KR20180100705A - 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 - Google Patents

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KR20180100705A
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piperazin
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마미 아라이
타케루 야마카와
리에 나카지마
코타 무라사키
요시나리 와키야마
유타 후지와라
마코토 이시카와
토모히사 니노미야
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메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤
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Abstract

하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
Figure pct00088

상기 화학식 (I)에 있어서,
A1는 단일 결합, 메틸렌기, 에틸렌기 또는 황 원자를 나타내고; A3는 -N(R1)R2, -N(R1)R3, 및/또는 -R3로 임의로 치환된 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 호모피페라지닐기를 나타내고; A4는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -N(R1)-를 나타내고; A5는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기 등을 나타내고; R4는 할로겐 원자 등을 나타내고; n 은 0 또는 1의 정수를 나타낸다.

Description

신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염
본 발명은 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체에 대하여 이중 조절 작용을 갖는, 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체의 이중 조절자로서의 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
히스타민 수용체는 생체 내의 활성 아민의 하나인 히스타민의 수용체이고, 히스타민에는 4가지 공지된 서브타입 H1-H4가 있다. 그 중에서, 히스타민 H1 수용체는 Gαq/11 단백질과 결합하는 G 단백질 결합 수용체(GPCR)이며, 혈관과 평활근 등의 말초 및 중추 신경에 분포하고 있다. 히스타민은 히스타민 H1 수용체를 통해, 말초에서는 혈관 투과성 항진 및 평활근 수축을 유발하며, 중추에서는 진정, 기억과 같은 작용을 나타낸다 (비특허문헌 1). 히스타민 H1 수용체 길항제는 항히스타민제라고도 불리며, 이미 다양한 알레르기 질환, 예를 들어 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기 또는 불면증 등의 치료에 이용되고있다.
2000년에 확인된 가장 새로운 4번째 히스타민 수용체인 히스타민 H4 수용체는 Gαi/o 단백질과 결합하는 GPCR이며, 말초 백혈구, 골수, 비장 등에 분포하고있다. 나아가, 상기 히스타민 H4 수용체는 비만세포, 호산구, T-세포 등에 존재하며, 이들의 이동이 히스타민 자극에 의해 H4 수용체를 통해 이루어지고 있다. 상기 등을 고려할 때, 히스타민 H4 수용체는 염증, 알레르기 등 면역 조절에 관여하는 것으로 고려된다 (비특허문헌 1). 또한, 히스타민 H4 수용체 길항제는 비-임상 동물모델에서 천식, 폐 섬유증, 아토피성 피부염, 가려움증 등에 대한 효과가 보고되고 있다 (비특허문헌 2). 따라서, 히스타민 H4 수용체 길항제는 다양한 면역 염증성 질환, 예를 들어 관절염, 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염 등의 치료제로서의 가능성이 기대되고있다.
히스타민 H4 수용체 길항제 JNJ-39758979는 임상 실험에서 히스타민-유도 가려움증 (비특허문헌 3) 및 아토피성 피부염 가려움증 (비특허문헌 4)에 효과적인 것으로 보고되고 있다.
상기에 서술된 바와 같이, 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체가 관여하는 알레르기성 작용 혹은 염증성 작용은 겹치기 때문에, 두 수용체에 대한 길항제를 병용하는 것으로, 각각의 단독으로부터 비롯된 알러지성 질환에 대한 치료의 효과가 기대되고 있다 (비특허문헌 1). 사실상, 비-임상 동물모델에서, 히스타민 H1 수용체 길항제 및 히스타민 H4 수용체 길항제의 병용에 따른 가려움증에 대한 효과 (비특허문헌 5) 및 아토피성 피부염에 대한 효과 (비특허문헌 6)나 알러지성 결막염에 대한 효과 (비특허문헌 7)가 보고되고 있다.
또한 임상 실험에서도, 히스타민-유도성 가려움증에 대한 히스타민 H1 수용체 길항제 인 세트리진의 효과는 사전에 히스타민 H4 수용체 길항제인 JNJ-39758979를 투여한 그룹에서 높은 것으로 보고되고 있다 (비특허문헌 3). 따라서, 가려움증과 염증에 대한 히스타민 H1 수용체 길항제와 히스타민 H4 수용체 길항제와의 병용 효과는 각각 단독의 경우보다 효과적일 것으로 가능성이 시사되고 있다.
이러한 배경 하에서 하나의 화합물이 두 수용체에 이중 조절 작용을 갖는 단일 화합물, 또는 특히 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체의 이중 조절자는 알레르기성 질환 및 염증성 질환의 새로운 예방 및/또는 치료제가 될 수 있다고 생각된다.　그러나 이러한 조절자와 관련하여, 퀴나졸린 유도체 조절자 (비특허문헌 8)와 메피라민 유도체 조절자 (비특허문헌 9)에 관한 보고만이 있을 뿐이다.
또한, 본 발명의 화합물인 융합된 삼환 피리미딘 유도체와 유사한 구조를 갖는 화합물은, 특허문헌 1, 특허문헌 2 및 특허문헌 3등에 기재되어 있다. 그러나, 특허문헌 1은 도파민 D4 수용체 리간드에 관한 것으로서,이 문헌에는 히스타민 H1 수용체 또는 히스타민 H4 수용체에 대한 기재가 없다. 또한 실시예에 기재된 융합된 피리미딘 유도체의 골격 부분내의 벤젠 고리는 치환되어 있지 않다. 게다가 특허문헌 2 및 특허문헌 3은 모두 히스타민 H4 수용체 리간드에 대한 공개 공보이지만, 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체에 대한 이중 조절 작용에 대해서는 개시하고 있지 않다.
[특허문헌 1] 국제 출원 No.WO95/07893 [특허문헌 2] 국제 출원 No.WO2008/060767 [특허문헌 3] 국제 출원 No.WO2008/074445
[비특허 1] Robin L. Thurmond et al., Nat.Rev.Drug Discovery, Vol.7, p.41-53, 2008 [비특허 2] Ekaterini Tiligada, Perspectives in H4R Research and Therapeutic Exploitation, Novel Drug Target FOR Immunoregulation and Inflammation, DE GRUYTER, p.333-352, 2013 [비특허 3] Robin L. Thurmond et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 350, p.181-187, 2014 [비특허 4] M. Furue et al., J. Dermatol., 41, p.1-11, 2014 [비특허 5] Robin L. Thurmond et al., J.ALLERGY CLIN.IMMUNOL., Vol.119, No.1, p.176-183, 2007 [비특허 6] Y. Ohsaw and N. Hirasawa, Allergy, 67, p.1014-1022, 2012 [비특허 7] C. Kamei et al., Eur. J. Pharmacol., 608, p.71-75, 2009 [비특허 8] Rob Leurs et al., J. Med. chem., 51, p.7855-7865, 2008 [비특허 9] AndreStrasser et al., Bioorg. Med. chem. Lett., 21, p.6274-6280, 2011
본 발명의 목적은 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체의 이중 조절 기능을 가지며, 히스타민 H1 수용체 및/또는 히스타민 H4 수용체로부터 기인하는 질환의 치료에 유용한 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 서술된 문제를 해결하기 위해 예의 연구를 실시한 결과, 특정 구조를 갖는 융합된 삼환 피리미딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체에 대해 뛰어난 이중 조절 작용이 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
특히, 본 발명은 이하의 발명을 포함하고 있다.
[1] 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00001
상기 화학식 (I)에 있어서,
A1는 단일 결합, 메틸렌기, 에틸렌기 또는 황 원자를 나타내고,
A2는 메틸렌기 또는 산소 원자를 나타내고,
A3는 -N(R1)R2, -N(R1)R3, 및 -R3로 이루어진 군에서 선택되는 치환기 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 호모피페라지닐기를 나타내고,
R1 및 R2는 서로 같거나 다를 수 있고 각각은 수소 원자, C1-6 알킬기, 또는 임의로 치환된 C6-10 단일환(monocyclic) 또는 다환(polycyclic)의 아릴알킬기를 나타내고,
R3는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-D2-D3 또는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-ON=D4 (단, -N(R1)R3가 -N(R1)R2일 때는 예외),
여기서 D1은 임의로 치환된 C1-6 알킬렌기를 나타내며,
D2는 단일 결합, -O-, -OC(O)-, -S-, -S(O)2-, -N(R1)S(O)2-, -C(O)-, 또는 -C(O)N(R1)-를 나타내며,
D3는 수소 원자, 임의로 치환된 C1-6 알킬기, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기, 임의로 치환된 3 내지 10-원(membered) 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, 임의로 치환된 C1-6 알킬옥시알킬기, 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴옥시알킬기, 임의로 치환된 C1-6 알킬티오알킬기, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐알킬기를 나타내며,
D4는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬렌기 또는 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 2가 헤테로사이클릴기를 나타내며,
A4는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -N(R1)-를 나타내고,
A5는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기, 또는 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기를 나타내고,
R4는 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알킬옥시기, 또는 시아노기를 나타내며,
n은 0 또는 1의 정수이고,
다만,
A1이 메틸렌기, 에틸렌기, 또는 황 원자이고,
A2가 메틸렌기 또는 산소 원자이고,
A3이 -N(R1)R2, -N(R1)R3, 및 -R3로 이루어진 군에서 선택되는 치환기 중 적어도 하나에 의해 치환된 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 또는 피페리디닐기이고, 여기서 피페라지닐기는 고리상의 탄소 원자가 히드록시알킬기 또는 C1-6 알킬옥시알킬기로 치환되고, 여기서 호모피페라지닐기는 고리상의 질소 원자가 C1-6 알킬기, 히드록시알킬기, C1-6 알킬옥시알킬기, 또는 C3-10 사이클로알킬옥시알킬기로 임의로 치환되며,
A4는 -N(R1)-이고,
A5는 C3-10 사이클로알킬설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 또는 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기인 경우는 예외이다.
[2] [1]에 있어서,
상기 화학식 (I)에서,
A3는 -N(R1)R3 및 -R3로 이루어진 군에서 선택되는 치환기 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 호모피페라지닐기를 나타내고,
여기서 R3는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-D2-D3 또는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-ON=D4 (단, -N(R1)R3 가 -N(R1)R2일 때는 예외)를 나타내며,
여기서 D1은 C1-6 알킬렌기를 나타내며,
D2는 단일 결합, -O-, -OC(O)-, -S(O)2-, -N(R1)S(O)2-, -C(O)-, 또는 -C(O)N(R1)-를 나타내며,
A4는 -O- 또는 -N(R1)-를 나타내며,
A5는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기, C3-10 사이클로알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기, 또는 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기를 나타내고,
n은 0을 나타내는 것인,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[3] [1]에 있어서,
상기 화학식 (I)에서,
A1 및 A2 모두는 메틸렌기를 나타내고,
A3는 -N(R1)R3 및 -R3로 이루어진 군에서 선택되는 치환기 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 호모피페라지닐기를 나타내고,
여기서 R3는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-D2-D3 또는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-ON=D4 (단, -N(R1)R3 이 -N(R1)R2일 때는 예외)를 나타내며,
여기서 D1은 C1-6 알킬렌기를 나타내며,
D2는 단일 결합, -O-, -OC(O)-, -S(O)2-, -N(R1)S(O)2-, -C(O)-, 또는 -C(O)N(R1)-를 나타내며,
A4는 -O- 또는 -N(R1)-를 나타내고,
A5는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기, C3-10 사이클로알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기를 나타내고,
n은 0을 나타내는 것인,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[4] [1]에 있어서,
상기 화학식 (I)에서,
A1 및 A2 모두는 메틸렌기를 나타내고,
A3는 적어도 하나의 -N(R1)R2로 임의로 치환된 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 호모피페라지닐기를 나타내고,
여기서 R1 및 R2 서로 같거나 다를 수 있고, 각각은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내며,
A4는 -O- 또는 -N(R1)-를 나타내고,
A5는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, C3-10 사이클로알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기를 나타내고,
n은 0을 나타내는 것인,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[5] [1]에 있어서,
상기 화학식 (I)에서,
A1 및 A2 모두는 메틸렌기를 나타내고,
A3는 하나 이상의 -R3로 임의로 치환된 피페라지닐기를 나타내고,
여기서 R3 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-D2-D3 또는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-ON=D4이며,
여기서 D1은 C1-6 알킬렌기를 나타내며,
D2는 단일 결합, -O-, -OC(O)-, -S(O)2-, -N(R1)S(O)2-, -C(O)-, 또는 -C(O)N(R1)-를 나타내며,
A4는 -O- 또는 -N(R1)-를 나타내고,
A5는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, C3-10 사이클로알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기, 또는 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기를 나타내고,
n은 0을 나타내는 것인,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[6] [1]에 있어서,
상기 화학식 (I)에서,
A1은 단일 결합, 메틸렌기, 또는 에틸렌기를 나타내며,
A3는 -N(R1)R2 및 -R3로 이루어진 군에서 선택되는 치환기 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 호모피페라지닐기를 나타내며,
여기서 R1 및 R2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내며,
R3 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-D2-D3를 나타내며,
여기서 D1는C1-6 알킬렌기를 나타내며,
D2는 단일 결합 또는 -O-를 나타내며,
D3는 수소 원자, 임의로 치환된 C1-6 알킬기, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, 임의로 치환된 C1-6 알킬옥시알킬기, 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클옥시알킬기, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬티오알킬기를 나타내며,
A4는 -O- 또는 -N(R1)-를 나타내고,
A5는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, C3-10 사이클로알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기, 또는 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기를 나타내고,
n은 0을 나타내는 것인,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[7] [1]에 있어서, 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물은
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)벤젠설폰아미드,
9-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-아민,
8-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6H-이소티오크로메노(isothiochromeno)[4,3-d]피리미딘-2-아민,
2-(4-(2-아미노-8-(벤질옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-올,
2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에틸 3-(2-메톡시-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트,
1-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에틸) 3-메틸 아제티딘-1,3-디카르복실레이트,
메틸 1-(4-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)부타노일(butanoyl))아제티딘-3-카르복실레이트,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-클로로벤젠설폰아미드,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-3-클로로벤젠설폰아미드,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-5-클로로티오펜-2-설폰아미드,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-클로로-3-플루오로벤젠설폰아미드,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-클로로-2-플루오로벤젠설폰아미드,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-시아노벤젠설폰아미드,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-2-페녹시에탄-1-설폰아미드,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-1-페닐메탄설폰아미드,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-6-클로로피리딘-3-설폰아미드,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-플루오로벤젠설폰아미드,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-3-페녹시프로판-1-설폰아미드,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-2-페닐에탄-1-설폰아미드,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-3-페닐프로판-1-설폰아미드,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드,
메틸 4-(N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)설파모일)벤조에이트,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)사이클로헥산설폰아미드,
1-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-3-(4-클로로페닐)유레아,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-N-(4-클로로벤질)-4-나이트로벤젠설폰아미드,
N8-(4-클로로벤질)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2,8-디아민,
4-(((2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)옥시)메틸)-N-메틸벤젠설폰아미드,
2-(4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)페닐)-2-메틸프로판산,
3-(3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)옥세탄-3-일)프로판산,
3-((2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)메틸)옥세탄-3-카르복시산,
3-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)옥세탄-3-카르복시산,
5-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)테트라히드로푸란-2-카르복시산,
2-(3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부틸)아세트산,
2-(3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부틸)-2-메틸프로판산,
3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복시산,
2-(3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부틸)-2-메틸프로판산,
2-(3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부틸)아세트산,
4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)테트라히드로푸란-2-카르복시산,
4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)옥세탄-2-카르복시산,
N-(2-아미노-4-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드,
에틸 2-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)티아졸(thiazole)-4-카르복실레이트,
메틸 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-3-플루오로벤조에이트,
4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-3-플루오로벤젠 카르복시산,
2-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)티아졸-4-카르복시산,
4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)펜타사이클로[4.2.0.02,5.03,8.04,7]옥탄-1-카르복시산,
6-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)스피로[3.3]헵탄-2-카르복시산,
4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복시산,
4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복시산,
3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)-4,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복시산,
4-(4-(2-((2-(테트라졸-5-일)프로판-2-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)이미노)사이클로부탄-1-카르복시산,
3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로헥산-1-카르복시산,
3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-N-시아노아제티딘-1-카르복시이미드아미드,
4-(4-(2-(아제티딘-3-일메톡시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
4-(피페라진-1-일)-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)아제티딘-1-카르복사마이드,
3-(3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)아제티딘-1-일)-4-히드록시-1,2,5-티아디아졸 1,1-디옥사이드,
8-(벤질옥시)-4-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
2-(4-(2-아미노-8-(벤질옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-올,
2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-(벤질옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세트산,
4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(티오펜-3-일메톡시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
8-((4-클로로벤질)옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
8-((4-클로로벤질)옥시)-4-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
8-(벤질옥시)-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
8-((4-플루오로벤질)옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
8-(벤질옥시)-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
8-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민,
2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세트산,
N-(4-(4-(2-아미노-8-(벤질옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)부틸)에탄설폰아미드,
(4-(2-아미노-8-(벤질옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)-1-메틸피페라진-2-일)메탄올,
8-(벤질옥시)-4-(4-(3-(에틸설포닐)프로필)피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-(벤질옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)-N-메틸아세트아미드,
2-((5-(4-(2-아미노-8-(벤질옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)펜틸)옥시)아세트산,
2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-(벤질옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세트아미드,
2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)프로판산,
N-(2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-(벤질옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)에틸)메탄설폰아미드,
8-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5H-크로메노[4,3-d]피리미딘-2-아민,
2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)-2-메틸프로판산,
2-(4-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)부톡시)프로판산,
2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-플루오로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세트산,
4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드)부탄산,
2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)부탄산,
2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)-N-메틸아세트아미드,
N-(2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)에틸)메탄설폰아미드,
메틸 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세테이트,
2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)에탄-1-올,
2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)에틸 설파메이트,
2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)-N-(메틸설포닐)아세트아미드,
2-(2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)에틸)이소인돌린-1,3-디온,
8-((4-브로모벤질)옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
4-(4-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
메틸 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)벤조에이트,
메틸 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)벤조에이트,
메틸 5-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)푸란-2-카르복실레이트,
5-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)푸란-2-카르복시산,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠설폰아미드,
메틸 5-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)푸란-2-카르복실레이트,
3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)벤조산,
4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)벤조산,
5-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)푸란-2-카르복시산,
메틸 2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시) 아세테이트,
8-((4-클로로벤질)옥시)-4-(4-(3-(에틸설포닐)프로필)피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
메틸 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)벤조에이트,
메틸 6-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)피콜리네이트,
3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)벤조산,
6-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)피콜린산,
N-(2-아미노-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드,
2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세토나이트릴,
메틸 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-4-플루오로벤조에이트,
메틸 5-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-2-플루오로벤조에이트,
3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-4-플루오로벤조산,
5-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-2-플루오로벤조산,
4-(4-(2-((테트라졸-5-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
4-(4-(2-(2-((1H-테트라졸-5-일)메톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
메틸 4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)벤조에이트,
메틸 3-(3-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로폭시)벤조에이트,
2-(3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)페닐)아세트산,
4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)벤조산,
3-(3-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로폭시)벤조산,
1-(4-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)부틸)-1H-피라졸-4-카르복시산,
1-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복시산,
4-(4-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)부톡시)벤조산,
4-(4-(3-((테트라졸-5-일)메톡시)프로필)피페라진-1-일)-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
4-(4-(4-((테트라졸-5-일)메톡시)부틸)피페라진-1-일)-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
4-(4-(2-(2-((테트라졸-5-일)옥시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
2-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)티아졸-4-카르복시산,
2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)페닐)아세트산,
2-(4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)페닐)아세트산,
1-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에틸)-1H-피라졸-3-카르복시산,
2-(3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에틸)페녹시)아세트산,
2-(4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에틸)페녹시)아세트산,
4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로헥산-1-카르복시산,
7-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(4-페닐부틸)-2,4,5,3-(4-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)부톡시)사이클로부탄-1-카르복시산,
3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4,4-디플루오로피페리딘-1-설폰아미드,
4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로헥산-1-카르복시산,
4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로헥산-1-카르복시산,
3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산,
4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)아미노)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로헥산-1-카르복시산,
4-((2-(4-(2-아미노-8-(벤질아미노)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로헥산-1-카르복시산,
4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로헥산-1-카르복시산,
4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-시아노벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로헥산-1-카르복시산,
4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)(메틸)아미노)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로헥산-1-카르복시산,
3-(2-(4-(2-아미노-8-((2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산,
3-(2-(4-(2-아미노-8-((3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산,
3-(2-(4-(2-아미노-8-((2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산,
3-(2-(4-(2-아미노-8-((2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산,
3-(2-(4-(2-아미노-8-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에톡시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산,
3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-사이클로프로필벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산,
3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산,
3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-((트리플루오로메틸)티오)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산,
3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산,
3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-((트리플루오로메틸)설포닐)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산,
N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4,4-디플루오로피페리딘-1-설폰아미드,
4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로헥산-1-카르복시산,
에틸 3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)-1-메틸사이클로부탄-1-카르복실레이트,
3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)-1-메틸사이클로부탄-1-카르복시산,
에틸 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-1-시아노사이클로헥산-1-카르복실레이트,
4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-1-시아노사이클로헥산-1-카르복시산,
에틸 4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)-1-메틸사이클로헥산-1-카르복실레이트,
4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)-1-메틸사이클로헥산-1-카르복시산,
4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-카르복시산,
에틸 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-4-히드록시사이클로헥산-1-카르복실레이트,
4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-4-히드록시사이클로헥산-1-카르복시산,
4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)-4-(히드록시메틸)사이클로헥산-1-카르복시산,
4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)-1-메틸사이클로헥산-1-카르복사마이드,
3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로부탄-1-카르복시산,
3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)-1-메틸사이클로부탄-1-카르복시산,
3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복사마이드,
4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-1-시아노사이클로헥산-1-카르복시산,
4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-1-시아노사이클로헥산-1-카르복사마이드,
3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)이소옥사졸-5-카르복시산,
메틸 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로펜탄-1-카르복실레이트,
3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로펜탄-1-카르복시산,
2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로프로판-1-카르복시산,
3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로펜탄-1-카르복시산,
메틸 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로펜탄-1-카르복실레이트,
3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로펜탄-1-카르복시산,
에틸 2-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트,
에틸 3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로펜탄-1-카르복실레이트,
2-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로프로판-1-카르복시산,
에틸 2-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트,
2-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로프로판-1-카르복시산,
4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복시산,
4-(4-(2-((3-(벤질옥시)이소옥사졸-5-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)-N-히드록시사이클로부탄-1-카르복사마이드,
6-(벤질옥시)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5H-인데노[1,2-d]피리미딘-2-아민,
7-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5H-인데노[1,2-d]피리미딘-2-아민,
7-(벤질옥시)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5H-인데노[1,2-d]피리미딘-2-아민,
8-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5H-인데노[1,2-d]피리미딘-2-아민,
8-(벤질옥시)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5H-인데노[1,2-d]피리미딘-2-아민,
8-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
8-(벤질옥시)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
9-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
9-(벤질옥시)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
10-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-아민,
10-(벤질옥시)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-아민,
10-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]피리미딘-2-아민,
10-(벤질옥시)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5,6-디히드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]피리미딘-2-아민,
10-(벤질옥시)-4-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]피리미딘-2-아민,
9-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]피리미딘-2-아민,
9-(벤질옥시)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5,6-디히드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]피리미딘-2-아민,
9-(벤질옥시)-4-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]피리미딘-2-아민,
4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에탄-1-올,
2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세트산,
2-((2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에틸)티오)아세트산,
5-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)테트라히드로-2H-피란-2-카르복시산,
3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)-6-플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복시산,
2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복시산,
5-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)티오펜-2-카르복시산, 또는
4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)티오펜-2-카르복시산인 것인,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[8] [1] 내지 [7] 중 어느 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 함유하는 약학적 조성물.
[9] [8]에 있어서,
상기 약학적 조성물은 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체를 이중으로 조절하기 위한 것인, 약학적 조성물.
[10] [8]에 있어서,
상기 약학적 조성물은 히스타민 H1 수용체 및/또는 히스타민 H4 수용체에 기인하는 질병을 치료하기 위한 것인, 약학적 조성물.
[11] [1] 내지 [7] 중 어느 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 하나 이상을 사용하여, 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체를 이중으로 조절하기 위한, 방법.
[12] 히스타민 H1 수용체 및/또는 히스타민 H4 수용체에 기인하는 질병을 치료하기 위한 방법으로써, 상기 방법은 하기를 포함한다:
[1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 [8] 내지 [10] 중 어느 하나의 약학적 조성물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 환자에게 투여함.
[13] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체를 이중으로 조절하기 위한, 용도.
[14] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 히스타민 H1 수용체 및/또는 히스타민 H4 수용체에 기인하는 질병을 치료하기 위한, 용도.
[15] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체의 이중 조절자를 제조하기 위한, 용도.
[16] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 히스타민 H1 수용체 및/또는 히스타민 H4 수용체에 기인하는 질병의 치료제를 제조하기 위한, 용도.
본 발명에 따르면, 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체에 대해 뛰어난 이중 조절 작용을 가지는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 뿐만 아니라 이를 함유하는 약학 조성물은 히스타민 H1 및/또는 H4 수용체가 연관된 다양한 알레르기, 염증성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 히스타민 H1 및/또는 H4 수용체가 연관된 질환은 예를 들면, 두드러기, 가려움, 벌레 물림, 아토피성 피부염, 알레르기성 피부염, 접촉성 피부염 및 심상성 건선 (psoriasis vulgaris)과 같은 피부 질환, 알레르기성 비염, 비 알레르기성 비염, 기관지 천식 및 폐 섬유증과 같은 호흡기 질환, 알레르기성 결막염 및 아토피성 결막염과 같은 안과 질환, 어지럼증 및 전정 장애와 같은 신경계 질환, 류마티즘, 관절염 및 크론병과 같은 염증성 질환 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 그 바람직한 실시예를 참조하여 상세하게 설명한다.　또한, 하기의 설명에서 동일 또는 상응하는 요소에는 동일한 기호를 붙이고 중복 설명은 생략한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 에서, 상기-서술된 화합물은 하기 일반식 (I)로 표시된다:
Figure pct00002
상기 일반식 (I)에서, A1 는 단일 결합, 메틸렌기, 에틸렌기 또는 황 원자를 나타내고; A2는 메틸렌기 또는 산소 원자를 나타내고; 및 A3는 -N(R1)R2, -N(R1)R3, 및 -R3로 이루어진 군에서 선택되는 치환기 중 적어도 하나에 의해 치환된 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 호모피페라지닐기를 나타낸다. 여기서, R1 및 R2 서로 같거나 다를 수 있고 및 각각은 수소 원자, C1-6 알킬기, 또는 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기를 나타낸다.
또한, R3는 임의로 치환된 C1-6 알킬렌기-D5-D6를 나타내고 [D5는 단일 결합, -O-, -OC(O)-, -S-, -S(O)2-, -N(R1)S(O)2-, -O-N=, -C(O)-, 또는 -C(O)N(R1)-를 나타내며; D6는 수소 원자, 임의로 치환된 C1-6 알킬기, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, 임의로 치환된 C1-6 알킬옥시알킬기, 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클옥시알킬기, 임의로 치환된 C1-6 알킬티오알킬기, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐알킬기를 나타낸다]를 나타내며, 한편, R3는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-D2-D3 또는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-ON=D4 (단, -N(R1)R3 이 -N(R1)R2될 때는 예외)를 나타내며, 여기서 D1는 임의로 치환된 C1-6 알킬렌기를 나타내며; D2는 단일 결합, -O-, -OC(O)-, -S-, -S(O)2-, -N(R1)S(O)2-, -C(O)-, 또는 -C(O)N(R1)-를 나타내며; D3는 수소 원자, 임의로 치환된 C1-6 알킬기, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, 임의로 치환된 C1-6 알킬옥시알킬기, 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴옥시알킬기, 임의로 치환된 C1-6 알킬티오알킬기, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐알킬기를 나타내다. 더욱이, D4는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬렌기 또는 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 2가 헤테로사이클릴기를 나타낸다.
또한, 일반 화학식 (I)에서, A4는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -N(R1)-를 나타내고; A5는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기, 또는 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기를 나타내고; R4는 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알킬옥시기, 또는 시아노기를 나타내고, n은 0 또는 1의 정수를 나타낸다.
다만 일반 화학식 (I)로 나타나는 조성물 중 A1이 메틸렌기, 에틸렌기, 또는 황 원자이고; A2가 메틸렌기 또는 산소 원자이고; A3이 -N(R1)R2, -N(R1)R3, 및 -R3로 이루어진 군에서 선택되는 치환기 중 적어도 하나에 의해 치환된 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 또는 피페리디닐기이고, 여기서 피페라지닐기는 고리상의 탄소 원자가 히드록시알킬기 또는 C1-6 알킬옥시알킬기로 치환되고, 여기서 호모피페라지닐기는 고리상의 질소 원자가 C1-6 알킬기, 히드록시알킬기, C1-6 알킬옥시알킬기, 또는 C3-10 사이클로알킬옥시알킬기로 임의로 치환되며; A4는 -N(R1)-이고; A5는 C3-10 사이클로알킬설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 또는 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기인 경우는 예외이다.
본 발명에서, "-"는 단일 결합을 나타내며, "="는 이중결합을 나타낸다. 또한, 본 발명에서, 치환기가 하기에 상응하는 화학식으로 표시되는 경우: -a(b)c- 또는 -a(b)cd- ["a", "b", 및 "d" 는 원자 또는 치환기이고, "c"는 1 또는 2임], 이것은 "c" 개의 "b"는 a와만 결합하는 것임을 나타낸다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 의미하며, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, "C1-6 알킬기" 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. C1-6 알킬기는 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 터트-부틸기, n-펜틸기, 이소아밀기, n-헥실기, 등을 포함하며, 바람직하게는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 또는 n-펜틸기이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, "C1-6 알킬렌기"는 상기-서술된 C1-6 알킬기로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 수득한 2가기 (divalent group)를 의미한다. C1-6 알킬렌기는 예를 들어, 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 등을 포함하고, 바람직하게는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 또는 테트라메틸렌기이다.
"임의로 치환된 C1-6 알킬기" 및 "임의로 치환된 C1-6 알킬렌기" 내의 치환기는 하나 이상의 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 설포기, 알킬옥시카르보닐기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), -C(O)N(R1)R2, -S(O)2N(R1)R2, 알킬옥시설포닐기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), 등을 포함한다.
"임의로 치환된 C1-6 알킬기" 및 "임의로 치환된 C1-6 알킬렌기"는 각각 바람직하게는 미치환된 C1-6 알킬기 또는 히드록시기, 카르복시기, 또는 알킬옥시카르보닐기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐)로 치환된 C1-6 알킬기, 및 미치환된 C1-6 알킬렌기 또는 할로겐 원자 또는 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬렌기이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, "C3-10 사이클로알킬기"는 탄소 원자 3 내지 10를 갖는 환상의 알킬기, 및 가능하다면 임의의 위치에 결합 부분을 갖고 있다. C3-10 사이클로알킬기는 예를 들어, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 등을 포함하고, 바람직하게는 사이클로프로필기 또는 사이클로헥실기이다. 또한, 사이클로알킬기는 융합되어 있거나 가교되어 있거나 스피로링 (spiroring)을 형성할 수 있다. 융합된 사이클로알킬기의 예시는 예를 들어, 바이사이클로[3.1.0]헥산, 바이사이클로[3.2.0]헵탄, 바이사이클로[4.1.0]헵탄, 옥타히드로펜탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 옥타히드로-1H-인단, 데카히드로나프탈렌, 및 펜타사이클로[4.2.0.02,5.03,8.04,7]옥탄 (큐반)을 포함한다. 가교된 사이클로알킬기의 예시는 예를 들어, 바이사이클로[1.1.1]펜탄, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 및 바이사이클로[2.2.2]옥탄을 포함한다. 스피로사이클로알킬기의 예시는 예를 들어, 스피로[3.3]헵탄, 스피로[3.4]옥탄, 스피로[3.5]노난, 스피로[4.4]노난, 등을 포함하며, 이들 중에서, 바이사이클로[3.1.0]헥산, 펜타사이클로[4.2.0.02,5.03,8.04,7]옥탄 (큐반), 바이사이클로[1.1.1]펜탄, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 및 스피로[3.3]헵탄이 바람직하다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, "C3-10 사이클로알킬렌기"는 상기-서술된 C3-10 사이클로알킬기에서 하나의 수소 원자를 제거함으로써 수득한2가기를 의미한다.
"임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬기" 및 "임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬렌기"에서 치환기는 하나 이상의 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기, 히드록시기, 옥소기, 알킬기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), 알킬옥시기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), 카르복시기, 알킬옥시카르보닐기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), -C(O)N(R1)R2, -C(O)N(R1)OH, -N(R1)C(O)N(R1)R2, -N(R1)C(=NH)S(O)2N(R1)R2, 등을 포함한다. 또한, 알킬기 및 상기 사이클로알킬기로 치환된 알킬옥시기는 추가로 하나 이상의 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복시기, 및 설포기로 치환될 수 있다.
"임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬기" 및 "임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬렌기"는 각각 바람직하게는 미치환된 C3-10 사이클로알킬기, 또는 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기, 히드록시기, 옥소기, 알킬기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), 하나 이상의 히드록시기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐)로 치환된 알킬기, 하나 이상의 카르복시기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐)로 치환된 알킬기, 하나 이상의 할로겐 원자 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐)로 치환된 알킬기, 카르복시기, 알킬옥시카르보닐기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), -C(O)N(R1)R2, 또는 -C(O)N(R1)OH로 치환된 C3-10 사이클로알킬기, 및 미치환된 C3-10 사이클로알킬렌기 또는 할로겐 원자, 옥소기, 또는 카르복시기로 치환된 C3-10 사이클로알킬렌기이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, "C6-10 단일환 또는 다환 아릴기"는 탄소 원자 6 내지 10을 갖는 단일환 방향족 히드로카르보닐기 또는 탄소 원자 6 내지 10을 갖는 다환 방향족 히드로카르보닐기를 의미한다. 상기 아릴기는 예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 등을 포함하고, 페닐기가 바람직하다.
"임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기"에서 치환기는 하나 이상의 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 나이트로기, 알킬기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬알킬기, 알킬옥시기, 사이클로알킬옥시기, 알킬옥시알킬기, 카르복시기, 설포기, 알킬옥시카르보닐기, -C(O)N(R1)R2, -S(O)2N(R1)R2, 알킬옥시설포닐기, 알킬설포닐기, 알킬티오기, 펜타플루오로설파닐기, 등을 포함한다. 알킬기에서, 사이클로알킬기, 사이클로알킬알킬기, 알킬옥시기, 사이클로알킬옥시기, 알킬옥시알킬기, 및 상기 아릴기로 치환된 알킬옥시설포닐기는, 알킬기에서 탄소 원자의 수가 바람직하게는 1 내지 6이고, 알킬기는 추가로 하나 이상의 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 카르복시기, 및 설포기로 치환될 수 있다.
"임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기"는 바람직하게 미치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기, 또는 할로겐 원자, 알킬옥시기, 카르복시기, 또는 알킬옥시카르보닐기로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, "3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기"는 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 4개의 헤네로 원자를 포함하는 3 내지 10-원 단일환 헤테로사이클릴기 또는 3 내지 10-원 이환의 (bicyclic) 헤테로사이클릴기를 의미하고, 가능하다면 임의의 위치에서 결합 부분을 가질 수 있다. 상기 헤테로사이클릴기는 예를 들어, 옥세타닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 1,3-디옥살라닐기, 1,3-디옥사닐기, 1,4-디옥사닐기, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리딜기, 피페리딜기, 피페라질기, 모폴리닐기(morpholinyl group), 피롤릴기, 피라졸릴기, 피롤리디닐기, 푸라닐기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 1H-테트라졸릴기, 2H-테트라졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 이미다졸릴기, 1H-1,2,3-트리아졸릴기, 1H-1,2,4-트리아졸릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 1H-인돌릴기, 2H-이소인돌릴기, 4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌릴기, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실기, 등을 포함하며, 옥세타닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 아제티디닐기, 피페리딜기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴기, 1,2,5-티아디아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 및 4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌릴기가 바람직하다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, "3 내지 10-원 단일환 또는 이환 2가 헤테로사이클릴기"는 상기-서술된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기 에서 하나의 수소 원자를 제거함으로써 수득된 2가기를 의미한다.
"임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기" 및 "임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 2가 헤테로사이클릴기"에서 치환기는 하나 이상의 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 나이트로기, 옥소기, 알킬기, 알케닐기, 사이클로알케닐기, 알킬옥시기, 사이클로알킬옥시기, 아릴알킬옥시기, 카르복시기, 설포기, 알킬옥시카르보닐기, 카르바모일기, 알킬티오기, 아미디노기, 헤테로사이클릴기, 등을 포함한다. 알킬기, 알케닐기, 사이클로알케닐기, 알킬옥시기, 사이클로알킬옥시기, 아릴알킬옥시기, 알킬옥시카르보닐기, 및 상기 헤테로사이클릴기로 치환된 알킬티오기에서, 알킬기 또는 알케닐기에서 탄소 원자의 수는 바람직하게는 1 내지 6 이고 상기 헤테로사이클릴기로 치환된 헤테로사이클릴기는 바람직하게는 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기이다. 또한, 상기 헤테로사이클릴기로 치환된 알킬기, 알케닐기, 사이클로알킬옥시기, 카르바모일기, 및 아미디노기는 추가로 하나 이상의 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 나이트로기, 시아노기, 카르복시기, 알킬옥시카르보닐기, 카르바모일기, 설파모일기, 아미디노기, 알킬옥시기, 옥소기, 및 설포기, 및 헤테로사이클릴기로 치환될 수 있고, 사이클로알케닐기는 추가로 히드록시기, 알킬옥시기, 아미노기, 또는 옥소기로 치환될 수 있다.
"임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기" 및 "임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 2가 헤테로사이클릴기"는 각각 바람직하게는 미치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기, 또는 할로겐 원자, 옥소기, 알킬기, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기, 하나 이상의 알킬옥시카르보닐기로 치환된 알킬기, 알킬옥시기, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬옥시기, 아릴알킬옥시기, 카르복시기, 알킬옥시카르보닐기, 알킬티오기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬티오기로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기, 및 미치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 2가 헤테로사이클릴기, 또는 할로겐 원자, 옥소기, 알킬기, 또는 카르복시기로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 2가 헤테로사이클릴기이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, "C3-10 사이클로알킬알킬기"는 하나 이상의 상기-서술된 C3-10 사이클로알킬기로 치환된 상기-서술된 C1-6 알킬기, 및 사이클로알킬기가 가능하다면 알킬기의 임의의 위치에 결합될 수 있음을 의미한다. C3-10 사이클로알킬알킬기는 예를 들어, 사이클로프로필메틸기, 메틸사이클로프로판-1-일기, 사이클로프로필에틸기, 사이클로부틸메틸기, 사이클로펜틸메틸기, 사이클로헥실메틸기, 사이클로헵틸메틸기, 바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일메틸기, 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일메틸기, 바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일메틸기, 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일메틸기, 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일메틸기, 펜타사이클로[4.2.0.02,5.03,8.04,7]옥탄-1-일메틸기, 스피로[3.3]헵탄-1-일메틸기, 등을 포함하며, 바람직하게는 사이클로프로필메틸기, 메틸사이클로프로판-1-일기, 사이클로부틸메틸기, 사이클로펜틸메틸기, 사이클로헥실메틸기, 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일메틸기, 바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일메틸기, 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일메틸기, 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일메틸기, 펜타사이클로[4.2.0.02,5.03,8.04,7]옥탄-1-일메틸기, 또는 스피로[3.3]헵탄-2-일메틸기이다.
또한, "임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기"는 임의의 사이클로알킬기 및 알킬기가 치환될 수 있으며, 이 사이클로알킬기 내의 치환기 및 이 알킬기 내의 치환기는 각각 "임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬기" 및 "임의로 치환된 C1-6 알킬기"의 치환기에 주어진 것과 동일한 것을 포함함을 의미한다.
"임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기"는 바람직하게는 미치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 또는 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기, 히드록시기, 옥소기, 알킬기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), 알킬옥시기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), 카르복시기, 알킬옥시카르보닐기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), -C(O)N(R1)R2, -N(R1)C(O)N(R1)R2, 또는 -N(R1)C(=NH)S(O)2N(R1)R2로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, "C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기"는 하나 이상의 상기-서술된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기로 치환된 상기-서술된 C1-6 알킬기, 및 아릴기가 가능하다면 알킬기의 임의의 위치에 결합될 수 있음을 의마한다. 상기 아릴알킬기는 예를 들어, 벤질기, 벤즈히드릴기, 펜에틸기, 1-페닐에틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 및 나프틸메틸기, 등을 포함하며, 벤질기, 펜에틸이기, 1-페닐-에틸기, 및 3-페닐프로필기가 바람직하다.
또한, "임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기"는 임의의 아릴기 및 알킬기가 치환될 수 있으며, 상기 아릴기 내의 치환기 및 상기 알킬기 내의 치환기는 각각 "임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기" 및 "임의로 치환된 C1-6 알킬기"의 치환기에 주어진 것과 동일한 것을 포함함을 의미한다.
"임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기"는 바람직하게는 미치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 또는 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 하나 이상의 시아노기로 치환된 알킬기, 하나 이상의 히드록시기로 치환된 알킬기, 하나 이상의 히드록시기 및 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기, 알킬옥시기, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬옥시기, 카르복시기, 알킬옥시카르보닐기, 알킬옥시설포닐기, 알킬설포닐기, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬설포닐기, 알킬티오기, 또는 펜타플루오로설파닐기로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기를 의미한다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, "3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기"는 하나 이상의 상기-서술된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기로 치환된 상기-서술된 C1-6 알킬기, 및 헤테로사이클릴기가 가능하다면 알킬기의 임의의 위치에 결합할 수 있음을 의미한다. 상기 헤테로사이클릴알킬은 예를 들어, 피리딜메틸기, 피리딘-3-일메틸기, 티에닐메틸기, 푸란-2-일메틸기, 티오펜-2-일메틸기, 티오펜-3-일메틸기, (1H-피롤-2-일)메틸기, 티아졸-2-일메틸기, 이소옥사졸-3-일메틸기, 이소옥사졸-5-일메틸기, 옥세탄-2-일메틸기, 아제티딘-3-일메틸기, 테트라히드로푸란-2-일메틸기, 테트라히드로푸란-3-일메틸기, 테트라히드로푸란-4-일메틸기, 1,3-디옥산-5-일기, 1,3-디옥살란-2-일메틸기, 피롤리딘-2-일메틸기, 2-(1H-피라졸-1-일)에틸기, 4-(1H-피라졸-1-일)부틸기, (테트라졸-5-일)메틸기, 등을 포함하며, 피리딜메틸기, 푸란-2-일메틸기, 티오펜-2-일메틸기, (1H-피롤-2-일)메틸기, 티아졸-2-일메틸기, 이소옥사졸-5-일메틸기, 옥세탄-2-일메틸기, 아제티딘-3-일메틸기, 테트라히드로푸란-2-일메틸기, 테트라히드로푸란-4-일메틸기, 피롤리딘-2-일메틸기, 2-(1H-피라졸-1-일)에틸기, 4-(1H-피라졸-1-일)부틸기를 포함하며, (테트라졸-5-일)메틸기가 바람직하다.
또한, "임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기"는 임의의 헤테로사이클릴기 및 알킬기가 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 고리 및 상기 알킬기 내의 치환기는 각각 "임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기" 및 "임의로 치환된 C1-6 알킬기"의 치환기에 주어진 것과 동일한 것을 포함함을 의미한다.
"임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기"는 바람직하게는 미치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기, 또는 할로겐 원자, 알킬기, 알킬옥시기, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬옥시기, 카르복시기, 알킬옥시카르보닐기, 알킬티오기, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬티오기, 또는 아릴알킬옥시기로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, "C1-6 알킬옥시기"는 상기-서술된 C1-6 알킬기로 치환된 산소 원자를 포함하는 기, 및 알킬기가 가능하다면 임의의 위치의 산소원자에 결합할 수 있음을 의미한다. C1-6 알킬옥시기는 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, 등을 포함하며, 바람직하게 메톡시기, 에톡시기, 또는 n-프로폭시기를 포함한다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, "C1-6 알킬옥시알킬기"는 하나 이상의 상기-서술된 C1-6 알킬옥시기로 치환된 상기-서술된 C1-6 알킬기를 포함하는 기를 의미한다. 알킬옥시알킬기는 예를 들어, 2-메톡시에틸기, 3-메톡시-n-프로필기, 4-메톡시부틸기, 5-메톡시펜틸기, 2-에톡시에틸기, 4-에톡시부틸기, 및 2-(n-부톡시)에틸기를 포함하며, 바람직하게는 2-메톡시에틸기, 4-메톡시부틸기, 5-메톡시펜틸기, 2-에톡시에틸기, 4-에톡시부틸기, 또는 2-(n-부톡시)에틸기이다.
"임의로 치환된 C1-6 알킬옥시알킬기"는 말단 알킬기 (상기C1-6 알킬옥시기의 알킬기)가 하나 이상의 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 설포기, 알킬옥시카르보닐기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), 카르바모일기, 설파모일옥시기, 및 헤테로사이클릴기로 치환될 수 있음을 의미한다. 또한, 상기 말단 알킬기로 치환된 카르바모일기, 아미노기, 및 헤테로사이클릴기는 추가로 알킬기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), 알킬설포닐기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), 또는 옥소기로 치환될 수 있다.
"임의로 치환된 C1-6 알킬옥시알킬기"는 바람직하게는 미치환된, 또는 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 하나 이상의 알킬설포닐기로 치환된 아미노기, 카르복시기, 알킬옥시카르보닐기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), 카르바모일기, 하나 이상의 알킬기로 치환된 카르바모일기, 하나 이상의 알킬설포닐기로 치환된 카르바모일기, 설파모일옥시기, 또는 헤테로사이클릴기로 치환된 C1-6 알킬옥시알킬기이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, "3 내지 10-원 단일환 또는 이환의 헤테로사이클릴 옥시알킬기"는 산소 원자를 포함하는 기로 치환된 및 상기-서술된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기 치환된, 즉, 3 내지 10-원 단일환 또는 이환의 헤테로사이클릴 옥시기로 치환된 상기-서술된 C1-6 알킬기를 의미한다. 상기 헤테로사이클릴 옥시알킬기는 예를 들어, 2-(아제티딘-3-일옥시)에틸기, 2-(테트라히드로피란-4-일옥시)에틸기, 2-(테트라히드로푸란-3-일옥시)에틸기, 2-(이소옥사졸-3-일옥시)에틸기, 등을 포함하고, 및 2-(이소옥사졸-3-일옥시)에틸기가 바람직하다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, "C1-6 알킬티오알킬기"는 상기-서술된 C1-6 알킬기로 치환된 황 원자를 포함하는 하나 이상의 기로 치환된, 즉, C1-6 알킬티오기로 치환된 탄소 원자를 1 내지 6개를 갖는 알킬기를 포함하는 기를 의미한다. C1-6 알킬티오알킬기는 예를 들어, 2-메틸티오에틸기, 3-메틸티오프로필기, 4-메틸티오부틸기, 2-에틸티오에틸기, 4-에틸티오부틸기, 등을 포함한다.
또한, "임의로 치환된 C1-6 알킬티오알킬기"는 말단 알킬기 (C1-6 알킬티오기의 알킬기)가 하나 이상의 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 설포기, 알킬옥시카르보닐기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), 카르바모일기, 설파모일옥시기, 및 헤테로사이클릴기로 치환될 수 있음을 의미한다.
"임의로 치환된 C1-6 알킬티오알킬기" 바람직하게는 미치환된 C1-6 알킬티오알킬기 또는 카르복시기로 치환된 C1-6 알킬티오알킬기이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, 상기 "C1-6 알킬설포닐알킬기"는 상기-서술된 C1-6 알킬기로 치환된 설포닐기를 포함하는 하나 이상의 기, 즉, C1-6 알킬설포닐기로 치환된 상기-서술된 C1-6 알킬기를 포함하는 기를 의미한다. C1-6 알킬설포닐알킬기는 예를 들어, 2-메틸설포닐에틸기, 3-메틸설포닐프로필기, 4-메틸설포닐부틸기, 2-에틸설포닐에틸기, 4-에틸설포닐부틸기, 등을 포함한다.
또한, "임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐알킬기"는 말단 알킬기 (C1-6 알킬설포닐기의 알킬기)가 하나 이상의 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 설포기, 알킬옥시카르보닐기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), 카르바모일기, 설파모일옥시기, 및 헤테로사이클릴기로 치환될 수 있음을 의미한다.
"임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐알킬기"는 바람직하게는 미치환된 C1-6 알킬설포닐알킬기 또는 카르복시기로 치환된 C1-6 알킬설포닐알킬기이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, "C3-10 사이클로알킬설포닐기"는 상기-서술된 C3-10 사이클로알킬기로 치환된 설포닐기이며, 사이클로알킬기는 가능하다면 설포닐기의 임의의 위치에 결합할 수 있다. C3-10 사이클로알킬설포닐기는 예를 들어, 사이클로프로필설포닐기, 사이클로부틸설포닐기, 사이클로헥실설포닐기, 등을 포함하며, 바람직하게는 사이클로헥실설포닐기이다.
"임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬설포닐기"는 설포닐기에 결합된 C3-10 사이클로알킬기가 치환될 수 있으며, 상기 사이클로알킬기에서 치환기는 "임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬기"의 치환기에서 주어진 것과 동일한 것을 포함함을 의미한다. 상기 "임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬설포닐기"는 바람직하게 미치환된 또는 할로겐 원자로 치환된 C3-10 사이클로알킬설포닐기이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, "C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기"는 상기-서술된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기로 치환된 설포닐기를 포함하는 기를 의미하며, 아릴기는 가능하다면 설포닐기의 임의의 위치에 결합될 수 있다. 상기 아릴설포닐기는 예를 들어, 페닐설포닐기, 1-나프틸설포닐기, 2-나프틸설포닐기, 등을 포함하며, 페닐설포닐기가 바람직하다.
"임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기"는 설포닐기에 결합된 아릴기가 치환될 수 있으며, 상기 아릴기 내의 치환기는 "임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기"의 치환기에서 주어진 것과 동일한 것을 포함하는 것을 의미한다. "임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기"는 바람직하게 C6-10 미치환된 단일환 또는 다환 아릴설포닐기 또는 할로겐 원자, 시아노기, 나이트로기, 알킬기, 알킬옥시기, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬옥시기, 또는 알킬옥시카르보닐기로 치환된 단일환 또는 다환 아릴설포닐기이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, "3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기"는 상기-서술된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기로 치환된 설포닐기를 포함하는 기를 의미하며, 헤테로사이클릴기는 가능하다면 설포닐기의 임의의 위치에 결합될 수 있다. 상기 헤테로사이클릴 설포닐기는 예를 들어, 피리딘-2-일설포닐기, 피리딘-3-일설포닐기, 티오펜-2-일설포닐기, 테트라히드로푸란-4-일설포닐기, 피페리딘-4-일설포닐기, 피페리딘-1-일설포닐기, 및 피페라진-1-일설포닐기, 등을 포함하며, 피리딘-2-일설포닐기, 티오펜-2-일설포닐기, 및 피페리딘-1-일설포닐기가 바람직하다.
"임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기" 설포닐기에 결합된 헤테로사이클릴기가 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릴기 내의 치환기는 헤테로사이클릴기 "임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기"의 치환기에 주어진 것과 동일한 것을 포함하는 것을 의미한다. "임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기"는 바람직하게는 미치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, 또는 할로겐 원자, 시아노기, 또는 알킬옥시기로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, "C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기"는 상기-서술된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기로 치환된 설포닐기를 포함하는 기를 의미한다. 상기 아릴알킬설포닐기는 예를 들어, 벤질설포닐기, 펜에틸설포닐기, 3-페닐프로필설포닐기, 1-나프틸메틸설포닐기, 2-나프틸메틸설포닐기, 등을 포함하고, 벤질설포닐기, 펜에틸설포닐기, 및 3-페닐프로필설포닐기가 바람직하다.
"임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기"는 설포닐기에 결합된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기가 치환될 수 있으며, 상기 아릴알킬기 내의 치환기가 "임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기"의 치환기에서 주어진 것과 동일한 것을 포함하는 것을 의미한다. "임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기"는 바람직하게는 미치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기, 또는 할로겐 원자, 알킬옥시기, 할로겐화된 알킬옥시기, 또는 시아노기로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, "C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기"는 상기-서술된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기로 치환된 산소 원자를 포함하는 기, 즉, C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시기로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬설포닐기를 의미한다. 상기 아릴옥시알킬설포닐기는 예를 들어, (2-페닐옥시에틸)설포닐기, (3-페닐옥시프로필)설포닐기, (4-페닐옥시부틸)설포닐기, (5-페닐옥시펜틸)설포닐기, 2-(나프탈렌-1-일옥시)에틸설포닐기, 및 2-(나프탈렌-2-일옥시)에틸설포닐기를 포함하고, 2-페닐옥시에틸설포닐기 및 (3-페닐옥시프로필)설포닐기가 바람직하다.
"임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기"는 알킬설포닐기의 알킬기 및 C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시기의 아릴기가 치환될 수 있으며, 상기 알킬기 및 아릴기 내의 치환기는 각각 "임의로 치환된 C1-6 알킬기" 및 "임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기"의 치환기에서 주어진 것과 동일한 것을 포함한다는 것을 의미한다. "임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기"는 바람직하게는 미치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기, 또는 할로겐 원자, 알킬옥시기, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬옥시기, 또는 시아노기로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, "C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기"는 상기-서술된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기가 치환된 아미노카르보닐기를 포함하는 기를 의미한다. 상기 아릴아미노카르보닐기는 예를 들어, 페닐아미노카르보닐기, 나프틸아미노카르보닐기, 등을 포함하고, 페닐아미노카르보닐기가 바람직하다.
"임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기"는 아미노카르보닐기에 결합된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기가 치환될 수 있으며, 상기 아릴기 내의 치환기가 "임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기"의 치환기에 주어진 것과 동일한 것을 포함하는 것을 의미한다. "임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기"는 바람직하게는 미치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기, 또는 할로겐 원자, 알킬옥시기, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬옥시기, 또는 시아노기로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기이다.
일반식 (I)에서, A1 및 A2로서, A1는 바람직하게는 단일 결합, 메틸렌기, 또는 에틸렌기를 나타내고, A1 및 A2모두 더욱 바람직하게는 메틸렌기이다. 또한, 일반식 (I)에서, n은 바람직하게는 0이다.
또한, A3는 더욱 바람직하게는 -N(R1)R2, -N(R1)R3, 및 -R3로 이루어진 군에서 선택되는 치환기 중 하나에 의해 바람직하게는 치환될 수 있는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 호모피페라지닐기이고, 나아가 바람직하게는 이들 중 하나로 치환될 수 있는 피페라지닐기이고, 더 나아가, 특히 바람직하게 하나의 -R3로 치환될 수 있는 피페라지닐기이다. 또한, A3가 -N(R1)R3 또는 -R3로 치환되는 기인 경우, R3 에서는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-D2-D3 또는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-ON=D4 이다, D1는 바람직하게는 C1-6 알킬렌기이고, R3는 바람직하게는 하기의 화학식에 의해 표시되는 작용기이다: -D1-D2-D3.
대안적으로, A3는 바람직하게는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 호모피페라지닐기의 치환기가 -N(R1)R2 및/또는 -R3이다.
또한, -A4-A5로 표시되는 작용기는 바람직하게는 A4가 -O- 또는 -N(R1)-이고, A5는 벤젠 고리 또는 5- 내지 6-원 단일환 헤테로사이클릭 고리이다. A5는 특히 바람직하게는 벤젠 고리, 또는 피리딘 고리 또는 티오펜 고리를 포함하는 작용기이다. 또한, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물로서, 특히 -A4-A5 로 표시되는 작용기가 상기 서술된 치환기로 치환된 작용기인 것이 바람직하고, A3 는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 상기-서술된 치환기로 치환된 호모피페라지닐기인 것이 바람직한데, 이는 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체에 대해 우수한 이중 조절 작용을 나타내는 점에서 바람직한 것이다.
또한, 본 발명에서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 보다 바람직한 실시양태는 하기의 실시양태를 포함한다.
[1] 화학식 (I)의 화합물에서,
A3는 -N(R1)R3 및 -R3로 이루어진 군에서 선택되는 치환기 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 호모피페라지닐기를 나타내고,
여기서 R3는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-D2-D3 또는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-ON=D4 (단, -N(R1)R3 이 -N(R1)R2될 때는 예외),
여기서 D1는 임의로 치환된 C1-6 알킬렌기를 나타내며,
D2는 단일 결합, -O-, -OC(O)-, -S-, -S(O)2-, -N(R1)S(O)2-, -C(O)-, 또는 -C(O)N(R1)-를 나타내며,
A4 는 -O- 또는 -N(R1)-를 나타내고,
A5 는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, C3-10 사이클로알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기, 또는 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기이고,
n은 0을 나타낸다.
[2] 화학식 (I)의 화합물에서,
A1 및 A2 모두는 메틸렌기를 나타내고`,
A3 -N(R1)R3 및 -R3로 이루어진 군에서 선택되는 치환기 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 호모피페라지닐기를 나타내고,
여기서 R3 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-D2-D3 또는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-ON=D4 (단, (-N(R1)R3 가 -N(R1)R2일 때는 예외),
여기서 D1은 C1-6 알킬렌기를 나타내며,
D2는 단일 결합, -O-, -OC(O)-, -S(O)2-, -N(R1)S(O)2-, -C(O)-, 또는 -C(O)N(R1)-를 나타내며,
A4는 -O- 또는 -N(R1)-를 나타내며,
A5는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, C3-10 사이클로알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기, 또는 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기를 나타내고,
n은 0을 나타낸다.
[3] 화학식 (I)의 화합물에서,
A1 및 A2 모두는 메틸렌기를 나타내고,
A3는 적어도 하나의 -N(R1)R2로 임의로 치환된 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 호모피페라지닐기를 나타내고
여기서 R1 및 R2 서로 같거나 다를 수 있고, 각각은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내며,
A4는 -O- 또는 -N(R1)-를 나타내고,
A5는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, C3-10 사이클로알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기를 나타내고
n은 0을 나타낸다.
[4] 화학식 (I)의 화합물에서,
A1 및 A2 모두는 메틸렌기를 나타내고,
A3는 하나 이상의 -R3로 임의로 치환된 피페라지닐기를 나타내고,
여기서 R3 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-D2-D3 또는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-ON=D4,
여기서 D1은 C1-6 알킬렌기를 나타내며,
D2는 단일 결합, -O-, -OC(O)-, -S(O)2-, -N(R1)S(O)2-, -C(O)-, 또는 -C(O)N(R1)-를 나타내며,
A4는 -O- 또는 -N(R1)-를 나타내고,
A5는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, C3-10 사이클로알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기, 또는 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기를 나타내고,
n은 0을 나타낸다.
[6] 화학식 (I)의 화합물에서,
A1은 단일 결합, 메틸렌기, 또는 에틸렌기를 나타내며,
A3는 -N(R1)R2 및 -R3로 이루어진 군에서 선택되는 치환기 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 호모피페라지닐기를 나타내며,
여기서 R1 및 R2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내며,
R3 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-D2-D3를 나타내며,
여기서 D1는 C1-6 알킬렌기를 나타내며,
D2는 단일 결합 또는 -O-를 나타내며,
D3는 수소 원자, 임의로 치환된 C1-6 알킬기, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, 임의로 치환된 C1-6 알킬옥시알킬기, 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클옥시알킬기, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬티오알킬기를 나타내며,
A4는 -O- 또는 -N(R1)-를 나타내고,
A5는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, C3-10 사이클로알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기, 또는 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기를 나타내고,
n은 0을 나타낸다.
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 이의 염(바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염)일 수 있다. 상기 염은 의학적으로 허용가능한 무독성(non-toxic) 염을 포함하며, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 및 칼슘염과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염; 불화수소산, 염산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산의 염; 황산, 질산, 인산, 과산화수소산, 과염소산 및 탄산과 같은 무기산의 염; 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 히드록시아세트산, 젖산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 벤조산, 만델산(mandelic acid), 부티르산, 푸마르산, 숙신산, 말레산, 프로피온산, 포름산, 및 말산(malic acid)과 같은 유기 카르복시산의 염; 아스파르트산 및 글루타민산과 같은 산성 아미노산의 염; 메탄설폰산 및 에탄설폰산과 같은 알킬설폰산의 염; 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 아릴설폰산의 염 등을 포함한다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 토토머가 존재하는 경우에, 화합물은 이성질체 중 둘 이상의 혼합물일 수 있으며 또는 그들 중 하나일 수 있다
또한, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 치환기의 종류에 따라 하나 또는 둘 이상의 비대칭 탄소 원자를 보유할 수 있으며, 하나 또는 둘 이상의 비대칭 탄소 원자에 따른 광학 활성 이성질체, 부분입체 이성질체, 이들의 혼합물, 라세미체 등은 모두 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 범위에 포함된다. 또한, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 이들의 상응하는 수화물 또는 용매화물 및 결정 다형(crystal polymorphisms)도 포함한다.
또한, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 및 이의 염은 그들의 방사성 동위원소 또는 비방사성 동위원소로 라벨링된 화합물을 포함하는 동시에, 그들의 수화물, 용매화물 및 결정 다형도 포함한다
본 명세서에 있어서, 상기 이성질체 또는 동위원소가 존재하는 화합물로서, 그 명칭에서 특별히 언급이 없는 경우, 그 화합물은 이들의 이성질체 및 동위원소 중 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 및 이의 염의 제조
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 (이하, 경우에 따라 간단히 "식 (I)의 화합물"이라 한다)과 이의 염은 아래에 기재된 제조방법에 의해 제조할 수 있으나, 본 발명 화합물의 제조방법이 이에 한정되는 것은 아니고, 본 발명의 화합물의 범위도 아래의 제조방법에 의해 제조된 화합물로 한정되는 것은 아니다. 또한, 하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 이의 염의 제조방법의 보다 구체적인 예시를 설명하고 있기 때문에, 통상의 기술자는 다음의 일반적인 제조방법의 설명, 실시예 및 참고예의 구체적인 설명 뿐만 아니라, 그리고 일반적으로 알려진 문헌, 서적 등의 공지의 기술 (예를 들면, Katsuyuki Ogura의 "YUUKI JINMEI HANNOU", 또는 Maruzen Publishing Co., Ltd.의 "JIKKEN KAGAKU KOUZA" 등)을 참조하면서, 원료(개시 물질), 반응 조건, 시약 등을 적절히 선택하고 필요에 따라 적절히 수정 내지 개량을 실시함으로써 식 (I)의 화합물 및 이의 염에 포함되는 화합물을 제조하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 화합물의 제조방법은 본 발명에 의해 발표 된 화합물의 성상에 따라 공지의 수단을 통해 화합물을 제조하는 모든 방법을 포함한다.
식 (I)의 화합물 및 이의 염은 기본 골격 또는 치환기의 구조에 따른 특징을 활용하여, 공지의 기술을 적용하여 제조할 수 있다. 이 경우, 작용기의 종류에 따라서, 관능기를 보호하고, 원료에서 중간체를 가져오고, 보호기를 제거함으로써, 원하는 중간체 또는 최종 생성물을 얻을 수 있다. 이러한 보호기는 PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS (Greene Wuts 저) 등에 설명된 보호기를 포함하며, 사용되는 반응에 따라서 적절하게 선택할될 수 있다.
제조는 마이크로파 반응기 (Biotage 사 등), 마이크로 리엑터 반응 장치 등을 적절하게 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조방법에 의해 얻어지는 화합물은 염을 형성하는 경우도 있고, 상기 염은 상술한 식 (I)의 화합물의 염으로서 주어진 것과 동일한 것을 포함할 수 있다.
하기에 표시된 구조식 중의 각 기호는 별도로 명시하지 않는 한, 화학식 (I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타낸다. 또한 하기에 표시된 R6 내지 R14, X1, X2, 및 X3는 각각 식 (I)의 부분적 구조를 의미하며, 식 (I)에서 정의 된 범위를 넘지 않는 것으로 한다. 또한, 경우에 따라 나오는 새로운 문자는 화합물의 특성, 반응 조건 등에 따라 다르게 표시하는 것이 바람직한 경우에는 그 때마다 의미를 정의하고, 그 이후에 나온 경우에는 위의 정의와 같은 의미를 나타낸다.
R6 내지 R14 및 이의 치환기는 일반적으로 알려진 문헌 (유기 합성에 관한) 및 도서 (JIKKEN KAGAKU KOUZA, Maruzen Publishing Co., Ltd., 등)에 기재된 방법, 통상의 기술자에게 자명한 반응, 또는 이들의 개량 및 수정된 방법에 의해 다른 작용기로 변환도 가능하다. 통상의 기술자가 일반적으로 알고 있는 방법을 사용하여 통상의 기술자에 의해 채용할 수 있는 공정을 적절히 결합함으로써, R6 내지 R14 및 이의 치환기는 다른 작용기로 변환될 수 있다 (예를 들면, 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 설포닐화, 알킬화 등).
하기 반응식에 기재되는 L, L1, 및 L2은 이탈기를 나타내며, 상기 이탈기는 예를 들어, 히드록시기, 알킬옥시기 (예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 터트-부톡시기, 등), 임의로 치환된 아릴옥시기 (예를 들어, 페닐옥시기, 나프틸옥시기, 안트라세닐옥시기(anthracenyloxy group) 등), 임의로 치환된 헤테로사이클릭 아릴옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시기, 피리미딜옥시기, N-메틸 피리디니움옥시기, 등), 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐옥시기 (예를 들어, 메탄설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기, 에탄설포닐옥시기, 펜타플루오로에탄설포닐옥시기 등), 임의로 치환된 아릴설포닐옥시기 (예를 들어, 톨루엔설포닐옥시기, 4-트리플루오로메틸 페닐설포닐옥시기, ortho-나이트로페닐설포닐옥시기, 파라-나이트로페닐설포닐옥시기 등), 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기 등), 임의로 치환된 벤조티아졸-2-일티오기, 등을 포함한다.
본 명세서에서 설명된 일반적인 유기 용매는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 및 이소프로필 아세테이트와 같은 아세트산 에스테르계 용매; 디에틸 에테르, 사이클로프로필 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란 (THF로 약칭), 2-메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 및 터트-부틸 메틸 에테르와 같은 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 트리플루오로메틸벤젠, 및 클로로벤젠과 같은 방향족 탄화수소계 용매; 헥산, 사이클로헥산, 펜탄, 및 헵탄과 같은 지방족 탄화수소계 용매; 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 및 클로로포름과 같은 할로겐계 용매; N,N-디메틸포름아미드(DMF로 약칭), 디메틸설폭사이드(DMSO로 약칭), 1-메틸피롤리돈(NMP로 약칭), 아세토나이트릴, 피리딘, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 및 메틸 이소부틸 케톤과 같은 극성 비양성자성 용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 및 터트-부탄올과 같은 극성 양성자성 용매, 등을 포함한다.
본 명세서에서 설명하는 일반적으로 알려진 무기 염기는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 인산수소칼륨, 및 인산수소나트륨과 같은 염기성 염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화마그네슘, 및 수산화리튬과 같은 금속 수산화물; 수소화나트륨, 수소화리튬, 및 수소화칼슘과 같은 금속 수소화물; 나트륨아미드, 리튬 디이소 프로필아미드, 및 리튬 헥사메틸디실라지드(hexamethyldisilazide)와 같은 금속 아미드; 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 및 나트륨 터트-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드 등을 포함한다.
또한, 일반적으로 알려진 유기 염기는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 2-(디메틸아미노)에탄올, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민, 디사이클로헥실메틸아민, 및 N,N,N',N'-테트라메틸에탄-1,2-디아민과 같은 지방족 아민; 피리딘, 피콜린, 디메틸아미노피리딘 (DMAP로 약칭), 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN로 약칭), 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데카(undec)-7-엔 (DBU로 약칭), 7-메틸-1,5,7-트리아자바이사이클로-[4.4.0]데카(dec)-5-엔, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (DABCO로 약칭), N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N,N'-디메틸피페라진, 및 N-메틸모르폴린과 같은 헤테로사이클릭 아민 등을 포함한다.
또한, 일반적으로 알려진 설포닐화제는 할로겐 원자로 임의로 치환된 염화 C1-6 알킬설포닐 (예를 들어, 염화 메탄설포닐, 염화 에탄설포닐, 염화 펜타플루오로에탄설포닐 등), 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬설폰산 무수물 (예를 들어, 메탄설폰산 무수물, 에탄설폰산 무수물, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 등), 임의로 치환된 염화 아릴설포닐 (예를 들어, 염화 톨루엔설포닐, 염화 4-트리플루오로메틸페닐설포닐, 염화 ortho-나이트로페닐설포닐, 염화 파라-나이트로페닐설포닐 등), 등을 포함한다.
다음에 나타내는 반응은 반응에 불활성 용매를 사용하여 반응을 실시하는 것이 유리하며, 경우에 따라서는 용매 없이 반응을 실시할 수도 있고, 반응의 종류에 따라 적절하게 상기 조건을 변경하는 것이 바람직하다.
첫째로, 식 (I)로 표시되는 화합물 군은 예를 들어 아래의 일반적인 방법에 따라 계획 1에 의해 제조할 수 있다. 식 (1)의 화합물은 시판품을 쉽게 입수할 수 있으며, 또한 자체 공지의 기술을 사용하거나 그에 준하는 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
계획 1
Figure pct00003
식에서, R5 는 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 치환된 아릴알킬기, 임의로 치환된 아릴기, 임의로 치환된 페닐기, 등을 나타낸다.
먼저 제1공정에서, 식 (1)의 화합물로부터 식 (2)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음의 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 구체적으로, THF 용매 중에서, 염기 존재 하에서 식 (1)의 화합물을 C(O)(OR5)2로 표시되는 시약과 반응시킴으로써 식 (2)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 THF 대신에 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수도 있다. 반응 용매는 바람직하게는 THF, 디에틸 에테르, 사이클로프로필 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디옥산, 디메 톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, DMF, 또는 피리딘이다. 반응 용매는 더욱 바람직하게는 THF 또는 디옥산이다. 염기는 수소화리튬, 수소화나트륨, 또는 수소화칼슘과 같은 알칼리 금속 수소화물을 1 내지 10 당량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수소화나트륨을 사용한다. 탄산 디알킬은 탄산 디메틸, 탄산 디에틸 등을 1 내지 20 당량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 10 당량 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 당량 사용할 수 있다. 반응 온도는 -30 내지 150 ℃의 범위이며, 반응 시간은 0.5 내지 24 시간이다.
다음으로, 제2공정에서 식 (2)의 화합물로부터 식 (3)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음의 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 구체적으로, DMF 용매에서, 염기 존재 하에서 식 (2)의 화합물을 구아니딘(guanidine) 또는 이의 염과 반응시킴으로써 식 (3)의 화합물을 제조 할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수도 있다. 반응 용매는 바람직하게는 디에틸 에테르, 사이클로프로필 메틸 에테르, 디페닐 에테르, THF, 디옥산, 디메톡시 에탄, DMF, DMSO, 피리딘, 또는 NMP이다. 반응 용매는 더욱 바람직하게는 DMF, DMSO, 피리딘, 또는 NMP이다. 염기는 일반적으로 알려진 무기 염기 또는 유기 염기이고, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민, N, N- 디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘이며, 이의 1 내지 10 당량을 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 탄산 칼륨의 1 내지 5 당량 사용할 수 있다. 반응 온도는 0 내지 200 ℃의 범위 안에 있으며, 반응 시간은 0.5 내지 24 시간이다.
다음으로, 제3공정에서, 식 (3)의 화합물로부터 식 (4)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음의 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 구체적으로, 아래 (i) 및 (ii) 중 하나의 방법을 이용하여 제조 할 수 있다. 구체적으로,
(i) : 톨루엔 용매에서, 옥시 염화인 존재 하에서 식 (3)의 화합물의 수산기를 할로겐 원자로 치환하는 반응을 수행함으로써 식 (4)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 톨루엔 대신에 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수도 있다. 반응 용매는 바람직하게는 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 사이클로프로필 메틸 에테르, 또는 디에틸 에테르이다. 반응 용매는 더욱 바람직하게는 톨루엔, 벤젠, 또는 크실렌이다. 옥시 염화인 대신에, 옥시 브롬화인, 염화 티오닐, 브롬 티오닐, 등을 1 내지 20 당량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 옥시 염화인을 5 내지 15 당량 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 5 내지 10 당량 사용할 수 있다. 반응 온도는 -78 내지 150 ℃의 범위 안에 있으며, 반응 시간은 0.5 내지 24 시간이다.
(ii) : 반응에 불활성인 용매에서, 염기 및 설포닐화 시약 존재 하에서 식 (3)의 화합물을 반응시킴으로써 식 (4)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수도 있다. 반응 용매는 바람직하게는 사염화탄소, 클로로포름, 1,2- 디클로로에탄, 염화메틸렌 및 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌(mesitylene)이다. 반응 용매는 더욱 바람직하게는 클로로포름, 염화메틸렌이다. 염기는 트리에틸아민, N, N- 디이소프로필에틸아민, DBN, DBU, 7- 메틸 -1,5,7- 트리아자바이사이클로 - [4.4.0] 데카 -5- 엔, DABCO 등을 1 내지 10 당량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민, N, N- 디이소프로필에틸아민이다. 설포닐화 시약은 일반적으로 알려진 설 포닐화 시약일 수 있으며, 바람직하게는 염화 메탄설포닐, 염화 톨루엔설포닐, 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 1 내지 10 당량 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 염화 톨루엔설포닐이다. 반응 온도는 -50 내지 150℃의 범위 안에 있으며, 반응 시간은 0.5 내지 24시간이다.
다음으로, 제4공정에서 식 (4)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음의 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 구?거으로, DMF 용매에서, 치환기 A3를 도입하기 위해 아민 시약을, 첨가제 존재 하에서 식 (4)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 DMF 대신에 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또는 이들의 혼합 용매가 사용될 수 있다. 반응 용매는 바람직하게는 디에틸 에테르, 사이클로프로필 메틸 에테르, 디페닐 에테르, THF, 2-메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 터트-부틸 메틸 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로벤젠, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, DMF, DMSO, NMP, 아세토니트릴, 또는 피리딘이다. 반응 용매는 보다 바람직하게는 THF, 디옥산, DMF, DMSO, 또는 NMP이다. 상기-서술된 아민 시약은 1 내지 30 당량의 양으로 사용될 수 있으며, 첨가제와 조합되거나 조합되지 않을 수 있으며 적절히 선택될 수 있다. 첨가제는 반응에 불할성인 일반적으로 알려진 유기 염기 또는 무기 염기를 1 내지 30 단량 사용할 수 있으며, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 트리에틸아민, N,N-디이소프로에틸아민, DBN, DBU, 7-메틸-1,5,7-트리아자바이사이클로-[4.4.0]데카-5-엔, 또는 DABCO가 바람직하게는 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는 트리에틸아민 아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민이 사용된다. 반응 온도는 0 내지 150 ℃의 범위 안에 있으며, 반응 시간은 0.5 내지 24시간이다.
계획 2
Figure pct00004
둘째, 식 (1) 중 -A4-A5에 해당하는 기가 -OH 인 화합물은 식 (5)로 표현된다. 또한 식 (6)의 화합물은 식 (1)의 화합물에 포함되는 화합물이며, R6는 A5와 동일한 의미를 가진다. 식 (6)의 화합물은, 상기 제1공정으로부터 제4공정까지의 상기-서술된 반응에 의해 화학식 (I)의 화합물로 유도될 수 있다. 제5공정에서, 식 (5)의 화합물로부터 식 (6)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음 (i), (ii) 또는 (iii) 중 하나의 방법을 이용하여 실시할 있다. 구체적으로,
(i): 아세톤 용매에서, 염기 및 R6L로 표시되는 화합물 존재 하에서 식 (5)의 화합물을 반응시킴으로써 식 (6)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 아세톤 대신에, 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수도 있다. 바람직하게는 디에틸 에테르, 사이클로프로필 메틸 에테르, 디페닐 에테르, THF, 2-메틸테트라히드로 퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄, 터트-부틸 메틸 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로벤젠, DMF, DMSO, NMP, 아세토니트릴, 피리딘, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 또는 메틸 이소부틸 케톤이다. 보다 바람직하게는 THF, 또는 아세톤이다. 염기는 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 또는 탄산세슘 등의 탄산계 무기 염기를 1 내지 10 당량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼륨, 또는 탄산세슘을 사용할 수 있다. 반응 온도는 0 내지 160 ℃의 범위 안에 있으며, 반응 시간은 0.5 내지 24 시간이다.
(ii): DMF 용매에서, 염기 및 R6L로 표시되는 화합물 존재 하에서 식 (5)의 화합물을 반응시킴으로써 식 (6)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 DMF 대신에 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수도 있다. 바람직하게는 디에틸 에테르, 사이클로프로필 메틸 에테르, 디페닐 에테르, THF, 2-메틸테트라히드로퓨란, 디 옥산, 디메톡시에탄, ㅌ터트-부틸 메틸 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로벤젠, DMF, 또는NMP이다. 보다 바람직하게는 THF, 디옥산, DMF, 또는 NMP이다. 염기는 수소화나트륨, 수소화칼슘, 또는 수소화리튬과 같은 금속 수소화물을 1 내지 10 당량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수소화나트륨을 사용할 수 있다. 반응 온도는 -10 내지 160 ℃의 범위 안에 있으며, 반응 시간은 0.5 내지 24 시간이다.
(iii): THF 용매에서, 트리페닐포스핀 (포스핀 시약), 디에틸 아조디카 카르복실레이트 (아조 화합물) 존재 하에서 및 R6L로 표시되는 화합물 존재 하에서 식 (5)의 화합물을 반응시킴으로써 식 (6)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 THF 대신에 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수도 있다. 바람직하게는 THF, 디에틸 에테르, 사이클로프로필 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 2-메틸테트라히드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄, 터트-부틸 메틸 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 트리플루오로메틸벤젠, 또는 클로로벤젠이다. 보다 바람직하게는 THF, 디옥산, 또는 톨루엔이다. 포스핀 시약은 트리페닐포스핀 대신에 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 관한 자료 등에 알려져 있는 포스핀 시약일 수 있으며, 바람직하게는 트리페닐포스핀, 트리(ortho-톨릴)포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 또는 트리-터트-부틸포스핀이고, 이들의 1 내지 10 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 아조 화합물은 디에틸 아조디카르복실레이트 대신에 미츠노부 반응에 관한 자료 등에 알려져 있는 일반적인 아조 화합물일 수 있으며, 바람직하게는 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘, N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사마이드, N,N,N',N'-테트라이소프로필아조디카르복사마이드, 또는 1,6-디메틸-1,5,7-헥사히드로-1,4,6,7-테트라조신(tetrazocin)-2,5-디온이며, 이들의 1 내지 10당량을 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 0 내지 50 ℃의 범위 안이며, 반응 시간은 0.5 내지 24시간이다. 50 ℃ 이상에서의 가열이 필요한 경우, 포스핀 시약 및 아조 화합물의 조합 대신에 (시아노메틸렌)-트리-n-부틸포스포란(phosphorane), (시아노메틸렌)트리메포스포란, 등을 사용하는 것이 바람직하다.
계획 3
Figure pct00005
셋째, 식 (I)에서 -A4-A5에 상응하는 기가 -NH2인 화합물은 식 (7)로 표시된다. 또한, 식 (8)의 화합물, 식 (9)의 화합물 및 식 (10)의 화합물은 식 (1)의 화합물에 포함되는 화합물이며, R7은 식 (I)에서 A5로 표시되는, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 임의로 치환된 3- 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기, 또는 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기에서 각각, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기, 임의로 치환된 3- 내지 10-원 단일환 또는 이환(bicyclic) 헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬기, 또는 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬기를 나타낸다. 또한, 식 (11)의 화합물은 식 (2)의 화합물에 포함되는 화합물이다.
먼저, 제6공정에서 식 (7)의 화합물로부터 파라메톡시벤질 (PMB로 약칭)기를 갖는 식 (8)의 화합물 또는 식 (9)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음의 방법을 이용하여 수행할 수 있다. 구체적으로, 아세토니트릴 용매에서, 무기 염기의 존재 하에서 식 (7)의 화합물을 0.1 내지 20 당량의 1- (클로로메틸)-4-메톡시벤젠과 반응시킴으로써 식 (8)의 화합물 또는 식 (9 )의 화합물을 제조 할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 아세토 니트릴 대신에 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수도 있다. 바람직하게는 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 사이클로프로필 메틸 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, THF, DMF, NMP, 또는 DMSO이다. 보다 바람직하게는 아세토니트릴, THF, 디옥산, 또는 DMF이다. 무기 염기는 일반적으로 알려진 무기 염기일 수 있으며, 바람직하게는 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨, 탄산칼륨, 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼슘을 1 내지 20 당량 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 탄산세슘 또는 탄산칼륨을 사용할 수 있다. 반응 온도는 -30 내지 150 ℃의 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 200시간이다.
다음으로, 제7공정에서, 식 (7)의 화합물로부터 식 (10)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음의 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 구체적으로, THF 용매에서, 염기 존재 하에서 식 (7)의 화합물을 0.5 내지 10 당량의 다양한 설포닐화제와 당량 반응시킴으로써 식 (10)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 THF대신에 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또한 이들의 혼합 용매를 사용할 수도 있다. 반응 용매는 바람직하게는 디에틸 에테르, 사이클로프로필 메틸 에테르, 디옥산, 디메톡시 에탄, 또는 THF이다. 반응 용매는 보다 바람직하게는 THF이다. 염기는 일반적으로 알려진 유기 염기일 수 있으며, 바람직하게는 피리딘, DMAP, DBU, DBN, 또는 N, N- 디이소프로필에틸아민을 1 내지 20 당량 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 DMAP를 사용할 수 있다. 반응 온도는 -30 내지 100 ℃의 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 24 시간이다.
다음으로, 제8공정에서 식 (10)의 화합물로부터 식 (11)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음의 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 구체적으로, DMF 용매에서, 염기 존재 하에서 식 (10)의 화합물을 0.5 내지 30 당량의 탄산디알킬과 반응시킴으로써 식 (11)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 DMF 대신에 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또한 이들의 혼합 용매를 사용할 수도 있다. 반응 용매는 바람직하게는 DMF, DMSO, NMP, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 사이클로프로필 메틸 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 또는 THF이다. 반응 용매는 보다 바람직하게는 DMF, DMSO, 디옥산, 또는 THF 이다. 염기는 일반적으로 알려진 무기 염기일 수 있으며, 바람직하게는 수소화나트륨, 수소화리튬, 또는 수소화칼슘을 1 내지 50 당량 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 수소화나트륨을 사용할 수 있다. 탄산 디알킬은 탄산 디메틸, 탄산 디에틸, 탄산 디프로필, 탄산 디이소프로필, 탄산 디-n-부틸, 탄산 디-터트-부틸, 탄산 디-sec-부틸, 탄산 디페닐, 탄산 디벤질, 등일 수 있으며, 바람직하게는 탄산 디메틸, 탄산 디에틸, 또는 탄산 디프로필이며, 보다 바람직하게는 탄산 디메틸 또는 탄산 디에틸이다. 반응 온도는 -10 내지 150 ℃의 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 48시간이다.
계획 4
Figure pct00006
넷째, 식 (I) 에서, A4가 산소 원자이며, A5가 E1 인 경우, E1이 임의로 치환된 벤질기인 화합물은 식 (12)로 표시된다.
먼저, 제9공정에서 식 (12)의 화합물로부터 식 (13)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음의 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 구체적으로, 메탄올 용매에서, 팔라듐-탄소 촉매의 존재 하에서 식 (12)의 화합물을 수소와 반응시킴으로써 식 (13)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 메탄올의 다른 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또한 이들의 혼합 용매를 사용할 수도 있고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 또는 터트-부탄올이다. 반응 용매는 보다 바람직하게는 메탄올, 또는 에탄올이다. 또한 상황에 따라 염산, 아세트산, 포름산, 또는 황산 등의 산을 적절하게 첨가할 수 있으며, 그들을 용매로서 사용할 수 있다. 또한 팔라듐-탄소 촉매 대신에, 백금-탄소 촉매 또는 로듐-탄소 촉매 등의 금속-탄소 촉매를 사용할 수 있다. 반응은 적절한 수소 압력 하에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 -30 내지 150 ℃의 범위 내에 있으며, 반응 시간은 0.5 내지 48 시간이다.
다음으로, 제10공정에서 식 (13)의 화합물로부터 식 (14)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 제5공정에 기재한 방법에 준하여 실시할 수 있다.
계획 5
Figure pct00007
식 (I)에서 -A4-A5가 -N(PMB)2 인 경우,
식에서, R8은 식 (I)에서 A5에 의해 표시되는, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 임의로 치환된 3- 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬설포닐기, 또는 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기에서 각각, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기, 임의로 치환된 3- 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬기, 또는 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬기를 나타내고, R9는 식 (I)의 R1과 동일한 기이며, R10 및 R10'는 N과 함께, 식 (I)에서 A5에 의해 표시되는, 임의로 치환된 3- 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기에서 임의로 치환된 3- 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기를 나타낸다.
다섯째, 식 (I)에서 -A4-A5가 -N(PMB)2인 화합물은 식 (15)로 표시된다. 먼저, 제11공정에서 식 (15)의 화합물로부터 식 (16)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 제9공정에 기재한 방법에 준하여 실시할 수 있다.
다음으로, 제12공정에서 식 (15)의 화합물로부터 식 (17)의 화합물로 변환 예를 들어, 다음의 방법을 이용하여 제조 할 수있다. 즉, 에탄올 용매, 포름산과 팔라듐 - 탄소 촉매 존재 하에서 식 (15)의 화합물에 수소를 반응시킴으로써 식 (17)의 화합물을 제조 할 수있다. 본 반응에서 반응 용매는 에탄올 외에 반응에 불활성 일반적인 유기 용매 이어도 좋고, 또 이들의 혼합 용매를 사용하여도 좋고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 터트-부탄올이다. 더욱 바람직하게는 메탄올, 에탄올 좋다. 포름산은 용매로 사용하여도 좋다. 또한 팔라듐 - 탄소 촉매 외에, 백금 - 탄소 촉매, 로듐 - 탄소 촉매 등의 금속 - 탄소 촉매를 사용하여도 좋고, 반응은 적절한 수소 압력 하에서 수행 할 수있다 반응 온도는 -30 ~ 150 ℃의 범위로하였으며, 반응 시간은 0.5 ~ 48 시간이다.
다음으로, 제12공정에서 식 (15)의 화합물로부터 식 (17)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음의 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 에탄올 용매에서, 포름산 및 팔라듐-탄소 촉매 존재 하에서 식 (15)의 화합물을 수소와 반응시킴으로써 식 (17)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 에탄올 대신에 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또한 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 반응 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 또는 터트-부탄올이다. 반응 용매는 보다 바람직하게는 메탄올, 또는 에탄올이다. 포름산은 용매로서 또한 사용될 수 있다. 또한 팔라듐-탄소 촉매 대신에, 백금-탄소 촉매, 또는 로듐-탄소 촉매 등의 금속-탄소 촉매를 사용할 수 있다. 반응은 적절한 수소 압력 하에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 -30 내지 150 ℃의 범위 내에 있으며, 반응 시간은 0.5 내지 48 시간이다.
다음으로, 제13공정에서 식 (17)의 화합물로부터 식 (16)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음의 방법을 이용할 수 있다. 구체적으로, 에탄올 용매에서, 식 (17)의 화합물을 염산과 반응시킴으로써 식 (16)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 에탄올 대신에 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또한 이들의 혼합 용매를 사용할 수도 있다. 반응 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 또는 터트-부탄올이다. 반응 용매는 보다 바람직하게는 메탄올, 또는 에탄올이다. 반응 온도는 0 내지 100 ℃의 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 48 시간이다.
다음, 제14공정에서 식 (16)의 화합물로부터 식 (18)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음의 방법을 이용할 수 있다. 구체적으로, 클로로포름 용매에서, 염기 존재 하에서 식 (16)의 화합물을 0.5 내지 10 당량의 다양한 설포닐 화제과 반응시킴으로써 식 (18)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 클로로포름 대신에 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또한 이들의 혼합 용매를 사용할 수도 있다. 반응 용매는 바람직하게는 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 염화메틸렌, 디에틸 에테르, 사이클로프로필 메틸 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 또는 THF이다. 보다 바람직하게는 클로로포름, 1,2- 디클로로에탄, 디옥산, 또는THF이다. 염기는 일반적으로 알려진 유기 염기일 수 있으며, 바람직하게는 피리딘, DMAP, DBU, DBN, 트리에틸아민, 또는 N,N- 디이소프로필에틸아민을 1 내지 20 당량 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 피리딘, 또는 DMAP를 사용할 수 있다. 반응 온도는 -30 내지 100 ℃의 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 24시간이다. 또한, 상황에 따라 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드를 0.5 내지 10 당량 첨가함으로써 과잉 반응에 의해 생성된 비스-설폰아미드를 모노-설폰아미드(식 (18)의 화합물)로 변환할 수 있다.
다음으로, 제15공정에서 식 (18)의 화합물로부터 식 (19)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 제5공정에 기재한 방법에 준하여 실시할 수 있다.
다음으로, 제16공정에서 식 (16)의 화합물로부터 식 (20)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음의 방법을 이용할 수 있다. 구체적으로, 클로로포름 용매에서, 염기 존재 하에서 식 (16)의 화합물을 1 내지 10 당량의 R10(R10')NS(O)2Cl로 표시되는 설포닐화제와 반응시킴으로써 식 (20)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 클로로포름 대신에 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일수 있으며, 또한 이들의 혼합 용매를 사용할 수도 있다. 반응 용매는 바람직하게는 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 염화메틸렌, 디에틸 에테르, 사이클로프로필 메틸 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, THF, 피리딘, DMF, NMP, DMSO, 또는 아세토니트릴이다. 염기는 일반적으로 알려진 유기 염기일 수 있으며, 바람직하게는 피리딘, DMAP, DBU, DBN, 트리에틸아민, 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 1 내지 20 당량 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 피리딘, 또는 DMAP를 사용할 수 있다. 반응 온도는 -30 내지 100 ℃의 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 48시간이다.
계획 6
Figure pct00008
식에서, R11는 -N(R1)R2, -N(R1)R3, 및 -R3 중 적어도 어느 하나를 나타내고, r은 0 또는 식 (I)에서 치환기 A3의 일부인 피페라진 또는 호모피페라진의 사이클릭 아민 부분에서 탄소 원자에 결합 가능한 정수를 나타내고, m은 1 또는 2를 나타낸다. P는 Greene Wuts 저서의 ORGANIC SYNTHESIS 의 PROTECTIVE GROUPS 등에서 알려진 질소 원자에 대한 보호기이며, 예를 들면 Boc, Cbz 등을 나타낸다. 또한, 식에서 -D2-D3 로 나타나는 기는 -ON=D4로 표시되는 기일 수 있다.
여섯번째, 식 (I)에서 A3가 식 (26)의 화합물로부터 수소 원자를 제외함으로써 얻어진 기인 경우의 화합물은 하기 계획 7에 기재된 식 (27)로 표시된다. 이들 화합물은 제조, 정제 등 때문에 효율적으로 생산하기 어려운 화합물 (식 (27)의 화합물)도 포함한다. 이러한 화합물 (식 (27)의 화합물)과 관련하여, 식 (I)의 화합물에 포함되는 식 (27)의 화합물은, 계획 1의 다른 방법으로 계획 6 및 7에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 또한 식 (21)의 화합물, 식 (22)의 화합물 및 식 (30)의 화합물은 구매, 또는 문헌, 서적 등으로 알려진 공지의 기술을 실시하여 얻어질 수 있는 화합물이다.
먼저, 제17공정에서 식 (21)의 화합물로부터 식 (23)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음에 기재한 방법에 준하여 실시할 수 있다. 구체적으로, 톨루엔 용매에서, 염기 존재 하에서 식 (21)의 화합물을 0.5 ~ 50 당량의 식 (22)의 화합물과 반응시킴으로써 식 (23)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 톨루엔 대신에 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또한 이들의 혼합 용매를 사용할 수도 있다. 반응 용매는 바람직하게는 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 디에틸 에테르, 사이클로프로필 메틸 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 또는 THF이다. 염기는 일반적으로 알려진 유기 염기일 수 있으며, 바람직하게는 피리딘, DMAP, DBU, DBN, 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 1 내지 50 당량 사용할 수 잇으며, 보다 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용할 수 있다. 반응 온도는 -30 내지 150 ℃의 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 48 시간이다.
다음으로, 제18공정에서 식 (23)의 화합물로부터 식 (25)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음의 방법을 이용할 수 있다. 구체적으로, DMF 용매에서, 염기 존재 하에서 식 (23)의 화합물을 0.5 ~ 50 당량의 식 (24)의 화합물과 반응시킴으로써 식 (25)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 DMF 대신에 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또한 이들의 혼합 용매를 사용할 수도 있으며, 바람직하게는 DMF, DMSO, NMP, 벤젠, 크실렌, 디에틸 에테르, 사이클로프로필 메틸 에테르, 디옥산, 디메 톡시에탄, 또는 THF이다. 보다 바람직하게는 DMF, DMSO, 또는 NMP이다. 염기는 일반적으로 알려진 유기 염기일 수 있으며, 바람직하게는 피리딘, DMAP, DBU, DBN, N,N-디이소프로필에틸아민을 1 ~ 50 당량 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용할 수 있다. 반응 온도는 -30 내지 150 ℃의 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 48 시간이다.
다음으로, 제19공정에서 식 (25)의 화합물로부터 식 (26)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 공지의 기술로서 문헌, 서적 (ORGANIC SYNTHESIS에서 JIKKEN KAGAKU KOUZ 또는 PROTECTIVE GROUPS) 등에서 지적된 질소 원자의 보호기의 제거 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 예를 들어, P가 Boc 기인 경우, 염화메틸렌 용매에서, 트리플루오로아세트산 존재 하에서 식 (25) 중 Boc기를 제거함으로써 화합물이 제조될 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 염화메틸렌 대신에, 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또한 이들의 혼합 용매를 사용할 수도 있으며, 바람직하게는 염화메틸렌, DMSO, NMP, 메탄올, 에탄올, 벤젠, 크실렌, 디에틸 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, THF, 1,2-디클로로에탄 또는 염화메틸렌이다. 산은 트리플루오로아세트산 대신에, 염산, 황산 등 일 수 있다. 반응 온도는 -30 내지 50 ℃의 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 48 시간이다.
계획 7
Figure pct00009
다음으로, 제20공정에서 식 (4)의 화합물로부터 식 (27)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 제4공정에 기재한 방법에 준하여 실시할 수 있다. 다음으로, 제21공정에서 식 (4)의 화합물로부터 식 (28)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 제4공정에 기재한 방법에 준하여 실시할 수 있다. 다음으로, 제22공정에서 식 (28)의 화합물로부터 식 (29)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 제19공정에 기재한 방법에 준하여 실시할 수 있다. 다음 제23공정에서 식 (29)의 화합물로부터 식 (27)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 제18공정에 기재한 방법에 준하여 실시할 수 있다.
계획 8
Figure pct00010
일곱번째, 식 (27)에서 -D3가 -X1-C(O)O-R12로 표시되는 화합물은 계획 8에 기재된 식 (31)로 표시되며, X1은 식 (I)에서 D3로 표시되는, 임의로 치환된 C1-6 알킬기, 임의로 치환된 C3-10 사이클로 알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기, 임의로 치환된 3- 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬기, 임의로 치환된 3- 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, 임의로 치환된 C1-6 알킬옥시알킬기, 3- 내지 10-원의 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴옥시 알킬기, 임의로 치환된 C1-6 알킬티오알킬기, 및 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐알킬기 중에서 -C(O)O-R12로 치환된 기를 나타내며, R12는 카르복실기의 보호기를 나타내고, R13 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소 원자, 알킬기, 히드록시기, 알킬설포닐기, 등을 나타낸다.
먼저, 제24공정에서 식 (31)의 화합물로부터 식 (32)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음의 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 구체적으로, THF, 메탄올, 및 물의 혼합 용매에서, 염기 존재 하에서 식 (31)의 화합물을 가수 분해함으로써 식 (32)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 THF, 메탄올 및 물의 혼합 용매 대신에, DMF, DMSO, NMP, 디메틸아세트아미드, 메탄올, 에탄올, 프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 터트-부탄올, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, THF, 디옥산, 디페닐 에테르, 및 사이클로프로필 메틸 메틸 에테르 등의 극성 용매 중 하나 또는 둘을 적절히 선택하고, 물과 함께 선택된 극성 용매를 조합함으로써 얻어진 혼합 용매일 수 있으며, 바람직하게는 THF/메탄올/물, THF/물, 메탄올/물, 디옥산/메탄올/물, 디옥산/물, 에탄올/물, 또는 디옥산/에탄올/물이다. 반응 용매는 보다 바람직하게는 THF/메탄올/물, THF/물, 메탄올/물, 또는 디옥산/메탄올/물이다. 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화칼슘 등일 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨이며, 이들의 1 내지 20 당량을 사용할 수 있다. 반응 온도는 -30 내지 150 ℃ 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 48시간이다.
다음으로, 제25공정에서 식 (32)의 화합물로부터 식 (33)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음의 방법을 이용하여 실시할 수 있다. DMF 용매에서, 축합제(condensation reagent)로서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 및 첨가제로서 1-히드록시벤조트리아졸 존재 하에서 식 (32)의 화합물을 1 내지 20 당량의 HN(R13)R14로 표시되는 아민과 반응시킴으로써 식 (33)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 DMF 대신에 일반적인 용매일 수 있으며, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수도 있으며, 바람직하게는 DMSO, NMP, DMF, THF, 디에틸 에테르, 또는 디옥산일 수 있다. 또한, 축합제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 대신에, 1 내지 10 단량의 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, N-사이클헥실-N'(-2모폴리노에틸)카르보디이미드-p-톨루엔설포네이트, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄(morpholinium) 클로라이드·n-수화물, (4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-(2-옥틸옥시-2-옥소에틸)디메틸암모늄 트리플루오로메탄설포네이트, 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리지노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(N-석신이미딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 또는 O-(3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트가 사용될 수 있다. 첨가제로서, 1-히드록시벤조트리아졸 대신에, 1 내지 10 당량의 3H-1,2,3-트,리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올, 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 0 내지 150 ℃ 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 48시간이다. 다음으로, 제26공정에서 식 (31)의 화합물로부터 식 (33)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음의 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 구체적으로, 메탄올 용매에서, 식 (31)의 화합물을 1 내지 100 당량의 HN(R13)R14에 상당하는 아민과 반응시킴으로써 식 (33)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 메탄올의 다른 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또한 이들의 혼합 용매를 사용할 수도 있으며, 바람직하게는 DMF, DMSO, NMP, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디에틸 에테르, 디옥산, THF이다. 보다 바람직하게는 DMSO, NMP, 메탄올, 에탄올, 또는 프로판올이다. 반응 온도는 -30 내지 150 ℃의 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 48 시간이다.
계획 9
Figure pct00011
식 (27)에서 -D3 가 보호기(P)를 갖는 아제티딘-3-일메틸기로 표시되는 경우,
여덟번째, 식 (27)에서 -D3가 보호기(P)를 갖는 아제티딘-3-일메틸기로 표시되는 화합물은 계획 9에 기재된 식 (34)로 표시된다. 먼저, 제27공정에서, 식 (34)의 화합물로부터 식 (35)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 제19공정에 기재한 방법에 준하여 실시할 수 있다.
다음으로, 제28공정에서 식 (35)의 화합물로부터 식 (36)의 화합물로의 변환은 예를 들어 다음의 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 구체적으로, DMF 용매에서, 식 (35)의 화합물을 1 내지 10 당량의 1,1'-카르보닐디이미다졸과 반응시킴으로써 식 (36)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 DMF 대신에 반응에 불활성인 일반적인 극성 용매일 수 있으며, 바람직하게는 DMSO, NMP, DMF, THF, 디옥산, 또는 디에틸 에테르일 수 있다. 반응 온도는 0 내지 100 ℃의 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 24 시간이다.
다음으로, 제29공정에서 식 (36)의 화합물로부터 식 (37)의 화합물로의 변환은 예를 들어 다음의 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 구체적으로, DMF 용매에서, 암모니아수 존재 하에서 식 (36)의 화합물을 반응시킴으로써 식 (37)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 DMF 대신에 반응에 불활성인 일반적인 극성 용매일 수 있으며, 바람직하게는 DMSO, NMP, DMF, THF, 디옥산, 또는 디에틸 에테르일 수 있다. 반응 온도는 0 내지 100 ℃의 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 24 시간이다.
다음으로, 제30공정에서 식 (35)의 화합물로부터 식 (37)의 화합물로의 변환은 예를 들어 다음의 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 구체적으로, 염화메틸렌 용매에서, 염기 존재 하에서 식 (35)의 화합물을 1 내지 10 당량의 트리메틸실릴 이소시아네이트와 반응시킴으로써 식 (37)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 DMF 대신에 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또한 혼합 용매일 수 있으며, 바람직하게는 1,2- 디클로로에탄, 클로로포름, DMSO, NMP, DMF, THF, 디옥산, 또는 디에틸 에테르일 수 있다. 염기는 반응에 불활성인 일반적인 유기 염기일 수 있으며, 바람직하게는 DBU, DBN, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 또는 DMAP일 수 있다. 반응 온도는 0 내지 100 ℃의 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 24 시간이다.
다음으로, 제31공정에서 식 (35)의 화합물로부터 식 (38)의 화합물로의 변환은 예를 들어 다음의 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 구체적으로, THF 용매에서, 식 (35)의 화합물을 1 내지 10 당량의 3,4-에톡시-1,2,5-티아디아졸-1,1-디옥사이드과 반응시킴으로써 식 (38)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 THF의 다른 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또한 이들의 혼합 용매일 수 있으며, 바람직하게는 THF, 디에틸 에테르, 디옥산, 또는 디메톡시에탄일 수 있다. 반응 온도는 0 내지 100 ℃의 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 24 시간이다.
다음으로, 제32공정에서 식 (38)의 화합물로부터 식 (39)의 화합물로의 변환은 예를 들어 다음의 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 구체적으로, 아세토니트릴, THF, 및 물의 혼합 용매에서, 식 (38)의 화합물을 반응시킴으로써 식 (39)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 아세토니트릴, THF, 및 물의 혼합 용매 대신에, 극성 비양성자성 용매, 에테르계 용매, 및 물의 혼합 용매일 수 있으며, 바람직하게는 아세토니트릴 / THF / 물일 수 있다. 반응 온도는 0 내지 150 ℃의 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 48 시간이다.
계획 10
Figure pct00012
식 (27)에서 -D3 가 -X2-O-CH2-CN으로 표시되는 경우,
아홉번째, 식 (27)에서 -D3이 -X2-O-CH2-CN으로 표시되는 화합물은 계획 10에 기재된 식 (40)로 표시되며, X2는 식 (I)에서 D3로 표시되는 임의로 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬옥시알킬기의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬옥시알킬기를 나타낸다. 제33공정에서 식 (40)의 화합물로부터 식 (41)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음의 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 구체적으로, DMF 용매에서, 암모늄염 존재 하에서 식 (40)의 화합물을 1 내지 10 당량의 아지드화나트륨과 반응시킴으로써 식 (40)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 DMF 대신에 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매 일 수 있으며, 또한 혼합 용매일 수 있으며, 바람직하게는 DMSO, NMP, 또는 DMF일 수 있다. 암모늄염으로서 트리에틸아민 염산염, 염화암모늄 등을 1 내지 10 당량 사용할 수 있으며, 반응 온도는 0 내지 150 ℃의 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 48 시간이다.
계획 11
Figure pct00013
식 (27)에서 -D3 가 -X3-프탈이미드로 표시되는 경우,
열번째로, 식 (27)에서 -D3 가 -X3-프탈이미드로 표시되는 화합물은 계획 11에 기재된 식 (42)로 표시되며, X3는 식 (I)에서 D3로 표시되는 임의로 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬옥시알킬기의 C1-6 알킬기 또는 C1-6 알킬옥시알킬기이다. 제34공정에서 식 (42)의 화합물로부터 식 (43)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음의 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 구체적으로, 에탄올 용매에서, 히드라진 일수화물 존재 하에서 식 (42)의 화합물을 반응시킴으로써 식 (43)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 에탄올 대신에 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또한 혼합 용매일 수 있으며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 또는 부탄올일 수 있다. 반응 온도는 0 내지 150 ℃의 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 48 시간이다.
계획 12
Figure pct00014
식에서, q는 1 또는 2의 정수를 나타내고; q가 1인 경우, s는1 또는 2의 정수를 나타내고; q가 2인 경우, s는 1의 정수를 나타낸다.
계획 13
Figure pct00015
열한번째, 화합물(식 (50)의 화합물) 중에서, 그의 제조, 정제 등과 관련된 제조를 효율적으로 하기가 어려운 식 (50)의 화합물도 존재한다. 이러한 화합물 (식 (50)의 화합물)과 관련하여, 다른 방법으로서 계획 13 내지 14에 기재된 방법을 이용하여 식 (I)의 화합물에 포함되는 식 (50)의 화합물을 제조할 수 있다. 식 (44)의 화합물은 구매에 의하여 또는 문헌, 서적 등으로 알려진 공지의 기술을 실시하여 얻어질 수 있는 화합물이다. 식 (50)의 화합물은 원료로서 식 (44)의 화합물을 사용하여 식 (46)의 화합물 또는 식 (48)의 화합물을 제조한 후, 계획 7에 기재된 식 (24)의 화합물 및 식 (26)의 화합물 대신에 각각 식 (46)의 화합물 및 식 (48)의 화합물을 사용하여 계획 7에 기재한 방법에 준하는 방법에 의해 식 (49)의 화합물을 제조하고, 식 (49)의 화합물로부터 노실기(nosyl group)(Ns 기)를 제거함으로써 제조할 수 있다.
먼저, 제35공정에서 식 (44)의 화합물로부터 식 (45)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음의 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 구체적으로, 염화메틸렌 용매에서, 염기 존재 하에서 식 (44)의 화합물을 1 내지 10 당량의 염화노실과 반응시킴으로써 식 (45)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 염화메틸렌 대신에, 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또한 혼합 용매일 수 있으며, 바람직하게는 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디에틸 에테르, 디옥산, THF, DMSO, DMF, NMP, 또는 아세토니트릴일 수 있다. 반응 온도는 0 내지 100 ℃의 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 48 시간이다.
다음으로, 제36공정에서 식 (45)의 화합물로부터 식 (46)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 제19공정에 기재한 방법에 준하여 실시할 수 있다. 다음으로, 제37공정에서 식 (45)의 화합물로부터 식 (47)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 제18공정에 기재한 방법에 준하여 실시할 수 있다. 다음으로, 제38공정에서 식 (47)의 화합물로부터 식 (48)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 제19공정에 기재한 방법에 준하여 실시할 수 있다.
계획 14
Figure pct00016
다음으로, 제39공정에서 식 (49)의 화합물로부터 식 (50)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 다음의 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 구체적으로, 아세토니트릴 용매에서, 염기 존재 하에서 식 (49)의 화합물을 1 내지 20 당량의 일반적으로 알려진 티올 시약과 반응시킴으로써 식 (50)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 아세토니트릴 대신에 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또한 혼합 용매일 수 있으며, 바람직하게는 아세토니트릴, DMSO, DMF, NMP, 1,2-디클로로에탄, 염화메틸렌 클로로포름, 디에틸 에테르, 디옥산, 또는 THF일 수 있다. 염기는 일반적으로 알려진 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있으며, 바람직하게는 DBU, DBN, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소 나트륨, 또는 탄산세슘일 수 있다. 상기 서술된 티올 시약은 문헌 등에서 알려진 노실기의 제거를 위한 용도로 알려진 임의의 티올 화합물일 수 있으며, 바람직하게는 2-메르캅토아세트산, 알킬 2-메르캅토아세테이트, 임의로 치환된 벤젠티올, 또는 임의로 치환된 피리딘티올의 1 내지 20 당량이 사용될 수 있다. 반응 온도는 -50 내지 150 ℃ 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 48시간이다.
계획 15
Figure pct00017
식 (50)에서, -D3 가 -X1-C(O)O-R12로 표시되는 경우,
열두번째, 식 (50)에서 -D3 가 -X1-C(O)O-R12로 표시되는 화학물은 계획 15에 기재된 식 (51)로 표시된다. 계획 15에서 기재된 식 (56)에서 식 (51)의 화합물은 식 (I)에 포함되는 화합물이다.
먼저, 제40공정에서 식 (51)의 화합물로부터 식 (52)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 제24공정에 기재한 방법에 준하여 실시할 수 있다. 다음으로, 제41공정에서 식 (52)의 화합물로부터 식 (53)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 제25공정에 기재한 방법에 준하여 실시할 수 있다.
다음으로, 제42공정에서 식 (51)의 화합물로부터 식 (54)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 클로로포름 용매에서, 산 및 환원제 존재 하에서 1 내지 10 당량의 상응하는 케톤 또는 알데히드를 식 (51)의 화합물과 반응시키고 사용함으로써 실시할 수 있다. 상기 반응에서 반응 용매는 클로로포름 대신에 반응에 불활성인 일반적인 유기 용매일 수 있으며, 또한 혼합 용매일 수 있으며, 바람직하게는 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, THF, 디에틸 에테르, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 또는 부탄올일 수 있다. 산은 바람직하게는 아세트산 또는 염산을 사용할 수 있다. 환원제는 일반적으로 알려진 환원제일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 수소화트리아세톡시붕소 나트륨이 사용될 수 있다. 반응 온도는 0 내지 120 ℃의 범위 내이며, 반응 시간은 0.5 내지 10 시간이다.
다음으로, 제43공정에서 식 (54)의 화합물로부터 식 (55)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 제24공정에 기재한 방법에 준하여 실시할 수 있다. 다음으로, 제44공정에서 식 (55)의 화합물로부터 식 (56)의 화합물로의 변환은 예를 들어, 제25공정에 기재한 방법에 준하여 실시할 수 있다.
열세번째, 식 (I)에서 A3가 피페라지닐기 또는 피롤리디닐기 이외에 사이클릭아민인 화합물은 또한 상기-서술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 서술된 제조 방법으로 합성되는 중간체 및 화학식 (I)의 화합물은 반응 용액의 상태 또는 조생성물(crude product)로서 다음 공정에 사용할 수 있는 경우도 있다. 또한, 중간체 및 식 (I)의 화합물은 보통의 정제 방법으로 분리할 수 있다. 정제는 예를 들어, 재결정, 재침전, 용매 추출, 증류, 다양한 형태의 여과 (셀라이트(Celite), 한외 여과막 등), 다양한 형태의 컬럼 크로마토그래피 (순상계 크로마토그래피, 역상계 크로마토그래피, 친수성 상호 작용계 크로마토그래피 (hydrophilic interaction chromatography : HILIC이라 함) 및 키랄 컬럼 등을 가진 다양한 형태의 실리카겔, 흡착성 수지 등) 및 원심 분리 등을 적절히 선택 또는 조합함으로서 쉽게 정제할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체에 대해 우수한 친화성을 가지고 있으며, 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체의 활성을 모두 조절할 수 있는 이중 조절 기능을 가진다. 따라서, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체를 이중 조절자로서 기능 (즉 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체의 히스타민에 대한 작용을 이중으로 조정)할 수 있는 즉, 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체를 이중으로 조절할 수 있다. 또한, 본 발명에서 "조절자(modulator)"는 수용체 (본 발명에서는 히스타민 H1 수용체, 및 히스타민 H4 수용체)에 결합하여 상기 수용체를 부분적으로 또는 완전히 활성화할 수 있는 작동약(agonist)으로 기능 할 수 있는 화합물, 상기 수용체의 활성화 상태를 부분적으로 또는 완전히 억제할 수 있는 길항제로서 기능 할 수 있는 화합물 및/또는 상기 수용체의 구성적 활성을 억제할 수 있는 역 길항제로서 기능할 수 있는 화합물을 나타낸다.
또한, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체에 대해 우수한 길항제로 작용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 히스타민 H1 및/또는 H4 수용체가 관여하는 다양한 알레르기 및 염증성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 히스타민 H1 및/또는 H4 수용체가 관여하는 질환으로는 예를 들면, 두드러기, 가려움, 벌레 물린 아토피성 피부염, 알레르기성 피부염, 접촉성 피부염 및 심상성 건선 등의 피부 질환, 알레르기 비염, 비알레르기 성 비염, 기관지 천식, 및 폐 섬유증 등의 호흡기 질환, 알레르기성 결막염 및 아토피 각 결막염 등의 안부 질환, 현기증 및 전정 장애 등의 신경 질환, 관절염, 관절염, 등 크론병 등의 염증성 질환 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
따라서, 본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나(이하, 경우에 따라 단순히 "일반식 (I)로 표시되는 화합물 및/또는 이의 염"이라 한다)를 함유하는 약학적 조성물, 바람직하게는 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체를 이중으로 조절하기 위한 약학적 조성물, 및/또는 히스타민 H1 수용체 및/또는 히스타민 H4 수용체에 기인하는 질환의 치료를 위한 약학 조성물, 및 이를 이용하는 변조 방법(modulation method), 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 및/또는 이의 염을 유효 성분으로 함유하하고, 경구 또는 비경구적 투여 예를 들어, 흡입 투여 경비 투여(intranasal administration), 안약, 피하 주사, 정맥 주사 , 근육내 주사, 직장 투여 및 경피 투여 등의 투여 경로에 의해 투여할 수 있으며, 인간 또는 인간 이외의 동물에게 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 투여 경로에 따라 적절한 제형의 제제로 형성될 수 있다.
상기 제형의 예로는 구체적으로는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제(powders), 세립제(subtle granules), 알약 정제(troche tablets), 엘릭서제(elixirs), 현탁제, 유제(emulsion concentrates), 및 시럽제 등의 경구제; 흡입제, 점비액(nasal drops), 및 안약 등의 외용 액제; 정맥내 주사(intravenous injections), 및 근육내 주사(intramuscular injections) 등의 주사제; 직장 투여제; 좌약; 로션 제, 스프레이제, 연고제, 및 크림제와 같은 도포제; 및 첨부제 등의 비경구제를 들 수 있다.
이러한 다양한 제제는 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 부형제, 증량제, 습윤화제, 계면활성제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 분산제, 완충제, 보존제, 가용화제(solubilizers), 방부제, 조미 탈취제(flavoring deodorants), 무통화제, 안정제, 윤활제, 및 착색제 등의 첨가제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 이러한 첨가제를 더 함유할 수 있다. 상기 첨가제로는 무독성인 것이 바람직하며, 예를 들면, 유당, 과당, 포도당, 전분, 젤라틴, 탄산 마그네슘, 합성 규산 마그네슘, 탈크, 스테아린산 마그네슘, 셀룰로오스, 카르복시 메틸 셀룰로오스 또는 이의 염, 아라비아검, 올리브 오일, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 시럽, 바셀린, 글리세린, 에탄올, 시트르산, 염화나트륨, 아황산 나트륨, 인산 나트륨 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 및/또는 이의 염(둘 이상의 혼합물인 경우에는 화합물의 총 함유량)의 함량은 그 제형에 따라 다르지만, 일반적으로 프리(free) 염기로 환산한 경우 약학적 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 70 중량%, 바람직하게는 0.05 내지 50 중량%이다. 투여량은 용법, 환자의 연령, 체중, 성별, 질환의 차이, 증상의 정도 등을 고려하여 각 경우에 따라 적절하게 결정되지만, 일반적으로 성인 1 일당 0.1 내지 2000mg, 바람직하게는 1 내지 1000mg이며, 이를 1 일 1 회 또는 수 회로 나누어 투여한다.
[실시예]
이하, 실시예에 따라 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 이러한 예는 단순한 예시이며, 본 발명은 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니고, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 물론이다. 또한, 실시예에서 사용하는 원료 화합물의 제조 방법을 참고예로서 설명한다.
이하, 실시예, 및 참조예에서 사용되는 약어는 다음과 같은 의미이다.
HPLC : 고성능 액체 크로마토그래피
ESI : 전자분무 이온화법
MS : 질량 스펙트럼
MW : 마이크로파
1H-NMR : 핵 자기 공명 스펙트럼 (내부 기준 물질 : 테트라메틸실란 (TMS)) 또한, 다음 구조식 중에서, 단일 결합의 가장자리에 기(group)의 기재가 없는 것 및 Me는 모두 메틸기를 나타내고, Et 는 에틸기를 나타내고, Ts는 토 실기를 나타내고, Tf는 트리플루오로메탄설포닐기를 나타내고, tBu는 터트- 부틸기를 나타낸다.
(참조예 1)
(a) 6-((4-클로로벤질)옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온
Figure pct00018
6-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-원(2.0 g, 12.3 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (3.0 g, 14.8 mmol, 1.2 당량)을 아세톤(25 mL)에 용해하고, 및 탄산칼륨(3.4 g, 24.66 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 이어서 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 생성물을 추출하였다. 유기층을 소금물(brine)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여서 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(전개 용매, 에틸 아세테이트 : 헥산)를 통해 정제하여서, 표제 화합물 3.50g을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.06-2.15 (2H, m), 2.58-2.64 (2H, m), 2.92 (2H, t, J=6.1 Hz), 5.08 (2H, s), 6.76 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.87 (1H, dd, J=2.6, 8.7 Hz), 7.33-7.38 (4H, m), 8.01 (1H, d, J=8.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+
(b) 에틸 6-((4-클로로벤질)옥시)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트
Figure pct00019
참조예 1(a)에서 얻어진 화합물(3.45 g, 12.0 mmol)을 THF (24 mL)에 용해하고, 수산화나트륨(60%, 유동 파라핀에 분산) (1.44 g, 36.1 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 이어서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 탄산디메틸(2.53 mL, 30.1 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 2 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 얼음 냉각 하에, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여서 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매, 에틸 아세테이트:헥산)를 통해 정제하여서, 표제 화합물 3.89g을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.27-2.37 (0.71H, m), 2.42-2.59 (1.29H, m), 2.74-2.81 (0.71H, m), 2.85-3.07 (1.29H, m), 3.59 (0.36H, dd, J=4.9, 10.1 Hz), 3.78 (1.9H, s), 3.81 (1.1H, s), 5.06 (0.7H, s), 5.09 (1.3H, s), 5.06 (0.7H, s), 5.09 (1.3H, s), 6.74-6.78 (1H, m), 6.83-6.92 (1H, m), 7.33-7.40 (4H, m), 7.74 (0.36H, d, J=8.6 Hz), 8.03 (6, 4H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 359 [M+H]+
(c) 2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-올
Figure pct00020
참조예 1(b)에서 얻어진 화합물(3.0 g, 8.70 mmol)을 NMP (17.4 mL)에 용해하고, 구아니딘 염산(2.49 g, 26.1 mmol, 3.0 당량), 탄산칼륨(4.21 g, 30.5 mmol, 3.5 당량), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.52 mL, 8.70 mmol)을 첨가하고, 이어서 2시간 동안 165 ℃의 오일 배쓰(bath)에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 발생한 불용물을 여과에 의해 모으고, 이어서 디에틸 에티르 및 물로 세척하고 감압 하에 건조하여서, 표제 화합물 1.66 g을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.43-2.52 (2H, m), 2.71-2.80 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.36 (2H, brs), 6.88-6.96 (2H, m), 7.44-7.54 (4H, m), 7.91 (1H, d, J=8.1 Hz).
MS (ESI) m/z: 354 [M+H]+
(d) 4-클로로-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
Figure pct00021
참조예 1(c)에서 얻어진 화합물(7.48 g, 20.1 mmol)을 톨루엔에 현탁하고, 옥시 염화인(19.7 mL, 211 mmol, 10.5 당량)을 첨가하고, 이어서 2시간 동안 90 ℃의 오일 배쓰에서 교반하였다. 용매를 감압 증류하고, 잔류물을 클로로포름에 용해하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 불용물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액의 유기층을 분리하고 소금물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류하여서, 표제 화합물 4.15g을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.52-2.59 (2H, m), 2.73-2.80 (2H, m), 3.30 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.76 (2H, brs), 6.89-6.96 (2H, m), 7.44-7.54 (4H, m), 7.91 (1H, d, J=8.1 Hz).
MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+
(e) 2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00022
참조예 1(c)에서 얻어진 화합물(500 mg, 1.41 mmol)을 클로로포름에 현탁하였고, 염화 p-톨루엔설포닐 (323 mg, 1.70 mmol, 1.2 당량), 트리에틸아민 (296 mL, 2.12 mmol, 1.5 당량), 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (17 mg, 0.141 mmol, 10 mol%)을 첨가하고, 이어서 6시간 동안 60 ℃의 뜨거운 물 배쓰에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 불용물을 여과에 의해 모으고, 이어서 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고 감압 증류하여서, 표제 화합물 410mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.52-2.59 (2H, m), 2.73-2.80 (2H, m), 3.30 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.76 (2H, brs), 6.94-7.01 (2H, m), 7.44-7.52 (6H, m), 7.99-8.04 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 508 [M+H]+.
(참조예 2) 2-아미노-8-(벤질옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00023
참조예1(a)에서 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 대신에 1-(브로모메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 참조예 1(a), (b), (c), 및 (e)와 동일한 방법을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.52-2.59 (2H, m), 2.74-2.81 (2H, m), 3.30 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.77 (2H, brs), 6.95-7.02 (2H, m), 7.32-7.52 (7H, m) 7.98-8.04 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 474 [M+H]+.
(참조예 3) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2,8-디아민
(a) 6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온
Figure pct00024
6-아미노-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (1.00 g)을 아세토나이트릴 (20 mL)에 용해시켰고, 이어서 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (4.18 mL, 4.6 당량) 및 탄산세슘 (9.09 g, 4.5 당량)을 단계적으로 조금씩 첨가하면서 112시간 동안 80 ℃의 오일 배쓰에서 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여서 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(전개 용매, 에틸 아세테이트:헥산)를 통해 정제하여서, 표제 화합물 2.31g을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.00-2.10 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=6.5 Hz), 2.80 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.80 (6H, s), 4.61 (4H, s), 6.49 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.67 (1H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 6.84-6.89 (4H, m), 7.08-7.15 (4H, m), 7.90 (1H, d, J=8.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 402 [M+H]+
(b) N 8 ,N 8 -비스(4-메톡시벤질)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2,8-디아민
Figure pct00025
참조예3(a)에서 얻어진 화합물을 이용함으로써, 참조예1(b) 내지 (d), 및 이어서 실시예1에서와 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.30-2.36 (3H, m), 2.52 (4H, t, J=4.3 Hz), 2.58-2.65 (2H, m), 2.65-2.72 (2H, m), 3.29 (4H, t, J=4.3 Hz), 3.79 (6H, s), 4.58 (4H, s), 6.55 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.71 (1H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 6.83-6.89 (4H, m), 7.14 (4H, m), 7.91 (1H, d, J=8.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 551 [M+H]+
(c) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2,8-디아민
Figure pct00026
참조예 3(b)에서 얻어진 화합물(1.90 g)을 에탄올(19 mL) 및 포름산(19 mL)에 용해하고, 및 10% 팔라듐-탄소 촉매(1.90 g)를 첨가하였다. 결과물을 아르곤 분위기 하에서 11시간 동안 80°C의 오일 배쓰에서 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 용매를 증류하였다. 잔류물을 클로로포름:2-프로판올 = 4:1에 용해시킨 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여서, 생성물을 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압 증류하여서 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매, 에틸 아세테이트 : 헥산)를 통해 정제하였다. 얻어진 화합물을 에탄올 (27.4 mL)에 용해시켰다. 다음, 5N 염산(2.43 mL)을 단계적으로 첨가하였고, 이어서 서서히 가열하여 30분 동안 70 ℃의 오일 배쓰에서 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각하고, 클로로포름에 용해시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 생성물을 클로로포름:2-프로판올 = 4:1로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 증류하여서, 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매, 클로로포름:메탄올)를 통해서 정제하여서, 표제 화합물 573.3 mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.34 (3H, s), 2.52 (4H, t, J=4.7 Hz), 2.60-2.67 (2H, m), 2.68-2.76 (2H, m), 3.30 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.78-3.87 (2H, brs), 4.64-4.72 (2H, brs), 6.49 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.30, 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J=8.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 311 [M+H]+.
(참조예 4) 메틸 시스-3-(2-(피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복실레이트
(a) 메틸 시스-3-(2-클로로에톡시)사이클로부탄카르복실레이트
Figure pct00027
메틸 시스-3-히드록시사이클로부탄-1-카르복실레이트 (1 g, 7.68 mmol)을 톨루엔 (10 mL)에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (2.67 mL, 15.36 mmol, 2 당량) 및 트리플루오로메탄설폰산 2-클로로에틸 (2.05 mL, 15.36 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 이어서 아르곤 분위기 하에서 6시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄 수용액을 반응액에 첨가하여서 추출하고, 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류하여서, 표제 목적물 1.33g을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.19-2.33 (2H, m), 2.45-2.57 (2H, m), 2.58-2.71 (1H, m), 3.57-3.65 (4H, m), 3.69 (3H, s), 3.92-3.98 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 193 [M+H]+
(b) 터트-부틸 시스-4-(2-(-3-(메톡시카르보닐)사이클로 부톡시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00028
참조예 4(a)에서 얻어진 화합물(788 mg, 4.1 mmol)을 DMF (10 mL)에 용해시키고, 1-(터트-부톡시카르보닐)피페라진 (764 mg, 4.1 mmol, 1.0 당량), 요오드칼륨(681 mg, 4.1 mmol, 1.0 당량), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.43 mL, 2 당량)을 첨가하고, 이어서 MW 조사( irradiation) 하에서 4시간 동안 120 ℃에서 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트 (80 mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (40 mL), 및 메탄올 (5 mL)을 첨가하여서 추출하고, 유기층을 소금물로 세척하였다. 물층을 다시 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류시켜서, 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매, 에틸 아세테이트 : 헥산 → 메탄올:에틸 아세테이트)를 통해 정제하여서, 표제 화합물 (1.44 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.17-2.25 (2H, m), 2.42-2.45 (4H, m), 2.46-2.53 (2H, m), 2.55-2.58 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.42-3.49 (6H, m), 3.68 (3H, s), 3.83-3.91 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 343 [M+H]+
(c) 메틸 시스-3-(2-(피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복실레이트
Figure pct00029
참조예 4(b)에서 얻어진 화합물 (1.44 g, 4.21 mmol)을 메탄올 (14.4 mL)에 용해시키고, 4M 염산/1,4-디옥산 용액 (10.5 mL, 42 mmol, 10 당량)을 첨가하고, 이어서 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하고, 다음 잔류물을 클로로포름 (100 mL)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 mL) 및 1M 수산화나트륨 수용액 (10 mL)을 첨가하여서 유기층을 추출하였다. 클로로포름 (50 mL) 및 1M 수산화나트륨 수용액 (5 mL)을 다시 물층에 첨가하여서, 유기층을 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류하여서, 표제 화합물 (845.0 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.18-2.27 (2H, m), 2.46-2.67 (9H, m), 2.88-2.91 (4H, m), 3.48 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.68 (3H, s), 3.85-3.91 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 243 [M+H]+.
(참조예 5) 메틸 2-(2-(2-(피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세테이트
(a) 터트-부틸 4-(2-(2-(2-(터트-부톡시)-2-옥소에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00030
터트-부틸 4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트(274 mg, 1.0 mmol)을 염화메틸렌 (3.3 mL)에 용해시키고, 염화 테트라부틸암모늄 (28 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 35% 수산화나트륨 수용액 (3.3 mL)을 빙냉(ice cooling) 하에서 첨가하였다. 터트-부틸 2-브로모아세트산 (220 μL, 1.5 mmol, 1.5 당량)을 동일한 온도에서 용액에 첨가하고, 이어서 3시간 동안 강하게 교반하였다. 빙냉 하에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여서 중화하고, 생성물을 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류시켜서 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매, 에틸 아세테이트:메탄올)를 통해 정제하여서, 표제 화합물 284 mg 을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (9H, d, J=8.1 Hz), 2.43-2.48 (4H, m), 2.61 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.41-3.47 (4H, m), 3.61-3.73 (6H, m), 4.02 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 389 [M+H]+
(b) 메틸 2-(2-(2-(피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세테이트
Figure pct00031
참조예 5(a)에서 얻어진 화합물 (284 mg, 0.839 mmol)을 2M염산/메탄올 (1.68 mL)에 용해시키고, 이어서 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여서 표제 화합물 207 mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3.51-3.61 (6H, m), 3.68-3.77 (9H, m), 3.92-4.05 (4H, m), 4.20 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 247 [M+H]+.
(실시예 1) 8-((4-클로로벤질)옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
Figure pct00032
참조예 1(d)에서 얻어진 화합물 (771 mg, 2.07 mmol)을 2-프로판올 (10 mL)에 용해시키고, 1-메틸피페라진 (892 μL, 8.23 mmol, 4.0 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.44 mL, 8.23 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고, 이어서 MW 조사 하에서 30분 동안 140 ℃에서 교반하였다. 물을 반응액에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류시켜서 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매, 클로로포름:메탄올)를 통해 정제하여서, 표제 화합물 724 mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.34 (3H, s), 2.48-2.56 (4H, m), 2.63-2.68 (2H, m), 2.74-2.81 (2H, m), 3.28-3.36 (4H, m), 4.75 (2H, brs), 5.06 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.89 (1H, dd, J=2.6, 8.7 Hz), 7.33-7.40 (4H, m), 8.04 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 436 [M+H]+.
(실시예 2) 8-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
Figure pct00033
실시예 1과 동일한 방법에 의해 참조예 2에서 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 2.50 (4H, t, J=4.0 Hz), 2.62-2.67 (2H, m), 2.75-2.81 (2H, m), 3.35 (4H, t, J=4.0 Hz), 4.70 (2H, s), 5.15 (3H, s), 6.85 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.30-7.46 (5H, m), 8.05 (1H, d, J=8.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 402 [M+H]+.
(실시예 3) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(티오펜-3-일메톡시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
(a) 2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-올
Figure pct00034
실시예 2에서 얻어진 화합물 (650 mg, 1.62 mmol) 을 메탄올에서 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 촉매 (약 50% 물로 습윤)를 첨가하고, 이어서 수소 가스 흐름 하에서 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 통해 여과하였고, 용매를 감압 농축하여서, 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매, 클로로포름:메탄올)을 통해 정제하여서, 표제 화합물 229 mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 2.51-2.63 (6H, m), 2.66-2.73 (2H, m), 3.29-3.36 (4H, m), 3.28-3.36 (4H, m), 4.94 (2H, brs), 6.60-6.68 (2H, m), 7.85 (1H, J=8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 312 [M+H]+
(b) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(티오펜-3-일메톡시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
Figure pct00035
실시예 3(a)에서 얻어진 화합물 (30 mg, 0.096 mmol)을 THF (480 μL)에서 용해시키고, 트리페닐포스핀 (50.5 mg, 0.193 mmol, 2.0 당량) 및 티오펜-3-일 메탄올 (13.6 μL, 0.145 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 이어서 교반하였다. 그 후, 아조디카르복시산 디에틸 (40% 톨루엔 용액, 2.2 mol/L) (88 μL, 0.193 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 이어서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 반응액에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류시켜서, 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매, 클로로포름:메탄올)를 통해 정제하여서, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(티오펜-3-일메톡시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 12.6 mg 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.34 (3H, s), 2.48-2.56 (4H, m), 2.63-2.68 (2H, m), 2.75-2.82 (2H, m), 3.28-3.36 (4H, m), 4.78 (2H, brs), 5.11 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.91 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J=1.6, 4.8 Hz), 7.32-7.37 (2H, m), 8.04 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 408 [M+H]+.
(실시예 4) 8-((4-클로로벤질)옥시)-4-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
(a) 터트-부틸 4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00036
N-메틸피페라진 대신에 터트-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로, 참조예 1(d)에서 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 2.62-2.69 (2H, m), 2.75-2.82 (2H, m), 3.20-3.27 (4H, m), 3.47-3.56 (4H, m), 4.87 (2H, brs), 5.07 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.89 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.34-7.40 (4H, m), 8.02 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 522 [M+H]+
(b) 8-((4-클로로벤질)옥시)-4-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
Figure pct00037
실시예 4(a)에서 얻어진 화합물로부터, 참조예 4(c)와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.63-2.69 (2H, m), 2.75-2.82 (2H, m), 2.96-3.01 (4H, m), 3.24-3.27 (4H, m), 4.74 (2H, brs), 5.07 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.90 (1H, dd, J=8.6 Hz), 7.34-7.39 (4H, m), 8.04 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 422 [M+H]+.
(실시예 5) 8-(벤질옥시)-4-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
Figure pct00038
참조예 1(a)에서 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 대신에 1-(브로모메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.62-2.70 (2H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 2.96-3.02 (4H, m), 3.21-3.27 (4H, m), 4.71 (2H, brs), 5.11 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J=2.6 및 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J=2.44 Hz), 7.31-7.47 (5H, m), 8.04 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 388 [M+H]+.
(실시예 6) 4-(피페라진-1-일)-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
Figure pct00039
참조예 1(a)에서 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 대신에 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.63-2.70 (2H, m), 2.75-2.84 (2H, m), 2.95-3.03 (4H, m), 3.21-3.29 (4H, m), 4.63-4.75 (1H, m), 5.10 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J=2.6, 8.6 Hz), 7.24 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.42-7.50 (2H, m), 8.05 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 472 [M+H]+.
(실시예 7 내지 10, 101 내지 117)
참조예 1(e) 또는 참조예 2에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로, N-메틸피페라진 대신에 상응하는 사이클릭아민을 사용하여 하기 표 1 내지 3에 개시된 화합물을 각각 얻었다. 표 1 내지 3은 각각의 화합물의 구조식, 화합물 명칭, 핵자기 공명 스펙트럼 (1H-NMR) 및 그의 용매, 및 전자분무 이온화 질량 스펙트럼 (ESI MS)의 결과를 나타낸다. 또한, 하기 표에서 구조 이성질체가 존재하는 화합물의 명칭에서 특히 구조에 관한 기재가 없는 것은, 이들의 혼합물임을 나타낸다(이하 동일하게 적용됨).
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
(실시예 118) 4-(4-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
Figure pct00043
실시예 112에서 얻어진 2-(2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (10 mg, 0.015 mmol)을 에탄올 (1 mL)에 용해시키고, 히드라진 일수화물 (7.1 μL, 0.15 mmol, 10 당량)을 첨가하고, 이어서 3시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여과물을 농축하여서, 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 HPLC (이동상, 물 : 아세토나이트릴)를 통해 정제하여서, 표제 화합물 5.3 mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.58-2.68 (8H, m), 2.74-2.80 (2H, m), 2.87 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.28-3.34 (4H, m), 3.52 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.62-3.69 (6H, m), 4.69 (2H, brs), 5.07 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J=2.6, 8.6 Hz), 7.33-7.38 (4H, m), 8.03 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 553 [M+H]+.
(실시예 11) 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세트산
(a) 메틸 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세테이트
Figure pct00044
실시예 1(e)에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로, N-메틸피페라진 대신에 참조예 5(b)의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.59-2.68 (8H, m), 2.75-2.82 (2H, m), 3.29-3.35 (4H, m), 3.64-3.79 (9H, m), 4.18 (2H, s), 4.71 (2H, brs), 5.07 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J=2.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J=2.6, 8.6 Hz), 7.33-7.40 (4H, m), 8.03 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 582 [M+H]+
(b) 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세트산
Figure pct00045
실시예 11(a)에서 얻어진 화합물(15 mg, 0.026 mmol)을 메탄올 (1 mL)에서 용해시키고, 5N 수산화나트륨 수용액 (1 mL)을 첨가하고, 이어서 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응액을 5N 염산을 사용하여 중화시키고, 옥타데실실릴화(octadecylsilylated) 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매, 물:아세토나이트릴)을 통해 정제하여서, 표제 화합물 14.3 mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 2.33-2.61 (4H, m), 3.10-3.26 (2H, m), 3.33-3.46 (4H, m), 3.62-3.92 (8H, m), 4.18 (2H, s), 4.32-4.48 (2H, m), 4.75 (2H, s), 6.43 (1H, brs), 6.55 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.04 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.11 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=7.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 568 [M+H]+.
(실시예 12 내지 20, 119 내지 143)
참조예 1(e)에서 얻어진 화합물 또는 실시예 6과 동일한 원료를 사용하여 참조예 1(e)에 준하는 방법으로 합성된 4-메틸벤젠설폰산 2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일로부터, 실시예 11과 동일한 방법으로 상응하는 사이클릭아민을 사용하여 하기 표 4 내지 9에 개시된 화합물을 각각 얻었다. 표 4 내지 9는 각각의 화합물의 구조식, 화합물 명칭, 핵자기 공명 스펙트럼 (1H-NMR) 및 그의 용매, 및 전자분무 이온화 질량 스펙트럼 (ESI MS)의 결과를 나타낸다. 또한, 하기 표에서 구조 이성질체가 존재하는 화합물의 명칭에서 특히 구조에 관한 기재가 없는 것은, 이들의 혼합물임을 나타낸다. 또한, 하기 표에서, 실시예 번호에서 기재된 (a) 및 (b)는 각각 실시예 11의 제조 방법에서 방법 (a) 및 방법 (b)로 얻어진 실시예를 나타낸다.
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
(실시예 21) 4-(4-(2-(2-((테트라졸-5-일)메톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
Figure pct00052
실시예 10에서 얻어진 화합물 (15 mg, 0.027 mmol)을 DMF (0.3 mL)에 용해시키고, 아지드화나트륨 (5.3 mg, 0.082 mmol, 3.0 당량) 및 염화암모늄 (4.4 mg, 0.082 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 이어서 2시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 물을 반응액에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류시켜서, 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 HPLC (이동상, 물:아세토나이트릴)를 통해서 정제하여서, 표제 화합물 17.3 mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.55-2.86 (8H, m), 3.32-3.37 (2H, m), 3.42-3.49 (4H, m), 3.57-3.68 (6H, m), 4.93 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.74-6.81 (1H, m), 6.86-6.94 (1H, m), 7.31-7.39 (4H, m), 8.06 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 592 [M+H]+.
(실시예 22) 4-(4-(2-((테트라졸-5-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
Figure pct00053
실시예 10과 동일한 방법으로 얻어진 2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)아세토나이트릴을 원료로 사용한 것을 제외하고는 실시예 21과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.60-2.68 (2H, m), 2.76-2.92 (8H, m), 3.58-3.64 (4H, m), 3.83-3.89 (2H, m), 4.99 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.92 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.32-7.39 (4H, m), 8.09 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 548 [M+H]+.
(실시예 144 내지 145) 실시예 21, 22와 동일한 방법을 사용하여 표 10의 화합물을 얻었다. 표 10은 각각의 화합물의 구조식, 화합물 명칭, 핵자기 공명 스펙트럼 (1H-NMR) 및 그의 용매, 및 전자분무 이온화 질량 스펙트럼 (ESI MS)의 결과를 나타낸다.
Figure pct00054
(실시예 23) 시스-3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산
(a) 메틸 시스-3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복실레이트
Figure pct00055
실시예 6에서 얻어진 화합물 (1.98 g, 4.2 mmol, 1.0 당량) 및 요오드화칼륨 (1.39 g, 8.4 mmol, 2.0 당량)을 참조예 4(a)에서 얻어진 시스-3-(2-클로로에톡시)사이클로부탄카르복시산 메틸 (1.62 g, 8.4 mmol, 2.0 당량)의 DMF (4 mL) 용액에 현탁한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (2.19 mL, 12.6 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 이어서 아르곤 분위기 하에서 6시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 용매를 감압 증류함으로써 얻어진 조생성물을 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매, 에틸 아세테이트:헥산)를 통해서 정제하여서, 표제 화합물(2.01 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.17-2.30 (2H, m), 2.46-2.56 (2H, m), 2.59-2.71 (8H, m), 2.73-2.84 (2H, m), 3.25-3.37 (4H, m), 3.51 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.68 (3H, s), 3.83-3.98 (1H, m), 4.63-4.72 (1H, m), 5.10 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.90 (1H, dd, J=8.6, 2.5 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 628 [M+H]+
(b) 시스-3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산
실시예 23(a)에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 11(b)와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 하기 표 11은 상기 화합물의 구조식, 핵자기 공명 스펙트럼 (1H-NMR) 및 그의 용매, 및 전자분무 이온화 질량 스펙트럼 (ESI MS)의 결과를 나타낸다.
(실시예 24 내지 32, 35 내지 37, 146 내지 186)
실시예 23에서와 동일 또는 그에 준하는 방법으로 하기 표 11 내지 19에 개시된 화합물을 얻었다. 표 11 내지 19는 각각의 화합물의 구조식, 화합물 명칭, 핵자기 공명 스펙트럼 (1H-NMR) 및 그의 용매, 및 전자분무 이온화 질량 스펙트럼 (ESI MS)의 결과를 나타낸다. 또한, 하기 표에서, 실시예 번호에서 기재된 (a) 및 (b)는 각각 실시예 23의 제조 방법에서 방법 (a) 및 방법 (b)로 얻어진 실시예를 나타낸다.
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
(실시예 187) 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)-N-(메틸설포닐)아세트아미드
Figure pct00065
실시예 11에서 얻어진 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세트산 (20 mg, 0.031 mol)을 테트라히드로푸란 (1 mL)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (15 mg, 0.094 mmol, 3.0 당량) 및 트리에틸아민 (13 μL, 0.094 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 이어서 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 수산화나트륨 (오일 형태, 60%)(3.6 mg, 0.09 mml, 3.0 당량), 메탄 설폰아미드 (8.9 mg, 0.094 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 이어서 24시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류하여서, 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 HPLC (이동상, 물:아세토나이트릴)를 통해 정제하여서, 표제 화합물 15.3 mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.61-2, 79 (10H, m), 3.00 (3H, s), 3.25-3.37 (4H, m), 3.61-3.71 (6H, m), 3.95 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.87 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.6, 8.6 Hz), 7.35-7.46 (4H, m), 7.90 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 645 [M+H]+.
(실시예 33 내지 34, 188 내지 189)
실시예 187과 동일 또는 그에 준하는 방법으로, 상응하는 카르복시산 또는 에스테르를 다양한 아민과 반응시킴으로써 표 20에 개시된 화합물을 얻었다. 표 20은 각각의 화합물의 구조식, 화합물 명칭, 핵자기 공명 스펙트럼 (1H-NMR) 및 그의 용매, 및 전자분무 이온화 질량 스펙트럼 (ESI MS)의 결과를 나타낸다.
Figure pct00066
(실시예 38) 4-(4-(2-(아제티딘-3-일메톡시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
(a) 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)아제티딘-1-카르복시산 터트-부틸
Figure pct00067
시스-3-(2-클로로에톡시)사이클로부탄카르복시산 메틸 대신에 3-((2-클로로에톡시)메틸)아제티딘-1-카르복시산 터트-부틸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 23(a)과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.57-2.70 (8H, m), 2.71-2.84 (3H, m), 3.27-3.38 (4H, m), 3.55-3.69 (6H, m), 3.99 (2H, t, J=8.5 Hz), 4.63-4.74 (2H, m), 5.10 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J=2.6 및 8.6 Hz), 7.24 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 8.04 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 685 [M+H]+
(b) 4-(4-(2-(아제티딘-3-일메톡시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
Figure pct00068
실시예 38(a)에서 얻어진 화합물로부터, 참조예 4(c)와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.56-2.70 (8H, m), 2.74-2.84 (2H, m)2.88-3.04 (1H, m), 3.27-3.36 (4H, m), 3.42 (2H, dd, J=6.1, 8.0 Hz), 3.56-3.65 (4H, m), 3.71 (2H, t, J=8.1 Hz), 4.64-4.75 (2H, m), 5.10 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.90 (1H, dd, J=2.6, 8.6 Hz), 7.24 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 585 [M+H]+.
(실시예 39) 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)아제티딘-1-카르복사마이드
Figure pct00069
실시예 38에서 얻어진 4-(4-(2-(아제티딘-3-일메톡시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 (117 mg, 0.2 mmol, 1.0 당량)을 염화메틸렌에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (70 μL, 0.4 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 이어서 0°C에서 교반하였다. 그 후, 이소시안산 트리메틸실릴(40 μL, 0.3 mmol, 1.5 당량)의 염화메틸렌 용액(0.5 mL)을 첨가하고, 이어서 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류함으로써 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매, 메탄올 : 클로로포름)를 통해 정제하여서, 표제 화합물 (115 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.59-2.69 (8H, m), 2.75-2.81 (2H, m), 2.84 (1H, t, J=6.7 Hz), 3.33 (4H, brs), 3.60 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.64 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.73 (2H, dd, J=5.2, 8.0 Hz), 4.04 (2H, t, J=8.2 Hz), 4.20 (2H, brs), 4.71 (1H, brs), 5.10 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.90 (1H, dd, J=2.5, 8.6 Hz), 7.24 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 628 [M+H]+.
(실시예 190) 3-(3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)아제티딘-1-일)-4-히드록시-1,2,5-티아디아졸 1,1-디옥사이드
(a) 3-(3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)아제티딘-1-일)-4-에톡시-1,2,5-티아디아졸 1,1-디옥사이드
Figure pct00070
먼저, 실시예 38에서 얻어진 4-(4-(2-(아제티딘-3-일메톡시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 (18.5 mg, 0.032 mmol)을 THF (0.3 mL)에 용해시키고, 3,4-디에톡시-1,2,5-티아디아졸 1,1-디옥사이드(7.8 mg, 0.038 mmol)의 THF (0.3 mL) 용액에 첨가하고, 이어서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 증류하고, 박층 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매, 클로로포름:메탄올)를 통해 정제하여서, 표제 화합물 (10 mg)을 얻었다.
(b) 3-(3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)아제티딘-1-일)-4-히드록시-1,2,5-티아디아졸 1,1-디옥사이드
Figure pct00071
실시예 190(a) 에서 얻어진 3-(3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)아제티딘-1-일)-4-에톡시-1,2,5-티아디아졸 1,1-디옥사이드의 조성물 (10 mg)을 아세토나이트릴/THF/물 (2.0 mL, 2/1/1, v/v/v)에 용해시키고, 이어서 2.5시간 동안 실온에서 교반하였고, 20시간 동안 50℃에서 교반하였다. 그 후 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류하여서, 표제 화합물 (5.7 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.63 (2H, d, J=7.5 Hz), 2.71-2.80 (2H, m), 2.90-2.99 (1H, m), 3.00-3.18 (5H, m), 3.32 (H2O에 의해 중첩됨(superimposed), m), 3.62 (2H, d, J=6.1 Hz), 3.72 (2H, brs), 3.80 (1H, dd, J=5.2, 10.2 Hz), 4.10 (1H, t, J=9.2 Hz), 4.21 (1H, dd, J=5.4, 10.4 Hz), 4.49 (1H, t, J=9.2 Hz), 5.19 (2H, s), 6.21 (2H, brs), 6.90-7.02 (2H, m), 7.40 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.93 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.21 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 717 [M+H]+.
(실시예 40) N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-3-페녹시프로판-1-설폰아미드
Figure pct00072
참조예 3(c)에서 얻어진 화합물 (77 mg)을 클로로포름 (1.3 mL)에서 용해시키고, 피리딘 (31 μl, 1.5 당량) 및 염화 3-페녹시프로판-1-설포닐 (73 mg, 1.2 당량)을 첨가하였다. 그 후 19시간 동안 실온에서 교반하고, 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매, 에틸 아세테이트 : 헥산)를 통해 정제하여서, 표제 화합물 54 mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.24-2.33 (2H, m), 2.33-2.38 (3H, m), 2.53 (4H, t, J=4.5 Hz), 2.59-2.69 (2H, m), 2.69-2.77 (2H, m), 3.27-3.40 (6H, m), 4.02 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.78 (2H, brs), 6.77-6.83 (2H, m), 6.90-6.96 (1H, m), 7.03-7.08 (2H, m), 7.15-7.29 (2H, m), 8.00-8.05 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 509 [M+H]+.
(실시예 41 내지 56, 191 내지 195)
표 21 내지 23에 개시된 화합물을 실시예 190(b)와 동일한 방법으로 얻었다. 표 21 내지 23은 각각의 화합물의 구조식, 화합물 명칭, 핵자기 공명 스펙트럼 (1H-NMR) 및 그의 용매, 및 전자분무 이온화 질량 스펙트럼 (ESI MS)의 결과를 나타낸다.
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
(실시예 196 내지 204)
실시예 2와 동일 또는 그에 준하는 방법으로 6-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 대신에 상응하는 헤테로사이클릭 유도체를 및/또는 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 대신에 상응하는 할로겐화물을 이용하여, 표 24에 개시된 화합물을 얻었다. 표 24는 각각의 화합물의 구조식, 화합물 명칭, 핵자기 공명 스펙트럼 (1H-NMR) 및 그의 용매, 및 전자분무 이온화 질량 스펙트럼 (ESI MS)의 결과를 나타낸다.
Figure pct00076
(실시예 205 내지 215)
참조예 1(a)의 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 대신에 상응하는 할로겐화물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 13, 14와 동일한 방법을 사용하여 표 25 내지 26의 화합물을 각각 얻었다. 표 25 내지 26은 각각의 화합물의 구조식, 화합물 명칭, 핵자기 공명 스펙트럼 (1H-NMR) 및 그의 용매, 및 전자분무 이온화 질량 스펙트럼 (ESI MS)의 결과를 나타낸다.
Figure pct00077
Figure pct00078
(실험예 1: 인간 H1 수용체 친화성의 평가)
인간 히스타민 H1 수용체 (PerkinElmer Inc.)를 발현하는 재조합 CHO-K1 세포로부터 제조된 막, 방사성 표지 리간드 1.2 nM [3H]피릴아민 (PerkinElmer Inc.), 및 DMSO에 용해된 실험 화합물을 96웰 플레이트에서 50 mM 트리스-염산, pH 7.4 및 5 mM 염화마그네슘을 포함하는 완충 용액에서 3시간 동안 25°C에서 반응시키고, 이어서 0.3% 폴리에틸렌이민으로 전처리한 GF/B 필터 (PerkinElmer Inc.)를 사용하여 여과하였다. 잔류물을 50 mM 트리스-염산, pH 7.4의 완충 용액으로 4회 세척한 후, GF/B 필터에 섬광 칵테일(scintillation cocktail) (MicroScint 20: PerkinElmer Inc.)을 첨가하고, 96-웰용 액체 섬광 카운터(TopCount: PerkinElmer Inc.)를 사용하여 각각의 웰의 방사활성을 측정하였다. 비-특이적 결합을 1.0 μM 피릴아민의 존재 하에서 평가하였다. 저해 상수 Ki를 Cheng-Prusoff 식에 따라, 각 실험에서 얻은 50% 저해 농도(IC50 value) 및 본 평가계 고유의 Kd 값 (1.1 nM)으로부터 계산하였다. 상기-서술된 방법에 의해 측정된 실험 화합물의 히스타민 H1 수용체에 대한 저해 상수 Ki의 값이 100 nM (<100 nM) 미만인 경우 A로 평가하고, 실험 화합물의 저해 상수 Ki의 값이 100 내지 500 nM인 경우 B로 평가하였다. 실험 물질로서 각각의 실시예에서 얻어진 화합물을 이용한 평가의 결과를 표 27 내지 33에 나타내었다.
(실험예 2: Evaluation of 인간 H4 수용체의 친화성 평가)
인간 히스타민 H4 수용체를 발현하는 유전자 재조합 CHO-K1 세포로부터 제조된 막 (PerkinElmer Inc.), 방사성 표지 리간드 8.2 nM [3H]히스타민 (PerkinElmer Inc.), 및 DMSO에서 용해된 화합물을 96 웰 플레이트에서 50 mM 트리스-염산, pH 7.4 및 1.25 mM EDTA를 포함하는 완충 용액에서 90분 동안 25°C에서 반응시키고, 이어서 0.3% 폴리에틸렌이민으로 전처리한 GF/B 필터 (PerkinElmer Inc.)를 사용하여 여과하였다. 잔류물을 50 mM 트리스-염산, pH 7.4의 완충 용액으로 4회 세척하였다. 그 후, 섬광 칼테일(MicroScint 20:PerkinElmer Inc.)을 GF/B 필터에 첨가하고, 96 웰용 액체 섬광 카운터 (TopCount:PerkinElmer Inc.)를 사용하여 각각의 웰의 방사 활성을 측정하였다. 비-특이적 결합을 1.0 μM 히스타민의 존재 하에서 평가하였다. 저해 상수 Ki를Cheng- Prusoff 식에 따라서, 각 실험에서 얻어진 50% 저해 농도 (IC50 값) 및 본 평가계 고유의 Kd 값 (5.7 nM)으로부터 계산하였다. 상기-서술된 방법으로 측정된 실험 화합물의 히스타민 H4 수용체에 대한 저해 상수 Ki 의 값은 100 nM (<100 nM) 미만인 경우 A로 평가하고, 실험 화합물의 저해 상수 Ki의 값이 100 내지 500 nM인 경우 B로 평가하였다. 실험 물질로서 각각의 실시예에서 얻어진 화합물을 이용한 평가의 결과를 표 27 내지 33에 나타내었다.
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
(실험예 3: 인간 H1 수용체 기능의 평가)
하기에 개시된 방법으로 길항제 작용을 평가하였다. GeneBLAzer(R) H1-NFAT-blHEK 293T-세포 (Invitrogen Corporation, 인간 히스타민 H1 수용체를 발현하는 재조합 세포)를 높은 포도당 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium) (GlutaMAX, 10% 소태아 혈청, 100 μM 비필수 아미노산, 25 mM HEPES, 100 U/mL 페니실린, 및 100 μg/mL 스트렙토마이신 포함)에서 DMSO에 용해된 실험 화합물의 존재 하에서 30분 동안 37°C에서 배양하고, 히스타민의 최종 농도가 30 nM가 되도록 첨가한 다음, 다시 4.5시간 동안 배양하였다. 다음, LiveBLAzer? FRET-B/G 로딩 키트(Loading Kit) (Invitrogen Corporation) 및 용액 D (Invitrogen Corporation)의 혼합물을 첨가하고, 이어서 차광 조건에서 2시간 동안 실온에서 방치하였다. 그 후, 멀티라벨 카운터(multilabel counter) (EnVision: PerkinElmer Inc.)를 이용하여 형광 강도를 400 nm/460 nm 및 400 nm/535 nm 의 두 조건(여기 광(excitation light)/형광)으로 측정하였다. 각각의 실험 샘플의 (400 nm/460 nm에서 측정값 - 빈 측정값)/(400 nm/535 nm에서 측정값 - 빈 측정값)에 따라서 50% 저해 농도(IC50 값)를 계산하였다. 또한, 작용제 작용의 유무를 확인하기 위해, 히스타민의 첨가 없이 상기와 같은 작업을 실시하였다. 실험 물질로서 각각의 실시예에서 얻어진 화합물을 이용하여 상기-서술된 방법에 의해 측정한 결과, 하기 표 34에 나타낸 화합물은 모두 작용제 작용을 나타내지 않았다. 또한, 각각의 실험 화합물의 50% 저해 농도 (IC50 값)와 관련하여, 실험 화합물의 50% 저해 농도가 200 nM (<200 nM) 미만인 경우 A로 평가하고, 200 내지 2000 nM인 경우 B로 평가했다. 실험 물질로서 각각의 실시예에서 얻어진 화합물을 이용한 평가 결과를 하기 표 34에 나타내었다.
(실험예 4: H4 수용체 기능의 평가)
하기에 개시된 방법으로 길항제 작용을 평가하였다. 인간 히스타민 H4 수용체를 발현하는 재조합 CHO-K1 세포로부터 제조된 막 (PerkinElmer Inc.), 10 μM GDP, 0.1 μM 히스타민, 및 DMSO에서 용해된 화합물을 분석 접시에서 20 mM HEPES, pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 및 1 mM EDTA를 포함하는 완충 용액에서 30°C에서 20분 동안 반응시킨 후, SPA 비드(Amersham plc)를 첨가하고, 이어서 60분 동안 배양하고, 추가로 0.3 nM [35S]GTPγS (PerkinElmer Inc.)를 첨가하고, 이어서 30분 동안 배양하였다. 다음, 섬광 카운터(Microbet1450: PerkinElmer Inc.)를 이용하여 각각의 웰의 방사 활성을 측정하였다. 히스타민의 첨가에 의한 [35S]GTPγS 결합 활성의 50% 저해 농도 (IC50 값)를 각각의 실험 샘플에 대해 계산하였다. 또한, 화합물의 작용제 작용의 유무를 확인하기 위해, 히스타민을 첨가하지 않고서 상기와 같은 작업을 수행하였다. 실험 물질로서 각각의 실시예에서 얻어진 화합물을 이용하여 상기-서술된 방법에 의해 측정한 결과, 하기 표 34에 나타낸 실험된 화합물은 모두 작용제 작용을 나타내지 않았다. 또한, 각각의 실험 화합물의 50% 저해 농도(IC50 값)과 관련하여, 실험 화합물의 50% 저해 농도 (IC50 값)이200 nM (<200 nM)미만인 경우 A로 평가하고, 200 내지 2000 nM인 경우 B로 평가하였다. 실험 물질로서 각각의 실시예에서 얻어진 화합물을 이용한 평가 결과를 표 34에 나타내었다.
Figure pct00086
[산업상 이용가능성]
이상 설명한 바와 같이, 본 발명은 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체에 대해 우수한 이중 조절 작용을 가지고, 예를 들어 히스타민 H1 및/또는 H4 수용체가 관여하는 다양한 알러지 및 염증성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제고할 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00087

    상기 화학식 (I)에 있어서,
    A1 는 단일 결합, 메틸렌기, 에틸렌기 또는 황 원자를 나타내고,
    A2 는 메틸렌기 또는 산소 원자를 나타내고,
    A3는 -N(R1)R2, -N(R1)R3, 및 -R3로 이루어진 군에서 선택되는 치환기 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 호모피페라지닐기를 나타내고,
    여기서 R1 및 R2 는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각은 수소 원자, C1-6 알킬기, 또는 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기를 나타내며,
    R3 은 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-D2-D3 또는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-ON=D4 (-N(R1)R3 가 -N(R1)R2 일 때는 예외)를 나타내며,
    여기서 D1은 임의로 치환된 C1-6 알킬렌기를 나타내며,
    D2는 단일 결합, -O-, -OC(O)-, -S-, -S(O)2-, -N(R1)S(O)2-, -C(O)-, 또는 -C(O)N(R1)-를 나타내며,
    D3는 수소 원자, 임의로 치환된 C1-6 알킬기, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, 임의로 치환된 C1-6 알킬옥시알킬기, 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클옥시알킬기, 임의로 치환된 C1-6 알킬티오알킬기, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐알킬기를 나타내며,
    D4는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬렌기 또는 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 2가 헤테로사이클릴기를 나타내며,
    A4는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -N(R1)-를 나타내고,
    A5는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기를 나타내고,
    R4 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알킬옥시기, 또는 시아노기를 나타내고,
    n 은 0 또는 1의 정수이지만;
    A1이 메틸렌기, 에틸렌기, 또는 황 원자이고,
    A2가 메틸렌기 또는 산소 원자이고,
    A3이 -N(R1)R2, -N(R1)R3, 및 -R3로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나에 의해 치환된 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 또는 피페리디닐기이고, 여기서 피페라지닐기는 고리상의 탄소 원자가 히드록시알킬기 또는 C1-6 알킬옥시알킬기로 치환되고, 여기서 호모피페라지닐기는 고리상의 질소 원자가 C1-6 알킬기, 히드록시알킬기, C1-6 알킬옥시알킬기, 또는 C3-10 사이클로알킬옥시알킬기로 임의로 치환되며,
    A4는 -N(R1)-이고,
    A5는 C3-10 사이클로알킬설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 또는 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기인 경우는 예외이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 (I)에서,
    A3는 -N(R1)R3 및 -R3로 이루어진 군에서 선택되는 치환기 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 호모피페라지닐기를 나타내고,
    여기서 R3는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-D2-D3 또는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-ON=D4 (-N(R1)R3 가 -N(R1)R2일 때는 예외)를 나타내며,
    여기서 D1은 C1-6 알킬렌기를 나타내며,
    D2는 단일 결합, -O-, -OC(O)-, -S(O)2-, -N(R1)S(O)2-, -C(O)-, 또는 -C(O)N(R1)-를 나타내며,
    A4는 -O- 또는 -N(R1)-를 나타내며,
    A5는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, C3-10 사이클로알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기, 또는 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기를 나타내고,
    n은 0을 나타내는 것인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 (I)에서,
    A1 및 A2 모두는 메틸렌기를 나타내고,
    A3는 -N(R1)R3 및 -R3로 이루어진 군에서 선택되는 치환기 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 호모피페라지닐기를 나타내고,
    여기서 R3는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-D2-D3 또는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-ON=D4 (-N(R1)R3 이 -N(R1)R2일 때는 예외)를 나타내며,
    여기서 D1은 C1-6 알킬렌기를 나타내며,
    D2는 단일 결합, -O-, -OC(O)-, -S(O)2-, -N(R1)S(O)2-, -C(O)-, 또는 -C(O)N(R1)-를 나타내며,
    A4는 -O- 또는 -N(R1)-를 나타내고,
    A5는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, C3-10 사이클로알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기를 나타내고,
    n은 0을 나타내는 것인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 (I)에서,
    A1 및 A2 모두는 메틸렌기를 나타내고,
    A3는 적어도 하나의 -N(R1)R2로 임의로 치환된 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 호모피페라지닐기를 나타내고,
    여기서 R1 및 R2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내며,
    A4는 -O- 또는 -N(R1)-를 나타내고,
    A5는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, C3-10 사이클로알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기를 나타내고,
    n은 0을 나타내는 것인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 (I)에서,
    A1 및 A2 모두는 메틸렌기를 나타내고,
    A3는 적어도 하나의 -R3로 임의로 치환된 피페라지닐기를 나타내고,
    여기서 R3 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-D2-D3 또는 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-ON=D4이며,
    여기서 D1은 C1-6 알킬렌기를 나타내며,
    D2는 단일 결합, -O-, -OC(O)-, -S(O)2-, -N(R1)S(O)2-, -C(O)-, 또는 -C(O)N(R1)-를 나타내며,
    A4는 -O- 또는 -N(R1)-를 나타내고,
    A5는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, C3-10 사이클로알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기, 또는 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기를 나타내고,
    n은 0을 나타내는 것인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 (I)에서,
    A1은 단일 결합, 메틸렌기, 또는 에틸렌기를 나타내며,
    A3는 -N(R1)R2 및 -R3로 이루어진 군에서 선택되는 치환기 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 호모피페라지닐기를 나타내며,
    여기서 R1 및 R2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내며,
    R3 하기의 화학식으로 표시되는 기: -D1-D2-D3를 나타내며,
    여기서 D1은 C1-6 알킬렌기를 나타내며,
    D2는 단일 결합 또는 -O-를 나타내며,
    D3는 수소 원자, 임의로 치환된 C1-6 알킬기, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, 임의로 치환된 C1-6 알킬옥시알킬기, 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클옥시알킬기, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬티오알킬기를 나타내며,
    A4는 -O- 또는 -N(R1)-를 나타내고,
    A5는 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬알킬기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환의 아릴알킬기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴알킬기, C3-10 사이클로알킬설포닐기, 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴설포닐기, 임의로 치환된 3 내지 10-원 단일환 또는 이환 헤테로사이클릴설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴알킬설포닐기, C6-10 단일환 또는 다환 아릴옥시알킬설포닐기, 또는 임의로 치환된 C6-10 단일환 또는 다환 아릴아미노카르보닐기를 나타내고,
    n은 0을 나타내는 것인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물은
    N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)벤젠설폰아미드, 9-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-아민, 8-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6H-이소티오크로메노[4,3-d]피리미딘-2-아민, 2-(4-(2-아미노-8-(벤질옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-올, 2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에틸 3-(2-메톡시-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트, 1-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에틸) 3-메틸 아제티딘-1,3-디카르복실레이트, 메틸 1-(4-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)부타노일)아제티딘-3-카르복실레이트, N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-클로로벤젠설폰아미드, N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-3-클로로벤젠설폰아미드, N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-5-클로로티오펜-2-설폰아미드, N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-클로로-3-플루오로벤젠설폰아미드, N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-클로로-2-플루오로벤젠설폰아미드, N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-시아노벤젠설폰아미드,
    N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-2-페녹시에탄-1-설폰아미드, N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-1-페닐메탄설폰아미드, N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-6-클로로피리딘-3-설폰아미드, N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-플루오로벤젠설폰아미드, N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드, N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-3-페녹시프로판-1-설폰아미드, N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-2-페닐에탄 -1-설폰아미드, N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-3-페닐프로판-1-설폰아미드, N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드, 메틸 4-(N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)설파모일)벤조에이트, N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)사이클로헥산설폰아미드, 1-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-3-(4-클로로페닐)유레아, N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-N-(4-클로로벤질)-4-나이트로벤젠설폰아미드, N8-(4-클로로벤질)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2,8-디아민, 4-(((2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)옥시)메틸)-N-메틸벤젠설폰아미드, 2-(4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)페닐)-2-메틸프로판산, 3-(3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)옥세탄-3-일)프로판산, 3-((2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)메틸)옥세탄-3-카르복시산, 3-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)옥세탄-3-카르복시산, 5-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)테트라히드로푸란-2-카르복시산, 2-(3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부틸)아세트산, 2-(3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부틸)-2-메틸프로판산, 3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복시산, 2-(3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부틸)-2-메틸프로판산, 2-(3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부틸)아세트산, 4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)테트라히드로푸란-2-카르복시산,
    4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)옥세탄-2-카르복시산, N-(2-아미노-4-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드, 에틸 2-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)티아졸-4-카르복실레이트, 메틸 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-3-플루오로벤조에이트, 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-3-플루오로벤젠 카르복시산, 2-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)티아졸-4-카르복시산, 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)펜타사이클로[4.2.0.02,5.03,8.04,7]옥탄-1-카르복시산, 6-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)스피로[3.3]헵탄-2-카르복시산, 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복시산, 4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복시산,
    3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)-4,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복시산, 4-(4-(2-((2-(테트라졸-5-일)프로판-2-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)이미노)사이클로부탄-1-카르복시산, 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로헥산-1-카르복시산, 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-N-시아노아제티딘-1-카르복시이미드아미드, 4-(4-(2-(아제티딘-3-일메톡시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 4-(피페라진-1-일)-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
    3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)아제티딘-1-카르복사마이드, 3-(3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)아제티딘-1-일)-4-히드록시-1,2,5-티아디아졸 1,1-디옥사이드, 8-(벤질옥시)-4-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 2-(4-(2-아미노-8-(벤질옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-올, 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-(벤질옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세트산, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(티오펜-3-일메톡시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 8-((4-클로로벤질)옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
    8-((4-클로로벤질)옥시)-4-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민,
    8-(벤질옥시)-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 8-((4-플루오로벤질)옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 8-(벤질옥시)-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 8-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민, 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세트산, N-(4-(4-(2-아미노-8-(벤질옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)부틸)에탄설폰아미드,
    (4-(2-아미노-8-(벤질옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)-1-메틸피페라진-2-일)메탄올, 8-(벤질옥시)-4-(4-(3-(에틸설포닐)프로필)피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-(벤질옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)-N-메틸아세트아미드, 2-((5-(4-(2-아미노-8-(벤질옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)펜틸)옥시)아세트산, 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-(벤질옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세트아미드, 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)프로판산, N-(2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-(벤질옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)에틸)메탄설폰아미드, 8-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5H-크로메노[4,3-d]피리미딘-2-아민, 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)-2-메틸프로판산, 2-(4-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)부톡시)프로판산, 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-플루오로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세트산, 4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드)부탄산, 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)부탄산, 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)-N-메틸아세트아미드, N-(2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)에틸)메탄설폰아미드, 메틸 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세테이트, 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)에탄-1-올, 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)에틸 설파메이트, 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)-N-(메틸설포닐)아세트아미드, 2-(2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)에틸)이소인돌린-1,3-디온, 8-((4-브로모벤질)옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 4-(4-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 메틸 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)벤조에이트,
    메틸 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)벤조에이트, 메틸 5-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)푸란-2-카르복실레이트, 5-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)푸란-2-카르복시산, N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠설폰아미드, 메틸 5-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)푸란-2-카르복실레이트, 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)벤조산, 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)벤조산,
    5-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)푸란-2-카르복시산, 메틸 2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시) 아세테이트, 8-((4-클로로벤질)옥시)-4-(4-(3-(에틸설포닐)프로필)피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 메틸 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)벤조에이트, 메틸 6-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)피콜리네이트, 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)벤조산, 6-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)피콜린산, N-(2-아미노-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드, 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세토나이트릴,
    메틸 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-4-플루오로벤조에이트, 메틸 5-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-2-플루오로벤조에이트, 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-4-플루오로벤조산, 5-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-2-플루오로벤조산, 4-(4-(2-((테트라졸-5-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 4-(4-(2-(2-((1H-테트라졸-5-일)메톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 메틸 4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)벤조에이트, 메틸 3-(3-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로폭시)벤조에이트, 2-(3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)페닐)아세트산,
    4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)벤조산, 3-(3-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로폭시)벤조산, 1-(4-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)부틸)-1H-피라졸-4-카르복시산, 1-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복시산, 4-(4-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)부톡시)벤조산, 4-(4-(3-((테트라졸-5-일)메톡시)프로필)피페라진-1-일)-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 4-(4-(4-((테트라졸-5-일)메톡시)부틸)피페라진-1-일)-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 4-(4-(2-(2-((테트라졸-5-일)옥시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 2-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)티아졸-4-카르복시산, 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)페닐)아세트산, 2-(4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)페닐)아세트산, 1-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에틸)-1H-피라졸-3-카르복시산, 2-(3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에틸)페녹시)아세트산, 2-(4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에틸)페녹시)아세트산, 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로헥산-1-카르복시산, 7-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(4-페닐부틸)-2,4,5,3-(4-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)부톡시)사이클로부탄-1-카르복시산, 3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산, N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4,4-디플루오로피페리딘-1-설폰아미드, 4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로헥산-1-카르복시산, 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로헥산-1-카르복시산, 3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산, 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)아미노)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로헥산-1-카르복시산, 4-((2-(4-(2-아미노-8-(벤질아미노)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로헥산-1-카르복시산, 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로헥산-1-카르복시산, 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-시아노벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로헥산-1-카르복시산, 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)(메틸)아미노)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로헥산-1-카르복시산, 3-(2-(4-(2-아미노-8-((2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산, 3-(2-(4-(2-아미노-8-((3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산, 3-(2-(4-(2-아미노-8-((2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산, 3-(2-(4-(2-아미노-8-((2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산, 3-(2-(4-(2-아미노-8-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에톡시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산, 3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-사이클로프로필벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산, 3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산,
    3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-((트리플루오로메틸)티오)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산, 3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산, 3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-((트리플루오로메틸)설포닐)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복시산, N-(2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-8-일)-4,4-디플루오로피페리딘-1-설폰아미드, 4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로헥산-1-카르복시산, 에틸 3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)-1-메틸사이클로부탄-1-카르복실레이트, 3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)-1-메틸사이클로부탄-1-카르복시산,
    에틸 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-1-시아노사이클로헥산-1-카르복실레이트, 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-1-시아노사이클로헥산-1-카르복시산, 에틸 4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)-1-메틸사이클로헥산-1-카르복실레이트, 4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)-1-메틸사이클로헥산-1-카르복시산, 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-카르복시산, 에틸 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-4-히드록시사이클로헥산-1-카르복실레이트, 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-4-히드록시사이클로헥산-1-카르복시산, 4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)-4-(히드록시메틸)사이클로헥산-1-카르복시산, 4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)-1-메틸사이클로헥산-1-카르복사마이드, 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로부탄-1-카르복시산,
    3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)-1-메틸사이클로부탄-1-카르복시산, 3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로부탄-1-카르복사마이드, 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-1-시아노사이클로헥산-1-카르복시산, 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)-1-시아노사이클로헥산-1-카르복사마이드, 3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)이소옥사졸-5-카르복시산, 메틸 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로펜탄-1-카르복시산, 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로펜탄-1-카르복시산, 2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로프로판-1-카르복시산, 3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로펜탄-1-카르복시산, 메틸 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로펜탄-1-카르복실레이트, 3-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로펜탄-1-카르복시산, 에틸 2-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트, 에틸 3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)사이클로펜탄-1-카르복실레이트, 2-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로프로판-1-카르복시산,
    에틸 2-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트,
    2-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)사이클로프로판-1-카르복시산, 4-((2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복시산, 4-(4-(2-((3-(벤질옥시)이소옥사졸-5-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)-N-히드록시사이클로부탄-1-카르복사마이드, 6-(벤질옥시)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5H-인데노[1,2-d]피리미딘-2-아민, 7-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5H-인데노[1,2-d]피리미딘-2-아민, 7-(벤질옥시)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5H-인데노[1,2-d]피리미딘-2-아민, 8-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5H-인데노[1,2-d]피리미딘-2-아민, 8-(벤질옥시)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5H-인데노[1,2-d]피리미딘-2-아민, 8-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 8-(벤질옥시)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 9-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 9-(벤질옥시)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 10-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-아민, 10-(벤질옥시)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-아민, 10-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]피리미딘-2-아민, 10-(벤질옥시)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5,6-디히드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]피리미딘-2-아민, 10-(벤질옥시)-4-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]피리미딘-2-아민, 9-(벤질옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]피리미딘-2-아민, 9-(벤질옥시)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5,6-디히드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]피리미딘-2-아민, 9-(벤질옥시)-4-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]피리미딘-2-아민, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민, 2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-클로로벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에탄-1-올, 2-(2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세트산, 2-((2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에틸)티오)아세트산, 5-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)테트라히드로-2H-피란-2-카르복시산, 3-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)-6-플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복시산, 2-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복시산, 5-((2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)메틸)티오펜-2-카르복시산, 또는 4-(2-(4-(2-아미노-8-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에톡시)티오펜-2-카르복시산인 것인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 함유하는 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체를 이중으로 조절하기 위한 것인, 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 히스타민 H1 수용체 및/또는 히스타민 H4 수용체에 기인하는 질병을 치료하기 위한 것인, 약학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 히스타민 H1 수용체 및/또는 히스타민 H4 수용체에 기인하는 질병을 치료하기 위한 것인, 약학적 조성물.
  12. 히스타민 H1 수용체 및/또는 히스타민 H4 수용체에 기인하는 질병을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은
    제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항의 약학적 조성물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체를 이중으로 조절하기 위한, 용도.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 히스타민 H1 수용체 및/또는 히스타민 H4 수용체에 기인하는 질병을 치료하기 위한, 용도.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H4 수용체의 이중 조절자를 제조하기 위한, 용도.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 히스타민 H1 수용체 및/또는 히스타민 H4 수용체에 기인하는 질병의 치료제를 제조하기 위한, 용도.
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