CN105801493A - 作为激酶lrrk2调节剂用于治疗帕金森病的2-苯基氨基嘧啶衍生物 - Google Patents

作为激酶lrrk2调节剂用于治疗帕金森病的2-苯基氨基嘧啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为激酶LRRK2调节剂用于治疗帕金森病的2?苯基氨基嘧啶衍生物。本发明公开了式(I)的具体化合物或其药用盐，其中m，X，R1，R2，R3，R5，R6和R7如本文所定义。还公开了制备该化合物的方法和使用所述化合物用于治疗与LRRK2受体相关的疾病如帕金森病的方法。

Description

作为激酶LRRK2调节剂用于治疗帕金森病的2-苯基氨基嘧啶衍生物
本申请是PCT国际申请日为2012年11月28日，PCT国际申请号为PCT/EP2012/073762、中国国家申请号为201280058444.X、发明名称为《作为激酶LRRK2调节剂用于治疗帕金森病的2-苯基氨基嘧啶衍生物》的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及调节LRRK2的功能并且可用于治疗LRRK2介导的疾病和病症如帕金森病的化合物。
背景技术
神经变性疾病如帕金森病、雷维小体(Lewybody)痴呆和亨廷顿病影响数百万个体。帕金森病是一种慢性、进展性运动系统障碍，大约每1000个人中有一个遭受该病的痛苦，其中遗传性帕金森病占所有患者的5-10％。帕金森病由中脑多巴胺神经元的进展性损失引起，使得患者具有受损的指挥和控制他们的行动的能力。原发性帕金森病症状是发抖、僵硬、运动迟钝和受损的平衡力。许多帕金森病患者还经历其他症状如情绪变化、记忆丧失、说话问题和睡眠障碍。
编码富亮氨酸重复激酶2蛋白(LRRK2)的基因已被鉴别出与遗传性帕金森病相关(Paisan-Ruiz等，Neuron，Vol.44(4)，2004，pp595-600；Zimprich等，Neuron，Vol.44(4)，2004，601-607)。体外研究表明，相比于野生型，帕金森病相关的突变导致增高的LRRK2激酶活性以及降低的GTP水解速率(Guo等，ExperimentalCellResearch，Vol.313(16)，2007，pp.3658-3670)。抗-LRRK2抗体已被用来标记与帕金森病相关的脑干雷维小体和与Lewis体痴呆相关的皮质抗体，表明LRRK2可以在雷维小体形成和与这些疾病相关的发病机制中起重要作用(Zhou等，MolecularDegeneration，2006，1：17doi：10.1186/1750-1326-1-17)。LRRK2还已被鉴别为潜在地与升高的对克罗恩氏病的易感性和对麻风病的易感性相关的基因(Zhang等，NewEnglandJ.Med.Vol.361(2009)PP.2609-2618)。
LRRK2也与以下相关：轻度认知受损向阿尔茨海默病转变(WO2007/149789)；L-多巴诱发的运动障碍(Hurley等，Eur.J.Neurosci.，Vol.26，2007，pp.171-177；与神经元前体分化相关的CNS障碍(Milosevic等，Neurodegen.，Vol.4，2009，p.25)；癌症如肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌和肺癌以及急性髓性白血病(WO2011/038572)；乳突状肾癌和甲状腺癌(Looyenga等，www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108)；多发性骨髓瘤(Chapman等，NatureVol.471，2011，pp.467-472)；肌萎缩侧索硬化(Shtilbans等，AmyotrophicLateralSclerosis″EarlyOnline2011，pp.1-7)；类风湿性关节炎(Nakamura等，DNARes.Vol.13(4)，2006，pp.169-183)；以及脊椎强直(ankylosingspondylytis)(Danoy等，PLoSGenetics，Vol.6(12)，2010，e1001195，pp.1-5)。
因此，有效调节LRRK2活性的化合物和组合物可以提供对于以下疾病的治疗：神经变性疾病如帕金森病和雷维小体痴呆，CNS障碍如阿尔茨海默病和L-多巴诱发的运动障碍，癌症如肾癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳突癌和肺癌、急性髓性白血病和多发性骨髓瘤，以及炎性疾病如麻风病、克劳恩氏病、肌萎缩侧索硬化、类风湿性关节炎和脊椎强直。特别地，需要具有LRRK2亲和力的化合物，该化合物相对于其他激酶如JAK2对于LRRK2是选择性的，并且其可以提供用于治疗神经变性疾病如帕金森病的有效药物。
发明内容
本发明提供式I化合物：
或其药用盐，
其中：
m为0至3；
X为：-NRa-；-O-；或-S(O)r-，其中r为0至2并且Ra是氢或C1-6烷基；
R1为：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基或卤代取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢吡喃基；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
或R1和Ra与它们连接的原子一起可以形成三至六元环，所述三至六元环可以任选包括选自O，N和S的另外的杂原子，并且其被氧代，卤代或C1-6烷基取代；
R2为：卤代；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C3-6环烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；乙酰基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R3为：-OR4；卤代；氰基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R4为：氢；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基或卤代取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基或卤代取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R5为：氢；或C1-6烷基；
R6为：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；杂环基；或杂环基-C1-6烷基；其中所述C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，杂环基和杂环基-C1-6烷基各自可以任选被一，二，三或四个基团取代，所述基团独立地选自：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤代；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环；
或R5和R6与它们连接的氮原子一起形成三至七元环，所述三至七元环任选包括选自O，N和S(O)n的另外的杂原子，并且其任选被一，二，三或四个基团取代，所述基团独立地选自：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；卤代，腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环；并且
R7为：卤代；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；或卤代-C1-6烷氧基；
其中所述化合物选自：
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[5-氯-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(1S，5R)-8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-(1S，5R)-8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-甲酮；
2-氟-5-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-羟基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-2-羟基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-甲酮；
[2，3-二氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-甲酮；
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-甲酮；
[2，5-二氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-苯甲酰胺；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；
N-叔丁基-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；
[3-氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-甲酮；
[4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-氮杂环丁烷-1-基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
5-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺；
5-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-4-(4-异丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[3-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-(1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮；
2-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
((3S，4S)-3，4-二氟-吡咯烷-1-基)-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[5-(2-氟-乙氧基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮；
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-苯甲酰胺；
N-叔丁基-4-(5-氰基-4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；
[3-二氟甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-5-(2-氟-乙氧基)-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-(2-氟-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲氧基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氯-5-氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
4-乙基氨基-2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-5-甲腈；
5-氯-2-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺；
(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲氧基-苯基]-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[3-氯-2-氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-(2-氟-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，6-二氟-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2，6-二氟-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-乙氧基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2，5-二甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟甲氧基-2-甲氧基-苯基]-甲酮；
[5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-2-氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-(2-氟-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氟-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
{2-氟-4-[4-((1R，2S)-2-氟-环丙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮；
(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮；
[3-环丙氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-2-二氟甲氧基-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-2-二氟甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
4-乙基氨基-2-[5-氟-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-5-甲腈；
4-乙基氨基-2-[2-氟-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-5-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-5-甲腈；
[3-氯-2，6-二甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮；
[5-(2-氟-乙氧基)-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-(2-氟-乙氧基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
(5-氯-4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基苯基)(全氘吗啉代)甲酮；
[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氟甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
{4-[乙基-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-氨基]-5-氟甲氧基-2-甲基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氟甲氧基-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[4-(4-环丁基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-5-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(5-氯-4-乙氧基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-5-氟甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
4-环丙基氨基-2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-5-甲腈；
4-乙基氨基-2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-5-甲基-苯基氨基]-嘧啶-5-甲腈；
4-乙基氨基-2-[2-氟-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基]-嘧啶-5-甲腈；
[5-异丙氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-乙氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氟甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
(5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(全氘吗啉代)甲酮；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-5-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[2-氯-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-苯基氨基]-4-乙基氨基-嘧啶-5-甲腈；
2-[2-氯-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基]-4-乙基氨基-嘧啶-5-甲腈；
[5-环丙基甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氟甲氧基-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-哌啶-1-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[4-(4-环丁基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-环丁基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-(1-羟基甲基-环丙基)-5-甲氧基-苯甲酰胺；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-(1-羟基-环丙基甲基)-5-甲氧基-苯甲酰胺；
N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
2-[2-氯-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-5-甲氧基-苯基氨基]-4-乙基氨基-嘧啶-5-甲腈；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟甲氧基-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
5-氟甲氧基-2-甲氧基-N，N-二甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-氟甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[3-氟-2，6-二甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
(4-(4-(2，3-四氘-环丙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮；
[5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-三氟甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氯-5-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(全氘吗啉代)甲酮；
(5-溴-2-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮；
[4-(4-环丁基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；和
[2，5-二甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮。
本发明还提供包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物的方法、以及制备所述化合物的方法。
具体实施方式
定义
除非另有指明，在本申请，包括说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下给出的定义。必须注意，当在说明书和所附权利要求书中使用时，除非上下文明确另外指出，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代。
“烷基”是指单价直链或支链饱和烃部分，仅由碳和氢原子构成，具有一至十二个碳原子。“低级烷基”是指一至六个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基，辛基，十二烷基等。
“烯基”是指含有至少一个双键的二至六个碳原子的直链单价烃基或三至六个碳原子的支链单价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的二至六个碳原子的直链单价烃基或三至六个碳原子的支链单价烃基，例如乙炔基、丙炔基等。
“亚烷基”是指一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”和“烷基氧基”可以互换使用，是指式-OR的部分，其中R是如本文定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指式Ra-O-Rb-的部分，其中Ra和Rb分别是如本文定义的烷基和亚烷基。示例性烷氧基烷基包括，例如2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，1-甲基-2-甲氧基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基，和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷氧基烷氧基”是指式-O-R-R’的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和烷氧基。
“烷基羰基”是指式-C(O)-R的部分，其中R是如本文定义的烷基。
“烷氧基羰基”是指式-C(O)-R的基团，其中R是如本文定义的烷氧基。
“烷基羰基烷基”是指式-R-C(O)-R的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和烷基。
“烷氧基羰基烷基”是指式-R-C(O)-R的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和烷氧基。
“烷氧基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-R’的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和烷氧基。
“羟基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是如本文定义的亚烷基。
“烷基氨基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-NHR’的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和烷基。
“二烷基氨基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-NR’R”的基团，其中R是如本文定义的亚烷基而R’和R”是如本文定义的烷基。
“烷基氨基烷氧基”是指式-O-R-NHR’的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和烷基。
“二烷基氨基烷氧基”是指式-O-R-NR’R’的基团，其中R是如本文定义的亚烷基而R’和R”是如本文定义的烷基。
“烷基磺酰基”是指式-SO2-R的部分，其中R是如本文定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”是指式-R′-SO2-R″的部分，其中R’和R″分别是如本文定义的亚烷基和烷基。
“烷基磺酰基烷氧基”是指式-O-R-SO2-R’的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和烷基。
“氨基”是指式-NRR′的部分，其中R和R’各自独立地是氢或如本文定义的烷基。“氨基”因此包括“烷基氨基(其中R和R’中的一个是烷基而另一个是氢)和“二烷基氨基(其中R和R’都是烷基)。
“氨基羰基”是指式-C(O)-R的基团，其中R是如本文定义的氨基。
“烷氧基氨基”是指式-NR-OR′的部分，其中R是氢或烷基而R′是烷基，其中烷基如本文所定义。
“烷硫基”是指式-SR的部分，其中R是如本文定义的烷基。
“氨基烷基”是指基团-R-R′，其中R′和R分别是如本文定义的氨基和亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基，氨基乙基，1-氨基丙基，2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或两次以分别提供“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基，甲基氨基乙基，甲基氨基丙基，乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基，二甲基氨基乙基，二甲基氨基丙基，N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基烷氧基”是指基团-OR-R′，其中R′和R分别是如本文定义的氨基和亚烷基。
“烷基磺酰胺基”是指式-NR′SO2-R的部分，其中R是烷基而R′是氢或烷基。
“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲酰基烷基”是指式-R-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R是亚烷基而R′，R″各自独立地是氢或如本文定义的烷基。
“炔基烷氧基”是指式-O-R-R′的基团，其中R和R′分别是如本文定义的亚烷基和炔基。
“芳基”是指由单环、双环或三环芳族环构成的单价环状芳烃部分。芳基可以如本文定义的任选取代。芳基部分的实例包括但不限于苯基，萘基，菲基，芴基，茚基，并环戊二烯基(pentalenyl)，薁基，氧二苯基，联苯基，亚甲基二苯基，氨基二苯基，二苯基硫醚基，二苯基磺酰基，二苯基亚异丙基，苯并二烷基，苯并呋喃基，苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)，苯并吡喃基，苯并嗪基，苯并嗪酮基(benzoxazinonyl)，苯并哌啶基(benzopiperadinyl)，苯并哌嗪基，苯并吡咯烷基，苯并吗啉基，亚甲二氧基苯基，亚乙二氧基苯基等，其可以如本文定义地任选取代。
“芳基烷基”和“芳烷基”可以互换使用，是指基团-RaRb，其中Ra和Rb分别是如本文定义的亚烷基和芳基；例如苯基烷基如苄基，苯乙基，3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“芳基磺酰基”是指式-SO2-R的基团，其中R是如本文定义的芳基。
“芳氧基”是指式-O-R的基团，其中R是如本文定义的芳基。
“芳烷基氧基”是指式-O-R-R″”的基团，其中R和R′分别是如本文定义的亚烷基和芳基。
“羧基”或“羟基羰基”可以互换使用，是指式-C(O)-OH的基团。
“氰基烷基”是指式-R’-R”的部分，其中R’是如本文定义的亚烷基并且R”是氰基或腈。
“环烷基”是指由单环或双环构成的单价饱和碳环部分。特别的环烷基是未取代的或被烷基取代。环烷基可以如本文中定义地任选取代。除非另有定义，环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是羟基，烷基，烷氧基，卤代，卤代烷基，氨基，一烷基氨基，或二烷基氨基。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等，包括其部分不饱和(环烯基)衍生物。
“环烷基烷基”是指式-R’-R”的部分，其中R’和R”分别是如本文定义的亚烷基和环烷基。
“环烷基烷氧基”是指式-O-R-R’的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和环烷基。
“杂芳基”是指具有至少一个芳环的5至12个环原子的单环或双环基团，该芳环含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，剩余环原子是C，其中要理解的是杂芳基的连接点在芳环上。杂芳基环可以如本文定义的被任选取代。杂芳基部分的实例包括但不限于任选取代的咪唑基，
唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，二唑基，噻二唑基，吡嗪基，噻吩基，苯并噻吩基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻喃基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并二唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，萘啶基，蝶啶基，咔唑基，氮杂基，二氮杂基，吖啶基等，其各自可以如本文定义地被任选取代。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指式-R-R′的基团，其中R和R′分别是如本文定义的亚烷基和杂芳基。
“杂芳基磺酰基”是指式-SO2-R的基团，其中R是如本文定义的杂芳基。
“杂芳基氧基”是指式-O-R的基团，其中R是如本文定义的杂芳基。
“杂芳烷基氧基”是指式-O-R-R″的基团，其中R和R′分别是如本文定义的亚烷基和杂芳基。
术语“卤代”，“卤素”和“卤化物”可以互换使用，是指取代基氟，氯，溴或碘。
“卤代烷基”是指如本文定义的烷基，其中一个或多个氢已被相同或不同卤素替代。示例性卤代烷基包括-CH2Cl，-CH2CF3，-CH2CCl3，全氟烷基(例如-CF3)等。
“卤代烷氧基”是指式-OR的部分，其中R是如本文定义的卤代烷基部分。示例性卤代烷氧基是二氟甲氧基。
“杂环氨基”是指这样的饱和环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基并且剩余环原子形成亚烷基。
“杂环基”是指单价饱和部分，其由一至三个环构成，结合一个、两个或三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)。该杂环基环可以如本文定义的被任选取代。杂环基部分的实例包括但不限于任选取代的哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，氮杂基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，氧杂环丁烷基等。所述杂环基可以如本文定义的被任选取代。
“杂环基烷基”是指式-R-R′的部分，其中R和R′分别是如本文定义的亚烷基和杂环基。
“杂环基氧基”是指式-OR的部分，其中R是如本文定义的杂环基。
“杂环基烷氧基”是指式-OR-R′的部分，其中R和R′分别是如本文定义的亚烷基和杂环基。
“羟基烷氧基”是指式-OR的部分，其中R是如本文定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基”是指式-NR-R′的部分，其中R是氢或烷基并且R′是如本文定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基烷基”是指式-R-NR′-R″的部分，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，并且R″是如本文定义的羟基烷基。
“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”是指式-R-(CO)-OH的基团，其中R是如本文定义的亚烷基。
“羟基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是如本文定义的亚烷基。
“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”是指式-R-C(O)-O-R-OH的基团，其中各个R是亚烷基并且可以是相同或不同的。
“羟基烷基”是指如本文定义的烷基部分，其被一个或多个，例如一个、两个或三个羟基取代，条件是同一碳原子不带有多于一个的羟基。代表性实例包括但不限于羟基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”是指如本文定义的环烷基部分，其中该环烷基中的一个、两个或三个氢原子已被羟基取代基替代。代表性实例包括但不限于2-，3-，或4-羟基环己基等。
“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”可以互换使用，是指被羟基至少取代一次并且被烷氧基至少取代一次的如本文定义的烷基。因此“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”涵盖例如2-羟基-3-甲氧基-丙-1-基等。
“脲”或“脲基”是指式-NR′-C(O)-NR″R″′的基团，其中R′，R″和R″′各自独立地是氢或烷基。
“氨基甲酸酯基”是指式-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R′和R″各自独立地是氢或烷基。
“羧基”是指式-O-C(O)-OH的基团。
“亚磺酰氨基(Sulfonamido)”是指式-SO2-NR′R″的基团，其中R′，R″和R″′各自独立地是氢或烷基。
“任选被取代的”，当与“芳基”，“苯基”，“杂芳基”，“环烷基”或“杂环基”部分一起使用时，意指所述部分可以是未取代的(即所有开放价态都被氢原子占据)，或被如本文中涉及的特定基团取代。
“离去基团”是指具有在合成有机化学中常规地与其相关联的意思的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷基-或亚芳基磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基，乙磺酰基氧基，硫代甲基，苯磺酰基氧基，甲苯磺酰基氧基，和噻吩基氧基，二卤代膦酰基氧基，任选取代的苄氧基，异丙基氧基，酰氧基等。
“调节剂”是指与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于激动作用、拮抗作用等，如本文定义的。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不必需发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况和其中它不发生的情况。
“疾病”和“疾病状态”是指任何疾病、病症、症状、障碍或病征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指所述溶剂在与其结合进行描述的反应的条件下是惰性的，包括例如苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，氯仿，甲叉二氯或二氯甲烷，二氯乙烷，二乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，叔丁醇，二烷，吡啶等。除非有相反规定，本发明的反应中使用的溶剂为惰性溶剂。
“药用的”是指其可用于制备药物组合物，所述组合物通常是安全的、无毒的，并且不是生物学或其他方面不期望的，而且包括其对于兽用以及人药学用途是可接受的。
化合物的“药用盐”是指如本文定义的药用的盐，并且具有母体化合物的期望药理学活性。
应当理解，对于药用盐的所有提及包括相同酸加成盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶形物)。
“保护基”或“保护基团”是指这样的基团，在合成化学中与其常规相关的意义上，其选择性地封闭多官能化合物中的一个反应部位以使化学反应可以在另一个未受保护的反应部位选择性地进行。本发明的某些过程依赖于保护基团以封闭反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基”和“氮保护基”在本文中可互换使用并且是指意图在合成程序期间保护氮原子免于不希望的反应的那些有机基团。示例性氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基，乙酰胺基，苄基(Bn)，苄氧基羰基(羰基苄氧基，CBZ)，对甲氧基苄氧基羰基，对硝基苄氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知晓如何选择易于除去和具有承受后续反应的能力的基团。
“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物在结晶固态具有俘获固定摩尔比的溶剂分子的趋势，由此形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，则形成的溶剂化物是醇化物。水合物通过一个或多个水分子与其中水保持其分子状态为H2O的物质之一组合而形成，这样的组合能够形成一种或多种水合物。
“帕金森病”是指中枢神经系统的变性障碍，其损害运动技能，说话和/或认知功能。帕金森病的症状可以包括例如肌肉僵硬、震颤、身体运动变慢(运动迟缓)和身体运动丧失(运动不能)。
“雷维小体病”也称为“雷维小体痴呆”，弥散雷维小体病”，皮质雷维小体病”，是指解剖学特征在于脑中存在雷维小体的神经生成障碍。
“受治者”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类如黑猩猩和其他猿类和猴物种；家畜如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿动物如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“受治者”不表示具体年龄或性别。
“治疗有效量”是指，当给予受治者以治疗疾病状态时，足以实现对该疾病状态的这样的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、治疗的疾病状态、严重度或治疗的疾病、受治者的年龄和相对健康、给药的途径和形式、参与的医学或兽医学医生的判断和其他因素而变化。
当提及变量时，术语“如上定义的那些”和“本文中定义的那些”通过引用并入该变量的宽泛定义以及如果存在的特别定义。
疾病状态的“治疗”或“处理”尤其包括抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展，和/或减轻疾病状态，即使疾病状态或其临床症状暂时或永久减退。
当提及化学反应时，术语“处理”，“使…接触”和“使…反应”是指在适当条件下添加或混合两种或更多种试剂以产生指定和/或期望产物。应当理解，产生指定和/或期望产物的反应可以不必直接由初始添加的两种试剂的组合导致，即可以存在在混合物中产生的一种或多种中间体，其最终导致形成所述指定和/或期望产物。
命名和结构
通常，在本申请中使用的命名和化学名基于CambridgeSoftTM的ChembioOfficeTM。除非另有指明，在本文中的结构中出现在碳、氧、硫或氮原子上的任何开放价表示存在氢原子。在含氮杂芳基环显示在氮原子上具有开放价，并且变量如Ra，Rb或Rc在该杂芳基环上显示的情况下，这样的变量可以结合或接合至该开放价氮。在手性中心存在于结构中但对于该手性中心没有显示特定立体化学的情况下，与该手性中心相关的两种对映体都由该结构涵盖。在本文中显示的结构可以以多种互变异构体形式存在的情况下，所有这样的互变异构体都由该结构涵盖。本文的结构中表示的原子意图涵盖这样的原子的所有天然同位素。因此，例如，本文中表示的氢原子意味着包括氘和氚，并且碳原子意味着包括C13和C14同位素。
本发明的化合物
本发明提供式A化合物：
或其药用盐，
其中：
m为0至3；
X为：-NRa-；-O-；或-S(O)r-，其中r为0至2并且Ra是氢或C1-6烷基；
R1为：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基或卤代取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢吡喃基；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
或R1和Ra与它们连接的原子一起可以形成三至六元环，所述三至六元环可以任选包括选自O，N和S的另外的杂原子，并且其被氧代，卤代或C1-6烷基取代；
R2为：卤代；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C3-6环烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；乙酰基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R3a为：-OR4；卤代；氰基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R3b为：氢，
或R3a和R3b与它们连接的原子一起可以形成五或六元环，所述五或六元环任选包括一个或两个各自独立地选自O，N和S的杂原子，所述环任选被R8取代一次或多次；
R4为：氢；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基或卤代取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基或卤代取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R5为：氢；或C1-6烷基；
R6为：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；杂芳基，杂环基；或杂环基-C1-6烷基；其中所述C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，杂芳基，杂环基和杂环基-C1-6烷基各自可以任选被一，二，三或四个基团取代，所述基团独立地选自：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤代；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环；
或R5和R6与它们连接的氮原子一起形成三至七元环，所述三至七元环任选包括选自O，N和S(O)n的另外的杂原子，并且其任选被一，二，三或四个基团取代，所述基团独立地选自：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；卤代，腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环；并且
R7为：卤代；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；或卤代-C1-6烷氧基；
R8为：卤代；C1-6烷基；或氧代。
本发明提供式A化合物，所述化合物选自由式I，II和III组成的组。
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，X，Y，Z，A和m如本文中定义。
本发明提供式A化合物，
其中：
m为0至1；
X为：-NRa-或-O-，其中Ra为氢；
R1为：C1-6烷基或C3-6环烷基；
或R1和Ra与它们连接的原子一起可以形成三至六元环；
R2为：卤代；氰基或卤代-C1-6烷基；
R3a为：-OR4；卤代或C1-6烷基；
R3b为：氢，
或R3a和R3b与它们连接的原子一起可以形成五或六元环，所述五或六元环任选包括一个或两个各自独立地选自O，N和S的杂原子，所述环任选被R8取代一次或多次；
R4为：氢；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选被C1-6烷基或卤代取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基或卤代取代；
R5为：氢或C1-6烷基；
R6为：C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基或杂环基；其中所述C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基和杂环基各自可以任选被一，二，三或四个基团取代，所述基团独立地选自：C1-6烷基；羟基和羟基-C1-6烷基；
或R5和R6与它们连接的氮原子一起形成三至七元环，所述三至七元环任选包括选自O和N的另外的杂原子，并且其任选被一，二，三或四个基团取代，所述基团独立地选自：C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；卤代；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环；并且
R7为：卤代；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；或卤代-C1-6烷氧基；
R8为：卤代；C1-6烷基；或氧代。
本发明提供式I化合物：
或其药用盐，
其中：
m为0至3；
X为：-NRa-；-O-；或-S(O)r-，其中r为0至2并且Ra是氢或C1-6烷基；
R1为：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基或卤代取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢吡喃基；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
或R1和Ra与它们连接的原子一起可以形成三至六元环，所述三至六元环可以任选包括选自O，N和S的另外的杂原子，并且其被氧代，卤代或C1-6烷基取代；
R2为：卤代；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C3-6环烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；乙酰基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R3为：-OR4；卤代；氰基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R4为：氢；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基或卤代取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基或卤代取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R5为：氢；或C1-6烷基；
R6为：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；杂芳基，杂环基；或杂环基-C1-6烷基；其中所述C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，杂芳基，杂环基和杂环基-C1-6烷基各自可以任选被一，二，三或四个基团取代，所述基团独立地选自：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤代；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环；
或R5和R6与它们连接的氮原子一起形成三至七元环，所述三至七元环任选包括选自O，N和S(O)n的另外的杂原子，并且其任选被一，二，三或四个基团取代，所述基团独立地选自：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；卤代，腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环；并且
R7为：卤代；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；或卤代-C1-6烷氧基；
其中所述化合物选自：
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[5-氯-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(1S，5R)-8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-(1S，5R)-8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-甲酮；
2-氟-5-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-羟基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-2-羟基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-甲酮；
[2，3-二氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-甲酮；
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-甲酮；
[2，5-二氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-苯甲酰胺；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；
N-叔丁基-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；
[3-氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-甲酮；
[4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-氮杂环丁烷-1-基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
5-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺；
5-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-4-(4-异丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[3-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-(1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮；
2-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
((3S，4S)-3，4-二氟-吡咯烷-1-基)-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[5-(2-氟-乙氧基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮；
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-苯甲酰胺；
N-叔丁基-4-(5-氰基-4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；
[3-二氟甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-5-(2-氟-乙氧基)-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-(2-氟-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲氧基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氯-5-氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
4-乙基氨基-2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-5-甲腈；
5-氯-2-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺；
(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲氧基-苯基]-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[3-氯-2-氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-(2-氟-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，6-二氟-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2，6-二氟-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-乙氧基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2，5-二甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟甲氧基-2-甲氧基-苯基]-甲酮；
[5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-2-氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-(2-氟-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氟-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
{2-氟-4-[4-((1R，2S)-2-氟-环丙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮；
(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮；
[3-环丙氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-2-二氟甲氧基-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-2-二氟甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
4-乙基氨基-2-[5-氟-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-5-甲腈；
4-乙基氨基-2-[2-氟-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-5-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-5-甲腈；
[3-氯-2，6-二甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮；
[5-(2-氟-乙氧基)-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-(2-氟-乙氧基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
(5-氯-4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基苯基)(全氘吗啉代)甲酮；
[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氟甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
{4-[乙基-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-氨基]-5-氟甲氧基-2-甲基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氟甲氧基-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[4-(4-环丁基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-5-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(5-氯-4-乙氧基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-5-氟甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
4-环丙基氨基-2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-5-甲腈；
4-乙基氨基-2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-5-甲基-苯基氨基]-嘧啶-5-甲腈；
4-乙基氨基-2-[2-氟-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基]-嘧啶-5-甲腈；
[5-异丙氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-乙氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氟甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
(5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(全氘吗啉代)甲酮；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-5-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[2-氯-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-苯基氨基]-4-乙基氨基-嘧啶-5-甲腈；
2-[2-氯-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基]-4-乙基氨基-嘧啶-5-甲腈；
[5-环丙基甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氟甲氧基-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-哌啶-1-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[4-(4-环丁基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-环丁基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-(1-羟基甲基-环丙基)-5-甲氧基-苯甲酰胺；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-(1-羟基-环丙基甲基)-5-甲氧基-苯甲酰胺；
N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
2-[2-氯-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-5-甲氧基-苯基氨基]-4-乙基氨基-嘧啶-5-甲腈；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟甲氧基-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
5-氟甲氧基-2-甲氧基-N，N-二甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-氟甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[3-氟-2，6-二甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
(4-(4-(2，3-四氘-环丙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮；
[5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-三氟甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氯-5-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(全氘吗啉代)甲酮；
(5-溴-2-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮；
[4-(4-环丁基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；和
[2，5-二甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮。
在本发明的另一方面中提供式II化合物：
或其药用盐，
A为任选包括一个或两个各自独立地选自O，N和S的杂原子的五或六元环，环A任选被R8取代一次或多次；
m为0至2；
X为：-NRa-；-O-；或-S(O)r-，其中r为0至2并且Ra是氢或C1-6烷基；
R1为：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢吡喃基；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
或R1和Ra与它们连接的原子一起可以形成三至六元环，所述三至六元环可以任选包括选自O，N和S的另外的杂原子，并且其被氧代，卤代或C1-6烷基取代；
R2为：卤代；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C3-6环烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；乙酰基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R5为：氢；或C1-6烷基；
R6为：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；杂环基；或杂环基-C1-6烷基；其中所述C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，杂环基和杂环基-C1-6烷基各自可以任选被一，二，三或四个基团取代，所述基团独立地选自：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤代；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环；
或R5和R6与它们连接的氮原子一起形成三至七元环，所述三至七元环任选包括选自O，N和S(O)n的另外的杂原子，并且其任选被一，二，三或四个基团取代，所述基团独立地选自：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；卤代，腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环；
R7为：卤代；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；或卤代-C1-6烷氧基；并且
R8为：卤代；C1-6烷基；或氧代。
在某些实施方案中式II化合物可以具有式III：
或其药用盐，
其中：
Y为-O-或-CHR8-；
Z为-O-或-CHR8-，或Z不存在；并且
m，R1，R2，R5，R6，R7和R8如本文中对于式II所定义。
在式II或式III的某些实施方案中，m为0或1。
在式II或式III的某些实施方案中，m为0。
在式II或式III的某些实施方案中，m为1。
在式II或式III的某些实施方案中，r为0。
在式II或式III的某些实施方案中，r为2。
在式II或式III的某些实施方案中，X为-NRa-或-O-。
在式II或式III的某些实施方案中，X为-NRa。
在式II或式III的某些实施方案中，X为-O-。
在式II或式III的某些实施方案中，X为-S(O)n-。
在式II或式III的某些实施方案中，X为-NH-或-O-。
在式II或式III的某些实施方案中，Ra为氢。
在式II或式III的某些实施方案中，Ra为C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为：C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；或C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为卤代-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为氨基-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为任选被C1-6烷基取代的C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为四氢吡喃基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为四氢呋喃基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为或氧杂环丁烷-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为：甲基；乙基；正丙基；异丙基；异丁基；3，3-二甲基丙基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；环丙基甲基；环丁基甲基；环戊基甲基；环丙基乙基；甲氧基乙基；氧杂环丁烷基；或四氢呋喃基甲基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为：甲基；乙基；正丙基；异丙基；异丁基；3，3-二甲基丙基；环戊基；环己基；环丙基甲基；环丁基甲基；环戊基甲基；环丙基乙基；甲氧基乙基；氧杂环丁烷基；或四氢呋喃基甲基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为：甲基；乙基；正丙基；异丙基；异丁基；3，3-二甲基丙基；环戊基；环己基；环戊基甲基；甲氧基乙基；氧杂环丁烷基；或四氢呋喃基甲基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为：甲基；乙基；正丙基；异丙基；或异丁基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为甲基或乙基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为甲基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为乙基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为：环丙基；环丁基；环戊基；环己基；环丙基甲基；环丁基甲基；环戊基甲基；或环丙基乙基。
在式II或式III的某些实施方案中，R1为：环戊基；环己基；或环戊基甲基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为：卤代；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C3-6环烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为：卤代；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为：卤代；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；氰基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为：卤代；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为：卤代；卤代-C1-6烷基；或氰基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为：卤代；或卤代-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为卤代。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为C1-6烷氧基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为卤代-C1-6烷氧基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为卤代-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为C3-6环烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为四氢呋喃基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为四氢呋喃基-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为氧杂环丁烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为氧杂环丁烷-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为卤代，三氟甲基或氰基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为氯，三氟甲基或氰基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为氟，氯或溴。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为氯。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为氟。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为溴。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为三氟甲基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为甲氧基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为氰基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为C2-6炔基。
在式II或式III的某些实施方案中，R2为C2-6烯基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5为氢。
在式II或式III的某些实施方案中，R5为C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5为甲基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5为乙基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为氢。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为羟基-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为氨基-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6任选被一，二或三个基团取代C3-6环烷基，所述基团独立地选自：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤代；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为C3-6环烷基-C1-6烷基，其中其C3-6环烷基部分任选被一，二或三个基团取代，所述基团独立地选自：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤代；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环。
在其中R6为杂环基的式II或式III的实施方案中，所述杂环可以为：氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；吗啉基；硫代吗啉基；3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基；2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基；或8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基；各自如本文中所定义被任选取代。
在其中R6为杂环基的式II或式III的实施方案中，所述杂环可以为：氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；或吗啉基；各自如本文中所定义被任选取代，即，所述杂环基任选被一，二或三个基团取代，所述基团独立地选自：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤代；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为任选被一，二或三个基团取代的杂环基，所述基团独立地选自：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤代；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环。
在其中R6为杂环基-C1-6烷基的式II或式III的实施方案中，其杂环基部分可以为：氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；吗啉基；硫代吗啉基；3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基；2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基；或8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基；各自如本文中所定义被任选取代，即，所述杂环基部分任选被一，二或三个基团取代，所述基团独立地选自：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤代；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环。
在其中R6为杂环基-C1-6烷基的式II或式III的实施方案中，其杂环基部分可以为：氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；或吗啉基；各自如本文中所定义被任选取代。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为杂环基-C1-6烷基，其中其杂环基部分任选被一，二或三个基团取代，所述基团独立地选自：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤代；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为：氢；甲基；乙基；异丙基；或环丙基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为：氢；甲基；乙基；异丙基；2-氨基-丙基；氧杂环丁烷-3-基；2-甲氧基-乙基；2-羟基-乙基；环丙基；哌啶-4-基；1-甲基-哌啶-4-基；叔丁基；2-羟基-2-甲基-丙基；环丁基；1-甲基-环丁基；2-羟基-丙基；1-氰基-环丙基；3，3-二氟-环丁基；环丙基甲基；3-氟-环丁基；或2，2-二氟乙基；
在式II或式III的某些实施方案中，R6为氢。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为甲基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为乙基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为异丙基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为2-氨基-丙基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为氧杂环丁烷-3-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为2-甲氧基-乙基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为2-羟基-乙基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为环丙基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为哌啶-4-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为1-甲基-哌啶-4-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为叔丁基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为2-羟基-2-甲基-丙基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为环丁基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为1-甲基-环丁基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为2-羟基-丙基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为1-氰基-环丙基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为3，3-二氟-环丁基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为环丙基甲基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为3-氟-环丁基。
在式II或式III的某些实施方案中，R6为2，2-二氟乙基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成三至七元环，所述三至七元环任选包括选自O，N和S(O)n的另外的杂原子，并且其任选被一，二或三个基团取代，所述基团独立地选自C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷氧基，羟基，羟基-C1-6烷基，卤代，腈，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基-磺酰基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，C3-6环烷基-羰基，或杂环基，或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环。
在其中R5和R6与它们连接的氮原子一起形成三至七元环，所述三至七元环任选包括选自O，N和S(O)n的另外的杂原子的式II或式III的实施方案中，，所述环可以为：氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；吗啉基；硫代吗啉基；氮杂基；3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基；2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基；或8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基；各自如本文中所定义被任选取代。
在其中R5和R6与它们连接的氮原子一起形成三至七元环，所述三至七元环任选包括选自O，N和S(O)n的另外的杂原子的式II或式III的实施方案中，所述环可以为：氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；或吗啉基；各自如本文中所定义被任选取代。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成任选被基团取代一次或两次的吗啉基，所述基团独立地选自C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷氧基，羟基，羟基-C1-6烷基，卤代，腈，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基-磺酰基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，C3-6环烷基-羰基，氨基，或杂环基，或两个基团与它们连接的原子一起可以形成五或六元环。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成任选被基团取代一次或两次的哌啶基，所述基团独立地选自C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷氧基，羟基，羟基-C1-6烷基，卤代，腈，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基-磺酰基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，C3-6环烷基-羰基，氨基，或杂环基，或两个基团与它们连接的原子一起可以形成五或六元环。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成任选被基团取代一次或两次的哌嗪基，所述基团独立地选自C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷氧基，羟基，羟基-C1-6烷基，卤代，腈，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基-磺酰基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，C3-6环烷基-羰基，氨基，或杂环基，或两个基团与它们连接的原子一起可以形成五或六元环。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成任选被基团取代一次或两次的吡咯烷基，所述基团独立地选自C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷氧基，羟基，羟基-C1-6烷基，卤代，腈，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基-磺酰基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，C3-6环烷基-羰基，氨基，或杂环基，或两个基团与它们连接的原子一起可以形成五或六元环。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成选自以下各项的基团：吗啉-4-基；4-羟基-哌啶-1-基；八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基；2-羟基-哌啶-1-基；4，4-二甲基-哌啶-1-基；3，5-二甲基-哌啶-1-基；1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基；3-羟基-吡咯烷-1-基；4-甲基-哌啶-1-基；哌啶-1-基；氮杂环丁烷-1-基；4，4-二氟-哌啶-1-基；3-甲基-哌啶-1-基；4-甲氧基-哌啶-1-基；3，3-二氟-哌啶-1-基；4-氰基-哌啶-1-基；4-氟-哌啶-1-基；3-甲氧基-哌啶-1-基；4-乙基-哌嗪-1-基；4-乙酰基-哌嗪-1-基；3-三氟甲基-哌啶-1-基；4-叔丁基-哌啶-1-基；2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基；2-甲基-吡咯烷-1-基；4-羟基甲基-哌啶-1-基；2-甲基-哌啶-1-基；吡咯烷-1-基；4-甲磺酰基-哌嗪-1-基；3-三氟甲基-吡咯烷-1-基；4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基；2-甲基-吗啉-4-基；(2，6-二甲基-吗啉-4-基；2，2-二乙基-吗啉-4-基；3-羟基甲基-吗啉-4-基；2-异丁基-吗啉-4-基；2-羟基甲基-吗啉-4-基；3，3-二甲基-吗啉-4-基；4-甲基-哌嗪-1-基；4-异丙基-哌嗪-1-基；哌嗪-1-基；3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基；(S)-3-甲基-吗啉-4-基；2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基；8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基；(R)-3-甲基-吗啉-4-基；4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基；4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基；4-环丁基-哌嗪-1-基；(R)-3-羟基-吡咯烷-1-基；4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基；3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基；4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基；3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基；4-二甲基氨基-哌啶-1-基；4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基；(4，4-二氟-哌啶-1-基；(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基；2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基；2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)；4-甲氧基-哌啶-1-基)；[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基；2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基；3-羟基-氮杂环丁烷-1-基；3-氰基-吡咯烷-1-基；3，5-二甲基-哌嗪-1-基；(3R，5S)-二甲基-哌嗪-1-基；3-氟-吡咯烷-1-基；(S)-3-氟-吡咯烷-1-基；哌嗪-1-基；3，3-二氟-吡咯烷-1-基；3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基；2，2，6，6-四氟-吗啉-4-基；2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基；(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基；(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基；(3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基；3，4-二氟吡咯烷-1-基；和3-甲氧基吡咯烷-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成选自以下各项的基团：吗啉-4-基；4-羟基-哌啶-1-基；八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基；2-羟基-哌啶-1-基；4，4-二甲基-哌啶-1-基；3，5-二甲基-哌啶-1-基；1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基；3-羟基-吡咯烷-1-基；4-甲基-哌啶-1-基；哌啶-1-基；氮杂环丁烷-1-基；4，4-二氟-哌啶-1-基；3-甲基-哌啶-1-基；4-甲氧基-哌啶-1-基；3，3-二氟-哌啶-1-基；4-氰基-哌啶-1-基；4-氟-哌啶-1-基；3-甲氧基-哌啶-1-基；4-乙基-哌嗪-1-基；4-乙酰基-哌嗪-1-基；3-三氟甲基-哌啶-1-基；4-叔丁基-哌啶-1-基；2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基；2-甲基-吡咯烷-1-基；4-羟基甲基-哌啶-1-基；2-甲基-哌啶-1-基；吡咯烷-1-基；4-甲磺酰基-哌嗪-1-基；3-三氟甲基-吡咯烷-1-基；4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基；2-甲基-吗啉-4-基；(2，6-二甲基-吗啉-4-基；2，2-二乙基-吗啉-4-基；3-羟基甲基-吗啉-4-基；2-异丁基-吗啉-4-基；2-羟基甲基-吗啉-4-基；3，3-二甲基-吗啉-4-基；4-甲基-哌嗪-1-基；4-异丙基-哌嗪-1-基；哌嗪-1-基；3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基；(S)-3-甲基-吗啉-4-基；2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基；8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基；(R)-3-甲基-吗啉-4-基；4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基；4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基；4-环丁基-哌嗪-1-基；(R)-3-羟基-吡咯烷-1-基；4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基；3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基；4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基；3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基；4-二甲基氨基-哌啶-1-基；和4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成吗啉-4-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-羟基-哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成2-羟基-哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4，4-二甲基-哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成3，5-二甲基-哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成3-羟基-吡咯烷-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-甲基-哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4，4-二氟-哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成3-甲基-哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-甲氧基-哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成3，3-二氟-哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-氰基-哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-氟-哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成3-甲氧基-哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-乙基-哌嗪-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-乙酰基-哌嗪-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成3-三氟甲基-哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-叔丁基-哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-羟基甲基-哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成2-甲基-哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-甲磺酰基-哌嗪-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成3-三氟甲基-吡咯烷-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成2-甲基-吗啉-4-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成(2，6-二甲基-吗啉-4-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成2，2-二乙基-吗啉-4-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成3-羟基甲基-吗啉-4-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成2-异丁基-吗啉-4-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成2-羟基甲基-吗啉-4-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成3，3-二甲基-吗啉-4-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-甲基-哌嗪-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-异丙基-哌嗪-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成(S)-3-甲基-吗啉-4-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成(R)-3-甲基-吗啉-4-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-环丁基-哌嗪-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成(R)-3-羟基-吡咯烷-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-二甲基氨基-哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成(4，4-二氟-哌啶-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)。在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-甲氧基-哌啶-1-基)。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成3-羟基-氮杂环丁烷-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成3-氰基-吡咯烷-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成3，5-二甲基-哌嗪-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成(3R，5S)-二甲基-哌嗪-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成3-氟-吡咯烷-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成(S)-3-氟-吡咯烷-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成3，3-二氟-吡咯烷-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成2，2，6，6-四氟-吗啉-4-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基。在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成(3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基；3，4-二氟吡咯烷-1-基；和3-甲氧基吡咯烷-1-基。
在式II或式III的某些实施方案中，R7为卤代。
在式II或式III的某些实施方案中，R7为C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R7为C1-6烷氧基。
在式II或式III的某些实施方案中，R7为卤代-C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R7为卤代-C1-6烷氧基。
在式II或式III的某些实施方案中，R7为卤代或甲氧基。
在式II或式III的某些实施方案中，R7为氟，氯或甲氧基。
在式II或式III的某些实施方案中，R7为氟或氯。
在式II或式III的某些实施方案中，R7为甲氧基。
在式II或式III的某些实施方案中，R7为氯。
在式II或式III的某些实施方案中，R7为氟。
在式II或式III的某些实施方案中，Y为-O-。
在式II或式III的某些实施方案中，Y为-CHR8-。
在式II或式III的某些实施方案中，Z为-O-。
在式II或式III的某些实施方案中，Z为-CHR8-。
在式II或式III的某些实施方案中，Z不存在。
在式II或式III的某些实施方案中，R8为卤代。
在式II或式III的某些实施方案中，R8为C1-6烷基。
在式II或式III的某些实施方案中，R8为氧代。
在式II或式III的某些实施方案中，目标化合物可以为：
[5-氟-7-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基]-吗啉-4-基-甲酮；
8-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-甲酸乙基酰胺；
8-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-甲酸异丙基酰胺；
8-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-甲酸乙基酰胺；
[8-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；
(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[8-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基]-甲酮；
8-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-甲酸甲基酰胺；
[8-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[8-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；或
[8-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基]-吗啉-4-基-甲酮。
本发明还涉及一种组合物，包含：药用载体；和如本文中所述的化合物。
本发明还涉及一种用于治疗帕金森病的方法，所述方法包括将有效量的如本文中所述的化合物向需要其的受治者给药。
本发明还涉及如本文中所述的式A化合物，其用于预防或治疗帕金森病。
本发明还涉及如本文中所述的药物组合物，其中它可用于预防或治疗帕金森病。
本发明还涉及如本文中所述的式A化合物，其用于制备药物，所述药物用于预防或治疗帕金森病。
本发明还提供用于治疗由LRRK2受体介导或以其他方式与其相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药有效量的本发明的化合物。
所述疾病可以是神经变性病如帕金森病、亨廷顿病或雷维小体痴呆。
所述疾病可以是CNS紊乱如阿尔茨海默病和L-多巴诱导的运动障碍。
所述疾病可以是癌症或增生性紊乱如肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳头状癌或肺癌，急性髓性白血病或多发性骨髓瘤。
所述疾病可以是炎性疾病如麻风病、克劳恩氏病、肌萎缩侧索硬化，类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。
本发明还提供一种用于增强认知记忆的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药有效量的本发明的化合物。
依照本发明的方法的代表性化合物显示在以下实验实施例中。
合成
本发明的化合物可以通过在以下显示和描述的示例性合成反应方案中描绘的各种方法制备。
在制备这些化合物中使用的原料和试剂通常可从商业供应商如AldrichChemicalCo.获得，或依照参考文献中提出的程序由本领域技术人员已知的方法制备，如FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis；Wiley&Sons：NewYork，1991，1-15卷；Rodd’sChemistryofCarboncompounds，ElsevierSciencePublishers，1989，1-5卷和增刊；以及OrganicReactions，Wiley&Sons：New-York，1991，1-40卷。以下合成反应方案仅仅是一些方法的示例，通过这些方法可以合成本发明的化合物，并且对这些合成反应方案可以进行各种更改且这对已参考本申请中包含的公开内容的本领域技术人员来说是有启示的。
如果需要，合成反应方案的原料和中间体可以使用常规技术进行分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶和色谱法等。这样的材料可以利用常规手段，包括物理常数和光谱数据进行表征。
除非有相反规定，本文中描述的反应可以在惰性气氛下在大气压下在约-78℃至约150℃的温度范围，例如约0℃至约125℃，或方便地在约室温(环境温度)例如约20℃下进行。
以下方案A举例说明了可用来制备式I或式II的特定化合物的一种合成程序，其中X，m，R1，R2，R3，R5，R6和R7如本文所定义。
方案A
在方案A的步骤1中，二氯嘧啶化合物a与试剂b反应而得到嘧啶化合物c。步骤1的反应可以在极性溶剂条件下发生。在其中X是-O-(试剂b是醇)的本发明的实施方式中，步骤1的反应可以在碱存在下进行。
在步骤2中，嘧啶化合物c经过与氨基苯甲酸化合物d反应提供氨基吡啶化合物e。步骤2的反应可以在极性质子溶剂中并且在酸如HCl的存在下发生。
在步骤3中进行酰胺偶联反应，其中将化合物e与胺f反应以获得根据本发明的式I或式II化合物。步骤3的酰胺偶联反应可以采用各种周知的酰胺偶联试剂如碳二亚胺类(如DCC，DIC，EDC等)，胺鎓(aminium)盐(如HATU，HBTU，TBTU等)，或鏻盐(如BOP，PyBOP等)，在存在或不存在苯并三唑衍生物如HOBt，HOAt，DhbtOH，等的情况下。在其他实施方案中酰胺形成可以使用酰基氯或酸酐中间体实现(未示出)。
对于方案A的程序的许多变形是可能的并且它们对本领域技术人员来说是有启示的。制备本发明的化合物的具体细节在以下实施例中描述。
给药和药物组合物
本发明包括药物组合物，其包含本发明的至少一种化合物，或其单个异构体、或异构体的外消旋或非外消旋混合物，或药用盐或溶剂化物，连同至少一种药用载体，以及任选的其他治疗和/或预防成分。
通常，本发明的化合物通过对于用于类似用途的试剂的接受给药模式中的任一种以治疗有效量进行给药。合适的剂量范围通常为1-500mg/天，例如1-100mg/天，并且最优选1-30mg/天，这取决于许多因素如治疗的疾病的严重度、受治者的年龄和相对健康、使用的化合物的效力、给药的途径和形式、给药涉及的适应症，以及涉及的医疗实践者的偏好和经验。治疗这样的疾病的本领域普通技术人员，无需过度实验并依靠个人知识和本申请的公开内容，将能够对于给定疾病确定本发明化合物的治疗有效量。
本发明的化合物可以作为药物制剂给药，包括适用于经口(包括含服和舌下)、经直肠、鼻道、局部、肺部、阴道或肠胃外(包括肌内，动脉内，胸内，皮下和静脉内)给药或以适合于通过吸入或吹入法给药形式的那些制剂。给药的一种特别方式通常是经口，使用可以根据病痛程度进行调节的方便日剂量方案。
本发明的一种化合物或多种化合物，连同一种或多种常规佐剂、载体或稀释剂，可以放入药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分(在有或没有另外的活性化合物或成分下)构成，并且单位剂型可以含有与采用的所需日剂量范围相当的任何合适有效量的活性成分。药物组合物可以如下方式采用，作为固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉末剂、缓释制剂，或液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂，或用于口服使用的填充胶囊；或以用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或以用于肠胃外使用的无菌注射液形式。每片含有约一(1)毫克活性成分，或更宽泛地约0.01至约一百(100)毫克的制剂相应地是合适代表性单位剂型。
本发明的化合物可以配制成广泛的各种口服给药剂型。药物组合物和剂型可以包含本发明的一种化合物或多种化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂，或封装材料。在粉末剂中，载体通常是细分固体，其是与细分活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常以合适比例与具有必要粘接能力的载体混合并以所需形状和尺寸压紧。粉末剂和片剂可以含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。合适载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”意图包括活性化合物与作为载体的封装材料的制剂，提供其中活性成分(在有或没有载体下)被载体(其与它联合)包围的胶囊。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适用于口服给药的固体形式。
适用于口服给药的其他形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、水混悬剂，或固体形式制剂，其预计在即将使用之前转化为液体形式制剂。乳剂可以以溶液制备，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并添加合适着色剂、香料、稳定剂和增稠剂制备。水混悬剂可以通过用粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其他熟知的悬浮剂来将细分活性组分分散在水中而制备。固体形式制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，并且除了活性成分外，可以含有着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人工和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可以配制用于胃肠外给药(例如，通过注射，例如推注或连续灌注)并且可以以单位剂量形式存在于安剖、预填充注射器、小体积灌注或添加有防腐剂的多剂量容器中。所述组合物可以采用这样的形式，作为在油性或水性媒介中的混悬剂、溶液、或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有配方剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以为粉末形式，通过消毒固体的无菌分离获得，或者通过从用合适媒介例如无菌的无致热源水在使用之前进行构建的溶液进行冻干而获得。
本发明的化合物可以配制用于局部给药至表皮，作为软膏、霜剂或洗剂，或者作为经皮贴剂。软膏和霜剂例如可以用水性或油性基质配制，其中添加合适增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适用于在口中局部给药的制剂包括锭剂，其包含在香味基质，通常是蔗糖和阿拉伯糖或黄蓍胶中的活性剂；软锭剂，其包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；以及漱口水，其包含在合适液体载体中的活性成分。
本发明的化合物可以配制用于作为栓剂给药。将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物首先熔化并将活性组分例如通过搅拌均匀地分散。熔化的均匀混合物然后倒入方便尺寸化模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物可以配制用于阴道给药。含有除了活性成分外的这样的载体的子宫托、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂在本领域已知是合适的。
主题化合物可以配制用于鼻道给药。溶液或混悬剂通过常规手段例如用滴管、移液管或喷雾器直接施用于鼻腔。所述制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可以通过患者给药适当、预定量的溶液或混悬剂而实现。在喷雾器的情况下，这可以例如借助于计量的雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可以配制用于气溶胶给药，特别是给药至呼吸道，并且包括鼻内给药。所述化合物通常具有小粒度，例如为五(5)微米或更小的级别。这样的粒度可以通过本领域已知的手段获得，例如通过微粉化。活性成分提供在加压包中，其具有合适推进剂如氯氟碳(CFC)，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或者二氧化碳或其他合适气体。气溶胶可以方便地还含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。备选地，活性成分可以以干燥粉末的形式提供，例如化合物在合适粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末载体在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式呈现，例如在例如明胶或薄膜包中的胶囊或药筒中，所述粉末可以借助于吸入者从它们进行给药。
当需要时，制剂可以用适用于活性成分的缓释或控释给药的肠溶衣制备。例如，本发明的化合物可以在经皮或皮下药物递送装置中进行配制。这些递送系统在需要化合物的缓释时以及患者顺应治疗方案是关键时是有利的。经皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤粘附性固体载体。感兴趣的化合物也可以组合渗透增强剂，例如氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)。缓释递送系统通过手术或注射皮下地插入到皮下层。该皮下植入物将所述化合物封装在脂溶性膜，例如硅橡胶，或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
药物制剂可以为单位剂型。以这样的形式，制剂可以细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，含有离散量的制剂的包装，如包装片剂、胶囊和在小瓶或安剖中的粉末剂。而且，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适当数量的包装形式的这些中的任一种。
其他合适药物载体和它们的制剂描述在Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy1995，由E.W.Martin编辑，MackPublishingCompany，19thedition，Easton，Pennsylvania中。含有本发明的化合物的代表性药物制剂在以下描述。
效用
本发明的化合物可用于治疗LRRK2介导的疾病或病症，包括神经变性病如帕金森病、雷维小体痴呆和亨廷顿病，以及用于增强通常需要其的受治者的认知记忆。
实施例
给出以下制备和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为限制本发明的范围，而仅仅为其示例和代表。
除非另有指明，所有温度包括熔点(即，MP)为摄氏度(℃)。应当理解，产生指定和/或期望产物的反应可以不必直接由初始加入的两种试剂的组合导致产生，即可以存在在混合物中产生的一种或多种中间体，其最终导致指定和/或期望产物的形成。以下缩写可能用于制备和实施例中。
缩写名单
AcOH乙酸
AIBN2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)
Atm.大气压
(BOC)2O二碳酸二叔丁酯
DCM二氯甲烷/亚甲基氯
DIAD偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA二异丙基乙胺
DMAP4-二甲基氨基吡啶
DME1，2-二甲氧基乙烷
DMFN，N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
DPPF1，1′-双(二苯基膦)二茂铁
Et2O二乙醚
EtOH乙醇/乙基醇
EtOAc乙酸乙酯
HATU2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸甲铵
HBTUO-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBT1-羟基苯并三唑
HPLC高压液相色谱
RPHPLC反相高压液相色谱
i-PrOH异丙醇/异丙基醇
LCMS液相色谱/质谱
MeOH甲醇/甲基醇
MW微波
NBSN-溴代琥珀酰亚胺
NMP1-甲基-2-吡咯烷酮
PSI磅/平方英寸
RT室温
TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱
制备1：2-氯-5-氟-N-甲基嘧啶-4-胺
向配有搅拌棒的250mL圆底烧瓶中加入9.0g5-氟-2，4-二氯-嘧啶，40mL甲醇和15mL的8M甲胺乙醇溶液。反应发热(温和放热)并将其在室温搅拌～30分钟。由TLC(1∶1EtOAc：庚烷)和LCMS检查显示反应完全。将反应物浓缩，给出9.77g粗制物，将其在二氧化硅柱上在35分钟内运行在DCM中的1％至10％MeOH的梯度纯化，给出6.77g纯2-氯-5-氟-N-甲基嘧啶-4-胺。
使用适当的可商购的取代2，4-二氯-嘧啶和胺，使用相同的方法制备下表1中显示的化合物。
表1
制备2：2，5-二氯-4-甲氧基嘧啶
向250mL配有搅拌棒的圆底烧瓶中加入1g5-氯-2，4-二氯-嘧啶，和15mL的二乙醚。在冰浴中将混合物冷却至0℃，然后缓慢加入1当量的甲醇钠甲醇溶液(制备自120mg的钠与4mL的甲醇在室温反应)。将反应物在室温搅拌过夜并通过LCMS检查。将白色沉淀过滤并将固体用冷甲醇洗涤。干燥后，获得0.98g的纯2，5-二氯-4-甲氧基嘧啶并将该物质不经进一步纯化地使用。
使用适当的可商购醇和适当取代的2，4-二氯-嘧啶，使用相同的方法制备下表2中所示的化合物。
表2
制备3：4-(5-氟-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸
将50mg2-氯-5-氟-N-甲基嘧啶-4-胺，57mg4-氨基-3-甲氧基苯甲酸，0.1mL4NHCl的1，4-二噁烷溶液和1mL正丁醇的混合物放置在10mL有弹簧盖头的微波小瓶(CEMCorp.)中并加热至120℃微波40min。通过LC/MS监控反应。将沉淀的固体过滤，获得80mg的4-(5-氟-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸。
使用适当的胺和适当取代的2-氯嘧啶，使用相同的方法制备下表3中所示的化合物。
表3
制备4：4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸
向1g3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯，3.31g的碳酸铯在20mLDMF中的的冷却溶液中，小心地加入1.5当量的二氟碘甲烷。允许反应物升温至室温并通过TLC跟踪。当反应完成时，将混合物浓缩并通过硅胶色谱纯化，给出1.2g的3-(二氟甲氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯。
将3-(二氟甲氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(0.9g)放置在250mL圆底烧瓶中并溶解于30mL的乙醇中。将Pd/C(0.15g，10％Pd)小心地加入并将氢气球连接到烧瓶上。将反应物剧烈搅拌过夜。在经TLC检查后，将反应物通过硅藻土垫过滤并浓缩，给出0.6g的4-氨基-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯，将其不经进一步纯化地使用。
将4-氨基-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(70mg)，2，5-二氯-N-甲基嘧啶-4-胺，0.1mL的4NHCl/二噁烷和1mL的正丁醇放置在微波小管中。将反应物在150℃加热30分钟并通过LCMS监测。将混合物浓缩并通过硅胶色谱纯化，给出100mg的纯4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯。
将4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(500mg)溶解于5mL的THF和5mL的水中。在溶解后，加入234mg的氢氧化锂并将反应在室温搅拌过夜。通过LCMS检查混合物，然后小心地用1NHCl酸化并用乙酸乙酯分配。将有机层浓缩并通过硅胶色谱纯化，给出250mg的4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸。
类似地制备表4中显示的化合物。
表4
制备5：(4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯基)(吗啉代)甲酮
步骤1：5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苄腈
向在0℃的在丙酮(17.5mL)和水(19mL)的混合物中的5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯胺(4.9g，26.8mmol)中加入浓HCl(5.6mL)。滴加亚硝酸钠(2.25g，32.6mmol)在水(7.5mL)中的溶液并允许混合物在0℃搅拌30min。然后将混合物滴加至氰化铜(3.75g，42mmol)和氰化钠(5.5g，112mmol)在水(25mL)和EtOAc(12.5mL)中的混合物中。允许混合物在RT搅拌2h，然后加入水(50mL)。将混合物用EtOAc(3×100mL)萃取并将合并的有机部分用2MNaOH(水溶液)(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机部分通过疏水玻璃料并将溶剂在真空中除去。将剩余物用异己烷研磨并干燥，给出5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苄腈(4.62g，90％)，为灰白色固体。LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)：[M]-＝192在3.19min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(s，1H)，7.31(s，1H)，3.98(s，3H)，2.55(s，3H)。
步骤2：5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸
将5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苄腈(2.0g，10.4mmol)在AcOH(20mL)，水(20mL)和浓硫酸(20mL)中的混合物加热至120℃历时10h。加入水(100mL)和DCM(100mL)并将混合物通过疏水玻璃料。将溶剂在真空中除去，给出5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸(2.0g，91％)，为灰白色固体。LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)：[M-H]-＝210在3.37min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(s，1H)，7.70(s，1H)，3.99(s，3H)，2.62(s，3H)。
步骤3：(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)(吗啉代)甲酮
向在DCM(50mL)中的5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸(2.0g，9.47mmol)加入DIPEA(8.3mL，47mmol)和HATU(3.96g，10.4mmol)，接着加入吗啉(0.83mL，9.47mmol)。允许混合物在RT搅拌5h，然后加入水(50mL)和DCM(50mL)。将水相用DCM(3×25mL)萃取并将合并的有机相通过疏水玻璃料并将溶剂在真空中除去。经硅胶柱色谱(0-100％在异己烷中的EtOAc)纯化剩余物给出(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)(吗啉代)甲酮(2.5g，94％)，为灰白色固体。LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)：[M+H]+＝281在3.17min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(s，1H)，6.90(s，1H)，3.94(s，3H)，3.85-3.76(m，4H)，3.61(dd，2H)，3.23(dd，2H)，2.30(s，3H)。
步骤4：(4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯基)(吗啉代)甲酮(方法1)
向在乙醇(20mL)和水(2mL)中的(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)(吗啉代)甲酮(324mg，1.16mmol)中加入SnCl2·2H2O(1.05g，4.64mmol)。将混合物加热至65℃历时36h，然后加入2M氢氧化钠水溶液(20mL)和DCM(20mL)。将有机相通过疏水玻璃料并将溶剂在真空中除去，给出(4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯基)(吗啉代)甲酮(268mg，92％)，为灰白色固体。LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)：[M+H]+＝251在2.14min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.60(s，1H)，6.52(s，1H)，3.87-3.52(brm，6H)，3.84(brs，2H)，3.82(s，3H)，3.36-3.23(brm，2H)，2.17(s，3H)。
步骤4：(4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯基)(吗啉代)甲酮(方法2)
向在乙醇(25mL)和水(25mL)中的(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)(吗啉代)甲酮(1.76g，6.3mmol)加入氯化铵(1.72g，31.5mmol)和铁粉(1.41g，25.2mmol)。将混合物加热至90℃历时2小时，然后通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤。将溶剂在真空中除去并将剩余物在水(50mL)和DCM(50mL)之间分配。分离各层并将水相用DCM(3×50mL)洗涤。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂。将剩余物用二乙醚/40-60石油醚研磨并干燥，给出(4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯基)(吗啉代)甲酮(1.31g，82％)，为灰白色固体。
制备6：(4-氨基-5-氯-2-甲基苯基)(吗啉代)甲酮
步骤1：5-氯-2-甲基-4-硝基苄腈
向在0℃的在丙酮(17.5mL)和水(19mL)的混合物中的5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺(5g，26.8mmol)中加入浓HCl(5.6mL)。滴加亚硝酸钠(2.25g，32.6mmol)在水(7.5mL)中的溶液并允许混合物在0℃搅拌30min。然后将混合物滴加至氰化铜(3.75g，42mmol)和氰化钠(5.5g，112mmol)在水(25mL)和EtOAc(12.5mL)中的混合物中。允许混合物在RT搅拌1h，然后加入水(50mL)。将混合物用EtOAc(3×100mL)萃取并将合并的有机部分用2MNaOH(水溶液)(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机部分通过疏水玻璃料并将溶剂在真空中除去。将剩余物悬浮在二乙醚：异己烷的1∶1混合物中。将形成的固体通过过滤移出并用异己烷洗涤和干燥。从滤液分离另外的部分并与最初的固体部分合并，给出5-氯-2-甲基-4-硝基苄腈(3.22g，61％)，为灰白色固体。LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)：[M+H]+＝197在3.97min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(s，1H)，7.80(s，1H)，2.63(s，3H)。
步骤2：5-氯-2-甲基-4-硝基苯甲酸
将5-氯-2-甲基-4-硝基苄腈(1g，5mmol)在AcOH(10mL)，水(10mL)和浓硫酸(10mL)中的混合物加热至120℃历时5h。加入水(100mL)并将固体通过过滤移出并干燥，给出5-氯-2-甲基-4-硝基苯甲酸(905mg，84％)，为灰白色固体。LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)：[M-H]-＝214在2.12min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(s，1H)，7.76(s，1H)，2.70(s，3H)。
步骤3：(5-氯-2-甲基-4-硝基苯基)(吗啉代)甲酮
向在DMF(5mL)中的5-氯-2-甲基-4-硝基苯甲酸(197mg，0.91mmol)中加入三乙胺(0.13mL，0.91mmol)和HATU(345mg，0.91mmol)，接着加入吗啉(0.08mL，0.91mmol)。允许混合物在RT搅拌18h，然后加入水(10mL)和DCM。将有机相通过疏水玻璃料并将溶剂在真空中除去。剩余物经硅胶柱色谱(0-100％在异己烷中的EtOAc)纯化给出(5-氯-2-甲基-4-硝基苯基)(吗啉代)甲酮(244mg，95％)，为灰白色固体。LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)：[M+H]+＝285在3.05min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.76(s，1H)，7.36(s，1H)，3.83-3.76(m，4H)，3.66-3.58(m，2H)，3.28-3.20(m，2H)，2.37(s，3H)。
步骤4：(4-氨基-5-氯-2-甲基苯基)(吗啉代)甲酮
向在乙醇(6mL)和水(0.6mL)中的(5-氯-2-甲基-4-硝基苯基)(吗啉代)甲酮(244mg，0.86mmol)中加入SnCl2·2H2O(776mg，3.44mmol)。将混合物加热至65℃历时5h，然后加入2M氢氧化钠水溶液(10mL)和DCM(10mL)。将有机相通过疏水玻璃料并将溶剂在真空中除去，给出(4-氨基-5-氯-2-甲基苯基)(吗啉代)甲酮(203mg，93％)，为灰白色固体。LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)：[M+H]+＝255在2.84min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.07(s，1H)，6.60(s，1H)，4.10(brs，2H)，3.84-3.53(brm，6H)，3.36-3.24(brm，2H)，2.21(s，3H)。
制备7：2-氯-N-环丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
向在0℃的在甲醇(4mL)中的2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.25g，5.8mmol)中加入环丙基胺(0.69mL，10mmol)。允许混合物在RT搅拌4h.，然后加入DCM(20mL)和水(20mL)。将混合物通过疏水玻璃料并将溶剂在真空中除去。剩余物经硅胶柱色谱(0-100％在异己烷中的DCM)纯化给出2-氯-N-环丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(472mg，34％)，为灰白色固体。LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)：[M+H]+＝238在3.64min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.27(d，J＝1.1Hz，1H)，5.56(brs，1H)，3.03-2.93(m，1H)，0.99-0.89(m，2H)，0.65-0.60(m，2H)。
制备8：(4-氨基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)(吗啉代)甲酮
步骤1：(5-甲氧基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)(吗啉代)甲酮
向在0℃的在浓硫酸(5mL)中的5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸(1g，4.8mmol)中小心地滴加浓硝酸(5mL)。将混合物加热至100℃历时18h。将冷却的混合物倾倒入冰/水混合物(75mL)中，然后用EtOAc(75mL)萃取。将有机层用盐水(75mL)洗涤并通过疏水玻璃料。将溶剂在真空中除去并将一半的剩余物加入到甲醇钠在THF中的溶液[通过将氢化钠(220mg，60％在油中，5.5mmol)加入至THF(5mL)和甲醇(0.12mL，2.9mmol)的混合物中形成]中。将混合物在RT搅拌3h，然后加入DCM(20mL)和2MHCl水溶液(5mL)。将混合物通过疏水玻璃料并将溶剂在真空中除去。将剩余物溶解于DCM(24mL)中，然后加入DIPEA(0.48mL，7.2mmol)和HATU(1.1g，2.9mmol)，接着加入吗啉(0.15mL，2.9mmol)。允许混合物在RT搅拌4h，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)。将混合物通过疏水玻璃料并将溶剂在真空中除去。剩余物经硅胶柱色谱(0-10％在异己烷中的EtOAc)纯化给出(5-甲氧基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(350mg，4％)，为黄色固体。LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)：[M+H]+＝335在3.33min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.02(s，1H)，4.04(s，3H)，3.96-3.59(m，4H)，3.64-3.59(m，2H)，3.22-3.17(m，2H)。
步骤2：(4-氨基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)(吗啉代)甲酮
向在乙醇(20mL)和水(2mL)中的(5-甲氧基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(349mg，1.04mmol)中加入SnCl2·2H2O(941mg，4.16mmol)。将混合物加热至65℃历时2h，然后加入2M氢氧化钠水溶液(20mL)和DCM(20mL)。将有机相通过疏水玻璃料并将溶剂在真空中除去，给出(4-氨基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(250mg，79％)，为灰白色固体。LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)：[M+H]+＝305在2.87min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.94(s，1H)，6.64(s，1H)，4.07(s，2H)，3.92-3.67(m，4H)，3.89(s，3H)，3.62-3.52(m，2H)，3.25-3.19(m，2H)。
制备9：4-氨基-5-氯-2-氟苯甲酸叔丁酯和4-氨基-3-氯-2-氟苯甲酸叔丁酯
向N-氯琥珀酰亚胺(950mg，7.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中滴加4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯(1.5g，7.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(22mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌3小时，然后加入盐水溶液(80mL)和乙酸乙酯(100mL)。将有机相收集并用盐水(50mL)洗涤三次。将合并的有机相用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。剩余物经硅胶柱色谱(4％在异己烷中的EtOAc)纯化给出4-氨基-5-氯-2-氟苯甲酸叔丁酯(400mg，23％，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，6.55(d，J＝13.2Hz，1H)，6.46(brs，2H)，1.52(s，9H))和4-氨基-3-氯-2-氟苯甲酸叔丁酯(490mg，28％，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.52(t，J＝8.4Hz，1H)，6.64(dd，J＝1.2Hz和J＝8.4Hz，1H)，6.50(brs，2H)，1.53(s，9H))，均为白色固体。
制备10：4-氨基-3-氟-2，6-二甲氧基苯甲酸甲酯
向4-氨基-2，6-二甲氧基苯甲酸甲酯(510mg，2.42mmol)在乙腈(10mL)中在0℃的溶液中加入(940mg，2.66mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入水(10mL)。将反应物用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。将有机相合并，通过疏水玻璃料并将溶剂在真空中除去。剩余物经硅胶柱色谱(0-100％在异己烷中的EtOAc)纯化给出4-氨基-3-氟-2，6-二甲氧基苯甲酸甲酯(114mg，20％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.05(d，J＝6.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.88(s，3H)，3.75(s，3H)。
制备11：(2-溴-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟苯基)(吗啉代)甲酮
步骤1：(2-溴-4，5-二氟苯基)(吗啉代)甲酮
将2-溴-4，5-二氟苯甲酸(2.00g，8.44mmol)，DIPEA(2.18g，16.88mmol)和HATU(3.85g，10.13mmol)在二氯甲烷(120mL)中在室温搅拌20min。加入吗啉(0.88g，10.13mmol)，然后将反应物搅拌2小时。将二氯甲烷除去并将所得剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物通过相分离筒并浓缩。将所得剩余物经硅胶柱色谱(0-100％乙酸乙酯/异己烷)纯化，提供(2-溴-4，5-二氟苯基)(吗啉代)甲酮(2.5g，97％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44(dd，J＝9.42，6.99Hz，1H)，7.14(dd，J＝9.57，7.88Hz，1H)，3.88-3.69(m，5H)，3.64-3.57(m，1H)，3.33-3.17(m，2H)。
步骤2：(2-溴-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟苯基)(吗啉代)甲酮
将(2-溴-4，5-二氟苯基)(吗啉代)甲酮(1.00g，3.27mmol)和3，4-二甲氧基苄基胺(601mg，3.60mmol)在二甲亚砜(10mL)中的溶液用磷酸氢二钾(2.88g，13.07mmol)在氮气氛下处理。然后将混合物加热至80℃历时48h。允许反应冷却，然后用水(50mL)稀释并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，然后通过相分离筒，然后蒸发，提供黄色油状物。将粗产物吸附到二氧化硅上并经硅胶柱色谱(0-100％乙酸乙酯/异己烷)纯化，提供(2-溴-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟苯基)-(吗啉代)甲酮(200mg，13％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.16-7.14(m，1H)，6.89-6.85(m，2H)，6.49-6.42(m，2H)，4.50(brs，1H)，4.28-4.22(m，2H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.75-3.65(m，5H)，3.67-3.56(m，1H)，3.35-3.25(brs，1H)，3.25(brs，1H)。
实施例1：(4-(5-氟-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮
将100mg4-(5-氟-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，47μL吗啉，205mgHATU，188mL二异丙基乙胺在1mL的二甲基甲酰胺中的混合物在室温搅拌过夜。通过LCMS检查反应并发现反应完全。将反应物用EtOAc稀释，并将有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层浓缩并通过制备型反相HPLC纯化，获得12mg的(4-(5-氟-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮。
实施例2：5-氯-2-甲氧基-4-N，N-二甲基-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨 基)-苯甲酰胺
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺(110mg，0.48mmol)，2-氯-4-(甲基氨基)-5-三氟甲基嘧啶(50mg，0.23mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(11mg，0.012mmol)，xantphos(14mg，0.024mmole)和碳酸铯(235mg，0.72mmol)在1，4-二噁烷中的混合物用氮气脱气5分钟，之后加热至100℃历时2小时。将冷却的混合物用DCM(10ml)稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩至干。将剩余物在二乙醚中研磨，提供标题化合物，为浅黄色固体，45mg，47％。
实施例3(2-氟-3-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基) (吗啉代)甲酮
向2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(180mg，0.97mmol)在DCM(8mL)中的悬浮液中加入吗啉(0.17mL。1.9mmol)，DIEA(0.25mL)和HBTU(0.4g，1.05mmol)。将反应物在室温搅拌18小时。然后将反应物用水稀释并用DCM(3x)萃取。将合并的萃取物用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过急骤色谱纯化，给出(2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯基)(吗啉代)甲酮(0.20g，83％)。
将(2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯基)(吗啉代)甲酮(0.20g)和炭载钯(0.1g，10wt％)在乙醇中的悬浮液在氢气下搅拌18小时。然后将反应物通过硅藻土过滤并浓缩，给出(4-氨基-2-氟-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮。
将(4-氨基-2-氟-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(0.18g，0.72mmol)和2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(0.10g，0.47mmol)在2-甲氧基乙醇(2mL)和TFA(0.055mL)的溶液中的混合物在95℃搅拌2小时。将反应物浓缩并通过反相HPLC纯化，给出标题化合物。
实施例4：2-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-甲腈
将(4-(5-溴-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(80mg，0.19mmol)，氰化锌(50mg，0.42mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg，0.09mmol)，DPPF(11mg，0.02mmol)在DMF(3mL)中的混合物在压力管中在105℃搅拌18小时。将反应混合物过滤并浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，给出标题化合物(70mg，82％)。使用上述程序制备的另外的化合物显示在下表5中。
实施例5
(5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉 代)甲酮
将(4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯基)(吗啉代)甲酮(2.12g，8.47mmol)，2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(1.79g，8.47mmol)和对甲苯磺酸(1.62g，8.47mmol)在二噁烷(80mL)中的混合物加热至100℃历时18h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和DCM(100mL)，将有机相通过疏水玻璃料并将溶剂在真空中除去。剩余物经硅胶柱色谱(0-100％在异己烷中的EtOAc)纯化给出(5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮(2.1g，58％)，为灰白色固体。LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)：[M+H]+＝426在2.59min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.47(s，1H)，8.18(s，1H)，7.74(s，1H)，6.71(s，1H)，5.25(brs，1H)，3.88(s，3H)，3.80(brd，4H)，3.59(brs，2H)，3.31(brs，2H)，3.12(d，3H)，2.28(s，3H)。
实施例6：(5-氯-2-甲基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基) (吗啉代)甲酮
将(4-氨基-5-氯-2-甲基苯基)(吗啉代)甲酮(79mg，0.31mmol)，2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(66mg，0.31mmol)和对甲苯磺酸(59mg，0.31mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物加热至100℃历时4h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和DCM(10mL)并将有机相通过疏水玻璃料。将溶剂在真空中除去并将剩余物通过反相HPLC纯化，给出(5-氯-2-甲基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮(71mg，53％)，为灰白色固体。LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)：[M+H]+＝430在3.47min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55(s，1H)，8.21(d，1H)，7.57(s，1H)，7.22(s，1H)，5.30(brs，1H)，3.79(brd，4H)，3.60(brs，2H)，3.32(brs，2H)，3.11(d，3H)，2.32(s，3H)。
实施例7：(4-(4-(环丙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯 基)(吗啉代)甲酮
向在二噁烷(3mL)中的2-氯-N-环丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(237mg，1mmol)加入pTSA(190mg，1mmol)和4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(185mg，1mmol)。将混合物加热至100℃历时5h，然后允许混合物冷却至RT。将沉淀的固体通过过滤收集，用二噁烷和二乙醚洗涤，然后干燥。将剩余物悬浮在DCM(5mL)中，然后加入DIPEA(0.1mL，1.5mmol)和HATU(228mg，0.6mmol)，接着加入吗啉(0.03mL，0.6mmol)。允许混合物在RT搅拌4h，然后加入DCM(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。将分离的有机相通过疏水玻璃料并将溶剂在真空中除去。剩余物经硅胶柱色谱(0-10％在DCM中的甲醇)纯化给出(4-(4-(环丙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(36mg，16％)，为灰白色固体。LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)：[M+H]+＝456在2.93min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.77(d，J＝12.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.94(s，1H)，6.91(d，J＝6.0Hz，1H)，5.48(s，1H)，3.92(s，3H)，3.84-3.76(m，4H)，3.68(t，J＝4.5Hz，2H)，3.44(brs，2H)，2.94-2.87(m，1H)，1.03-0.96(m，2H)，0.70-0.65(m，2H)。
实施例8：(4-(4-(环丙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基-2-氟-5-甲氧基-苯 基)(吗啉代)甲酮
向(4-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)-(吗啉代)甲酮(120mg，0.28mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入pTSA(52mg，0.28mmol)和D4-环丙基胺(17mg，0.28mmol)。将混合物加热至100℃历时2小时。粗制样品的LSMS显示仅10％的所需物质。加入DIPEA(100μL，0.56mmol)和D4-环丙基胺(17mg，0.28mmol)并将混合物加热至100℃历时一小时。回到室温后，加入DCM(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。将分离的有机相通过疏水玻璃料并将溶剂在真空中除去。将剩余物通过反相HPLC纯化，给出(4-(4-(环丙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(吗啉代)-甲酮(42mg，33％)，为灰白色固体。LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)：[M+H]+＝460在3.41min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.77(d，J＝12.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.94(s，1H)，6.91(d，J＝5.6Hz，1H)，5.48(s，1H)，3.92(s，3H)，3.80-3.74(m，4H)，3.69-3.67(m，2H)，3.44-3.43(m，2H)。
实施例9：(5-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-(三氟 甲基)苯基)(吗啉代)甲酮
将(4-氨基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(94mg，0.31mmol)，2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(66mg，0.31mmol)和对甲苯磺酸(59mg，0.31mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物加热至100℃历时2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和DCM(10mL)并将有机相通过疏水玻璃料。将溶剂在真空中除去并将剩余物通过反相HPLC纯化，给出(5-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-(三氟甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(111mg，75％)，为灰白色固体。LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)：[M+H]+＝480在3.32min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.13(s，1H)，8.19(s，1H)，7.82(s，1H)，6.77(s，1H)，5.34(q，J＝4.7Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.95-3.88(m，1H)，3.83-3.68(m，3H)，3.65-3.55(m，2H)，3.27-3.21(m，2H)，3.13(d，J＝4.7Hz，3H)。
实施例10：(4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯 基)(吗啉代)甲酮
将(4-氨基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(94mg，0.31mmol)，2，5-二氯-N-甲基嘧啶-4-胺(55mg，0.31mmol)和对甲苯磺酸(59mg，0.31mmol)在二噁烷(4mL)中的的混合物加热至100℃历时36h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和DCM(10mL)并将有机相通过疏水玻璃料并将溶剂在真空中除去。剩余物经硅胶柱色谱(0-10％在异己烷中的EtOAc)纯化给出(4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(11mg，8％)，为灰白色固体。LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)：[M+H]+＝446在3.60min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.97(s，1H)，8.40(brs，1H)，7.90(s，1H)，6.76(s，1H)，5.59(q，J＝4.9Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.95-3.87(m，1H)，3.82-3.69(m，3H)，3.62-3.56(m，2H)，3.26-3.20(m，2H)，3.13(d，J＝4.9Hz，3H)。
实施例11：(5-氯-2-氟-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)- (吗啉代)甲酮
将4-氨基-5-氯-2-氟苯甲酸叔丁酯(50mg，0.20mmol)在二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液在室温搅拌3小时，然后将反应物蒸发至干。将剩余物放入二噁烷(3mL)中，然后加入2-氯-N-甲基-5-(三-氟甲基)嘧啶-4-胺(42mg，0.20mmol)和对甲苯磺酸(38mg，0.20mmol)。将所得混合物加热至100℃历时2h。回到室温后，加入DCM(10mL)和水(10m)并将有机相通过疏水玻璃料。将溶剂在真空中除去并将剩余物溶解于DCM(3mL)中，然后加入DIPEA(140μL，0.8mmol)和HATU(85mg，0.22mmol)，接着加入吗啉(18μL，0.2mmol)。允许混合物在RT搅拌4h，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)。将混合物通过疏水玻璃料并将溶剂在真空中除去。将剩余物通过反相HPLC纯化，给出(5-氯-2-氟-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-(吗啉代)甲酮(25mg，28％)，为灰白色固体。LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)：[M+H]+＝434在3.02min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64(d，J＝12.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.72(brs，1H)，7.48(d，J＝6.8Hz，1H)，5.30(brs，1H)，3.80-3.77(m，4H)，3.66-3.68(m，2H)，3.41-3.39(m，2H)，3.12(d，J＝4.8Hz，3H)。
实施例12：(3-氟-2，6-二甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨 基)-苯基)(吗啉代)甲酮
将4-氨基-3-氟-2，6-二甲氧基苯甲酸甲酯(114mg，0.5mmol)和1NNaOH(1.5mL)在乙醇(5mL)中的混合物在60℃加热18小时。将溶剂在真空中除去。将剩余物溶解于水(2mL)中，在冰浴中冷却并通过滴加2NHCl酸化至pH3。将反应物蒸发至干并将剩余物溶解于DCM(10mL)中，然后加入DIPEA(260μL，1.5mmol)和HATU(208mg，0.6mmol)，接着加入吗啉(66μL，0.75mmol)。允许混合物在RT搅拌一小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)。将混合物通过疏水玻璃料并将溶剂在真空中除去。将剩余物放入二噁烷(2mL)中，然后加入2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(105mg，0.5mmol)和对甲苯磺酸(95mg，0.50mmol)。将所得混合物加热至100℃历时30分钟。回到室温后，加入DCM(10mL)和水(10m)并将有机相通过疏水玻璃料。将溶剂在真空中除去并将剩余物通过反相HPLC纯化，给出(3-氟-2，6-二甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-苯基)(吗啉代)甲酮(18mg，8％经三个步骤)，为灰白色固体。LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)：[M+H]+＝460在3.32min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20(s，1H)，8.04(d，J＝6.0Hz，1H)，7.36(brs，1H)，5.30(brs，1H)，3.97(s，3H)，3.85-3.82(m，5H)，3.80-3.78(m，2H)，3.75-3.73(m，2H)，3.29-3.27(m，2H)，3.11(d，J＝4.8Hz，3H)。
实施例13：(5-氟-2-甲基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-苯 基)(吗啉代)甲酮
将三氟乙酸(2mL)加入到2-溴-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟苯基)(吗啉代)甲酮(205mg，0.45mmol)的溶液中。将所得混合物在室温搅拌2h。然后将反应物蒸发至干。将所得剩余物溶解于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相收集并通过相分离筒过滤并在真空中蒸发。将剩余物加入到2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(77mg，0.36mmol)和对甲苯磺酸(68.5mgg，0.36mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物中。将混合物在100℃搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和DCM(20mL)并将有机相通过疏水玻璃料并将溶剂在真空中除去。剩余物经硅胶柱色谱(0-50％在异己烷中的EtOAc)纯化给出固体，然后将其加入到甲基硼酸(75mg，1.26mol)，碳酸钾(124mg，0.9mmol)和钯四(31mg，0.027mmol)在脱气水(0.8mL)和脱气二噁烷(5.5mL)中的混合物中。将所得混合物用氮气吹扫，然后在100℃加热18h。将挥发物在减压下除去并将所得剩余物溶解于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取并将合并的有机相通过疏水玻璃料过滤并蒸发。将粗制物通过反相HPLC纯化，给出(5-氟-2-甲基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(吗啉代)甲酮(30mg，16％经3个步骤)。LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)：[M+H]+＝415在3.12min。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，8.19(s，1H)，7.80(d，J＝7.69Hz，1H)，7.20-7.11(m，2H)，3.68-3.64(m，4H)，3.58-3.53(m，2H)，3.22-3.18(m，2H)，2.89(d，J＝4.27Hz，3H)，2.21(s，3H)。
实施例14：5-溴-2-甲氧基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯 基)(吗啉代)甲酮
将4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯甲酸(1.09g，4.42mmol)，DIPEA(1.14g，8.84mmol)和HATU(2.02g，5.3mmol)在二氯甲烷(60mL)中在室温搅拌20min。加入吗啉(0.77g，8.84mmol)，然后将反应物搅拌2h。将二氯甲烷除去并将所得剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物通过相分离筒并浓缩。将所得物质经硅胶柱色谱(50-100％乙酸乙酯/异己烷)纯化，给出固体，将其加入到2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(671mg，3.17mmol)和对甲苯磺酸(603mg，3.17mmol)在二噁烷(70mL)中的混合物中。将反应物在100℃搅拌2h。将所得溶液蒸发至干并将剩余物溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取并将合并的有机部分通过相分离筒过滤并蒸发，提供剩余物，将其经硅胶柱色谱(25-75％乙酸乙酯/异己烷)纯化并将所得剩余物用二乙醚∶石油醚(1∶1)研磨，提供5-溴-2-甲氧基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(吗啉代)甲酮(340mg，15％收率)，为白色固体。
实施例15(2-甲氧基-5-甲基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨 基)-苯基)(吗啉代)甲酮
在反应管中将5-溴-2-甲氧基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(吗啉代)-甲酮(340mg，0.69mmol)加入到甲基硼酸(217mg，3.64mmol)，碳酸钾(359mg，2.6mmol)和钯四(90mg，0.078mmol)合并在脱气水(3mL)和脱气二噁烷(20mL)中的混合物中。将反应管用氮气吹扫，密封，然后在100℃加热18h。将挥发物在减压下除去并将所得剩余物溶解于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机部分通过相分离筒过滤并蒸发。将粗制物经硅胶柱色谱(25-75％乙酸乙酯/异己烷)纯化并将所得不纯物质通过反相HPLC纯化，给出(2-甲氧基-5-甲基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(吗啉代)甲酮(16mg，6％)。LCMS(10cm_ESCI_bicarb_MeOH)：[M+H]+＝426在3.32min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.17(s，1H)，8.01(s，1H)，7.10(s，1H)，7.04(s，1H)，5.27(s，1H)，3.84(s，3H)，3.80-3.70(m，4H)，3.64-3.59(m，2H)，3.36-3.19(m，2H)，3.09(d，J＝4.73Hz，3H)，2.27(s，3H)。
实施例16：(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯 基)(D8-吗啉代)甲酮
使用全氘化吗啉如上所述制备(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(D8-吗啉代)甲酮：LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)：[M+H]+＝452在3.77min。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.43(d，J＝12Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.84(s，1H)，6.92(d，J＝6Hz，1H)，5.2(1H，brs)，3.92(s，3H)，3.64-3.58(m，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。
使用上述程序制备的按照本发明的化合物，连同LRRK2Ki值(微摩尔浓度)显示在表5中。
表5
实施例17；8-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-N-甲基-2，3-二氢苯 并[b][1，4]二噁英-5-
步骤1：6，7-二溴-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酸
将20-mL圆底烧瓶装入2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酸(1.8g，1.0mmol)，溴(3.16g，2.0mmol)，和乙酸(2mL)。将反应混合物在120℃搅拌2h，然后冷却至15℃。将其过滤并将固体用乙酸洗涤，提供标题化合物，为白色固体(3.0g，60％)。LCMS：ESI(3minuterun)，m/z＝337[M+1]+；保留时间：1.21分钟。
步骤2：6，7-二溴-8-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酸
将20-mL圆底烧瓶装入6，7-二溴-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酸(3.0g，0.61mmol)和乙酸(2mL)。将混合物加热至37℃，接着加入硝酸(d＝1.49，1.0mL)，乙酸(1.0mL)和浓硫酸(1.0mL)的溶液。在50℃加热1h后，在搅拌的同时将混合物倾倒入冷水中。然后将其过滤并将固体用水洗涤，提供标题化合物(1.91g，83％)。LCMS：ESI(3分钟运行)，m/z＝382[M+1]+；保留时间：1.05分钟。
步骤3：8-氨基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酸
将高压釜容器装入水(4.0mL)，6，7-二溴-8-硝基-1，4-苯并二噁烷-5-甲酸(1.9g，0.5mmol)，饱和碳酸钠(1.0mL)，和Pd/C(500mg)。将混合物在40kg/cm2在50℃氢化过夜。然后将其过滤并将滤液用盐酸(3.0mL)处理。将悬浮液过滤并将固体用水洗涤，提供标题化合物(253mg，26％)。LCMS：ESI(3分钟运行)，m/z＝196[M+1]+；保留时间：0.30分钟。
步骤4：8-氨基-N-甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酰胺
将50-mL圆底烧瓶装入8-氨基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酸(200mg，1.025mmol)，甲胺盐酸盐(138mg，2.05mmol)，HATU(467mg，1.23mmol)，TEA(0.5mL)，和DMF(5.0mL)。将反应混合物在室温搅拌15h。然后将其通过用在水/CH3CN中的0.1％NH4HCO3洗脱的反相Combi-Flash纯化，提供标题化合物，为红色油状物(250mg，88％)。LCMS：ESI(3分钟运行)，m/z＝209.1[M+1]+；保留时间：1.53分钟。
步骤5：8-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-N-甲基-2，3-二氢苯并 [b][1，4]二噁英-5-甲酰胺
将配有磁力搅拌器的微波小瓶装入8-氨基-N-甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酰胺(50mg，0.18mmol)，2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(40mg，0.18mmol)，和t-BuOH(1.0mL)。将混合物在100℃在微波辐照下加热2h。然后将其浓缩并将剩余物通过反相制备型HPLC纯化，提供标题化合物，为白色固体(15.4mg，32％)。LCMS：ESI(10分钟运行)，m/z＝398.1保留时间：5.471分钟。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(d，J＝9.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.82(d，J＝4.5Hz，1H)，7.67～7.62(m，1H)，7.50～7.47(m，1H)，5.20(s，1H)，4.46～4.44(m，2H)，4.41～4.40(m，2H)，3.63～3.56(m，2H)，3.01(d，J＝5.0Hz，3H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)。
使用上述程序制备的按照本发明的化合物，连同LRRK2Ki值(微摩尔浓度)显示在表6中。
表6
实施例18体外LRRK2LabChip测定
该测定用于通过确定Kiapp、IC50或百分比抑制值来确定化合物在抑制LRRK2的活性中的效力。在聚丙烯板中，LRRK2、荧光标记的肽底物、ATP和试验化合物一起温育。使用LabChip3000(CaliperLifeSciences)，在反应之后，底物通过毛细电泳分成两个群体：磷酸化的和未磷酸化的。各自的相对量通过荧光强度量化。LRRK2Ki根据以下方程确定：
Y＝V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2-(4*Et*x))^0.5)/(2*Et)))。
表4和本文其他地方中的Ki值以μM示出。
使用的测定条件和材料如下：
最终测定条件：
ATP app Kms：
材料：
完全反应缓冲液：H2O/25mMTris，pH8.0/5mMMgCl2/2mMDTT/0.01％TritonX-100。
终止液：H2O/100mMHEPES，pH7.2/0.015％Brij-35/0.2％涂布试剂#3/20mMEDTA。
分离缓冲液：H2O/100mMHEPES，pH7.2/0.015％Brij-35/0.1％涂布试剂#3/1∶200涂布试剂#8/10mMEDTA/5％DMSO。
化合物板制备：
对于系列稀释液，将34.6μlDMSO加入到第3-24列。对于测定对照，将37.5μlDMSO加入到A和P排的第1和2列，并将50μl25μMG-028831(Staurosporine)加入到B排第1和2列。对于样品：以100μM开始，37.5μlDMSO加入到第1和2列，然后是12.5μl10mM化合物；以10μM开始，78μlDMSO加入到第1和2列，然后是2μl10mM化合物；以及以1μM开始，25μM化合物(2μl10mM化合物+798μlDMSO)加入到空的第1和2列。使用精密仪器来进行1∶3.16系列稀释(“PLK_BM_serial_halfiog”)。
ATP制备：
将ATP在完全激酶缓冲液中稀释至282.1μM(终浓度为130μM)。
总体和空白制备：
在完全反应缓冲液中，将底物稀释至4μM。合并等体积的完全反应缓冲液和4μM底物以获得空白。合并等体积的完全反应缓冲液和4μM底物并且向该合并的溶液中加入2X最终LRRK2浓度。
测定程序：
向50μl聚丙烯板，将5μl/孔缓冲液/底物用手加入到空白孔中。使用BiomekFX来开始激酶反应(“PLKSAR23ATP”)。将以下各项加入合适孔中：
2μl化合物+23μlATP；
5μl/孔化合物/ATP在测定板中；
5μl/孔激酶/底物在测定板中；
所述板在黑暗中温育2小时。使用BiomekFX来终止激酶反应(“PLKStop”)，并将10μl/孔终止液加入该测定板。结果在LabChip3000上读出。
LabChip3000方案：
LabChip3000使用具有以下工作设置的工作“LRRK2IC50”来运行：
实施例19体外LRRK2Lanthascreen结合测定
该测定用于通过确定Kiapp、IC50或百分比抑制值来确定化合物在抑制LRRK2的活性中的效力。在384孔微孔板F黑(proxiplatesFblack)浅孔板中，LRRK2、Eu-抗-GST-抗体、AlexaKinase示踪剂236和测试化合物一起温育。
通过加入Eu-标记的抗-GST抗体检测Alexa“示踪剂”与激酶的结合。示踪剂和抗体与激酶的结合带来高度的FRET，而示踪剂被激酶抑制剂的取代导致FRET的损失。
所使用的测定条件和材料如下：
最终的测定条件：
材料：
反应缓冲溶液：H2O/50mMTris，pH7.4/10mMMgCl2/lmMEGTA/0.01％Brij35。
化合物板制备：
在100％DMSO中连续地稀释测试化合物(10mM原料)1∶3.16(20ul+43.2ul)。12pt曲线。每个浓度1∶33.3(3ul+97ul)在反应缓冲液中稀释。将5μl印至测定板。最终的最高测试浓度100uM。
总体和空白制备：
在反应缓冲液中，将5ul的DMSO(3％)加入至总体和空白孔中并将5μl的Eu标记的抗GST抗体(6nM)加入至空白孔中。
测定程序：
将5ulLRRK2(30nM)/Eu标记的抗GST抗体(6nM)混合物加入到化合物和所有的孔。向所有孔加入5ul激酶示踪剂(25.5nM)。将板在室温在板摇动器(温和地摇动)上温育1小时。按PerkinElmerEnVision读取器HTRF方案读数。
数据处理：
计算比例：(665/620)*10000。从所有数据点减去平均背景值。对于每个测试值计算对照的％。将对照的％相对于化合物浓度绘图。计算Ki值(xlfit曲线拟合-莫里森公式(Morrisonequation))。
结果用以μM计的Ki表示。用于Ki的公式为：Y＝V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2-(4*Et*x))^0.5)/(2*Et)))
其中Et＝4nM
kd(示踪剂)＝8.5nM
示踪剂浓度(S)＝8.5nM。
实施例20帕金森病动物模型
通过给药1-甲基-4-苯基四氢吡啶(MPTP)，其是一种产生纹状体多巴胺(DA)神经末梢标记损失的选择性黑质纹状体多巴胺能神经毒素，帕金森病可以在小鼠和灵长类动物中进行复制。使用MPTP诱导的神经变性，总体依照由Saporito等，J.Pharmacology(1999)Vol.288，pp.421-427描述的方案，可以评价本发明的化合物在治疗帕金森病中的效力。
简言之，将MPTP以2-4mg/ml的浓度溶解在PBS中，并对小鼠(雄性C57，重量为20-25g)皮下注射20至40mg/kg。本发明的化合物用聚乙二醇羟基硬脂酸酯增溶并溶解在PBS中。在MPTP给药之前4至6h，小鼠通过皮下注射给药10ml/kg的化合物溶液，然后每天给药达7天。在最后注射那天，杀死小鼠并封闭中脑并后固定(postfix)在低聚甲醛中。切出纹状体，称重并储存在-70℃。
对由此收集的纹状体，通过如由Sonsalla等，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1987)Vol.242，pp.850-857描述的带有电化学检测的HPLC，评价多巴胺及其代谢物二羟基苯基乙酸和高香草酸的含量。纹状体也可以利用Okunu等，AnalBiochem(1987)Vol.129，pp.405-411的酪氨酸羟化酶测定，通过测量与标记的酪氨酸向L-多巴的酪氨酸羟化酶介导的转化相关的14CO2析出进行评价。纹状体还可以利用如由White等，LifeSci.(1984)，Vol.35，pp.827-833描述的单胺氧化酶-B测定，并通过如由Saporito等，(1992)Vol.260，pp.1400-1409描述的检测多巴胺摄取进行评价。
尽管本发明已参考其具体实施方式进行了描述，但是本领域技术人员应理解，可以进行各种变化并且可以替换等效物，而不背离本发明的真实精神和范围。另外，可以进行许多更改以使具体情形、材料、物质的组成、方法、方法步骤或多个步骤适合于本发明的客观精神和范围。所有这样的更改意图在所附权利要求的范围内。

Claims (12)

1.式A化合物：
或其药用盐，
其中：
m为0至3；
X为：-NRa-；-O-；或-S(O)r-，其中r为0至2并且Ra是氢或C1-6烷基；
R1为：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基或卤代取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢吡喃基；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
或R1和Ra与它们连接的原子一起可以形成三至六元环，所述三至六元环可以任选包括选自O，N和S的另外的杂原子，并且其被氧代，卤代或C1-6烷基取代；
R2为：卤代；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C3-6环烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；乙酰基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R3a为：-OR4；卤代；氰基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R3b为：氢，
或R3a和R3b与它们连接的原子一起可以形成五或六元环，所述五或六元环任选包括一个或两个各自独立地选自O，N和S的杂原子，所述环任选被R8取代一次或多次；
R4为：氢；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基或卤代取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基或卤代取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R5为：氢；或C1-6烷基；
R6为：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；杂芳基，杂环基；或杂环基-C1-6烷基；其中所述C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，杂芳基，杂环基和杂环基-C1-6烷基各自可以任选被一，二，三或四个基团取代，所述基团独立地选自：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤代；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环；
或R5和R6与它们连接的氮原子一起形成三至七元环，所述三至七元环任选包括选自O，N和S(O)n的另外的杂原子，并且其任选被一，二，三或四个基团取代，所述基团独立地选自：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；卤代，腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环；并且
R7为：卤代；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；或卤代-C1-6烷氧基；
R8为：卤代；C1-6烷基；或氧代。
2.根据权利要求1的式A化合物，所述化合物选自由式I，II和III组成的组，
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，X，Y，Z，A和m如权利要求1中定义。
3.根据权利要求1-2中任一项的化合物，其具有式I：
或其药用盐，
其中：
m为0至3；
X为：-NRa-；-O-；或-S(O)r-其中r为0至2并且Ra是氢或C1-6烷基；
R1为：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基或卤代取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢吡喃基；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
或R1和Ra与它们连接的原子一起可以形成三至六元环，所述三至六元环可以任选包括选自O，N和S的另外的杂原子，并且其被氧代，卤代或C1-6烷基取代；
R2为：卤代；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C3-6环烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；乙酰基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R3为：-OR4；卤代；氰基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R4为：氢；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基或卤代取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基或卤代取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R5为：氢；或C1-6烷基；
R6为：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；杂芳基，杂环基；或杂环基-C1-6烷基；其中所述C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，杂芳基，杂环基和杂环基-C1-6烷基各自可以任选被一，二，三或四个基团取代，所述基团独立地选自：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤代；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环；
或R5和R6与它们连接的氮原子一起形成三至七元环，所述三至七元环任选包括选自O，N和S(O)n的另外的杂原子，并且其任选被一，二，三或四个基团取代，所述基团独立地选自：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；卤代，腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环；并且
R7为：卤代；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；或卤代-C1-6烷氧基；
所述化合物选自：
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[5-氯-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(1S，5R)-8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-(1S，5R)-8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-甲酮；
2-氟-5-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-羟基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-2-羟基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-甲酮；
[2，3-二氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-甲酮；
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-甲酮；
[2，5-二氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-苯甲酰胺；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；
N-叔丁基-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；
[3-氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-甲酮；
[4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-氮杂环丁烷-1-基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
5-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺；
5-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-4-(4-异丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[3-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-(1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮；
2-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
((3S，4S)-3，4-二氟-吡咯烷-1-基)-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[5-(2-氟-乙氧基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮；
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(1-氧杂-6-氮杂-螺[33]庚-6-基)-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-苯甲酰胺；
N-叔丁基-4-(5-氰基-4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；
[3-二氟甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-5-(2-氟-乙氧基)-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-(2-氟-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲氧基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氯-5-氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
4-乙基氨基-2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-5-甲腈；
5-氯-2-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺；
(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲氧基-苯基]-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[3-氯-2-氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-(2-氟-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，6-二氟-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2，6-二氟-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-乙氧基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2，5-二甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟甲氧基-2-甲氧基-苯基]-甲酮；
[5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-2-氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-(2-氟-乙氧基)-苯基1-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氟-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
{2-氟-4-[4-((1R，2S)-2-氟-环丙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮；
(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮；
[3-环丙氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-2-二氟甲氧基-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-2-二氟甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
4-乙基氨基-2-[5-氟-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-5-甲腈；
4-乙基氨基-2-[2-氟-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-5-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-5-甲腈；
[3-氯-2，6-二甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮；
[5-(2-氟-乙氧基)-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-(2-氟-乙氧基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
(5-氯-4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基苯基)(全氘吗啉代)甲酮；
[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氟甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
{4-[乙基-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-氨基]-5-氟甲氧基-2-甲基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氟甲氧基-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[4-(4-环丁基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-5-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(5-氯-4-乙氧基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-5-氟甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
4-环丙基氨基-2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-5-甲腈；
4-乙基氨基-2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-5-甲基-苯基氨基]-嘧啶-5-甲腈；
4-乙基氨基-2-[2-氟-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基]-嘧啶-5-甲腈；
[5-异丙氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-乙氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氟甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-环丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
(5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(全氘吗啉代)甲酮；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-5-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[2-氯-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-苯基氨基]-4-乙基氨基-嘧啶-5-甲腈；
2-[2-氯-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基]-4-乙基氨基-嘧啶-5-甲腈；
[5-环丙基甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氟甲氧基-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-哌啶-1-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[4-(4-环丁基氮基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[5-氯-4-(4-环丁基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-(1-羟基甲基-环丙基)-5-甲氧基-苯甲酰胺；
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-(1-羟基-环丙基甲基)-5-甲氧基-苯甲酰胺；
N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
2-[2-氯-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-5-甲氧基-苯基氨基]-4-乙基氨基-嘧啶-5-甲腈；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟甲氧基-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
5-氟甲氧基-2-甲氧基-N，N-二甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-氟甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[3-氟-2，6-二甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
(4-(4-(2，3-四氘-环丙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮；
[5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-三氟甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氯-5-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(全氘吗啉代)甲酮；
(5-溴-2-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮；
[4-(4-环丁基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；和
[2，5-二甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮。
4.根据权利要求1-2中任一项的化合物，其具有式II
或其药用盐，
其中：
A为任选包括一个或两个各自独立地选自O，N和S的杂原子的五或六元环，环A任选被R8取代一次或多次；
m为0至2；
X为：-NRa-；-O-；或-S(O)r-，其中r为0至2并且Ra是氢或C1-6烷基；
R1为：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢吡喃基；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
或R1和Ra与它们连接的原子一起可以形成三至六元环，所述三至六元环可以任选包括选自O，N和S的另外的杂原子，并且其被氧代，卤代或C1-6烷基取代；
R2为：卤代；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C3-6环烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；乙酰基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R5为：氢；或C1-6烷基；
R6为：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；杂环基；或杂环基-C1-6烷基；其中所述C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，杂环基和杂环基-C1-6烷基各自可以任选被一，二，三或四个基团取代，所述基团独立地选自：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤代；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环；
或R5和R6与它们连接的氮原子一起形成三至七元环，所述三至七元环任选包括选自O，N和S(O)n的另外的杂原子，并且其任选被一，二，三或四个基团取代，所述基团独立地选自：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；卤代，腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或所述基团中的两个与它们连接的原子一起可以形成五或六元环；
R7为：卤代；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；或卤代-C1-6烷氧基；并且
R8为：卤代；C1-6烷基；或氧代。
5.根据权利要求1-2中任一项的化合物，其中所述化合物具有式III：
或其药用盐，
其中：
Y是-O-或-CHR8-；并且
Z为-O-或-CHR8-，或Z不存在。
6.根据权利要求5的化合物，其中所述化合物为：
[5-氟-7-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基]-吗啉-4-基-甲酮；
8-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-甲酸乙基酰胺；
8-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-甲酸异丙基酰胺；
8-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-甲酸乙基酰胺；
[8-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；
(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[8-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基]-甲酮；
8-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-甲酸甲基酰胺；
[8-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[8-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；或
[8-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基]-吗啉-4-基-甲酮。
7.一种组合物，所述组合物包含：
药用载体；和
根据权利要求1-6中任一项的化合物。
8.一种用于治疗帕金森病的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1-6中任一项的化合物向需要其的受治者给药。
9.根据权利要求1至6中任一项的式A化合物，其用于预防或治疗帕金森病。
10.根据权利要求7的药物组合物，其中所述药物组合物用于预防或治疗帕金森病。
11.根据权利要求1至6中任一项的式A化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗帕金森病。
12.如上所述的本发明。
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