ES2644566T3 - Derivados de 2-fenilaminopirimidina como moduladores de cinasa LRRK2 para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson - Google Patents

Derivados de 2-fenilaminopirimidina como moduladores de cinasa LRRK2 para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson Download PDF

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Bryan K. Chan
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Zachary Sweeney
Shumei Wang
Guiling Zhao
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Description

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DESCRIPCION
Derivados de 2-fenilaminopirimidina como moduladores de cinasa LRRK2 para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos que modulan la funcion de LRRK2 y son utiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por LRRK2, tales como la enfermedad de Parkinson.
Antecedentes de la invencion
Las enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson, la demencia del cuerpo de Lewy y la enfermedad de Huntington afectan a millones de individuos. La enfermedad de Parkinson es un trastorno progresivo del sistema motor que afecta aproximadamente a una de cada 1000 personas, con la enfermedad hereditaria de Parkinson representando el 5-10 % de todos los pacientes. La enfermedad de Parkinson es causada por la perdida progresiva de las neuronas de la dopamina del cerebro medio, que deja a los pacientes con capacidad disminuida para dirigir y controlar sus movimientos. Los slntomas primarios de la enfermedad de Parkinson son el temblor, la rigidez, la lentitud del movimiento y el deterioro del equilibrio. Muchos pacientes con enfermedad de Parkinson tambien experimentan otros slntomas tales como cambios emocionales, perdida de memoria, problemas de habla y trastornos del sueno.
El gen que codifica la protelna cinasa de repeticion rica en leucina 2 (LRRK2, del ingles leucine-rich repeat kinase 2 protein) se ha identificado en asociacion con la enfermedad hereditaria de Parkinson (Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44 (4), 2004, pag. 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol. 44 (4), 2004, 601-607). Los estudios in vitro demuestran que la mutacion asociada a la enfermedad de Parkinson lleva a una mayor actividad de cinasa LRRK2 y una disminucion de la tasa de hidrolisis de GTP en comparacion con el tipo silvestre (Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313 (16), 2007, pags. 3658-3670. Se han usado anticuerpos anti-LRRK2 para marcar cuerpos de Lewy de tronco cerebral asociados con la enfermedad de Parkinson y anticuerpos corticales asociados con demencia del cuerpo de Lewis, lo que sugiere que LRRK2 puede desempenar un papel importante en la formacion del cuerpo de Lewy y patogenesis asociada con estas enfermedades (Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17). LRRK2 tambien se ha identificado como un gen potencialmente asociado con un aumento de la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn y la susceptibilidad a la lepra (Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pag. 2609-2618.
Tambien se ha asociado LRRK2 con la transicion de deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer (documento WO2007/149789); discinesia inducida por L-Dopa (Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pags. 171-177; trastornos del SNC asociados con la diferenciacion neuronal de celulas progenitoras (Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, pag. 25); canceres, tales como de rinon, mama, prostata, canceres de sangre y pulmon y leucemia mielogena aguda (documento WO2011/038572); carcinomas papilares renales y tiroideos (Looyenga et al.,
www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas. 1012500108); mieloma multiple (Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pags. 467-472); esclerosis lateral amiotrofica (Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pags. 17); artritis reumatoide (Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13 (4), 2006, pags. 169-183); y espondilitis anquilosante (Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6 (12), 2010, e1001195, pags. 1-5).
Por consiguiente, los compuestos y composiciones eficaces para modular la actividad de LRRK2 pueden proporcionar un tratamiento para enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson y demencia de cuerpos de Lewy, para trastornos del SNC, tales como la enfermedad de Alzheimer y discinesia inducida por L-Dopa, para canceres, tales como de rinon, mama, prostata, sangre, canceres papilares y de pulmon, leucemia mielogena aguda y mieloma multiple, y para enfermedades inflamatorias, tales como lepra, enfermedad de Crohn, esclerosis lateral amiotrofica, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante. En particular, existe una necesidad de compuestos con afinidad de LRRK2 que sean selectivos para LRRK2 sobre otras cinasas, tales como JAK2, y que puedan proporcionar farmacos eficaces para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Parkinson.
Sumario de la invencion
La invencion proporciona compuestos de la formula I:
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imagen1
o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que:
m es de 0 a 3;
X es: -NRa-; -O-; o -S(O)r- en la que r es de 0 a 2 y Ra es hidrogeno o alquilo Ci-e;
R1 es: alquilo Ci-e; alquenilo C2-e; alquinilo C2-6; halo-alquilo Ci-e; alcoxi Ci-e-alquilo Ci-e; hidroxi-alquilo Ci-e; amino-alquilo Ci-e; alquilsulfonil Ci-e-alquilo Ci-e; cicloalquilo C3-e opcionalmente sustituido con alquilo Ci-e o halo; cicloalquil C3-e-alquilo Ci-e en donde la porcion de cicloalquilo C3-e esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-e; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-e; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-e; o R1 y Ra junto con los atomos a los que estan unidos pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que esta sustituido con oxo, halo o alquilo Ci-e;
R2 es: halo; alcoxi Ci-e; ciano; alquinilo C2-e; alquenilo C2-e; halo-alquilo Ci-e; halo-alcoxi Ci-e; cicloalquilo C3-e en donde la porcion de cicloalquilo C3-e esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-e; cicloalquil C3-e-alquilo Ci-e en donde la porcion de cicloalquilo C3-e esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-e; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-e; acetilo; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-e;
R3 es: -OR4; halo; ciano; alquilo Ci-e; halo-alquilo Ci-e; cicloalquilo C3-e opcionalmente sustituido con alquilo Ci-e; cicloalquil C3-e-alquilo Ci-e en donde la porcion de cicloalquilo C3-e esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-e; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-e; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-e;
R4 es: hidrogeno; alquilo Ci-e; halo-alquilo Ci-e; alcoxi Ci-e-alquilo Ci-e; cicloalquilo C3-e opcionalmente sustituido con alquilo Ci-e o halo; Cicloalquil C3-e-alquilo Ci-e en el que la porcion de cicloalquilo C3-e esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-e o halo; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-e; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-e;
R5 es: hidrogeno; o alquilo Ci-e;
Re es: hidrogeno; alquilo Ci-e; alcoxi Ci-e-alquilo Ci-e; hidroxi-alquilo Ci-e; amino-alquilo Ci-e; cicloalquilo C3-e; cicloalquil C3-e-alquilo Ci-e; heterociclilo; o heterociclil-alquilo Ci-e; en los que cada uno de cicloalquilo C3-e, cicloalquil C3-e-alquilo Ci-e, heterociclilo y heterociclil-alquilo Ci-e puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados independientemente entre: alquilo Ci-e; halo-alquilo Ci-e; alcoxi Ci-e; halo-alcoxi Ci-e; hidroxi; hidroxi-alquilo Ci-e; halo; nitrilo; alquil Ci-e-carbonilo; alquil-sulfonilo Ci-e; cicloalquilo C3-e; cicloalquil C3-e-alquilo Ci-e; cicloalquil C3-e-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;
o R5 y Re, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de tres a siete miembros, que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S(O)n, y que esta opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados independientemente entre: alquilo Ci-e; halo-alquilo Ci-e; alcoxi Ci-e; halo-alcoxi Ci-e; hidroxi; alcoxi Ci-e-alquilo Ci-e; hidroxi-alquilo Ci-e; halo, nitrilo; alquil Ci-e- carbonilo; alquil-sulfonilo Ci-e; cicloalquilo C3-e; cicloalquil C3-e-alquilo Ci-e; cicloalquil C3-e-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros; y
7 J
R es: halo; alquilo Ci-e; alcoxi Ci-e; halo-alquilo Ci-e; o halo-alcoxi Ci-e; en el que dicho compuesto se selecciona entre:
[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-
metanona;
[5-Cloro-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Metoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-
metanona;
[2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(1S,5R)-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-
3-il-metanona;
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(1S,5R)-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-
il-metanona;
2-Fluoro-5-metoxi-W-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-W-(1-metil-piperidin-4-il)-
benzamida;
[2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-
metanona;
5
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65
[4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-3-hidroxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Cloro-2-hidroxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-
biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona;
[2,3-Difluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2,3-difluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-
il-metanona;
[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-
biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona;
[2,5-Difluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2,5-difluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxi-benzamida;
4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxi-N-metil- benzamida;
[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-
metanona;
N-terc-Butil-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-3-metoxi-benzamida; [3-Fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- metanona;
[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-metanona;
[4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(4-Azetidin-1-il-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
5- Fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluoromeiil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida;
4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-benzamida;
5- Fluoro-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-W-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- benzamida;
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-W-metil-
benzamida;
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,5-difluorofenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Fluoro-4-(4-isopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[3-Metoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-(1-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-
metanona;
2-Fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida;
((3S,4S)-3,4-Difluoro-pirrolidin-1-il)-[2-fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-
metanona;
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-N-metil-benzamida;
2-Fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida;
(3,3-Difluoro-pirrolidin-1-il)-[5-(2-fluoro-etoxi)-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-
metanona;
[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(1-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-il)-
metanona;
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3-difluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxifenil]-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)- metanona;
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-metilfenil]-morfolin-4-il-metanona;
4-(4-Cidopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxibenzamida;
W-terc-Butil-4-(5-ciano-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-benzamida;
[3-Difluorometoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Fluoro-5-(2-fluoro-etoxi)-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metoxi-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-2,3-difluorofenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-2,5-difluorofenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Cloro-5-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
4- Etilamino-2-[4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo;
5- Cloro-2-metoxi-W-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzamida;
(3,3-Difluoro-pirrolidi n-1-il)-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-2,5-dimetoxi-fenil]-metanona;
[4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-3-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Metoxi-5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[3-Cloro-2-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
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(3,3-Difluoro-pirrolidin-1-il)-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-(2-fluoro-etoxi)-2-metoxi-fenil]-
metanona;
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,6-difluoro-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2,6-Difluoro-3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(4-Etoxi-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2,5-Dimetoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
(3,3-Difluoro-pirrolidin-1-il)-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluorometoxi-2-metoxifenil]-
metanona;
[5-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-2-trifluorometil-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-trifluorometil-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Cloro-2-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
[5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluorometoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Fluoro-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluorofenil]-morfolin-4-il-metanona;
{2-Fluoro-4-[4-((1R,2S)-2-fluoro-ciclopropilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-5-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-
metanona;
(2,2-Dimetil-morfolin-4-il)-[2-fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanona;
[3-Ciclopropoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Cloro-2-difluorometoxi-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Cloro-2-difluorometoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
4-Etilamino-2-[5-fluoro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo;
4-Etilamino-2-[2-fluoro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-5-metoxi-fenilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo;
[3-Cloro-2,6-dimetoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
(2,2-Dimetil-morfolin-4-il)-[3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanona;
[5-(2-Fluoro-etoxi)-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
[5-(2-Fluoro-etoxi)-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-1-ilmetanona;
(5-cloro-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-metoxifenil)(perdeuteromorfolino)metanona;
[4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Fluorometoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
{4-[Etil-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-amino]-5-fluorometoxi-2-metil-fenil-morfolin-4-ilmetanona;
[5-Fluorometoxi-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-1-ilmetanona;
[4-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Fluoro-5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-metilfenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(5-Cloro-4-etoxi-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-metilfenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Fluoro-5-fluorometoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-1-il-metanona;
4-Ciclopropilamino-2-[4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo;
4-Etilamino-2-[4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-2-metoxi-5-metil-fenilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo;
4-Etilamino-2-[2-fluoro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo;
[5-Isopropoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Etoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Fluorometoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-1-il-metanona;
[5-Cloro-4-(4-ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluorometoxi-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-2-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
(5-metoxi-2-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(perdeuteromorfolino)metanona;
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxi-2-metil-benzamida;
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-5-metoxi-benzamida;
2-[2-Cloro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-5-metilfenilamino]-4-etilamino-pirimidin-5-carbonitrilo;
2-[2-Cloro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-fenilamino]-4-etilamino-pirimidin-5-carbonitrilo;
[5-Ciclopropilmetoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Fluorometoxi-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-piperidin-1-ilmetanona;
[5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluorometoxi-fenil]-pirrolidin-1-il-metanona;
[4-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-2-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Cloro-4-(4-ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-W-(1-hidroximetil-ciclopropil)-5-metoxi-benzamida;
4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-W-(1-hidroxi-ciclopropilmetil)-5-metoxi-benzamida; N-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; 2-[2-Cloro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-5-metoxi-fenilamino]-4-etilamino-pirimidin-5-carbonitrilo; [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metilfenil]-morfolin-4-il-metanona; [4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-5-fluorometoxi-2-metilfenil]-pirrolidin-1-il-metanona;
5- Fluorometoxi-2-metoxi-N,N-dimetil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-2-fluorometoxi-fenil]-pirrolidin-1-il-metanona; [3-Fluoro-2,6-dimetoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; (4-(4-(2,3-tetradeutero-ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pi rimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-
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metoxifenil)(morfolino}metanona;
[5-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-2-trifluorometoxi-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetoxifenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Cloro-5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxifenil)(perdeuteromorfolino)metanona;
(5-bromo-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona;
[4-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
y
[2,5-Dimetil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona.
La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos, metodos de uso de los compuestos y metodos de preparacion de los compuestos.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
"Alquilo" significa el resto de hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente, que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, que tienen de uno a doce atomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis atomos de carbono, es decir alquilo C1-C6. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo y similares.
"Alquenilo" significa un radical de hidrocarburo lineal monovalente de dos a seis atomos de carbono o un radical de hidrocarburo ramificado monovalente saturado de tres a seis atomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace, por ejemplo, etenilo, propenilo y similares.
"Alquinilo" significa un radical de hidrocarburo lineal monovalente de dos a seis atomos de carbono o un radical de hidrocarburo ramificado monovalente saturado de tres a seis atomos de carbono, que contiene al menos un triple enlace, por ejemplo, etinilo, propinilo y similares.
"Alquileno" significa un radical de hidrocarburo saturado lineal divalente de uno a seis atomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado ramificado divalente de tres a seis atomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.
"Alcoxi" y "alquiloxi", que pueden usarse de forma intercambiable, significan un resto de la formula -OR, en donde R es un resto de alquilo como se define en el presente documento. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, isopropoxi y similares.
"Alcoxialquilo" significa un resto de la formula Ra-O-Rb-, en donde Ra es alquilo y Rb es alquileno como se define en el presente documento. Los grupos alcoxialquilo a modo de ejemplo incluyen, a modo de ejemplo, 2-metoxietilo, 3- metoxipropilo, 1-metil-2-metoxietilo, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo y 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo.
"Alcoxialcoxi" significa un grupo de formula -O-R-R' en donde R es alquileno y R' es alcoxi como se define en el presente documento.
"Alquilcarbonilo" significa un resto de la formula -C(O)-R, en donde R es alquilo como se define en el presente documento.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo de formula -C(O)-R en donde R es alcoxi como se define en el presente documento.
"Alquilsulfonilo" significa un resto de la formula -SO2-R, en donde R es alquilo como se define en el presente documento.
"Alquilsulfonilalquilo significa un resto de la formula -R-SO2-R" en donde R' es alquileno y R" es alquilo como se define en el presente documento.
"Amino" significa un resto de la formula -NH2. "Aminoalquilo" significa un grupo -R-R' en donde R' es amino y R es alquileno como se define en el presente documento. "Aminoalquilo" incluye aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo y similares.
"Carboxi" o "hidroxicarbonilo", que pueden usarse de forma intercambiable, significan un grupo de formula -C(O)-OH.
"Cianoalquilo" " significa un resto de la formula -R'-R", en donde R' es alquileno como se define en el presente documento y R" es ciano o nitrilo.
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"Cianoalquilo" significa un resto carbociclico saturado monovalente que consiste en anillos mono o biciclicos. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. "Cicloalquilalquilo" significa un resto de la formula -R'-R", en donde R' es alquileno y R" es cicloalquilo como se define en el presente documento.
"Cicloalquilalcoxi" significa un grupo de la formula -O-R-R' en donde R es alquileno y R' es cicloalquilo como se define en el presente documento.
"Heteroarilo" significa un radical monoclclico o biclclico de 5 a 12 atomos de anillo que tiene al menos un anillo aromatico que contiene uno, dos o tres heteroatomos en el anillo seleccionados entre N, O o S, siendo el resto de los atomos en el anillo C, entendiendo que el punto de union del radical heteroarilo sera en un anillo aromatico. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero sin limitacion, imidazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y similares. Los terminos "halo", "halogeno" y "haluro", que pueden usarse de forma intercambiable, se refieren a un sustituyente fluor, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo como se define en el presente documento en el que uno o mas hidrogenos estan sustituidos por halogenos iguales o diferentes. Los haloalquilos a modo de ejemplo incluyen -CH2O, -CH2CF3, - CH2CCl3, perfluoroalquilo (por ejemplo, -CF3) y similares.
"Haloalcoxi" significa un resto de la formula -OR, en donde R es un resto haloalquilo como se define en el presente documento. Un haloalcoxi a modo de ejemplo es difluorometoxi.
"Heterociclilo" significa un resto saturado monovalente, que consiste en uno a tres anillos, que incorporan uno, dos o tres o cuatro heteroatomos (elegidos entre nitrogeno, oxlgeno o azufre). Los ejemplos de restos heterociclilo incluyen, pero sin limitacion, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranollo, oxetanilo y similares. "Heterociclilalquilo" significa un resto de la formula -R-R' en donde R es alquileno y R' es heterociclilo como se define en el presente documento.
"Hidroxialquilo" significa un resto alquilo como se define en el presente documento, sustituido con uno o mas, por ejemplo, uno, dos o tres grupos hidroxi, siempre que el mismo atomo de carbono no porte mas de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3- hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2- hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo
"Grupo saliente" significa el grupo con el significado asociado convencionalmente con dicho termino en qulmica organica sintetica, es decir, un atomo o grupo desplazable en condiciones de reaccion de sustitucion. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero sin limitacion, halogeno, alcano o arilenosulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi y similares.
"Modulador" significa una molecula que interactua con una diana. Las interacciones incluyen, pero sin limitacion, agonista, antagonista y similares, como se define en el presente documento.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia descrito posteriormente puede pero no necesita ocurrir, y que la descripcion incluye casos en los que ocurre el evento o circunstancia y los casos en los que no ocurre.
"Enfermedad" y "estado de enfermedad" significa cualquier enfermedad, afeccion, slntoma, trastorno o indicacion.
"Disolvente organico inerte" o "disolvente inerte" significa que el solvente es inerte en las condiciones de la reaccion que se esta describiendo en conjuncion con este, incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, eter dietllico, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ferc-butanol, dioxano, piridina y similares. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes usados en las reacciones de la presente invention son disolventes inertes.
"Farmaceuticamente aceptable" significa que es util para preparar una composition farmaceutica que es generalmente segura, no toxica y ni biologicamente o de otro modo no deseada e incluye que es aceptable para uso farmaceutico veterinario y tambien humano.
"Sales farmaceuticamente aceptables" de un compuesto significan sales que son farmaceuticamente aceptables, como se definen en el presente documento y que poseen la actividad farmacologica deseada del compuesto
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Debe entenderse que todas las referencias a sales farmaceuticamente aceptables incluyen formas de adicion de disolvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se define en el presente documento, de la misma sal de adicion de acido.
"Grupo protector" o "grupo de proteccion" significa el grupo que bloquea selectivamente uno sitio reactivo en un compuesto multifuncional de tal forma que puede realizarse una reaccion qulmica de manera selectiva en otro sitio reactivo no protegido en el significado asociado convencionalmente con este en la qulmica sintetica. Determinados procesos de esta invention se basan en grupos protectores para bloquear atomos reactivos de nitrogeno y/o oxlgeno presentes en los reactivos. Por ejemplo, las expresiones "grupo amino protector" y "grupo nitrogeno protector" se usan de manera intercambiable en el presente documento y se refieren a aquellos grupos organicos que se pretende que protejan al atomo de nitrogeno frente a reacciones no deseadas durante los procedimientos sinteticos. Los grupos protectores de nitrogeno a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitation, trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn), benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo, p- nitrobenciloxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo (BOC) y similares. El experto en la materia sabra como seleccionar un grupo por su facilidad de retirada y por la capacidad para soportar las reacciones posteriores.
"Solvatos" significa formas de adicion de disolventes que contienen cantidades estequiometricas o no estequiometricas de disolvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una proportion molar fija de moleculas de disolvente en el estado solido cristalino, formando de este modo un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Se forman hidratos por la combination de una o mas moleculas de agua con una de las sustancias en las que el agua conserva su estado molecular como H2O, siendo capaz tal combinacion de formar uno o mas hidratos.
"Enfermedad de Parkinson" significa un trastorno degenerativo del sistema nervioso central que perjudica las habilidades motoras, el habla, y/o la funcion cognitiva. Los slntomas de la enfermedad de Parkinson pueden incluir, por ejemplo, rigidez muscular, temblor, ralentizacion del movimiento flsico (bradicinesia) y perdida del movimiento flsico (acinesia).
"Enfermedad de cuerpos de Lewy" tambien llamada "demencia de cuerpos de Lewy", "enfermedad por cuerpos de Lewy difusos, "enfermedad cortical de cuerpos de Lewy", significa un trastorno neurodegenerativo caracterizado anatomicamente por la presencia de cuerpos de Lewy en el cerebro.
"Sujeto" significa mamlferos y no mamlferos. Mamlfero significa cualquier miembro de la clase de los mamlferos incluyendo, pero sin limitacion, seres humanos; primates no humanos, tales como chimpances y otras especies de simios y monos; animales de granja, tales como vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domesticos, tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayas; y similares. Los ejemplos de no mamlferos incluyen, pero sin limitarse a, pajaros y similares. El termino "sujeto" no indica una edad o sexo en particular.
"Cantidad terapeuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un cuadro cllnico, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para el cuadro cllnico. La "cantidad terapeuticamente eficaz" variara dependiendo del compuesto, del cuadro cllnico que se este tratando, de la gravedad o la enfermedad tratada, de la edad y la salud relativa del sujeto, de la via y forma de administration, del juicio del medico adjunto o veterinario facultativo y otros factores.
Las expresiones "aquellos definidos anteriormente" y "aquellos definidos en el presente documento" cuando se refieren a una variable incorporan por referencia la definition amplia de la variable as! como definiciones particulares, en caso de haberlas.
"Tratar" o "tratamiento" de un cuadro cllnico incluye, entre otras cosas, inhibir el cuadro cllnico, es decir, detener el desarrollo del cuadro cllnico o sus slntomas cllnicos y/o aliviar el cuadro cllnico, es decir, provocar la regresion temporal o permanente de la patologla o de sus slntomas cllnicos.
Los terminos "tratar", "poner en contacto" y "hacer reaccionar" cuando se refieren a una reaccion qulmica significan anadir o mezclar dos o mas reactivos en las condiciones adecuadas para producir el producto indicado y/o deseado. Debe apreciarse que la reaccion que produce el producto indicado y/o deseado puede no ser necesariamente el resultado de la combinacion de dos reactivos que se anadiesen inicialmente, es decir, puede haber uno o mas intermediarios que se producen en la mezcla que finalmente lleva a la formation del producto indicado y/o deseado.
Nomenclatura y Estructuras
En general, la nomenclatura y los nombres qulmicos usados en esta Solicitud se basan en ChembioOffice™ por CambridgeSoft™. Cualquier valencia abierta que aparezca en un atomo de carbono, oxlgeno, azufre o nitrogeno en las estructuras en el presente documento indica la presencia de un atomo de hidrogeno, a menos que se indique
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otra cosa. Cuando se muestra un anillo de heteroarilo que contiene nitrogeno con una Valencia abierta en un atomo de nitrogeno, y variables tales como Ra, Rb o Rc se muestran en el anillo de heteroarilo, tales variables pueden estar enlazadas o unidas al nitrogeno de Valencia abierta. Cuando existe un centro quiral en una estructura pero no se muestra estereoqulmica especlfica para el centro quiral, ambos enantiomeros asociados con el centro quiral estan abarcados por la estructura. En los casos donde una estructura mostrada en el presente documento puede existir en multiples formas tautomericas, todos dichos tautomeros estan abarcados por la estructura. Los atomos representados en las estructuras en el presente documento pretenden abarcar todos los isotopos de origen natural de dichos atomos. De este modo, por ejemplo, los atomos de hidrogeno representados en el presente documento pretenden incluir deuterio y tritio, y los atomos de carbono pretenden incluir los isotopos C13 y C14.
Compuestos de la invencion
La invencion proporciona compuestos de las formulas I, II y III.
imagen2
en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y, Z, A y m son como se definen en el presente documento. Los compuestos de formula I se seleccionan entre:
[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-
metanona;
[5-Cloro-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [5-Metoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)- metanona;
[2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(1S,5R)-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-
3-il-metanona;
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(1S,5R)-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-
il-metanona;
2-Fluoro-5-metoxi-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-
benzamida;
[2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-
metanona;
[4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-3-hidroxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Cloro-2-hidroxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenol]-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-
biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona;
[2,3-Difluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2,3-difluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxifenol]-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-
5-il-metanona;
[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenol]-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-
biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona;
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[2,5-Difluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2,5-difluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxi-benzamida;
4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxi-N-metil- benzamida;
[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-
metanona;
N-terc-Butil-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-3-metoxi-benzamida; [3-Fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- metanona;
[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-metanona;
[4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(4-Azetidin-1-il-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
5- Fluoro-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida;
4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-benzamida;
5- Fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- benzamida;
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-W-metil-
benzamida;
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,5-difluorofenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Fluoro-4-(4-isopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[3-Metoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-(1-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-
metanona;
2-Fluoro-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida;
((3S,4S)-3,4-Difluoro-pirrolidin-1-il)-[2-fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-
metanona;
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-N-metil-benzamida;
2-Fluoro-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida;
(3,3-Difluoro-pirrolidin-1-il)-[5-(2-fluoro-etoxi)-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-
metanona;
[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(1-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-il)-
metanona;
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3-difluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxifenil]-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)- metanona;
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-metilfenil]-morfolin-4-il-metanona;
4-(4-Cidopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxibenzamida;
W-terc-Butil-4-(5-ciano-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-benzamida;
[3-Difluorometoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Fluoro-5-(2-fluoro-etoxi)-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metoxi-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-2,3-difluorofenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-2,5-difluorofenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Cloro-5-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
4- Etilamino-2-[4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo;
5- Cloro-2-metoxi-W-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzamida;
(3,3-Difluoro-pirrolidi n-1-il)-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-2,5-dimetoxi-fenil]-metanona;
[4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-3-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Metoxi-5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[3-Cloro-2-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
(3,3-Difluoro-pirrolidi n-1-il)-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-5-(2-fluoro-etoxi)-2-metoxi-fenil]-
metanona;
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,6-difluoro-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2,6-Difluoro-3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(4-Etoxi-5-trifl uorom etil-pi rimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [2,5-Dimetoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; (3,3-Difluoro-pirrolidi n-1-il)-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-5-fluorometoxi-2-metoxifenil]- metanona;
[5-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-trifluorometil-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-trifluorometil-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
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[5-Cloro-2-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
[5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluorometoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Fluoro-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
{2-Fluoro-4-[4-((1R,2S)-2-fluoro-ciclopropilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-5-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-
metanona;
(2,2-Dimetil-morfolin-4-il)-[2-fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanona;
[3-Ciclopropoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Cloro-2-difluorometoxi-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Cloro-2-difluorometoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
4-Etilamino-2-[5-fluoro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo;
4-Etilamino-2-[2-fluoro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-5-metoxi-fenilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo;
[3-Cloro-2,6-dimetoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
(2,2-Dimetil-morfolin-4-il)-[3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]-metanona;
[5-(2-Fluoro-etoxi)-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
[5-(2-Fluoro-etoxi)-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]-pi rrolidin-1-ilmetanona;
(5-cloro-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-metoxifenil)(perdeuteromorfolino)metanona;
[4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Fluorometoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
{4-[Etil-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-amino]-5-fluorometoxi-2-metil-fenil-morfolin-4-ilmetanona;
[5-Fluorometoxi-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-1-ilmetanona;
[4-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Fluoro-5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[4-(5-Cloro-4-etoxi-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Fluoro-5-fluorometoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-1-il-metanona;
4-Ciclopropilamino-2-[4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo;
4-Etilamino-2-[4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-2-metoxi-5-metil-fenilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo;
4-Etilamino-2-[2-fluoro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo;
[5-Isopropoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Etoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Fluorometoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-1-il-metanona;
[5-Cloro-4-(4-ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluorometoxi-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-2-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
(5-metoxi-2-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(perdeuteromorfolino)metanona;
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxi-2-metil-benzamida;
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-W-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-5-metoxi-benzamida;
2-[2-Cloro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-5-metilfenilamino]-4-etilamino-pirimidin-5-carbonitrilo;
2-[2-Cloro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-fenilamino]-4-etilamino-pirimidin-5-carbonitrilo;
[5-Ciclopropilmetoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Fluorometoxi-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-piperidin-1-ilmetanona;
[5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluorometoxi-fenil]-pirrolidin-1-il-metanona;
[4-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-2-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
[5-Cloro-4-(4-ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-W-(1-hidroximetil-ciclopropil)-5-metoxi-benzamida;
4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-W-(1-hidroxi-ciclopropilmetil)-5-metoxi-benzamida; W-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; 2-[2-Cloro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-5-metoxi-fenilamino]-4-etilamino-pirimidin-5-carbonitrilo; [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metilfenil]-morfolin-4-il-metanona; [4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-5-fluorometoxi-2-metilfenil]-pirrolidin-1-il-metanona;
5- Fluorometoxi-2-metoxi-W,W-dimetil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-2-fluorometoxi-fenil]-pirrolidin-1-il-metanona; [3-Fluoro-2,6-dimetoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; (4-(4-(2,3-tetradeutero-ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pi rimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5- metoxifenil)(morfolino)metanona;
[5-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-2-trifluorometoxi-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetoxifenil]-morfolin-4-il-metanona;
[2-Cloro-5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxifenil)(perdeuteromorfolino)metanona;
(5-bromo-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona;
[4-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona; y
[2,5-Dimetil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona.
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En otro aspecto de la invencion, se proporcionan compuestos de formula II:
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II
o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos,
A es un anillo de cinco o seis miembros que incluye opcionalmente uno o dos heteroatomos, cada uno selecccionado independientemente entre O, N y S, estando el anillo A opcionalmente sustituido una o mas veces con R8; m es de 0 a 2;
X es: -NRa-; -O-; o -S(O)r- en el que r es de 0 a 2 y Ra es hidrogeno o alquilo Ci-a;
R1 es: alquilo Ci-a; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halo-alquilo Ci-a; alcoxi Ci-6-alquilo Ci-a; hidroxi-alquilo Ci-a; amino-alquilo Ci-a; alquilsulfonil Ci-a-alquilo Ci-a; cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con alquilo Ci-a; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a en donde la porcion de cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-a; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-a; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-a; o Ri y Ra junto con los atomos a los que estan unidos pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que esta sustituido con oxo, halo o alquilo Ci-a;
R2 es: halo; alcoxi Ci-a; ciano; alquinilo C2-a; alquenilo C2-a; halo-alquilo Ci-a; halo-alcoxi Ci-a; cicloalquilo C3-a en donde la porcion de cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-a; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a en donde la porcion de cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-a; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-a; acetilo; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-a;
R5 es: hidrogeno; o alquilo Ci-a;
Ra es: hidrogeno; alquilo Ci-a; alcoxi Ci-a-alquilo Ci-a; hidroxi-alquilo Ci-a; amino-alquilo Ci-a; cicloalquilo C3-a; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a; heterociclilo; o heterociclil-alquilo Ci-a; en los que cada uno de cicloalquilo C3-a, cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a, heterociclilo y heterociclil-alquilo Ci-a puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados independientemente entre: alquilo Ci-a; halo-alquilo Ci-a; alcoxi Ci-a; halo-alcoxi Ci-a; hidroxi; hidroxi-alquilo Ci-a; halo; nitrilo; alquil Ci-a-carbonilo; alquil-sulfonilo Ci-a; cicloalquilo C3-a; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a; cicloalquil C3-a-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;
o R5 y Ra, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de tres a siete miembros, que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S(O)n, y que esta opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados independientemente entre: alquilo Ci-a; halo-alquilo Ci-a; alcoxi Ci-a; halo-alcoxi Ci-a; hidroxi; alcoxi Ci-a-alquilo Ci-a; hidroxi-alquilo Ci-a; halo, nitrilo; alquilcarbonilo Ci-a; alquil-sulfonilo Ci-a; cicloalquilo C3-a; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a; cicloalquilcarbonilo C3-a; amino; o
heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;
R7 es: halo; alquilo Ci-a; alcoxi Ci-a; halo-alquilo Ci-a; o halo-alcoxi Ci-a; y R8 es: halo; alquilo Ci-a; u oxo.
En determinadas realizaciones, los compuestos de formula II pueden ser de formula III:
imagen4
o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; en la que:
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Y es -O- o -CHR8-;
Z es -O- o -CHR8-, o Z esta ausente; y
m, R1, R2, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en e
En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula
o formula o formula o formula o formula o formula o formula o formula o formula o formula o formula o formula o formula
presente documento para la formula II. , m es 0 o 1.
, m es 0.
, m es 1.
, r es 0.
, r es 2.
, X es -NRa- u -O-.
, X es -NRa.
, X es -O-.
, X es -S(O)n-.
, X es -NH- u -O-.
, Ra es hidrogeno.
, Ra es alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1 -6-alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es: alquilo C^; cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o cicloalquil C3.6-alquilo C1-6, en el que la porcion cicloalquilo C3.6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1 -6-alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo C1.6; oxetanilo; u oxetan- alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1 -6-alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; o alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es halo-alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es alcoxi C1-6-alquilo C1.6.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es amino-alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es alquilsulfonil C1-6-alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo
C1-6.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es cicloalquil C3.6-alquilo C1-6 en el que la porcion cicloalquilo C3.6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es tetrahidropiranilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es tetrahidrofuranollo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; oxetanilo.
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En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3- dimetilpropilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; ciclopropiletilo; metoxietilo; oxetanilo; o tetrahidrofuranilmetilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3- dimetilpropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; ciclopropiletilo; metoxietilo; oxetanilo; o tetrahidrofuranoilmetilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3- dimetilpropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopentilmetilo; metoxietilo; oxetanilo; o tetrahidrofuranoilmetilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; o isobutilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es metilo o etilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es metilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es etilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es: ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; o ciclopropiletilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R1 es: ciclopentilo; ciclohexilo; o ciclopentilmetilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R2 es: halo; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; cicloalquilo C3.6 en donde la porcion de cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; cicloalquil C3-
6-alquilo C1-6 en donde la porcion de cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6.
C3.6; o cicloalquil C3.6-alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de cicloalquil C3.6-alquilo C1-6.
formula II o formula III,
R2 es: halo; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; ciano; alquinilo C2-
o cicloalquil C3.6-alquilo
C1-6.
formula
II o formula III R2 es: halo; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6 ciano; cicloalquilo
formula
II o formula III, R2 es: halo; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; o
formula
II o formula III, R2 es: halo; halo-alquilo C1-6; o ciano.
formula
II o formula III, R es: halo; o halo-alquilo C1-6.
formula
II o formula III, R2 es halo.
formula
II o formula III, R2 es alcoxi C1-6.
formula
II o formula III, R2 es halo-alcoxi C1-6.
formula
II o formula III, R2 es halo-alquilo C1-6.
formula
II o formula III, R2 es cicloalquilo C3.6.
formula
II o formula III, R2 es cicloalquil C3-6-alquilo C1-6.
formula
II o formula III, R2 es tetrahidrofuranollo.
formula
II o formula III, R2 es tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6.
formula
II o formula III, R2 es oxetanilo.
formula
II o formula III, R2 es oxetan-alquilo C1-6.
formula
II o formula III, R2 es halo, trifluorometilo o ciano.
formula
II o formula III, R2 es cloro, trifluorometilo o ciano.
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En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula En determinadas realizaciones de formula
o formula o formula o formula o formula o formula o formula o formula o formula o formula o formula o formula o formula o formula o formula o formula o formula o formula o formula
R2 es fluor, cloro o bromo.
R2 es cloro.
R2 es fluor.
R2 es bromo.
R2 es trifluorometilo.
R2 es metoxi. R2 es ciano.
R2 es alquinilo C2-6. R2 es alquenilo C2-6 R5 es hidrogeno.
R5 es alquilo C1-6.
R5 es metilo.
R5 es etilo.
R6 es hidrogeno.
R6 es alquilo C1-6.
R6 es alcoxi C1-6-alquilo C1-6. R6 es hidroxi-alquilo C1-6.
R6 es amino-alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R6 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-6; halo; nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil-sulfonilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6- alquilo C1-6; -cicloalquilcarbonilo C3-6; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R6 es cicloalquil C3-6-alquilo C1-6 en el que la porcion cicloalquilo C3-6 del mismo esta opcionalmente sustituida con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-6; halo; nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil-sulfonilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En realizaciones de formula II o formula III en las que R6 es heterociclilo, tal como heterociclo, puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; 2-oxa-5-aza- biciclo[2.2.1]hept-5-ilo; u 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo; cada uno opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
En realizaciones de formula II o formula III en las que R6 es heterociclilo, tal como heterociclo, puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; o morfolinilo; cada uno opcionalmente sustituido como se define en el presente documento, es decir, tal heterociclilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-6; halo; nitrilo; alquilcarbonilo C1-6; alquil-sulfonilo C1-6; cicloalquilo C3.6; cicloalquil C3.6-alquilo C1-6; cicloalquilcarbonilo C3.6; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R6 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; hidroxialquilo; halo; nitrilo; alquilcarbonilo C1-6; alquil-sulfonilo C1-6; cicloalquilo C3.6; cicloalquil C3.6-alquilo C1- 6; cicloalquilcarbonilo C3.6; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos,
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pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En realizaciones de formula II o formula III, en las que R6 es heterociclil-alquilo Ci-6, la porcion heterociclilo de las mismas puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; 3-oxa-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo; u 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo; cada uno opcionalmente sustituido como se define en el presente documento, es decir, tal porcion heterociclilo esta opcionalmente sustituida con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1-6; halo- alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; hidroxi-alquilo C1.6; halo; nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil-sulfonilo C1-6; cicloalquilo C3.6; cicloalquil C3-6-alquilo C1.6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En realizaciones de formula II o formula III, en las que R6 es heterociclil-alquilo C1-6, la porcion heterociclilo de las mismas puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; o morfolinilo; cada uno opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R6 es heterociclil-alquilo C1.6, en el que la porcion heterociclilo del mismo esta opcionalmente sustituida con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-6; halo; nitrilo; alquilcarbonilo C1-6; alquil-sulfonilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R6 es: hidrogeno; metilo; etilo; isopropilo; o ciclopropilo.
6
En determinadas realizaciones de formula II o formula oxetan-3-ilo; 2-metoxi-etilo; 2-hidroxi-etilo; ciclopropilo metil-propilo; ciclobutilo; 1 -metil-ciclobutilo; 2-h ciclopropilmetilo; 3-fluoro-ciclobutilo; o 2,2-difluoroetilo;
III, R es: hidrogeno; metilo; etilo; isopropilo; 2-amino-propilo; ; piperidin-4-ilo; 1-metil-piperidin-4-ilo; terc-butilo; 2-hidroxi-2- droxi-propilo; 1-ciano-ciclopropilo; 3,3-difluoro-ciclobutilo;
En
determinadas realizaciones de formula II o formula II , R6 es hidrogeno.
En
determinadas realizaciones de formula II o formula II , R6 es metilo.
En
determinadas realizaciones de formula II o formula II , R6 es etilo.
En
determinadas realizaciones de formula II o formula II , R6 es isopropilo.
En
determinadas realizaciones de formula II o formula II , R6 es 2-amino-propilo.
En
determinadas realizaciones de formula II o formula II , R6 es oxetan-3-ilo.
En
determinadas realizaciones de formula II o formula II , R6 es 2-metoxi-etilo.
En
determinadas realizaciones de formula II o formula II , R6 es 2-hidroxietilo.
En
determinadas realizaciones de formula II o formula II , R6 es ciclopropilo.
En
determinadas realizaciones de formula II o formula II , R6 es piperidin-4-ilo.
En
determinadas realizaciones de formula II o formula II , R6 es 1 -metil-piperidin-4-ilo.
En
determinadas realizaciones de formula II o formula II , R6 es terc-butilo.
En
determinadas realizaciones de formula II o formula II , R6 es 2-hidroxi-2-metil-propilo
En
determinadas realizaciones de formula II o formula II , R6 es ciclobutilo.
En
determinadas realizaciones de formula II o formula II , R6 es 1 -metil-ciclobutilo.
En
determinadas realizaciones de formula II o formula II , R6 es 2-hidroxi-propilo.
En
determinadas realizaciones de formula II o formula II , R6 es 1-ciano-ciclopropilo.
En
determinadas realizaciones de formula II o formula II , R6 es 3,3-difluoro-ciclobutilo.
En
determinadas realizaciones de formula II o formula II , R6 es ciclopropilmetilo.
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En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R6 es 2,2-difl uoroetilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de tres a siete miembros, que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S(O)n, y que esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo Ci-6, halo-alquilo Ci-6, Alcoxi Ci-6, halo-alcoxi Ci-6, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-6, halo, nitrilo, alquil Ci-6-carbonilo, alquil Ci-6-sulfonilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo-Ci-6, cicloalquil C3-6-carbonilo o heterociclilo, o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En realizaciones de formula II o formula III, en las que R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de tres a siete miembros, este incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S(O)n, tal anillo puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; azepinilo; 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.i]oct-8-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.i]hept-5-ilo; u 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.i]oct-3-ilo; cada uno opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
En realizaciones de formula II o formula III, en las que R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de tres a siete miembros, este incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S(O)n, tal anillo puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; o morfolinilo; cada uno opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo morfolinilo que esta opcionalmente sustituido una o dos veces con grupos seleccionados independientemente entre alquilo Ci-6, halo-alquilo Ci-6, Alcoxi Ci-6, halo-alcoxi Ci-6, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-6, halo, nitrilo, alquilcarbonilo Ci-6, alquil Ci-6-sulfonilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3.6-alquilo-Ci.6, cicloalquilcarbonilo C3-6, amino o heterociclilo, o los dos grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo piperidinilo que esta opcionalmente sustituido una o dos veces con grupos seleccionados independientemente entre alquilo Ci-6, halo-alquilo Ci-6, Alcoxi Ci-6, halo-alcoxi Ci-6, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-6, halo, nitrilo, alquilcarbonilo Ci-6, alquil Ci-6-sulfonilo, cicloalquilo C3.6, cicloalquil C3.6-alquilo-Ci.6, cicloalquilcarbonilo C3.6, amino o heterociclilo, o los dos grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo piperazinilo que esta opcionalmente sustituido una o dos veces con grupos seleccionados independientemente entre alquilo Ci-6, halo-alquilo Ci-6, Alcoxi Ci-6, halo-alcoxi Ci-6, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-6, halo, nitrilo, alquil Ci-6-carbonilo, alquil Ci-6-sulfonilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo-Ci-6, cicloalquil C3-6-carbonilo, amino o heterociclilo, o los dos grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo pirrolidinilo que esta opcionalmente sustituido una o dos veces con grupos seleccionados independientemente entre alquilo Ci-6, halo-alquilo Ci-6, Alcoxi Ci-6, halo-alcoxi Ci-6, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-6, halo, nitrilo, alquil Ci-6-carbonilo, alquil Ci-6-sulfonilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo-Ci-6, cicloalquil C3-6-carbonilo, amino o heterociclilo, o los dos grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo seleccionado entre: morfolin-4-ilo; 4-hidroxi-piperidin-i-ilo; octahidro-pirido[i,2-a]pirazin-2- ilo; 2-hidroxi-piperidin-i-ilo; 4,4-dimetil-piperidin-i-ilo; 3,5-dimetil-piperidin-i-ilo; i-hidroxi-i-metil-etil)-piperidin-i-ilo; 3-hidroxi-pirrolidin-i-ilo; 4-metil-piperidin-i-ilo; piperidin-i-ilo; azetidi n-i-ilo; 4,4-difluoro-piperidin-i-ilo; 3-metil- piperidin-i-ilo; 4-metoxi-piperidin-i-ilo; 3,3-difluoro-piperidin-i-ilo; 4-ciano-piperidin-i-ilo; 4-fluoro-piperidin-i-ilo; 3- metoxi-piperidin-i-ilo; 4-etil-piperazin-i-ilo; 4-acetil-piperazin-i-ilo; 3-trifluorometil-piperidin-i-ilo; 4-terc-butil-piperidin-
i-ilo; 2-hidroxi-etil-piperazin-i-ilo; 2-metil-pirrolidin-i-ilo; 4-hidroximetil-piperidin-i-ilo; 2-metil-piperidin-i-ilo; pirrolidin-
1- ilo; 4-metanosulfonil-piperazin-i-ilo; 3-trifluorometil-pirrolidin-i-ilo; 4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-i-ilo; 2-metil- morfolin-4-ilo; (2,6-dimetil-morfolin-4-ilo; 2,2-dietil-morfolin-4-ilo; 3-hidroximetil-morfolin-4-ilo; 2-iso-butil-morfolin-4-ilo;
2- hidroximetil-morfolin-4-ilo; 3,3-dimetil-morfolin-4-ilo; 4-metil-piperazin-i-ilo; 4-isopropil-piperazin-i-ilo; piperazin-i-
ilo; 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.i]oct-8-ilo; (S)-3-metil-morfolin-4-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.i]hept-5-ilo; 8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.i]oct-3-ilo; (R)-3-metil-morfolin-4-ilo; 4-ciclopropanocarbonil-piperazin-i-ilo; 4-( i-hidroxi-i-metiletil)-
piperidin-i-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-i-ilo; (R)-3-hidroxi-pirrolidin-i-ilo; 4-oxetan-3-il-piperazin-i-ilo; 3-morfolin-4-il- azetidin-i-ilo; 4-(i-metil-piperidin-4-il)-piperazin-i-ilo; 3,3-difluoro-azetidin-i-ilo; 4-dimetilamino-piperidin-i-ilo; 4- piperidin-4-il-piperazin-i-ilo; (4,4-difluoro-piperidin-i-ilo; (3-morfolin-4-il-azetidin-i-ilo; 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-
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ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo); 4-metoxi-piperidin-1-ilo); [1,4]oxazepan-4-ilo; (2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4- ilo; 3-hidroxi-azetidin-1 -ilo; 3-ciano-pirrolidin-1 -ilo; 3,5-dimetil-piperazin-1-ilo; (3R,5S)-dimetil-piperazin-1-ilo; 3-Fluoro- pirrolidin-1-ilo; (S)-3-Fluoro-pirrolidin-1 -ilo; piperazin-1-ilo; 3,3-Difluoro-pi rrolidin-1-ilo; 3,3-Difluoro-azetidi n-1-ilo; 2,2,6,6-tetrafluoro-morfolin-4-ilo; 2-metoximetil-pirrolidin-1 -ilo; (S)-2-metoximetil-pirrolidin-1 -ilo; (1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo; (3S,4S)-3,4-difluoropirrolidin-1-ilo; 3,4-difluoropirrolidin-1-ilo; y 3-metoxipirrolidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo seleccionado entre: morfolin-4-ilo; 4-hidroxi-piperidin-1-ilo; octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2- ilo; 2-hidroxi-piperidin-1-ilo; 4,4-dimetil-piperidin-1-ilo; 3,5-dimetil-piperidin-1-ilo; 1-hidroxi-1-metil-etil)-piperidin-1-ilo;
3-hidroxi-pirrolidin-1 -ilo; 4-metil-piperidin-1 -ilo; piperidin-1-ilo; azetidin-1-ilo; 4,4-difluoro-piperidin-1-ilo; 3-metil- piperidin-1-ilo; 4-metoxi-piperidin-1-ilo; 3,3-difluoro-piperidin-1 -ilo; 4-ciano-piperidin-1-ilo; 4-fluoro-piperidin-1-ilo; 3- metoxi-piperidin-1-ilo; 4-etil-piperazin-1-ilo; 4-acetil-piperazin-1-ilo; 3-trifluorometil-piperidin-1 -ilo; 4-terc-butil-piperidin- 1 -ilo; 2-hidroxi-etil-piperazin-1-ilo; 2-metil-pirrolidin-1 -ilo; 4-hidroximetil-piperidin-1-ilo; 2-metil-piperidin-1 -ilo; pirrolidin- 1 -ilo; 4-metanosulfonil-piperazin-1-ilo; 3-trifluorometil-pirrolidin-1 -ilo; 4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-ilo; 2-metil- morfolin-4-ilo; (2,6-dimetil-morfolin-4-ilo; 2,2-dietil-morfolin-4-ilo; 3-hidroximetil-morfolin-4-ilo; 2-isobutil-morfolin-4-ilo; 2-hidroximetil-morfolin-4-ilo; 3,3-dimetil-morfolin-4-ilo; 4-metil-piperazin-1-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-ilo; piperazin-1- ilo; 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; (S)-3-metil-morfolin-4-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo; 8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilo; (R)-3-metil-morfolin-4-ilo; 4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-ilo; 4-(1-hidroxi-1-metil-etil)- piperidin-1-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-ilo; (R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo; 4-oxetan-3-il-piperazin-1-ilo; 3-morfolin-4-il- azetidin-1-ilo; 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ilo; 3,3-difluoro-azetidin-1-ilo; 4-dimetilamino-piperidin-1-ilo; y 4- piperidin-4-il-piperazin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman morfolin-4-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 4-hidroxi-piperidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman octahidro-pirido[1,2-a]pirazin
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 2-hidroxi-piperidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 4,4-dimetil-pi peridin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 3,5-dimetil-pi peridin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 1 -hidroxi-1-metiletil-piperidin-
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 4-metil-piperidin-1 -ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman piperidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman azetidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 4,4-difluoro-piperidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 3-metil-piperidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 4-metoxi-piperidin-1-ilo.
o formula
o formula
o formula 2-ilo.
o formula
o formula
o formula
o formula 1-ilo.
o formula
o formula
o formula
o formula
o formula
o formula
o formula
o formula
R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
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En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 4-fluoro-piperidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 3-metoxi-piperidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 4-etil-piperazin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 4-acetil-piperazin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 3-trifluorometil-piperidin-1-ilo
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 4-terc-butil-piperidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 2-hidroxi-etil-piperazin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 2-metil-pirrolidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 4-hidroximetil-pi peridi n-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 2-metil-piperidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman pirrolidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 4-metanosulfonil-piperazin-1-
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 3-trifluorometil-pirrolidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazi
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 2-metil-morfolin-4-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman (2,6-dimetil-morfolin-4-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 2,2-dietil-morfolin-4-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 3-hidroximetil-morfolin-4-ilo.
En determinadas realizaciones de formula unidos, forman 2-isobutil-morfolin-4-ilo.
I o formu
I o formu
I o formu
I o formu
I o formu
I o formu
I o formu
I o formu
I o formu
I o formu
I o formu
I o formu
I o formu
I o ilo.
formu
I o formu
I o n-1
formu
ilo.
I o formu
I o formu
I o formu
I o formu
I o formu
I o formu
R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
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En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman 4-metil-piperazin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman 4-isopropil-piperazin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman piperazin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman (S)-3-metil-morfolin-4-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman (R)-3-metil-morfolin-4-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman 4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-piperidi n-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman 4-ciclobutil-piperazin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman (R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman 4-oxetan-3-il-piperazin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman 3-morfolin-4-il-azetidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman 3,3-difluoro-azetidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman 4-dimetilamino-piperidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman 4-piperidin-4-il-piperazin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman (4,4-difluoro-piperidi n-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman (3-morfolin-4-il-azetidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula unidos, forman 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ilo.
R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo R5 y R6, junto con el atomo
de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan de nitrogeno al que estan
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En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il). En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4-metoxi-pi peridi n-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III unidos, forman [1,4]oxazepan-4-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III unidos, forman (2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III unidos, forman 3-hidroxi-azetidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III unidos, forman 3-ciano-pirrolidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III unidos, forman 3,5-dimetil-pi perazin-1 -ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III unidos, forman (3R,5S)-dimetil-piperazin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III unidos, forman 3-fluoro-pirrolidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III unidos, forman (S)-3-fluoro-pirrolidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III unidos, forman piperazin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III unidos, forman 3,3-difluoro- pirrolidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III unidos, forman 3,3-difluoro-azetidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III unidos, forman 2,2,6,6-tetrafluoro-morfolin-4-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
junto con el atomo de nitrogeno al que estan
unidos, forman 2-metoximetil-pirrolidin-1-ilo. En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman (S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo.
En determinadas realizaciones de formula II o formula III, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman (3S,4S)-3,4-difluoropirrolidin-1-ilo; 3,4-difluoropirrolidin-1-ilo; y 3-metoxipirrolidin-1-ilo.
Jilo C1-6. ixi C1-6.
R' es halo-alquilo C1-6.
R7 es halo-alcoxi C1-6.
) o metoxi.
R' es fluor, cloro o metoxi.
R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
R5 y R6
En determinadas
realizaciones de formula II o formula III, R' es
En determinadas
realizaciones de formula II o formula III, R' es
En determinadas
realizaciones de formula II o formula III, R' es
En determinadas
realizaciones de formula II o formula III, R' es
En determinadas
realizaciones de formula II o formula III, R' es
En determinadas
realizaciones de formula II o formula III, R' es
En determinadas
realizaciones de formula II o formula III, R' es
En determinadas
realizaciones de formula II o formula III, R' es
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determinadas realizaciones de formula II o
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determinadas realizaciones de formula II o
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determinadas realizaciones de formula II o
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determinadas realizaciones de formula II o
[5-Fluoro-7-(4-metilamino-5-trifluorometi
-pirimidin-2
Etilamida del acido 8-(4-etilamino-5-trifluorometil-piri
R7 es metoxi.
R7 es cloro.
R7 es fluor.
Y es -O-.
Y es -CHR8-.
Z es -O-.
Z es -CHR8-.
Z esta ausente.
R8 es halo.
R8 es alquilo Ci-6.
R es oxo.
el compuesto objeto puede ser:
-ilamino)-2,3-dihidro-benzofuran-4-il]-morfolin-4-il-metanona; imidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxino-5-carboxllico; Isopropilamida del acido 8-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxino-5- carboxllico;
Etilamida del acido 8-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxino-5- carboxllico;
[8-(4-Metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il]-morfolin-4-il-metanona; (3,3-Difluoro-pirrolidi n-1-il)-[8-(4-etilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il]- metanona;
Metilamida del acido 8-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxino-5- carboxllico;
[8-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il]-pirrolidin-1-il-metanona; [8-(4-Metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il]-pirrolidin-1-il-metanona; o [8-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il]-morfolin-4-il-metanona.
La invencion tambien se refiere a una composicion que comprende:
un vehlculo farmaceuticamente aceptable; y un compuesto tal como se describe en el presente documento.
La invencion tambien se refiere a un compuesto tal como se describe en el presente documento para su uso en la prevencion o tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
La invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica tal como se describe en el presente documento para su uso en la prevencion o tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Tambien se describe un metodo para tratar una enfermedad o afeccion mediada por o asociada de otro modo con el receptor de LRRK2, comprendiendo el metodo la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion a un sujeto que lo necesite.
La enfermedad puede ser una enfermedad neurodegenerativa, tal como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o demencia de cuerpos de Lewy.
La enfermedad puede ser un trastorno del SNC, tal como la enfermedad de Alzheimer y la discinesia inducida por L- Dopa.
La enfermedad puede ser un cancer o un trastorno hiperproliferativo tal como cancer de rinon, de mama, de prostata, de sangre, papilar o de pulmon, leucemia mielogena aguda o mieloma multiple.
La enfermedad puede ser una enfermedad inflamatoria, tal como lepra, enfermedad de Crohn, esclerosis lateral amiotrofica, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante. Tambien se describe un metodo para mejorar la memoria cognitiva, comprendiendo el metodo la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion a un sujeto que lo necesite.
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Los compuestos representatives de acuerdo con los metodos de la invencion se muestran en los ejemplos experimentales a continuacion.
Sintesis
Los compuestos de la presente invencion pueden producirse mediante varios metodos ilustrados en los esquemas de reaccion sintetica ilustrativos mostrados y descritos a continuacion.
Los materiales de partida y reactivos usados en la preparacion de estos compuestos estan o bien disponibles a traves de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan mediante metodos conocidos para los expertos en la materia siguiendo procedimientos expuestos en referencias como Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, 1991, Volumenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumenes 1-5 y suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, Volumenes 1-40. Los siguientes esquemas de reaccion sintetica son meramente ilustrativos de algunos metodos mediante los cuales pueden sintetizarse los compuestos de la presente invencion y pueden hacerse diversas modificaciones a estos esquemas de reaccion sinteticos y se sugeriran a los expertos en la materia habiendose referido a la descripcion contenida en esta Solicitud.
Los materiales de partida e intermedios de los esquemas de reaccion sinteticos pueden aislarse y purificarse si se desea usando tecnicas convencionales, incluyendo, pero sin limitacion, filtracion, destilacion, cristalizacion, cromatografla y similares. Tales materiales pueden caracterizarse usando medios convencionales, incluyendo constantes flsicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en el presente documento pueden realizarse en una atmosfera inerte a presion atmosferica, en un intervalo de temperatura de reaccion de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 150 °C, por ejemplo, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 125 °C o convenientemente a temperatura normal (o ambiente), por ejemplo, aproximadamente 20 °C.
A continuacion, el Esquema A ilustra un procedimiento sintetico usable para preparar compuestos especlficos de la formula I o de la formula II, en la que X, m, R1, R2, R3, R5, R6 y R7 son como se definen en el presente documento.
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En la etapa 1 del Esquema A, el compuesto de dicloropirimidina se hace reaccionar con el reactivo b para proporcionar el compuesto de pirimidina c. La reaccion de la etapa 1 puede tener lugar en condiciones de disolvente polar. En realizaciones de la invencion donde X es -O- (el reactivo b es un alcohol), la reaccion de la etapa 1 puede realizarse en presencia de base.
En la etapa 2, el compuesto de pirimidina c se somete a reaccion con el compuesto de acido aminobenzoico d para proporcionar el compuesto de aminopiridina e. La reaccion de la etapa 2 puede tener lugar en un disolvente protico polar y en presencia de acido, tal como HCl.
En la etapa 3 se realiza una reaccion de acoplamiento de amida, en la que el compuesto e se hace reaccionar con la amina f para producir un compuesto de formula I o formula II de acuerdo con la invencion. La reaccion de acoplamiento de amida de la etapa 3 puede utilizar diversos reactivos de acoplamiento de amida bien conocidos, tales como carbodiimidas (tales como DCC, DIC, EDC y similares), sales de aminio (tales como HATU, HBTU, TBTU
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y similares) o sales de fosfonio (tales como BOP, PyBOP y similares), con o sin la presencia de derivados de benzotriazol, tales como HOBt, HOAt, DhbtOH, y similares. En otras realizaciones, la formacion de amida puede conseguirse usando un cloruro o anhldrido de acido intermedio (no mostrado).
Son posibles muchas variaciones en el procedimiento del Esquema A y seran evidentes para los expertos en la materia. Los detalles especlficos para producir compuestos de la invencion se describen en los ejemplos mas adelante.
Administration y composition farmaceutica
La invencion incluye composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invencion, o un isomero individual, mezcla racemica o no racemica de isomeros o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehlculo farmaceuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapeuticos y/o profilacticos.
En general, los compuestos de la invencion se administraran en una cantidad terapeuticamente eficaz mediante cualquiera de los modos de administracion aceptados para agentes que tienen utilidades similares. Los intervalos de dosificacion adecuados son normalmente 1-500 mg al dla, por ejemplo, 1-100 mg al dla, y mas preferentemente 130 mg al dla, dependiendo de numerosos factores, tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, de la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la via y forma de administracion, la indication hacia la cual se dirige la administracion, y las preferencias y experiencia del facultativo medico involucrado. Un experto en la materia del tratamiento de tales enfermedades sera capaz, sin experimentation innecesaria y apoyandose en el conocimiento personal y en la divulgation de la presente solicitud, de determinar una cantidad terapeuticamente eficaz de los compuestos de la presente invencion para una enfermedad dada.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse como una formulation farmaceutica que incluye aquellas adecuadas para administracion oral (incluyendo bucal y sublingual), rectal, nasal, topica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutanea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administracion por inhalation o insuflacion. Un modo particular de administracion es generalmente oral, usando una pauta de dosificacion diaria conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de la afeccion.
Un compuesto o compuestos de la invencion, junto con uno o mas adyuvantes convencionales, vehlculos o diluyentes, puede ponerse en forma de composiciones farmaceuticas y dosificaciones unitarias. Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion unitaria pueden estar comprendidas de ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas de dosificacion unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del principio activo conmensurada con el intervalo de dosis diaria previsto que se va a emplear. Las composiciones farmaceuticas pueden emplearse como solidos, tales como comprimidos o capsulas rellenas, semisolidos, polvos, formulaciones de liberation sostenida o llquidos, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o capsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para administracion rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables esteriles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen un (1) miligramo de principio activo o, de manera mas amplia, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente cien (100) miligramos, por comprimido, son por consiguiente formas de dosificacion unitaria representativas.
Los compuestos de la invencion pueden formularse en una amplia variedad de formas de dosificacion de administracion oral. Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion comprenden un compuesto o compuestos de la presente invencion o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos como componente activo. Los vehlculos farmaceuticamente aceptables pueden ser solidos o llquidos. Las preparaciones en forma solida incluyen polvos, comprimidos, plldoras, capsulas, obleas, supositorios y granulos dispersables. Un portador solido puede ser una o mas sustancias que tambien pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspension, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material encapsulante. En polvos, el vehlculo es generalmente un solido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo esta generalmente mezclado con el portador que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamano deseados. Los polvos y comprimidos pueden contener de aproximadamente un uno (1) a aproximadamente un setenta (70) por ciento de compuesto activo. Los vehlculos adecuados incluyen, pero sin limitation, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azucar, lactosa, pectina, dextrina, almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, una cera de punto de fusion bajo, manteca de cacao y similares. El termino "preparation" pretende incluir la formulacion del compuesto activo con material encapsulante como vehlculo, proporcionando una capsula en la que el componente activo, con o sin vehlculos, esta rodeado por un vehlculo, que esta en asociacion con este. De manera similar, se incluyen obleas y pastillas para chupar. Los comprimidos, polvos, capsulas, plldoras, obleas y pastillas para chupar pueden estar en formas solidas adecuadas para la administracion oral.
Otras formas adecuadas para administracion oral incluyen preparaciones en forma llquida incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma solida que estan pensadas
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para convertirse en preparaciones en forma llquida poco antes de su uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como lecitina, monooleato de sorbitan o goma arabiga. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y anadiendo agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes y espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas sinteticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica y otros agentes de suspension bien conocidos. Las preparaciones en forma solida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, y pueden contener, ademas del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Los compuestos de la invencion pueden formularse para administracion parenteral (por ejemplo, mediante inyeccion, por ejemplo, inyeccion de bolo o infusion continua) y pueden presentarse en dosis unitarias en ampollas, jeringuillas precargadas, contenedores de infusion de pequenos volumenes o en envases multidosis con un conservante anadido. Las composiciones pueden tomar dichas formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehlculos oleosos o acuosos, por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de vehlculos oleosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o excipientes incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) y esteres organicos inyectables (por ejemplo oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulacion, tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspension, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento aseptico de un solido esteril o mediante liofilizacion a partir de una solucion para su constitucion antes de su uso con un vehlculo adecuado, por ejemplo, agua apirogena esteril.
Los compuestos de la invencion pueden formularse para administracion topica a la epidermis como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdermico. Las pomadas y las cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adicion de agentes espesantes o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con base acuosa u oleosa y en general tambien contendran uno o mas agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersion, agentes de suspension, agentes espesantes o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para administracion topica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden a los agentes activos en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arabiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehlculo llquido adecuado.
Los compuestos de la invencion pueden formularse para administracion como supositorios. Una cera de punto de fusion bajo, tal como una mezcla de gliceridos de acidos grasos o manteca de cacao se funde primeramente y se dispersa el componente activo de manera homogenea, por ejemplo, mediante agitacion. La mezcla homogenea fundida se vierte despues en moldes de tamano conveniente, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la invencion pueden formularse para administracion vaginal. Los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contienen ademas del principio activo los vehlculos conocidos en la tecnica que sean adecuados.
Los compuestos objeto pueden formularse para administracion nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal mediante medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o pulverizador. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma unica o multidosis. En el ultimo caso de un gotero o pipeta, esto se puede lograr mediante la administracion al paciente de un volumen apropiado predeterminado de la solucion o suspension. En el caso de un pulverizador, esto puede lograrse, por ejemplo, mediante una bomba de pulverization de atomization medidora.
Los compuestos de la invencion pueden formularse para administracion en aerosol, en particular para el tracto respiratorio, incluyendo administracion intranasal. El compuesto tendra generalmente un tamano de partlcula pequeno, por ejemplo del orden de cinco (5) micrometres o menos. Tal tamano de partlcula puede obtenerse por medios conocidos en la tecnica, por ejemplo, mediante micronizacion. El principio activo se proporciona en un paquete presurizado con un propulsor adecuado, tal como clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano o dioxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol tambien puede contener de manera conveniente un tensioactivo, tal como lecitina. La dosis de farmaco puede controlarse mediante una valvula medida. Como alternativa, los principios activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada, tal como lactosa, almidon, derivados de almidon, tal como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). El vehlculo de polvo formara un gel en la cavidad nasal. La composition en polvo se puede presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en capsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o paquetes de blister a partir de los cuales puede administrarse el polvo mediante un inhalador.
Cuando se desee, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entericos adaptados para administracion por liberation sostenida o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion pueden formularse en dispositivos de suministro de farmaco transdermico o subcutaneo. Estos sistemas de
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suministro son ventajosos cuando es necesaria una liberacion sostenida del farmaco y cuando es crltica la adhesion del paciente a la pauta de tratamiento. Los compuestos en sistemas de suministro transdermico se acoplan frecuentemente a un soporte solido adherido a la piel. El compuesto de interes tambien puede combinarse con un potenciador de la penetracion, por ejemplo, Azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona). Los sistemas de suministro por liberacion sostenida se insertan por via subcutanea en la capa subdermica mediante cirugla o inyeccion. Los implantes subdermicos encapsulan al compuesto en una membrana liposoluble, por ejemplo, caucho de silicona o un pollmero biodegradable, por ejemplo, acido polilactico.
Las preparaciones farmaceuticas pueden estar en formas de dosificacion unitaria. En tal forma, la preparacion se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosificacion unitaria puede ser una preparacion envasada, contiendo el paquete cantidades discretas de preparacion, tales como comprimidos empaquetados, capsulas y polvos en viales o ampollas. Ademas, la forma de dosificacion unitaria puede ser una capsula, comprimido, oblea o pastilla para chupar del mismo, o puede ser el numero adecuado de cualquiera de estas en forma envasada.
Otros vehlculos farmaceuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a Edicion, Easton, Pensilvania. Las formulaciones farmaceuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invencion se describen a continuation.
Utilidad
Los compuestos de la invencion son utiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por LRRK2, incluyendo enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson, demencia de cuerpos de Lewy y enfermedad de Huntington, y para la mejora de la memoria cognitiva en general en sujetos que lo necesiten.
Ejemplos
Se proporcionan las siguientes preparaciones y ejemplos para permitir a los expertos en la materia entender y practicar la presente invencion con mayor claridad. No deben considerarse como limitantes del alcance de la invencion, sino simplemente como ilustrativas y representativas de la misma.
A menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas incluyendo los puntos de fusion (es decir, PF) estan en grados Celsius (°C). Debe apreciarse que la reaction que produce el producto indicado y/o deseado puede no ser el necesariamente el resultado de la combination de dos reactivos que se anadiesen inicialmente, es decir, puede haber uno o mas intermedios que se producen en la mezcla que finalmente conduce a la formation del producto indicado y/o deseado. Las siguientes abreviaturas pueden usarse en las Preparaciones y Ejemplos.
LISTA DE ABREVIATURAS
AcOH
AIBN
Atm.
(BOC)2O
DCM
DIAD
DIPEA
DMAP
DME
DMF
DMSO
DPPF
Et2O
EtOH
EtOAc
HATU
HBTU
HOBT
HPLC
RP HPLC
i-PrOH
CLEM
MeOH
MO
NBS
NMP
Acido acetico 2,2'-Azobis(2-metilpropionitrilo)
Atmosfera
Dicarbonato de di-ferc-butilo
Diclorometano/Cloruro de metileno
Azodicarboxilato de diisopropilo
Diisopropiletilamina
4-Dimetilaminopiridina
1,2-Dimetoxietano
N,N-Dimetilformamida
Dimetilsulfoxido
1, 1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno
Eter dietllico
Etanol/Alcohol etllico
Acetato de etilo
Hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio Metanaminio
Hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-W,W,W,W-tetrametiluronio
1-Hidroxibenzotriazol
Cromatografla llquida de alto rendimiento
Cromatografla llquida de alta presion de fase reversa
Isopropanol/alcohol isopropllico
Cromatografla llquida/Espectroscopla de masas
Metanol/Alcohol metllico
Microondas
N-Bromosuccinimida
1-Metil-2-pirrolidinona
MPa (psi)
Mega Pascales (libras por pulgada cuadrada)
TA
Temperatura ambiente
TBDMS
ferc-Butildimetilsililo
TFA
Acido trifluoroacetico
THF
Tetrahidrofurano
TLC
Cromatograffa en capa fina
Preparacion 1: 2-cloro-5-fluoro-N-metilpirimidin-4-amina
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imagen6
En un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una barra de agitacion se anadieron 9,0 g de 5-fluoro-2,4- dicloro-pirimidina, 40 ml de metanol y 15 ml de metilamina 8 M en etanol. La reaccion se calento (exotermico suave) y se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante ~30 minutos. Un control por TLC (1:1 de EtOAc: heptano) y 15 CLEM mostro la reaccion completa. La reaccion se concentro para dar 9,77 g de material en bruto, que se purifico en una columna de gel de sflice ejecutando un gradiente de MeOH del 1 % al 10 % en DCM durante 35 minutos para dar 6,77 g de 2-cloro-5-fluoro-W-metilpirimidin-4-amina pura.
Se uso el mismo metodo para preparar los compuestos mostrados en la Tabla 1 a continuacion, usando las 2,420 dicloro-pirimidinas y aminas disponibles en el mercado adecuadas.
Tabla 1
1
2-cloro-5-cloro-W-metilpirimidin-4-amina O 1V o
2
2-cloro-5-bromo-W-metilpirimidin-4-amina HN^ BrY^N ^iAci
3
2-cloro-5-trifluorometil-W-metilpirimidin-4-amina HN^ ^N^CI
6
2-cloro-5-metoxi-W-metilpirimidin-4-amina o xV o \
8
2-cloro-5-fluoro-W,W-dimetilpirimidin-4-amina F^N ^N^CI
9
2-cloro-5-cloro-W-etilpirimidin-4-amina o o
10
2-cloro-5-cloro-N-propilpi rimidin-4-amina “A ^Cl
11
2-cloro-5-cloro-N-isopropilpi rimidin-4-amina HN^ ciY^n
12
2-cloro-5-cloro-N-isobutilpi rimidin-4-amina T HN CIY^
13
4-(2,5-dicloropirimidin-4-il)morfolina 0 N v* ^N^CI
14
2,5-dicloropirimidin-4-amina nh2 c'Y^n ^N^CI
15
2,5-dicloro-N,N-dimetilpirimidin-4-amina o )z~ri 'V o
16
4-(azetidin-1-il)-2,5-dicloropirimidina N ^N^CI
17
2,5-dicloro-4-(pirrolidin-1-il)pirimidina Q
18
2,5-dicloro-4-(piperidin-1-il)pirimidina 0 ciY^n ^N^CI
19
2,5-dicloro-4-(2-(metoximetil)piperidin-1-il)pirimidina fa O /
20
2,5-dicloro-4-(4-(metoximetil)piperidin-1-il)pirimidina Cl-A<
21
2,5-dicloro-W-(ciclopropilmetil)pirimidin-4-amina hn/\7 C'Y^N
22
2,5-dicloro-W-(ciclobutilmetil)pirimidin-4-amina -X°
23
2,5-dicloro-W-(ciclopentilmetil)pirimidin-4-amina HN^Y^X
24
2-cloro-W-metilpirimidin-4-amina o \ z—(/ z I \__/
25
2,5-dicloro-W-(2-metoxietil)pirimidin-4-amina HN^°Me
Preparacion 2: 2.5-dicloro-4-metoxipirimidina
imagen7
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En un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una barra de agitacion se anadieron 1 g de 5-cloro-2,4- dicloro-pirimidina y 15 ml de eter dietflico. La mezcla se enfrio a 0 °C en un bano de hielo y despues se anadio lentamente 1 equivalente de metoxido sodico en metanol (preparado a partir de hacer reaccionar 120 mg de sodio con 4 ml de metanol a temperatura ambiente). La reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente y se 10 controlo por CLEM. El precipitado de color blanco se filtro y el solido se lavo con metanol frfo. Despues de secarse, se obtuvieron 0,98 g de 2,5-dicloro-4-metoxipirimidina y este material se uso sin purificacion adicional.
Se uso el mismo metodo para preparar los compuestos mostrados en la Tabla 2 a continuacion, usando los alcoholes disponibles en el mercado apropiados y las 2,4-dicloropirimidinas apropiadamente sustituidas.
Tabla 2
1
2,5-dicloro-4-etoxipirimidina O z/ O O
2
2,5-dicloro-4-propoxipirimidina / CI>^N ^N^CI
3
2,5-dicloro-4-isopropoxipirimidina oX ciY^n
6
5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina BrY^N ^N^CI
7
2-cloro-5-yodo-4-metoxipirimidina ^N^CI
5
Preparacion 3: acido 4-(5-fluoro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoxibenzoico
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10 Una mezcla de 50 mg 2-cloro-5-fluoro-W-metilpirimidin-4-amina, 57 mg de acido 4-amino-3-metoxibenzoico, 0,1 ml de HCl 4 N en 1,4-dioxano y 1 ml de W-butanol se puso en un vial para microondas de abertura facil de 10 ml (CEM Corp.) y se calento con microondas a 120 °C durante 40 min. La reaccion se controlo por CL/EM. El solido precipitado se filtro para producir 80 mg de acido 4-(5-fluoro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoxibenzoico.
15 El mismo metodo se uso para preparar los compuestos mostrados en la Tabla 3 mas adelante, usando las aminas adecuadas y las 2-cloropirimidinas adecuadamente sustituidas.
1
acido 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoxibenzoico HIM'' O c'Y^n H 3
2
acido 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)benzoico Hn' 0 ci^An H
3
acido 3-metoxi-4-(5-metoxi-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)benzoico HIM"" 0 H 3
5
acido 4-(5-cloro-4-propoxipirimidin-2-ilamino)-3-metoxibenzoico 0^1 0 ciY^n i^A*1 H 3
7
acido 4-(5-cloro-4-isopropoxipirimidin-2-ilamino)-3-metoxibenzoico O-^- 0 VNV H .5
8
acido 4-(5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-metoxibenzoico o' 0 CI'Y^N r^V^OH h 3
10
acido 4-(5-bromo-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoxibenzoico m' o H 3
11
acido 4-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-metoxibenzoico o' o h 3
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Preparacion 4: acido 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-(difluorometoxi)benzoico
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5
A una solucion enfriada de 1 g de 3-hidroxi-4-nitrobenzoato de metilo, 3,31 g de carbonato de cesio en 20 ml de DMF, se le anadieron cuidadosamente 1,5 equivalentes de difluoroyodometano. La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se siguio por TLC. Tras finalizar la reaccion, la mezcla se concentro y se purifico por cromatograffa de gel de sflice para dar 1,2 g de 3-(difluorometoxi)-4-nitrobenzoato de metilo.
10
Se puso 3-(difluorometoxi)-4-nitrobenzoato de metilo (0,9 g) en un matraz de fondo redondo de 250 ml y se disolvio en 30 ml de etanol. Se anadio cuidadosamente Pd/C (0,15 g, Pd al 10 %) y se acoplo un globo de hidrogeno al matraz. La reaccion se agito vigorosamente durante una noche. Despues de comprobar por TLC, la reaccion se filtro a traves de una capa de celite y se concentro para dar 0,6 g de 4-amino-3-(difluorometoxi)benzoato de metilo, que 15 se uso sin purificacion adicional.
Se pusieron 4-amino-3-(difluorometoxi)benzoato de metilo (70 mg), 2,5-dicloro-W-metilpirimidin-4-amina, 0,1 ml de HCl 4 N/dioxano y 1 ml de n-butanol en un vial para microondas. La reaccion se calento durante 30 minutos a 150 °C y se superviso por CLEM. La mezcla se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para dar 100 mg de 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-(difluorometoxi)benzoato de metilo puro.
5
Se disolvio 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-(difluorometoxi)benzoato de metilo (500 mg) en 5 ml de THF y 5 ml de agua. Despues de la disolucion, se anadieron 234 mg de hidroxido de litio y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se comprobo por CLEM y despues se acidifico cuidadosamente con HCl 1 N y se repartio con acetato de etilo. La capa organica se concentro y se purifico por 10 cromatograffa sobre gel de sflice para dar 250 mg de acido 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3- (difluorometoxi)benzoico.
De forma analoga se prepararon los compuestos mostrados en la Tabla 4.
15 Tabla 4
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acido 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-etoxibenzoico ^NH y CI\r^N H 0^
2
acido 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3- ciclobutoxibenzoico ^NH u CI\^N VnV H 0 "O
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acido 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzoico ^NH 0 V.V A- F^F
Preparacion 5: (4-amino-5-metoxi-2-metilfenil)(morfolino)metanona Etapa 1: 5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzonitrilo
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A 5-metoxi-2-metil-4-nitroanilina (4,9 g, 26,8 mmol) en una mezcla de acetona (17,5 ml) y agua (19 ml) a 0 °C se anadio HCl conc. (5,6 ml). Se anadio gota a gota una solucion de nitrito sodico (2,25 g, 32,6 mmol) en agua (7,5 ml) 25 y la mezcla se dejo en agitacion a 0 °C durante 30 min. Despues, la mezcla se anadio gota a gota a una mezcla de cianuro de cobre (3,75 g, 42 mmol) y cianuro sodico (5,5 g, 112 mmol) en agua (25 ml) y EtOAc (12,5 ml). La mezcla se dejo en agitacion a TA durante 2 h y despues se anadio agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y las fracciones organicas combinadas se lavaron con NaOH 2 M (ac.) (50 ml) y salmuera (50 ml). La fraccion organica se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se retiro al vacfo. El residuo se trituro con iso-hexano 30 y se seco para dar 5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzonitrilo (4,62 g, 90 %) en forma de un solido de color blanquecino. CLEM (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M]- = 192 a 3,19 min. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,72 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
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Etapa 2: acido 5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzoico
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Una mezcla de 5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzonitrilo (2,0 g, 10,4 mmol) en AcOH (20 ml), agua (20 ml) y acido sulfurico conc. (20 ml) se calento a 120 °C durante 10 h. Se anadieron agua (100 ml) y DCM (100 ml) y la mezcla se paso a traves de una frita hidrofoba. El disolvente se retiro al vacfo para dar acido 5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzoico (2,0 g, 91 %) en forma de un solido de color blanquecino. CLEM (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M - H]- = 210 a 3,37 min. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 7,75 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
Etapa 3: (5-metoxi-2-metil-4-nitrofenil)(morfolino)metanona
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A acido 5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzoico (2,0 g, 9,47 mmol) en DCM (50 ml) se anadieron DIPEA (8,3 ml, 47 mmol) y HATU (3,96 g, 10,4 mmol), seguido de morfolina (0,83 ml, 9,47 mmol). La mezcla se dejo en agitacion a TA durante 5 h y despues se anadieron agua (50 ml) y DCM (50 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 ml) y las fases organicas combinadas se pasaron a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se retiro al vacfo. La purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 0-100 % en iso-hexano) dio (5-metoxi-2- metil-4-nitrofenil)(morfolino)metanona (2,5 g, 94 %) en forma de un solido de color blanquecino. CLEM (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 281 a 3,17 min. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 7,72 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,85-3,76 (m, 4H), 3,61 (dd, 2H), 3,23 (dd, 2H), 2,30 (s, 3H).
Etapa 4: (4-amino-5-metoxi-2-metilfenil)(morfolino)metanona (metodo 1)
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A (5-metoxi-2-metil-4-nitrofenil)(morfolino)metanona (324 mg, 1,16 mmol) en etanol (20 ml) y agua (2 ml) se anadio SnCl2'H2O (1,05 g, 4,64 mmol). La mezcla se calento a 65 °C durante 36 h y despues se anadieron una solucion acuosa 2 M de hidroxido sodico (20 ml) y DCM (20 ml). La fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se retiro al vacfo para dar (4-amino-5-metoxi-2-metilfenil)(morfolino)metanona (268 mg, 92 %) en forma de un solido de color blanquecino. CLeM (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 251 a 2,14 min. RMN Y (400 MHz, CDCla): 8 6,60 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,87-3,52 (m a, 6H), 3,84 (s a, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,36-3,23 (m a, 2H), 2,17 (s, 3H).
Etapa 4: (4-amino-5-metoxi-2-metilfenil)(morfolino)metanona (metodo 2)
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A (5-metoxi-2-metil-4-nitrofenil)(morfolino)metanona (1,76 g, 6,3 mmol) en etanol (25 ml) y agua (25 ml) se anadieron cloruro de amonio (1,72 g, 31,5 mmol) y polvo de hierro (1,41 g, 25,2 mmol). La mezcla se calento a 90 °C durante 2 horas y despues se filtro a traves de celite y se lavo a su traves de con etanol. El disolvente se retiro al vacfo y el residuo se repartio entre agua (50 ml) y DCM (50 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se lavo con DCM (3 5 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se retiro al vacfo. El residuo se trituro con eter dietflico/eter de petroleo 40-60 y se seco para dar (4-amino-5-metoxi-2- metilfenil)(morfolino)metanona (1,31 g, 82 %) en forma de un solido de color blanquecino.
Preparacion 6: (4-amino-5-cloro-2-metilfenil) (morfolino) metanona
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Etapa 1: 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzonitrilo
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15 A 5-cloro-2-metil-4-nitroanilina (5 g, 26,8 mmol) en una mezcla de acetona (17,5 ml) y agua (19 ml) a 0 °C se anadio HCl conc. (5,6 ml). Se anadio gota a gota una solucion de nitrito sodico (2,25 g, 32,6 mmol) en agua (7,5 ml) y la mezcla se dejo en agitacion a 0 °C durante 30 min. Despues, la mezcla se anadio gota a gota a una mezcla de cianuro de cobre (3,75 g, 42 mmol) y cianuro sodico (5,5 g, 112 mmol) en agua (25 ml) y EtOAc (12,5 ml). La mezcla se dejo en agitacion a TA durante 1 h y despues se anadio agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 20 ml) y las fracciones organicas combinadas se lavaron con NaOH 2 M (ac.) (50 ml) y salmuera (50 ml). La fraccion organica se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se retiro al vacfo. El residuo se suspendio en una mezcla 1:1 de eter dietflico:iso-hexano. El solido formado se retiro por filtracion y se lavo con iso-hexano y se seco. Se aislaron fracciones adicionales del filtrado y se combinaron con la fraccion solida inicial para dar 5-cloro-2-metil-4- nitrobenzonitrilo (3,22 g, 61 %) en forma de un solido de color blanquecino. CLEM (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M 25 + H]+ = 197 a 3,97 min. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,80 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 2,63 (s, 3H).
Etapa 2: acido 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzoico
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Una mezcla de 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzonitrilo (1 g, 5 mmol) en AcOH (10 ml), agua (10 ml) y acido sulfurico conc. (10 ml) se calento a 120 °C durante 5 h. Se anadio agua (100 ml) y el solido se retiro por filtracion y se seco para dar acido 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzoico (905 mg, 84 %) en forma de un solido de color blanquecino. CLEM (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M - H]- = 214 a 2,12 min. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,22 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 2,70 35 (s, 3H).
Etapa 3: (5-cloro-2-metil-4-nitrofenil)(morfolino)metanona
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A acido 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzoico (197 mg, 0,91 mmol) en DMF (5 ml) se anadieron trietilamina (0,13 ml, 0,91 mmol) y HATU (345 mg, 0,91 mmol), seguido de morfolina (0,08 ml, 0,91 mmol). La mezcla se dejo en agitacion a TA durante 18 h y despues se anadieron agua (10 ml) y DCM. La fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se retiro al vacfo. La purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna sobre gel 45 de sflice (EtOAc al 0-100 % en iso-hexano) dio (5-cloro-2-metil-4-nitrofenil)(morfolino)metanona (244 mg, 95 %) en forma de un solido de color blanquecino. CLEM (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 285 a 3,05 min. RMN 1H
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(400 MHz, CDCI3): 8 7,76 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,83-3,76 (m, 4H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,28-3,20 (m, 2H), 2,37 (s, 3H). Etapa 4: (4-amino-5-cIoro-2-metiIfeniI)(morfoIino)metanona
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A (5-cIoro-2-metiI-4-nitrofeniI)(morfoIino)metanona (244 mg, 0,86 mmol) en etanol (6 ml) y agua (0,6 ml) se anadio SnCI2H2O (776 mg, 3,44 mmol). La mezcla se calento a 65 °C durante 5 h y despues se anadieron una solucion acuosa 2 M de hidroxido sodico (10 ml) y DCM (10 ml). La fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se retiro al vacfo para dar (4-amino-5-cIoro-2-metiIfeniI)(morfoIino)metanona (203 mg, 93 %) en forma de un solido de color blanquecino. CLEM (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 255 a 2,84 min. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,07 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,10 (s a, 2H), 3,84-3,53 (m a, 6H), 3,36-3,24 (m a, 2H), 2,21 (s, 3H).
Preparacion 7: 2-cIoro-N-cicIopropiI-5-(trifIuorometiI)pirimidin-4-amina
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A 2,4-dicIoro-5-(trifIuorometiI)pirimidina (1,25 g, 5,8 mmol) en metanol (4 ml) a 0 °C se anadio ciclopropilamina (0,69 ml, 10 mmol). La mezcla se dejo en agitacion a TA durante 4 h y despues se anadieron DCM (20 ml) y agua (20 ml). La mezcla se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se retiro al vacfo. La purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM al 0-100 % en iso-hexano) dio 2-cIoro-W-cicIopropiI-5- (trifIuorometiI)pirimidin-4-amina (472 mg, 34 %) en forma de un solido de color blanquecino. CLEM (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 238 a 3,64 min. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,27 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,56 (s a, 1H), 3,03-2,93 (m, 1H), 0,99-0,89 (m, 2H), 0,65-0,60 (m, 2H).
Preparacion 8: (4-amino-5-metoxi-2-(trifIuorometiI)feniI)(morfoIino) metanona
Etapa 1: (5-metoxi-4-nitro-2-(trifIuorometiI)feniI)(morfoIino)metanona
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A acido 5-fIuoro-2-(trifIuorometiI)benzoico (1 g, 4,8 mmol) en acido sulfurico concentrado (5 ml) a 0 °C se le anadio cuidadosamente gota a gota acido nftrico concentrado (5 ml). La mezcla se calento a 100 °C durante 18 h. La mezcla enfriada se vertio en una mezcla de hielo/agua (75 ml) y despues se extrajo con EtOAc (75 ml). La capa organica se lavo con salmuera (75 ml) y se paso a traves de una frita hidrofoba. El disolvente se retiro al vacfo y la mitad del residuo se anadio a una solucion de metoxido sodico en THF [formada mediante la adicion de hidruro sodico (220 mg, 60 % en aceite, 5,5 mmol) a una mezcla de THF (5 ml) y metanol (0,12 ml, 2,9 mmol)]. La mezcla se agito a TA durante 3 h y despues se anadieron DCM (20 ml) y HCI acuoso 2 M (5 ml). La mezcla se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se retiro al vacfo. El residuo se disolvio en DCM (24 ml) y despues se anadieron DIPEA (0,48 ml, 7,2 mmol) y HATU (1,1 g, 2,9 mmol), seguido de morfolina (0,15 ml, 2,9 mmol). La mezcla se dejo en agitacion a TA durante 4 h y despues se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (25 ml). La mezcla se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se retiro al vacfo. La purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 0-10 % en iso-hexano) dio (5-metoxi-4-nitro-2- (trifluorometil)fenil)(morfolino)metanona (350 mg, 4 %) en forma de un solido de color amarillo. CLEM (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 335 a 3,33 min. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,21 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,96-3,59 (m, 4H), 3,64-3,59 (m, 2H), 3,22-3,17 (m, 2H).
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Etapa 2: (4-amino-5-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)(morfolino) metanona
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A (5-metoxi-4-nitro-2-(trifluorometil)fenil)(morfolino)metanona (349 mg, 1,04 mmol) en etanol (20 ml) y agua (2 ml) se anadio SnCh-HhO (941 mg, 4,16 mmol). La mezcla se calento a 65 °C durante 2 h y despues se anadieron una solucion acuosa 2 M de hidroxido sodico (20 ml) y DCM (20 ml). La fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se retiro al vacfo para dar (4-amino-5-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)(morfolino)metanona (250 mg, 79 %) en forma de un solido de color blanquecino. CLEM (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 305 a 2,87 min. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 6,94 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,92-3,67 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,62-3,52 (m, 2H), 3,25-3,19 (m, 2H).
Preparacion 9: 4-Amino-5-cloro-2-fluorobenzoato de terc-butilo y 4-amino-3-cloro-2-fluorobenzoato de terc-butilo
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A una solucion de W-clorosuccinimida (950 mg, 7,1 mmol) en W,W-dimetilformamida (25 ml) se le anadio gota a gota una solucion de 4-amino-2-fluorobenzoato de terc-butilo (1,5 g, 7,1 mmol) en W,W-dimetilformamida (22 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y despues se anadieron una solucion de salmuera (80 ml) y acetato de etilo (100 ml). La fase organica se recogio y se lavo tres veces con salmuera (50 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presion reducida. La purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 4 % en iso-hexano) dio 4- amino-5-cloro-2-fluorobenzoato de terc-butilo (400 mg, 23 %, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,46 (s a, 2H), 1,52 (s, 9H)) y 4-amino-3-cloro-2-fluorobenzoato de ferc-butilo (490 mg, 28 %, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 7,52 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 1,2 Hz y J =8,4 Hz, 1H), 6,50 (s a, 2H), 1,53 (s, 9H)) ambos en forma de un solido de color blanco.
Preparacion 10: 4-amino-3-fluoro-2,6-dimetoxibenzoato de metilo
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A una solucion de 4-amino-2,6-dimetoxibenzoato de metilo (510 mg, 2,42 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a 0 °C se anadio Selectfluor® (940 mg, 2,66 mmol). La mezcla se agito 30 minutos a 0 °C y despues se anadio agua (10 ml). La reaccion se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 ml). Las fases organicas se combinaron, se pasaron a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se retiro al vacfo. La purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 0-100 % en iso-hexano) dio 4-amino-3-fluoro-2,6-dimetoxibenzoato de metilo (114 mg, 20 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6 6,05 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
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Preparacion 11: (2-Bromo-4-((2.4-dimetoxibencil)amino)-5-fluorofenil) (morfolino)metanona Etapa 1: (2-Bromo-4.5-difluorofenil)(morfolino)metanona
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Se agitaron acido 2-bromo-4,5-difluorobenzoico (2,00 g. 8,44 mmol). DIPEA (2,18 g. 16,88 mmol) y HATU (3,85 g. 10,13 mmol) a temperatura ambiente durante 20 min en diclorometano (120 ml). Se anadio morfolina (0,88 g. 10,13 mmol) y despues la reaccion se agito durante 2 horas. El diclorometano se retiro y el residuo resultante se repartio entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de un cartucho de separacion de fases y se concentraron. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo al 0-100 %/isohexano) para proporcionar (2-bromo-4,5-difluorofenil)(morfolino)metanona (2.5 g. 97 %). RMN 1H (400 MHz. CDCh): 5 7,44 (dd. J = 9,42, 6,99 Hz. 1H). 7,14 (dd. J = 9,57, 7,88 Hz. 1H). 3,88-3,69 (m. 5H). 3,64-3,57 (m. 1H). 3,33-3,17 (m. 2H).
Etapa 2: (2-Bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-5-fluorofenil) (morfolino)metanona
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Una solucion de (2-bromo-4,5-difluorofenil)(morfolino)metanona (1,00 g. 3,27 mmol) y 3,4-dimetoxibencilamina (601 mg. 3,60 mmol) en dimetilsulfoxido (10 ml) se trato con fosfato potasico dibasico (2,88 g. 13,07 mmol) en una atmosfera de nitrogeno. Despues, la mezcla se calento a 80 °C durante 48 h. La reaccion se dejo enfriar, despues se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml). despues se pasaron a traves de un cartucho de separacion de fases y despues se evaporaron para proporcionar un aceite de color amarillo. El producto en bruto se absorbio sobre sflice y se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo al 0-100 %/isohexano) para proporcionar (2-bromo-4- ((2,4-dimetoxibencil)amino)-5-fluorofenil)-(morfolino)metanona (200 mg. 13 %). RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 5 7,167,14 (m. 1H). 6,89-6,85 (m. 2H). 6,49-6,42 (m. 2H). 4,50 (s a. 1H). 4,28-4,22 (m. 2H). 3,85 (s. 3H). 3,83 (s. 3H). 3,753,65 (m. 5H). 3,67-3,56 (m. 1H). 3,35-3,25 (s a. 1H). 3,25 (s a. 1H).
Referencias
Ejemplo 1: (4-(5-fluoro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoxifenil)(morfolino)metanona
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Una mezcla de 100 mg de acido 4-(5-fluoro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoxibenzoico, 47 pl de morfolina. 205 mg de HATU. 188 ml de diisopropiletilamina en 1 ml de dimetilformamida se agito a temperatura ambiente durante una noche. La reaccion se comprobo por CLEM y se encontro que estaba completa. La reaccion se diluyo
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con EtOAc y la capa organica se lavo con NaHCO3 saturado y salmuera. La capa organica se concentro y se purifico por HPLC preparativa de fase inversa para producir 12 mg de (4-(5-fluoro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3- metoxifenil)(morfolino)metanona.
Ejemplo 2: 5-Cloro-2-metoxi-4-N,N-dimetil-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida
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Una mezcla de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N,N-dimetilbenzamida (110 mg, 0,48 mmol), 2-cloro-4-(metil-amino)-5- trifluorometilpirimidina (50 mg, 0,23 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (11 mg, 0,012 mmol), Xantphos (14 mg, 0,024 mmol) y carbonato de cesio (235 mg, 0,72 mmol) en 1,4-dioxano se desgasifico con nitrogeno durante 5 minutos antes de calentarse a 100 °C durante 2 horas. La mezcla enfriada se diluyo con DCM (10 ml), se lavo con agua, se seco (MgSO4) y se concentro a sequedad al vaclo. El residuo se trituro en eter dietllico para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color amarillo palido, 45 mg, 47 %.
Ejemplo 3: (2-fluoro-3-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona
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A una suspension de acido 2-fluoro-3-metoxi-4-nitrobenzoico (180 mg, 0,97 mmol) en DCM (8 ml) se le anadieron morfolina (0,17 ml. 1,9 mmol), DIEA (0,25 ml) y HBTU (0,4 g, 1,05 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Despues, la reaccion se diluyo con agua y se extrajo con DCM (3 x). Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purifico por cromatografla ultrarrapida para dar (2-fluoro-3-metoxi-4-nitrofenil)(morfolino)metanona (0,20 g, 83 %).
Una suspension de (2-fluoro-3-metoxi-4-nitrofenil)(morfolino)metanona (0,20 g) y paladio sobre carbono (0,1 g, 10 % en peso) en etanol se agito en una atmosfera de hidrogeno durante 18 horas. Despues, la reaccion se filtro a traves de celite y se concentro para dar (4-amino-2-fluoro-3-metoxifenil)(morfolino)metanona.
Una mezcla de (4-amino-2-fluoro-3-metoxifenil)(morfolino)metanona (0,18 g, 0,72 mmol) y 2-cloro-N-metil-5- (trifluorometil)pirimidin-4-amina (0,10 g, 0,47 mmol) en una solucion de 2-metoxietanol (2 ml) y TFA (0,055 ml) se agito a 95 °C durante 2 horas. La reaccion se concentro y se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tltulo.
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Ejemplo 4: 2-[2-Metoxi-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metilamino-pirimidin-5-carbonitrilo
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Una mezcla de (4-(5-bromo-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoxifenil)(morfolino)metanona (80 mg, 0,19 mmol), cianuro de cinc (50 mg, 0,42 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (9 mg, 0,09 mmol), DPPF (11 mg, 0,02 mmol) en DMF (3 ml) se agito a 105 °C en un tubo a presion durante 18 horas. La mezcla de reaccion se filtro y se concentro. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (70 mg, 82 %). Mas adelante en la Tabla 5 se muestran compuestos adicionales preparados usando el procedimiento anterior.
Ejemplo 5
(5-metoxi-2-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona
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Una mezcla de (4-amino-5-metoxi-2-metilfenil)(morfolino)metanona (2,12 g, 8,47 mmol), 2-cloro-W-metil-5- (trifluorometil)pirimidin-4-amina (1,79 g, 8,47 mmol) y acido para-toluenosulfonico (1,62 g, 8,47 mmol) en dioxano (80 ml) se calento a 100 °C durante 18 h. Se anadieron una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (100 ml) y DCM (100 ml), la fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se retiro al vacfo. La purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 0-100 % en iso-hexano) dio (5-metoxi-2-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona (2,1 g, 58 %) en forma de un solido de color blanquecino. CLEM (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 426 a 2,59 min. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6 8,47 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,25 (s a, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (d a, 4H), 3,59 (s a, 2H), 3,31 (s a, 2H), 3,12 (d, 3H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 6: (5-cloro-2-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona
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Una mezcla de (4-amino-5-cloro-2-metilfenil)(morfolino)metanona (79 mg, 0,31 mmol), 2-cloro-W-metil-5- (trifluorometil)pirimidin-4-amina (66 mg, 0,31 mmol) y acido para-toluenosulfonico (59 mg, 0,31 mmol) en dioxano (4 ml) se calento a 100 °C durante 4 h. Se anadieron una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y DCM (10 ml) y la fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba. El disolvente se retiro al vacfo y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa para dar (5-cloro-2-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)fenil)(morfolino)metanona (71 mg, 53 %) en forma de un solido de color blanquecino. CLEM (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 430 a 3,47 min. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,55 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,30 (s a, 1H), 3,79 (d a, 4H), 3,60 (s a, 2H), 3,32 (s a, 2H), 3,11 (d, 3H), 2,32 (s, 3H).
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Ejemplo 7: (4-(4-(ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5- metoxihenil)(morfolino)metanona
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A 2-cloro-N-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (237 mg, 1 mmol) en dioxano (3 ml) se anadio pTSA (190 mg, 1 mmol) y acido 4-amino-2-fluoro-5-metoxibenzoico (185 mg, 1 mmol). La mezcla se calento a 100 °C durante 5 h y despues la mezcla se dejo enfriar a TA. El solido precipitado se recogio por filtracion, se lavo con dioxano y eter dietilico y despues se seco. El residuo se suspendio en DCM (5 ml) y despues se anadieron DIPEA (0,1 ml, 1,5 mmol) y HATU (228 mg, 0,6 mmol), seguido de morfolina (0,03 ml, 0,6 mmol). La mezcla se dejo en agitacion a TA durante 4 h y despues se anadieron DCM (10 ml) y una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (15 ml). La fase organica separada se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se retiro al vacio. La purificacion del residuo mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (metanol al 0-10 % en DCM) dio (4-(4- (ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxifenil)(morfolino)metanona (36 mg, 16 %) en forma de un solido de color blanquecino. CLEM (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 456 a 2,93 min. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 8,77 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,91 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,84-3,76 (m, 4H), 3,68 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,44 (s a, 2H), 2,94-2,87 (m, 1H), 1,03-0,96 (m, 2H), 0,70-0,65 (m, 2H).
Ejemplo 8: (4-(4-(ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi- fenil)(morfolino)metanona
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A una solucion de (4-(4-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxifenil)-(morfolino)metanona (120 mg, 0,28 mmol) en dioxano (2 ml) se anadio pTSA (52 mg, 0,28 mmol) y D4-ciclopropilamina (17 mg, 0,28 mmol). La mezcla se calento a 100 °C durante 2 horas. La LSRM de la muestra en bruto indico unicamente un 10 % de material deseado. Se anadieron DIPEA (100 pl, 0,56 mmol) y D4-ciclopropilamina (17 mg, 0,28 mmol) y la mezcla se calento a 100 °C durante una hora. Despues de volver a temperatura ambiente, se anadieron DCM (20 ml) y una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (15 ml). La fase organica separada se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se retiro al vacio. El residuo se purifico por HPLC de fase inversa para dar (4-(4-(ciclopropilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxifenil)(morfolino)-metanona (42 mg, 33 %) en forma de un solido de color blanquecino. CLEM (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 460 a 3,41 min. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 8,77 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,91 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,80-3,74 (m, 4H), 3,69-3,67 (m, 2H), 3,44-3,43 (m, 2H).
Ejemplo 9: (5-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2- (trifluorometil)fenil)(morfolino)metanona
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Una mezcla de (4-amino-5-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)(morfolino)metanona (94 mg, 0,31 mmol), 2-cloro-W-metil-5- (trifluorometil)pirimidin-4-amina (66 mg, 0,31 mmol) y acido para-toluenosulfonico (59 mg, 0,31 mmol) en dioxano (4 ml) se calento a 100 °C durante 2 h. Se anadieron una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y DCM (10 ml) y la fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba. El disolvente se retiro al vacfo y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa para dar (5-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2- (trifluorometil)fenil)(morfolino)metanona (111 mg, 75 %) en forma de un solido de color blanquecino. CLEM (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 480 a 3,32 min. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 6 9,13 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,34 (c, J = 4,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,83-3,68 (m, 3H), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,13 (d, J = 4,7 Hz, 3H).
Ejemplo 10: (4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2- (trifluorometil)fenil)(morfolino)metanona
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Una mezcla de (4-amino-5-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)(morfolino)metanona (94 mg, 0,31 mmol), 2,5-dicloro-W- metilpirimidin-4-amina (55 mg, 0,31 mmol) y acido para-toluenosulfonico (59 mg, 0,31 mmol) en dioxano (4 ml) se calento a 100 °C durante 36 h. Se anadieron una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y DCM (10 ml) y la fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se retiro al vacfo. La purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 0-10 % en isohexano) dio (4-(5-cloro-4- (metilamino)pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)(morfolino)metanona (11 mg, 8 %) en forma de un solido de color blanquecino. CLEM (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 446 a 3,60 min. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,97 (s, 1H), 8,40 (s a, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,59 (c, J = 4,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,95-3,87 (m, 1H), 3,82-3,69 (m, 3H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 2H), 3,13 (d, J = 4,9 Hz, 3H).
Ejemplo 11: (5-cloro-2-fluoro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)- (morfolino)metanona
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Una solucion de 4-amino-5-cloro-2-fluorobenzoato de ferc-butilo (50 mg, 0,20 mmol) en diclorometano (2 ml) y acido trifluoroacetico (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y despues la reaccion se evaporo a sequedad. El residuo se recogio en dioxano (3 ml) y despues se anadieron 2-cloro-W-metil-5-(trifluorometil)pirimidin- 4-amina (42 mg, 0,20 mmol) y acido para-toluenosulfonico (38 mg, 0,20 mmol). La mezcla resultante se calento a 100 °C durante 2 h. Despues de volver a temperatura ambiente, se anadieron DCM (10 ml) y agua (10 m) y la fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba. El disolvente se retiro al vacfo y el residuo se disolvio en DCM (3 ml) y despues se anadieron DIPEA (140 pl, 0,8 mmol) y HATU (85 mg, 0,22 mmol), seguido de morfolina (18 pl, 0,2 mmol). La mezcla se dejo en agitacion a TA durante 4 h y despues se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (25 ml). La mezcla se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se retiro al vacfo. El residuo se purifico por HPLC de fase inversa para dar (5-cloro-2-fluoro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)fenil)-(morfolino)metanona (25 mg, 28 %) en forma de un solido de color blanquecino. CLEM (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 434 a 3,02 min. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,64 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,72 (s a, 1H), 7,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,30 (s a, 1H), 3,80-3,77 (m, 4H), 3,66-3,68 (m, 2H), 3,41-3,39 (m, 2H), 3,12 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
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Ejemplo 12: (3-fluoro-2,6-dimetoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-ilamino)- fenil)(morfolino)metanona
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Una mezcla de 4-amino-3-fluoro-2,6-dimetoxibenzoato de metilo (114 mg, 0,5 mmol) y NaOH 1 N (1,5 ml) en etanol (5 ml) se calento a 60 °C durante 18 horas. El disolvente se retiro al vaclo. El residuo se disolvio en agua (2 ml), se enfrio en un bano de hielo y se acidifico mediante la adicion gota a gota de HCl 2 N a pH 3. La reaccion se evaporo a sequedad y el residuo se disolvio en DCM (10 ml) y despues se anadieron DIPEA (260 pl, 1,5 mmol) y HATU (208 mg, 0,6 mmol), seguido de morfolina (66 pl, 0,75 mmol). La mezcla se dejo en agitacion a TA durante una hora y despues se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml). La mezcla se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se retiro al vaclo. El residuo se recogio en dioxano (2 ml) y despues se anadieron 2- cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (105 mg, 0,5 mmol) y acido para-toluenosulfonico (95 mg, 0,50 mmol). La mezcla resultante se calento a 100 °C durante 30 minutos. Despues de volver a temperatura ambiente, se anadieron DCM (10 ml) y agua (10 m) y la fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba. El disolvente se retiro al vaclo y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa para dar (3-fluoro-2,6-dimetoxi-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-fenil)(morfolino)metanona (18 mg, 8 % en tres etapas) en forma de un solido de color blanquecino. CLEM (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 460 a 3,32 min. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 8,20 (s, 1H), 8,04 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,36 (s a, 1H), 5,30 (s a, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,85-3,82 (m, 5H), 3,80-3,78 (m, 2H), 3,75-3,73 (m, 2H), 3,29-3,27 (m, 2H), 3,11 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
Ejemplo 13: (5-Fluoro-2-metil-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il)amino)- fenil)(morfolino)metanona
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Se anadio acido trifluoroacetico (2 ml) a una solucion de 2-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-5- fluorofenil)(morfolino)metanona (205 mg, 0,45 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues, la reaccion se evaporo a sequedad. El residuo resultante se disolvio en diclorometano y se lavo con una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico. La fase organica se recogio y se filtro a traves de un cartucho de separacion de fases y se evaporo al vaclo. El residuo se anadio a una mezcla de 2-cloro-N-metil-5- (trifluorometil)pirimidin-4-amina (77 mg, 0,36 mmol) y acido para-toluenosulfonico (68,5 mg g, 0,36 mmol) en dioxano (3 ml). La mezcla se agito a 100 °C durante 2 h. Se anadieron una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (20 ml) y DCM (20 ml) y la fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se retiro al vaclo. La purificacion del residuo mediante cromatografla en columna sobre gel de sllice (EtOAc al 0-50 % en iso-hexano) dio un solido, que despues se anadio a una mezcla de acido metilboronico (75 mg, 1,26 mol), carbonato potasico (124 mg, 0,9 mmol) y tetraquis paladio (31 mg, 0,027 mmol) en agua desgasificada (0,8 ml) y dioxano desgasificado (5,5 ml). La mezcla resultante se purgo con nitrogeno, despues se calento a 100 °C durante 18 h. Los volatiles se retiraron a presion reducida y el residuo resultante se disolvio en acetato de etilo y se lavo con una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se filtraron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron. El material en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar (5-fluoro-2-metil-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)(morfolino)metanona (30 mg, 16 % en 3 etapas). CLEM (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 415 a 3,12 min. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 9,17 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,20-7,11 (m, 2H), 3,68-3,64 (m, 4H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,22-
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Ejemplo 14: 5-bromo-2-metoxi-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil) pirimidin-2- il)amino)fenil)(morfolino)metanona
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Se agitaron acido 4-amino-5-bromo-2-metoxibenzoico (1,09 g, 4,42 mmol), DIPEA (1,14 g, 8,84 mmol) y HATU (2,02 g, 5,3 mmol) a temperatura ambiente durante 20 min en diclorometano (60 ml). Se anadio morfolina (0,77 g, 8,84 mmol) y despues la reaccion se agito durante 2 h. El diclorometano se retiro y el residuo resultante se repartio entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de un cartucho de separation de fases y se concentraron. El material resultante se purifico mediante cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo al 50100 %/isohexano) para dar un solido, que se anadio a una mezcla de 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4- amina (671 mg, 3,17 mmol) y acido para-toluenosulfonico (603 mg, 3,17 mmol) en dioxano (70 ml). La reaccion se agito a 100 °C durante 2 h. La solution resultante se evaporo a sequedad y el residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo con una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las porciones organicas combinadas se filtraron a traves de un cartucho de separacion de fases y se evaporaron para proporcionar un residuo, que se purifico mediante cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo al 25-75 %/isohexano) y el residuo resultante se trituro con eter dietllico: eter de petroleo (1:1) para proporcionar 5- bromo-2-metoxi-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)(morfolino)metanona (340 mg, rendimiento del 15 %) en forma de un solido de color blanco.
Ejemplo 15: (2-Metoxi-5-metil-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)- fenil)(morfolino)metanona
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Se anadio 5-bromo-2-metoxi-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)(morfolino)-metanona (340 mg, 0,69 mmol) a una mezcla de acido metil boronico (217 mg, 3,64 mmol), carbonato potasico (359 mg, 2,6 mmol) y tetraquis paladio (90 mg, 0,078 mmol) combinados en agua desgasificada (3 ml) y dioxano desgasificado (20 ml) en un tubo de reaccion. El tubo de reaccion se purgo con nitrogeno, se cerro hermeticamente y despues se calento a 100 °C durante 18 h. Los volatiles se retiraron a presion reducida y el residuo resultante se disolvio en acetato de etilo y se lavo con una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las porciones organicas combinadas se filtraron a traves de un cartucho de separacion de fases y se evaporaron. El material en bruto se purifico mediante cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo al 25-75 %/isohexano) y el material impuro resultante se purifico por HPLC de fase inversa para dar (2-metoxi-5- metil-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)(morfolino)metanona (16 mg, 6 %). CLEM (10 cm_ESCI_bicarb_MeOH): [M + H]+ = 426 a 3,32 min. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 8,17 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80-3,70 (m, 4H), 3,64-3,59 (m, 2H), 3,36-3,19 (m, 2H), 3,09 (d, J = 4,73 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H).
Ejemplo 16: (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxifenil)(D8- morfolino)metanona
imagen45
5
Se preparo (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxifenil)(D8-morfolino)metanona como se ha descrito anteriormente, usando morfolina perdeuterada: CLEM (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 452 a 3,77 min. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,43 (d, J = 12 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,92 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,2 (1H, s a), 3,92 (s, 3H), 3,64-3,58 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
10
En la Tabla 5 se muestran compuestos de acuerdo con la invencion preparados usando los procedimientos anteriores, junto con valores de Ki de LRRK2 (micromolar).
imagen46
3
[5-Metoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5- trifl uorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona LL LL v U.-Y VZI o \ 0,00143
4
[2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino- 5trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- (hexahidro-pirrolo[1,2a]pirazin-2-il)- metanona HN N NH 'XX 0,00341
5
[2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5- trifl uorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]- (1S,5R)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il-metanona F HN N NH ° ® 0,00178
6
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxifenil]- (1S,5R)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il-metanona F JCtf 'TX, k ° ® 0,000501
7
2-Fluoro-5-metoxi-N-metil-4-(4- metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-W-(1-metilpiperidin-4-il)- benzamida HN N NH 0 1 0,00755
8
[2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5- trifl uorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]- (4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-metanona >Cf- Q Q 0,00070
9
[4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2- ilamino)-3-hidroxi-fenil]-morfolin-4-il- metanona aT "A 0,12
10
[5-Cloro-2-hidroxi-4-(4-metilamino-5- trifl uorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona X# HN N NH U 0,0116
11
[2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-
5trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-
(1S,4S)-2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]hept-5-
il-metanona
imagen47
HN N NH
I
imagen48
0,0021
12
[2,3-Difluoro-4-(4-metilamino-5-
trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-
morfolin-4-il-metanona
imagen49
0,0135
13
[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-
ilamino)-2,3-difluoro-fenil]-morfolin-4-
ilmetanona
0,0145
14
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxifenil]- (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept- 5-il-metanona
imagen50
0,00059
15
[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino- 5trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- ( 1 S,4S)-2-oxa-5azabiciclo[2.2.1 ]hept-
5-il-metanona
n^Y^f
A X
HN N NH
imagen51
0,00255
16
[2,5-Difluoro-4-(4-metilamino-5-
trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-
morfolin-4-il-metanona
imagen52
0,0242
17
[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-
ilamino)-2,5-difluoro-fenil]-morfolin-4-
ilmetanona
0,0356
18
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-
2-ilamino)-2-fluoro-W-(2-hidroxi-2-
metilpropil)-5-metoxi-benzamida
0,000429
19
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-2-fluoro-W-(2-hidroxi-2- metilpropil)-5-metoxi-W-metil- benzamida XXs! HN N N ^ 'tx/ cAn^0H 0,00194
20
[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- (3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanona x# HN N NH "XX,1 u 0,00312
21
W-terc-Butil-4-(4-etilamino-5- trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-3- metoxi-benzamida F 1 HN N N ^ 1 1 H HN'X) 0,000371
22
[3-Fluoro-4-(4-metilamino-5- trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-ilmetanona r# HN N NH '"6 I^N^O u 0,0209
23
[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- (4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona X# HN N NH "XX,' r«A° 0,00409
24
[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- (3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-metanona X# HN N NH “A.' fAqA> 0,00667
25
[4-(4-Ciclopropilamino-5- trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-2- fluoro-5-metoxifenil]-morfolin-4-il- metanona F o° 0,000507
26
[4-(4-Azetidin-1 -il-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5- metoxifenil]-morfolin-4-il-metanona F HN'^vNr''N"\ o° 0,0315
27
5-Fluoro-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2- metoxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometilpirimidin-2-ilamino)- benzamida F HN^N^N^ 'A-/ HO" \ H 0,0117
28
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-5-fluoro-W-(2-hidroxi-2- metilpropil)-2-metoxi-benzamida A JL ^ HN N N ^ \^N^O \ H 0,00642
29
5-Fluoro-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2- metoxi-W-metil-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- benzamida xJ^F HN^N^N^ 'A/ HO''^ \ 0,0195
30
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-5-fluoro-W-(2-hidroxi-2- metilpropil)-2-metoxi-W-metil- benzamida F XX ^ HN N N ^ 'A/ \X"N^O 0,00707
31
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-2,5-difluoro-fenil]-morfolin-4- il-metanona F Al HN N N ^ A D 0,00948
32
[2-Fluoro-4-(4-isopropilamino-5- trifl uorometil-pi rimidin-2-ilamino)-5- metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona F HlAAlA "A, ■ A 0,00349
33
[3-Metoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5- trifl uorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona A HN N NH A ' u 0,114
34
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil- pirimidin2-ilamino)-2-fluoro-5- m etoxifenil]-(1 -oxa6-aza-espi ro [3,3]hept-6-il)-metanona F nAf Aixx HN N N ^ 'A" 0,0013
35
2-Fluoro-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5- metoxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometilpirimidin-2-ilamino)- benzamida F HN^N^N^ 0,00436
36
((3S,4S)-3,4-Difluoro-pirrolidin-1-il)-[2- fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- metanona f |gg xXF HN N NH Xx 1 F“0^° ■i F 0,00442
37
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-W- metilbenzamida 'ix k Cr'NH 1 0,00131
38
2-Fluoro-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3- metoxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometilpirimidin-2-ilamino)- benzamida F X> 1 HN^X> HoV 0,0116
39
(3,3-Difluoro-pirrolidin-1-il)-[5-(2- fluoroetoxi)-2-metoxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- metanona X# HN N NH ^' fVj 0 0,00146
40
[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- (1-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-il)- metanona F HN^N^N^ ' 0,00276
41
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-2,3-difluoro-fenil]-morfolin-4- il-metanona F HN N N ^ U> 0,00299
42
[4-(4-Ciclopropilamino-5- trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-5- metoxi-2-metilfenil]-morfolin-4-il- metanona F > " U> 0,00031
43
[5-Cloro-4-(4-etilamino-5- trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-2- metoxi-fenil]-(2-oxa-6-aza- espiro[3,3]hept-6-il)-metanona HN N N ^ KV 0 “X 0,000832
44
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-5-metoxi-2-metilfenil]- morfolin-4-il-metanona LL LL ( u-V Vzi o \ 0,00031
45
4-(4-Ciclopropilamino-5- trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-2- fluoro-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5- metoxi-benzamida F N^^F. HN^N^N^ '‘A/ 0,00031
46
W-terc-Butil-4-(5-ciano-4- etilaminopirimidin-2-ilamino)-3-metoxi- n^Y^N HN^N^N^ V) " 0,00303
benzamida X
47
[3-Difluorometoxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona JC& To ' r^lAo & 0,00598
48
[2-Fluoro-5-(2-fluoro-etoxi)-4-(4- metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona xA HN N NH ^ ' |^lAo u 0,00348
49
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-fluo roetoxi )- fenil]-morfolin-4-il-metanona lA "AX k l^lAo u 0,00202
50
[2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metoxi-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona F xA HN N 0 "A, ' 0 O 0,0333
51
[4-(4-Ciclopropilamino-5- trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-2,3- difluorofenil]-morfolin-4-il-metanona F HN^N^N^ o° 0,00228
52
[4-(4-Ciclopropilamino-5- trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-2,5- difluorofenil]-morfolin-4-il-metanona F HN^N^N^ 'A/ Ao 0,00335
53
[2-Cloro-5-fluoro-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona r# HN^N^N^ r^N^o <U 0,0196
54
4-Etilamino-2-[4-((S)-3-fluoro-pirrolidin- 1-carbonil)-2-metoxifenilamino]- pirimidin-5-carbonitrilo JQC h"On^° 0,0825
55
5-Cloro-2-metoxi-N-metil-4-(4- metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzamida lA HN N NH At A N-N / 0,0145
56
(3,3-Difluoro-pirrolidin-1-il)-[4-(4- etilamino-5-trifl uorometil-pi rimidin-2- ilamino)-2,5-dimetoxifenil]-metanona X# HN N NH t 0,00113
57
[4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2- ilamino)-3-(2-fluoro-etoxi)-fenil]- morfolin-4-ilmetanona _ \ o o H o AX 0 1 LL 0,0145
58
[2-Metoxi-5-metil-4-(4-metilamino-5- trifl uorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona F lA HN N NH At o 0,00563
59
[2-Cloro-4-(4-etilamino-5- trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-5- fluorofenil]-morfolin-4-il-metanona F jOc*' HN N NH o° 0,00431
60
[3-Cloro-2-fluoro-4-(4-metilamino-5- trifl uorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona F XX1"' HN N NH o> 0,0142
61
(3,3-Difluoro-pirrolidin-1-il)-[4-(4- etilamino-5-trifl uorometil-pi rimidin-2- ilamino)-5-(2-fluoro-etoxi)-2-metoxi- fenil]-metanona JO* HN N NH ° 0,00103
62
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-2,6-difluoro-3-metoxifenil]- morfolin-4-il-metanona F rxl HN N N ^ 'Xx " o° 0,00908
63
[2,6-Difluoro-3-metoxi-4-(4-metilamino-
5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-
fenil]-morfolin-4-il-metanona
imagen53
0,0243
64
[4-(4-Etoxi-5-trifluorometil-pirimidin-2-
ilamino)-2-fluoro-5-metoxifenil]-
morfolin-4-il-metanona
imagen54
0,0169
65
[2,5-Dimetoxi-4-(4-metilamino-5-
trifl uorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]-
morfolin-4-il-metanona
imagen55
0,00109
66
(3,3-Difluoro-pirrolidin-1-il)-[4-(4- etilamino-5-trifl uorometil-pi rimidin-2- ilamino)-5-fluorometoxi-2-metoxi-fenil]- metanona
imagen56
0,000388
67
[5-Metoxi-4-(4-metilamino-5- trifl uorometil-pi rimidin-2-ilamino)-2- trifl uorometil-fenil]-morfolin-4- ilmetanona F N^F 1 HN N N V |^N^0 F U 0,00253
68
[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2- ilamino)-5-m etoxi -2-trifl uorometilfenil]- morfolin-4-ilmetanona , HN^N^N^ F 0,00473
69
[5-Cloro-2-fluoro-4-(4-metilamino-5- trifl uorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona F rx* HN N NH "y, ' Cr'N'^i o> 0,00931
70
[4-(4-Ciclopropilamino-5- trifl uorometilpirimidin-2-ilamino)-2- fluoro-5-(2-fluoroetoxi)-fenil]-morfolin-4- il-metanona Ao 0,000658
71
[5-Cloro-4-(4-etilamino-5-
trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-2-
metilfenil]-morfolin-4-il-metanona
imagen57
0,00108
72
[5-Cloro-4-(4-etilamino-5-
trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-2-
fluorometoxifenil]-morfolin-4-ilmetanona
imagen58
0,00146
73
[5-Fluoro-2-metil-4-(4-metilamino-5-
trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-
morfolin-4-il-metanona
imagen59
0,00497
74
[5-Cloro-4-(4-etilamino-5-
trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-2-
fluorofenil]-morfolin-4-il-metanona
imagen60
0,00465
75
{2-Fluoro-4-[4-((1R,2S)-2-
fluorociclopropilamino)-5-trifluorometil-
pirimidin-2-ilamino]-5-metoxi-fenil}-
morfolin-4-ilmetanona
N
A X
HN N NH
imagen61
0,00219
76
(2,2-Dimetil-morfolin-4-il)-[2-fluoro-5-
metoxi-4-(4-metilamino-5-
trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-fenil]-
metanona
imagen62
0,00686
77
[3-Ciclopropoxi-4-(4-metilamino-5-
trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-
morfolin-4-il-metanona
0,00162
78
[5-Cloro-2-difluorometoxi-4-(4-
etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-
ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona
imagen63
0,00687
79
[5-Cloro-2-difluorometoxi-4-(4- metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona HnAn^n'' <U 0,0271
80
4-Etilamino-2-[5-fluoro-4-((S)-3- fluoropirrolidin-1 -carbonil)-2- metoxifenilamino]-pirimidin-5- carbonitrilo HN N NH 'rx k F,0n^° 0,0104
81
4-Etilamino-2-[2-fluoro-4-((S)-3- fluoropirrolidin-1 -carbonil)-5- metoxifenilamino]-pirimidin-5- carbonitrilo A X HN N NH ■v FII,<\X> 0 0,0516
82
[3-Cloro-2,6-dimetoxi-4-(4-metilamino- 5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-morfolin-4-il-metanona F °±x " ''0>YSA ct'n'^si U> 0,00282
83
(2,2-Dimetil-morfolin-4-il)-[3-metoxi4-(4-
metilamino-5-trifluorometil-pirimidin2-
ilamino)-fenil]-metanona
imagen64
0,00174
imagen65
84
[5-(2-Fluoro-etoxi)-2-metil-4-(4-
metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-
ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona
imagen66
F
NH
0,00234
imagen67
85
[5-(2-Fluoro-etoxi)-2-metoxi-4-
(4metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-
ilamino)-fenil]-pirrolidin-1-il-metanona
0,00472
86
(5-cloro-4-(4-(etilamino)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-
metoxifenil)(perdeuteromorfolino)metan
ona
imagen68
0,00409
87
[4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-
ilamino)-2,5-dimetoxi-fenil]-morfolin-4-
ilmetanona
XT
HN N O
I
imagen69
0,0055
88
[5-Fluorometoxi-2-metil-4-(4-
metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-
ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona
imagen70
0,00101
89
{4-[Etil-(4-metilamino-5-
trifluorometilpirimidin-2-il)-amino]-5-
fluorometoxi-2-metil-fenil}-morfolin-4-il-
metanona
imagen71
2,6
90
[5-Fluorometoxi-2-metoxi-4- (4metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamin o)-fenil]-pirrolidin-1-il-metanona
0,0032
91
[4-(4-Ciclobutilamino-5- trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-2- fluoro-5-metoxifenil]-morfolin-4-il- metanona A X HN N NH 'XL, 4 Ao 0,00031
92
[2-Fluoro-5-metil-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona F HN^N^N^ A/ o° 0,00364
93
[4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2- ilamino)-5-metoxi-2-metil-fenil]-morfolin- 4-ilmetanona —o o 0,00555
94
[4-(5-Cloro-4-etoxi-pirimidin-2-ilamino)- 5-metoxi-2-metil-fenil]-morfolin-4- ilmetanona r,H^v- ^—O o 0,00297
95
[2-Fluoro-5-fluorometoxi-4-(4- metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-pirrolidin-1 -il-metanona X# HN N NH A ' O ° 0,00693
96
4-Ciclopropilamino-2-[4-((S)-3- fluoropirrolidin-1 -carbonil)-2- metoxifenilamino]-pirimidin-5- carbonitrilo N-A A JL HN N NH '*0 A F"' <\^J ° 0,00313
97
4-Etilamino-2-[4-((S)-3-fluoro-pirrolidin- 1-carbonil)-2-metoxi-5-metilfenilamino]- pirimidin-5-carbonitrilo n^V^ A X HN N NH Fli,<\X 0 0,00121
98
4-Etilamino-2-[2-fluoro-4-((S)-3- fluoropirrolidin-1-carbonil)-fenilamino]- pirimidin-5-carbonitrilo N^V^ A X HN N NH 'Xb k F,"0^° 0,0175
99
[5-Isopropoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona jd$ yyx. 1 O^N^| o° 0,00366
100
[5-Etoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona O^N^| o° 0,00105
101
[5-Fluorometoxi-2-metil-4-(4metilamino- 5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)- fenil]-pirrolidin-1-il-metanona 1 cr° 0,000685
102
[5-Cloro-4-(4-ciclopropilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2- fluorometoxifenil]-morfolin-4-ilmetanona JC& HN N NH & 0,708
103
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-5-fluoro-2-metilfenil]- morfolin-4-il-metanona 'A. k o° 0,00123
104
(5-metoxi-2-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)fenil)(perdeuteromorfolino)meta nona F HN^N^N^ 'Vx " D^o D Dd 0,000342
105
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5- metoxi-2-metil-benzamida LL LL ( u--Y zi O o \ 0,00031
106
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-2-fluoro-W-(2-hidroxi-1, 1 - dimetiletil)-5-metoxi-benzamida F N^V^F XX ^ HN N N ^ H 0,000406
107
2-[2-Cloro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-
carbonil)-5-metil-fenilamino]-4-
etilamino-pirimidin-5-carbonitrilo
imagen72
0,00912
108
2-[2-Cloro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-
carbonil)-fenilamino]-4-
etilaminopirimidin-5-carbonitrilo
imagen73
0,0289
109
[-Ciclopropilmetoxi-2-metil-4-(4-
metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-
ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona
imagen74
0,00138
110
[5-Fluorometoxi-2-metoxi-4-(4-
metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-
ilamino)-fenil]-piperidin-1-il-metanona
0,00164
111
[5-Cloro-4-(4-etilamino-5- trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-2- fluorometoxifenil]-pirrolidin-1- ilmetanona JC# HN N NH a° 0,00168
112
[4-(4-Ciclobutilamino-5- trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-5- fluoro-2-metoxifenil]-morfolin-4-il- metanona F A X HN N NH >> o 0,000353
113
[5-Cloro-4-(4-ciclobutilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2- metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona F xX HN N NH Cr'N''~S'N| o° 0,000326
114
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-2-fluoro-W-(1- hidroximetilciclopropil)-5-metoxi- benzamida u_ u. ( x If A o \ 0,000559
115
4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-2-fluoro-W-(1- hidroxiciclopropilmetil)-5-metoxi- benzamida HK' o \ 0,00031
116
W-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-5-metoxi-2- metil-4-(4-metilamino-5- trifluorometilpirimidin-2-ilamino)- benzamida HN^N^N^ ^ " 0,00119
117
2-[2-Cloro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1- carbonil)-5-metoxi-fenilamino]-4- etilamino-pirimidin-5-carbonitrilo HN N N ^ "A/ 0 0,0127
118
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-2-fluoro-5-metilfenil]- morfolin-4-il-metanona F aA HN N N ^ A" o° 0,00276
119
120
[4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-
ilamino)-5-fluorometoxi-2-metilfenil]-
pirrolidin-1-il-metanona
5-Fluorometoxi-2-metoxi-W,W-dimetil-4-
(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-
2-ilamino)-benzamida
imagen75
0,0112
0,00442
121
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-
2-ilamino)-5-fluoro-2-fluorometoxifenil]-
pirrolidin-1-il-metanona
imagen76
0,00343
122
[3-Fluoro-2,6-dimetoxi-4-(4-metilamino-
5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-
fenil]-morfolin-4-il-metanona
imagen77
0,00206
123
(4-(4-(2,3-tetradeutero-
ciclopropilamino)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-
fluoro-5-
metoxifenil)(morfolino)metanona
N
A A
HN N NH
imagen78
0,00031
124
[5-Metoxi-4-(4-metilamino-5-
trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-
trifluorometoxifenil]-morfolin-4-
ilmetanona
imagen79
0,0043
125
[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-
2-ilamino)-2,5-dimetoxifenil]-morfolin-4-
il-metanona
imagen80
0,000577
126
[2-Cloro-5-metil-4-(4-metilamino-5-
trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-
morfolin-4-il-metanona
imagen81
0,00679
127
(4-(4-(etilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2- fluoro-5- metoxifenil)(perdeuteromorfolino)metan ona N^F 'U" vv D D
128
(5-bromo-2-metoxi-4-(4-(metilamino)5- (trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)fenil)(morfolino) metanona n*Ycf’ “A/ k/O
129
[4-(4-Ciclobutilamino-5- trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-5- metoxi-2-metilfenil]-morfolin-4-il- metanona F AG 0,00031
130
[2,5-Dimetil-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil1- morfolin-4-il-metanona xJ^F o> 0,00474
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 17: 8-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-W-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxino-5- carboxamida
COOH
imagen82
Br2, acido acetico 120°C, 15 h
COOH Br
C*X
HNO3, H2SO4, acido acetico, 120 °C, 2h
COOH
imagen83
N02
imagen84
imagen85
Etapa 1: acido 6.7-dibromo-2.3-dihidrobenzofb1f1.41dioxino-5-carboxflico
Un matraz de fondo redondo de 20- ml se cargo con acido 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxino-5-carboxflico (1.8 g. 1.0 mmol). bromo (3.16 g. 2.0 mmol) y acido acetico (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a 120 °C durante 2 h y despues se enfrio a 15 °C. Se filtro y el solido se lavo con acido acetico para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (3.0 g. 60 %). CLEM: IEN (desarrollo de 3 minutos). m/z = 337 [M+1]+; Tiempo de retencion: 1.21 minutos.
Etapa 2: acido 6.7-dibromo-8-nitro-2.3-dihidrobenzo[b1[1.41dioxino-5-carboxflico
Un matraz de fondo redondo de 20 ml se cargo con acido 6.7-dibromo-2.3-dihidrobenzo[b1[1.4]dioxin-5-carbox[lico (3.0 g. 0.61 mmol) y acido acetico (2 ml). La mezcla se calento a 37 °C. seguido de la adicion de una solucion de acido nftrico (d = 1.49. 1.0 ml). acido acetico (1.0 ml) y acido sulfurico concentrado (1.0 ml). Despues de calentar a 50 °C durante 1 h. la mezcla se vertio en agua frfa mientras se agitaba. Despues. esta se filtro y el solido se lavo con agua para proporcionar el compuesto del tftulo (1.91 g. 83 %). CLEM: IEN (desarrollo de 3 minutos). m/z = 382 [M+1 ]+; Tiempo de retencion: 1.05 minutos.
Etapa 3: acido 8-amino-2.3-dihidrobenzo[b1[1.41dioxino-5-carboxflico
Un deposito de autoclave se cargo agua (4.0 ml). acido 6.7-dibromo-8-nitro-1.4-benzodioxano-5-carboxflico (1.9 g. 0.5 mmol). carbonato sodico saturado (1.0 ml) y Pd/C (500 mg). La mezcla se hidrogeno a 40 kg/cm2 a 50 °C durante una noche. Despues. esta se filtro y el filtrado se trato con acido clorhfdrico (3.0 ml). La suspension se filtro y el solido se lavo con agua para proporcionar el compuesto del tftulo (253 mg. 26 %). CLEM: IEN (desarrollo de 3 minutos). m/z = 196 [M+1 ]+; Tiempo de retencion: 0.30 minutos.
Etapa 4: 8-amino-M-metil-2.3-dihidrobenzo[b][1.41dioxino-5-carboxamida
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con acido 8-amino-2.3-dihidrobenzo[b][1.4]dioxino-5-carboxflico (200 mg. 1.025 mmol). clorhidrato de metilamina (138 mg. 2.05 mmol). HATU (467 mg. 1.23 mmol). TEA (0.5 ml) y DmF (5.0 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 h. Despues. esta se purifico por Combi- Flash de fase inversa eluyendo con NH4HCO3 al 0.1 % en agua/CH3CN para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de una aceite de color rojo (250 mg. 88 %). CLEM: IEN (desarrollo de 3 minutos). m/z = 209.1 [M+1]+; Tiempo de retencion: 1.53 minutos.
Etapa 5: 8-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-M-metil-2.3-dihidrobenzo[b][1.41dioxino-5-carboxamida
Un vial para microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 8-amino-W-metil-2.3- dihidrobenzo[b][1.4]dioxino-5-carboxamida (50 mg. 0.18 mmol). 2-cloro-W-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (40 mg. 0.18 mmol) y t-BuOH (1.0 ml). La mezcla se calento a 100 °C durante 2 h en irradiacion de microondas. Despues. esta se concentro y el residuo se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (15.4 mg. 32 %). CLEM: IEN (desarrollo de 10 minutos). m/z = 398.1. Tiempo de retencion: 5.471 minutos. RMN 1H (500 MHz. CDCL) 5 8.19 (d. J = 9.0 Hz. 1H). 8.17 (s. 1H). 7.82 (d. J = 4.5 Hz. 1H). 7.67-7.62 (m. 1H). 7.50-7.47 (m. 1H). 5.20 (s. 1H). 4.46-4.44 (m. 2H). 4.41-4.40 (m. 2H). 3.63-3.56 (m. 2H). 3.01 (d. J = 5.0 Hz. 3H). 1.31 (t. J = 7.5 Hz. 3H).
En la Tabla 6 se muestran compuestos de acuerdo con la invencion preparados usando el procedimiento anterior, junto con valores de Ki de LRRK2 (micromolar).
Tabla 6
Nombre Estructura Ki
1
[5-Fluoro-7-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-2,3-dihidro-benzofuran-4-il]-morfolin-4-ilmetanona F HIM N NH o° 0,00255
2
Etilamida del acido 8-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-2,3dihidro-benzo[1,4]dioxino-5-carboxflico F rx* HN N NH 00 k Cr'N''''~x H 0,00031
3
Isopropilamida del acido 8-(4-metilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxino-5- carboxflico LL LL If ^ __o 0,00108
4
Etilamida del acido 8-(4-metilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxino-5- carboxflico LL LL If < __o 0,00103
5
[8-(4-Metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)2,3- dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il]-morfolin-4-il-metanona HN N NH C6 1 U> 0,0019
6
(3,3-Difluoro-pirrolidin-1-il)-[8-(4-etilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il]- metanona F x JL HN N NH c0 k 8 ° 0,000636
7
Metilamida del acido 8-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-2,3dihidro-benzo[1,4]dioxino-5-carboxflico F HN^X) 1 0,000411
8
[8-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3- dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il]-pirrolidin-1 -il-metanona LL LL / If 0,000571
9
[8-(4-Metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)2,3- dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il]-pirrolidin-1-il-metanona LL LL 0,0018
10
[8-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-2,3- dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il]-morfolin-4-il-metanona N^Ya hnAj 0 c6 r^N^O u 0,00317
Ejemplo 18 Ensayo LabChip de LRRK2 in vitro
Este ensayo se uso para determinar la potencia de un compuesto para inhibir la actividad de LRRK2, determinando, 5 Kiapp, CI50 o los valores de inhibicion porcentual. En una placa de polipropileno, se incubaron juntos LRRK2, sustrato
peptfdico marcado de manera fluorescente, ATP y compuesto de ensayo. Usando un LabChip 3000 (Caliper Life Sciences), despues de la reaccion el sustrato se separo por electroforesis capilar en dos grupos: fosforilado o sin fosforilar. Las cantidades relativas de cada uno se cuantificaron mediante la intensidad de fluorescencia. Se determino el Ki de LRRK2 de acuerdo con la ecuacion:
10
Y=V0*( 1 -((x+Ki*(l+S/Km)+Et)/(2 *Et)-(((x+Ki*( 1 +S/Km)+Et)A2- (4*Et*x))A0,5)/(2*Et»).
los valores de Ki en la Tabla 5 y en otras partes en el presente documento se presentan en pM. Las condiciones de ensayo y los materiales usados fueron los siguientes:
15
Condiciones de ensayo finales:
LRRK2 G2019S en MgCE 5 mM: 5,2 nM (Invitrogen lote n.° 567054A)
LRRK2 G2019S en MnCE 1 mM: 11 nM (Invitrogen lote n.° 567054A)
LRRK2 de tipo silvestre en MgCh 5 mM: 15 nM (Invitrogen lote n.° 500607F)
LRRK2 I2020T en MgCE 5 mM: 25 nM (Invitrogen lote n.° 43594)

Sustrato: 1 pM
ATP: 130 pM
Tiempo de reaccion de cinasa: 2 horas
Temperatura: ambiente

Volumen total: 20 pl
ATPapp Kms:
G2019S en MgCE 5 mM: 130 pM

G2019S en MnCE 1 mM: 1 pM

Tipo silvestre en MgCE 5 mM: 80 pM

I2020T en MgCh 5 mM: 14 pM
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Soporte solido: Cinasa:
Sustrato: Placa de
no union:
ATP:
Triton X-100:
Brij-35:
Reactivo de recubrimiento n.° 3 DMSO:
Tampon Solucion
de reaccion completo: de parada:
Tampon de separacion:
Placas de color negro de 384 pocillos de polipropileno de 50 pl de volumen (MatriCal n.° de cat. MP101-1-PP)
LRRK2 G2019S (Invitrogen n.° de cat. PV4882).
LRRK2 de tipo silvestre (Invitrogen n.° de cat. PV4874).
5FAM-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ-CONH2
placas transparentes de 384 pocillos de polipropileno con fondo en V (Greiner, n.° de cat. 781280).
ATP 10 mM (Senalizacion celular n.° de cat. 9804).
Triton X-100.
Brij-35 (Pierce n.° de cat. 20150).
Reactivo de recubrimiento n.° 3 (Caliper).
DMSO (Sigma n.° de cat. 34869-100ML).
H2O/Tris 25 mM, pH 8,0/MgCl2 5 mM/DTT 2 mM/Triton X-100 al 0,01 %.
H2O/HEPES 100 mM, pH 7,2/Brij-35 al 0,015 %/Reactivo de recubrimiento n.° 3 al 0,2 %/EDTA 20 mM.
H2O/HEPES 100 mM, pH 7,2/Brij-35 al 0,015 %/Reactivo de recubrimiento n.° 3 al 0,1 %/Reactivo de recubrimiento n.° 8 a 1:200/EDTA al 10 mM/DMSO al 5 %.
Preparacion de la placa del compuesto:
Para diluciones en serie, se anadieron 34,6 pl de DMSO a las columnas 3-24. Para los controles de ensayo, se anadieron 37,5 pl de DMSO a las columnas 1 y 2 de las filas A y P. a, d y 50 pl de G-028831 25 pM (Staurosporina) a las columnas 1 y 2, fila B. Para las muestras: para empezar a 100 pM, se anadieron 37,5 pl de DMSO a las columnas 1 y 2, despues 12,5 pl del compuesto de 10 mM; para empezar a 10 pM, se anadieron 78 pl de DMSO a las columnas 1 y 2, despues 2 pl del compuesto de 10 mM; y para empezar a 1 pM, se anadio compuesto de 25 pM (2 pl del comp. de 10 mM + 798 pl de DMSO) se anadio a las columnas vaclas 1 y 2. Se uso un instrumento de precision para realizar diluciones en serie de 1:3,16 ("PLK_BM_serial_halflog").
Preparacion de ATP:
El ATP se diluyo hasta 282,1 pM en tampon de cinasa completa (la concentration final fue de 130 pM).
Preparacion total y del blanco:
En el tampon de reaccion completa, se diluyo el sustrato hasta 4 pM. Se combinaron volumenes iguales de tampon de reaccion completa y sustrato de 4 pM para obtener el blanco. se combinaron volumenes iguales de tampon de reaccion completa y sustrato de 4 pM y se anadio a la solution combinada concentracion 2X final de LRRK2.
Procedimiento de ensayo:
A una placa de 50 pl de polipropileno, se le anadieron 5 pl/pocillo de tampon/sustrato manualmente a pocillos en blanco. Se uso un Biomek FX para empezar la reaccion de cinasa ("PLK SAR 23 ATP"). Se anadieron los siguientes a los pocillos apropiados:
2 pl del compuesto + 23 pl de ATP;
5 pl/pocillo del compuesto/ATP en placa de ensayo;
5 pl/pocillo de cinasa/sustrato en placa de ensayo;
La placa se incubo durante 2 horas en la oscuridad. Se uso Biomek FX para detener la reaccion de cinasa ("PLK Stop"), y se anadieron 10 pl/pocillo de la solucion de parada a la placa de ensayo. Los resultados se leyeron en el LabChip 3000.
Protocolo de Lab Chip 3000:
El LabChip 3000 se ejecuto usando la tarea "LRRK2 CI50" con las siguientes configuraciones de tarea:
Presion:
Tension aguas abajo:
Tension aguas arriba:
Tiempo de aspiration de tampon despues de la muestra: Tiempo de aspiracion de tampon despues de la coloration: Tiempo de retardo final:
-1,4 psi -500 V -2350 V 75 segundos 75 segundos 200 segundos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este ensayo se uso para determinar la potencia de un compuesto para inhibir la actividad de LRRK2, determinando, Kiapp, CI50 o los valores de inhibicion porcentual. En placas proxiplate F de 384 pocillos de fondo oscuro se incubaron juntos LRRK2, anticuerpos anti-GST marcados con Eu, marcador de cinasa 236 Alexa Fluor® y compuesto de ensayo.
La union del "marcador" Alexa Fluor® a una cinasa se detecto mediante la adicion de un anticuerpo anti-GST marcado con Eu. La union del marcador y el anticuerpo a una cinasa da como resultado un alto grado de FRET, mientras que el desplazamiento del marcador con un inhibidor de cinasa da como resultado una perdida de FRET.
Las condiciones de ensayo y los materiales usados fueron los siguientes:
Condiciones de ensayo finales:
GST-LRRK2 G2019S
10 nM
anticuerpo anti-GST marcado con Eu
2 nM
Marcador de cinasa 236
8,5 nM
Tiempo de reaccion de cinasa:
1 horas
Temperatura:
ambiente
Volumen total:
15 pl
DMSO
1 %
Materiales:
placas proxiplates F de 384 pocillos de fondo oscuro Perkin Elmer n.° de cat. 6008260 Cinasa: LRRK2 G2019S Invitrogen n.° de cat PV4882(LOT 567054A)
anticuerpo anti-GST marcado con Eu Invitrogen n.° de cat. PV5594
Marcador de cinasa 236 Alexa Fluor® Invitrogen n.° de cat. PV5594
TRISHCl Sigma n.° de cat D8418
EGTA
Brij-35:
DMSO:
MgCl2
EGTA Sigma n.° de cat E3889 Sigma n.° de cat. B4184 (30 % p/v) Sigma n.° de cat. D8418 Sigma n.° de cat. M9272
Tampon de reaccion: H2O/Tris 50 mM, pH 7,4/MgCl2 10 mM/EGTA 1 mM/Brij 35 al 0,01 %.
Preparacion de la placa del compuesto:
Los compuestos de ensayo se diluyen en serie (solucion madre de 10 mM) a 1:3,16 (20 ul + 43,2 ul) en DMSO al 100 %. curva 12 pt. Diluir cada concentracion a 1:33,3 (3 ul +97 ul) en un tampon de reaccion. Sellar 5 ul a la placa de ensayo. Concentracion de prueba final maxima 100 uM.
Preparacion total y del blanco:
En un tampon de reaccion, se anadieron 5 ul de DMSO (3 %) a los pocillos totales y de blanco y se anadieron 5 ul de anticuerpo anti-GST marcado con Eu (6 nM) a pocillos de blanco.
Procedimiento de ensayo:
Anadir 5 ul de LRRK2 (30 nM)/anticuerpo anti-GST marcado con Eu (6 nM), mezclar al compuesto y pocillos totales. Anadir 5 ul de marcador de cinasa (25,5 nM) a todos los pocillos. Incubar placas a temperatura ambiente durante 1 hora en un agitador de placa (agitacion suave). Leer el protocolo HTRF en el lector Perkin Elmer EnVision.
Manejo de datos:
Calcular la relacion: (665/620)*10000. Restar los valores medios de fondo de todos los puntos de datos. Calcular el % de control para cada valor de ensayo. Hacer grafico de % control frente a concentracion del compuesto. Calcular el valor Ki (ajuste de curva xlfit-Ecuacion de Morrison).
Resultados expresados como un Ki en pM. La ecuacion para Ki: Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)“2-(4*Et*x))n0,5)/(2*Et)))
En donde Et = 4 nM
kd (marcador) = 8,5 nM
Concentracion de marcador (S) = 8,5 nM.
5
10
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20
25
La enfermedad de Parkinson puede replicarse en ratones y en primates mediante la administracion de tetrahidropiridina de 1 -metil-4-fenilo (MPTP), una neurotoxina dopaminergica nigroestriatal selectiva que produce una perdida de marcadores terminales nerviosos de dopamina estriada (DA). Los compuestos de la invencion pueden evaluarse para la eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson usando neurodegeneracion inducida por MPTP, siguiendo generalmente el protocolo descrito por Saporito et al., J. Pharmacology (1999) Vol. 288, pags. 421427.
En resumen, la MPTP se disuelve en PBS a concentraciones de 2-4 mg/ml, y los ratones (machos C57 pesando 2025 g) reciben una inyeccion subcutanea de 20 a 40 mg/kg. Los compuestos de la invencion se solubilizan con hidroxiestearato de polietilenglicol y se disuelven en PBS. A los ratones se les administra 10 ml/kg de solucion de compuesto por inyeccion subcutanea 4 a 6 h antes de la administracion de MPTP, y despues, diariamente durante 7 dlas. En el dla de la ultima inyeccion, los ratones se sacrifican y el cerebro medio se bloquea y se fija en paraformaldehldo. Los estriados se diseccionan, se pesan y se almacenan a -70 °C.
Los estriados recogidos de esta manera, se evaluaron para el contenido de dopamina y sus metabolitos de acido dihidroxifenilacetico y acido homovanllico, por HPLC con deteccion electroqulmica como se describe por Sonsalla et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Vol. 242, pags. 850-857. Los estriados tambien pueden evaluarse usando el ensayo de tirosina hidroxilasa de Okunu et al., Anal Biochem (1987) Vol. 129, paginas 405-411 midiendo el desprendimiento de 14CO2 asociado con la conversion mediada con tirosina hidroxilasa de tirosina marcada a L- dopa. Los estriados pueden evaluarse adicionalmente usando el ensayo de Monoamina oxidasa-B como se describe por White et al., Life Sci. (1984), Volumen 35, paginas 827-833, y controlando la captacion de dopamina como se describe por Saporito et al.,(1992) Vol. 260, pags. 1400-1409.

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    1. Compuestos de la formula I:
    imagen1
    o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que:
    m es de 0 a 3;
    X es: -NRa-; -O-; o -S(O)r- en el que r es de 0 a 2 y Ra es hidrogeno o alquilo Ci-a;
    R1 es: alquilo Ci-a; alquenilo C2-a; alquinilo C2-a; halo-alquilo Ci-a; alcoxi Ci-a-alquilo Ci-a; hidroxi-alquilo Ci-a; amino-alquilo Ci-a; alquilsulfonil Ci-a-alquilo Ci-a; cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con alquilo Ci-a o halo; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a en donde la porcion de cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-a; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-a; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-a; o R1 y Ra junto con los atomos a los que estan unidos pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S y que esta sustituido con oxo, halo o alquilo Ci-a;
    R2 es: halo; alcoxi Ci-a; ciano; alquinilo C2-a; alquenilo C2-a; halo-alquilo Ci-a; halo-alcoxi Ci-a; cicloalquilo C3-a en donde la porcion de cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-a; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a en donde la porcion de cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-a; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-a; acetilo; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-a;
    R3 es: -OR4; halo; ciano; alquilo Ci-a; halo-alquilo Ci-a; cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con alquilo Ci-a; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a en donde la porcion de cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-a; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-a; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-a;
    R4 es: hidrogeno; alquilo Ci-a; halo-alquilo Ci-a; alcoxi Ci-a-alquilo Ci-a; cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con alquilo Ci-a o halo; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a en el que la porcion de cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-a o halo; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-a; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-a;
    R5 es: hidrogeno; o alquilo Ci-a;
    Ra es: hidrogeno; alquilo Ci-a; alcoxi Ci-a-alquilo Ci-a; hidroxi-alquilo Ci-a; amino-alquilo Ci-a; cicloalquilo C3-a; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a; heteroarilo, heterociclilo; o heterociclil-alquilo Ci-a; en donde cada uno de cicloalquilo C3-a, cicloalquil C3-a-alquilo-Ci-a, heteroarilo, heterociclilo y heterociclil-alquilo Ci-a puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados independientemente entre: alquilo Ci-a; halo-alquilo Ci-a; alcoxi Ci-a; halo-alcoxi Ci-a; hidroxi; hidroxi-alquilo Ci-a; halo; nitrilo; alquil Ci-a-carbonilo; alquil-sulfonilo Ci-a; cicloalquilo C3-a; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a; cicloalquil C3-a-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros; o R5 y Ra, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de tres a siete miembros, que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S(O)n, y que esta opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados independientemente entre: alquilo Ci-a; halo-alquilo Ci-a; alcoxi Ci-a; haloalcoxi Ci-a; hidroxi; alcoxi Ci-a-alquilo Ci-a; hidroxi-alquilo Ci-a; halo, nitrilo; alquil Ci-a- carbonilo; alquil-sulfonilo Ci-a; cicloalquilo C3-a; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a; cicloalquil C3-a-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros; y
    R7 es: halo; alquilo Ci-a; alcoxi Ci-a; halo-alquilo Ci-a; o halo-alcoxi Ci-a; compuesto que se selecciona entre:
    [5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-
    metanona;
    [5-Cloro-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [5-Metoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]-(hexahidro-pirrolo[1,2a]pi razin-2-il)- metanona;
    [2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]-(1S,5R)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-
    3-il-metanona;
    [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(1S,5R)-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-
    il-metanona;
    5
    10
    15
    20
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    45
    50
    55
    60
    65
    2-Fluoro-5-metoxi-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-
    benzamida;
    [2-Fl uoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)- metanona;
    [4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-3-hidroxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [5-Cloro-2-hidroxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(1S,4S)-2-oxa-5-
    azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona;
    [2,3-Difluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2,3-difluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-
    5-il-metanona;
    [5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-
    5-il-metanona;
    [2,5-Difluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2,5-difluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxibenzamida;
    4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxi-N-metil- benzamida;
    [5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-
    metanona;
    W-terc-Butil-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-3-metoxi-benzamida; [3-Fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- metanona;
    [5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-metanona;
    [4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
    [4-(4-Azetidin-1-il-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    5- Fluoro-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida;
    4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxibenzamida;
    5- Fluoro-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-W-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- benzamida;
    4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-W-metil-
    benzamida;
    [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,5-difluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [2-Fluoro-4-(4-isopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxifenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [3-Metoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(1-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-il)-
    metanona;
    2-Fluoro-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida;
    ((3S,4S)-3,4-Difluoro-pirrolidin-1-il)-[2-fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-
    metanona;
    4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-W-metil-benzamida;
    2-Fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida;
    (3,3-Difluoro-pirrolidin-1-il)-[5-(2-fluoro-etoxi)-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-
    metanona;
    [5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(1-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-il)-
    metanona;
    [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3-difluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-metil-fenil]-morfolin-4-ilmetanona; [5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxifenil]-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-il)- metanona;
    [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-metilfenil]-morfolin-4-il-metanona;
    4-(4-Cidopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxi-benzamida;
    W-terc-Butil-4-(5-ciano-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-benzamida;
    [3-Difluorometoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [2-Fluoro-5-(2-fluoro-etoxi)-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
    [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
    [2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metoxi-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3-difluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,5-difluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [2-Cloro-5-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    4- Etilamino-2-[4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo;
    5- Cloro-2-metoxi-W-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzamida;
    (3,3-Difluoro-pirrolidi n-1-il)-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-2,5-dimetoxi-fenil]-metanona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
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    50
    55
    60
    65
    [4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-3-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [2-Metoxi-5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [2-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluorofenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [3-Cloro-2-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    (3,3-Difluoro-pi rrolidin-1-il)-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-(2-fluoro-etoxi)-2-metoxi-fenil]- metanona;
    [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,6-difluoro-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [2,6-Difluoro-3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
    [4-(4-Etoxi-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxifenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [2,5-Dimetoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    (3,3-Difluoro-pirrolidin-1-il)-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluorometoxi-2-metoxi-fenil]-
    metanona;
    [5-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-2-trifluorometil-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
    [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-trifluorometilfenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [5-Cloro-2-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metilfenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluorometoxi-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
    [5-Fluoro-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    {2-Fluoro-4-[4-((1R,2S)-2-fluoro-ciclopropilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-5-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-
    metanona;
    (2,2-Dimetil-morfolin-4-il)-[2-fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanona;
    [3-Ciclopropoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [5-Cloro-2-difluorometoxi-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
    [5-Cloro-2-difluorometoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
    4-Etilamino-2-[5-fluoro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo;
    4-Etilamino-2-[2-fluoro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-5-metoxi-fenilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo;
    [3-Cloro-2,6-dimetoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
    (2,2-Dimetil-morfolin-4-il)-[3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanona;
    [5-(2-Fluoro-etoxi)-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [5-(2-Fluoro-etoxi)-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-1-il-metanona;
    (5-cloro-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-metoxifenil)(perdeuteromorfolino)metanona;
    [4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [5-Fluorometoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
    {4-[Etil-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-amino]-5-fluorometoxi-2-metil-fenil}-morfolin-4-il-metanona;
    [5-Fluorometoxi-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-1-ilmetanona;
    [4-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
    [2-Fluoro-5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [4-(5-Cloro-4-etoxi-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [2-Fluoro-5-fluorometoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-1-ilmetanona;
    4-Ciclopropilamino-2-[4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo;
    4-Etilamino-2-[4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-2-metoxi-5-metil-fenilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo;
    4-Etilamino-2-[2-fluoro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo;
    [5-Isopropoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
    [5-Etoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [5-Fluorometoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-1-ilmetanona;
    [5-Cloro-4-(4-ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluorometoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-2-metilfenil]-morfolin-4-il-metanona;
    (5-metoxi-2-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(perdeuteromorfolino)metanona;
    4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metoxi-2-metilbenzamida;
    4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-W-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-5-metoxibenzamida;
    2-[2-Cloro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-5-metil-fenilamino]-4-etilamino-pirimidin-5-carbonitrilo;
    2-[2-Cloro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-fenilamino]-4-etilamino-pirimidin-5-carbonitrilo;
    [5-Ciclopropilmetoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [5-Fluorometoxi-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-piperidin-1-ilmetanona;
    [5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluorometoxi-fenil]-pirrolidin-1-ilmetanona;
    [4-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-2-metoxifenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [5-Cloro-4-(4-ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxifenil]-morfolin-4-ilmetanona;
    4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropil)-5-metoxibenzamida;
    4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-W-(1-hidroxi-ciclopropilmetil)-5-metoxibenzamida;
    W-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida;
    2-[2-Cloro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-5-metoxi-fenilamino]-4-etilamino-pirimidin-5-carbonitrilo;
    [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metilfenil]-morfolin-4-il-metanona;
    [4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-5-fluorometoxi-2-metil-fenil]-pirrolidin-1-il-metanona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    5-Fluorometoxi-2-metoxi-N,N-dimetil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida;
    [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-2-fluorometoxifenil]-pirrolidin-1-il-metanona;
    [3-Fluoro-2,6-dimetoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-ilmetanona;
    (4-(4-(2,3-tetradeutero-ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-
    metoxifenil)(morfolino)metanona;
    [5-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-2-trifluorometoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetoxifenil]-morfolin-4-il-metanona; [2-Cloro-5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxifenil)(perdeuteromorfolino)metanona; (5-bromo-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona; [4-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona; y [2,5-Dimetil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de formula II
    imagen2
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
    A es un anillo de cinco o seis miembros que incluye opcionalmente uno o dos heteroatomos, cada uno selecccionado independientemente entre O, N y S, estando el anillo A opcionalmente sustituido una o mas veces con R8; m es de 0 a 2;
    X es: -NRa-; -O-; o -S(O)r en el que r es de 0 a 2 y Ra es hidrogeno o alquilo Ci-6;
    R1 es: alquilo Ci-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi Ci-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo Ci-6; amino-alquilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; cicloalquil C3.6-alquilo C1-6 en donde la porcion de cicloalquilo C3.6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6; o R1 y Ra junto con los atomos a los que estan unidos pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que esta sustituido con oxo, halo o alquilo C1-6;
    R2 es: halo; alcoxi C1-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1.6; cicloalquilo C3-6 en donde la porcion de cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1.6 en donde la porcion de cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo C1-6; acetilo; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
    R5 es: hidrogeno; o alquilo C1-6;
    R6 es: hidrogeno; alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; cicloalquilo C3.6; cicloalquil C3-6-alquilo C1.6; heterociclilo; o heterociclil-alquilo C1-6; en donde cada uno de cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, heterociclilo y heterociclil-alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1.6; alcoxi C1.6; halo-alcoxi C1.6; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-6; halo; nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil-sulfonilo C1.6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3.6-alquilo C1-6; cicloalquil C3.6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;
    o R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de tres a siete miembros, que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S(O)n, y que esta opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; haloalcoxi C1-6; hidroxi; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; halo, nitrilo; alquil C1-6-
    carbonilo; alquil-sulfonilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1.6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;
    R7 es: halo; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; o halo-alcoxi C1-6; y R8 es: halo; alquilo C1.6; u oxo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que dicho compuesto es de formula III:
    imagen3
    en la que:
    R5
    III
    Y es -O o -CHR8-; y Z es -O o -CHR8-, o Z esta ausente.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que el compuesto es:
    [5-Fluoro-7-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-benzofuran-4-il]-morfolin-4-il-metanona; Etilamida del acido 8-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxino-5-carboxllico; Isopropilamida del acido 8-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxino-5- carboxllico;
    Etilamida del acido 8-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxino-5- carboxllico;
    [8-(4-Metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il]-morfolin-4-ilmetanona; (3,3-Difluoro-pirrolidi n-1-il)-[8-(4-etilamino-5-trifluorometil-pi rimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il]- metanona;
    Metilamida del acido 8-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxino-5- carboxllico;
    [8-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il]-pirrolidin-1-ilmetanona; [8-(4-Metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il]-pirrolidin-1-il-metanona; o [8-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il]-morfolin-4-il-metanona; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Una composicion que comprende:
    un vehlculo farmaceuticamente aceptable; y
    un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4.
  6. 6. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en la prevencion o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
  7. 7. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 5 para su uso en la prevencion o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
  8. 8. Un compuesto de la reivindicacion 1, que es [4-(4-ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5- metoxifenil]-morfolin-4-il-metanona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
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