KR20140097496A - 파킨슨병의 치료를 위한 키나아제 lrrk2 조절제로서의 2-페닐아미노피리미딘 유도체 - Google Patents

파킨슨병의 치료를 위한 키나아제 lrrk2 조절제로서의 2-페닐아미노피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 및 LRRK2 수용체와 관련된 질환, 예컨대 파킨슨병의 치료를 위한 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00099

상기 식에서,
X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

파킨슨병의 치료를 위한 키나아제 LRRK2 조절제로서의 2-페닐아미노피리미딘 유도체{2-PHENYLAMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS KINASE LRRK2 MODULATORS FOR THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE}
본 발명은 LRRK2 기능을 조절하고, LRRK2-매개된 질환 및 증상, 예컨대 파킨슨병의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병, 루이체(Lewy body) 치매 및 헌팅턴병은 수백만명에게 발병되고 있다. 파킨슨병은 1000명당 약 1명 꼴로 앓고 있고, 이때 유전성 파킨슨병은 전체 환자의 5 내지 10%를 차지하는 만성, 진행성 운동계 장애이다. 파킨슨병은 중뇌 도파민 뉴런의 진행성 결손에 의해 유발되어, 환자의 움직임에 관여하고 제어하는 능력이 손상된다. 주요 파킨슨병 징후로는 떨림, 경직, 움직임이 느려짐 및 균형감 손상이 있다. 또한, 많은 파킨슨병 환자들은 다른 징후, 예컨대 감정 변화, 기억 손실, 언어 능력 장애 및 수면 장애를 경험한다.
류신-풍부 반복 키나아제 2 단백질(LRRK2)을 코딩하는 유전자가 유전성 파킨슨병에 관계되는 것으로 확인되었다(문헌[Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607]). 시험관 내 연구는, 야생형과 비교 시에 파킨슨병-연관 돌연변이가 증가된 LRRK2 키나아제 활성 및 감소된 GTP 가수분해 속도를 초래함을 보여준다(문헌[Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, pp. 3658-3670]). 항-LRRK2 항체는 파킨슨병과 관련된 뇌간 루이체 및 루이체 치매와 관련된 피질 항체를 표지하기 위해 사용되어 왔고, 이는 LRRK2가 루이체 형성 및 이들 질환과 관련된 발병기전에서 중요한 역할을 할 수 있음을 제시한다(문헌[Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17]). 또한, LRRK2는 크론병 및 나병에 대한 증가된 감수성과 잠재적으로 관련된 유전자로서 규명되었다(문헌[Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp.2609-2618]).
또한, LRRK2는 알츠하이머병과 관련된 경도 인지 손상의 전이(WO2007/149789); L-도파(Dopa) 유도된 운동이상증(문헌[Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177]); 뉴런 전구 분화와 관련된 CNS 장애(문헌[Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, p. 25]); 암, 예컨대 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암 및 폐암 및 급성 골수성 백혈병(WO2011/038572); 유두상(papillary) 신장 및 갑상선 암종(웹사이트[Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108]); 다발성 골수종(문헌[Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472]); 근위축성 측삭 경화증(문헌[Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp. 1-7]); 류마티스 관절염(문헌[Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pp. 169-183]); 및 강직 척추염(문헌[Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, pp. 1-5])과 관련되었다.
따라서, LRRK2 활성을 조절하는 데에 효과적인 화합물 및 조성물은 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병 및 루이체 치매; CNS 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 L-도파 유도된 운동이상증; 암, 예컨대 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두암 및 폐암, 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종; 및 염증성 질환, 예컨대 나병, 크론병, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스 관절염, 및 강직 척추염의 치료 효과를 제공할 수 있다. 특히, 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병의 치료에 효과적인 약물을 제공할 수 있는 다른 키나아제, 예컨대 JAK2에 비해 LRRK2에 선택적인 LRRK2 친화성을 갖는 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
X는 -NRa-; -O-; 또는 -S(O)r-이며, 이때 r은 0 내지 2이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1은 C1 - 6알킬; C2 - 6알켄일; C2 - 6알킨일; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬; 선택적으로 C1 - 6알킬 또는 할로로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 테트라하이드로피란일; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1 - 6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이거나; 또는
R1 및 Ra가 이들이 부착된 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있으며 옥소, 할로 또는 C1 - 6알킬로 치환되는 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R2는 할로; C1 - 6알콕시; 시아노; C2 - 6알킨일; C2 - 6알켄일; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1-6알콕시; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1 - 6알킬; 아세틸; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이고;
R3은 -OR4; 할로; 시아노; C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 -6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1 - 6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이고;
R4는 수소; C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 선택적으로 C1 - 6알킬 또는 할로로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬 또는 할로로 치환된 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1 - 6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이고;
R5는 수소; 또는 C1 - 6알킬이고;
R6은 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 헤테로사이클일; 또는 헤테로사이클일-C1 - 6알킬이며; 이때 상기 C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, 헤테로사이클일 및 헤테로사이클일-C1 - 6알킬은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 할로; 니트릴; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬-카본일; 아미노; 또는 헤테로사이클일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R5 및 R6가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, N 및 S(O)n으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3원 내지 7원 고리를 형성하되, 이는 독립적으로 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알콕시; 하이드록시; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 할로, 니트릴; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬-카본일; 아미노; 또는 헤테로사이클일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
R7은 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 또는 할로-C1 - 6알콕시이고;
상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
[5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
[5-클로로-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-메톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-메탄온;
[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(1S,5R)-8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일-메탄온;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-(1S,5R)-8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일-메탄온;
2-플루오로-5-메톡시-N-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아마이드;
[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-메탄온;
[4-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-3-하이드록시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-클로로-2-하이드록시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메탄온;
[2,3-다이플루오로-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(5-클로로-4-메틸아미노-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메탄온;
[5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메탄온;
[2,5-다이플루오로-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(5-클로로-4-메틸아미노-피리미딘-2-일아미노)-2,5-다이플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-벤즈아마이드;
4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드;
[5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(3-모폴린-4-일-아제티딘-1-일)-메탄온;
N-3급-부틸-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시-벤즈아마이드;
[3-플루오로-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-메탄온;
[5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-메탄온;
[4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-아제티딘-1-일-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
5-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아마이드;
4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-메톡시-벤즈아마이드;
5-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-메톡시-N-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아마이드;
4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,5-다이플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-플루오로-4-(4-이소프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[3-메톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-(1-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
2-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아마이드;
((3S,4S)-3,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄온;
4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드;
2-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아마이드;
(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[5-(2-플루오로-에톡시)-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄온;
[5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(1-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-클로로-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시-페닐]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-벤즈아마이드;
N-3급-부틸-4-(5-시아노-4-에틸아미노-피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시-벤즈아마이드;
[3-다이플루오로메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-플루오로-5-(2-플루오로-에톡시)-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,5-다이플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-클로로-5-플루오로-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
4-에틸아미노-2-[4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-2-메톡시-페닐아미노]-피리미딘-5-카보니트릴;
5-클로로-2-메톡시-N-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤즈아마이드;
(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,5-다이메톡시-페닐]-메탄온;
[4-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-클로로-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[3-클로로-2-플루오로-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-(2-플루오로-에톡시)-2-메톡시-페닐]-메탄온;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,6-다이플루오로-3-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2,6-다이플루오로-3-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-에톡시-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2,5-다이메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로메톡시-2-메톡시-페닐]-메탄온;
[5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(5-클로로-4-메틸아미노-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-2-트라이플루오로메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-클로로-2-플루오로-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-클로로-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-클로로-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-플루오로-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-클로로-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
{2-플루오로-4-[4-((1R,2S)-2-플루오로-사이클로프로필아미노)-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-5-메톡시-페닐}-모폴린-4-일-메탄온;
(2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄온;
[3-사이클로프로폭시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-클로로-2-다이플루오로메톡시-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-클로로-2-다이플루오로메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
4-에틸아미노-2-[5-플루오로-4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-2-메톡시-페닐아미노]-피리미딘-5-카보니트릴;
4-에틸아미노-2-[2-플루오로-4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-5-메톡시-페닐아미노]-피리미딘-5-카보니트릴;
[3-클로로-2,6-다이메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
(2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄온;
[5-(2-플루오로-에톡시)-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-(2-플루오로-에톡시)-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
(5-클로로-4-(4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)(퍼듀테로모폴리노)메탄온;
[4-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-2,5-다이메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-플루오로메톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
{4-[에틸-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-5-플루오로메톡시-2-메틸-페닐}-모폴린-4-일-메탄온;
[5-플루오로메톡시-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
[4-(4-사이클로부틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-플루오로-5-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(5-클로로-4-에톡시-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-플루오로-5-플루오로메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
4-사이클로프로필아미노-2-[4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-2-메톡시-페닐아미노]-피리미딘-5-카보니트릴;
4-에틸아미노-2-[4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-2-메톡시-5-메틸-페닐아미노]-피리미딘-5-카보니트릴;
4-에틸아미노-2-[2-플루오로-4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-페닐아미노]-피리미딘-5-카보니트릴;
[5-이소프로폭시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-에톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-플루오로메톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
[5-클로로-4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
(5-메톡시-2-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)(퍼듀테로모폴리노)메탄온;
4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-2-메틸-벤즈아마이드;
4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-5-메톡시-벤즈아마이드;
2-[2-클로로-4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-5-메틸-페닐아미노]-4-에틸아미노-피리미딘-5-카보니트릴;
2-[2-클로로-4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-페닐아미노]-4-에틸아미노-피리미딘-5-카보니트릴;
[5-사이클로프로필메톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-플루오로메톡시-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-피페리딘-1-일-메탄온;
[5-클로로-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로메톡시-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
[4-(4-사이클로부틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-클로로-4-(4-사이클로부틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-N-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-5-메톡시-벤즈아마이드;
4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-N-(1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-5-메톡시-벤즈아마이드;
N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아마이드;
2-[2-클로로-4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-5-메톡시-페닐아미노]-4-에틸아미노-피리미딘-5-카보니트릴;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로메톡시-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
5-플루오로메톡시-2-메톡시-N,N-다이메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아마이드;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-플루오로메톡시-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
[3-플루오로-2,6-다이메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
(4-(4-(2,3-테트라듀테로-사이클로프로필아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온;
[5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-트라이플루오로메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,5-다이메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-클로로-5-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
(4-(4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(퍼듀테로모폴리노)메탄온;
(5-브로모-2-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)(모폴리노)메탄온;
[4-(4-사이클로부틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온; 및
[2,5-다이메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온.
또한 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물의 사용 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
정의
별도로 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 비롯한 본 출원에서 사용된 하기 용어를 이하에서 정의한다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 기재 형태는 별도의 명백한 언급이 없는 한, 복수의 의미를 포함하는 것을 주지해야 할 것이다.
"알킬"은, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지며 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 즉 C1-C6 알킬을 의미한다. 알킬기의 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함한다.
"알켄일"은, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에텐일, 프로펜일 등이 있다.
"알킨일"은, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에틴일, 프로핀일 등이 있다.
"알킬렌"은, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등이 있다.
"알콕시" 및 "알킬옥시"는, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 알킬 잔기임)의 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
"알콕시알킬"은, 화학식 Ra-O-Rb-(이때, Ra는 본원에 정의된 알킬이고, Rb는 본원에 정의된 알킬렌임)의 잔기를 의미한다. 예시적 알콕시알킬기는, 예컨대 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알콕시알콕시"는, 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"알킬카본일"은, 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"알콕시카본일"은, 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"알킬카본일알킬"은, 화학식 -R-C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알콕시카본일알킬"은, 화학식 -R-C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"알콕시카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"하이드록시카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"알킬아미노카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-NHR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"다이알킬아미노카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알킬아미노알콕시"는, 화학식 -O-R-NHR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"다이알킬아미노알콕시"는, 화학식 -O-R-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알킬설폰일"은, 화학식 - SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일알킬"은, 화학식 -R'-SO2-R"(이때, R'은 본원에 정의된 알킬렌이고, R"은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일알콕시"는, 화학식 -O-R-SO2-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"아미노"는, 화학식 -NRR'(이때, R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다. 따라서, "아미노"는 "알킬아미노"(이때, R 및 R' 중 하나는 알킬이고, 다른 것은 수소임) 및 "다이알킬아미노"(이때, R 및 R'은 모두 알킬임)를 포함한다.
"아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 아미노임)의 기를 의미한다.
"알콕시아미노"는, 화학식 -NR-OR'(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"알킬설판일"은, 화학식 -SR(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"아미노알킬"은, -R-R'(이때, R'은 본원에 정의된 아미노이고, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.
"아미노알콕시"는, -OR-R'(이때, R'은 본원에 정의된 아미노이고, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"알킬설폰일아마이도"는, 화학식 -NR'SO2-R(이때, R은 알킬이고, R'은 수소 또는 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"아미노카본일옥시알킬" 또는 "카르밤일알킬"은, 화학식 -R-O-C(O)-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알킨일알콕시"는, 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알킨일임)의 기를 의미한다.
"아릴"은, 일-, 이- 또는 삼환형 방향족 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 선택적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등을 포함하고, 이들 각각은 선택적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환된다.
"아릴알킬" 및 "아르알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 라디칼 -RaRb(이때, Ra는 본원에 정의된 알킬렌 기이고, Rb는 본원에 정의된 아릴 기임)를 의미하고, 예를 들면 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.
"아릴설폰일"은, 화학식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.
"아릴옥시"는, 화학식 -O-R(이때, R은 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.
"아르알킬옥시"는, 화학식 -O-R-R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.
"카복시" 또는 "하이드록시카본일"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 화학식 -C(O)-OH의 기를 의미한다.
"시아노알킬"은, 화학식 -R'-R"(이때, R'은 본원에 정의된 알킬렌이고, R"은 시아노 또는 니트릴임)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬"은, 일- 또는 이환형 고리로 이루어진 1가 포화 탄소환형 잔기를 의미한다. 바람직한 사이클로알킬은 비치환되거나 또는 알킬로 치환된다. 사이클로알킬은 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 사이클로알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 이때 각 치환기는 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등 및 이들의 부분 불포화 (사이클로알켄일) 유도체를 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은, 화학식 -R'-R"(이때, R'은 본원에 정의된 알킬렌이고, R"은 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬알콕시"는, 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴"은, N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하며 나머지 고리 원자는 탄소인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 5 내지 12개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미하고, 이때 상기 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상에 위치하는 것으로 이해된다. 상기 헤테로아릴 고리는 선택적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 선택적으로 치환되는 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딜, 피롤일, 피라졸일, 피리미딜, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조피란일, 인돌일, 이소인돌일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 퀴녹살린일, 푸린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등을 포함하며, 이들은 각각 선택적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환된다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은, 화학식 -R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴설폰일"은, 화학식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는, 화학식 -O-R(이때, R은 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.
"헤테로아르알킬옥시"는, 화학식 -O-R-R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 치환기 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미한다.
"할로알킬"은, 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된, 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 예시적 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예컨대, -CF3) 등을 포함한다.
"할로알콕시"는, 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 할로알킬 잔기임)의 잔기를 의미한다. 예시적 할로알콕시는 다이플루오로메톡시이다.
"헤테로사이클로아미노"는, 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로사이클일"은, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 함유하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클일 고리는 선택적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로사이클일 잔기의 예는 비제한적으로, 선택적으로 치환되는 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 아제핀일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 옥세탄일 등을 포함한다. 이런 헤테로사이클일은 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클일알킬"은, 화학식 -R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 헤테로사이클일임)의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클일옥시"는, 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 헤테로사이클일임)의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클일알콕시"는, 화학식 -OR-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 헤테로사이클일임)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알콕시"는, 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노"은, 화학식 -NR-R'(이때, R은 본원에 정의된 수소 또는 알킬이고, R'은 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노알킬"은, 화학식 -R-NR'-R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R"은 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시카본일알킬" 또는 "카복시알킬"은, 화학식 -R-(CO)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"하이드록시카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬옥시카본일알킬" 또는 "하이드록시알콕시카본일알킬"은, 화학식 -R-C(O)-O-R-OH(이때, R은 각각 알킬렌이며 동일하거나 상이할 수 있음)의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬"은, 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환되되, 단 동일한 탄소 원자는 하나 초과의 하이드록시 기를 갖지 않는 본원에 정의된 알킬 잔기를 의미한다. 대표적 예는 비제한적으로, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다.
"하이드록시사이클로알킬"은, 사이클로알킬 라디칼의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 하이드록시 치환체로 대체된 본원에 정의된 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 대표적 예는 비제한적으로, 2-, 3-, 또는 4-하이드록시사이클로헥실 등을 포함한다.
"알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 하이드록시로 1회 이상 및 알콕시로 1회 이상 치환된 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 따라서, "알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은, 예를 들면 2-하이드록시-3-메톡시-프로판-1-일 등을 포함한다.
"우레아" 또는 "우레이도"는, 화학식 -NR'-C(O)-NR"R"'(이때, R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.
"카바메이트"는, 화학식 -O-C(O)-NR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.
"카복시"는, 화학식 -O-C(O)-OH의 기를 의미한다.
"설폰아마이도"는, 화학식 -SO2-NR'R"(이때, R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.
"아릴", 페닐", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클일"과 관련되어 사용되는 경우 "선택적으로 치환되는"은, 이런 잔기들이 비치환되거나(즉, 모든 개방 원자가가 수소 원자로 채워져 있음) 또는 이와 연관된 특정 기로 치환될 수 있음을 의미한다.
"이탈기"는 통상적으로는 합성 유기화학과 관련된 기, 즉 치환 반응 조건 하에서 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 비제한적으로, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시, 및 티엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 선택적으로 치환되는 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함한다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용제(interaction)는 비제한적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함한다.
"선택적(optional)" 또는 "선택적으로"는 이후 기술되는 상황 또는 환경이 일어날 수는 있지만 반드시 일어날 필요는 없으며, 이는 그러한 상황 또는 환경이 일어나는 경우 및 그러한 상황 및 환경이 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 증상, 징후, 장애 또는 징조(indication)를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 용매가 그와 관련하여 기술된 반응 조건 하에서 불활성이라는 것을 의미하며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등이 포함된다. 구체적으로 반대로 언급되지 않은 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 비독성이며, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용하다는 것을 의미하며, 수의학 뿐만 아니라 인간 약학적 용도로 허용된다는 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 정의된 바와 같은 약학적으로 허용가능하고, 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유한 염을 의미한다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 참조물은, 동일한 산 부가 염의 본원에서 정의된 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다핵형, polymorph)를 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
"보호적 기" 또는 "보호기"는, 통상적인 합성 화학과 연관된 의미에 있어서 화학 반응이 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물 내의 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 보호기에 의존하여 반응물 내에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단한다. 예를 들어, "아미노 보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 합성 공정 도중에 바람직하지 못한 반응에 대하여 질소원자를 보호하고자 하는 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기는 비제한적으로, 트라이플루오로아세틸, 아세트아마이도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-니트로벤질옥시카본일, 3급-부톡시카본일(BOC) 등을 포함한다. 당업자는 제거가 용이하고 후속 반응에 대항하는 능력을 가진 기를 선택하는 방법을 알고 있을 것이다.
"용매화물(solvate)"은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정성 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포착함으로써 용매화물을 형성하는 경향을 가지고 있다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이며, 용매가 알콜인 경우, 형성되는 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자가 하나의 물질과 조합됨으로써 형성되며, 이때 물은 그의 분자 상태를 H2O로서 유지하며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"파킨슨병"은 운동 기능, 언어 능력 및/또는 인지 기능이 손상된 중추 신경계의 퇴행성 장애를 의미한다. 파킨슨병의 징후는, 예를 들면 근육 경직, 떨림, 신체 이동의 느려짐(운동완만증) 및 신체 이동의 결손(운동불능증)을 포함할 수 있다.
"루이체병"(또한 "루이체 치매", "광범위 루이체병", 또는 "피질 루이체병"으로 불림)은 뇌의 루이체의 존재를 해부학적 특징으로 하는 신경발생적(neurogenerative) 장애를 의미한다.
"개체"는 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 비제한적으로, 인간; 침팬지 및 다른 영장류 및 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 애완 동물; 래트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 설치류를 비롯한 실험 동물 등을 포함한 특정의 포유류를 의미한다. 비-포유동물의 예로는 비제한적으로, 새 등을 포함한다. "개체"란 용어는 특정의 나이 또는 성별을 나타내는 것이 아니다.
"치료 효과량"은 질환 상태를 치료하기 위한 개체에 투여하였을 때 그러한 질환 상태를 치료하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료할 질환 상태, 중증도 또는 치료할 질환, 환자의 나이 및 건강상태, 투여 경로 및 투여 형태, 전문의 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 다를 것이다.
"상기에서 정의된 것" 및 "본원에서 정의된 것"은, 변수를 지칭하는 경우, 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라 경우에 따라서는 바람직하고, 보다 바람직하고, 가장 바람직한 정의를 참고로 포함한다.
질환 상태의 "치료하는" 또는 "치료"는 다음의 것들을 포함한다: 질환 상태를 억제, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 징후의 발달을 정지시킴; 및/또는 질환 상태를 경감, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 징후의 일시적이거나 영구적인 경감을 유발시킴.
용어 "치료", "접촉" 및 "반응"은 화학 반응에 지칭되는 경우, 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 적절한 조건 하에서 2가지 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하는 것을 의미한다. 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응은 반드시 초기에 첨가된 2가지 시약의 조합으로부터 직접 생성될 필요는 없으며, 즉 하나 이상의 중간체가 궁극적으로 지시되고/되거나 목적하는 생성물의 형성을 유도하는 혼합물 중에서 생성될 수 있음을 이해하여야 한다.
명명법 및 구조
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 화학적 명칭은 캠브리지소프트TM의 켐비오오피스TM을 기반으로 한다. 달리 기재되지 않는 한, 본원의 화학 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자상에서 나타나는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타내는 것이다. 질소-함유 헤테로아릴 고리가 질소 원자 상에서 개방 원자가를 가지며, 변수, 예컨대 Ra, Rb 또는 Rc가 상기 헤테로아릴 고리 상에 있는 경우, 이러한 변수는 개방 원자가 질소에 결합 또는 연결될 수 있다. 키랄 중심이 구조 내에 존재하나 특정 입체화학이 키랄 중심에 존재하지 않는 경우, 상기 키랄 중심과 연관된 모든 입체 이성질체가 그 구조에 포함된다. 본원에 기재된 구조가 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 이러한 모든 호변 이성질체는 상기 구조에 포함된다. 본원의 구조 내에 제공된 원자는 이러한 원자의 모든 천연 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들면 본원에 기재된 수소 원자는 이중수소 및 삼중수소를 포함하는 것으로 의도되고, 탄소 원자는 C13 및 C14 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물
본 발명은 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 A]
Figure pct00002
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
X는 -NRa-; -O-; 또는 -S(O)r-이며, 이때 r은 0 내지 2이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1은 C1 - 6알킬; C2 - 6알켄일; C2 - 6알킨일; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬; 선택적으로 C1 - 6알킬 또는 할로로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 테트라하이드로피란일; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1 - 6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이거나; 또는
R1 및 Ra가 이들이 부착된 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있으며 옥소, 할로 또는 C1 - 6알킬로 치환되는 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R2는 할로; C1 - 6알콕시; 시아노; C2 - 6알킨일; C2 - 6알켄일; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1-6알콕시; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1 - 6알킬; 아세틸; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이고;
R3a가 -OR4; 할로; 시아노; C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1 - 6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이고; R3b가 수소이거나, 또는
R3a 및 R3b가 이들이 부착된 원자와 함께, 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하며 R8로 선택적으로 1 회 이상 치환되는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
R4는 수소; C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 선택적으로 C1 - 6알킬 또는 할로로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬 또는 할로로 치환된 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1 - 6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이고;
R5는 수소; 또는 C1 - 6알킬이고;
R6은 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 헤테로아릴; 헤테로사이클일; 또는 헤테로사이클일-C1 - 6알킬이고; 이때 상기 C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일 및 헤테로사이클일-C1 - 6알킬은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 할로; 니트릴; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1-6알킬; C3 - 6사이클로알킬-카본일; 아미노; 또는 헤테로사이클일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R5 및 R6가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, N 및 S(O)n으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3원 내지 7원 고리를 형성하되, 이는 독립적으로 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알콕시; 하이드록시; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 할로, 니트릴; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬-카본일; 아미노; 또는 헤테로사이클일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
R7은 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 또는 할로-C1 - 6알콕시이고;
R8은 할로; C1 - 6알킬; 또는 옥소이다.
본 발명은 화학식 A의 화합물을 제공하되, 이는 하기 화학식 I, II 및 III로 이루어진 군으로부터 선택된다:
[화학식 I]
Figure pct00003
[화학식 II]
Figure pct00004
[화학식 III]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y, Z, A 및 m은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명은 하기 기 정의를 가진 화학식 A의 화합물을 제공한다:
m이 0 내지 1이고;
X가 -NRa- 또는 -O-이며, 이때 Ra은 수소이고;
R1이 C1 - 6알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬이거나; 또는
R1 및 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R2가 할로; 시아노 또는 할로-C1 - 6알킬이고;
R3a 가 -OR4; 할로 또는 C1 - 6알킬이고;
R3b가 수소이거나, 또는
R3a 및 R3b는 이들이 부착된 원자와 함께, 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 R8으로 1회 이상 선택적으로 치환되고;
R4가 수소; C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; 선택적으로 C1 - 6알킬 또는 할로로 치환된 C3-6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬 또는 할로로 치환된 C3-6사이클로알킬-C1 - 6알킬이고;
R5가 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R6가 C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 또는 헤테로사이클일이며; 이때 상기 C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 및 헤테로사이클일은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬; 하이드록실 및 하이드록시-C1 - 6알킬로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O 및 N로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3원 내지 7원 고리를 형성하며, 이는 독립적으로 C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 할로; 또는 헤테로사이클일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
R7이 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 또는 할로-C1 - 6알콕시이고;
R8이 할로; C1 - 6알킬; 또는 옥소이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00006
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
X는 -NRa-; -O-; 또는 -S(O)r-이며, 이때 r은 0 내지 2이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1은 C1 - 6알킬; C2 - 6알켄일; C2 - 6알킨일; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬; 선택적으로 C1 - 6알킬 또는 할로로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 테트라하이드로피란일; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1 - 6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이거나; 또는
R1 및 Ra가 이들이 부착된 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있으며 옥소, 할로 또는 C1 - 6알킬로 치환되는 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R2는 할로; C1 - 6알콕시; 시아노; C2 - 6알킨일; C2 - 6알켄일; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1-6알콕시; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1 - 6알킬; 아세틸; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이고;
R3은 -OR4; 할로; 시아노; C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 -6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1 - 6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이고;
R4는 수소; C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 선택적으로 C1 - 6알킬 또는 할로로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 -6알킬 또는 할로로 치환된 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1 - 6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이고;
R5는 수소; 또는 C1 - 6알킬이고;
R6은 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 헤테로아릴; 헤테로사이클일; 또는 헤테로사이클일-C1 - 6알킬이며; 이때 상기 C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 -6알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일 및 헤테로사이클일-C1 - 6알킬은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 할로; 니트릴; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1-6알킬; C3 - 6사이클로알킬-카본일; 아미노; 또는 헤테로사이클일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R5 및 R6가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, N 및 S(O)n으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3원 내지 7원 고리를 형성하되, 이는 독립적으로 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알콕시; 하이드록시; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 할로, 니트릴; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬-카본일; 아미노; 또는 헤테로사이클일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
R7은 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 또는 할로-C1 - 6알콕시이고;
상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
[5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
[5-클로로-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-메톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-메탄온;
[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(1S,5R)-8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일-메탄온;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-(1S,5R)-8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일-메탄온;
2-플루오로-5-메톡시-N-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아마이드;
[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-메탄온;
[4-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-3-하이드록시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-클로로-2-하이드록시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메탄온;
[2,3-다이플루오로-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(5-클로로-4-메틸아미노-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메탄온;
[5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메탄온;
[2,5-다이플루오로-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(5-클로로-4-메틸아미노-피리미딘-2-일아미노)-2,5-다이플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-벤즈아마이드;
4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드;
[5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(3-모폴린-4-일-아제티딘-1-일)-메탄온;
N-3급-부틸-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시-벤즈아마이드;
[3-플루오로-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-메탄온;
[5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-메탄온;
[4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-아제티딘-1-일-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
5-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아마이드;
4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-메톡시-벤즈아마이드;
5-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-메톡시-N-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아마이드;
4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,5-다이플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-플루오로-4-(4-이소프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[3-메톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-(1-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
2-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아마이드;
((3S,4S)-3,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄온;
4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드;
2-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아마이드;
(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[5-(2-플루오로-에톡시)-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄온;
[5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(1-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-클로로-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시-페닐]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-벤즈아마이드;
N-3급-부틸-4-(5-시아노-4-에틸아미노-피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시-벤즈아마이드;
[3-다이플루오로메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-플루오로-5-(2-플루오로-에톡시)-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,5-다이플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-클로로-5-플루오로-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
4-에틸아미노-2-[4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-2-메톡시-페닐아미노]-피리미딘-5-카보니트릴;
5-클로로-2-메톡시-N-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤즈아마이드;
(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,5-다이메톡시-페닐]-메탄온;
[4-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-클로로-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[3-클로로-2-플루오로-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-(2-플루오로-에톡시)-2-메톡시-페닐]-메탄온;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,6-다이플루오로-3-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2,6-다이플루오로-3-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-에톡시-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2,5-다이메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로메톡시-2-메톡시-페닐]-메탄온;
[5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(5-클로로-4-메틸아미노-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-2-트라이플루오로메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-클로로-2-플루오로-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-클로로-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-클로로-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-플루오로-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-클로로-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
{2-플루오로-4-[4-((1R,2S)-2-플루오로-사이클로프로필아미노)-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-5-메톡시-페닐}-모폴린-4-일-메탄온;
(2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄온;
[3-사이클로프로폭시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-클로로-2-다이플루오로메톡시-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-클로로-2-다이플루오로메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
4-에틸아미노-2-[5-플루오로-4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-2-메톡시-페닐아미노]-피리미딘-5-카보니트릴;
4-에틸아미노-2-[2-플루오로-4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-5-메톡시-페닐아미노]-피리미딘-5-카보니트릴;
[3-클로로-2,6-다이메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
(2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄온;
[5-(2-플루오로-에톡시)-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-(2-플루오로-에톡시)-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
(5-클로로-4-(4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)(퍼듀테로모폴리노)메탄온;
[4-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-2,5-다이메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-플루오로메톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
{4-[에틸-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-5-플루오로메톡시-2-메틸-페닐}-모폴린-4-일-메탄온;
[5-플루오로메톡시-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
[4-(4-사이클로부틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-플루오로-5-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(5-클로로-4-에톡시-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-플루오로-5-플루오로메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
4-사이클로프로필아미노-2-[4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-2-메톡시-페닐아미노]-피리미딘-5-카보니트릴;
4-에틸아미노-2-[4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-2-메톡시-5-메틸-페닐아미노]-피리미딘-5-카보니트릴;
4-에틸아미노-2-[2-플루오로-4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-페닐아미노]-피리미딘-5-카보니트릴;
[5-이소프로폭시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-에톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-플루오로메톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
[5-클로로-4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
(5-메톡시-2-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)(퍼듀테로모폴리노)메탄온;
4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-2-메틸-벤즈아마이드;
4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-5-메톡시-벤즈아마이드;
2-[2-클로로-4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-5-메틸-페닐아미노]-4-에틸아미노-피리미딘-5-카보니트릴;
2-[2-클로로-4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-페닐아미노]-4-에틸아미노-피리미딘-5-카보니트릴;
[5-사이클로프로필메톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-플루오로메톡시-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-피페리딘-1-일-메탄온;
[5-클로로-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로메톡시-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
[4-(4-사이클로부틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[5-클로로-4-(4-사이클로부틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-N-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-5-메톡시-벤즈아마이드;
4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-N-(1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-5-메톡시-벤즈아마이드;
N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아마이드;
2-[2-클로로-4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-5-메톡시-페닐아미노]-4-에틸아미노-피리미딘-5-카보니트릴;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로메톡시-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
5-플루오로메톡시-2-메톡시-N,N-다이메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아마이드;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-플루오로메톡시-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
[3-플루오로-2,6-다이메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
(4-(4-(2,3-테트라듀테로-사이클로프로필아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온;
[5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-트라이플루오로메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,5-다이메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
[2-클로로-5-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
(4-(4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(퍼듀테로모폴리노)메탄온;
(5-브로모-2-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)(모폴리노)메탄온;
[4-(4-사이클로부틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온; 및
[2,5-다이메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온.
본 발명의 또 다른 양태에서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 II]
Figure pct00007
상기 식에서,
A는, 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하며 R8으로 1회 이상 선택적으로 치환되는 5원 또는 6원 고리이고;
m은 0 내지 2이고;
X는 -NRa-; -O-; 또는 -S(O)r-이며, 이때 r은 0 내지 2이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1은 C1 - 6알킬; C2 - 6알켄일; C2 - 6알킨일; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬; 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 테트라하이드로피란일; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1 - 6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이거나; 또는
R1 및 Ra가 이들이 부착된 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있으며 옥소, 할로 또는 C1 - 6알킬로 치환되는 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R2는 할로; C1 - 6알콕시; 시아노; C2 - 6알킨일; C2 - 6알켄일; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1-6알콕시; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1 - 6알킬; 아세틸; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이고;
R5는 수소; 또는 C1 - 6알킬이고;
R6은 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 헤테로사이클일; 또는 헤테로사이클일-C1 - 6알킬이며; 이때 상기 C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, 헤테로사이클일 및 헤테로사이클일-C1 - 6알킬은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 할로; 니트릴; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬-카본일; 아미노; 또는 헤테로사이클일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R5 및 R6가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, N 및 S(O)n으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3원 내지 7원 고리를 형성하되, 이는 독립적으로 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알콕시; 하이드록시; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 할로, 니트릴; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬-카본일; 아미노; 또는 헤테로사이클일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
R7은 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 또는 할로-C1 - 6알콕시이고;
R8은 할로; C1 - 6알킬; 또는 옥소이다.
특정 실시양태에서 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
[화학식 III]
Figure pct00008
상기 식에서,
Y는 -O- 또는 -CHR8-이고;
Z는 -O- 또는 -CHR8-이거나, 또는 Z는 부존재하고;
m, R1, R2, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 II에 대해 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, m은 1이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, r은 0이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, r은 2이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, X는 -NRa- 또는 -O-이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, X는 -NRa이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, X는 -O-이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, X는 -S(O)n-이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, X는 -NH- 또는 -O-이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, Ra는 수소이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, Ra는 C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 C1 - 6알킬; 선택적으로 C1-6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이고, 이때 상기 C3-6사이클로알킬 부분은 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1 - 6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; 또는 C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 아미노-C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 C1 - 6알킬로 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 C1 - 6알킬로 선택적으로 치환된 C3 - 6사이클로알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 C3 - 6사이클로알킬-C1 -6 알킬이고, 이때 상기 C3 - 6사이클로알킬 부분은 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 테트라하이드로피란일이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 테트라하이드로퓨란일이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 테트라하이드로퓨란일-C1-6알킬; 또는 옥세탄일이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 옥세탄-C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; 이소부틸; 3,3-다이메틸프로필; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로프로필메틸; 사이클로부틸메틸; 사이클로펜틸메틸; 사이클로프로필에틸; 메톡시에틸; 옥세탄일; 또는 테트라하이드로퓨란일메틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; 이소부틸; 3,3-다이메틸프로필; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로프로필메틸; 사이클로부틸메틸; 사이클로펜틸메틸; 사이클로프로필에틸; 메톡시에틸; 옥세탄일; 또는 테트라하이드로퓨란일메틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; 이소부틸; 3,3-다이메틸프로필; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로펜틸메틸; 메톡시에틸; 옥세탄일; 또는 테트라하이드로퓨란일메틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; 또는 이소부틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 메틸 또는 에틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 메틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 에틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로프로필메틸; 사이클로부틸메틸; 사이클로펜틸메틸; 또는 사이클로프로필에틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 또는 사이클로펜틸메틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 할로; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3-6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1 - 6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 할로; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 시아노; C2 - 6알킨일; C2 - 6알켄일; C3 - 6사이클로알킬; 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 할로; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 시아노; C3 - 6사이클로알킬; 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 할로; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 할로; 할로-C1 - 6알킬; 또는 시아노이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 할로; 또는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 할로이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 C1 - 6알콕시이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 할로-C1 - 6알콕시이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 C3 - 6사이클로알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 테트라하이드로퓨란일이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 테트라하이드로퓨란일-C1-6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 옥세탄일이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 옥세탄-C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 할로, 트라이플루오로메틸 또는 시아노이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 클로로, 트라이플루오로메틸 또는 시아노이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 클로로이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 플루오로이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 브로모이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 트라이플루오로메틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 메톡시이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 시아노이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 C2 - 6알킨일이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 C2 - 6알켄일이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5는 수소이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5는 C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5는 메틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5는 에틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 수소이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 하이드록시-C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 아미노-C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 C3 - 6사이클로알킬이되, 이는 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1-6알킬; 할로; 니트릴; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬-카본일; 아미노; 또는 헤테로사이클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이되, 이때 상기 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬의 C3 - 6사이클로알킬은 C1 - 6알킬; 할로-C1-6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 할로; 니트릴; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; C3-6사이클로알킬-카본일; 아미노; 또는 헤테로사이클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다.
R6가 헤테로사이클일인 화학식 II 또는 화학식 III의 실시양태에서, 이런 헤테로사이클은 아제티딘일; 피롤리딘일; 피페리딘일; 피페라진일; 모폴린일; 티오모폴린일; 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일; 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일; 또는 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일일 수 있고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
R6가 헤테로사이클일인 화학식 II 또는 화학식 III의 실시양태에서, 이런 헤테로사이클은 아제티딘일; 피롤리딘일; 피페리딘일; 피페라진일; 또는 모폴린일일 수 있고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환되며; 즉 이런 헤테로사이클일은 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 할로; 니트릴; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬-카본일; 아미노; 또는 헤테로사이클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 헤테로사이클일이되, 이는 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1-6알킬; 할로; 니트릴; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬-카본일; 아미노; 또는 헤테로사이클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다.
R6가 헤테로사이클일-C1 - 6알킬인 화학식 II 또는 화학식 III의 실시양태에서, 상기 헤테로사이클일-C1 - 6알킬의 헤테로사이클일 부분은 아제티딘일; 피롤리딘일; 피페리딘일; 피페라진일; 모폴린일; 티오모폴린일; 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일; 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일; 또는 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일일 수 있고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환되며, 즉 이런 헤테로사이클일 부분은 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1-6알콕시; 할로-C1 - 6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 할로; 니트릴; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬-카본일; 아미노; 또는 헤테로사이클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다.
R6가 헤테로사이클일-C1 - 6알킬인 화학식 II 또는 화학식 III의 실시양태에서, 상기 헤테로사이클일-C1 - 6알킬의 헤테로사이클일 부분은 아제티딘일; 피롤리딘일; 피페리딘일; 피페라진일; 또는 모폴린일일 수 있으며; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
R6가 헤테로사이클일-C1 - 6알킬인 화학식 II 또는 화학식 III의 실시양태에서, 상기 헤테로사이클일-C1 - 6알킬의 헤테로사이클일 부분은 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 할로; 니트릴; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬-카본일; 아미노; 또는 헤테로사이클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 수소; 메틸; 에틸; 이소프로필; 또는 사이클로프로필이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 수소; 메틸; 에틸; 이소프로필; 2-아미노-프로필; 옥세탄-3-일; 2-메톡시-에틸; 2-하이드록시-에틸; 사이클로프로필; 피페리딘-4-일; 1-메틸-피페리딘-4-일; 3급-부틸; 2-하이드록시-2-메틸-프로필; 사이클로부틸; 1-메틸-사이클로부틸; 2-하이드록시-프로필; 1-시아노-사이클로프로필; 3,3-다이플루오로-사이클로부틸; 사이클로프로필메틸; 3-플루오로-사이클로부틸; 또는 2,2-다이플루오로에틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 수소이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 메틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 에틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 이소프로필이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 2-아미노-프로필이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 옥세탄-3-일이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 2-메톡시-에틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 2-하이드록시-에틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 사이클로프로필이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 피페리딘-4-일이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 1-메틸-피페리딘-4-일이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 3급-부틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 2-하이드록시-2-메틸-프로필이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 사이클로부틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 1-메틸-사이클로부틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 2-하이드록시-프로필이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 1-시아노-사이클로프로필이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 3,3-다이플루오로-사이클로부틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 사이클로프로필메틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 3-플루오로-사이클로부틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R6는 2,2-다이플루오로에틸이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는이들이 부착된 질소 원자와 함께 O, N 및 S(O)n으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3원 내지 7원 고리를 형성하며, 이는 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 - 6알킬, 할로, 니트릴, C1 - 6알킬-카본일, C1-6알킬-설폰일, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬-카본일, 또는 헤테로사이클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다.
R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O, N 및 S(O)n으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3원 내지 7원 고리를 형성하는 화학식 II 또는 화학식 III의 실시양태에서, 상기 고리는 아제티딘일; 피롤리딘일; 피페리딘일; 피페라진일; 모폴린일; 티오모폴린일; 아제핀일; 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일; 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일; 또는 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일일 수 있으며; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O, N 및 S(O)n으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3원 내지 7원 고리를 형성하는 화학식 II 또는 화학식 III의 실시양태에서, 상기 고리는 아제티딘일; 피롤리딘일; 피페리딘일; 피페라진일; 또는 모폴린일일 수 있으며; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모폴린일 기를 형성하며, 이는 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 - 6알킬, 할로, 니트릴, C1 - 6알킬-카본일, C1 - 6알킬-설폰일, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬-카본일, 아미노, 또는 헤테로사이클일로부터 독립적으로 선택되는 기로 1 또는 2회 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘일 기를 형성하며, 이는 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 - 6알킬, 할로, 니트릴, C1 - 6알킬-카본일, C1 - 6알킬-설폰일, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬-카본일, 아미노, 또는 헤테로사이클일로부터 독립적으로 선택되는 기로 1 또는 2회 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페라진일 기를 형성하며, 이는 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 - 6알킬, 할로, 니트릴, C1 - 6알킬-카본일, C1 - 6알킬-설폰일, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬-카본일, 아미노, 또는 헤테로사이클일로부터 독립적으로 선택되는 기로 1 또는 2회 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘일 기를 형성하며, 이는 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 - 6알킬, 할로, 니트릴, C1 - 6알킬-카본일, C1 - 6알킬-설폰일, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬-카본일, 아미노, 또는 헤테로사이클일로부터 독립적으로 선택되는 기로 1 또는 2회 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하기로부터 선택되는 기를 형성한다: 모폴린-4-일; 4-하이드록시-피페리딘-1-일; 옥타하이드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일; 2-하이드록시-피페리딘-1-일; 4,4-다이메틸-피페리딘-1-일; 3,5-다이메틸-피페리딘-1-일; 1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피페리딘-1-일; 3-하이드록시-피롤리딘-1-일; 4-메틸-피페리딘-1-일; 피페리딘-1-일; 아제티딘-1-일; 4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일; 3-메틸-피페리딘-1-일; 4-메톡시-피페리딘-1-일; 3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일; 4-시아노-피페리딘-1-일; 4-플루오로-피페리딘-1-일; 3-메톡시-피페리딘-1-일; 4-에틸-피페라진-1-일; 4-아세틸-피페라진-1-일; 3-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일; 4-3급-부틸-피페리딘-1-일; 2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일; 2-메틸-피롤리딘-1-일; 4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일; 2-메틸-피페리딘-1-일; 피롤리딘-1-일; 4-메탄설폰일-피페라진-1-일; 3-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일; 4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일; 2-메틸-모폴린-4-일; (2,6-다이메틸-모폴린-4-일; 2,2-다이에틸-모폴린-4-일; 3-하이드록시메틸-모폴린-4-일; 2-이소부틸-모폴린-4-일; 2-하이드록시메틸-모폴린-4-일; 3,3-다이메틸-모폴린-4-일; 4-메틸-피페라진-1-일; 4-이소프로필-피페라진-1-일; 피페라진-1-일; 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일; (S)-3-메틸-모폴린-4-일; 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일; 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일; (R)-3-메틸-모폴린-4-일; 4-사이클로프로판카본일-피페라진-1-일; 4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피페리딘-1-일; 4-사이클로부틸-피페라진-1-일; (R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일; 4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일; 3-모폴린-4-일-아제티딘-1-일; 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일; 3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일; 4-다이메틸아미노-피페리딘-1-일; 4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일; (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일; (3-모폴린-4-일-아제티딘-1-일; 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일; 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일); 4-메톡시-피페리딘-1-일); [1,4]옥사아제판-4-일; 2R,6S)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일; 3-하이드록시-아제티딘-1-일; 3-시아노-피롤리딘-1-일; 3,5-다이메틸-피페라진-1-일; (3R,5S)-다이메틸-피페라진-1-일; 3-플루오로-피롤리딘-1-일; (S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일; 피페라진-1-일; 3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일; 3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일; 2,2,6,6-테트라플루오로-모폴린-4-일; 2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일; (S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일; (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일; (3S,4S)-3,4-다이플루오로피롤리딘-1-일; 3,4-다이플루오로피롤리딘-1-일; 및 3-메톡시피롤리딘-1-일.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하기로부터 선택되는 기를 형성한다: 모폴린-4-일; 4-하이드록시-피페리딘-1-일; 옥타하이드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일; 2-하이드록시-피페리딘-1-일; 4,4-다이메틸-피페리딘-1-일; 3,5-다이메틸-피페리딘-1-일; 1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피페리딘-1-일; 3-하이드록시-피롤리딘-1-일; 4-메틸-피페리딘-1-일; 피페리딘-1-일; 아제티딘-1-일; 4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일; 3-메틸-피페리딘-1-일; 4-메톡시-피페리딘-1-일; 3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일; 4-시아노-피페리딘-1-일; 4-플루오로-피페리딘-1-일; 3-메톡시-피페리딘-1-일; 4-에틸-피페라진-1-일; 4-아세틸-피페라진-1-일; 3-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일; 4-3급-부틸-피페리딘-1-일; 2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일; 2-메틸-피롤리딘-1-일; 4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일; 2-메틸-피페리딘-1-일; 피롤리딘-1-일; 4-메탄설폰일-피페라진-1-일; 3-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일; 4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일; 2-메틸-모폴린-4-일; (2,6-다이메틸-모폴린-4-일; 2,2-다이에틸-모폴린-4-일; 3-하이드록시메틸-모폴린-4-일; 2-이소부틸-모폴린-4-일; 2-하이드록시메틸-모폴린-4-일; 3,3-다이메틸-모폴린-4-일; 4-메틸-피페라진-1-일; 4-이소프로필-피페라진-1-일; 피페라진-1-일; 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일; (S)-3-메틸-모폴린-4-일; 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일; 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일; (R)-3-메틸-모폴린-4-일; 4-사이클로프로판카본일-피페라진-1-일; 4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피페리딘-1-일; 4-사이클로부틸-피페라진-1-일; (R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일; 4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일; 3-모폴린-4-일-아제티딘-1-일; 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일; 3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일; 4-다이메틸아미노-피페리딘-1-일; 및 4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모폴린-4-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-하이드록시-피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥타하이드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2-하이드록시-피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4,4-다이메틸-피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3,5-다이메틸-피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-하이드록시-피롤리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-메틸-피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-메틸-피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-메톡시-피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-시아노-피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-플루오로-피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-메톡시-피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-에틸-피페라진-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-아세틸-피페라진-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-3급-부틸-피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2-메틸-피롤리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2-메틸-피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-메탄설폰일-피페라진-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2-메틸-모폴린-4-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2,6-다이메틸-모폴린-4-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2,2-다이에틸-모폴린-4-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-하이드록시메틸-모폴린-4-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2-이소부틸-모폴린-4-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2-하이드록시메틸-모폴린-4-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3,3-다이메틸-모폴린-4-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-메틸-피페라진-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-이소프로필-피페라진-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페라진-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 (S)-3-메틸-모폴린-4-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 (R)-3-메틸-모폴린-4-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-사이클로프로판카본일-피페라진-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-사이클로부틸-피페라진-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 (R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-모폴린-4-일-아제티딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-다이메틸아미노-피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-모폴린-4-일-아제티딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일).화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-메톡시-피페리딘-1-일)을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 [1,4]옥사아제판-4-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2R,6S)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-하이드록시-아제티딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-시아노-피롤리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3,5-다이메틸-피페라진-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 (3R,5S)-다이메틸-피페라진-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-플루오로-피롤리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 (S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페라진-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2,2,6,6-테트라플루오로-모폴린-4-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 (S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 (3S,4S)-3,4-다이플루오로피롤리딘-1-일; 3,4-다이플루오로피롤리딘-1-일; 및 3-메톡시피롤리딘-1-일을 형성한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R7은 할로이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R7은 C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R7은 C1 - 6알콕시이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R7은 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R7은 할로-C1 - 6알콕시이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R7은 할로 또는 메톡시이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R7은 플루오로, 클로로 또는 메톡시이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R7은 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R7은 메톡시이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R7은 클로로이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R7은 플루오로이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, Y는 -O-이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, Y는 -CHR8-이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, Z는 -O-이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, Z는 -CHR8-이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, Z는 부존재한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R8은 할로이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R8은 C1 - 6알킬이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, R8은 옥소이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 하기의 것일 수 있다:
[5-플루오로-7-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-4-일]-모폴린-4-일-메탄온;
8-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-카복실산 에틸아마이드;
8-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-카복실산 이소프로필아마이드;
8-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-카복실산 에틸아마이드;
[8-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일]-모폴린-4-일-메탄온;
(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[8-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일]-메탄온;
8-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-카복실산 메틸아마이드;
[8-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일]-피롤리딘-1-일-메탄온;
[8-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일]-피롤리딘-1-일-메탄온; 또는
[8-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일]-모폴린-4-일-메탄온.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 파킨슨병의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료가 필요한 개체에게 본원에 기재된 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 파킨슨병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 A의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 파킨슨병의 예방 또는 치료에 유용한, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 A의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 LRRK2 수용체에 의해 매개되거나 관련된 질환 또는 증상의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료가 필요한 개체에게 본 발명의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함한다.
상기 질환은 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병 또는 루이체 치매일 수 있다.
상기 질환은 CNS 장애, 예컨대 알츠하이머병 또는 L-도파 유도된 운동이상증일 수 있다.
상기 질환은 암 또는 증식성 장애, 예컨대 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두암 또는 폐암, 급성 골수성 백혈병, 또는 다발성 골수종일 수 있다.
상기 질환은 염증성 질환, 예컨대 나병, 크론병, 근위축성측색경화증, 류마티스 관절염, 또는 강직성 척추염일 수 있다.
또한, 본 발명은 인지 기억을 향상시키기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에 따른 대표적 화합물이 하기 실험 실시예에 제시된다.
합성
본 발명의 화합물은 이하에 나타내고 기재한 예시적인 합성 반응식에 도시한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적인 공급업자로부터 입수할 수 있거나, 또는 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 설명되어 있는 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조한다. 하기의 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇가지 방법을 예시한 것으로, 당업자는 본 출원에 포함된 개시내용을 참조하여 이들 합성 반응식을 다양하게 변경하거나 제안할 수 있을 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요한 경우 비제한적으로, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함한 통상적인 기법을 이용하여 단리하여 정제할 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 통상적인 수단을 이용하여 특징지을 수 있다.
별도의 언급이 없는 한, 본원에 기재된 반응은 불활성 대기하에 대기압에서 약 -78 내지 약 150℃ 범위, 약 0 내지 약 125℃ 범위의 온도, 또는 편리하게는 약 실온(주변온도)에서, 예를 들면 약 20℃의 온도에서 수행할 수 있다.
하기 반응식 A는, X, m, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7이 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 구체적 화합물의 제조에 사용가능한 하나의 합성 절차를 예시한다.
[반응식 A]
Figure pct00009
반응식 A의 단계 1에서, 다이클로로피리미딘 화합물 a은 시약 b와 반응하여 피리미딘 화합물 c를 수득한다. 단계 1의 반응은 극성 용매 조건 하에 수행될 수 있다. X가 -O-인(시약 b가 알콜임) 본 발명의 실시양태에서, 단계 1의 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
단계 2에서, 피리미딘 화합물 c는 아미노벤조산 화합물 d와 반응하여 아미노피리딘 화합물 e을 수득한다. 단계 2의 반응은 극성 양성자성 용매 및 산, 예컨대 HCl의 존재 하에 수행될 수 있다.
아마이드 커플링 반응이 단계 3에서 수행되며, 여기서 화합물 e는 아민 f와 반응하여 본 발명에 따른 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 수득한다. 단계 3의 아마이드 커플링 반응은, 벤조트라이아졸 유도체, 예컨대 HOBt, HOAt, DhbtOH, 등의 존재 또는 부재 하에, 다양한 공지의 아마이드 커플링 시약, 예를 들면 카보다이이미드(예컨대, DCC, DIC, EDC, 등), 아미늄 염(예컨대, HATU, HBTU, TBTU, 등), 또는 포스포늄 염(예컨대, BOP, PyBOP, 등)을 사용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 아마이드 형성은 산 클로라이드 또는 무수물 중간체(도시 안됨)를 사용하여 성취될 수 있다.
반응식 A의 절차에 대한 많은 변형이 가능하고, 이들은 당업자에게 그 자체로 제안될 것이다. 본 발명의 화합물의 제조에 대한 구체적 세부사항은 이하의 실시예에 기재된다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 라세미체 또는 이성질체의 비-라세미성 혼합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 다른 치료 성분 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 충족시키는 제제에 대한 임의의 허용가능한 투여 양식으로 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적합한 용량 범위는 전형적으로 치료할 질환의 중증도, 개체의 나이 및 건강상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태, 투여 방향에 대한 지시, 및 전문의의 선호도 및 경험과 같은 많은 요인에 따라 1 내지 500 ㎎/일, 예컨대 1 내지 100 ㎎/일, 가장 바람직하게는 1 내지 30 ㎎/일이다. 이러한 질환 치료분야의 당업자들은 과도한 실험없이도 개인적 지식과 본 출원에서 개시된 바에 따라 소정 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 (구강투여 및 설하투여를 포함한) 경구투여, 직장투여, 비강투여, 국소투여, 폐투여, 질투여, 또는 (근육 내 투여, 동맥 내 투여, 경막 내 투여, 피하투여 및 정맥 내 투여를 포함한) 비경구투여에 적합한 형태, 또는 흡입 또는 통기에 의해 투여하기에 적합한 형태를 포함한 약학 제형으로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 중증도에 따라 조정될 수 있는 통상적인 1일 용량 요법을 이용하는 경구투여 방식이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 종래의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 용량 형태 내에 위치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 용량 형태는 부수적인 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 없이 통상적인 성분들을 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 단위 용량 형태는 사용될 의도된 1일 용량 범위에 부합되는 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구용으로서 고체, 예컨대 정제 또는 충진 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭서 또는 충진 캡슐제; 또는 직장 내 투여 또는 질 내 투여용의 좌제의 형태; 또는 비경구 투여용의 멸균 주사용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 적합한 대표적인 단위 용량 형태는 정제당 약 1 ㎎, 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100 ㎎의 활성 성분을 함유하는 제형이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구투여 용량 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 용량 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제로는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 사쉐(cachet), 좌제 및 분산가능한 과립제가 포함된다. 또한, 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 분해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말의 경우, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로 필수적인 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하여 목적하는 형태 및 크기로 압착한다. 분말 및 정제는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 적합한 담체로는 비제한적으로, 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 설탕, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 용어 "제제"는 활성 성분과 담체로서의 캡슐화 물질과의 제형을 포함하는 것으로 간주되되, 단 담체를 갖거나 갖지 않은 캡슐은 활성 성분이 담체로 둘러 쌓여 회합된다. 이와 유사하게, 사쉐 및 로젠지(lozenge)도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 사쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태로는 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 수성 용액, 수성 현탁액을 비롯한 액형 제제 또는 액형 제제로 사용하기 바로 전에 전환되도록 계획된 고형 제제가 포함된다. 에멀젼은 용액, 예를 들면 수성 프로필렌 글리콜 용액중에서 제조할 수 있거나, 또는 예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아와 같은 에멀젼화제를 함유할 수 있다. 수성 용액은 활성 성분을 물중에 용해시킨 다음, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 및 다른 공지된 현탁제를 사용하여 물중에 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 고형 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하며, 활성 성분 이외에도 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 (예를 들면, 주사, 예를 들면 일회(bolus) 주사 또는 연속 주사에 의한) 비경구 투여용으로 제형화할 수 있으며, 앰플, 예비-충전 시린지, 작은 부피 주입기 또는 방부제가 첨가된 다중-용량 용기 중의 단위 용량 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 오일상 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예를 들면 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 오일상 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들면, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예를 들면, 에틸 올레이트)를 들 수 있으며, 이들은 방부제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들면, 발열물질을 함유하지 않은 멸균수와 함께 사용하기 전에 구성하기 위하여 멸균 고체를 무균 단리하거나 용액으로부터 동결건조하여 수득한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 국소투여하기 위하여 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피투여용 패치로서 제형화할 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면 적합한 증점제 및/또는 젤화제가 첨가된 수성 또는 오일상 기재를 사용하여 제형화할 수 있다. 로션은 수성 또는 오일상 기재를 사용하여 제형화할 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강 내로 국소 투여하기에 적합한 제형으로는 향미 기재, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 기재 중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강청정제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 제형화할 수 있다. 일차적으로, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 용융시키고, 이어서 활성 성분을, 예를 들면 교반하면서 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 몰드 내에 부은 다음 냉각하여 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화할 수 있다. 활성 성분 이외에도 담체를 함유하는 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포제 또는 분무제는 당 분야에 적절히 공지되어 있다.
표제 화합물은 비강 내 투여용으로 제형화할 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단, 예를 들면 점적기구(dropper), 피펫 또는 분무제를 사용하여 비강 내에 직접 적용할 수 있다. 이러한 제형은 단일 용량 형태 또는 다중 용량 형태로 제공될 수 있다. 후자, 즉 점적기구 또는 피펫의 경우에는, 이는 적정하게 예측된 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성할 수 있다. 분무의 경우에는, 예를 들면 계량형 원자화 분무 펌프를 사용하여 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 비강 내 투여를 비롯하여 기도에 에어로졸 투여하도록 제형화할 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입경, 예를 들면 5 μm 이하의 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당 분야에 공지된 수단, 예를 들면 마이크론화(micronization)에 의해 수득할 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 추진제와 함께 가압 팩내에 공급된다. 또한, 에어로졸은 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량형 밸브에 의해 제어할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 적합한 분말 기재, 예컨대 락토오스, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리바이닐피롤리딘(PVP)과 같은 전분 유도체 내의 활성 화합물의 건조 분말, 예를 들면 활성 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예를 들면 젤라틴 팩 또는 발포제 팩으로된 캡슐 또는 카트리지 내에 단위 용량 형태로 존재할 수 있으며, 이때 분말은 흡입기에 의해 투여될 수 있다.
목적하는 경우, 제형은 활성 성분의 서방 투여 또는 제어 방출 투여에 맞게 개조된 장용 코팅제(enteric coating)로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 서방출이 필수적인 경우 및 치료 요법에 대한 환자의 수용상태가 중요한 경우에 유리하다. 또한, 경피 약물 전달장치 내의 화합물은 피부-접착성 고체 지지체에 주로 부착된다. 또한, 본 발명의 화합물은 침투 증강제, 예를 들면 아존(Azone)(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 배합될 수도 있다. 서방형 전달 시스템은 수술이나 주사에 의해 피하층 내에 피하적으로 삽입된다. 피하 이식은 지질 가용성 막, 예를 들면 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들면 폴리락트산 내에 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 단위 용량 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 용량 형태는 포장된 제제, 즉 패킷화된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 분리량의 패키지일 수 있다. 또한, 단위 용량 형태는 그 자체로 캡슐, 정제, 사쉐 또는 로젠지일 수 있거나, 또는 이들 중 임의의 적절한 개수의 포장된 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학적 담체 및 이의 제형이 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형이 하기에 기재되어 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 일반적으로 치료가 필요한 개체에서 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병, 루이체 치매 및 헌팅턴병을 비롯한 LRRK2-매개된 질환 또는 증상의 치료, 및 인지 기억 증진에 유용하다.
실시예
하기 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 이를 수행할 수 있도록 제시한 것이다. 이들은 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것일 뿐 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
달리 언급되지 않는 한, 융점(즉, MP)을 비롯한 모든 온도는 섭씨(℃) 단위이다. 지시 및/또는 목적 생성물을 생성하는 반응이 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 반드시 직접 생성되지 않을 수 있으며, 즉 지시 및/또는 목적 생성물의 형성을 궁극적으로 제공하는, 혼합물에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수도 있음을 이해할 것이다. 하기 약어가 제조예 및 실시예에서 사용될 수 있다.
약어 리스트
AcOH: 아세트산
AIBN: 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
Atm.: 기압
(BOC)2O: 다이-3급-부틸 다이카보네이트
DCM: 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드
DIAD: 다이이소프로필 아조다이카복실레이트
DIPEA: 다이이소프로필에틸아민
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘
DME: 1,2-다이메톡시에탄
DMF: N,N-다이메틸포름아마이드
DMSO: 다이메틸 설폭사이드
DPPF: 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
Et2O: 다이에틸 에터
EtOH: 에탄올/에틸 알콜
EtOAc: 에틸 아세테이트
HATU: 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄
HBTU: O-벤조트라이아졸-1-일-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBT: 1-하이드록시벤조트라이아졸
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
RP HPLC: 역상 고압 액체 크로마토그래피
i-PrOH: 이소프로판올/이소프로필 알콜
LCMS: 액체 크로마토그래피/질량 분광법
MeOH: 메탄올/메틸 알콜
MW: 마이크로파
NBS: N-브로모석신이미드
NMP: 1-메틸-2-피롤리딘온
PSI: 평방 인치 당 파운드
RT: 실온
TBDMS: 3급-부틸다이메틸실릴
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
TLC: 막층 크로마토그래피
제조예 1: 2- 클로로 -5- 플루오로 -N- 메틸피리미딘 -4-아민
Figure pct00010
교반 봉이 구비된 250mL 환저 플라스크에 9.0g 5-플루오로-2,4-다이클로로-피리미딘, 40mL 메탄올 및 15mL의 에탄올 중 8M 메틸아민을 첨가하였다. 반응을 가열시키고(약한 발열체), 약 30 분 동안 실온에서 교반시켰다. TLC(1:1 EtOAc: 헵탄) 및 LCMS에 의한 확인은 반응 완료를 나타내었다. 반응을 농축시켜 9.77g 조질 물질을 수득하고, 이를 35 분에 걸쳐 DCM 중 1% 내지 10% MeOH의 구배로 수행되는 실리카 컬럼 상에서 정제하여 6.77 g 순수 2-클로로-5-플루오로-N-메틸피리미딘-4-아민을 수득하였다.
상업적으로 이용가능한 적절한 치환된 2,4-다이클로로-피리미딘 및 아민을 사용하여 하기 표 1에 기재된 화합물들의 제조를 위해 동일한 방법을 사용하였다.
[표 1]
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
제조예 2: 2,5- 다이클로로 -4- 메톡시피리미딘
Figure pct00014
250 mL 교반 봉이 구비된 250mL 환저 플라스크에 1 g 5-클로로-2,4-다이클로로-피리미딘, 및 15mL의 다이에틸 에터를 넣었다. 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시킨 후, 메탄올 중 1 당량의 나트륨 메톡사이드(실온에서 120 mg의 나트륨을 4 mL의 메탄올과 반응시킴에 의해 제조됨)를 천천히 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, LCMS로 확인하였다. 백색 침전물을 여과하고, 고체를 냉 메탄올로 세척하였다. 건조시킨 후, 0.98 g의 순수 2,5-다이클로로-4-메톡시피리미딘을 수득하고, 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
상업적으로 이용가능한 적절한 알콜 및 적절하게 치환된 2,4-다이클로로-피리미딘을 사용하여 하기 표 2에 기재된 화합물들의 제조를 위해 동일한 방법을 사용하였다.
[표 2]
Figure pct00015
제조예 3: 4-(5- 플루오로 -4-( 메틸아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-3- 메톡시벤조산
Figure pct00016
50 mg 2-클로로-5-플루오로-N-메틸피리미딘-4-아민, 57 mg 4-아미노-3-메톡시벤조산, 1,4-다이옥산 중 4N HCl 0.1mL 및 1 mL N-부탄올의 혼합물을 10mL 스냅-탑(snap-top) 마이크로파 바이알(CEM 코포레이션)에 넣고, 40 분 동안 120℃ 마이크로파로 가열하였다. 반응을 LC/MS로 모니터링하였다. 침전된 고체를 여과하여 80 mg의 4-(5-플루오로-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시벤조산을 수득하였다.
적절한 아민 및 적절하게 치환된 2-클로로피리미딘을 사용하여 하기 표 3에 기재된 화합물들의 제조를 위해 동일한 방법을 사용하였다.
[표 3]
Figure pct00017
Figure pct00018
제조예 4: 4-(5- 클로로 -4-( 메틸아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-3-( 다이플루오로메톡시 )벤조산
Figure pct00019
20mL의 DMF 중 1g의 메틸-3-하이드록시-4-니트로벤조에이트, 3.31g의 세슘 카보네이트의 냉각된 용액에 1.5 당량의 다이플루오로요오도메탄을 조심스럽게 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, TLC을 하였다. 반응 완료 시에, 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.2g의 메틸 3-(다이플루오로메톡시)-4-니트로벤조에이트를 수득하였다.
메틸 3-(다이플루오로메톡시)-4-니트로벤조에이트(0.9 g)를 250 mL 환저 플라스크에 넣고, 30mL의 에탄올에 용해시켰다. Pd/C(0.15 g, 10% Pd)를 조심스럽게 첨가하고, 수소 벌룬을 플라스크에 부착시켰다. 반응을 밤새 격렬하게 교반하였다. TLC로 확인한 후, 반응을 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 0.6 g의 메틸 4-아미노-3-(다이플루오로메톡시)벤조에이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
메틸 4-아미노-3-(다이플루오로메톡시)벤조에이트(70 mg), 2,5-다이클로로-N-메틸피리미딘-4-아민, 0.1 mL의 4N HCl/다이옥산 및 1 mL의 n-부탄올을 마이크로파 바이알에 넣었다. 반응을 30 분 동안 150℃ 에서 가열하고, LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 100mg의 순수 메틸 4-(5-클로로-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-(다이플루오로메톡시)벤조에이트를 수득하였다.
메틸 4-(5-클로로-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-(다이플루오로메톡시)벤조에이트(500 mg)를 5mL의 THF 및 5 mL의 물에 용해시켰다. 용해 후, 234 mg의 리튬 하이드록사이드를 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 LCMS로 확인하고, 그 후 1N HCl로 조심스럽게 산성화시키고, 에틸 아세테이트로써 파티션시켰다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 250 mg의 4-(5-클로로-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-(다이플루오로메톡시)벤조산을 수득하였다.
표 4에 기재된 화합물들을 유사하게 제조하였다.
[표 4]
Figure pct00020
제조예 5: (4-아미노-5- 메톡시 -2- 메틸페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온
단계 1: 5- 메톡시 -2- 메틸 -4- 니트로벤조니트릴
Figure pct00021
0℃에서 아세톤(17.5 mL) 및 물(19 mL)의 혼합물 중 5-메톡시-2-메틸-4-니트로아닐린(4.9 g, 26.8 mmol)에 진한 HCl(5.6 mL)을 첨가하였다. 물(7.5 mL) 중 나트륨 니트라이트(2.25 g, 32.6 mmol) 용액을 적가하고, 그 혼합물을 0℃에서 for 30 분 동안 교반하였다. 그 후 상기 혼합물을 물(25 mL) 및 EtOAc(12.5 mL) 중 구리 시아나이드(3.75 g, 42 mmol) 및 나트륨 시아나이드(5.5 g, 112 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하고, 합친 유기 분획을 2 M NaOH(aq)(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 소수성 프릿(frit)에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 이소-헥산으로써 마쇄하고, 건조시켜 5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤조니트릴(4.62 g, 90%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M ]- = 192 at 3.19 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
단계 2: 5- 메톡시 -2- 메틸 -4- 니트로벤조산
Figure pct00022
AcOH(20 mL), 물(20 mL) 및 진한 황산(20 mL) 중 5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤조니트릴(2.0 g, 10.4 mmol)의 혼합물을 10 시간 동안 120℃로 가열하였다. 물(100 mL) 및 DCM(100 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 소수성 프릿에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤조산(2.0 g, 91%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M ― H]- = 210 at 3.37 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
단계 3: (5- 메톡시 -2- 메틸 -4- 니트로페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00023
DCM(50 mL) 중 5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤조산(2.0 g, 9.47 mmol)을 DIPEA(8.3 mL, 47 mmol) 및 HATU(3.96 g, 10.4 mmol)를 첨가하고, 이어서 모폴린(0.83 mL, 9.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 물(50 mL) 및 DCM(50 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 DCM(3 x 25 mL)으로써 추출하고, 합친 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(이소-헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 (5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)(모폴리노)메탄온(2.5 g, 94%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 281 at 3.17 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85-3.76 (m, 4H), 3.61 (dd, 2H), 3.23 (dd, 2H), 2.30 (s, 3H).
단계 4: (4-아미노-5- 메톡시 -2- 메틸페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온 (방법 1)
Figure pct00024
에탄올(20 mL) 및 물(2 mL) 중 (5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)(모폴리노)메탄온(324 mg, 1.16 mmol)에 SnCl2·2H2O(1.05 g, 4.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 36 시간 동안 65℃로 가열한 후, 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(20 mL) 및 DCM(20 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 (4-아미노-5-메톡시-2-메틸페닐)(모폴리노)메탄온(268 mg, 92%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 251 at 2.14 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.60 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.87-3.52 (br m, 6H), 3.84 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.36-3.23 (br m, 2H), 2.17 (s, 3H).
단계 4: (4-아미노-5- 메톡시 -2- 메틸페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온 (방법 2)
Figure pct00025
에탄올(25 mL) 및 물(25 mL) 중 (5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)(모폴리노)메탄온(1.76 g, 6.3 mmol)에 암모늄 클로라이드(1.72 g, 31.5 mmol) 및 철 분말(1.41 g, 25.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 90℃ 로 가열한 후, 셀라이트로 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물(50 mL)과 DCM(50 mL) 사이에 파티션시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 DCM(3 x 50 mL)으로 세척하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 다이에틸 에터/40-60 페트롤륨 에터로써 마쇄하고, 건조시켜 (4-아미노-5-메톡시-2-메틸페닐)(모폴리노)메탄온(1.31 g, 82%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
제조예 6: (4-아미노-5- 클로로 -2- 메틸페닐 ) ( 모폴리노) 메탄온
단계 1: 5- 클로로 -2- 메틸 -4- 니트로벤조니트릴
Figure pct00026
0℃에서 아세톤(17.5 mL) 및 물(19 mL)의 혼합물 중 5-클로로-2-메틸-4-니트로아닐린(5 g, 26.8 mmol)에 진한 HCl(5.6 mL)을 첨가하였다. 물(7.5 mL) 중 나트륨 니트라이트(2.25 g, 32.6 mmol)의 용액을 적가하고, 그 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 물(25 mL) 및 EtOAc(12.5 mL) 중 구리 시아나이드(3.75 g, 42 mmol) 및 나트륨 시아나이드(5.5 g, 112 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하고, 합친 유기 분획을 2 M NaOH(aq)(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 다이에틸 에터:이소-헥산의 1:1 혼합물에 현탁시켰다. 형성된 고체를 여과로 제거하고, 이소-헥산으로 세척하고, 건조시켰다. 추가 분획을 여액으로부터 단리하고, 초기 고체 분획과 합쳐 5-클로로-2-메틸-4-니트로벤조니트릴(3.22 g, 61%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 197 at 3.97 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 2.63 (s, 3H).
단계 2: 5- 클로로 -2- 메틸 -4- 니트로벤조산
Figure pct00027
AcOH(10 mL), 물(10 mL) 및 진한 황산(10 mL) 중 5-클로로-2-메틸-4-니트로벤조니트릴(1 g, 5 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 120℃로 가열하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 건조시켜 5-클로로-2-메틸-4-니트로벤조산(905 mg, 84%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M ― H]- = 214 at 2.12 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 2.70 (s, 3H).
단계 3: (5- 클로로 -2- 메틸 -4- 니트로페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00028
DMF(5 mL) 중 5-클로로-2-메틸-4-니트로벤조산(197 mg, 0.91 mmol)에 트라이에틸아민(0.13 mL, 0.91 mmol) 및 HATU(345 mg, 0.91 mmol)을 첨가한 후, 모폴린(0.08 mL, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 물(10 mL) 및 DCM을 첨가하였다. 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(이소-헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 (5-클로로-2-메틸-4-니트로페닐)(모폴리노)메탄온(244 mg, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 285 at 3.05 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.83-3.76 (m, 4H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
단계 4: (4-아미노-5- 클로로 -2- 메틸페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00029
에탄올(6 mL) 및 물(0.6 mL) 중 (5-클로로-2-메틸-4-니트로페닐)(모폴리노)메탄온(244 mg, 0.86 mmol)에 SnCl2·2H2O(776 mg, 3.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 65℃로 가열한 후, 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(10 mL) 및 DCM(10 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 (4-아미노-5-클로로-2-메틸페닐)(모폴리노)메탄온(203 mg, 93%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 255 at 2.84 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.07 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.10 (br s, 2H), 3.84-3.53 (br m, 6H), 3.36-3.24 (br m, 2H), 2.21 (s, 3H).
제조예 7: 2- 클로로 - N - 사이클로프로필 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-아민
Figure pct00030
0℃에서 메탄올(4 mL) 중 2,4-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(1.25 g, 5.8 mmol)에 사이클로프로필아민(0.69 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, DCM(20 mL) 및 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(이소-헥산 중 0-100% DCM)로 정제하여 2-클로로-N-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(472 mg, 34%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 238 at 3.64 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.03-2.93 (m, 1H), 0.99-0.89 (m, 2H), 0.65-0.60 (m, 2H).
제조예 8: (4-아미노-5- 메톡시 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온
단계 1: (5- 메톡시 -4-니트로-2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00031
0℃에서 진한 황산(5 mL) 중 5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤조산(1 g, 4.8 mmol)에 진한 질산(5 mL)을 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 얼음/물 혼합물(75 mL)에 붓고, EtOAc(75 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(75 mL)로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물의 반을 THF 중 나트륨 메톡사이드 용액[나트륨 하이드라이드(220 mg, 오일 중 60%, 5.5 mmol)를 THF (5 mL) 및 메탄올(0.12 mL, 2.9 mmol)의 혼합물에 첨가하여 제조]에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, DCM(20 mL) 및 수성 2 M HCl(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM(24 mL)에 용해시키고, 그 후 DIPEA(0.48 mL, 7.2 mmol) 및 HATU(1.1 g, 2.9 mmol)를 첨가한 후, 모폴린(0.15 mL, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(이소-헥산 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 (5-메톡시-4-니트로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)(모폴리노)메탄온(350 mg, 4%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 335 at 3.33 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.96-3.59 (m, 4H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H).
단계 2: (4-아미노-5- 메톡시 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00032
에탄올(20 mL) 및 물(2 mL) 중 (5-메톡시-4-니트로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)(모폴리노)메탄온(349 mg, 1.04 mmol)에 SnCl2·2H2O(941 mg, 4.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 65℃ 로 가열한 후, 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(20 mL) 및 DCM(20 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 (4-아미노-5-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)페닐)(모폴리노)메탄온(250 mg, 79%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 305 at 2.87 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.94 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.92-3.67 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H).
제조예 9: 3급-부틸 4-아미노-5- 클로로 -2- 플루오로벤조에이트 및 3급-부틸 4-아미노-3- 클로로 -2- 플루오로벤조에이트
Figure pct00033
N,N-다이메틸포름아마이드(25 mL) 중 N-클로로석신이미드(950 mg, 7.1 mmol)의 용액에 N,N-다이메틸포름아마이드(22 mL) 중 3급-부틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트(1.5 g, 7.1 mmol) 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 염수 용액(80 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 수집하고, 염수(50 mL)로 3회 세척하였다. 합친 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 갑압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(이소-헥산 중 4% EtOAc)로 정제하여 3급-부틸 4-아미노-5-클로로-2-플루오로벤조에이트(400 mg, 23 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.46 (brs, 2H), 1.52 (s, 9H)) 및 3급-부틸 4-아미노-3-클로로-2-플루오로벤제이트(490 mg, 28 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 1.2 Hz 및 J =8.4 Hz, 1H), 6.50 (brs, 2H), 1.53 (s, 9H))를 둘 다 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 10: 메틸 4-아미노-3- 플루오로 -2,6- 다이메톡시벤조에이트
Figure pct00034
0℃에서 아세토니트릴(10 mL) 중 메틸 4-아미노-2,6-다이메톡시벤조에이트(510 mg, 2.42 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(Selectfluor)®(940 mg, 2.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 0℃에서 교반한 후, 물(10 mL)을 첨가하였다. 반응을 에틸 아세테이트(30 mL)로 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고, 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(이소-헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 메틸 4-아미노-3-플루오로-2,6-다이메톡시벤조에이트(114 mg, 20 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
제조예 11: (2- 브로모 -4-((2,4- 다이메톡시benzyl )아미노)-5- 플루오로페닐 ) (모 폴리노 ) 메탄온
단계 1: (2- 브로모 -4,5- 다이플루오로페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00035
2-브로모-4,5-다이플루오로벤조산(2.00 g, 8.44 mmol), DIPEA(2.18 g, 16.88 mmol) 및 HATU(3.85 g, 10.13 mmol)를 실온에서 다이클로로메탄(120 mL) 중에서 20 분 동안 교반하였다. 그 후 모폴린(0.88 g, 10.13 mmol)을 첨가한 후, 반응을 2 시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄을 제거하고, 생성 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 파티션시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-100% 에틸 아세테이트/이소헥산)으로 정제하여 (2-브로모-4,5-다이플루오로페닐)(모폴리노)메탄온(2.5 g, 97%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (dd, J = 9.42, 6.99 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.57, 7.88 Hz, 1H), 3.88-3.69 (m, 5H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.33-3.17 (m, 2H).
단계 2: (2- 브로모 -4-((2,4- 다이메톡시벤질 )아미노)-5- 플루오로페닐 ) ( 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00036
.
다이메틸설폭사이드(10 mL) 중 (2-브로모-4,5-다이플루오로페닐)(모폴리노)메탄온(1.00 g, 3.27 mmol) 및 3,4-다이메톡시벤질아민(601 mg, 3.60 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 이염기성 칼륨 포스페이트(2.88 g, 13.07 mmol)로 처리하였다. 그 후 혼합물을 48 시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응을 냉각시킨 후, 물(50 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 추출물을 염수(50mL)로 세척한 후, 상 분리 카트리지에 통과시키고, 그 후 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-100% 에틸 아세테이트/이소헥산)으로 정제하여 (2-브로모-4-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-5-플루오로페닐)-(모폴리노)메탄온(200 mg, 13%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16-7.14 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.49-6.42 (m, 2H), 4.50 (br s, 1H), 4.28-4.22 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 5H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.35-3.25 (br s, 1H), 3.25 (br s, 1H).
실시예 1: (4-(5- 플루오로 -4-( 메틸아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00037
1mL의 다이메틸포름아마이드 중 100 mg 4-(5-플루오로-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시벤조산, 47 μL 모폴린, 205 mg HATU, 188 mL 다이이소프로필에틸아민의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 확인하고, 완료된 것으로 확인되었다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 분취용 역상 HPLC으로 정제하여 12 mg의 (4-(5-플루오로-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온을 수득하였다.
실시예 2: 5- 클로로 -2- 메톡시 -4-N,N- 다이메틸 -(4- 메틸아미노 -5- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 )- 벤즈아마이드
Figure pct00038
1,4-다이옥산 중 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N,N-다이메틸벤즈아마이드(110 mg, 0.48 mmol), 2-클로로-4-(메틸아미노)-5-트라이플루오로메틸피리미딘(50 mg, 0.23 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(11 mg, 0.012mmol), 잔트포스(14 mg, 0.024 mmole) 및 세슘 카보네이트(235 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 5 분 동안 질소로 탈기시킨 후, 2 시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 DCM(10 ml)로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 건조 상태로 농축시켰다. 잔류물을 다이에틸 에터에서 마쇄하여 표제 화합물을 담황색 고체(45 mg, 47%)로서 수득하였다.
실시예 3 (2- 플루오로 -3- 메톡시 -4-(4-( 메틸아미노 )-5-( 트라이플루오로메틸 ) 피리미딘-2- 일아미노 ) 페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00039
DCM(8 mL) 중 2-플루오로-3-메톡시-4-니트로벤조산(180 mg, 0.97 mmol)의 현탁액에 모폴린(0.17 mL. 1.9 mmol), DIEA(0.25 mL) 및 HBTU(0.4 g, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응을 물로 희석하고, DCM(3x)로 추출하였다. 합친 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (2-플루오로-3-메톡시-4-니트로페닐)(모폴리노)메탄온(0.20 g, 83%)을 수득하였다.
에탄올 중 (2-플루오로-3-메톡시-4-니트로페닐)(모폴리노)메탄온(0.20 g) 및 탄소 상 팔라듐(0.1 g, 10 wt%)의 현탁액을 수소 하에 18 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켜 (4-아미노-2-플루오로-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온을 수득하였다.
2-메톡시에탄올(2 mL) 및 TFA(0.055 mL)의 용액 중 (4-아미노-2-플루오로-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온(0.18 g, 0.72 mmol) 및 2-클로로-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(0.10 g, 0.47 mmol)의 혼합물을 95℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4: 2-[2- 메톡시 -4-( 모폴린 -4-카본일)- 페닐아미노 ]-4- 메틸아미노 -피리미딘-5- 카보니트릴
Figure pct00040
DMF(3 mL) 중 (4-(5-브로모-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온(80 mg, 0.19 mmol), 아연 시아나이드(50 mg, 0.42 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(9 mg, 0.09 mmol), DPPF(11 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 압력관에서 105℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 82%)을 수득하였다. 상기 절차를 이용하여 제조되는 추가의 화합물들이 하기 표 7에 기재되어 있다.
실시예 5
(5- 메톡시 -2- 메틸 -4-(4-( 메틸아미노 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2- 일아미노 ) 페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00041
다이옥산(80 mL) 중 (4-아미노-5-메톡시-2-메틸페닐)(모폴리노) 메탄온(2.12 g, 8.47 mmol), 2-클로로-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(1.79 g, 8.47 mmol) 및 파라-톨루엔 설폰산(1.62 g, 8.47 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 100℃로 가열하였다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(100 mL) 및 DCM(100 mL)을 첨가하고, 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(이소-헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 (5-메톡시-2-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)(모폴리노)메탄온(2.1 g, 58%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 426 at 2.59 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.25 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (br d, 4H), 3.59 (br s, 2H), 3.31 (br s, 2H), 3.12 (d, 3H), 2.28 (s, 3H).
실시예 6: (5- 클로로 -2- 메틸 -4-(4-( 메틸아미노 )-5-( 트라이플루오로메틸 ) 피리미딘-2- 일아미노 ) 페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00042
다이옥산(4 mL) 중 (4-아미노-5-클로로-2-메틸페닐)(모폴리노)메탄온(79 mg, 0.31 mmol), 2-클로로-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(66 mg, 0.31 mmol) 및 파라-톨루엔 설폰산(59 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 100℃로 가열하였다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(10 mL) 및 DCM(10 mL)을 첨가하고, 유기 상을 소수성 프릿에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (5-클로로-2-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)(모폴리노)메탄온(71 mg, 53%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 430 at 3.47 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 3.79 (br d, 4H), 3.60 (br s, 2H), 3.32 (br s, 2H), 3.11 (d, 3H), 2.32 (s, 3H).
실시예 7: (4-(4-( 사이클로프로필아미노 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일 아미 노)-2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00043
다이옥산(3 mL) 중 2-클로로-N-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(237 mg, 1 mmol)에 pTSA(190 mg, 1 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시벤조산(185 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 100℃ 로 가열한 후, 그 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 다이옥산 및 다이에틸 에터로 세척한 후, 건조시켰다. 잔류물을 DCM(5 mL)에 현탁시킨 후, DIPEA(0.1 mL, 1.5 mmol) 및 HATU(228 mg, 0.6 mmol)를 첨가하고, 이어서 모폴린(0.03 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, DCM(10 mL) 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(15 mL)을 첨가하였다. 분리된 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0-10% 메탄올)로 정제하여 (4-(4-(사이클로프로필아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온(36 mg, 16%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 456 at 2.93 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.44 (br s, 2H), 2.94-2.87 (m, 1H), 1.03-0.96 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H).
실시예 8: (4-(4-( 사이클로프로필아미노 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일 아미 노)-2- 플루오로 -5- 메톡시 - 페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00044
다이옥산(2 mL) 중 (4-(4-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(모폴리노)메탄온(120 mg, 0.28 mmol)의 용액에 pTSA(52 mg, 0.28 mmol) 및 D4-사이클로프로필아민(17 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 100℃로 가열하였다. 조질 샘플의 LSMS는 단지 10 %의 목적 물질을 나타내었다. DIPEA(100 μL, 0.56 mmol) 및 D4-사이클로프로필아민(17 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 1 시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 복귀시킨 후, DCM(20 mL) 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(15 mL)을 첨가하였다. 분리된 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (4-(4-(사이클로프로필아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(모폴리노)-메탄온(42 mg, 33%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 460 at 3.41 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 4H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.44-3.43 (m, 2H).
실시예 9: (5- 메톡시 -4-(4-( 메틸아미노 )-5-( 트라이플루오로메틸 ) 피리미딘-2-일 아미 노)-2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00045
다이옥산(4 mL) 중 (4-아미노-5-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)페닐)(모폴리노)메탄온(94 mg, 0.31 mmol), 2-클로로-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(66 mg, 0.31 mmol) 및 파라-톨루엔 설폰산(59 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 100℃로 가열하였다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(10 mL) 및 DCM(10 mL)을 첨가하고, 유기 상을 소수성 프릿에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (5-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-2-(트라이플루오로메틸)페닐)(모폴리노)메탄온(111 mg, 75%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 480 at 3.32 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.13 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.34 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 3H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.13 (d, J = 4.7 Hz, 3H).
실시예 10: (4-(5- 클로로 -4-( 메틸아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-5- 메톡시 -2-(트 라이플루오로메틸 ) 페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00046
다이옥산(4 mL) 중 (4-아미노-5-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)페닐)(모폴리노)메탄온(94 mg, 0.31 mmol), 2,5-다이클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(55 mg, 0.31 mmol) 및 파라-톨루엔 설폰산(59 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 36 시간 동안 100℃로 가열하였다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(10 mL) 및 DCM(10 mL)을 첨가하고, 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(이소-헥산 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 (4-(5-클로로-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)페닐)(모폴리노)메탄온(11 mg, 8%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 446 at 3.60 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.59 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 3H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.13 (d, J = 4.9 Hz, 3H).
실시예 11: (5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-( 메틸아미노 )-5-( 트라이플루오로메 틸) 피리미딘-2- 일아미노 ) 페닐 )-( 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00047
다이클로로메탄(2 mL) 및 트라이플루오로아세트산(2 mL) 중 3급-부틸 4-아미노-5-클로로-2-플루오로벤조에이트(50 mg, 0.20 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응을 증발 건조시켰다. 잔류물을 다이옥산(3 mL) 중에 취한 후, 2-클로로-N-메틸-5-(트라이-플루오로메틸)피리미딘-4-아민(42 mg, 0.20 mmol) 및 파라-톨루엔 설폰산(38 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 복귀시킨 후, DCM(10 mL) 및 물(10 m)을 첨가하고, 유기 상을 소수성 프릿에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM(3 mL)에 용해시킨 후, DIPEA(140 μL, 0.8 mmol) 및 HATU(85 mg, 0.22 mmol)를 첨가한 후, 모폴린(18 μL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (5-클로로-2-플루오로-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)-(모폴리노)메탄온(25 mg, 28%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 434 at 3.02 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72 (brs, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.30 (brs, 1H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.66-3.68 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.12 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
실시예 12: (3- 플루오로 -2,6- 다이메톡시 -4-(4-( 메틸아미노 )-5-( 트라이플루오로메틸 ) 피리미딘-2- 일아미노 )- 페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00048
에탄올(5 mL) 중 메틸 4-아미노-3-플루오로-2,6-다이메톡시벤조에이트(114 mg, 0.5 mmol) 및 1N NaOH(1.5 mL)의 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물(2 mL)에 용해시키고, 빙욕에 냉각시키고, 2N HCl를 적가하여 pH 3으로 산성화시켰다. 반응을 증발 건조시키고, 잔류물을 DCM(10 mL)에 용해시킨 후, DIPEA(260 μL, 1.5 mmol) 및 HATU(208 mg, 0.6 mmol)를 첨가한 후, 모폴린(66 μL, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 다이옥산(2 mL) 중에 취한 후, 2-클로로-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(105 mg, 0.5 mmol) 및 파라-톨루엔 설폰산(95 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 30 분 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 복귀시킨 후, DCM(10 mL) 및 물(10 m)을 첨가하고, 유기 상을 소수성 프릿에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (3-플루오로-2,6-다이메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-페닐)(모폴리노)메탄온(18 mg, 3단계 걸쳐 8 %)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 460 at 3.32 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36 (brs, 1H), 5.30 (brs, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 5H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
실시예 13: (5- 플루오로 -2- 메틸 -4-((4-( 메틸아미노 )-5-( 트라이플루오로메틸 ) 피리미딘-2-일)아미노)- 페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00049
트라이플루오로아세트산(2 mL)을 2-브로모-4-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-5-플루오로페닐)(모폴리노)메탄온(205 mg, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응을 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 다이클로로메탄에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 상 분리 카트리지를 통해 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 다이옥산(3 mL) 중 2-클로로-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(77 mg, 0.36 mmol) 및 파라-톨루엔 설폰산(68.5 mg g, 0.36 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(20 mL) 및 DCM(20 mL)을 첨가하고, 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(이소-헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 고체를 수득하고, 그 후 이를 탈기된 물(0.8 mL) 및 탈기된 다이옥산(5.5 mL) 중 메틸 보론산(75 mg, 1.26 mol), 칼륨 카보네이트(124 mg, 0.9 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(31 mg, 0.027 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성 혼합물을 질소로 퍼징한 후, 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로써 추출하고, 합친 유기 상을 소수성 프릿을 통해 여과시키고, 증발시켰다. 그 조질 물질을 역상 HPLC로 정제하여 (5-플루오로-2-메틸-4-((4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)페닐)(모폴리노)메탄온(30 mg, 3 단계에 걸쳐 16%)을 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 415 at 3.12 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.89 (d, J = 4.27 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H).
실시예 14: 5- 브로모 -2- 메톡시 -4-((4-( 메틸아미노 )-5-( 트라이플루오로메틸 ) 피리미딘-2-일)아미노) 페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00050
4-아미노-5-브로모-2-메톡시벤조산(1.09 g, 4.42 mmol), DIPEA(1.14 g, 8.84 mmol) 및 HATU(2.02 g, 5.3 mmol)을 실온에서 다이클로로메탄(60 mL)에서 20 분 동안 교반하였다. 모폴린(0.77 g, 8.84 mmol)을 첨가한 후, 반응을 2 시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄을 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 파티션시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(50-100% 에틸 아세테이트/이소헥산)로 정제하여 고체를 수득하고, 이를 다이옥산(70 mL) 중 2-클로로-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(671 mg, 3.17 mmol) 및 파라-톨루엔 설폰산(603 mg, 3.17 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 2 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 생성 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로써 추출하고, 합친 유기 부분을 상 분리 카트리지를 통해 여과시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(25-75% 에틸 아세테이트/이소헥산)로 정제하고, 생성된 잔류물을 다이에틸 에터: 페트롤륨 에터(1:1)로 마쇄하여 5-브로모-2-메톡시-4-((4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)페닐)(모폴리노)메탄온(340 mg, 15 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 15 (2- 메톡시 -5- 메틸 -4-((4-( 메틸아미노 )-5-( 트라이플루오로 메틸 )피리미딘-2-일)아미노)- 페닐 )( 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00051
5-브로모-2-메톡시-4-((4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)페닐)(모폴리노)-메탄온(340 mg, 0.69 mmol)을 메틸 보론산(217 mg, 3.64 mmol), 칼륨 카보네이트(359 mg, 2.6 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(90 mg, 0.078 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 튜브에서 탈기된 물(3 mL) 및 탈기된 다이옥산(20 mL)에서 합쳤다. 그 반응 튜브를 질소로 퍼징하고, 밀봉시킨 후, 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로써 추출하고, 합친 유기 부분을 상 분리 카트리지를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 그 조질 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(25-75% 에틸 아세테이트/이소헥산)로 정제하고, 생성된 불순수한 물질을 역상 HPLC로 정제하여 (2-메톡시-5-메틸-4-((4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)페닐)(모폴리노)메탄온(16 mg,6 %)을 수득하였다. LCMS (10 cm_ESCI_bicarb_MeOH): [M + H]+ = 426 at 3.32 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.36-3.19 (m, 2H), 3.09 (d, J = 4.73 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 16: (4-(4-( 에틸아미노 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2- 일아미노 )-2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )( D8 - 모폴리노 ) 메탄온
Figure pct00052
과중수소화된 모폴린을 사용하여 (4-(4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(D8-모폴리노)메탄온을 상기에 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 452 at 3.77 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.92 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.2 (1H, brs), 3.92 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
상기 절차를 이용하여 제조된 본 발명에 따른 화합물들이 LRRK2 Ki 값(마이크로몰)과 함께 표 5에 기재된다.
[표 5]
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
실시예 17; 8-(4-( 에틸아미노 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2- 일아미노 )-N- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -5- 카복사마이드
Figure pct00086
단계 1: 6,7- 다이브로모 -2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -5- 카복실산
20-mL 환저 플라스크에 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-카복실산(1.8 g, 1.0 mmol), 브롬(3.16 g, 2.0 mmol), 및 아세트산(2 mL)을 투입하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 120℃에서 교반한 후, 15℃로 냉각시켰다. 이를 여과시키고, 고체를 아세트산으로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체(3.0 g, 60%)로서 수득하였다. LCMS: ESI (3 분 수행), m/z = 337 [M+1]+; 체류 시간: 1.21 분.
단계 2: 6,7- 다이브로모 -8-니트로-2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -5-카복실산
20-mL 환저 플라스크에 6,7-다이브로모-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-카복실산(3.0 g, 0.61 mmol) 및 아세트산(2 mL)을 투입하였다. 혼합물을 37℃로 가열하고, 이어서 질산(d=1.49, 1.0 mL), 아세트산(1.0 mL) 및 진한 황산(1.0 mL)의 용액을 첨가하였다. 50℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 그 혼합물을 교반하면서 냉수에 부었다. 그 후 이를 여과시키고, 고체를 물로 세척하여 표제 화합물(1.91 g, 83%)을 수득하였다. LCMS: ESI (3 분 수행), m/z = 382 [M+1]+; 체류 시간: 1.05 분.
단계 3: 8-아미노-2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -5- 카복실산
오토클레이브 용기에 물(4.0 mL), 6,7-다이브로모-8-니트로-1,4-벤조다이옥산-5-카복실산(1.9 g, 0.5 mmol), 포화 나트륨 카보네이트(1.0 mL), 및 Pd/C(500 mg)를 투입하였다. 혼합물을 40 kg/cm 2 및 50℃에서 밤새 수소화시켰다. 그 후 이를 여과시키고, 여액을 염산(3.0 mL)으로 처리하였다. 현탁액을 여과시키고, 고체를 물로 세척하여 표제 화합물(253 mg，26%)을 수득하였다. LCMS: ESI (3 분 수행), m/z = 196 [M+1]+; 체류 시간: 0.30 분.
단계 4: 8-아미노-N- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -5- 카복사마이드
50-mL 환저 플래시에 8-아미노-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-카복실산(200 mg, 1.025 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드(138 mg, 2.05 mmol), HATU(467 mg, 1.23 mmol), TEA(0.5 mL), 및 DMF(5.0 mL)를 투입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 그 후 이를 물/CH3CN 중 0.1% NH4HCO3로 용리하는 역상 콤비-플래시로 정제하여 표제 화합물을 적색 오일(250 mg, 88%)로서 수득하였다. LCMS: ESI (3 분 수행), m/z = 209.1 [M+1]+; 체류 시간: 1.53 분.
단계 5: 8-(4-( 에틸아미노 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2- 일아미노 )-N-메틸-2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -5- 카복사마이드
자기 교반기가 구비된 마이크로파 바이알에 8-아미노-N-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-카복사마이드(50 mg, 0.18 mmol), 2-클로로-N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(40 mg, 0.18 mmol), 및 t-BuOH(1.0 mL)를 투입하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 2 시간 동안 100℃ 에서 가열하였다. 그 후 이를 농축시키고, 잔류물을 역상 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(15.4 mg, 32%)로서 수득하였다. LCMS: ESI (10 분 수행), m/z = 398.1 체류 시간: 5.471 분. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.67~7.62 (m, 1H), 7.50~7.47 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.46~4.44 (m, 2H), 4.41~4.40 (m, 2H), 3.63~3.56 (m, 2H), 3.01 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
상기 절차를 이용하여 제조된 본 발명에 따른 화합물들이 LRRK2 Ki 값(마이크로몰)과 함께 표 6에 기재된다.
[표 6]
Figure pct00087
Figure pct00088
실시예 18: 시험관 내 LRRK2 랩칩 분석
본 분석은, Kiapp, IC50 또는 %억제값을 측정하여 LRRK2의 억제 활성에서의 화합물의 효능을 결정하기 위해 사용되었다. 폴리프로필렌 플레이트에서, LRRK2, 형광 표지된 펩타이드 기질, ATP 및 시험 화합물을 함께 배양하였다. 랩칩 3000(캘리퍼 라이프 사이언시스)을 사용하여, 반응 후 기질을 모세관 전기영동에 의해 2개의 집단, 즉 인산화된 것 및 인산화되지 않은 것으로 분리하였다. 각각의 상대적 양을 형광 강도에 의해 정량화하였다. LRRK2 Ki는 하기 식에 따라 결정되었다:
Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2-(4*Et*x))^0.5)/(2*Et))).
표 4 및 본원의 다른 부분에서의 Ki 값은 μM로 기재된다.
사용된 분석 조건 및 재료는 하기와 같다:
최종 분석 조건:
5 mM MgCl2 중 LRRK2 G2019S: 5.2 nM(인비트로겐 로트 번호 567054A)
1 mM MnCl2 중 LRRK2 G2019S: 11 nM(인비트로겐 로트 번호 567054A)
5 mM MgCl2 중 LRRK2 야생형: 15 nM(인비트로겐 로트 번호 500607F)
5 mM MgCl2 중 LRRK2 I2020T: 25 nM(인비트로겐 로트 번호 43594)
Figure pct00089
재료:
고체 지지체: 흑색 50 μL 부피 폴리프로필렌 384 웰 플레이트(매트리칼(MatriCal) 카탈로그 번호 MP101-1-PP)
키나아제: LRRK2 G2019S(인비트로겐 카탈로그 번호 PV4882).
LRRK2 야생형(인비트로겐 카탈로그 번호 PV4874).
기질: 5FAM-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ-CONH2
비-결합 플레이트: 384 웰 투명 V-바닥형 폴리프로필렌 플레이트(그레이너(Greiner) 카탈로그 번호 781280).
ATP: 10 mM의 ATP(셀 시그널링(Cell Signaling) 카탈로그 번호 9804).
트리톤 X-100: 트리톤 X-100.
Brij-35: Brij-35(피어스(Pierce) 카탈로그 번호 20150).
코팅 시약 #3: 코팅 시약 #3(캘리퍼).
DMSO: DMSO(시그마 카탈로그 번호 34869-100ML).
완전 반응 완충제: H2O/25 mM 트리스, pH 8.0/5 mM MgCl2/2 mM DTT/0.01% 트리톤 X-100.
정지 용액: H2O/100 mM HEPES, pH 7.2/0.015% Brij-35/0.2% 코팅 시약 #3/20 mM EDTA.
분리 완충제: H2O/100 mM HEPES, pH 7.2/0.015% Brij-35/0.1% 코팅 시약 #3/1:200 코팅 시약 #8/10 mM EDTA/5% DMSO.
화합물 플레이트 제조:
계대 희석을 위해, DMSO(34.6 μl)를 3 내지 24의 컬럼에 첨가하였다. 분석 대조군의 경우, DMSO(37.5 μl)를 A 및 P 줄(row)의 컬럼 1 및 2에 첨가하고, G-028831(스타우로스포린(Staurosporine), 50 μl, 25 μM)을 컬럼 1 및 2의 B 줄에 첨가하였다. 샘플의 경우, 100 μM에서 출발하기 위하여, DMSO(37.5 μl)를 컬럼 1 및 2에 첨가한 후 화합물(12.5 μl, 10 mM)을 첨가하고; 10 μM에서 출발하기 위하여, DMSO(78 μl)를 컬럼 1 및 2에 첨가한 후, 화합물(2 μl, 10 mM)을 첨가하고; 1 μM에서 출발하기 위하여, 화합물(25 μM, 화합물(2 μl, 10 mM) + DMSO(798 μl))을 빈 컬럼 1 및 2에 첨가하였다. 정밀 기기를 사용하여 1:3.16 계대 희석("PLK_BM_시리얼(serial)_하프로그(halflog)")을 수행하였다.
ATP 제조:
ATP를 완전 키나아제 완충제에서 282.1 μM로 희석하였다(최종 농도 130 μM).
토탈 및 블랭크 제조:
완전 반응 완충제에서, 기질을 4 μM로 희석하였다. 동일 부피의 완전 반응 완충제와 기질(4 μM)을 합쳐 블랭크를 수득하였다. 동일 부피의 완전 반응 완충제와 기질(4 μM)을 합치고, 합친 용액에 2X 최종 LRRK2 농축물을 첨가하였다.
분석 절차:
폴리프로필렌 플레이트(50 μl)에, 블랭크 웰에 5 μl/웰 완충제/기질을 손으로 첨가하였다. 바이오메크(Biomek) FX를 사용하여, 키나아제 반응("PLK SAR 23 ATP")을 개시하였다. 하기의 것들을 적절한 웰에 첨가하였다:
화합물(2 μl) + ATP(23 μl);
분석 플레이트 중 5 μl/웰 화합물/ATP;
분석 플레이트 중 5 μl/웰 키나아제/기질.
상기 플레이트를 암실에서 2시간 동안 배양하였다. 바이오메크 FX를 사용하여 키나아제 반응을 정지("PLK 정지")시키고, 10 μl/웰 정지 용액을 분석 플레이트에 첨가하였다. 결과를 랩칩 3000 상에서 판독하였다.
랩칩 3000 프로토콜:
하기 작업 설정치로 작업 "LRRK2 IC50"을 이용하여 랩칩 3000 프로토콜을 수행하였다:
Figure pct00090
실시예 19: 시험관 내 LRRK2 란타스크린 ( Lanthascreen ) 결합 분석
본 분석은, Kiapp, IC50 또는 %억제값을 측정하여 LRRK2의 억제 활성에서의 화합물의 효능을 결정하기 위해 사용되었다. 384 웰 프록시플레이트 F 블랙 샬로우 웰 플레이트에서, LRRK2, Eu-항-GST-항체, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor)® 키나아제 트레이서 236 및 시험 화합물을 함께 배양하였다.
알렉사 플루오르® "트레이서"의 키나아제로의 결합은 Eu-표지된 항-GST 항체의 첨가에 의해 검출하였다. 트레이서와 항체의 키나아제로의 결합은 고도의 FRET를 생성하는 반면, 트레이서의 키나아제 억제제로의 대체는 FRET의 손실을 초래한다.
사용된 분석 조건 및 재료는 하기와 같다:
Figure pct00091
재료:
384 웰 프록시플레이트 F 블랙 샬로우 웰: 퍼킨 엘머 카탈로그 번호 6008260
키나아제, LRRK2 G2019S: 인비트로겐 카탈로그 번호 PV4882(LOT 567054A)
Eu-표지된 항-GST 항체: 인비트로겐 카탈로그 번호 PV5594
알렉사 플루오르® 키나아제 트레이서 236: 인비트로겐 카탈로그 번호 PV5592
TRIS-HCl: 시그마 카탈로그 번호 T3253
EGTA: 시그마 카탈로그 번호 E3889
Brij-35: 시그마 카탈로그 번호 B4184(30% w/v)
DMSO: 시그마 카탈로그 번호 D8418
MgCl2: 시그마 카탈로그 번호 M9272
반응 완충제: H2O/50 mM 트리스, pH 7.4/10 mM MgCl2/1 mM EGTA/0.01% Brij 35.
화합물 플레이트 제조:
시험 화합물(10 mM 스톡)을 100% DMSO 중에서 1:3.16(20μl + 43.2μl)으로 계대 희석하였다. 12포인트 곡선. 각 농축물을 반응 완충제 중에 1:33.3(3 μl + 97 μl)로 희석하였다. 분석 플레이트에 5 μl를 첨가하였다. 최종 상위 시험 농도 100 μM.
토탈 및 블랭크 제조:
반응 완충제에서, DMSO(3%, 5 μl)를 토탈 및 블랭크 웰에 첨가하고, Eu-표지된 항-GST 항체(6 nM, 5μl)를 블랭크 웰에 첨가하였다.
분석 절차:
5 μl의 LRRK2(30 nM)/ Eu-표지된 항-GST 항체(6 nM) 혼합물을 화합물 및 토탈 웰에 첨가하였다. 키나아제 트레이서(25.5 nM, 5μl)를 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 플레이트 진탕기(약하게 진탕) 상에서 배양하였다. 퍼킨 엘머 인비전(EnVision) 리더 HTRF 프로토콜 상에서 판독하였다.
데이터 취급:
(665/620)*10000의 비를 계산하였다. 모든 데이터 포인트에서 평균 배경 값을 뺐다. 각 시험 값에 대해 대조군의 %를 계산하였다. 대조군 대 화합물 농도의 %를 플로팅하였다. Ki 값을 계산하였다(xlfit 곡선 피팅-모리슨 식).
결과는 Ki(μM)로서 표시하였다. Ki에 대한 식은 다음과 같다:
Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2-(4*Et*x))^0.5)/(2*Et)))
상기 식에서,
Et = 4 nM
kd (트레이서) = 8.5 nM
트레이서 농도(S) = 8.5 nM.
실시예 20: 파킨슨병 동물 모델
선조체 도파민(DA) 신경 말단 마커의 손실을 초래하는 선택적 흑질선조체(nigrostriatal) 도파민성 신경독인 1-메틸-4-페닐 테트라하이드로피리딘(MPTP)의 투여에 의해 마우스 및 영장류에서 파킨슨병을 유발시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은, 일반적으로 문헌[Saporito et al., J. Pharmacology (1999) Vol. 288, pp. 421-427]에 기재된 프로토콜을 따라서 MPTP 유도된 신경퇴행을 이용한 파킨슨병의 치료에서의 효과에 대해 평가될 수 있다.
요약하면, MPTP를 2 내지 4 mg/ml의 농도로 PBS에 용해시키고, 마우스(수컷 C57, 무게 20 내지 25 g)에게 20 내지 40 mg/kg을 피하 주사로 제공하였다. 본 발명의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 하이드록시스테아레이트로 가용화시키고, PBS에 용해시켰다. MPTP 투여 4 내지 6시간 전에 피하 주사로 10 ml/kg의 화합물 용액을 마우스에 투여한 후, 7일 동안 매일 투여하였다. 마지막 주사를 제공한 날에, 마우스를 희생시키고, 중뇌를 블로킹하고, 파라포름알데하이드에 후고정시켰다. 선조체를 절제해 내고, 칭량하고, -70℃에서 보관하였다.
이와 같이 수집된 선조체를 문헌[Sonsalla et al., J. Pharmacol . Exp . Ther. (1987) Vol. 242, pp. 850-857]에 기재된 전기화학적 검출을 이용한 HPLC에 의해 도파민, 및 이의 대사산물인 다이하이드록시페닐아세트산 및 호모바닐산의 함량에 대해 평가하였다. 또한, 선조체를 문헌[Okunu et al., Anal Biochem (1987) Vol. 129, pp. 405-411]의 티로신 하이드록실라제 분석을 이용하여 표지된 티로신의 L-도파로의 티로신 하이드록실라제-매개된 전환과 관련된 14CO2 방출을 측정하여 평가할 수 있다. 상기 선조체는 문헌[White et al., Life Sci . (1984), Vol. 35, pp. 827-833]에 기재된 모노아민 옥시다제-B 분석을 이용하고 문헌[Saporito et al.,(1992) Vol. 260, pp. 1400-1409]에 기재된 도파민 흡수를 모니터링함에 의해 추가로 평가될 수 있다.
본 발명이 이의 특정 실시양태를 참고하여 기재되었지만, 많은 변화가 가해질 수 있고 균등물이 본 발명의 진의 및 범위로부터 벗어남이 없이 치환될 수 있음을 당업자는 이해하여야 한다. 또한, 본 발명의 객관적 진의 및 범위에 맞게 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계를 개조하기 위해 많은 변형이 가해질 수 있다. 이럼 모든 변형은 본원에 첨부된 특허청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 A]
    Figure pct00092

    상기 식에서,
    m은 0 내지 3이고;
    X는 -NRa-; -O-; 또는 -S(O)r-이며, 이때 r은 0 내지 2이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R1은 C1 - 6알킬; C2 - 6알켄일; C2 - 6알킨일; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬; 선택적으로 C1 - 6알킬 또는 할로로 치환된 C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1-6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 테트라하이드로피란일; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1 - 6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이거나; 또는
    R1 및 Ra가 이들이 부착된 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있으며 옥소, 할로 또는 C1 - 6알킬로 치환되는 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 할로; C1 - 6알콕시; 시아노; C2 - 6알킨일; C2 - 6알켄일; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1-6알콕시; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1-6알킬로 치환된 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1-6알킬; 아세틸; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1-6알킬이고;
    R3a는 -OR4; 할로; 시아노; C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 -6사이클로알킬-C1-6알킬; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1-6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이고; R3b는 수소이거나, 또는
    R3a 및 R3b가 이들이 부착된 원자와 함께, 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하며 R8로 선택적으로 1 회 이상 치환되는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
    R4는 수소; C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 선택적으로 C1 - 6알킬 또는 할로로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 -6알킬 또는 할로로 치환된 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1-6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1-6알킬이고;
    R5는 수소; 또는 C1 - 6알킬이고;
    R6은 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 헤테로아릴; 헤테로사이클일; 또는 헤테로사이클일-C1-6알킬이며; 이때 상기 C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-C1-6알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일 및 헤테로사이클일-C1-6알킬은 각각 독립적으로 C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; C1-6알콕시; 할로-C1-6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1-6알킬; 할로; 니트릴; C1-6알킬-카본일; C1-6알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; C3-6사이클로알킬-카본일; 아미노; 또는 헤테로사이클일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    R5 및 R6가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, N 및 S(O)n으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3원 내지 7원 고리를 형성하되, 이는 독립적으로 C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; C1-6알콕시; 할로-C1-6알콕시; 하이드록시; C1-6알콕시-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬; 할로, 니트릴; C1-6알킬-카본일; C1-6알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; C3-6사이클로알킬-카본일; 아미노; 또는 헤테로사이클일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
    R7은 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 또는 할로-C1 - 6알콕시이고;
    R8은 할로; C1 - 6알킬; 또는 옥소이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 화학식 I, II 및 III로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 A의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00093

    [화학식 II]
    Figure pct00094

    [화학식 III]
    Figure pct00095

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y, Z, A 및 m은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00096

    상기 식에서,
    m은 0 내지 3이고;
    X는 -NRa-; -O-; 또는 -S(O)r-이며, 이때 r은 0 내지 2이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R1은 C1 - 6알킬; C2 - 6알켄일; C2 - 6알킨일; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬; 선택적으로 C1 - 6알킬 또는 할로로 치환된 C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1-6알킬로 치환된 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; 테트라하이드로피란일; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1-6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1-6알킬이거나; 또는
    R1 및 Ra가 이들이 부착된 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있으며 옥소, 할로 또는 C1-6알킬로 치환되는 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 할로; C1 - 6알콕시; 시아노; C2 - 6알킨일; C2 - 6알켄일; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1-6알콕시; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1-6알킬로 치환된 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1-6알킬; 아세틸; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1-6알킬이고;
    R3는 -OR4; 할로; 시아노; C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 -6사이클로알킬-C1-6알킬; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1-6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1-6알킬이고;
    R4는 수소; C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 선택적으로 C1 - 6알킬 또는 할로로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬 또는 할로로 치환된 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1-6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1-6알킬이고;
    R5는 수소; 또는 C1 - 6알킬이고;
    R6은 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 헤테로아릴; 헤테로사이클일; 또는 헤테로사이클일-C1 - 6알킬이며; 이때 상기 C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 -6알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일 및 헤테로사이클일-C1-6알킬은 각각 독립적으로 C1-6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 할로; 니트릴; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1-6알킬; C3-6사이클로알킬-카본일; 아미노; 또는 헤테로사이클일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    R5 및 R6가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, N 및 S(O)n으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3원 내지 7원 고리를 형성하되, 이는 독립적으로 C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; C1-6알콕시; 할로-C1-6알콕시; 하이드록시; C1-6알콕시-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬; 할로, 니트릴; C1-6알킬-카본일; C1-6알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; C3-6사이클로알킬-카본일; 아미노; 또는 헤테로사이클일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
    R7은 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 또는 할로-C1 - 6알콕시이고;
    상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
    [5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
    [5-클로로-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [5-메톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-메탄온;
    [2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(1S,5R)-8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일-메탄온;
    [4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-(1S,5R)-8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일-메탄온;
    2-플루오로-5-메톡시-N-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아마이드;
    [2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-메탄온;
    [4-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-3-하이드록시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [5-클로로-2-하이드록시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메탄온;
    [2,3-다이플루오로-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [4-(5-클로로-4-메틸아미노-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메탄온;
    [5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메탄온;
    [2,5-다이플루오로-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [4-(5-클로로-4-메틸아미노-피리미딘-2-일아미노)-2,5-다이플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-벤즈아마이드;
    4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드;
    [5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(3-모폴린-4-일-아제티딘-1-일)-메탄온;
    N-3급-부틸-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시-벤즈아마이드;
    [3-플루오로-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-메탄온;
    [5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    [4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [4-(4-아제티딘-1-일-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    5-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아마이드;
    4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-메톡시-벤즈아마이드;
    5-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-메톡시-N-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아마이드;
    4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드;
    [4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,5-다이플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [2-플루오로-4-(4-이소프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [3-메톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-(1-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
    2-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아마이드;
    ((3S,4S)-3,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄온;
    4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드;
    2-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아마이드;
    (3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[5-(2-플루오로-에톡시)-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄온;
    [5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(1-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
    [4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [5-클로로-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시-페닐]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
    [4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-벤즈아마이드;
    N-3급-부틸-4-(5-시아노-4-에틸아미노-피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시-벤즈아마이드;
    [3-다이플루오로메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [2-플루오로-5-(2-플루오로-에톡시)-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,5-다이플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [2-클로로-5-플루오로-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    4-에틸아미노-2-[4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-2-메톡시-페닐아미노]-피리미딘-5-카보니트릴;
    5-클로로-2-메톡시-N-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤즈아마이드;
    (3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,5-다이메톡시-페닐]-메탄온;
    [4-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [2-클로로-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [3-클로로-2-플루오로-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    (3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-(2-플루오로-에톡시)-2-메톡시-페닐]-메탄온;
    [4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,6-다이플루오로-3-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [2,6-다이플루오로-3-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [4-(4-에톡시-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [2,5-다이메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    (3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로메톡시-2-메톡시-페닐]-메탄온;
    [5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [4-(5-클로로-4-메틸아미노-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-2-트라이플루오로메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [5-클로로-2-플루오로-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [5-클로로-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [5-클로로-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [5-플루오로-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [5-클로로-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    {2-플루오로-4-[4-((1R,2S)-2-플루오로-사이클로프로필아미노)-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-5-메톡시-페닐}-모폴린-4-일-메탄온;
    (2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄온;
    [3-사이클로프로폭시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [5-클로로-2-다이플루오로메톡시-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [5-클로로-2-다이플루오로메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    4-에틸아미노-2-[5-플루오로-4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-2-메톡시-페닐아미노]-피리미딘-5-카보니트릴;
    4-에틸아미노-2-[2-플루오로-4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-5-메톡시-페닐아미노]-피리미딘-5-카보니트릴;
    [3-클로로-2,6-다이메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    (2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄온;
    [5-(2-플루오로-에톡시)-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [5-(2-플루오로-에톡시)-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
    (5-클로로-4-(4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)(퍼듀테로모폴리노)메탄온;
    [4-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-2,5-다이메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [5-플루오로메톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    {4-[에틸-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-5-플루오로메톡시-2-메틸-페닐}-모폴린-4-일-메탄온;
    [5-플루오로메톡시-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
    [4-(4-사이클로부틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [2-플루오로-5-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [4-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [4-(5-클로로-4-에톡시-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [2-플루오로-5-플루오로메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
    4-사이클로프로필아미노-2-[4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-2-메톡시-페닐아미노]-피리미딘-5-카보니트릴;
    4-에틸아미노-2-[4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-2-메톡시-5-메틸-페닐아미노]-피리미딘-5-카보니트릴;
    4-에틸아미노-2-[2-플루오로-4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-페닐아미노]-피리미딘-5-카보니트릴;
    [5-이소프로폭시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [5-에톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [5-플루오로메톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
    [5-클로로-4-(4-사이클로프로필아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    (5-메톡시-2-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)(퍼듀테로모폴리노)메탄온;
    4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-2-메틸-벤즈아마이드;
    4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-5-메톡시-벤즈아마이드;
    2-[2-클로로-4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-5-메틸-페닐아미노]-4-에틸아미노-피리미딘-5-카보니트릴;
    2-[2-클로로-4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-페닐아미노]-4-에틸아미노-피리미딘-5-카보니트릴;
    [5-사이클로프로필메톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [5-플루오로메톡시-2-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-피페리딘-1-일-메탄온;
    [5-클로로-4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로메톡시-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
    [4-(4-사이클로부틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [5-클로로-4-(4-사이클로부틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-N-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-5-메톡시-벤즈아마이드;
    4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-N-(1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-5-메톡시-벤즈아마이드;
    N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아마이드;
    2-[2-클로로-4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-5-메톡시-페닐아미노]-4-에틸아미노-피리미딘-5-카보니트릴;
    [4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [4-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로메톡시-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
    5-플루오로메톡시-2-메톡시-N,N-다이메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아마이드;
    [4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-플루오로메톡시-페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온;
    [3-플루오로-2,6-다이메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    (4-(4-(2,3-테트라듀테로-사이클로프로필아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온;
    [5-메톡시-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-트라이플루오로메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [4-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,5-다이메톡시-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    [2-클로로-5-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온;
    (4-(4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(퍼듀테로모폴리노)메탄온;
    (5-브로모-2-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)(모폴리노)메탄온;
    [4-(4-사이클로부틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시-2-메틸-페닐]-모폴린-4-일-메탄온; 및
    [2,5-다이메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메탄온.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00097

    상기 식에서,
    A는, 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하며 R8으로 1회 이상 선택적으로 치환되는 5원 또는 6원 고리이고;
    m은 0 내지 2이고;
    X는 -NRa-; -O-; 또는 -S(O)r-이며, 이때 r은 0 내지 2이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R1은 C1 - 6알킬; C2 - 6알켄일; C2 - 6알킨일; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬; 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1-6알킬로 치환된 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; 테트라하이드로피란일; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1-6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1-6알킬이거나; 또는
    R1 및 Ra가 이들이 부착된 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있으며 옥소, 할로 또는 C1-6알킬로 치환되는 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 할로; C1 - 6알콕시; 시아노; C2 - 6알킨일; C2 - 6알켄일; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1-6알콕시; C3 - 6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬 부분이 선택적으로 C1-6알킬로 치환된 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C1-6알킬; 아세틸; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1-6알킬이고;
    R5는 수소; 또는 C1 - 6알킬이고;
    R6는 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 헤테로사이클일; 또는 헤테로사이클일-C1-6알킬이며; 이때 상기 C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-C1-6알킬, 헤테로사이클일 및 헤테로사이클일-C1-6알킬은 각각 독립적으로 C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; C1-6알콕시; 할로-C1-6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1-6알킬; 할로; 니트릴; C1-6알킬-카본일; C1-6알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; C3-6사이클로알킬-카본일; 아미노; 또는 헤테로사이클일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    R5 및 R6가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, N 및 S(O)n으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3원 내지 7원 고리를 형성하되, 이는 독립적으로 C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; C1-6알콕시; 할로-C1-6알콕시; 하이드록시; C1-6알콕시-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬; 할로, 니트릴; C1-6알킬-카본일; C1-6알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; C3-6사이클로알킬-카본일; 아미노; 또는 헤테로사이클일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 기들 중 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
    R7은 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 또는 할로-C1 - 6알콕시이고;
    R8은 할로; C1 - 6알킬; 또는 옥소이다.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00098

    상기 식에서,
    Y는 -O- 또는 -CHR8-이고;
    Z은 -O- 또는 -CHR8-이거나, 또는 Z가 존재하지 않는다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 화합물이
    [5-플루오로-7-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-4-일]-모폴린-4-일-메탄온;
    8-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-카복실산 에틸아마이드;
    8-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-카복실산 이소프로필아마이드;
    8-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-카복실산 에틸아마이드;
    [8-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일]-모폴린-4-일-메탄온;
    (3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[8-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일]-메탄온;
    8-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-카복실산 메틸아마이드;
    [8-(4-에틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일]-피롤리딘-1-일-메탄온;
    [8-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일]-피롤리딘-1-일-메탄온; 또는
    [8-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일]-모폴린-4-일-메탄온
    인, 화합물.
  7. 약학적으로 허용가능한 담체; 및
    제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물
    을 포함하는 조성물.
  8. 치료가 필요한 개체에게 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 A의 화합물을 효과량 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 치료 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    파킨슨병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 조성물이 파킨슨병의 예방 또는 치료에 유용한, 약학 조성물.
  11. 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 A의 화합물의 용도.
  12. 본원에 전술된 발명.
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