その後、ＭｅＣＮを真空内で除去し、残留物をを得て、これを、添加物としてＮＨ４ＯＨを用いて分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として２−｛［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（３’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール（３３．２ｍｇ、収率：２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８−４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４−１．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５−１．４６ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１３：２−（｛８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
工程１：乾燥したＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸（４３４ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（６４４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および２滴の乾燥したＤＭＦを加えた。結果として生じた混合物を、２時間室温で撹拌した。その後、混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−３−フルオロ−ベンゾニトリル（９００ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、さらに２時間室温で撹拌した。その後、混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）および飽和したＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物を得て、これを、溶出剤としてＤＣＭを用いてシリカゲルカラムによって精製し、黄色固形物として１−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸（４−ブロモ−２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−アミド（１．０８ｇ、収率：８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１−１．４３ （ｍ， ４Ｈ）。
工程２：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸（４−ブロモ−２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−アミド（１．０８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（１０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中に３０％）およびＮａＯＨ（１７２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を、一晩８５℃で撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、１０ｍＬの懸濁液のみを得た。結果として生じる固形物を、濾過によって集め、白色固形物として６−ブロモ−８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−キナゾリン−４−オール（７０２ｍｇ、収率：６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．９２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．０４−７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６−１．４６ （ｍ， ４Ｈ）。
工程３：ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−キナゾリン−４−オール（２．１７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−エタノール（０．６６ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＩ（１３７ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１６６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３．０６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩Ｎ２雰囲気下において１００℃で撹拌した。その後、ＤＭＳＯを真空内で除去して、粗製生成物、８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−キナゾリン−４−オール（４．０ｇ）を得て、これを、さらなる精製なしで次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ２８１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−キナゾリン−４−オール（４．０ｇの粗製物）の溶液に、ホルムアルデヒド（２０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中に３７％）を加えた。結果として生じた混合物を、２時間室温で撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２．１ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３．５８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を、反応混合物へと加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。その後、混合物を、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機質層を、真空内で濃縮し、残留物を得て、これを、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製し、黄色固形物として８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−オール（１．８５ｇ、２工程の収率：８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．３８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５−１．３７ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ２９５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−オール（１５０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−ピラジン（１２８ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＯＰ（３３６ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３０９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を、一晩室温で攪拌した。その後、ＭｅＣＮを真空内で除去し、残留物を得て、これを、添加物としてＮＨ４ＯＨを用いて分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として２−（｛８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール（７６ｍｇ、収率：３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９−３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４−１．９８ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６−１．４５ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１４：２−｛［８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（２−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製
表題化合物を、実施例 ２−（｛８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールに記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０−３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５−１．４７ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１５：２−（｛８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
表題化合物を、実施例 ２−（｛８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールに記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２−３．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０−３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１−３．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５−１．９７ （ｍ， １Ｈ， ａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｏｎ）， １．５７−１．４７ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１６：２−｛［８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（３−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製
表題化合物を、実施例 ２−（｛８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールに記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１−３．８４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１−３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７−３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２−１．９３ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６−１．４３ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１７：２−（｛８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
表題化合物を、実施例 ２−（｛８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールに記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２−３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８−３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８−１．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６−１．４３ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１８：２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（４−ヨード−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
工程１：ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２４０ｍＬ＋８０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．３４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（５．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．９ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩Ｎ２雰囲気下において８０℃で撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）へと注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮し、残留物を得て、これを、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、黄色固形物として４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．１ｇ、収率：９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．１０−４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２−２．４７ （ｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）。
工程２：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、湿ったＰｄ／Ｃ（７１０ｍｇ、１０％ｗｔ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩Ｈ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下において室温で撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、濾液を真空内で濃縮し、白色固形物として４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５ｇ、収率：１００％）を得て、これを、さらなる精製なしで次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１−６．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９−２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７−２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
工程３：ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＣｕＩ（１．８６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｉ２（８．７４ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）およびｔ−亜硝酸ブチル（２．０２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、１時間０℃で撹拌し、その後、さらに３時間８０℃で加熱した。その後、ＭｅＣＮを真空内で除去し、残留物を得て、これを、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、黄色油として４−（４−ヨード−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０５ｍｇ、収率：３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７−４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
工程４：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の４−（４−ヨード−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（過剰）を加えた。結果として生じる混合物を、４時間室温で撹拌した。反応混合物から沈殿した固形物を、濾過によって集めた。ケーキを、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）、エーテル（６０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥し、白色固形物として４−（４−ヨード−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン（５８６ｍｇ、収率：８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４−２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．７６ （ｍ， ４Ｈ）。
工程５：ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−オール（２５０ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）および４−（４−ヨード−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン（３５１ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＯＰ（６００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５４８ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、一晩室温で攪拌した。その後、ＭｅＣＮを真空内で除去し、残留物を得て、これを、添加物としてＮＨ４ＯＨを用いて分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として２−｛に［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（４−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール（２７８ｍｇ、収率：５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７−６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６−１．７８ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４−１．４７ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ５７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１９：２−（｛２−（１−フルオロメチル−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
工程１：手順は、２−｛［８−フルオロ−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの工程２に類似している。
工程２：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−シクロブタンカルボン酸（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−アミド（３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＮａ（１．３８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物を一晩９０℃で撹拌した。結果として得たものを、水（２００ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機質層を、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ：０〜５０％）によって精製し、白色固形物として酢酸１−（４−ブロモ−２−シアノ−フェニルカルバモイル）−シクロブチルエステル（１．６ｇ、収率：５７％）を得た。
工程３：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５／１、６０ｍＬ）中の酢酸１−（４−ブロモ−２−シアノ−フェニルカルバモイル）−シクロブチルエステル（１．６ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、その後、それを一晩室温で撹拌した。結果として得たものを、蒸発させて、ＴＨＦを除去し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を、濃縮したＨＣｌでｐＨを２まで酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶液を濃縮し、白色固形物として１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−アミド（１．１ｇ、収率：７８％）を得た。
工程４：手順は、２−｛［８−フルオロ−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの工程３に類似している。
工程５：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−キナゾリン−４−オール（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（３５５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物を１時間室温で撹拌した。結果として得たものを、水（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ値はＮａＨＣＯ３で８に調整した。有機質層を、分離し、濃縮乾固した。残留物を、フラッシュカラム（Ｃ１８−シリカ；水中にＭｅＣＮ：５％〜９５％；４０分間）によって精製し、淡色固形物として６−ブロモ−２−（１−フルオロメチル−シクロプロピル）−キナゾリン−４−オール（２８０ｍｇ、収率：５６％）を得た。
工程６：手順は、２−｛［８−フルオロ−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの工程４に類似している。
工程７：手順は、２−（｛２−シクロプロピルエチニル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの工程４に類似している。
工程８：手順は、２−｛［８−フルオロ−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの工程５に類似しており、標的を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９−４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０−３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４−１．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８−１．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６−１．０３ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２０：２−（｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製、および
実施例２２１：１−（６−（（２−ヒドロキシ−エチル）（メチル）アミノ）−４−（４−（３−メトキシピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）シクロブタノールの調製
工程１：手順は、２−｛［８−フルオロ−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの工程２に類似している。
工程２：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１−フルオロ−シクロブタンカルボン酸（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−アミド（１．５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（１０ｍＬ）を加え、その後、ＮａＯＨ（４０６ｍｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２時間加熱還流した。結果として得たものを、室温に冷却し、蒸発させて、ＥｔＯＨを除去した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈した。水相を、濃縮したＨＣｌで２まで酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機質層を濃縮し、残留物を、フラッシュカラム（Ｃ１８−シリカ；水中にＭｅＣＮ：５％〜９５％；４０分間）によって精製し、淡色固形物として、少量の６−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−キナゾリン−４−オールとともに、６−ブロモ−２−（１−フルオロ−シクロブチル）−キナゾリン−４−オール（１．１ｇ、収率：７３％）を得た。
工程３−４：手順は、２−（｛２−（１−フルオロメチル−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの工程３および４に類似している。
工程５：ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の２−（１−フルオロ−シクロブチル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−オール（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−ピラジン（７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．２ｍＬ）を加え、その後、それを一晩室温で撹拌した。結果として得たものを、濃縮乾固し、残留物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製し、黄色固形物として、２−（｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール（３０ｍｇ、収率：１８％）および１−｛６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−２−イル｝−シクロブタノール（１０ｍｇ、収率：６％）を得た。
２−（｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１−４．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１−３．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８−２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３−２．００ （ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−｛６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−２−イル｝−シクロブタノール：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９−４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３−３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７−３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３−１．９３ （ｍ， ７Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２２：（２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−｛４−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−キナゾリン−６−イル）−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エチル］−メチル−アミンの調製
工程１：ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下において−７８℃でＢＢｒ３（２．４５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を、ＮＨ４ＯＨでクエンチする前に、週末にわたって室温で撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（６０ｍＬ）との間で分離した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、白色固形物として２−ピペリジン−４−イル−フェノール（１ｇ、収率：６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．３０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．０９−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９−６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０−６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２−３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５−２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５−２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８−２．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．７２−１．５０ （ｍ， ４Ｈ）。
工程２：ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−オール（１ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（２．３９ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（２．２ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応物に、２−ピペリジン−４−イル−フェノール（６３９ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩室温で撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物に、水（６０ｍＬ）を吸収させ、水相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機質層を、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＥＡ＝１／１）によって精製し、黄色固形物として２−（１−｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−フェノール（６５０ｍｇ、収率：４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９−４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７−４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４−３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６−３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６−１．５３ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２−フルオロ−エタノール（３．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下での−７８℃でＴｆ２Ｏ（１５．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応物を１時間１０−２０℃で撹拌した。その後、反応溶液を、水（８０ｍＬ）、飽和したＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、褐色油としてトリフルオロ−メタンスルホン酸２−フルオロ−エチルエステル（７．９ｇ、収率：８１％）を得た。
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（１−｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−フェノール（８７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら−１０℃でＴＨＦ（０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）中の２ＮのＮａＨＭＤＳを加えた。１５分後、トリフルオロ−メタンスルホン酸２−フルオロ−エチルエステル（９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、−１０℃で加えた。反応物を１時間室温で撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分離した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮乾固した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、黄色固形物として（２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−｛４−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−キナゾリン−６−イル）−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エチル］−メチル−アミン（４２ｍｇ、収率：４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０６−８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０−６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５−４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３−４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４−３．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３５−３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１−１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．５１ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ５２８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２３：｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エチル］−メチル−アミンの調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール（２２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ））の溶液に、撹拌しながら−１０℃でＴＨＦ（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）中の２ＮのＮａＨＭＤＳを加えた。１５分後、トリフルオロ−メタンスルホン酸２−フルオロ−エチルエステル（１４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、−１０℃で加えた。反応物を１時間室温で撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分離した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮乾固した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、黄色固形物として２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エチル］−メチル−アミン（６５ｍｇ、収率：５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１０−８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８−６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５−４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４−４．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２−３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３３−３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．４９ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２４：２−｛１−［６−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミノ｝−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノールの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（１−｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−フェノール（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら−１０℃でＴＢＳＯＴｆ（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）との間で分離した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製し、黄色固形物として２−｛１−［６−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミノ｝−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノール（３５０ｍｇ、収率：９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３−６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５−６．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３３−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０−３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０−３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１−３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ５５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２５：２−［（２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−｛４−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−キナゾリン−６−イル）−メチル−アミノ］−エタノールの調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−｛１−［６−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミノ｝−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノール（８０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら−１０℃でＴＨＦ（０．１１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）中の２ＮのＮａＨＭＤＳを加えた。１０分後、トリフルオロ−メタンスルホン酸２−フルオロ−エチルエステル（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、−１０℃で加えた。反応物を１０分間室温で撹拌した。２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を、反応物に加え、１０分間撹拌した。その後、混合物を、ＥＡ（４０ｍＬ）と飽和したＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）との間で分離した。有機質層を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮乾固した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色固形物として２−［（２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−｛４−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−キナゾリン−６−イル）−メチル−アミノ］−エタノール（４８ｍｇ、収率：６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４−４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２−４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８−４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０−４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２−４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９−３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０−３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２−３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４−１．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７−１．５１ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
＜医薬組成物の実施例＞
実施例Ａ１：非経口組成物
注射による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物の１００ｍｇの水溶性塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体を、２％のＨＰＭＣ、ＤＩ水中の１％のＴｗｅｅｎ ８０、ＭＳＡでのｐＨ２．２において、適量を少なくとも２０ｍｇ／ｍＬまで溶解する。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
実施例Ａ２：経口組成物
経口送達のための医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の１００ｍｇの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体を、７５０ｍｇのデンプンと混合する。混合物を、経口投与に適した、硬ゼラチンカプセルなどのための経口剤形に組み込む。
＜生物学的実施例＞
ＮＴＲ１−、ＮＴＲ２−、およびＧＰＲ３５−Ｕ２ＯＳの骨肉腫を含む、ハイコンテンツのイメージングアッセイ（ｈｉｇｈ−ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｍａｇｉｎｇ ａｓｓａｙｓ）で利用される細胞株を、Ｄｕｋｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ ＣｅｎｔｅｒのＤｒ． Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｂａｒａｋ の研究室から得た。アッセイ自体の他に細胞株の培養で使用される培地は、Ｃｅｌｌｇｒｏ／Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ （Ｍａｎａｓｓａｓ， ＶＡ）からの最少必須培地（１５−０１０−ＣＭ）およびＬ−グルタミン（２５−００５−ＣＬ）、Ｈｙｃｌｏｎｅ（Ｌｏｇａｎ， ＵＴ）からのウシ胎児血清（ＳＨ３０３９６．０３）、Ｔａｒｚａｎａ， ＣＡのＯｍｅｇａ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのペニシリン−ストレプトマイシン溶液（ＰＳ−２０）、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ （Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）からのＧ４１８（ａｎｔ−ｇｎ−１）、およびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）からのゼオシン（Ｒ２５０−０１）から構成された。細胞株を、Ｃｏｒｎｉｎｇ （Ｃｏｒｎｉｎｇ， ＮＹ）によって供給されたＴ２２５組織培養フラスコ（４３１０８２）中で培養した。利用した追加の試薬は、Ｃｅｌｌｇｒｏ／Ｍｅｄｉａｔｅｃｈからのダルベッコ燐酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）（２１−０３１ＣＶ）、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのＴｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ ０．０５％（２５３００）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｇｅｅｌ， Ｂｅｌｇｉｕｍ）からのパラホルムアルデヒド（３０５２８９５４）、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（Ｈ３５７０）を含む。ハイコンテンツのアッセイを、Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （Ｐｏｗａｙ， ＣＡ）によって供給された１５３６ウェルのプレート（２９３２６）中で実行し、これは、Ｅ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ （Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ， ＣＡ）からのアルミニウムプレートのシール（ｓｅａｌｓ）（Ｔ５９２１００）を利用した。
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ （Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）からのニューロテンシン１ペプチド（Ｎ６３８３）を、ＮＴＲ１の一次的なＨＣＳアッセイにおいて陽性対照として使用した。ＮＴＲ２の選択性アッセイのために、内部に合成された非特異的な、小分子３−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジメトキシ−５−（４−メチルベンジル）−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノロンを、陽性対照として使用した。ＧＰＲ３５の選択性スクリーンには、対照としてＡｌｅｘｉｓ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ， ＮＹ）からのザプリナスト（ＡＬＸ４３０−０２０−Ｍ０１０）を利用した。
ＮＴＲ１β−アレスチン（Ａｒｒｅｓｔｉｎ）のアッセイを、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（商標）ｅＸｐｒｅｓｓのキット（９３−０４４６Ｅ２）を使用して実行し、これは、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔｓ （９３−０４４６Ｅ２）の他に、ＮＴＳＲ１（ＮＴＲ１）ＣＨＯ細胞株、およびＯＣＣ２培地（３０−４０９）を含んでいた。キットを、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（Ｆｒｅｍｏｎｔ， ＣＡ）から得た。アッセイでは、ＮＴＲ１の一次的なアッセイで使用されるような対照と同じニューロテンシン１ペプチドを利用した。アッセイを、Ｃｏｒｎｉｎｇからの１５３６ウェルの、白色の、中実底部の（ｓｏｌｉｄ−ｂｏｔｔｏｍ）組織培養プレート（３７２７）において実行した。
ＮＴＲ１ Ｃａ２＋流入アッセイを、ＣｈａｎＴｅｓｔ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）によって実行した。アッセイでは、ＮＴＲ１受容体を安定して発現した、ＣｈａｎＴｅｓｔによって提供された、ＣＨＯ細胞株を使用した。細胞を、成長させ、ウシ胎児血清（１０４３７）を補足したＨａｍのＦ１２（１１７６５）に蒔いた。両方とも、Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ （Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）から供給された。アッセイで使用されるＤＰＢＳ（２１−０３１ＣＶ）を、Ｃｅｌｌｇｒｏ／Ｍｅｄｉａｔｅｃｈから得て、Ｇ４１８（ａｎｔ−ｇｎ−１）は、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎによって供給された。カルシウム動員を検知するために使用されるＦｌｕｏ−４ ＮＷ Ｄｙｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｆ３６２０６）を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから外注した。アッセイでは、コーニングから供給された、化合物ソース（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｓｏｕｒｃｅ）プレートとして３８４ウェルの、黒色の、オプティカルボトムの（ｏｐｔｉｃａｌ ｂｏｔｔｏｍ）アッセイプレート（３６８３）および３８４ウェルの、透明な、非結合の（ｎｏｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ）プレート（３６４０）を利用した。ニューロテンシン１アゴニスト対照（１９０９）を、Ｔｏｃｒｉｓ（Ｂｒｉｓｔｏｌ， Ｕ．Ｋ．）から得た。
＜ＮＴＲ１ ＨＴ＞
一次スクリーニング
１５３６ウェルのフォーマットにおけるハイコンテンツのイメージングベースのＮＴＲ１の一次スクリーンを、以下の方法で化学成分のＭＬＳＭＲライブラリを分析するために利用した。１日目に、１ｍＬ当たり３５０，０００のＮＴＲ１−Ｕ２ＯＳ細胞を含有している４μＬの細胞懸濁液を、１５３６ウェルのアッセイプレートの各ウェルに加える。細胞を、２．５％のウシ胎児血清、１％のペニシリン／ストレプトマイシン溶液、１％のＬ−グルタミン、４００μｇ／ｍＬＧ４１８、および２００μｇ／ｍＬのゼオシン（Ｚｅｏｃｉｎ）を含有している、ＭＥＭ培地に蒔く。その後、アッセイプレートを、５％のＣＯ２の下で、３７℃で一晩インキュベートする。一晩のインキュベーション後に、ＤＭＳＯ（最終２０μＭ、１％のＤＭＳＯ）中の２ｍＭでの６０ｎＬの化合物の量を、ＬａｂＣｙｔｅ Ｅｃｈｏ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒを使用して、アッセイプレートのカラム５−４８に移した。その後、６０ｎＬのＤＭＳＯを、カラム１−４に分配し、これは、陽性および中性の対照ウェルとして機能した。ＤＰＢＳ中に溶解した３００ｎＭのニューロテンシン１（ＦＡＣ＝１００ｎＭ）ペプチド、２μＬの量を、カラム１とカラム２の陽性対照ウェルに加え、２μＬのＤＰＢＳのみを、Ｋａｌｙｐｓｙｓのリキッドハンドラー（Ｋａｌｙｐｓｙｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、カラム３およびカラム４の中性対照ウェルに移した。アッセイプレートを、１分間１０００ｒｐｍでＥｐｐｅｎｄｏｒｆ ５８１０の遠心分離機上で遠心分離にかけ、アッセイプレートのウェルにおける液体レベルさえも確かなものとした。その後、アッセイプレートを、１時間インキュベーターに戻した。
３７℃での１時間のインキュベーション後、各ウェル中の細胞を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを加えた６％のパラホルムアルデヒド、４μＬで固定した。アッセイプレートを、上記のように遠心分離にかけ、１時間室温でインキュベートした。Ｋａｌｙｐｓｙｓ上で、その後、プレートを１ウェル当たり２．５μＬまで吸引し、１ウェル当たり１１μＬのＤＰＢＳで２回洗浄し、その後、最終的に１ウェル当たり２．５μＬまで吸引した。Ｃｏｍｂｉのディスペンサー上で、５μｇ／ｍＬのＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２をＤＰＢＳ中に希釈した５μＬを、アッセイプレートの各ウェルに加えた。プレートを、前に記載されたように再び遠心分離にかけ、密封し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｏｐｅｒａ ＱＥＨＳに充填する前に少なくとも１時間インキュベートした。
４５陽極容量の（ｐｌａｔｅ ｃａｐａｃｉｔｙ）ローダー／スタッカーおよび以下のセッティングを用いて、画像取得を実行した：４０×０．６のＮＡ空中目標、６８８×５１２画素の画像サイズのために２×２のビニングに設定された取得カメラ、４８８ｎｍのレーザー励起および５４０／７５ｎｍの発光フィルターを使用して獲得したベータ−アレスチン−ＧＦＰ、３６５ｎｍのキセノン（Ｘｅｎｏｎ）ランプ励起および４５０／５０ｎｍの発光フィルターを使用するＤＡＰＩ（核）、１ウェル当たり３フィールド。Ａｃａｐｅｌｌａ Ｓｐｏｔ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍを使用して、画像分析を実行した。データ解析で利用される分析の設定および測定基準（ｍｅｔｒｉｃｓ）に関しては、補足情報を参照。
「スポット強度対細胞質強度の比率（Ｒａｔｉｏ ｏｆ Ｓｐｏｔ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｔｏ Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ Ｉｎｔｅｎｓｉｔ）」の測定基準におけるニューロテンシン１対照と比較したときに４０以上のパーセント活性を示したものとしてヒットした（ｈｉｔｓ）化合物を選択した。「細胞数（ＣｅｌｌＣｏｕｎｔ）」が、細胞毒性を示す２０以下であったのとしてヒットした化合物を、セットから除外した。
＜ＮＴＲ１の単一濃度のヒット確証＞
一次スクリーニングからのヒットしたものを、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの溶液としてＭＬＳＭＲから注文し、受け取った。ヒット確証のアッセイを、ソースプレートの化合物濃度を例外とした一次スクリーニングと同一方法で実行し、それ故、その量を、一次スクリーニングにおけるのと同じ濃度を達成するためにアッセイプレートに移した。ＤＭＳＯ（最終２０μＭ、０．２％のＤＭＳＯ）中の１０ｍＭでの１２．５ｎＬの試験化合物の量を送達した。化合物を、４回スクリーニングし、４０％以上の「スポット強度対細胞質強度の比率」の測定基準に対する平均活性を有するものを、「確証された」ものとして識別した。
＜ＮＴＲ１用量反応＞
２０μＭで４回成功裏に確認された化合物を、その後、一次アッセイにおいて用量反応にさらした。単一濃度のヒット確証でのように、アッセイを、次の変更を有する一次スクリーニングと同一方法で実行した。用量反応における初期のヒット確証のために、ＤＭＳＯ中の６ｍＭおよび１８８μＭの試験化合物、４０、２０、１０、５および２．５ｎＬを、４０μＭから０．０７８μＭまでの範囲の最終アッセイ濃度を達成するために、ソースウェルからアッセイウェルに移した。４０ｎＬのＤＭＳＯの最終容量または０．５％の最終アッセイ濃度を達成するために、試験化合物のウェルおよび対照ウェルに、ＤＭＳＯを再充填した（ｂａｃｋｆｉｌｌｅｄ）。このアッセイおよび以下の用量反応アッセイに対するＥＣ５０値を、一次アッセイにおけるものと同じ分析のパラメーターおよび測定基準を使用して、ＣＢＩＳデータベース（Ｃｈｅｍｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ）において計算した。続く用量反応アッセイはすべて、同じ基本プロトコルに従った。
＜ＮＴＲ２用量反応＞
ＴＲ１用量反応アッセイに使用される操作手順を、受容体選択性を評価するために使用されるＮＴＲ２アッセイの発達に適合させた。ＮＴＲ２用量反応アッセイに使用するために導入されたプロトコルは、少しの偏差はあるがＮＴＲ１用量反応実験で使用されるプロトコルと同一であった。第１に、ＮＴＲ２−Ｕ２ＯＳ細胞株を、アッセイに使用したが、アッセイにおける細胞培地に加えて細胞密度も同じであるままであった。第２に、ニューロテンシン１ペプチドに対するＮＴＲ２細胞株の反応は、一次ＮＴＲ１細胞株に比べて小さかっため、非特異的な、小分子３−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジメトキシ−５−（４−メチルベンジル）−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンを、１０μＭの飽和濃度で使用して、より強健なシグナルウィンドウ（ｓｉｇｎａｌ ｗｉｎｄｏｗ）を生成した。
＜ＧＰＲ３５用量反応＞
無関係の（ｕｎｒｅｌａｔｅｄ）ＧＰＣＲに対する選択性を評価するために、ＧＰＲ３５用量反応アッセイを使用した。それは、少しの偏差はあるがＮＴＲ１およびＮＴＲ２の用量反応アッセイに非常に類似したプロトコルを利用した。ＧＰＲ３５−Ｕ２ＯＳ細胞を、他の２つのアッセイと同じ密度で且つ同じ培地に蒔いた。ザプリナストを、４０μＭの終末濃度を与えるために、ＮＴＲ１一次アッセイと同じ容量および同じ方法で対照ウェルに加えた。
＜ＮＴＲ１β−アレスチン用量反応＞
アッセイの１日目に、ＯＣＣ２培地に１ｍＬ当たり１２０，０００のＮＴＳＲ１（ＮＴＲ１）ＣＨＯ−Ｋ１細胞を含有している５μＬの細胞懸濁液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して、１５３６ウェルのアッセイプレートの各ウェルに加える。その後、アッセイプレートを、５％未満のＣＯ２下において３７℃で４８時間インキュベートする。２日間のインキュベーション後、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭおよび１．２ｍＭの試験化合物の２０、１０、および５ｎＬの量を、各試験サンプルに対して３３μＭから１．０３μＭまでの範囲の最終アッセイ濃度を達成するために、ＬａｂＣｙｔｅ Ｅｃｈｏを有するアッセイプレートにおいてソースウェルから試験化合物のウェルに移した。２０ｎＬのＤＭＳＯの最終容量または０．３３％の最終アッセイ濃度を達成するために、試験化合物のウェルおよび対照ウェルに、ＤＭＳＯを再充填した。次に、アッセイ培地中に希釈した１２０ｎＭのニューロテンシン１ペプチド（ＦＡＣ＝２０ Ｍ）１μＬを、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを用いて陽性対照ウェルに分配し、その後、１μＬのアッセイ培地を中性対照および試験化合物のウェルのみに分配する。アッセイプレートを、１分間１０００ｒｐｍでＥｐｐｅｎｄｏｒｆ ５８１０の遠心分離機上で遠心分離にかけた。その後、アッセイプレートを、９０分間室温で暗所においてインキュベートした。インキュベーション中に、検出試薬を、製造業者の指示に従って調製した。９０分後、３μＬの検出試薬を、各アッセイプレートにすべてのウェルに送達する。前に記載したように、プレートを、再び遠心分離にかけ、その後、発光プロトコルを使用してＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ上で読み取る前に１時間室温でインキュベートする。
＜ＮＴＲ１ Ｃａ２＋流入用量反応＞
ＮＴＳＲ１（ＮＴＲ１）ＣＨＯ細胞を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐの液体ハンドラーを使用して、透明な底を有する、黒色の、３８４ウェルのアッセイプレートへと、黒の中へ１ｍＬ当たり１．０×１０６細胞の濃度で、１０％のウシ胎児血清および０．４ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を補足したＨａｍのＦ１２を含有している２０μＬのアッセイ培地に蒔く。アッセイプレートを、５％のＣＯ２下において３７℃でインキュベートする。翌日、アッセイプレートを、吸引して、増殖培地を除去し、２０μＬのＤＰＢＳで１回洗浄する。その後、ＤＰＢＳを、アッセイプレートから吸引し、製造業者の推奨に従って調製した２５μＬのＦｌｕｏ−４ ＮＷのカルシウム色素と取り替え、その後、プレートを３７℃で１時間インキュベートする。色素の存在下でのインキュベーション後に、０．１％のＢＳＡおよび高々９％のＤＭＳＯを含有しているアッセイ培地中に希釈した６Ｘ終末濃度の試験化合物およびペプチド対照の５μＬを１８秒で加えて９０秒間読み取るように設定された、４９４の励起および５１６の発光波長を使用して、アッセイをＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ−ＩＩＩ上で実行し、１．５％の最大の最終ＤＭＳＯ濃度を得る。パーセント活性を、１００ｐＭでのニューロテンシン１対照ペプチドと比較した時間的経過にわたる最小値を引いた最大反応に基づいて計算する。ＥＣ５０値を、８点の用量依存反応において試験したこれらの化合物のために計算した。
代表的な生物学的データを、表１に示す。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され記載されているが、そのような実施形態が例示目的のみで提供されることは当業者にとって明白となる。多くの変更、変化および置換が、本発明から逸脱することなく当業者に想到される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用され得ることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、これらの請求項の範囲内の方法および構造体並びにそれらの同等物が、それによって包含されるものであることが意図されている。

Claims (37)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシドであって：
    式中、
    環Ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、又は単環式ヘテロアリールであり；
    ＡはＣＨ又はＮであり；
    Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；又は
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
    Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
    Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
    Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
    Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
    Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
    Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
    Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
    Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
    ｎは１、２、又は３であり；及び
    ｍは、１、２、３、又は４である
    ことを特徴とする化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  2. 環Ａはフェニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  3. 式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有する、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド：
  4. Ｌ１は存在しない、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  5. 式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｉａ）の構造を有する、ことを特徴とする請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  6. 環Ａは単環式ヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  7. Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及びＲ３は水素、又はＣ１−Ｃ４アルキルである、ことを特徴とする請求項１乃至６の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  8. Ｒ１は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、ことを特徴とする請求項１乃至６の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  9. Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する、ことを特徴とする請求項１乃至６の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  10. Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；及び、Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する、ことを特徴とする請求項１乃至６の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  11. 式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｉｂ）の構造を有する、ことを特徴とする請求項９又は１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  12. 式（Ｉｂ）の化合物は以下の構造の１つを有する、ことを特徴とする請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  13. ＡはＣＨである、ことを特徴とする請求項１乃至１２の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  14. ＡはＮである、ことを特徴とする請求項１乃至１２の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  15. ｍは１又は２であり；ｎは１又は２である、ことを特徴とする請求項１乃至１４の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  16. Ｒ１０は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである、ことを特徴とする請求項１乃至１５の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  17. Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシであり；及びＲ８は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又は−Ｎ（Ｒａ）２である、ことを特徴とする請求項１乃至１６の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  18. 式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシドであって：
    式中、
    環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、又は単環式ヘテロアリールであり；
    環Ｂは、随意に置換したヘテロシクロアルキルであり、環Ｂが置換される場合、それは後にＲ５とＲ６で置換され；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
    Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
    Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
    Ｌ２は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
    Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
    Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
    又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
    Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
    Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
    Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
    Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
    Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
    ｎは１、２、又は３であり；及び
    ｍは、１、２、３、又は４である
    ことを特徴とする式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  19. 環Ａは単環式ヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  20. 環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、ことを特徴とする請求項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  21. Ｌ１は存在せず；Ｌ２は存在しない又は−ＣＨ２−である、ことを特徴とする請求項１８乃至２０の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  22. Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）である、ことを特徴とする請求項１８乃至２１の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  23. 結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルを形成する、ことを特徴とする請求項１８乃至２１の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  24. Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；ｍは１又は２である、ことを特徴とする請求項１８乃至２３の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  25. Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである、ことを特徴とする請求項１８乃至２４の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  26. 環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した単環式ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項１８乃至２５の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  27. 環Ｂは
    であり；及び、Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６は一緒に得られてオキソを形成する、ことを特徴とする請求項１８乃至２６の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  28. 環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項１８乃至２５の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  29. 環Ｂは、
    である、ことを特徴とする請求項２８に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  30. ２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
    ｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
    ｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミン；
    ｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−［１−（メチル−プロピル−アミノ）−シクロプロピル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミン；
    ２−｛［４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    Ｎ−［４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン；
    ２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
    Ｎ−［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン；
    ２−｛［４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ［４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
    Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−（Ｎ−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）キナゾリン−６−アミン；
    ２−｛［４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ２−｛［４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ２−｛［４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］２−（１−トリフルオロメチル−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ２−（｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
    ２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−フルオロ−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ２−｛［４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ２−｛［４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ２−（｛２−（１−フルオロ−シクロペンチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
    ２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−フルオロ−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    １−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−オール；
    ｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−キナゾリン；
    （１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−イル）−ジメチル−アミン；
    １−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
    ２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン；
    （Ｒ）−１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
    （Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）キナゾリン；
    （Ｓ）−２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）キナゾリン；
    ［（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−酢酸エチルエステル；
    ４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６−トリメチル−Ｎ６−プロピルキナゾリン−２，６−ジアミン；
    ４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ６，Ｎ６−ジプロピルキナゾリン−２，６−ジアミン；
    Ｎ２−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ６−メチル−Ｎ６−プロピル−キナゾリン−２，６−ジアミン；
    ２−（（２−（シクロブチルアミノ）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
    ２−（｛２−シクロプロピル−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプト−２−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
    ２−（（２−シクロプロピル−４−（４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
    ２−（（４−（４−シクロへキシルピペリジン−１−イル）−２−（１−フルオロシクロプロピル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
    ２−（４−｛２−シクロプロピル−６−［（（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−シクロペンタノール；
    ２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（メチル−プロピル−アミノ）−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロペンタノール；
    ２−（４−｛２−シクロプロピル−６−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−シクロペンタノール；
    （１−フルオロ−シクロプロピル）−｛７−フルオロ−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−２−イル｝−メタノン；
    ｛７−クロロ−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−２−イル｝−（１−フルオロ−シクロプロピル）−メタノン；
    （Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｓ）−２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）キナゾリン；
    （Ｒ）−１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン；
    （Ｓ）−１−｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
    ２−（（２−（１−フルオロシクロプロピル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）酢酸；
    ２−（（８−クロロ−２−（１−フルオロシクロブチル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
    ３−｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−シクロペンタノール；
    ３−｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−シクロペンタノール；
    ２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−シクロペンチル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
    ２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシシクロペンチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルキナゾリン−６−アミン；
    ２−｛［４−（４−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イル）−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
    ２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
    ２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
    １−｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
    １−｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
    ２−（｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
    １−｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
    １−｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
    ２−（｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
    １−｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
    １−｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
    ２−｛［８−フルオロ−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ２−｛［４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ２−｛［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（３−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ２−｛［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（２−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
    ２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
    ２−｛［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（４−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
    ２−｛［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（３’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ２−（｛８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
    ２−｛［８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（２−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ２−（｛８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
    ２−｛［８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（３−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ２−（｛８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
    ２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（４−ヨード−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
    ２−（｛２−（１−フルオロメチル−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
    ２−（｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
    １−（６−（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（４−（３−メトキシピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）シクロブタノール；
    （２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−｛４−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝］−キナゾリン−６−イル）−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エチル−メチル−アミン；
    ｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エチル］−メチル−アミン；
    ２−｛１−［６−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミノ｝−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノール；
    ２−［（２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−｛４−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−キナゾリン−６−イル）−メチル−アミノ］−エタノールである化合物；又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシド。
  31. 請求項１乃至３０の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシドと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
  32. ニューロテンシン又はニューロテンシン受容体１により媒介される、被験体における疾患、障害、又は疾病を処置する方法であって、請求項１乃至３０の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いはＮ−オキシドを被験体に投与する工程を含む、方法。
  33. 疾患、障害、又は疾病は、神経系疾患又は疾病、神経精神障害、物質乱用、神経変性疾患、或いはそれらの任意の組み合わせである、ことを特徴とする請求項３２に記載の方法。
  34. 神経変性疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン病、又は筋萎縮性側索硬化症である、ことを特徴とする請求項３３に記載の方法。
  35. 疾患、障害、又は疾病は物質乱用である、ことを特徴とする請求項３２に記載の方法。
  36. 疾患、障害、又は疾病はパーキンソン病である、ことを特徴とする請求項３２に記載の方法。
  37. 疾患、障害、又は疾病は統合失調症である、ことを特徴とする請求項３２に記載の方法。
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