BR112014011850B1 - Derivados de aminopirimidina, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

Derivados de aminopirimidina, seus usos, e composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

derivados de aminopirimidina, seus usos, e composição farmacêutica. a presente invenção refere-se a compostos da fórmula i: i ou sais farmaceuticamente aeitáveis do mesmo, em que m, n. x, r1, r2, r3, r4 e r5 são como definido aqui. os métodos de preparação dos compostos e uso compostos para o tratamento de doenças associadas com o receptor lrrk2, tal como doença de parkinson, são também descritos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] Esta invenção refere-se aos compostos que modulam a função de LRRK2 e são úteis para o tratamento de condições e doenças mediadas por LRRK2 tal como doença de Parkinson.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Doenças neurodegenerativas tais como doença de Parkinson, demência de corpúsculo de Lewy e doença de Huntington afetam milhões de indivíduos. A doença de Parkinson é um distúrbio do sistema motor progressivo, crônico que aflinge aproximadamente uma em cada 1000 pessoas, com a doença de Parkinson hereditária responsável por 5 a 10% de todos os pacientes. A doença de Parkinson é causada por perda progressiva de neurônios de dopamina de cérebro- médio, deixando pacientes com capacidade prejudicada de direcionar e controlar seus movimentos. Os sintomas primários de doença de Parkinson são tremor, rigidez, lentidão de movimento, e equilíbrio pre-judicado. Muitos pacientes de doença de Parkinson também experimentam outros sintomas tais como mudanças emocionais, perda de memória, problemas de fala, e distúrbios de sono.
[003] O gene codificando a proteína cinase 2 de repetição rica em leucina (LRRK2) foi identificado em associação com doença de Parkinson hereditária (Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607). Estudos in vitro mostram que a mutação associada com doença de Parkinson induz à atividade de LRRK2 cinase aumentada e taxa diminuída de hidrólise de GTP em comparação com o tipo selvagem (Guo et al., Experimental Cell Research, Volume 313(16), 2007, páginas 3658-3670. Anticorpos anti-LRRK2 foram usados para rotular os corpúculos de Lewy do tronco cerebral associados com doença de Parkinson e anticorpos corticais assoiados com demência de corpúsculo de Lewis que sugerem que a LRRK2 pode desempenhar um papel importante na formação e patogênese de corpúsculo de Lewy associadas com estas doenças (Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi: 10.1186/1750-1326-1-17). LRRK2 foi também identificada como um gene potencialmente associado com suscetibilidade à doença de Crohn e suscetibilidade à hanseníase (Zhang et al., New England J. Med. Volume 361 (2009) páginas 2609 a 2618.
[004] LRRK2 foi associada com a transição de comprometimento cognitivo brando para doença de Alzheimer (WO2007/149789); disce- nia induzida por L-Dopa (Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Volume 26, 2007, páginas 171-177; distúrbios do CNS associados com diferenciação progenitora neuronal (Milosevic et al., Neurodegen., Volume 4, 2009, página 25); cânceres tais como cânceres de rim, mama, prostate, sangue e pulmão e leucemia mielogenosa aguda (WO2011/038572); carcinomas renais papilares e de tireoide (Looyen- ga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas. 1012500108); mieloma múltiplo (Chapman et al., Nature Volume 471, 2011, páginas 467 a 472); esclerose lateral amiotrófica (Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, páginas 1-7); artrite reumatoide (Nakamura et al., DNA Res. Volume 13(4), 2006, páginas 169 a 183); e espondilite anquilosante (Danoy et al., PLoS Genetics, Volume 6(12), 2010, e1001195, páginas 1 a 5).
[005] Consequentemente, os compostos e composições eficazes na modulação de atividade de LRRK2 podem fornecer um tratamento para doenças neurodegenerativas tais como doença de Parkinson e demência de corpúsculo de Lewie, para distúrbios de CNS tal como doença de Alzheimer e discernia induzida por L-Dopa, para cânceres tais como cânceres de rim, mama, próstata, sangue, papilares e pul- mões, leucemia mielogenosa aguda e mieloma múltipla, e para doenças inflamatórias tais como hanseníase, doença de Crohn, esclerose lateral amiotrófica, artrite reumatoide, e espondilite anquilosante. Parti- cularmente, existe uma necessidade de compostos com afinidade de LRRK2 que são seletivos quanto à LRRK2 sobre outras cinases, talcomo JAK2, e que podem fornecer fármacos eficazes para o tratamen-to de distúrbios neurodegenerativos tal como doença de Parkinson.SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] A invenção fornece compostos da fórmula I:
Figure img0001
[007] ou sais farmaceuticamente aeitáveis do mesmo,
[008] em que:
[009] m é de 0 a 3;
[010] X é: -NRa-; -O-; ou -S(O)r- em que r é de 0 a 2 e Ra é hidro-gênio ou C1-6alquila;
[011] R1 é: C1-6alquila; C1-6alquenila; C1-6alquinila; halo-C1-6 alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C1-6alquila; amino-C1-6alquila; C1-6 al- quilsulfonil-C1-6 alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6 cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetra-hidrofuranila; tetra- hidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila;
[012] ou R1 e Ra juntamente com os átomos ao qual eles são ligados podem formar um anel de três a seis membros que podem opcionalmente incluir um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S,e que é substituído com oxo, halo ou C1-6alquila;
[013] R2 é: halo; C1-6alcóxi; ciano; C1-6alquinila; C1-6alquenila; ha- lo-C1-6 alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila em que a porção C3-6 ci- cloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6 cicloalquil- C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetra-hidrofuranila; tetra-hidrofuranil-C1-6alquila; acetila; oxetanila; ou oxetan-C1-6 alquila;
[014] R3 e R4 cada qual independentemente é: halo; C1-6alquila;C1-6 alcóxi; C3-6cicloalquilóxi; halo-C1-6alquila; ou halo-C1-6alcóxi;
[015] ou R3 e R4 juntamente com os átomos ao qual eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros que opcionalmente incluem um ou dois heteroátomos cada qual independentemente selecionado de O, N e S, o anel sendo opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6;
[016] R5 é: C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquilsulfonila; C3-6 cicloal-quil-C1-6alquilsulfonila; ciano; ciano-C1-6alquila; heterociclila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; heterociclil-C1-6alquila em que a porção heterociclila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; halo-C1-6alquila; heterociclil-sulfonila em que a porção heterociclila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; ou carbóxi; e
[017] R6 é: C1-6alquila; halo; halo-C1-6alquila; ou oxo.
[018] A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem os compostos, métodos de uso dos compostos, e métodos de preparação dos compostos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODefinições
[019] A menos que de outro modo estabelecido, os seguintes termos usados neste Pedido, incluindo a especificação e reivindicações, têm as definições fornecidas abaixo. Deve-se observar que, como usado na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um, uma (a)", "um, uma (an)" e "o/a" incluem os plurais re- ferentes, a menos que o contexto claramente indique de outro modo.
[020] "Alquila" significa a porção hidrocarboneto saturado linear ou ramificado monovalente, que consiste unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, tendo de um a doze átomos de carbono. "Alquila inferior" refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono, isto é, C1-C6alquila. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não estão limitados à metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n-hexila, octila, dodecila, e similares.
[021] "Alquenila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenila, propenila, e similares.
[022] "Alquinila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, etinila, propinila, e similares.
[023] "Alquileno" significa um radical hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidro- carboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2- metilpropileno, butileno, pentileno, e similares.
[024] "Alcóxi" e "alquilóxi", que podem ser usados alternadamente, significam uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção aqluila, como definido aqui. Exemplos de porções alcóxi incluem, porém não estão limitados a metóxi, etóxi, isopropóxi, e similares.
[025] "Alcoxialquila" significa uma porção da fórmula Ra-O-Rb-, onde Ra é alquila e Rb é alquileno como definido aqui. Grupos alcoxial- quila exemplares incluem, por meio de exemplo, 2-metoxietila, 3- metoxipropila, 1-metil-2-metoxietila, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila, e 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila.
[026] "Alcoxialcóxi’ significa um grupo da fórmula -O-R-R’ em que R é alquileno e R’ é alcóxi como definido aqui.
[027] "Alquilcarbonila" significa uma porção da fórmula -C(O)-R, em que R é alquila, como definido aqui.
[028] "Alcoxicarbonila" significa um grupo da fórmula -C(O)-R em que R é alcóxi como definido aqui.
[029] "Alquilcarbonilalquila" significa um grupo da fórmula -R- C(O)-R em que R é alquileno e R’ é alquila, como definido aqui.
[030] "Alcoxicarbonilalquila" significa um grupo da fórmula -R- C(O)-R em que R é alquileno e R’ é alcóxi como definido aqui.
[031] "Alcoxicarbonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- C(O)-R’ em que R é alquileno e R’ é alcóxi como definido aqui.
[032] "Hidroxicarbonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- C(O)-OH em que R é alquileno como definido aqui.
[033] "Alquilaminocarbonilalcóxi" significa um grupo da fórmula - O-R-C(O)-NHR’ em que R é alquileno e R’ é alquila, como definido aqui.
[034] "Dialquilaminocarbonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-C(O)-NR’R" em que R é alquileno e R’ e R" são alquila, como definido aqui.
[035] "Alquilaminoalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- NHR’ em que R é alquileno e R’ é alquila, como definido aqui.
[036] "Dialquilaminoalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- NR’R’ em que R é alquileno e R’ e R" são alquila, como definido aqui.
[037] "Alquilsulfonila" significa uma porção da fórmula - SO2-R, em que R é alquila, como definido aqui.
[038] "Alquilsulfonilalquila significa uma porção da fórmula -R'- SO2-R'' onde R’ é alquileno e R'' é alquila, como definido aqui.
[039] "Alquilsulfonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- SO2-R’ em que R é alquileno e R’ é alquila, como definido aqui.
[040] "Amino significa uma porção da fórmula -NRR' em que R e R’ cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila, como definido aqui. "Amino desse modo inclui "alquilamino (onde um de R e R’ é alquila e o outro é hidrogênio) e "dialquilamino (onde R e R’ são ambos alquila.
[041] "Aminocarbonila" significa um grupo da fórmula -C(O)-R em que R é amino como definido aqui.
[042] "Alcoxiamino" significa uma porção da fórmula -NR-OR' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é alquila, como definido aqui.
[043] "Alquilsulfanila" significa uma porção da fórmula -SR em que R é alquila, como definido aqui.
[044] "Aminoalquila" significa um grupo -R-R' em que R' é amino e R é alquileno como definido aqui. "Aminoalquila" inclui aminometila, aminoetila, 1-aminopropila, 2-aminopropila, e similares. A porção amino de "aminoalquila" pode ser substituída uma vez ou duas vezes com alquila para fornecer "alquilaminoalquila" e "dialquilaminoalquila" respectivamente. "Alquilaminoalquila" inclui metilaminometila, metilamino- etila, metilaminopropila, etilaminoetila e similares. "Dialquilaminoalqui- la" inclui dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila, N- metil-N-etilaminoetila, e similares.
[045] "Aminoalcóxi" significa um grupo -OR-R' em que R' é amino e R é alquileno como definido aqui.
[046] "Alquilsulfonilamido" significa uma porção da fórmula - NR'SO2-R em que R é alquila e R' é hidrogênio ou alquila.
[047] "Aminocarboniloxialquila" ou "carbamilalquil" significa um grupo da fórmula -R-O-C(O)-NR'R" em que R é alquileno e R', R" cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila, como definido aqui.
[048] "Alquinilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R' em que R é alquileno e R' é alquinil como definido aqui.
[049] "Arila" significa uma porção hidrocarboneto aromático cíclico monovalente que consiste em um anel aromático mono, bi ou tricí- clico. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções arila incluem, porém não estão limitados à fenila, naftila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azulenila, oxi- difenila, bifenila, metilenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenil- sulfonila, difenilisopropilidenila, benzodioxanila, benzofuranila, benzodioxilila, benzopiranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopiperadi- nila, benzopiperazinila, benzopirrolidinila, benzomorfolinila, metilenodi- oxifenila, etilenodioxifenila, e similares, os quais podem ser opcionalmente substituídos, como definido aqui.
[050] "Arilalquila" e "Aralquila", que podem ser usados alternadamente, significam um radical RaRb onde Ra é um grupo alquileno e Rb é um grupo arila, como definido aqui; por exemplo, fenilalquilas tais como benzila, feniletila, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentila, e similares são exemplos de arilalquila.
[051] "Arilsulfonila significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R é arila, como definido aqui.
[052] "Arilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R em que R é ari- la, como definido aqui.
[053] "Aralquilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R" em que R é alquileno e R' é arila, como definido aqui.
[054] "Carbóxi" ou "hidroxicarbonila", que podem ser usados alternadamente, significa um grupo da fórmula -C(O)-OH.
[055] "Cianoalquila" significa uma porção da fórmula -R’-R", onde R’ é alquileno como definido aqui e R" é ciano ou nitrila.
[056] "Cicloalquila" significa uma porção carbocíclico saturado monovalente que consiste em anéis mono- ou bicíclicos. Cicloalquilas particulares são não substituídas ou substituídas com alquila. Cicloal- quila pode opcionalmente ser substituída como definido aqui. A menos que de outro modo definido, cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, em que cada substituinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, mono- alquilamino, ou dialquilamino. Exemplos de porções cicloalquila incluem, porém não estão limitados à ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e similares, incluindo derivados parcialmente insaturados (cicloalquenila) dos mesmos.
[057] "Cicloalquilalquila" significa uma porção da fórmula -R’-R", onde R’ é alquileno e R" é cicloalquila, como definido aqui.
[058] "Cicloalquilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R’ em que R é alquileno e R’ é cicloalquila, como definido aqui.
[059] "Heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois, ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, os átomos de anel restantes sendo C, com o entendimento de que o ponto de ligação do radical heteroarila será em um anel aromático. O anel heteroarila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções heteroarila incluem, porém não estão limitados à imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tia- diazolila, pirazinila, thienila, benzothienila, tiofenila, furanila, piranila, piridila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, benzofu- rila, benzotiofenila, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzooxazolila, benzooxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzopiranila, indolila, isoindolila, triazolila, triazinila, quinoxalinila, purinila, quinazolini- la, quinolizinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, azepinila, diazepinila, acridinila opcionalmente substituída e similares, cada das quais pode ser opcionalmente substituída como definido aqui.
[060] Heteroarilalquila" ou "heteroaralquila" significa um grupo da fórmula -R-R' em que R é alquileno e R' é heteroarila, como definido aqui.
[061] "Heteroarilsulfonila significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R é heteroarila, como definido aqui.
[062] "Heteroarilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R em que R é heteroarila, como definido aqui.
[063] "Heteroaralquilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R" em que R é alquileno e R' é heteroarila, como definido aqui.
[064] Os termos "halo", "halogênio" e "haleto", que podem ser usados alternadamente, referem-se a um substituinte de flúor, cloro, bromo, ou iodo.
[065] "Haloalquila" significa alquila, como definido aqui em que um ou mais hidrogênios foram substituídos com halogênio igual ou diferente. Haloalquilas exemplares incluem -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, perfluoroalquila (por exemplo, -CF3), e similares.
[066] "Haloalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção haloalquila, como definido aqui. Um haloalcóxi exemplar é difluorometóxi.
[067] "Heterocicloamino" significa um anel saturado em que pelo menos um átomo de anel é N, NH ou N-alquila e os átomos de anel restantes formam um grupo alquileno.
[068] "Heterociclila" significa uma porção saturada monovalente, que consiste em um a três anéis, incorporando um, dois, ou três ou quatro heteroátomos (escolhidos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre). O anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções heterociclila incluem, porém não estão limitados à piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, azepinila, pirrolidinila, azetidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, oxetanila opcionalmente substituída e similares. Tal heterociclila pode ser opcionalmente substituída como definido aqui.
[069] "Heterociclilalquila" significa uma porção da fórmula -R-R' em que R é alquileno e R' é heterociclila como definido aqui.
[070] "Heterociclilóxi" significa uma porção da fórmula -OR em que R é heterociclila como definido aqui.
[071] "Heterociclilalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR-R' em que R é alquileno e R' é heterociclila como definido aqui.
[072] "Heterociclilsulfonil" significa um grupo de fórmula -SO2-R em que R é heterociclila como definido aqui.
[073] "Hidroxialcóxi" significa uma porção da fórmula -OR em que R é hidroxialquila, como definido aqui.
[074] "Hidroxialquilamino" significa uma porção da fórmula -NR-R' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é hidroxialquila, como definido aqui.
[075] "Hidroxialquilaminoalquila" significa uma porção da fórmula -R-NR'-R" em que R é alquileno, R' é hidrogênio ou alquila, e R" é hi- droxialquila, como definido aqui.
[076] "Hidroxicarbonilalquila" ou "carboxialquila" significa um grupo da fórmula -R-(CO)-OH onde R é alquileno como definido aqui.
[077] "Hidroxicarbonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- C(O)-OH em que R é alquileno como definido aqui.
[078] "Hidroxialquiloxicarbonilalquila" ou "hidroxialcoxicarbonilal- quila" significa um grupo da fórmula -R-C(O)-O-R-OH em que cada R é alquileno e pode ser igual ou diferente.
[079] "Hidroxialquila" significa uma porção aqluila, como definido aqui, substituída com um ou mais, por exemplo, um, dois, ou três grupos hidróxi, contanto que o mesmo átomo de carbono não transporte mais do que um grupo hidróxi. Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados à hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hi- droxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-diidroxipropila, 2-hidróxi-1-hidroxi- metiletila, 2,3-diidroxibutila, 3,4-diidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hi- droxipropila.
[080] "Hidroxicicloalquila" significa uma porção cicloalquila como definido aqui em que um, dois, ou três átomos de hidrogênio no radical cicloalquila foram substituídos com um substituinte de hidróxi. Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados à 2-, 3-, ou 4- hidroxiciclo-hexila, e similares.
[081] "Alcoxi-hidroxialquila" e "hidroxi alcoxialquila", que podem ser usados alternadamente, significam uma alquila, como definido aqui, que é substituída pelo menos uma vez com hidróxi e pelo menos uma vez com alcóxi. "Alcoxi hidroxialquila" e "hidroxialcoxialquila" desse modo abrange, por exemplo, 2-hidróxi-3-metóxi-propan-1-il) e similares.
[082] "Ureia" ou "ureído" significa um grupo da fórmula -NR'- C(O)-NR''R''' em que R', R'' e R''' cada qual independentemente são hidrogênio ou alquila.
[083] "Carbamato" significa um grupo da fórmula -O-C(O)-NR'R'' em que R' e R'' cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.
[084] "Carbóxi" significa um grupo da fórmula -O-C(O)-OH.
[085] "Sulfonamido" significa um grupo da fórmula -SO2-NR'R" em que R', R'' e R''' cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.
[086] "Opcionalmente substituído" quando usado em associação com uma porção "arila", fenila", "heteroarila" "cicloalquila" ou "heteroci- clila" significa que tal porção pode ser não substituída (isto é, todas as valências abertas são ocupadas por um átomo de hidrogênio) ou substituída com grupos específicos como referido aqui.
[087] "Grupo de saída" significa o grupo com o significado convencionalmente associado com ele na química sintética ou orgânica, isto é, um átomo ou grupo substituível sob condições de reação de substituição. Exemplos de grupo de saídas incluem, porém não estão limitados ao halogênio, alcano- ou arilenossulfonilóxi, tal como meta- nossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, tiometila, benzenosulfonilóxi, tosilóxi, e tienilóxi, di-halofosfinoilóxi, benzilóxi opcionalmente substituído, iso- propilóxi, acilóxi, e similares.
[088] "Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo. As interações incluem, porém não estão limitados a agonista, antagonista, e similares, como definido aqui.
[089] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode, porém não necessário, ocorrer, e que a descrição inclui instances onde o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre.
[090] "Doença" e "estado de doença" significa qualquer doença, condição, sintoma, distúrbio ou indicação.
[091] "Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa que o solvente é inerte sob as condições da reação sendo descrita em conjunção com ele, incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metile- no ou diclorometano, dicloroetano, dietil éter, acetato de etila, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, e similares. A menos que especificado ao contrário, os solventes usados nas reações da presente invenção são solventes inertes.
[092] "Farmaceuticamente aceitável" significa que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica, e nem biologicamente ou nem de outro modo indesejável e inclui o que é aceitável para uso farmacêutico humano bem como veterinário.
[093] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto significa os sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido aqui, e que possuem a atividade farmacológica desejada o composto origem.
[094] Deve-se entender que todas as referências aos sais farma- ceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solva- tos) ou formas cristalinas (polimorfos) como definido aqui, do mesmo sal de adição de ácido.
[095] "Grupo protetor" ou "grupo de proteção" significa o grupo que seletivamente bloqueia um sítio reativo em um composto multifun- tional, de modo que a reação química possa ser realizada seletivamente em outro sítio reativo desprotegido no significado convencionalmente associado com ele em química sintética. Certos processos dsta invenção dependem dos grupos protetores para bloquear os átomos de nitrogênio e/ou oxigênio reativos presentes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo de proteção de amino" e "grupo de proteção de nitrogênio" são usados alternadamente aqui e se referem àqueles grupos orgânicos destinados a proteger o átomo de nitrogênio contra as reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Grupos de proteção de nitrogênio exemplares incluem, porém não estão limitados à trifluoroacetila, acetamido, benzil (Bn), benziloxicarbonila (carbobenzilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicar- bonila, terc-butoxicarbonila (BOC), e similares. O técnico na técnica saberá como escolher um grupo quanto à facilidade de remoção e quanto à capacidade de resistir às reações.
[096] "Solvatos" significa formas de adições de solvent que contêm quantidades estequiométricas ou não estequeiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tedência de capturar uma relação molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, desse modo formando um solvato. Se o solvente for água, o solvato formado será um hidrato, quando o solvente for álcool, o solvato formado será alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias em que a água retém seu estado molecular como H2O, tal combinação sendo capaz de for- mar um ou mais hidratos.
[097] "Doença de Parkinson" significa um distúrbio degenerativo do sistema nervoso central que prejudica a capacidade motora, fala, e/ou função cognitiva. Os sintomas de doença de Parkinson podem incluir, por exemplo, rigidez muscular, tremor, diminuição do movimento físico (bradicinesia) e perda de movimento físico (acinesia).
[098] "Doença de corpúsculo de Lewie" também chamada "demência de corpúsculo de Lewie", doença de corpúsculo de Lewy difusa", doença de corpúsculo de Lewy cortical", significa um distúrbio neurodegenerativo anatomicamente caracterizado pela presença de corpúsculos de Lewie no cérebro.
[099] "Indivíduo" significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferos significam qualquer membro da classe mammalia incluindo, porém não limitado a humanos; primatas não humanos tais como chimpanzés e outras espécies de símios e macaco; animais de fazenda tais como gado, cavalos, ovelha, cabras e suíno; animais domésticos tais como coelhos, cachorros, e gatos; animais de roedores incluindo roedores, tais como rato, camundongos, e cobaias; e similares. Exemplos de não mamíferos incluem, porém não estão limitados a pássaros, e similares. O termo "indivíduo" não denota uma idade ou sexo particular.
[0100] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto que, quando administrada a um indivíduo para o tratamento de um estado de doença, é suficiente para realizar tal tratamento para o estado de doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" dependerá do composto, estado de doença que está sendo tratado, da gravidade da doença tratada, da idade e saúde relativa do indivíduo, da routina e forma de administração, do julgamento do médico atendente ou clínico veterinário, e outros fatores.
[0101] Os termos "aqueles definidos acima" e "aqueles definidos aqui" quando se referindo a uma variável, incorporam por referência a ampla definição da variável, bem como definições particulares, se houver.
[0102] "Tratando" ou "tratamento" de um estado de doença inclui, entre outras coisas, a inibição do estado de doença, isto é, retardo do desenvolvimento do estado de doença ou seus sintomas clínicos, e/ou alívio do estado de doença, isto é, causar regressão temporária ou permanente do estado de doença ou seus sintomas clínicos.
[0103] Os termos "tratando", "contatando" e "reagindo" quando se referindo a uma reação química, significa adicionar ou misturar dois ou mais reagentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado. Deve-se apreciar que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, podem existir um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que finalmente induz à formação do produto indicado e/ou desejado.
[0104] "C1-6" em combinação com qualquer outro termo aqui se refere à faixa de um carbono a seis carbonos, isto é, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 carbonos, "C2-6" refere-se à faixa de dois carbonos a seis carbonos, isto é, 2, 3, 4, 5, ou 6 carbono, "C3-6" refere-se à faixa de um carbono a seis carbonos, isto é, 3, 4, 5, ou 6 carbonos.
Nomenclatura e Estruturas
[0105] Em geral, a nomenclatura e nomes químicos usados neste Pedido são com base em ChembioOfficeTM por CambridgeSoftTM. Qualquer valência aberta aparecendo em um átomo de carbono, oxigênio, enxofre ou nitrogênio nas estruturas aqui, indica a preseça de um átomo de hidrogênio, a menos que indicado de outro modo. Onde um anel heteroarila contendo nitrogênio é mostrado com uma valência aberta em um átomo de nitrogênio, e variáveis tais como Ra, Rb ou Rc são mostradas no anel heteroarila, tais variáveis podem ser ligadas ou inidas ao nitrogênio de valência aberta. Onde um centro quiral existe em uma estrutura, porém nenhuma estereoquímica específica é mostrada quanto ao centro quiral, ambos os anentiômeros associados com o centro quiral são abrangidos pela estrutura. Onde uma estrutura mostrada aqui pode existir em múltiplas formas tautoméricas, todos tais tautômeros são abrangidos pela estrutura. Os átomos representados nas estruturas aqui se destinam a abranger todos os isótopos de ocorrência natural de tais átomos. Desse modo, por exemplo, os átomos de hidrogênio representados aqui se destinam a incluir deutério e trício, e os átomos de carbono destinam-se a incluir os isótopos C13 e C14.
Compostos da Invenção
[0106] A invenção fornece compostos da fórmula I:
Figure img0002
[0107] ou sais farmaceuticamente aeitáveis do mesmo,
[0108] em que:
[0109] m é de 0 a 3;
[0110] X é: -NRa-; -O-; ou -S(O)r- em que r é de 0 a 2 e Ra é hidro-gênio ou C1-6alquila;
[0111] R1 é: C1-6alquila; C1-6alquenila; C1-6alquinila; halo-C1-6 alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C1-6alquila; amino-C1-6alquila; C1-6 al- quilsulfonil-C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetra-hidrofuranila; tetra- hidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6 alquila;
[0112] ou R1 e Ra juntamente com os átomos ao qual eles são li- gados podem formar um anel de três a seis membros que podem opcionalmente incluir um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S, e que é substituído com oxo, halo ou C1-6alquila;
[0113] R2 é: halo; C1-6alcóxi; ciano; C1-6alquinila; C1-6alquenila; ha-lo-C1-6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila em que a porção C3-6 ci- cloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil- C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetra-hidrofuranila; tetra-hidrofuranil-C1-6alquila; acetila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila;
[0114] R3 e R4 cada qual independentemente é: halo; C1-6alquila;C1-6alcóxi; C3-6cicloalquilóxi; halo-C1-6alquila; ou halo-C1-6alcóxi;
[0115] ou R3 e R4 juntamente com os átomos ao qual eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros que opcionalmente incluem um ou dois heteroátomos cada qual independentemente selecionado de O, N e S, o anel sendo opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6;
[0116] R5 é: C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquilsulfonila; C3-6 cicloal-quil-C1-6alquilsulfonila; ciano; ciano-C1-6alquila; heterociclila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; heterociclil-C1-6alquila em que a porção heterociclila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; halo-C1-6alquila; heterociclil-sulfonila em que a porção heterociclila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; ou carbóxi; e
[0117] R6 é: C1-6alquila; halo; halo-C1-6alquila; ou oxo.
[0118] Em certas modalidades de fórmula I,
[0119] m é de 0 a 1;
[0120] X é: -NH- ou -O-;
[0121] R1 é: C1-6alquila;
[0122] R2 é: halo; ciano ou halo-C1-6alquila;
[0123] R3 e R4 cada qual independentemente é: halo; C1-6alquila ou C1-6alcóxi;
[0124] R5 é: C1-6alquil-sulfonila; ciano; heterociclila opcionalmentesubstituída uma ou mais vezes com R6; heterociclil-C1-6alquila em que a porção heterociclila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; halo-C1-6alquila; heterociclil-sulfonila em que a porção hetero- ciclila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; ou car- bóxi; e
[0125] R6 é: oxo.
[0126] Em certas modalidades de fórmula I, R1 e Ra juntamente com os átomos ao qual eles são ligados podem formar um anel de três a seis membros que podem opcionalmente incluir um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S, e which pode ser opcionalmente substituída com oxo, halo ou C1-6alquila.
[0127] Em certas modalidades de fórmula I, R1 e Ra juntamente com os átomos ao qual eles são ligados formam um anel de cinco ou seis membros.
[0128] Em certas modalidades de fórmula I, R1 e Ra juntamente com os átomos ao qual eles são ligados formam um grupo pirolidinila, piperidinila ou oxazoladinonila.
[0129] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é acetila.
[0130] Em certas modalidades de fórmula I, quando R1 é ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopropil-C1-6alquila ou ciclobutil-C1-6alquila, em seguida X é -O-.
[0131] Em certas modalidades de fórmula I, m é de 0 a 2.
[0132] Em certas modalidades de fórmula I, m é 0 ou 1.
[0133] Em certas modalidades de fórmula I, m é 0.
[0134] Em certas modalidades de fórmula I, m é 1.
[0135] Em certas modalidades de fórmula I, r é 0.
[0136] Em certas modalidades de fórmula I, r é 2.
[0137] Em certas modalidades de fórmula I, X é -NRa- ou -O-.
[0138] Em certas modalidades de fórmula I, X é -NRa.
[0139] Em certas modalidades de fórmula I, X é -O-.
[0140] Em certas modalidades de fórmula I, X é -S(O)n-.
[0141] Em certas modalidades de fórmula I, X é -NH- ou -O-.
[0142] Em certas modalidades de fórmula I, Ra é hidrogênio.
[0143] Em certas modalidades de fórmula I, Ra é C1-6alquila.
[0144] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é: C1-6alquila; halo- C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; amino-C1-6alquila; C1-6alquilsulfonil- C1-6alquila; C3-6cicloalquila; ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila.
[0145] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é: C1-6alquila; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; ou C3-6 cicloal- quil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila.
[0146] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é: C1-6alquila; halo- C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; amino-C1-6alquila; C1-6alquilsulfonil- C1-6alquila; tetra-hidrofuranila; tetra-hidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila.
[0147] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é: C1-6alquila; halo- C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; amino-C1-6alquila; ou C1-6 alquilsulfo- nil-C1-6alquila.
[0148] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é C1-6alquila.
[0149] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é halo-C1-6alquila.
[0150] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é C1-6alcóxi-C1- 6alquila.
[0151] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é amino-C1-6alquila.
[0152] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é C1-6alquilsulfonil-C1-6alquila opcionalmente substituída com C1-6alquila.
[0153] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila.
[0154] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é C3-6cicloalquil-C1- 6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila.
[0155] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetra-hidrofu- ranila.
[0156] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetra-hidrofuranil- C1-6alquila; oxetanila.
[0157] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é ou oxetan-C1-6 alquila.
[0158] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é: metila; etila; n- propila; isopropila; isobutila; 3,3-dimetilpropila; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; ciclopropilmetila; ciclobutilmetila; ciclopentil- metila; ciclopropiletila; metoxietila; oxetanila; ou tetra-hidrofuranilmetila.
[0159] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é: metila; etila; n- propila; isopropila; isobutila; 3,3-dimetilpropila; ciclopentila; ciclo-hexila; ciclopropilmetila; ciclobutilmetila; ciclopentilmetila; ciclopropiletila; me- toxietila; oxetanila; ou tetra-hidrofuranilmetila.
[0160] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é: metila; etila; n- propila; isopropila; isobutila; 3,3-dimetilpropila; ciclopentila; ciclo-hexila; ciclopentilmetila; metoxietila; oxetanila; ou tetra-hidrofuranilmetila.
[0161] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é: metila; etila; n- propila; isopropila; ou isobutila.
[0162] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é metil ou etila.
[0163] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é metila.
[0164] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é etila.
[0165] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é: ciclopropila; ci-clobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; ciclopropilmetila; ciclobutilmetila; ci- clopentilmetila; ou ciclopropiletila.
[0166] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é: ciclopentila; ci- clo-hexila; ou ciclopentilmetila.
[0167] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é: halo; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil- C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetra-hidrofuranila; tetra-hidrofuranil-C1-6alquila; o- xetanila; ou oxetan-C1-6alquila.
[0168] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é: halo; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; ciano; C1-6alquinila; C1-6alquenila; C3-6cicloalquila; ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila.
[0169] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é: halo; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; ciano; C3-6cicloalquila; ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila.
[0170] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é: halo; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; C3-6cicloalquila; ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila.
[0171] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é: halo; halo-C1-6 alquila; ou ciano.
[0172] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é: halo; ou halo-C1- 6alquila.
[0173] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é halo.
[0174] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é C1-6alcóxi.
[0175] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é halo-C1-6alcóxi.
[0176] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é halo-C1-6alquila.
[0177] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é C3-6cicloalquila.
[0178] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é C3-6cicloalquil-C1- 6 alquila.
[0179] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é tetra- hidrofuranila.
[0180] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é tetra-hidrofuranil- C1-6alquila.
[0181] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é oxetanila.
[0182] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é oxetan-C1-6 alquila.
[0183] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é halo, trifluorome- tila ou ciano.
[0184] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é cloro, trifluorome- tila ou ciano.
[0185] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é cloro ou trifluo- rometila.
[0186] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é flúor, cloro ou bromo.
[0187] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é cloro.
[0188] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é flúor.
[0189] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é bromo.
[0190] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é trifluorometila.
[0191] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é metóxi.
[0192] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é ciano.
[0193] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é C1-6alquinila.
[0194] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é C1-6alquenila.
[0195] Em certas modalidades de fórmula I, R3 é: C1-6alquila;
[0196] Em certas modalidades de fórmula I, R3 é halo.
[0197] Em certas modalidades de fórmula I, R3 é C1-6alquila.
[0198] Em certas modalidades de fórmula I, R3 é C1-6alcóxi.
[0199] Em certas modalidades de fórmula I, R3 é halo ou C1- 6alcóxi.
[0200] Em certas modalidades de fórmula I, R3 é C3-6cicloalquilóxi.
[0201] Em certas modalidades de fórmula I, R3 é halo-C1-6alquila.
[0202] Em certas modalidades de fórmula I, R3 é halo-C1-6alcóxi.
[0203] Em certas modalidades de fórmula I, R3 é halo ou metóxi.
[0204] Em certas modalidades de fórmula I, R3 é flúor, cloro ou metóxi.
[0205] Em certas modalidades de fórmula I, R3 é fluoro ou cloro.
[0206] Em certas modalidades de fórmula I, R3 é metóxi.
[0207] Em certas modalidades de fórmula I, R3 é metila.
[0208] Em certas modalidades de fórmula I, R3 é cloro.
[0209] Em certas modalidades de fórmula I, R3 é flúor.
[0210] Em certas modalidades de fórmula I, R4 é: C1-6alquila;
[0211] Em certas modalidades de fórmula I, R4 é halo.
[0212] Em certas modalidades de fórmula I, R4 é C1-6alquila.
[0213] Em certas modalidades de fórmula I, R4 é C1-6alcóxi.
[0214] Em certas modalidades de fórmula I, R4 é halo-C1-6alquila.
[0215] Em certas modalidades de fórmula I, R4 é halo-C1-6alcóxi.
[0216] Em certas modalidades de fórmula I, R4 é halo ou metóxi.
[0217] Em certas modalidades de fórmula I, R4 é R4 é flúor, cloro, metila ou metóxi.
[0218] Em certas modalidades de fórmula I, R4 é flúor, cloro ou metóxi.
[0219] Em certas modalidades de fórmula I, R4 é flúor ou cloro.
[0220] Em certas modalidades de fórmula I, R4 é metóxi.
[0221] Em certas modalidades de fórmula I, R4 é metila.
[0222] Em certas modalidades de fórmula I, R4 é cloro.
[0223] Em certas modalidades de fórmula I, R4 é flúor.
[0224] Em certas modalidades de fórmula I, R4 é C3-6cicloalquilóxi.
[0225] Em certas modalidades de fórmula I, R3 e R4 juntamente com os átomos ao qual eles são ligados formam um anel de cinco ou seis membros que opcionalmente incluem um ou dois heteroátomos cada qual independentemente selecionado de O, N e S, o anel sendo opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[0226] Em certas modalidades de fórmula I, R3 e R4 juntamente com os átomos ao qual eles são ligados formam omos de oxigênio separados por um gupo etileno (isto é, R3 e R4 juntamente formam um grupo etileno-dióxi).
[0227] Em certas modalidades de fórmula I, R3 e R4 juntamente com os átomos ao qual eles são ligados formam um anel de cinco membros que inclui dois átomos de oxigênio separados por um grupo metileno (isto é, R3 e R4 juntamente formam um grupo metileno-dióxi).
[0228] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é C1-6alquil-sulfonila.
[0229] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é C1-6alquil-sulfonila ou ciano.
[0230] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é C3-6cicloalquil- sulfonila.
[0231] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é ciano.
[0232] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é ciano-C1-6alquila.
[0233] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é heterociclila opcionalmente substituída com R6.
[0234] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é heterociclil-C1- 6alquila em que a porção heterociclila é opcionalmente substituída com R6.
[0235] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é halo-C1-6alquila.
[0236] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é carbóxi.
[0237] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é metanossulfonila.
[0238] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é morfolin-4-il)-metila.
[0239] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é morfolinila.
[0240] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é morfolin-4-ila).
[0241] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é oxetanila.
[0242] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é oxetan-3-ila).
[0243] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é pirrolidinonila.
[0244] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é pirrolidin-2-ona-1-ila).
[0245] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é morfolinonila.
[0246] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é morfolin-3-ona-4- ila).
[0247] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é piperidinonila.
[0248] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é piperidin-2-ona-1-ila).
[0249] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é trifluorometila.
[0250] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é heterocicli-sulfonila em que a porção heterociclila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[0251] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é morfolin-4- sulfonila.
[0252] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é morfolin-sulfonila.
[0253] Em modalidades da invenção, em que R5 é heterociclila oucontém uma porção heterociclila, tal heterociclila pode ser azepinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila ou oxetanila, cada qual op-cionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[0254] Em modalidades da invenção, em que R5 é heterociclila ou contém uma porção heterociclila, tal heterociclila pode ser piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofu- ranila, oxetanila, azetidinila, azepinila, oxazepinila, ou pirrolidinila, cada qual opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[0255] Em modalidades da invenção, em que R5 é heterociclila ou contém uma porção heterociclila, tal heterociclila pode ser piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, ou pirrolidinila, cada qual opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[0256] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é: metanossulfoni- la; ciano; morfolin-4-il)-metila; morfolin-4-il); morfolin-4-il)-sulfonila; ou trifluorometila.
[0257] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é: metanossulfoni- la; ciano; ou morfolin-4-il)-metila.
[0258] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é: metanossulfoni- la; ou ciano.
[0259] Em certas modalidades de fórmula I, o composto é selecionado do grupo que consiste em
[0260] N2-(2-metóxi-4-(metilsulfonil)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-metóxi-4-(metilsulfonil)fenil)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina, 2-fluoro-5-metóxi-4-(4-(metilamino)-5-(tri- fluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzonitrila, 3-metóxi-4-(4-(metilamino)- 5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzonitrila, 4-(5-cloro-4-(metilami- no) pirimidin-2-ilamino)-3-metoxibenzonitrila, (2-cloro-4-metanossulfo- nil-fenil)-(5-cloro-4-metóxi-pirimidin-2-il))-amina, N2-(2-cloro-4-meta- nossulfonil-fenil)-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, 5-clo- ro-N2-(2-cloro-4-metanossulfonil-fenil)-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metóxi-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-N4-metil-5-trifluorometil-pirimi- dina-2,4-diamina, 5-cloro-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimi- din-2-ilamino)-benzonitrila, 2-(5-fluoro-2-metóxi-4-morfolin-4-ilmetil-fe- nilamino)-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrila, 4-etilamino-2-(5-fluoro- 2-metóxi-4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-pirimidina-5-carbonitrila, 5-me- tóxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzo- nitrila, 5-cloro-N2-[2-(2-fluoro-etóxi)-4-morfolin-4-ilmetil-fenil]-N4-metil- pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-fluoro-4-metanossulfonil-2-metóxi-fenil)- N4-metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-Isopropóxi-4-me- tanossulfonil-fenil)-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, 5- cloro-N2-[2-(2-fluoro-etóxi)-4-metanossulfonil-fenil]-N4-metil-pirimidina- 2,4-diamina, (5-cloro-4-metóxi-pirimidin-2-il))-[2-(2-fluoro-etóxi)-4-meta- nossulfonil-fenil]-amina, N2-[2-(2-fluoro-etóxi)-4-metanossulfonil-fenil]- N4-metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-cloro-4-metanos- sulfonil-2-metóxi-fenil)-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-[5-fluoro-2-(2-fluoro-etóxi)-4-morfolin-4-ilmetil-fenil]-N4-metil-5-tri- fluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-[5-fluoro-2-(2-fluoro-etó- xi)-4-morfolin-4-ilmetil-fenil]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2- (4-metanossulfonil-2-metóxi-5-metil-fenil)-N4-metil-5-trifluorometil-piri- midina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-metóxi-4-morfolinofenil)-N4-metilpiri- midina-2,4-diamina, ácido 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)- 3-metoxibenzóico, N2-(2-metóxi-4-(morfolinosulfonil)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metóxi-4-(trifluorometil) fe- nil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-me- tóxi-4-(trifluorometil)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, ácido 2-cloro- 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-5-metoxibenzóico, 1-(2- fluoro-5-metóxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino) fenil)pirrolidin-2-ona, 4-(2-fluoro-5-metóxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluoro- metil)pirimidin-2-ilamino)fenil)morfolin-3-ona, 1-(2-fluoro-5-metóxi-4-(4- (metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperidin-2-ona, N2-(5-fluoro-2-metóxi-4-(oxetan-3-il))fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-(2-metóxi-5-metil-4-(metilsulfonil) fe- nil)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(4-(etilsulfonil)-2-metóxi- 5-metilfenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-me- tóxi-5-metil-4-(metilsulfonil)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina- 2,4-diamina, N2-(5-fluoro-2-metóxi-4-(morfolinometil)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina e N4-etil-N2-(8-(metilsulfonil)-2,3- diidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il))-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina.
[0261] Onde qualquer um de R1, R2, R3, R4 e R5, é alquila ou contém uma porção alquila, tal alquila pode ser alquila inferior, isto é, C1- C6alquila, e em muitas modalidades pode ser C1-C4alquila.
[0262] A invenção também se refere a uma composição que compreende: um veículo farmaceuticamente aceitável; e um composto como descrito aqui.
[0263] A invenção também se refere a um método para o tratamento de doença de Parkinson, o referido método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantida- de eficaz de um composto como descrito aqui.
[0264] A invenção também se refere a um composto de fórmula I como descrito aqui para uso na prevenção ou tratamento de doença de Parkinson.
[0265] A invenção também se refere a uma composição farmacêutica como descrito aqui, em que ela é útil para a prevenção ou tratamento de doença de Parkinson.
[0266] A invenção também se refere a um composto de fórmula I como descrito aqui, para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de doença de Parkinson.
[0267] A invenção também fornece um método para o tratamento de uma doença ou condição mediada ou por outro modo associada com o receptor de LRRK2, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
[0268] A doença pode ser uma doença neurodegenerativa tal como doença de Parkinson, doença de Huntington ou demência de corpúsculo de Lewie.
[0269] A doença pode ser um distúrbio de CNS tal como doença de Alzheimer e discinesia induzida por L-Dopa.
[0270] A doença pode ser um câncer ou distúrbio proliferativo tal como câncer de rim, mama, próstata, sangue, papilar, pulmonar, leucemia mielogenosa aguda, ou mieloma múltiplo.
[0271] A doença pode ser uma doença inflamatória tal como han- seníase, doença de Crohn, esclerose lateral amiotrófica, artrite reuma- toide, e espondilite anquilosante.
[0272] A invenção também fornece um método para realce de memória cognitiva, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
[0273] Compostos representativos de acordo com os métodos da invenção são mostrados nos exemplos experimentais abaixo.
Síntese
[0274] Os compostos da presente invenção podem ser feitos por uma variedade de métodos descritos nos esquemas de reação sintética mostrados e descritos abaixo.
[0275] Os materiais de partida e reagentes usados na preparação destes compostos geralmente são disponíveis de fornecedores comerciais, tal como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica seguindo os procedimentos estabelecidos nas referências tais como Fieser e Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1 a 5 e complementares; e Organic Reactions, Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1 a 40. Os seguintes esquemas de reação sintética são meramente ilustrativos de alguns métodos, pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações àqueles esquemas de reação sintética podem ser feita e serão sugeridas para alguém versado na técnica tendo referido à descrição contida neste Pedido.
[0276] Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reação sintética podem ser isolados e purificados, se desejado, usando técnicas convencionais, incluindo, porém não limitadas à filtragem, destilação, cristalização, cromatografia, e similares. Tais materiais podem ser caracterizados usando métodos convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
[0277] A menos que especificado ao contrário, as reações descritas aqui podem ser conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressão atmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78 °C a cerca de 150°C, por exemplo, de cerca de 0°C a cerca de 125 °C, ou convenientemente em cerca de temperatura local (ou ambiente), por exemplo, cerca de 20°C.
[0278] O esquema A abaixo ilustra um procedimento sintético usá- vel para preparar compostos específicos de fórmula I ou fórmula II, em que X, m, R1, R2, R3, R4 e R5 são como definido aqui.
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ESQUEMA A
[0279] Na etapa 1 de esquema A, compostos de dicloropirimidina a é reagido com reagente b para fornecer o composto de pirimidina c. A reação de etapa 1 pode ocorrer sob condições de solvente polar. Em modalidades da invenção, onde X é -O- (isto é, reagente b é um álcool), a reação de etapa 1 pode ser realizada na presença de base.
[0280] Na etapa 2, composto de pirimidina c sofre reação com o composto de anilina d para fornecer um composto de fenilaminopiridi- na de fórmula I de acordo com a invenção. A reação de etapa 2 pode ocorrer em um solvente prótico polar e na presença de ácido tal como HCl. Muitos compostos de anilina d são comercialmente disponíveis ou podem ser falcilmente preparados a partir de nitrobenzenos como mostrado nos exemplos abaixo.
[0281] Muitas variações no procedimento de esquema A são pos- síveis e serão elas próprias sugeridas por aqueles versados na técni- ca. Detalhes específicos para a produção de compostos da invenção são descritos nos exemplos abaixo.
Administração e Composição Farmacêutica
[0282] A invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual, mistura racêmica ou não racêmica de isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, juntamente com plo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos.
[0283] Em geral, os compostos da invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos aceitos de administração por agentes que apresentam utilidades similares. Faixas de dosagem adequadas são tipicamente de 1 a 500 mg ao dia, por exemplo, 1 a 100 mg ao dia, e mais preferivemente 1 a 30 mg ao dia, dependendendo de numerosos fatores tais como, da gravidade da doença a ser tratada, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto usado, da rotina e forma de administração, da indicação para a qual a administração está direcionada, e das preferências e experiência do clínico médico envolvido. Alguém versado na técnica de tratamento de tais doenças será capaz, sem experimentação indevida e na dependência do conhecimento pessoal e da descrição deste Pedido, de verificar a quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma determinada doença.
[0284] Os compostos da invenção podem ser administrados como formulações farmacêuticas incluindo aqueles adequados para administração oral (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, ou parenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação. Uma maneira particular de administração é geralmente oral, usando um regime de dosagem diária con- veniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição.
[0285] Um composto ou compostos da invenção, juntamente com um ou mais adjuvantes, veículos ou diluentes convencionais, podem ser colados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farmacêuticas e formas de dosage unitária podem ser compreendidas de ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ativos adicionais ou princípios, e as formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurada com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas carregadas, semissólidolidos, pós, formulações de liberação prolongada, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas carregadas para uso oral; ou na forma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Formulações contendo cerca de um (1) miligrama de ingredient ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 a cerca de cem (100) miligramas, por comprimidos, são consequentemente formas de dosagem unitária representativas.
[0286] Os compostos da invenção podem ser formulados em uma ampla variedade de formas de dosagem de administração oral. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um composto ou compostos da presente invenção ou sais farma- ceuticamente aeitáveis do mesmo como o componente ativo. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, selos, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também agir como di- luentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimido, ou um material de encapsulamento. Em pós, o veículo geralmente é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente ativo geralmente é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactado no tamanho e forma desejada. Os pós e comprimidos podem conter de cerca de por cento (1) a cerca de setenta (70) do composto ativo. Veículos adequados incluem, porém são limitados a carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau, e similares. O termo "preparação" destina-se a incluir a formulação do composto ativo com material de encapsulamento como veículo, fornecendo uma cápsula em que o componente ativo, com ou sem veículos, é circundado por um veículo, que está em associação com ele. Similarmente, selos e losangos são incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, selos e losangos podem estar como formas sólidas adequadas para administração oral.
[0287] Outras formas adequadas para administração oral incluem preparações de forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosa, ou preparações de forma sólida que se destinam a ser convertidas rapidamente antes do uso em preparações de forma líquida. Emulsões ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções de propileno glicol aquosas ou podem conter agentes emulsificantes, por exemplo, tal como lecitina, mono-oleato de sorbitana, ou acacia. Soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando corantes, a- romatizantes, estabilizantes, e agentes de espessamento adequados. Suspensões aquosas podem ser preparadas dispersando o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelu- lose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos. As preparações de forma sólida incluem soluções, suspensões, e emulsões e podem conter, além do componente ativo, corantes, aromati- zantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dis- persantes, espessantes, agentes de solubilização, e similares.
[0288] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção de bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-carregadas, infusão de pequeno volume, ou em recipientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As composições podem adotar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos aquosos ou oleosos, por exemplo, soluções em polietileno glicol aquoso. Exemplos de portadores, diluentes, solvents ou veículos oleosos ou não aquosos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, azeite de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podem conter agentes formulatórios tais como agentes con-servantes, umectantes, emulsificantes ou de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solução para constituição antes do uso, com um veículo adequado, por exemplo, água sem pirogênio, estéril.
[0289] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração tópica à epiderme como unguentos, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico. Unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes. Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral também conterá um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersão, agentes espessantes, ou agentes corantes. Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem losangos com-preendendo agentes ativos em uma base aromatizada, geralmente sacarose, acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e antissépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
[0290] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro derretida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea derretida é em seguida vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar, e se solidificar.
[0291] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo, além do ingrediente ativo, tais veículos como são conhecidos na técnica serem apropriados.
[0292] Os compostos objeto podem ser formulados para administração nasal. As soluções e suspensões são aplicadas diretamentes à cavidade nasal por métodos convencionais, por exemplo, com goteja- dor, pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas por uma forma de dose simples ou de múltiplas doses. No caso de um goteja- dor ou pipeta, isto pode ser obtido pelo paciente admistrando um volume predeterminado, apropriado da solução de paciente. No caso de um spray, este pode ser obtido, por exemplo, por meio de uma bomba de spray de atomização com dosímero.
[0293] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração por aerosol, particularmente ao trato respiratório e incluindo administração intranasal. O composto geralmente terá um peque- no tamanho de partícula, por exemplo, da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Tal tamanho de partícula pode ser obtido por método conhecido na técnica, por exemplo, por micronização. O ingrediente ativo é fornecido em um pacote pressurizado com um propelente adequado tal como um clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorome- tano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás. O aerossol pode convenientemente também conter um tensoativo tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula dosadora. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser fornecidos em uma forma de pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tal como hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo de pó formará um gel na cavidade nasal. A composição de pó pode ser apresentada em forma de dosagem unitária, por exemplo, em cápsula ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou pacote de bolha dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
[0294] Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para administração de liberação prolongada ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fármaco transdérmica ou subcutânea. Estes sistemas de liberação são vantajosos quando a liberação prolongada do composto é necessária, e quando a complacência do paciente com um regime de tratamento é crucial. Compostos em sistemas de liberação transdérmica são frequentemente ligados a um suporte sólido de adesivo à pele. O composto de interesse pode também ser combinado com um realçador de penetração, por exemplo, Azona (1- dodecilazaciclo-heptan-2-ona). Sistemas de liberação de liberação pro-longada são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana solúvem em lipídio, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biogradável, por exemplo, ácido polilático.
[0295] As preparações farmacêuticas podem ser em formas de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode se uma preparação empacotada, o pacote contendo quantidades discretas de preparação, tal como comprimidos, cápsulas, e pós empacotados em frasconetes ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser o próprio compro- mido, cápsula, selo, ou losango, ou pode ser o número apropriado de qualquer um destes em forma embalada.
[0296] Outros veículos farmacêuticos adequados e suas formulações são descritas em Remington: The Science and Practice of Pharma cy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pennsilvania. Formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da presente invenção são descritos abaixo.
Utilidade
[0297] Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de doenças ou condições mediadas por LRRK2, incluindo doenças neu- rodegenerativas tais como doença de Parkinson, demência de corpúsculo de Lewy e doença de Huntington, e para realce de memória cognitiva geralmente em indivíduos em necessidade do mesmo.
Exemplos
[0298] As seguintes preparações e exemplos são fornecidos para permitir aqueles versados na técnica entenderem mais claramente e praticarem a presente invenção. Eles não devem ser considerados como limitantes do escopo da invenção, porém meramente como sendo ilustrativos e representativos da mesma.
[0299] A menos que de outro modo estabelecido, todas as temperaturas incluindo pontos de fusão (isto é, MP) são em graus celsius (°C). Deve-se apreciar que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, existem um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que finalmente induz à formação do produto indicado e/ou desejado. As seguintes abreviações podem ser usadas nas Preparações e Exemplos.
LISTA DE ABREVIAÇÕES
[0300] AcOHÁcido acético
[0301] AIBN2,2’-Azobis(2-metilpropionitrila)
[0302] Atm.Atmosfera
[0303] (BOC)2ODicarbonato de di-terc-Butila
[0304] DavePhos2-Diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila
[0305] DCMDiclorometano/cloreto de metileno
[0306] DIADAzodicarboxilato de di-isopropila
[0307] DIPEADi-isopropiletilamina
[0308] DMAP4-Dimetilaminopiridina
[0309] DME1,2-Dimetoxietano
[0310] DMFN,N-Dimetilformamida
[0311] DMSODimetil sulfóxido
[0312] DPPF1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
[0313] Et2ODietil éter
[0314] EtOHEtanol/álcool etílico
[0315] EtOAcAcetato de etila
[0316] HATUmetanamínio de hexafluorofosfato de 2-(1H-7-Aza-benzotriazol-1-il))-1,1,3,3-tetrametil urônio
[0317] HBTUhexafluorofosfato de O-Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio
[0318] HOBT1-Hidroxibenzotriazol
[0319] HPLCCromatografia líquida de pressão elevada
[0320] RP HPLCCromatografia líquida de pressão elevada de fasereversa
[0321] i-PrOHIsopropanol/álcool isopropílico
[0322] LCMSCromatografia Líquida/Espectroscopia de massa
[0323] MeOHMetanol/Álcool metílico
[0324] MWMicro-ondas
[0325] NBSN-Bromossuccinimida
[0326] NMP1-metil-2-pirrolidinona
[0327] PSILibra por polegada Quadrada
[0328] RTTemperatura Ambiente
[0329] TBDMS terc-Butildimetilsilila
[0330] TFAácido trifluoroacético
[0331] THFTetra-hidrofurano
[0332] TLCcromatografia de camada finaPreparação 1:2-cloro-5-fluoro-N-metilpirimidin-4-amina
Figure img0004
[0333] A um frasco de base redonda de 250 mL equipado com uma barra de agitação foram adicionados 9,0g de 5-fluoro-2,4-dicloro- pirimidina, 40 mL de metanol e 15 mL de metilamna a 8 M metilamina em etanol. A reação aquecida (exoterma branda) e foi deixada agitar em temperatura ambiente durante ~30 minutos. Uma checagem por TLC (1:1 EtOAc: heptano) e LCMS mostrou reação completa. A reação foi concentrada para fornecer 9,77g de material cru que foi purificado em uma coluna de sílica executando um gradiente de 1% a 10% de MeOH em DCM durante 35 minutos para fornecer 6,77 g de 2-cloro-5- fluoro-N-metilpirimidin-4-amina puro.
[0334] O mesmo método foi usado para preparar os compostos mostrados na tabela 1 abaixo, usando as 2,4-dicloro- pirimidinas e aminas substituídas comercialmente disponíveis apropriadas.
[0335] Tabela 1
Figure img0005
Figure img0006
Figure img0007
Preparação 2:2,5-dicloro-4-metoxipirimidina
Figure img0008
[0336] A um frasco de base redonda de 250 mL equipado com uma barra de agitação foram adicionados 1 g de 5-cloro-2,4-dicloro- pirimidina, e 15 mL de dietil éter. A mistura foi resfriada para 0°C em uma banho de gelo e em seguida 1 equivalente de metóxido de sódio em metanol (preparado da reação de 120 mg de sódio com 4 mL de metanol em temperatura ambiente) foi levemente adicionada. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e checada por LCMS. O precipitado branco foi filtrado e o sólido lavado com metanol frio. Após secagem, 0,98 g de 2,5-dicloro-4-metoxipirimidina puro foi obtido e este material foi usado sem outra purificação.
[0337] O mesmo método foi usado para preparer os compostos mostrados na tabela 2 abaixo, usando os álcoois comercialmente disponíveis apropriados e as 2,4-dicloro-pirimidinas apropriadamente substituídas.
[0338] Tabela 2
Figure img0009
[0339] Preparação 3: 2-metóxi-4-(metilsulfonil)anilina
Figure img0010
Etapa 1:2-metóxi-4-(metilsulfonil)anilina
[0340] Uma mistura de 4-fluoro-2-metóxi-1-nitrobenzeno (1,38 g, 8,06 mmol) e mercapteto de metila de sódio (0,622 g, 8,87 mmol) em DMF (25 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer (3-metóxi-4-nitrofenil)(metil) sulfano (0,95 g, 59%).Etapa 2: 2-metóxi-4-(metilsulfonil)-1-nitrobenzeno
[0341] A uma suspensão de (3-metóxi-4-nitrofenil)(metil)sulfano (0,58 g, 2,9 mmol) em acetona (10 mL) foram adicionados água (10 mL), metanol (1,0 mL). A mistura foi resfriada em um banho de gelo durante 10 minutos antes de adicionar oxona (2,90 g, 4,72 mmol) em quatro porções durante 4 minutos. A reação foi agitada a 0 °C durante 15 minutos e em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas antes de ser diluída com EtOAc (50 mL). A suspensão foi filtrada, concentrada para 1/3 de seu volume e diluída com água (40 mL). A mistura foi em seguida extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer 2-metóxi-4-(metilsulfonil)-1-nitrobenzeno (0,67 g, 83%). Etapa 3: 2-metóxi-4-(metilsulfonil)anilina
[0342] Uma suspensão de 2-metóxi-4-(metilsulfonil)-1-nitrobenze- no (0,175 g, 0,76 mmol) e paládio sob carbono (10 % por peso, 0,10 g) em etanol (10 mL) foi agitada sob hidrogênio em uma pressão atmosférica durante 18 horas. A reação foi filtrada através de celita e concentrada para fornecer 2-metóxi-4-(metilsulfonil)anilina (0,15 g, 92%).
[0343] Similarmente preparados foram: 2-cloro-4-(metilsulfonil) anilina; 5-fluoro-2-metóxi-4-(metilsulfonil)anilina; 2-isopropóxi-4-(metil- sulfonil)anilina; 2-(2-fluoroetóxi)-4-(metilsulfonil)anilina; 5-cloro-2- metóxi-4-(metilsulfonil)anilina; e 2-metóxi-5-metil-4-(metilsulfonil) anilina.Preparação 4: 4-Amino-2-fluoro-5-metoxibenzonitrila
Figure img0011
Etapa 1: 1-bromo-2-fluoro-5-metóxi-4-nitrobenzeno
[0344] A uma solução de 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenzeno (2,56 g, 0,011 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionada uma solução de metóxido de sódio a 25% em metanol (2,5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. A reação foi em seguida concentrada, redissolvida em EtOAc e lavados com água. A lavagem aquosa foi lavada novamente com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer 1-bromo-2-fluoro-5- metóxi-4-nitrobenzeno (2,65 g, 99%).Etapa 2:4-bromo-5-fluoro-2-metoxianilina
[0345] A uma solução de 1-bromo-2-fluoro-5-metóxi-4-nitro- benzeno (0,998 g, 3,99 mmol) em isopropanol (20 mL) foi adicionado ferro (0,7 g, 12 mmol), cloreto de amônio (0,64 g, 12 mmol) e água (2 mL). A reação foi agitada a 75 °C durante 2 horas, em seguida filtrada e concentrada. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer 4- bromo-5-fluoro-2-metoxianilina (0.82 g, 93%).Etapa 3: 4-Amino-2-fluoro-5-metoxibenzonitrila
[0346] A um tubo de pressão foram adicionados 4-bromo-5-fluoro- 2-metoxianilina (0,24 g, 1,1 mmol), cianeto de zinco (0,10 g, 0,87 mmol), Pd2(dba)3 (100 mg, 0,11 mmol), DavePhos (86 mg, 0,22 mmol) e DMF (3 mL). A reação foi selada e agitada a 100 °C durante 6 horas. A reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado por cromatografia flash para fornecer 4-amino-2-fluoro-5-metoxibenzo- nitrila (0,18 g, 77%).
[0347] Similarmente preparados foram: 4-amino-5-cloro-2-metil- benzonitrila; 4-amino-5-metóxi-2-metilbenzonitrila; e 4-amino-3-meto- xibenzonitrila.Exemplo 1:N2-(2-metóxi-4-(metilsulfonil)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina
Figure img0012
[0348] A uma mistura de 2-metóxi-4-(metilsulfonil)anilina (0,095 g, 0,47 mmol) e 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (0,10 g, 0,47 mmol) em 1-butanol (1,5 mL) foi adicionado TFA (0,036 mL, 0,047 mmol). A reação foi agitada em um tubo selado a 100 °C durante 1,5 horas. A reação foi concentrada e o produto foi isolado por HPLC de fase reversa para fornecer N2-(2-metóxi-4-(metilsulfonil)fenil)-N4-metil- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina (0,18 g, 20%), 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,58 (d, J = 12,9, 1H), 8,24 (d, J = 5,0, 2H), 7,53 (d, J = 10,1, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,94 (d, J = 4,3, 3H); LRRK2 Ki = 0,002.Exemplo 2:5-cloro-N2-(2-metóxi-4-(metilsulfonil)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina
[0349] Similarmente preparado, usando 2-cloro-5-cloro-N- metilpirimidin-4-amina no lugar de 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil) pi- rimidin-4-amina, foi 5-cloro-N2-(2-metóxi-4-(metilsulfonil)fenil)-N4-me- tilpirimidina-2,4-diamina; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,64 (d, J = 8,6, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,6, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42 (d, J = 4,3, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,93 (d, J = 4,5, 3H); LRRK2 Ki = 0,002.
[0350] Compostos adicionais preparados usando os procedimentos acima são mostrados na tabela 3 abaixo, juntamente os valores de afinidade de Ki (micromolar) de LRRK2 quanto aos compostos selecionados.Exemplo 3:2-fluoro-5-metóxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil) pirimi- din-2-ilamino)benzonitrila
Figure img0013
[0351] A uma mistura de 4-amino-2-fluoro-5-metoxibenzonitrila (66 mg, 0,40 mmol) e 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (0,10 g, 0,47 mmol) em 1-butanol (2 mL) foi adicionado TFA (0,05 mL, 0,07 mmol). A reação foi agitada em um tubo selado a 75 °C durante 2 horas. A reação foi concentrada e o produto foi isolado por HPLC de fase reversa para fornecer 2-fluoro-5-metóxi-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DM- SO) δ 8,57 (d, J = 13,4, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (d, J = 6,1, 1H), 7,56 - 7,42 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,95 (s, 3H); LRRK2 Ki = 0,022.Exemplo 4:3-metóxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ila- mino) benzonitrila
[0352] Similarmente preparado, usando 4-amino-3-metoxiben- zonitrila no lugar de 4-amino-2-fluoro-5-metoxibenzonitrila, foi: 3-me- tóxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino) benzonitrila: 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,53 (d, J = 8,7, 1H), 8,23 (d, J = 8,4, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0, 1H), 7,35 (dd, J = 12,3, 7,3, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,93 (d, J = 4,4, 3H); LRRK2 Ki = 0,008.
[0353] Exemplo 5:4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoxibenzonitrila
[0354] Similarmente preparado, usando 4-amino-3-metoxiben-zonitrila no lugar de 4-amino-2-fluoro-5-metoxibenzonitrila, e 5-cloro- N4-metilpirimidina-2,4-diamina no lugar de 2-cloro-N-metil-5-(trifluo- rometil)pirimidin-4-amina, foi 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ila- mino)-3-metoxibenzonitrila: 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,59 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,42 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,92 (d, 3H); LR- RK2 Ki = 0,008.
[0355] Compostos adicionais preparados usando os procedimentos abaixo são mostrados na tabela 3 abaixo, juntamente com os valores de afinidade de LRRK2 Ki (micromolar) quanto aos compostos selecionados.
[0356] Tabela 3
Figure img0014
Figure img0015
Figure img0016
Figure img0017
Figure img0018
Exemplo 30 - Ensaio de LRRK2 LabChip In Vitro
[0357] Este ensaio foi usado para determinar uma potência do composto na inibição da atividade de LRRK2 por determinação de, Ki- app, IC50, ou valores de inibição percentual. Em uma placa de polipropi- leno, LRRK2, substrato de peptídeo fluorescentemente rotulado, ATP e composto de teste foram incubados juntos. Usando um LabChip 3000 (Compasso de Calibre Life Sciences), após a reação o substrato foi separado por eletroforese capilar em duas populações: fosforilada e não fosforilada. As quantidades relativas de cada um foram quantificadas por intensidade de fluorescência. LRRK2 Ki foi determinada de acordo com a equação:
[0358] Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)A2-(4*Et*x))A0.5)/(2*Et))).
[0359] Os valores de Ki na tabela 4 e em outro lugar neste, são mostrados em μM.
[0360] As condições de ensaio e materiais usados foram como segue:Condições de Ensaio Finais:
[0361] LRRK2 G2019S em MgCl2 a 5 mM:5,2 nM (Invitrogen lote # 567054A)
[0362] LRRK2 G2019S em MnCl2 a 1 mM:11 nM (Invitrogen lote # 567054A)
[0363] LRRK2 tipo selvagem em MgCl2 a 5 mM:15 nM (Invitro- gen lote # 500607F)
[0364] LRRK2 I2020T em MgCl2 a 5 mM:25 nM (Invitrogen lote #43594)
[0365] Substrato:1 μM
[0366] ATP:130 μM
[0367] Tempo de reação de cinase:2 horas
[0368] Temperatura:ambiente
[0369] Volume total:20 μlATPapp Kms:
[0370] G2019S em MgCl2 a 5 mM:130 μM
[0371] G2019S em MnCl2 a 1 mM: 1 μM
[0372] Tipo selvagem em MgCl2 a 5 mM: 80 μM
[0373] I2020T em MgCl2 a 5 mM: 14 μM
[0374] Materiais:
[0375] Suporte Sólido: Placa de 384 cavidades de polipropileno de50 μL de volume preta (MatriCal cat # MP101-1-PP)
[0376] Cinase:LRRK2 G2019S (Invitrogen cat # PV4882).
[0377] LRRK2 Tipo selvagem (Invitrogen cat # PV4874).
[0378] Substrato:5FAM-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ-CONH2
[0379] Placa de não ligação:placas de polipropileno de base em V transparentes de 384 cavidades (Greiner cat # 781280).
[0380] ATP:ATP a 10 mM (Cell Signaling cat # 9804).
[0381] Triton X-100:Triton X-100.
[0382] Brij-35: Brij-35 (Pierce cat # 20150).
[0383] Reagente de Revestimento #3:Reagente de Revestimento#3 (Compasso de Calibre).
[0384] DMSO:DMSO (Sigma cat # 34869-100ML).
[0385] Tampão de Reação Completo: H2O/25 mM Tris, pH 8,0 /MgCl2 a 5 mM / DTT a 2 mM /0,01% de Triton X-100.
[0386] Solução de Interrupção:H2O/ HEPES a 100 mM, pH 7,2/0,015% Brij-35/0,2% de Reagente de Revestimento #3/20 mM EDTA.
[0387] Tampão de Separação:H2O / HEPES a 100 mM, pH 7,2 / 0,015% de Brij-35 / 0,1% de Reagente de Revestimento #3/1:200 Reagente de Revestimento #8 / EDTA a 10 mM/5% DMSO.Preparação de Placa de Composto:
[0388] Para diluições seriais, 34,6 μl de DMSO foi adicionado às colunas 3-24. For the assay controls, 37.5 μl de DMSO foi adicionado às colunas 1 e 2 das séries A e P. a,d e 50 μl 25 μM G-028831 (Staurosporine) foi adicionado às colunas 1 e 2, série B. Para as amostras: iniciar em 100 μM, 37,5 μl de DMSO foi para as colunas 1 e 2, em seguida 12,5 μl de composto a 10 mM; iniciar em 10 μM, 78 μl de DMSO foi adicionado às colunas 1 & 2, em seguida 2 μl de composto a 10 mM; e iniciar em 1 μM, 25 μM de composto (2 μl de composto a 10 mM + 798 μl de DMSO) foi adicionado às colunas vazias 1 e 2. Um instrumento de precisão foi usado para realizar 1:3.16 diluições seriais ("PLK_BM_serial_halflog").Preparação de ATP:
[0389] ATP foi diluída para 282,1 μM em Tampão de Cinase Completo (a concentração final foi de 130 μM).Preparação Total e Vazia:
[0390] Em tampão de reação completo, o substrato foi diluído para 4 μM. Volumes iguais de tampão de reação completo e 4 μM de substrato foram combinados para obter o vazio. Volumes iguais de Tampão de reação completo e 4 μM de substrato foram combinados e à solução combinada foi adicionado 2X concentração de LRRK2 final.Procedimento de Ensaio:
[0391] A uma placa de polipropileno de 50 μl, 5 μl/cavidade tam- pão/substrato foi adicionado manualmente às cavidades Vazias. Um Biomek FX foi usado para iniciar a reação de cinase ("PLK SAR 23 ATP"). Os seguintes foram adicionados às cavidades apropriadas:
[0392] 2 μl de composto + 23 μl de ATP;
[0393] 5 μl/cavidade de composto/ATP em Placa de Ensaio;
[0394] 5 μl/cavidade de cinase/substrato em Placa de Ensaio;
[0395] A placa foi incubada durante 2 horas no escuro. Biomek FX foi usado para interromper a reação de cinase ("PLK Stop"), e 10 μl/ cavidade de solução de interrupção foram adicionados à Placa de Ensaio. Os resultados foram lidos no LabChip 3000.Protocolo de Lab Chip 3000:
[0396] O LabChip 3000 foi conduzido usando o produto "LRRK2 IC50" com os seguintes ajustes:
[0397] Pressão:-0,09 kg/cm2 (-1,4 psi)
[0398] Voltagem a jusante:-500 V
[0399] Voltagem a montante:-2350 V
[0400] Pós tempo de captação do tampão amostra: 75 segundos
[0401] Pós tempo de captação do tampão de pigmento: 75 segundos
[0402] Tempo de retardo final:200 segundosExemplo 31: Ensaio de ligação de LRRK2 Lanthascreen In Vitro
[0403] Este ensaio foi usado para determinar uma potência do composto na inibição da atividade de LRRK2 por determinação de, Ki- app, IC50, ou valores de inibição percentual. Em proxiplacas F pretas, de 384 cavidades, placas LRRK2 de cavidades rasas, anticorpo de Eu- anti-GST, traçador 236 Alexa Fluor® Kinase e composto teste foram incubados juntos.
[0404] Ligação do "traçador " Alexa Fluor® a uma cinase foi detectada pela adição de um anticorpo anti-GST rotulado por Eu. Ligação do traçador e anticorpo a uma cinase resulta em um alto grau de FRET, enquanto que o deslocamento do traçador com o inibidor de cinase resulta em uma perda de FRET.
[0405] Condições de Ensaio e materiais usados foram como segue:Condições de Ensaio Finais:
[0406] GST-LRRK2 G2019S 10 nM
[0407] Anticorpo anti-GST de Eu 2 nM
[0408] Traçador de cinase 236 8,5 nM
[0409] Tempo de reação de cinase: 1 hora
[0410] Temperatura: ambiente
[0411] Volume total: 15 μl
[0412] DMSO 1%Materiais:
[0413] Proxiplacas F de 384 cavidades pretas de cavidades rasas Perkin Elmer cat# 6008260
[0414] Cinase:LRRK2 G2019S Invitrogen cat # PV4882(LOT 567054A).
[0415] Anticorpo anti GST rotulado por Eu Invitrogen cat # PV5594
[0416] Traçador 236 de Cinase Alexa Fluor® Invitrogen cat#PV5592
[0417] TRIS-HCl Sigma cat # T3253
[0418] EGTA Sigma cat # E3889
[0419] Brij-35: Sigma cat # B4184( 30% w/v)
[0420] DMSO: Sigma cat # D8418
[0421] MgCl2 Sigma cat # M9272
[0422] Tampão de Reação: H2O/Tris a 50 mM, pH 7,4/ MgCl2 a10mM / 1 mM EGTA / 0,01% de Brij 35.Preparação da Placa de Composto:
[0423] Compostos teste serialmente diluídos (matéria prima a 10 mM) 1:3,16 (20 ul + 43,2 ul ) em 100% de DMSO. Curva de 12 pontos.
Diluir cada concentração 1:33,3 (3 ul + 97 ul) em tampão de reação. Estampar 5 ul para a placa de ensaio. Concentração teste de topo final 100 uM. Preparação Total e Vazia:
[0424] Em tampão de ração, 5 ul de DMSO ( 3%) foram adicionados às cavidades total e vazias e 5 ul de anticorpo anti GST rotulado por Eu (6 nM) foi adicionado às cavidades vazias.
Procedimento de Ensaio:
[0425] Adicionar mistura de 5 ul de LRRK2 (30 nM) / Anticorpo anti GST rotulado por Eu (6 nM) às cavidades de composto e total. Adicionar 5 ul de cinase (25,5 nM) a todas as cavidades. Incubar as placas em temperatura ambiente durante 1 hora em uma agitadora de placa (agitação suave). Ler em protocolo de HTRF de leitora EnVision Perkin Elmer.
Manipulação de dados:
[0426] Calcular a relação: (665/620)*10000. Substrato significa valores de base de todos os pontos de dados. Calcular o % de controle para cada valor de teste. Plotar o % de concentração de control vs composto. Calcular o valor de Ki (equação de Morrison de ajuste de curva xlfit).
[0427] Resultados expressos como um Ki em μM. A equação para Ki:
[0428] Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)A2-(4*Et*x))A0.5)/(2*Et)))
[0429] Onde Et = 4nM
[0430] kd (Traçador) = 8,5 nM
[0431] concentração de traçador (S) = 8,5 nM.
Exemplo 32 - Modelo animal de doença de Parkinson
[0432] A doença de Parkinson pode ser replicada em camundongos e em primatas pela administração de 1-metil-4-feniltetra-hidro- piridina (MPTP), uma neurotoxina dopaminérgica nigroestriatal seletiva que produz uma perda de marcadores terminais de nervosos de do- pamina estriatal (DA). Os compostos da invenção podem ser avaliados quanto à eficácia no tratamento de doença de Parkinson usando neurodegeneração induzida por MPTP seguindo geralmente o protocolo descrito por Saporito et al., J. Pharmacology (1999) Vol. 288, páginas 421-427.
[0433] Em síntese, MPTP é dissolvido em PBS em concentrações de 2 a 4 mg/ml, e camundongos (machos C57 pesando 20 a 25 g) são administrados uma injeção subcutânea de 20 a 40 mg/kg. Os compostos da invenção são solubilizados com hidroxiestearato de polietileno glicol e dissolvidos em PBS. Os camundongos são administrados 10 ml/kg de solução de composto por injeção subcutânea 4 a 6 horas antes da administração de MPTP, e em seguida ao dia durante 7 dias. No dia da última injeção, os camundongos são sacrificados e o me- sencéfalo bloqueado e pós fixados em paraformaldeído. Os corpos estriados são dessecados livres, pesados, e armazenados a -70°C.
[0434] Os corpos estriados desse modo coletados são avaliados quanto ao teor de dopamina e seus metabólitos ácido diidroxifenilacé- ticos e ácido homovanílico, por HPLC com detecção eletroquímica como descrito por Sonsalla et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Vol. 242, páginas 850 a 857. Os corpos estriados podem também ser avaliados usando o ensaio de tirosina hidroxilase de Okunu et al., Anal Biochem (1987) Vol. 129, páginas 405 a 411 medindo a evolução de 14CO2 associada com conversão mediada por tirosina hidroxilase de tirosina rotulada em L-dopa. Os corpos estriados podem também ser avaliados usando o ensaio de monoamina oxidase-B como descrito por White et al., Life Sci. (1984), Vol. 35, páginas 827 a 833, e por monitoração de captação de dopamina como descrito por Saporito et al.,(1992) Vol. 260, páginas 1400 a 1409.
[0435] Enquanto que a presente invenção foi descrita com referência às modalidades específicas da mesma, deve ser entendido por aqueles versados na técnica que várias mudanças podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídos, sem afastar-se do real espírito e escopo da invenção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação particular, material, composição de substância, processo, etapa ou etapas de processo, ao espírito objetivo e escopo da presente invenção. Todas as tais modificações são destinadas a serem incluídas no escopo das reivindicações anexas sobre este assunto.

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I:
Figure img0019
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,na qual:m é de 0 a 3;X é: -NRa-; -O-; ou -S(O)r- sendo que r é de 0 a 2 e Ra é hidrogênio ou C1-6alquila;R1 é: C1-6alquila;R2 é: halo; C1-6alcóxi; ciano; C2-6alquinila; C2-6alquenila; halo-C1-6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila, sendo que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila, sendo que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetrahidrofuranila;tetrahidrofuranila-C1-6alquila; acetila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila;R3 e R4 são cada, independentemente: halo; C1-6alquila; C1- 6alcóxi; C3-6cicloalquilaóxi; halo-C1-6alquila; ou halo-C1-6alcóxi;ou R3 e R4, juntos com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anol de cinco ou seis membros, que opcionalmente incluiu um ou dois heteroátomos cada, independentemente selecionados dentre O, N e S, o anol sendo opcionalmente substituído um ou mais vezes com R6;R5 é: C1-6alquil-sulfonila; ou ciano; eR6 é: C1-6alquila; halo; halo-C1-6alquila; ou oxo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 0 ou 1.
3. Composto, de acordo com a reivindciação1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X é -NH- ou -O-.
4. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é metila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é: halo; halo-C1- 6alquila; ou ciano.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é flúor, cloro ou metóxi.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R4 é flúro, cloro, metila ou metóxi.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R5 é C1-6alquil- sulfonila.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R5 é ciano.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R5 é metanosulfonila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:N2-(2-Metóxi-4-(metilsulfonil)fenil)-N4-metil-5-(tri-flúor- metil)pirimidin-2,4-diamina, 5-Cloro-N2-(2-metóxi-4-(metilsulfonil)fenil)- N4-metilpirimidin-2,4-diamina, 2-Flúor-5-metóxi-4-(4-(metilamino)-5-(tri- flúor-metil)pirimidin-2-il-amino)benzonitrila, 3-Metóxi-4-(4-(metilamino)- 5-(tri-flúor-metil)pirimidin-2-il-amino)benzonitrila, 4-(5-Cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-il-amino)-3-metóxibenzonitrila, (2-Cloro-4- metanosulfonil-fenil)-(5-cloro-4-metóxi-pirimidin-2-il)-amina, N2-(2-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N4-metil-5-tri-flúor-metil-pirimidin-2,4- diamina, 5-Cloro-N2-(2-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N4-metil-pirimidin- 2,4-diamina, 5-Cloro-2-metil-4-(4-metilamino-5-tri-flúor-metil-pirimidin-2-il-amino)-benzonitrila, 5-Metóxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-tri-flúor-metil-pirimidin-2-il-amino)-benzonitrila, N2-(5-Flúor-4-metanosulfonil-2- metóxi-fenil)-N4-metil-5-tri-flúor-metil-pirimidin-2,4-diamina, N2-(2-Isopropóxi-4-metanosulfonil-fenil)-N4-metil-5-tri-flúor-metil-pirimidin- 2,4-diamina, 5-Cloro-N2-[2-(2-flúor-etóxi)-4-metanosulfonil-fenil]-N4- metil-pirimidin-2,4-diamina, (5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-il)-[2-(2-flúor- etóxi)-4-metanosulfonil-fenil]-amina, N2-[2-(2-Flúor-etóxi)-4-metanosulfonil-fenil]-N4-metil-5-tri-flúor-metil-pirimidin-2,4-diamina, N2- (5-Cloro-4-metanosulfonil-2-metóxi-fenil)-N4-metil-5-tri-flúor-metil- pirimidin-2,4-diamina, N2-(4-Metanosulfonil-2-metóxi-5-metil-fenil)-N4- metil-5-tri-flúor-metil-pirimidin-2,4-diamina, N4-etil-N2-(2-metóxi-5-metil-4-(metilsulfonil)fenil)-5-(tri-flúor-metil)pirimidin-2,4-diamina, N2-(4- (etilsulfonil)-2-metóxi-5-metilfenil)-N4-metil-5-(tri-flúor-metil)pirimidin- 2,4-diamina, N2-(2-metóxi-5-metil-4-(metilsulfonil)fenil)-N4-metil-5-(tri- flúor-metil)pirimidin-2,4-diamina, e N4-etil-N2-(8-(metilsulfonil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-5-(tri-flúor-metil)pirimidin-2,4-diamina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende:(a)(b) aceitável do reivindicações 1 a 11.
13. Composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é utilizável na prevenção ou tratamento de doença de Parkinson.
14. Uso de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de doença de Parkinson.
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