BR112014027117B1 - Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de lrrk2, seus usos, e composição - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE PIRAZOL AMINOPIRIMIDINA COMO MODULADORES DE LRRK2, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO. Compostos de fórmula I: ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que X, R1, R2, R3 e A são como definido aqui. São também descritos, métodos de preparação dos compostos e uso dos compostos para o tratamento de doenças associadas com receptor de LRRK2, tal como doença de Parkinson.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] Esta invenção pertence aos compostos que modulam a função de LRRK2 e são úteis para o tratamento de doenças e condições mediadas por LRRK2 tais como doença de Parkinson.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Doenças neurodegenerativas tais como doença de Parkinson, demência de corpúsculo de Lewy e doença de Huntington afetam milhões de indivíduos. A doença de Parkinson é um distúrbio do sistema motor crônico, progressivo que aflinge aproximadamente uma a cada 1.000 pessoas, a doença de Parkinson hereditária é responsável por 5 a 10% de todos os pacientes. A doença de Parkinson é causada por perda progressive de neurônios de dopamina do mesencéfalo, deixando os pacientes com capacidade prejudicada de direcionar e controlar seus movimentos. Os sintomas de doença de Parkinson primárias são tremor, rigidez, lentidão de movimento, e equilíbrio prejudicado. A maioria dos pacientes da doença de Parkinson também experimenta outros sintomas tais como mudanças emocionais, perda de memória, problemas de fala e distúrbios de sono.
[003] O gene que codifica a proteína cinase 2 de repetição rica em leucina (LRRK2), foi identificado em associação com doença de Parkinson hereditária (Paisan-Ruiz et al., Neuron, Volume 44(4), 2004, páginas 595 a 600; Zimprich et al., Neuron, Volume 44(4), 2004, 601607). Estudos in vitro mostram que a mutação associada com a doença de Parkinson induz a atividade de LRRK2 cinase aumentada e taxa diminuída de hidrólise de GTP em comparação ao do tipo selvagem (Guo et al., Experimental Cell Research, Volume 313(16), 2007, pági- nas 3658 a 3670. Anticorpos anti-LRRK2 foram usados para rotular os corpúsculos de Lewis de tronco-cerebral associados com doença de Parkinson e anticorpos corticais com demência de corpúsculo de Lewis sugerindo que LRRK2 pode desempenhar um papel importante na formação e patogênese associadas com estas doenças (Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi: 10.1186/1750-1326-1-17). LRRK2 também foi identificado como um gene potencialmente associado com suscetibilidade aumentada à doença de Crohn e suscetibilidade à lepra (Zhang et al., New England J. Med. Volume 361 (2009) páginas 2609 a 2618.
[004] LRRK2 foi associada com a transição de comprometimento cognitivo médio para doença de Alzheimer (WO2007/149789); disciné- sia induzida por L-Dopa (Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Volume 26, 2007, páginas 171-177; distúrbios de CNS associados com diferenciação progenitora neuronal (Milosevic et al., Neurodegen., Volume 4, 2009, página 25); cânceres tais como cânceres de rim, mama, próstata, sangue e pulmão e leucemia mielogenosa aguda (WO2011/038572); carcinomas renais papilares e de tiroide (Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/ 10.1073/pnas. 1012500108); mieloma múltipla (Chapman et al., Nature Volume 471, 2011, páginas 467-472); esclerose lateral amiotrófica (Shtilbans et al., esclerose lateral amiotrófica "Early Online 2011, páginas 1 a 7); artrite reumatoide (Nakamura et al., DNA Res. Volume 13(4), 2006, páginas 169 a 183); e espondilite anquilosante (Danoy et al., PLoS Genetics, Volume 6(12), 2010, e 1001195, páginas 1-5).
[005] Consequentemente, compostos e composições eficazes na modulação de atividade de LRRK2 podem fornecer um tratameto para doenças neurodegenerativas tais como doença de Parkinson e demência de corpúsculo de Lewie, para distúrbios de CNS tais como doença de Alzheimer e discinésia induzida por L-Dopa, para cânceres tais como cânceres de rim, mama, próstata, sangue, papilares e pul- monares, leucemia mielogenosa aguda e mieloma múltiplo, e para doenças inflamatórias tais como lepra, doença de Crohn, esclerose lateral amiotrófica, artrite reumatoide, e espondilite anquilosante. Particularmente, existe uma necessidade de compostos com afinidade de LRRK2 que são seletivos quanto à LRRK2 sobre outras cinases, tal como JAK2, que podem fornecer fármacos eficazes para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos tal como PD.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] A invenção fornece compostos da fórmula I:
Figure img0001
[007] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,
[008] em que:
[009] X é: -NRa-; ou -O- em que Ra é hidrogênio ou C1-6 alquila;
[010] R1 é: C1-6 alquila; C2-6 alquenila; C2-6 alquinila; halo-C1-6 alqui la; C1-6 alcóxi-C1-6 alquila; hidróxi-C1-6 alquila; amino-C1-6 alquila; C1-6 al- quilsulfonil-C1-6 alquila; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com C1-6 alquila; C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com C1-6 alquila; heterociclila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R5; ou heterociclil-C1-6 alquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R5;
[011] ou X e R1 juntamente formam C1-6 alquila; C1-6 alcóxi-C1-6 alquila; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4; ou C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4;
[012] ou R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel heterocíclico de três a seis membros opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R5;
[013] R2 é: C1-6 alquila; halo; C1-6 alcóxi; ciano; C2-6 alquinila; C2-6 alquenila; halo-C1-6 alquila; halo-C1-6 alcóxi; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4; C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4; -ORb em que Rb é C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4, ou C3-6 cicloalquil- C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4; ou -C(O)-Rc em que Rc é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, amino, ou heterociclila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R5;
[014] R3 é: hidrogênio; C1-6 alquila; halo; ciano; halo-C1-6 alquila; C2-6 alquenila; C2-6 alquinila; C1-6 alcóxi; C1-6 alcóxi-C1-6 alquila; hidróxi-C1- 6 alquila; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4; C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4; ou -Y-C(O)-Rd;
[015] Y é C2-6 alquileno ou uma ligação;
[016] Rd é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, amino, C1-6 alquil-amino, di-C1-6 alquil-amino, halo-C1-6 alquil-amino, di-halo-C1-6 alquil-amino, halo-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, ciano-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonil C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4, C3-6 cicloalquil- C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4, heterociclila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R5, ou heterociclil-C1-alquila em que a porção heterociclilaé opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R5;
[017] cada R4 é independentemente: C1-6 alquila; halo-C1-6 alquila; C1-6 alcóxi; oxo; ciano; halo; ou Y-C(O)-Rd;
[018] cada R5 é independentemente: C1-6 alquila; halo-C1-6 alquila; halo; oxo; C1-6 alcóxi; C1-6 alquilsuldonila; C1-6 alcóxi-C1-6 alquila; ciano; - Y-C(O)-Rd; heterociclila; heterociclil-C1-6 alquila; C3-6 cicloalquila; C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila; ou C3-6 cicloalquilsuldonila;
[019] A é um anel carbocíclico insaturado ou saturado de cinco ou seis membros que pode opcionalmente conter um heteroátomo selecionado de O, N e S, e que pode ser substituído uma ou mais vezes com R6; e
[020] cada R6 é independentemente: oxo; C1-6 alquila; halo-C1-6 alquila; C1-6 alcóxi; C1-6 alcóxi-C1-6 alquila; ciano; ciano-C1-6 alquila; -Y- C(O)-Rd; C3-6 cicloalquila, heterociclila; ou C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila.
[021] A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem os comprostos, métodos de uso dos compostos, e métodos de preparação dos compostos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[022] A menos que de outro modo estabelecido, os seguintes termos usados neste Pedido, incluindo a especificação e reivindicações, têm as definições fornecidas abaixo. Deve-se observar que, como usado na especificação e reivindicações anexas, as formas singulares "um, uma (a)", "um, uma (an)" e "o/a" incluem os plurais referentes a menos que o contexto claramente indique de outro modo.
[023] "Alquila" significa a porção hidrocarboneto saturado linear ou ramificado monovalente, que consiste exclusivamente em carbono e átomos de hidrogênio, tendo de um a doze átomos de carbono. "Alquila inferior" refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono, isto é, C1-C6 alquila. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não estão limitados à metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n-hexila, octila, dodecila, e similares.
[024] "Alquenila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenila, propenila, e similares.
[025] "Alquinila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, etinila, propinila, e similares.
[026] "Alquileno" significa um radical hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidro- carboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2- metilpropileno, butileno, pentileno, e similares.
[027] "Alcóxi" e "alquilóxi", que podem ser usados alternadamente, significam uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção alquila como definido aqui. Exemplos de porções alcóxi incluem, porém não estão limitados a metóxi, etóxi, isopropóxi, e similares.
[028] "Alcoxialquila" significa uma porção da fórmula Ra-O-Rb-, onde Ra é alquila e Rb é alquileno como definido aqui. Grupos alcoxial- quila exemplares incluem, por meio de exemplo, 2-metoxietila, 3- metoxipropila, 1-metil-2-metoxietila, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila, e 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila.
[029] "Alcoxialcóxi’ significa um grupo da fórmula -O-R-R’ em que R é alquileno e R’ é alcóxi como definido aqui.
[030] "Alquilcarbonila" significa uma porção da fórmula -C(O)-R, em que R é alquila como definido aqui.
[031] "Alcoxicarbonila" significa um grupo da fórmula -C(O)-R em que R é alcóxi como definido aqui.
[032] "Alquilcarbonilalquila" significa um grupo da fórmula -R- C(O)-R em que R é alquileno e R’ é alquil como definido aqui.
[033] "Alcoxicarbonilalquil" significa um grupo da fórmula -R- C(O)-R em que R é alquileno e R’ é alcóxi como definido aqui.
[034] "Alcoxicarbonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- C(O)-R’ em que R é alquileno e R’ é alcóxi como definido aqui.
[035] "Hidroxicarbonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- C(O)-OH em que R é alquileno como definido aqui.
[036] "Alquilaminocarbonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-C(O)-NHR’ em que R é alquileno e R’ é alquil como definido aqui.
[037] "Dialquilaminocarbonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-C(O)-NR’R" em que R é alquileno e R’ e R" são alquil como definido aqui.
[038] "Alquilaminoalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- NHR’ em que R é alquileno e R’ é alquil como definido aqui.
[039] "Dialquilaminoalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- NR’R’ em que R é alquileno e R’ e R" são alquil como definido aqui.
[040] "Alquilsulfonila" significa uma porção da fórmula -SO2-R, em que R é alquil como definido aqui.
[041] "Alquilsulfonilalquila" significa uma porção da fórmula -R'- SO2-R'' onde R’ é alquileno e R'' é alquila como definido aqui.
[042] "Alquilsulfonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- SO2-R’ em que R é alquileno e R’ é alquila como definido aqui.
[043] "Amino significa uma porção da fórmula -NRR' em que R e R’ cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila como definido aqui. "Amino" desse modo inclui "alquilamino" (onde um de R e R’ é alquila e o outro é hidrogênio) e "dialquilamino" (onde R e R’ são ambos alquila.
[044] "Aminocarbonil" significa um grupo da fórmula -C(O)-R em que R é amino como definido aqui.
[045] "Alcoxiamino" significa uma porção da fórmula -NR-OR' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é alquila como definido aqui.
[046] "Alquilsulfanila" significa uma porção da fórmula -SR em que R é alquil como definido aqui.
[047] "Aminoalquila" significa um grupo -R-R' em que R' é amino e R é alquileno como definido aqui. "Aminoalquila" inclui aminometila, aminoetila, 1-aminopropila, 2-aminopropila, e similares. A porção amino de "aminoalquila" pode ser substituída uma vez ou duas vezes com alquila para fornecer "alquilaminoalquila" e "dialquilaminoalquila" respectivamente. "Alquilaminoalquila" inclui metilaminometila, metilami- noetila, metilaminopropila, etilaminoetila e similares. "Dialquilaminoal- quila" inclui dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila, N-metil-N-etilaminoetila, e similares.
[048] "Aminoalcóxi" significa um grupo -OR-R' em que R' é amino e R é alquileno como definido aqui.
[049] "Alquilsulfonilamido" significa uma porção da fórmula -NR'SO2-R em que R é alquila e R' é hidrogênio ou alquila.
[050] "Aminocarboniloxialquil" ou "carbamilalquil" significa um grupo da fórmula -R-O-C(O)-NR'R" em que R é alquileno e R', R" cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila como definido aqui.
[051] "Alquinilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R' em que R é alquileno e R' é alquinila como definido aqui.
[052] "Arila" significa uma porção hidrocarboneto aromático cíclico monovalemente consistindo em um anel aromátivo mono-, bi- ou tricíclico. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções arila incluem, porém não estão limitados à, fenila, naftila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azuleni- la, oxidifenila, bifenila, metilenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsulfonila, difenilisopropilidenila, benzodioxanila, benzofuranila, benzodioxilila, benzopiranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopi- peradinila, benzopiperazinila, benzopirrolidinila, benzomorfolinila, meti- lenodioxifenila, etilenodioxifenila, e similares, incluindo derivados parcialmente hidrogenados dos mesmos, cada qual sendo opcionalmente substituído.
[053] "Arilalquila" e "Aralquila", que podem ser usados alternadamente, significam um radical-RaRb onde Ra é um grupo alquileno e Rb é um grupo arila como definido aqui; por exemplo, fenilalquilas tais como benzila, feniletila, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentila, e similares são exemplos de arilalquila.
[054] "Arilsulfonila" significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R é aril como definido aqui.
[055] "Arilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R em que R é ari- la como definido aqui.
[056] "Aralquilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R" em que R é alquileno e R' é aril como definido aqui.
[057] "Carbóxi" ou "hidroxicarbonila", que pode ser usado alternadamente, significa um grupo da fórmula -C(O)-OH.
[058] "Cianoalquila" significa uma porção da fórmula -R’-R", onde R’ é alquileno como definido aqui e R" é ciano ou nitrila.
[059] "Cicloalquila" significa uma porção carbocíclica saturada monovalente consistindo em anéis mono- ou bicíclicos. Cicloalquilas particulares são não substituídas ou substituídas com alquila. Ciclo- alquila pode opcionalmente ser substituída com um ou mais substituin- tes, em que cada substituinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalquilamino, ou dialquilamino, a menos que de outro modo especialmente indicado. Exemplos de ciclo- alquil moieties incluem, porém não estão limitados à, ciclopropila, ci- clobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e similares, incluindo derivados (cicloalquenila) parcialmente insaturados dos mesmos.
[060] "Cicloalquilalquila" significa uma porção da fórmula -R’-R", onde R’ é alquileno e R" é cicloalquila como definido aqui.
[061] "Cicloalquilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R’ em que R é alquileno e R’ é cicloalquila como definido aqui.
[062] "Heteroalquila" significa um radical alquila como definido aqui em que um, dois, ou três átomos de hidrogênio foram substituídos com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo em -ORa, -NRbRc, e -S(O)nRd (onde n é um número inteiro de 0 a 2), com o entendimento de que o ponto de ligação do radical heteroal- quila é através de um átomo de carbono, em que Ra é hidrogênio, aci- la, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são independentemente um do outro hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloal- quilalquila; e quando n é 0, Rd é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou ci- cloalquilalquila, e quando n é 1 ou 2, Rd é alquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, amino, acilamino, monoalquilamino, ou dialquilamino. Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados à, 2-hi- droxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi-1-hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxi- propila, 1-hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxibutila, 2-hidróxi- 1-metilpropila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, ami- nossulfonilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilpropila, metilami- nossulfonilmetila, metilaminossulfoniletila, metilaminossulfonilpropila, e similares.
[063] "Heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois, ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, os átomos de anel restantes sendo C, com o entendimento de que o ponto de ligação do radical heteroarila será em um anel aromático. O anel heteroarila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções heteroarila incluem, porém não estão limitados à imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tia- diazolila, pirazinila, tienila, benzotienila, tiofenila, furanila, piranila, piri- dila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, benzotiofenila, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzooxazolila, ben- zooxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzopiranila, indolila, isoindolila, triazolila, triazinila, quinoxalinila, purinila, quinazolinila, qui- nolizinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, azepinila, diazepinila, a- cridinila opcionalmente substituída e similares, incluindo derivados parcialmente hidrogenados das mesmas, cada qual opcionalmente substituída.
[064] Heteroarilalquila" ou "heteroaralquila" significa um grupo da fórmula -R-R' em que R é alquileno e R' é heteroarila como definido aqui.
[065] "Heteroarilsulfonila significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R é heteroarila como definido aqui.
[066] "Heteroarilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R em que R é heteroaril como definido aqui.
[067] "Heteroaralquilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R" em que R é alquileno e R' é heteroarila como definido aqui.
[068] Os termos "halo", "halogênio" e "haleto", que podem ser usados alternadamente, referem-se a um flúor, cloro, bromo ou iodo substituinte.
[069] "Haloalquila" significa alquila como definido aqui em que um ou mais hidrogênios foram substituídos com halogênio igual ou diferente. Haloalquilas exemplares incluem -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, perfluoroalquila (por exemplo, -CF3), e similares.
[070] "Haloalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção haloalquila como definido aqui. Um haloalcóxi exemplar é difluorometóxi.
[071] "Heterocicloamino" significa um anel saturado em que pelo menos um átomo de anel é N, NH ou N-alquila e os átomos de anel restantes formam um grupo alquileno.
[072] "Heterociclila" significa uma porção saturada monovalente, consistindo em um a três anéis, incorporando um, dois, ou três ou quatro heteroátomos (escolhidos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre). O anel heterociclila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções heterociclila incluem, porém não estão limitados à, piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, azepinila, pirrolidi- nila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotia- zolidinila, quinuclidinila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, tia- diazolilidinila, benzotiazolidinila, benzoazolilidinila, di-hidrofurila, tetra- hidrofurila, di-hidropiranila, tetrahidropiranila, tiamorfolinila, tiamorfoli- nilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, di-hidroquinolinila, diidrisoquinolinila, tetrahidroquinolinila, tetrahidrisoquinolinila opcionalmente substituída, e similares.
[073] "Heterociclilalquila" significa uma porção da fórmula -R-R' em que R é alquileno e R' é heterociclila como definido aqui.
[074] "Heterociclilóxi" significa uma porção da fórmula - ou em que R é heterociclila como definido aqui.
[075] "Heterociclilalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR-R' em que R é alquileno e R' é heterociclila como definido aqui.
[076] "Hidroxialcóxi" significa uma porção da fórmula - ou em que R é hidroxialquila como definido aqui.
[077] "Hidroxialquilamino" significa uma porção da fórmula -NR-R' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é hidroxialquila como definido aqui.
[078] "Hidroxialquilaminoalquila" significa uma porção da fórmula -R-NR'-R" em que R é alquileno, R' é hidrogênio ou alquila, e R" é hi- droxialquila como definido aqui.
[079] "Hidroxicarbonilalquila" ou "carboxialquila" significa um grupo da fórmula -R-(CO)-OH onde R é alquileno como definido aqui.
[080] "Hidroxicarbonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- C(O)-OH em que R é alquileno como definido aqui.
[081] "Hidroxialquiloxicarbonilalquila" ou "hidroxialcoxicarbonilal- quila" significa um grupo da fórmula -R-C(O)-O-R-OH em que cada R é alquileno e pode ser igual ou diferente.
[082] "Hidroxialquila" significa uma porção alquila como definido aqui, substituída com um ou mais, por exemplo, um dois ou três grupos hidróxi, contanto que o mesmo átomo de carbono não transporte mais do que um grupo hidróxi. Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados à hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidro- xibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxipropila, 2-hidróxi-1-hidroximeti- letila, 2,3-di-hidroxibutila, 3,4-di-hidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hidro- xipropila.
[083] "Hidroxicicloalquila" significa uma porção cicloalquila como definido aqui em que um, dois ou três átomos de hidrogênio no radical cicloalquila foram substituídos com um substituinte de hidróxi. Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados à, 2-, 3-, ou 4- hidroxicicloexila, e similares.
[084] "Alcóxi hidroxialquila" e "hidróxi alcoxialquila", que podem ser usados alternadamente, significam uma alquila como definido aqui que é substituída pelo menos uma vez com hidróxi e pelo menos uma vez com alcóxi. "Alcóxi hidroxialquila" e "hidróxi alcoxialquila" desse modo abrange, por exemplo, 2-hidróxi-3-metóxi-propan-1-ila e similares.
[085] "Ureia" ou "ureido" significa um grupo da fórmula -NR'- C(O)-NR''R''' em que R', R'' e R''' cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.
[086] "Carbamato" significa um grupo da fórmula -O-C(O)-NR'R'' em que R' e R'' cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.
[087] "Carbóxi" significa um grupo da fórmula -O-C(O)-OH.
[088] "Sulfonamido" significa um grupo da fórmula -SO2-NR'R" em que R', R'' e R''' cada qual independentemente é hidrogênio ou al- quila.
[089] "Opcionalmente substituído", quando usado em associação com "arila", fenila", "heteroarila" "cicloalquila" ou "heterociclila", significa uma arila, fenila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila que é opcionalmente substituída independentemente com um a quatro substitu- intes, por exemplo, um ou dois substituintes selecionados de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxialquila, halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di- alquilamino, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, -COR, -SO2R (onde R é hidrogênio, alquila, fenila ou fenilalquila), -(CR’R")n-COOR (onde n é um número inteiro de 0 a 5, R’ e R" são independentemente hidrogênio ou alquila, e R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalqui- la, fenila ou fenilalquila), ou -(CR’R")n-CONRaRb (onde n é um número inteiro de 0 a 5, R’ e R" são independentemente hidrogênio ou alquila, e Ra e Rb são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila). Certos substituin- tes particulares opcionais para "arila", fenila", "heteroarila" "cicloalquila" ou "heterociclila" incluem alquila, halo, haloalquila, alcóxi, ciano, amino e alquilsulfonila. Em uma modalidade, os substituintes são metila, flúor, cloro, trifluorometila, metóxi, amino e metanossulfonila.
[090] "Grupo de saída" significa o grupo com o significado convencionalmente associado com ele na química orgânica sintética, isto é, um átomo ou grupo substituível sob condições de reação por substituição. Exemplos de grupos de saída incluem, porém não estão limitados a halogênio, alcano- ou arilenossulfonilóxi, tal como metanossulfo- nilóxi, etanossulfonilóxi, tiometila, benzenossulfonilóxi, tosilóxi, e tieni- lóxi, di-halofosfinoilóxi, benzilóxi, isopropilóxi, acilóxi opcionalmente substituído, e similares.
[091] "Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo. As interações incluem, porém não estão limitados a agonista, an- tagonista, e similares, como definido aqui.
[092] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circustância subsequentemente descrita pode, porém não necessita, ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstâncias ocorrem e casos em que não ocorrem.
[093] "Doença" e "estado de doença" significa qualquer doença, condição, sintoma, distúrbio ou indicação.
[094] "Solvente orgânico inerte" ou "solvente orgânico" significa que o solvente é inerte sob as condições da resção que está sendo descrita em conjunção a ele, incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, dietil éter, acetato de etila, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, e similares. A menos que especificado ao contrário, os solventes usados nas reações da presente invenção são solventes inertes.
[095] "Farmaceuticamente aceitável" significa aquilo que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica, e nem biológica nem de outro modo indesejável e inclui aquela que é aceitável para uso farmacêutico veterinário bem como humano.
[096] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto significa sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido aqui, e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto origem.
[097] Deve-se entender que todas as referências a sais farma- ceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solva- tos) ou formas de cristais (polimorphs) como definido aqui, do mesmo sal de adição de ácido.
[098] "Grupo protetor" ou "grupo de proteção" significa o grupo que seletivamente bloqueia um sítio reativo em um composto multi functional de modo que a reação química possa ser realizada seletivamente em outro sítio reativo não protegido no significado convencionalmente associado com ele na química sintética. Certos processos desta invenção contam com os grupos protetores para bloquear átomos reativos de nitrogênio e/ou oxigênio presentes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo de proteção de amino" e "grupo de proteção de nitrogênio" são usados alternadamente aqui e se referem àqueles grupos orgênicos destinados a proteger o átomo de nitrogênio contra reaçõesindesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Grupos de proteção de nitrogênio exemplares incluem, porém não estão limitados à trifluoroacetila, acetamido, benzila (Bn), benziloxicarbonila (carbobenzilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicar- bonila, terc-butoxicarbonila (BOC), e similares. O ténico na arte conhecerá como escolher um grupo quanto à facilidade de remoção e quanto à capacidade de resistir as seguintes reações.
[099] "Solvatos" significa formas de adições de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência de assumir uma relação molar fixa de moléculas de solvente no estado solido cristalino, desse modo formando um solvato. Se o solvente for água, o solvato será um hidrato, quando o solvente for álcool, o solvato formado será um alcoo- lato. Hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias em que a água permanece em seu estado molecular como H2O, tal combinação sendo capaz de formar um ou mis hidrato.
[0100] "Doença de Parkinson" significa um distúrbio degenerativo do sistema nervoso central que prejudica as habilidades motoras, fala, e/ou função cognitiva. Os sintomas da doença de Parkinson podem incluir, por exemplo, rigidez muscular, tremor, redução do movimento físico (bradicinésia) e perda de movimento físico (acinésia).
[0101] "Doença de corpúsculo de Lewie (Lewy)" também chamada "demência de corpúsculo de Lewie", doença difusa de corpúsculo de Lewie", "doença de corpúsculo de Lewie corticoidal", significa um distúrbio neurodegenerativo caracterizado anatomicamente pela presença de corpúsculos de Lewie no cérebro.
[0102] "Indivíduo" significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferos significam qualquer membro da classe mamífera incluindo, porém não limitada a humanos, primatas não humanos tais como chimpanzés e outras espécies de símios e macacos; animais de fazenda tais como gado, cavalos, ovelha, cabras, e porcos; animais domésticos tais como coelhos, cachorros, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camundongos, e cobaias; e similares. Exemplos de não mamíferos incluem, porém não estão limitados a pássaros, e similares. O termo "indivíduo" não significa uma idade ou sexo particular.
[0103] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo para o tratamento de um estado de doença, é suficiente para realizar tal tratamento de um estado de doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, estado de doença que está sendo tratado, da gravidade ou de uma deonça tratada, da idade e saúde relativa do indivíduo, da rotina e forma de administração, do julgamento do médico atendente ou médico veterinário, e outros fatores.
[0104] Os termos "aqueles acima definidos" e "aqueles definidos aqui" quando se referindo a uma variável incorporam por referência a ampla definição da variável bem como definições particulares, se houver.
[0105] "Tratando" ou "tratamento" de um estado de doença inclui, entre outras coisas, inibição de um estado de doença, isto é, retardo do desenvolvimento de um estado de doença ou seus sintomas clínicos, e/ou alívio de um estado de doença, isto é, causando regressão temporária ou permanente de um estado de doença ou seus sintomas clínicos.
[0106] Os termos "tratando", "contatando" e "reagindo" quando referindo a uma reação química significa adicionar ou misturar dois ou mais reagentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado. Deve-se ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não necessariamente resultar diretamente a partir da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, pode existir um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que finalmente induz à formação do produto indicado e/ou desejado. Nomenclatura e Estruturas
[0107] Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido é baseada em AUTONOMTM v.4.0, um sistema computadorizado de Beilstein Institute para a geração de nomenclatura sistemática IUPAC. Estruturas químicas mostradas aqui foram preparadas usando a versão 2.2 de ISIS®. Qualquer valência de abertura aparecendo em um átomo de carbon, oxigênio, enxofre ou nitrogênio nas estruturas aqui, indica a presença de um átomo de hidrogênio a menos que indicado de outro modo. Onde um anel heteroarila contendo nitrogênio é mostrado com uma valência de abertura em um átomo de nitrogênio, e variáveis tais como Ra, Rb ou Rc são mostradas no anel heteroarila, tais variáveis podem ser ligadas ou unidas ao nitrogênio de valência aberta. Onde um ou mais centros quirais exixtem em uma estrutura, nenhuma este- reoquímica é mostrada para os centros quirais, ambos os enantiôme- ros associados com cada tal centro quiral são abrangidos pela estrutura. Onde uma estrutura mostrada aqui, pode existir em múltiplas formas tautoméricas, todos os tais tautômeros são abrangidos pela estrutura. Os átomos representados nas estruturas aqui são destinados a abranger todos os isótopos de ocorrência natural de tais átomos. Des- se modo, por exemplo, os átomos de hidrogênio representados aqui são destinados a incluir deutério e trício, e os átomos de carbono são destinados a incluir os isótopos C13 e C14.
Compostos da Invenção
[0108] A invenção fornece compostos da fórmula I:
Figure img0002
[0109] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,
[0110] em que:
[0111] X é: -NRa-; ou -O- em que Ra é hidrogênio ou C1-6 alquila;
[0112] R1 é: C1-6 alquila; C2-6 alquenila; C2-6 alquinila; halo-C1-6 alqui la; C1-6 alcóxi-C1-6 alquila; hidróxi-C1-6 alquila; amino-C1-6 alquila; C1-6 al- quilsulfonil-C1-6 alquila; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com C1-6 alquila; C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com C1-6 alquila; heterociclila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R5; ou heterociclil-C1-6 alquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R5;
[0113] ou X e R1 juntamente formam C1-6 alquila; C1-6 alcóxi-C1-6 alquila; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4; ou C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4;
[0114] ou R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel heterocíclico de três a seis membros opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R5;
[0115] R2 é: C1-6 alquila; halo; C1-6 alcóxi; ciano; C2-6 alquinila; C2-6 alquenila; halo-C1-6 alquila; halo-C1-6 alcóxi; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4; C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4; -ORb em que Rb é C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4, ou C3-6 cicloalquil- C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4; ou -C(O)-Rc em que Rc é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, amino, ou heterociclila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R5;
[0116] R3 é: hidrogênio; C1-6 alquila; halo; ciano; halo-C1-6 alquila; C2-6 alquenila; C2-6 alquinila; C1-6 alcóxi; C1-6 alcóxi-C1-6 alquila; hidróxi-C1- 6 alquila; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4; C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4; ou -Y-C(O)-Rd;
[0117] Y é C2-6 alquileno ou uma ligação;
[0118] Rd é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, amino, C1-6 alquil-amino, di-C1-6 alquil-amino, halo-C1-6 alquil-amino, di-halo-C1-6 alquil-amino, halo-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, ciano-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonil C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4, C3-6 cicloalquil- C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4, heterociclila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R5, ou heterociclil-C1-alquila em que a porção heterociclilaé opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R5;
[0119] cada R4 é independentemente: C1-6 alquila; halo-C1-6 alquila; C1-6 alcóxi; oxo; ciano; halo; ou Y-C(O)-Rd;
[0120] cada R5 é independentemente: C1-6 alquila; halo-C1-6 alquila; halo; oxo; C1-6 alcóxi; C1-6 alquilsuldonila; C1-6 alcóxi-C1-6 alquila; ciano; - Y-C(O)-Rd; heterociclila; heterociclil-C1-6 alquila; C3-6 cicloalquila; C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila; ou C3-6 cicloalquilsuldonila;
[0121] A é um anel carbocíclico insaturado ou saturado de cinco ou seis membros que pode opcionalmente conter um heteroátomo se- lecionado de O, N e S, e que pode ser substituído uma ou mais vezes com R6; e
[0122] cada R6 é independentemente: oxo; C1-6 alquila; halo-C1-6 alquila; C1-6 alcóxi; C1-6 alcóxi-C1-6 alquila; ciano; ciano-C1-6 alquila; -Y- C(O)-Rd; C3-6 cicloalquila, heterociclila; ou C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila.
[0123] Em certas modalidades, a invenção fornece compostos de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que X é NH, R1 é metila e R2 é CF3.
[0124] Em certas modalidades, a invenção fornece compostos de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que X é NH, R1 é etila e R2 é CF3.
[0125] Em certas modalidades, a invenção fornece compostos de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que X é NH, R1 é ciclopropila e R2 é CF3.
[0126] Em certas modalidades, a invenção fornece compounds of fórmula IIA ou fórmula IIB:
Figure img0003
[0127] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,
[0128] em que X, R1, R2, R3 e A são como definido aqui.
[0129] Em certas modalidades, os compostos são de fórmula IIA.
[0130] Em certas modalidades, os compostos são de fórmula IIB.
[0131] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, X é -NRa- ou -O-.
[0132] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, X é -NRa.
[0133] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, X é -O-.
[0134] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, X é -NH- ou -O-.
[0135] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, X é -NH-.
[0136] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, X é -O-.
[0137] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Ra é hidrogênio.
[0138] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Ra é C1-6 alquila.
[0139] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é: C1-6 alquila; C2-6 alquenila; C2-6 alquinila; halo-C1-6 alquila; C1-6 alcóxi-C1-6 alquila; hidróxi-C1-6 alquila; amino-C1-6 alquila; C1-6 alquilsulfo- nil-C1-6 alquila; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6 alquila; C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6 alquila; heterociclila; ou heterociclil- C1-6 alquila.
[0140] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é: C1-6 alquila; halo-C1-6 alquila; C1-6 alcóxi-C1-6 alquila; amino-C1-6 alquila; C1-6 alquilsulfonil-C1-6 alquila; C3-6 cicloalquila; ou C3-6 cicloalquil- C1-6 alquila.
[0141] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é: C1-6 alquila; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6 alquila; ou C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalqui- la é opcionalmente substituída com C1-6 alquila.
[0142] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é: C1-6 alquila; halo-C1-6 alquila; C1-6 alcóxi-C1-6 alquila; amino-C1-6 alquila; C1-6 alquilsulfonil-C1-6 alquila; tetrahidrofuranila; tetrahidrofuranil- C1-6 alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6 alquila.
[0143] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é: C1-6 alquila; halo-C1-6 alquila; C1-6 alcóxi-C1-6 alquila; amino-C1-6 alquila; ou C1-6 alquilsulfonil-C1-6 alquila.
[0144] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é C1-6alquila ou halo-C1-6 alquila.
[0145] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é C1-6 alquila.
[0146] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é halo-C1-6 alquila.
[0147] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é C1-6 alcóxi-C1-6 alquila.
[0148] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é amino-C1-6 alquila.
[0149] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é C1-6 alquilsulfonil-C1-6 alquila.
[0150] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6 alquila.
[0151] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6 alquila.
[0152] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é heterociclila ou heterociclil-C1-6 alquila.
[0153] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB em que R1 é heterociclila ou heterociclil-C1-6 alquila, tal heterociclila pode ser piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetrahidropiranila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila ou oxetanila, cada qual opcionalmente substituída como definido aqui.
[0154] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB em que R1 é heterociclila ou heterociclil-C1-6 alquila, tal heterociclila pode ser tetrahidropiranila, piperidinila, tetrahidrofuranila ou oxetanila, cada qual opcionalmente substituída como definido aqui.
[0155] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é tetrahidrofuranila.
[0156] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é tetrahidropiranila.
[0157] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é tetrahidrofuranil-C1-6alquila ou oxetanila.
[0158] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é tetrahidrofuranil-C1-6 alquila.
[0159] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é oxetanila.
[0160] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é ou oxetan-C1-6 alquila.
[0161] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é: metila; etila; n-propila; isopropila; isobutila; 3,3-dimetilpropila; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; cicloexila; ciclopropilmetila; ciclo- butilmetila; ciclopentilmetila; ciclopropiletila; metoxietila; oxetanila; te- trahidropiranila; 2,2-difluoroetila; ou tetrahidrofuranilmetila.
[0162] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é: metila; etila; n-propila; isopropila; isobutila; 3,3-dimetilpropila; ciclopentil; cicloexila; ciclopropilmetila; ciclobutilmetila; ciclopentilmeti- la; ciclopropiletila; metoxietila; oxetanila; tetrahidropiranila; 2,2-difluo- roetil; ou tetrahidrofuranilmetila.
[0163] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é: metila; etila; n-propila; isopropila; isobutila; 3,3-dimetilpropila; ciclopentil; cicloexila; ciclopentilmetila; metoxietila; oxetanila; tetrahi- dropiranila; ou tetrahidrofuranilmetila.
[0164] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é 2,2-difluoroetila.
[0165] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é: metila; etila; n-propila; isopropila; ou isobutila.
[0166] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é metila, etila ou ciclopropila.
[0167] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é metila ou etila.
[0168] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é metila.
[0169] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é etila.
[0170] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é: ciclopropila; ciclobutila; ciclopentil; cicloexila; ciclopropilmeti- la; ciclobutilmetila; ciclopentilmetila; ou ciclopropiletila.
[0171] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é: ciclopentil; cicloexila; ou ciclopentilmetila.
[0172] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 é: ciclopropila.
[0173] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel heterocíclico de três a seis membros.
[0174] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel heterocíclico de três membros.
[0175] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel heterocíclico de quatro membros.
[0176] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel heterocíclico de cinco membros.
[0177] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel heterocíclico de seis membros.
[0178] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, X e R1 juntamente formam C1-6 alquila; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6 alquila; ou C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6 alquila.
[0179] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, X e R1 juntamente formam C1-6 alquila.
[0180] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, X e R1 juntamente formam C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6 alquila.
[0181] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, X e R1 juntamente formam C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6 alquila.
[0182] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R2 é: C1-6 alquila; halo; C1-6 alcóxi; ciano; C2-6 alquinila; C2-6 alqueni- la; halo-C1-6 alquila; halo-C1-6 alcóxi; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6 alquila; C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6 alquila; -ORb em que Rb é C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6 alquila, ou C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalqui- la é opcionalmente substituída com C1-6 alquila; ou -C(O)-Rc.
[0183] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R2 é: halo; C1-6 alcóxi; halo-C1-6 alquila; halo-C1-6 alcóxi; C3-6 cicloal- quil em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6 alquila; C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6 alquila; tetrahidrofuranila; tetrahi- drofuranil-C1-6 alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6 alquila.
[0184] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R2 é: halo; C1-6 alcóxi; halo-C1-6 alquila; ciano; C2-6 alquinila; C2-6 al- quenila; C3-6 cicloalquila; ou C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila.
[0185] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R2 é: halo; C1-6 alcóxi; halo-C1-6 alquila; ciano; C3-6 cicloalquila; ou C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila.
[0186] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R2 é: halo; C1-6 alcóxi; halo-C1-6 alquila; C3-6 cicloalquila; ou C3-6 ci- cloalquil-C1-6 alquila.
[0187] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R2 é: halo; halo-C1-6alquila ou ciano.
[0188] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R2 é: flúor; bromo; cloro; iodo; trifluorometila; ou ciano.
[0189] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R2 é: cloro; trifluorometila; ou ciano.
[0190] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R2 é: halo; ou halo-C1-6 alquila.
[0191] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R2 é C1-6 alquila.
[0192] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R2 é halo.
[0193] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R2 é C1-6alcóxi.
[0194] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R2 é halo-C1-6 alcóxi.
[0195] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R2 é halo-C1-6 alquila.
[0196] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R2 é C3-6 cicloalquila.
[0197] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R2 é C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila.
[0198] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R2 é tetrahidrofuranila.
[0199] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R2 é tetrahidrofuranil-C1-6 alquila.
[0200] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIB, R2 é oxetanila.
[0201] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIB, R2 é oxetan-C1-6 alquila.
[0202] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIB, R2 é flúor, cloro ou bromo.
[0203] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIB, R2 é cloro.
[0204] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIB, R2 é flúor.
[0205] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIB, R2 é bromo.
[0206] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIB, R2 é bromo.
[0207] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIB, R2 é iodo.
[0208] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIB, R2 é trifluorometila.
[0209] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIB, R2 é metóxi.
[0210] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIB, R2 é ciano.
[0211] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIB, R2 é C2-6 alquinila.
[0212] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIB, R2 é C2-6 alquenila.
[0213] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIB, R2 é -ORb em que Rb é C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6 alquila, ou C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a por- ção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6 alquila.
[0214] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é -C(O)-Rc em que Rc é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, amino, ou heterociclila.
[0215] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é: hidrogênio; C1-6 alquila; halo; ciano; halo-C1-6 alquila; C2-6 al- quenila; C2-6 alquinila; C1-6 alcóxi; C1-6 alcóxi-C1-6 alquila; hidróxi-C1-6 alquila; C3-6 cicloalquila; ou C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila.
[0216] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é: hidrogênio; C1-6 alquila; halo-C1-6 alquila; C3-6 cicloalquila; ou C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila.
[0217] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é: hidrogênio; C1-6 alquila; ou C3-6 cicloalquila.
[0218] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é: hidrogênio; C1-6 alquila; halo; ou C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6 alquila.
[0219] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é hidrogênio ou C1-6 alquila.
[0220] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é hidrogênio.
[0221] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é C1-6 alquila.
[0222] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é halo.
[0223] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é ciano.
[0224] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é halo-C1-6 alquila.
[0225] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é C1-6 alcóxi-C1-6 alquila.
[0226] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é hidróxi-C1-6 alquila.
[0227] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6 alquila.
[0228] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é hidrogênio ou metila.
[0229] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6 alquila.
[0230] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é -C(O)-Rc em que Rc é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, amino, ou hete- rociclila.
[0231] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é -C(O)-Rc em que Rc é heterociclila.
[0232] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB em que Rc é heterociclila, tal heterociclila pode ser pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila.
[0233] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB em que Rc é heterociclila, tal heterociclila pode ser piperidinila, piperazinila ou morfolinila.
[0234] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é: hidrogênio; metila; isopropila; ciclopropila; cloro; ou morfolin- 4-il-carbonila.
[0235] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é: hidrogênio; metila; isopropila; ciclopropila; ou cloro.
[0236] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é metila.
[0237] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é isopropila.
[0238] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é ciclopropila.
[0239] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é cloro.
[0240] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é morfolin-4-il-carbonila.
[0241] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é 2-fluoro-etila.
[0242] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes, ou uma ou duas vezes, com R4.
[0243] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes, ou uma ou duas vezes, com R6.
[0244] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R3 é Y-C(O)-Rd.
[0245] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Y é uma ligação.
[0246] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Y é C2-6 alquileno.
[0247] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Y é isopropilidina.
[0248] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Y é metileno.
[0249] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Y é etileno.
[0250] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Y é -C(CH3)2-.
[0251] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Y é -CH2-.
[0252] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Y é -CH(CH3)-.
[0253] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Y é -CH2-C(CH3)2-.
[0254] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Y é -C(CH3)2-CH2-.
[0255] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, amino, ou heterociclila.
[0256] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é C1-6 alquila.
[0257] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é C1-6alcóxi.
[0258] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é amino.
[0259] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é halo-C1-6 alquila.
[0260] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é hidróxi-C1-6 alquila.
[0261] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é C1-6 alcóxi-C1-6 alquila.
[0262] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é ciano-C1-6 alquila.
[0263] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é C1-6 alquilsulfonil C1-6 alquila.
[0264] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é amino-C1-6 alquila.
[0265] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4.
[0266] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4.
[0267] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é heterociclila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R5.
[0268] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é heterociclil-C1-alquila em que a porção heterociclila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R5.
[0269] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é 1-metil-ciclopropila; metilamino; dimetilamino; pirrolidin-1-il; metoxi; ciclopropil-metila; etila; 2,2,2-trifluoro-etila; terc-butila; ou iso- propila.
[0270] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é 1-metil-ciclopropila.
[0271] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é metilamino.
[0272] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é dimetilamino.
[0273] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é pirrolidin-1-ila.
[0274] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é metóxi.
[0275] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é ciclopropil-metila.
[0276] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é etila.
[0277] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é 2,2,2-trifluoro-etila.
[0278] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é terc-butila.
[0279] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, Rd é isopropila.
[0280] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB em que Rd é heterociclila ou heterociclil-C1-6 alquila, tal heterociclila pode ser piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetrahidropiranila, pirrolidinila, azetidinila, tetrahidrofuranila ou oxetanila, cada qual opcionalmente substituída uma ou mais vezes, ou uma ou duas vezes, com R5 como definido aqui.
[0281] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB em que Rd é heterociclila, tal porção heterociclila pode ser piperidinila, pir- rolidinila, oxetanila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, azetidinila, [1,3]dioxolanila ou tetrahidrotiopiranila, cada qual sendo não substituída ou substituída uma ou mais vezes com R5.
[0282] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB em que Rd é heterociclil-C1-6 alquila, tal porção heterociclila pode ser pipe- ridinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, oxetanila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, azetidinila, [1,3]dioxolanila ou te- trahidrotiopiranila, cada qual sendo não substituída ou substituída uma ou mais vezes com R5.
[0283] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R4 é C1-6 alquila; halo-C1-6 alquila; C1-6 alcóxi; ou halo.
[0284] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R4 é C1-6 alquila; halo-C1-6 alquila; ou halo.
[0285] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R4 é C1-6 alquila.
[0286] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R4 é halo-C1-6 alquila.
[0287] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R4 é C1-6alcóxi.
[0288] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R4 é ciano.
[0289] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R4 é halo.
[0290] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R4 é Y-C(O)-Rd.
[0291] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R4 é oxo.
[0292] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, cada R5 é independentemente C1-6 alquila; halo-C1-6 alquila; halo; C1-6 alquilsuldonila; C1-6 alcóxi-C1-6 alquila; ciano; heterociclila; ou C3-6 cicloalquilsulfonil em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[0293] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, cada R5 é independentemente C1-6 alquila; halo-C1-6 alquila; ou halo.
[0294] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R5 é C1-6 alquila.
[0295] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R5 é halo-C1-6 alquila.
[0296] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R5 é halo.
[0297] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R5 é C1-6 alquilsulfonila.
[0298] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R5 é C1-6 alcóxi-C1-6 alquila.
[0299] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R5 é ciano.
[0300] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R5 é -Y-C(O)-Rd.
[0301] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R5 é heterociclila.
[0302] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R5 é C3-6 cicloalquilsulfonil em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[0303] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R5 é oxo.
[0304] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R5 é C1-6alcóxi.
[0305] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R5 é heterociclil-C1-6 alquila.
[0306] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R5 é C3-6 cicloalquila.
[0307] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R5 é C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila.
[0308] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB em que R5 é heterociclila, tal porção heterociclila pode ser piperidinila, pir- rolidinila, oxetanila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, azetidinila, [1,3]dioxolanila ou tetrahidrotiopiranila.
[0309] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB em que R5 é heterociclil-C1-6 alquila, tal porção heterociclila pode ser pipe- ridinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, oxetanila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, azetidinila, [1,3]dioxolanila ou te- trahidrotiopiranila.
[0310] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, o anel A é um anel de cinco membros.
[0311] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, o anel A é um anel de seis membros.
[0312] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, o anel A é saturado.
[0313] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, o anel A é insaturado.
[0314] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, o anel A é carbocíclico.
[0315] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, o anel A contém um heteroátomo selecionado de O, N e S.
[0316] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, o anel A contém um heteroátomo O.
[0317] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, o anel A contém um heteroátomo N.
[0318] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, o anel A contém um heteroátomo S.
[0319] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, o anel A é substituído pelo menos uma vez com um grupo R6.
[0320] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, o anel A é substituído pelo menos uma vez com um grupo R6.
[0321] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, o anel A é substituído uma, duas ou três vezes com um grupo R6.
[0322] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, o anel A é substituído uma, duas, três ou quatro vezes com um grupo R6.
[0323] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R6 é oxo.
[0324] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R6 é C1-6 alquila.
[0325] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R6 é metila.
[0326] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R6 é halo-C1-6 alquila.
[0327] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R6 é halo.
[0328] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R6 é C1-6 alquil-sulfonila.
[0329] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R6 é C1-6alcóxi.
[0330] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R6 é C1-6 alcóxi-C1-6 alquila.
[0331] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R6 é ciano.
[0332] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R6 é ciano-C1-6 alquila.
[0333] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R6 é -Y-C(O)-Rd.
[0334] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R6 é C3-6 cicloalquila.
[0335] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R6 é C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila.
[0336] Em certas modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB, R6 é heterociclila.
[0337] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB em que R6 é heterociclila, tal porção heterociclila pode ser piperidinila, pir- rolidinila, oxetanila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, azetidinila, [1,3]dioxolanila ou tetrahidrotiopiranila.
[0338] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB em que R6 é C3-6 cicloalquila ou heterociclila, tal C3-6 cicloalquila ou hetero- ciclila pode ser ligada ao anel A: (a) por uma ligação simples a um átomo do anel A; (b) por duas ligações ao átomo de carbono do anel A, em uma relação geminal (isto é, o anel A e a heterociclila ou C3-6 ciclo- alquila ligada a ele formam um "espiro" bicíclico); ou (c) por duas ligações cada qual conectando aos átomos de carbono adjacentes do anel A em uma relação vicinal (isto é, o anel A e a heterociclila ou C3-6 ci- cloalquila ligadas a ele são "fundidas").
[0339] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB em que R6 é C3-6 cicloalquila ou heterociclila, tal C3-6 cicloalquila ou hetero- ciclila é ligada ao anel A por uma ligação simples a um átomo do anel A.
[0340] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB em que R6 é C3-6 cicloalquila ou heterociclila, tal C3-6 cicloalquila ou hetero- ciclila é ligada ao anel A por duas ligações ao átomo de carbono do anel A, em uma relação geminal (isto é, o anel A e a heterociclila ou C3-6 cicloalquila ligada a ele forma um "espiro" bicíclico).
[0341] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB em que R6 é C3-6 cicloalquila ou heterociclila, tal C3-6 cicloalquila ou hetero- ciclila é ligada ao anel A por duas ligações cada qual conectando-se aos átomos de carbono adjacentes do anel A em uma relação vicinal (isto é, o anel A e a heterociclila ou C3-6 cicloalquila ligadas a ele são "fundidas").
[0342] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB em que R6 é heterociclila, tal porção heterociclila pode ser piperidinila, pir- rolidinila, oxetanila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, azetidinila, [1,3]dioxolanila ou tetrahidrotiopiranila.
[0343] Em modalidades de fórmula I, fórmula IIA ou fórmula IIB em que R6 é heterociclil-C1-6 alquila, tal porção heterociclila pode ser pipe- ridinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, oxetanila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, azetidinila, [1,3]dioxolanila ou te- trahidrotiopiranila.
[0344] Em certas modalidades, a invenção fornece compostos da fórmula III:
Figure img0004
[0345] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0346] um de Z1 e Z2 é -O- ou -NR7- e o outro é -C(R7)2-;
[0347] ou ambos de Z1 e Z2 são -C(R7)2-;
[0348] cada R7 é independentemente: hidrogênio; ou C1-6 alquila;
[0349] ou dois de R7 juntamente com o átomo ou átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel insaturado de quatro a sete membros que é carbocíclico ou que inclui um heteroátomo selecionado de O, N e S; e
[0350] R1, R2 e R3 são como definido aqui.
[0351] Em certas modalidades de fórmula III, Z1 é -O- e Z2 é -C(R7)2.
[0352] Em certas modalidades de fórmula III, Z1 é -NR7- e Z2 é -C(R7)2.
[0353] Em certas modalidades de fórmula III, Z2 é -O- e Z1 é -C(R7)2.
[0354] Em certas modalidades de fórmula III, Z2 é -NR7- e Z1 é -C(R7)2.
[0355] Em certas modalidades de fórmula III, Z1 e Z2 são -C(R7)2.
[0356] Em certas modalidades de fórmula III, pelo menos um de R7 é C1-6 alquila.
[0357] Em certas modalidades de fórmula III, um ou dois de R7 são C1-6 alquila.
[0358] Em certas modalidades de fórmula III, um, dois ou três de R7 são C1-6 alquila.
[0359] Em certas modalidades de fórmula III, dois de R7 juntamente com o átomo ou átomos aos quais eles são ligados formam um anel insaturado de quatro a sete membros que é carbocíclico ou que inclui um heteroátomo selecionado de O, N e S.
[0360] Em certas modalidades de fórmula III, dois de R7 juntamen- te com o átomo ou átomos aos quais eles são ligados formam um anel carbocíclico insaturado de quatro a sete membros.
[0361] Em certas modalidades de fórmula III, dois de R7 juntamente com o átomo ou átomos aos quais eles são ligados formam um anel insaturado de quatro a sete membros que inclui um heteroátomo selecionado de O, N e S.
[0362] Em modalidades de fórmula III em que dois de R7 formam um anel, tais grupos R7 podem ser: (a) ligados ao mesmo átomo de carbono do anel A, em uma relação geminal (isto é, o anel A e o anel formado pelos grupos R7 ligados a ele formam um "espiro" bicíclico); (b) ligados aos átomos adjacentes do anel A em uma relação vicinal (isto é, o anel A e o anel formado pelos grupos R7 ligados a eles são "fundidos"); ou (c) ligados para separar os átomos não adjacentes do anel A.
[0363] Em modalidades de fórmula III em que dois de R7 formam um anel, tais grupos R7 são ligados ao mesmo átomo de carbono do anel A, em uma relação geminal (isto é, o anel A e o anel formado pelos grupos R7 ligados a ele formam um "espiro" bicíclico).
[0364] Em modalidades de fórmula III em que dois de R7 formam um anel, tais grupos R7 são ligados aos átomos adjacentes do anel A em uma relação vicinal (isto é, o anel A e o anel formado pelos grupos R7 ligados a eles são "fundidos").
[0365] Em modalidades de fórmula III em que dois de R7 formam um anel, tais grupos R7 são ligados para separar os átomos não adjacentes do anel A.
[0366] A invenção também fornece um método para o tratamento de uma doença ou condição mediada por ou de outro modo associada com o receptor de LRRK2, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade de um composto da invenção.
[0367] A doença pode ser uma doença neurodegenerativa tal como doença de Parkinson, doença de Huntington ou demência de corpúsculo de Lewie.
[0368] A doença pode ser um distúrbio de CNS tal como doença de Alzheimer ou discinésia induzida por L-Dopa.
[0369] A doença pode ser um câncer ou distúrbio proliferativo tal como câncer de rim, mama, próstata, sangue, papilar ou pulmonar, leucemia mielogenosa aguda, ou mieloma múltiplo.
[0370] A doença pode ser uma doença inflamatória tal como lepra, doença de Crohn, esclerose lateral amiotrófica, artrite reumatoide, ou espondilite anquilosante.
[0371] A invenção também fornece um método para realce de memória cognitiva, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
[0372] Em modalidades, a invenção fornece um composto como descrito aqui para uso como substância terapeuticamente ativa.
[0373] Em modalidades, a invenção fornece um composto como descrito aqui para uso como substância terapeuticamente ativa para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doença de Parkinson.
[0374] Em modalidades, a invenção fornece o uso de um composto como descrito aqui no tratamento terapêutico e/ou profilático dedo- ença de Parkinson.
[0375] Compostos representativos de acordo com os métodos da invenção são mostrados nos exemplos experimentais abaixo. Síntese
[0376] Os compostos da presente invenção podem ser feitos por uma variedade de métodos descritos nos esquemas de reação sintética ilustrativos mostrados e descritos abaixo.
[0377] Os materiais de partida e reagentes usados na preparação destes compostos geralmente são disponíveis de fornecedores comerciais, tal como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica seguindo os procedimentos mencionados nas referências tais como Fieser e Fieser’s Reagents for Organic Sinthesis; Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Supplementals; e Organic Reactions, Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1 a 40. Os seguintes esquemas de reação sintética são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas de reação sintética podem ser feitas e serão sugeridas para alguém versado na técnica tendo referido à descrição contida neste Pedido.
[0378] Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reação sintética podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais incluindo, porém não limitadas à filtragem, destilação, cristalização, cromatografia, e similares. Tais materiais podem ser caracterizados usando métodos convencionais, incluindo constantes físicas e dados de espectros.
[0379] A menos que especificado ao contrário, as reações descritas aqui podem ser conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressão atmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78°C a cerca de 150°C, por exemplo, de cerca de 0°C a ce ca de 125°C, ou convenientemente em cerca de temperatura local (ou ambiente), por exemplo, cerca de 20°C.
[0380] O esquema A abaixo ilustra um procedimento sintético usá- vel para preparar compostos específicos de fórmula I, em que X, R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos aqui.
Figure img0005
ESQUEMA A
[0381] Na etapa 1 de esquema A, composto de dicloropirimidina a é reagico com reagente b para fornecer composto de pirimidina c. A reação de etapa 1 pode ocorrer sob condições de solvente polar. Em modalidades, da invenção onde X é -O- (reagente b é um álcool), a reação de etapa 1 pode ser realizada na presença de base.
[0382] Seguindo a etapa 1, uma das etapas 2a ou 2b é realizada. Na etapa 2a, o composto de pirimidina c sofre reação com composto de 4-amino-pirazol dl para fornecer um composto de aminopirimidina de fórmula IIa. Na etapa 2b, o composto de pirimidina c é reagido com o composto de 5-amino-pirazol d2 para fornecer um composto de ami- nopirimidina de fórmula IIb. A reação de etapas 2a e 2b pode ocorrer em solvente prótico polar e na presença de ácido tal como HCl.
[0383] Muitas variações no procedimento de esquema A são possíveis e se insinuarão para aqueles versados na técnica. Detalhes específicos para a produção de compostos da invenção são descritos nos exemplos abaixo. Administração de Composição Farmacêutica
[0384] A invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual, mistura racêmica ou não racêmica de isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos.
[0385] Em geral, os compostos da invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos aceitos de administração para agentes que apresentam utilidades similares. Faixas de dosagem adequadas são tipicamente de 1 a 500 mg diariamente, por exemplo 1 a 100 mg diariamente, e em algumas modalidades 1 a 30 mg diariamente, dependendo de numerosos fatores tais como a gravidade da doença a ser tratada, da idade e saúde relativa do indivíduo,da potência do composto usado, da rotina e forma de administração, a indicação para a qual a administração está direcionada, e as preferências e experiência do médico clínico. Alguém versado na técnica de tratamento de tais doenças será capaz, sem experimentação indevida e na dependência do conhecimento pessoal e da descrisção deste Pedido, determinar a quantidade terapeutica- mente eficaz dos compostos da presente invenção para uma determinada doença.
[0386] Compostos da invenção podem ser administrados como formulações farmacêuticas incluindo aquelas adequadas para administração oral (incluindo bucal e sub-lingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, ou parenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intra- tecal, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação. Uma maneira particular de administração é geralmente oral usando um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição.
[0387] Um composto ou compostos da invenção, juntamente com um ou mais adjuvantes, veículos, ou diluentes, podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farmacêuticas e formas de dosagens unitárias podem ser compreendidas de ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ativos adicionais ou princípios, e as formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurada com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tais como comprimidos, cápsulas carregadas, semissólidos, pós, formulações de liberação prolongada, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas carregadas para uso oral; ou na forma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Formulações contendo cerca de um (1) miligrama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 a cerca de cem (100) miligramas, por comprimido, são consequentemente formas de dosagem unitária representativas adequadas.
[0388] Os compostos da invenção podem ser formulados em uma ampla variedade de formas de dosagem de administração oral. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um composto ou compostos da presente invenção ou sias farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos como o componente ativo. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, selos, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também agir como di- luentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimido, ou um material de encapsulamento. Em pós, o veículo geralmente é um sólido finamente divido que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativo geralmente é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejado. Os pós e comprimidos podem conter de cerca de um (1) a cerca de sessenta (70) porcento do composto ativo. Veículos adequados incluem, porém não estão limitados a carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metil celulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau, e similares. O termo "preparação" destina-se a incluir a formulação do composto ativo com material de encapsulamento como veículo, fornecendo uma cápsula em que o componente ativo, com ou sem veículos, é circundado por um veículo, que está em associação com ele. Similarmente, selos e losangos são incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, selos, e losangos podem ser como formas sólidas adequadas para administração oral.
[0389] Outras formas adequadas para administração oral incluem preparações de forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, ou preparações de forma sólida que são destinadas a ser convertidas rapidamente antes do uso em preparações de forma líquida. As emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções de propileno glicol aquoso ou podem conter agentes emulsificantes, por exemplo, tais como lecitina, mono-oleato de sorbitan, ou acácia. Soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando corantes, aromatizantes, estabilizantes, e agentes de espessamen- to. Suspensões aquosas podem ser preparadas dispersando o composto ativo finamente divivido em água com material viscoso, tal como gomas naturais e sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulo- se de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos. Prepa- rações de forma sólida incluem soluções, suspensões, e emulsões, e podem conter, além do componente ativo, corantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e similares.
[0390] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção de bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados em uma forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-carregadas, infusão de pequeno volume ou em recipientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno glicol aquoso. Exemplos de portadores oleosos ou não aquosos, diluentes, solventes ou veículos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, azeite de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podem conter agentes formulatórios tais como conservantes, umectantes, emulsificantes ou agentes de suspensão, es-tabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido esteréril ou por liofilização de solução para constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água estéril, livre de pirogênio.
[0391] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração tópica à epiderme como unguentos, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico. Unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes de espessamento e/ou gelificantes. Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral também conterá um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agente de espessamento, ou agentes de coloração. As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem losangos compreendendo agentes ativos em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acáca ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e antissépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
[0392] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro derretida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea derretida é em seguida vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar, e solidificar.
[0393] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contend, além do ingredient ativo, tais veículos como são conhecidos na técnica a ser apropriados.
[0394] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por métodos convencionais, por exemplo, com um gotejador, pipeta ou spray. As formulações podem ser administradas em uma forma simples ou de múltiplas doses. No ultimo caso de um gotejador ou pipeta, esta pode ser obtida pelo paciente administrando um volume apropriado, predeterminado da solução ou suspensão. No caso de um spray, esta pode ser obtida, por exemplo, por meio de uma bomba de spray atomizante dosadora.
[0395] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração por aerosol, particularmente ao trato respiratório e incluindo administração intranasal. O composto geralmente terá um tamanho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de (5) mícrons ou menos. Tal tamanho de particular pode ser obtido por métodos conhe- cidos na técnica, por exemplo, por micronização. O ingrediente ativo é fornecido em um pacote pressurizado com um propelente adequado tal como clorofluorocarboneto (CFC), por exemplo, diclorodifluorome- tano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerosol pode convenientemente também conter um tensoativo tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula dosadora. Alternativamente os on- gredientes ativos podem ser fornecidos em uma forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidro- xipropilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição de pó pode ser apresentada em uma forma de dosagem unitária, por exemplo, em cápsu-las ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou pacotes de bolhas dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
[0396] Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para administração de liberação controlada ou prolongada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fármaco transdérmica ou subcutânea. Estes sistemas de liberação são vantajosos quando a liberação prolongada do composto é necessária e quando a complacência do paciente com um regime de tratamento é crucial. Os compostos de liberação transdér- mica são frequentemente ligados a um suporte sólido adesivo à pele. O composto de interesse pode também ser combinado com um real- çador de penetração, por exemplo, Azona (1-dodecilazacicloeptan-2- ona). Os sistemas de liberação de liberação prolongada são inseridos subcutaneamente na camada subdérmuca por cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana solúvel em lipídio, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliláctico.
[0397] As preparações farmacêuticas podem ser rm forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do composto ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, o pacote contendo quantidades discretas de preparação, tais como comprimidos, cápsulas e pós-empacotados em frasconetes ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser a própria cápsula, comprimido, selo ou losango ou ela pode ser o número apropriado de qualquer um destes em forma empacotada.
[0398] Outros veículos farmacêuticos adequados e suas formulações são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pennsilvania. Formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da presente invenção são descritas abaixo.
Utilidade
[0399] Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de doenças ou condições mediadas por LRRK2, incluindo doenças neu- rodegenerativas tais como doença de Parkinson, demência de corpúsculo de Lewy e doença de Huntington, e para realce de memória cognitiva geralmente em indivíduos em necessidade dos mesmos.
Exemplos
[0400] As seguintes preparações e exemplos são fornecidos para permitir aqueles versados na técnica entenderem mais claramente e praticarem a presente invenção. Eles não devem ser considerados como limitantes do escopo da invenção, porém meramente como sendo ilustrativos e representativos da mesma.
[0401] A menos que de outro modo estabelecido, todas as temperaturas incluindo pontos de fusão (isto é, MP) são em graus Celsius (°C). Deve-se apreciar que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado não necessariamente resulta diretamete da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, pode e- xisitir um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que finalmente induz à formação do produto indicado e/ou desejado. As seguintes abreviações podem ser usadas nas Preparações e Exemplos. Abreviações AcOH Ácido acético AIBN 2,2’-Azobis(2-metilpropionitrila) Atm Atmosfera (BOC)2O Dicarbonato de di-terc-butila dba tris(dibenzilidenoacetona) DCM Diclorometano/cloreto de metileno DIAD Azodicarboxilato de di-isopropila DIPEA Di-isopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DME 1,2-Dimetoxietano DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetil sulfóxido DPPF 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno Et2O Dietil éter EtOH Etanol/Álcool etílico EtOAc Acetato de Etila HATU Metanamínio de 2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-il)--1,1,3, 3-te- trametil urônio HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrame- tilurônio HOBT 1-Hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografia Líquida de Pressão Elevada RP HPLC Cromatografia Líquida de Pressão Elevada de fase reversa i-PrOH Isopropanol/álcool isopropílico LCMS Cromatografia líquida/Espectroscopia de Massa MeOH Metanol/álcool metílico MW Micro-ondas NBS N-Bromossuccinimida NMP 1-Metil-2-pirrolidinona PSI Libra por polegada quadrada RT Temperatura ambiente SFC Cromatografia de fluido supercrítica TBDMS terc-butildimetilsilil TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografia de camada fina Xphos 2-Dicicloexilfosfino-2‘,4‘,6‘-tri-isopropilbifenil Cromatrografia Líquida-Espectrometria de Massa Método A
[0402] LC-MS foi realizada em um Agilent 1200 Series LC acoplado a um espectrômetro de massa de quadrapólo Agilent 6140 usando uma coluna Agilent SD-C18 (1,8 μm, 2,1 x 30 mm) com um gradiente linear de 3 a 95% de acetonitrila/água (com 0,05% de ácido trifluoroa- cético em cada fase móvel) em um período de 8,5 minutos e mantido a 95% durante 2,5 minutos. Cromatrografia Líquida-Espectrometria de Massa Método B
[0403] LC-MS foi realizada em um Waters 2795 Alliance HT HPLC com detector de arranjo de diodo Waters 2996 acoplado a um espec- trômetro de massa de quadrapólo simples, Micromass ZQ usando uma coluna Fenomenex Luna C18 (2) (5 um, 100 x 4,6 mm mais cartucho guard) com um gradiente linear de 5 a 95% de acetonitrila/água (com 0,1% de ácido fórmico em cada fase móvel) em um período 3,5 minutos e mantido a 95% durante 2,0 minutos. Cromatrografia Líquida-Espectrometria de Massa Método C
[0404] LC-MS foi realizada em um Waters 2795 Alliance HT HPLC com detector de arranjo de diodo Waters 2996 acoplado a um espec- trômetro de massa de quadrapólo simples, Micromass ZQ usando uma coluna Waters Xterra MS C18 (5 um, 100 x 4,6 mm mais cartucho guard) sendo inicialmente mantida a 5% de acetonitrila/água (com bicarbonato de amônio a 10 mM na fase móvel aquosa) durante 0,5 minutos, seguido por um gradiente linear de 5 a 95% de Em um período de 3,5 minutos e em seguida mantida a 95% durante 1,5 minutos. Métodos analíticos
[0405] Espectroscopia de Ressonância Nuclear Magnética 1H (RMN) foi realizada usando um instrumento Bruker operando a 400 ou 500 MHz usando o solvente estabelecido em torno de temperatura ambiente a menos que de outro modo estabelecido. Em todos os casos, os dados de RMN forma consistentes com as estruturas propostas. Desvios químicos característicos (δ) são fornecidos em partes-por- milhão usando abreviações convencionais para designação de picos maiores: por exemplo, s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; dd, dupleto de dupletos; dt, dupleto de tripletos; br, amplo. Onde cromato- grafia de camada fina (TLC) foi usada, ela se refere à TLC de sílica gel usando placas de sílica gel MK6F 60Â, Rf é a distância percorrida pelo composto dividida pela distância percorrida solvente em uma placa de TLC. Cromatografia flash refere-se à cromatografia de sílica gel e é realizada usando um sistema SP4 ou Isolara 4 MPLC (fabricado por Biotage); cartuchos de sílica gel pré-empacotados (fornecidos por Biotage); ou usando cromatografia de coluna de vidro convencional. Preparação de Composto
[0406] Onde a preparação de materiais de partida não é descrita, estes são comercialmente disponíveis, conhecidos na literatura, ou facilmente obtenível por aqueles versados na técnica usando procedi- mentos padrões. Onde é estabelecido que os compostos foram preparados analogamente a exemplosou intermediários anteriores, sera apreciado pela pessoa versada que o tempo de reação, número de equivalentes de resagentes e temperatura podem ser modificados para cada reação específica e que pode ser necessário ou desejável empregar diferentes técnicas de preparação e purificação. Onde as reações são realizadas usando irradiação por micro-ondas, o micro-ondas usado é um Initiator 60 fornecido por Biotage. A intensidade real fornecida varia durante o curso da reação a fim de manter uma temperatura constante.
[0407] Os compostos feitos nos seguintes exemplos são sumariados nas tabelas abaixo, que mostram valores de afinidade quanto a LRRK2 (Ki, micromolar) para compostos representativos juntamente com método de LCMS (M), tempo de retenção de LC (RT) em minutos, e valores de Mass Spec m/z (peso molecular). Intermediário 1: 2-Cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina
Figure img0006
[0408] A uma solução resfriada (-10°C) de 2,4-dicloro-5-trifluo- rometilpirimidina (20 g, 0,089 mol) em metanol (100 mL) foi adicionada trietilamina (12,5 mL, 0,089 mol) e uma solução a 2 M de metilamina em metanol (45 mL). A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi em seguida concentrada e redissolvida em acetato de etila. A solução foi lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (5-25% de EtOAc em heptano) para fornecer 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil) pirimidin-4-amina (8,6 g, 45%), 1H-RMN (DMSO): δ 8,37 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 2,90 (s, 3H).
[0409] Os intermediários adicionais preparados usando métodos similares como descrito acima, são listados na tabela 1 abaixo:
Figure img0007
Intermediário 5: 6,6-dimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-3- amina
Figure img0008
Etapa 1 - 1-(benzilóxi)-2-metilpropan-2-ol
[0410] A uma solução de 2,2-dimetiloxirano (15,0 mL, 168 mmol) e fenilmetanol (4,8 mL) em tolueno (40 mL) foi adicionado NaOH aquoso a 50% (12 mL). A mistura foi agitada a 100 °C durante 30 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi combinada, lavada com salmoura, secada sobre com Na2SO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel eluindo com éter de petróleo/acetato de etila (5/1) para fornecer o composto título (9,36 g, 99%) como óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,30 - 7,38 (m, 5H), 4,58 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,05 (s, 1H), 1,23 (s, 6H). Etapa 2 - ((2-metil-2-(prop-2-inilóxi)propóxi)metil)benzeno
[0411] A uma mistura de NaH (5,0 g) em THF (50 mL) a 0°C foi adicionado 1-(benzilóxi)-2-metilpropan-2-ol (9,36 g, 51,9 mmol) gota a gota. Após ser agitada em temperatura ambiente durante 0,5 horas, 3- bromoprop-1-ina (12,4 g, 104 mmol) foi adicionada lentamente a 0 oC. A mistura foi em seguida agitada em refluxo durante a noite. A reação foi extinguida por adição de NH4Cl saturado. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). A camada orgânica foi combinada, secada sobre com Na2SO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel eluindo com éter de pe- tróleo/acetato de etila (20/1) para fornecer o composto título (9,72 g, 86%) como óleo amarelo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,34 - 7,35 (m, 5H), 4,56 (s, 2H), 4,18 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,34 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 1,25 (s, 6H). Etapa 3 - 3-((1-(benzilóxi)-2-metilpropan-2-ilóxi)metil)-1H-pirazol
[0412] Uma mistura de ((2-metil-2-(prop-2-inilóxi)propóxi) me- til)benzeno (1.00 g, 4.58 mmol) e (diazometil)trimetilsilane (2,29 mL) foi agitada a 135 °C sob irradiação por micro-ondas durante 1 hora. A remoção do solvente forneceu o composto título (1.19 g, 80%). LC-MS (ESI): m/z = 261.2 (M+H)+. Etapa 4 - 2-((1H-pirazol-3-il)metóxi)-2-metilpropan-1-ol
[0413] Uma mistura de 3-((1-(benzilóxi)-2-metilpropan-2-ilóxi) me- til)-1H-pirazol (5,5 g, 21 mmol) e 10% Pd(OH)2/C (2,2 g) em EtOH (100 mL) foi agitada a 100 °C sob H2 (4 atm) durante 12 horas. O material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto título (3,0 g, 83%). LC-MS (ESI): m/z = 171,1 (M+H)+. Etapa 5 - 2-((4-bromo-1H-pirazol-3-il)metóxi)-2-metilpropan-1-ol
[0414] A uma solução de 2-((1H-pirazol-3-il)metóxi)-2-metilpropan- 1-ol (3,00 g, 17,6 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi adicionada NBS (3,45g, 19,4 mmol) em uma porção. Após ser agitada durante a noite, a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado cromatografia flash de fase reversa para fornecer o composto título (1,8 g, 41%). LC-MS (ESI): m/z = 249,1 (M+H)+. Etapa 6 - Nitrato de 2-metil-2-((4-nitro-1H-pirazol-5-il)metóxi)propila
[0415] A um frasco resfriado (0 °C) com 2-((4-bromo-1H-pirazol-3- il)metóxi)-2- metilpropan-1-ol (300 mg, 1,2 mmol) foi adicionado ácido nítrico fumegante (3,0 mL). Após ser agitada durante 1 hora a 0 °C e a reação foi extinguida com gelo. A mistura foi extraída com acetato de etila (25 mL x 3). As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentradas em vácuo para fornecer o composto título (260 mg, 52%, 69% de pureza). LC- MS (ESI): m/z = 261,2 (M+H)+. Etapa 7 - 6,6-dimetil-3-nitro-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina
[0416] A uma solução resfriada (0 °C) de nitrato de 2-metil-2-((4- nitro-1H-pirazol-5-il)metóxi)-propila (580 mg, 1,12 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado NaH (89,0 mg, 2,23 mmol). A mistura foi agitada durante a noite. Esta reação foi extinguida por gelo e a mistura foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO4, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel eluindo com éter de petróleo/acetato de etila (20/1 a 5/1) para fornecer o composto título (43.5 mg, 20%). LC-MS (ESI): m/z = 198,3 (M+H)+. Etapa 8 - 6,6-dimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-3-amina
[0417] A uma solução resfriada (0°C) de 6,6-dimetil-3-nitro-6,7-di- hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina (35,0 mg, 0,177 mmol) em THF/MeOH (3 mL/3 mL) foi adicionado níquel de Raney (100 mg) e hidrato de hidrazina (1 mL). Após ser agitado durante 16 horas, o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto título (26 mg, 89%). LC-MS (ESI): m/z = 168,1 (M+H)+. Intermediário 6: 4,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3- amina
Figure img0009
Etapa 1 - 4-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol
[0418] A uma solução de 4-nitro-1H-pirazol (5650 mg, 50,00 mmol) e PTSA (860 mg, 5,00 mmol) em DCM (50 mL) a 0 oC foi adicionada uma solução de DHP (5040 mg, 60,00 mmol) em DCM (10 mL) gota a gota. Após ser agitada em temperatura ambiente durante 20 horas, a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel eluindo com éter de petróleo/acetato de etila (5/1) para fornecer o composto título (8,5 g, 86%). LC-MS (ESI): m/z = 198 (M+H)+. Etapa 2 - 5-cloro-4-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol
[0419] A uma solução de 4-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol (7880 mg, 40,00 mmol) em THF (100 mL) a -70 oC foi adicionado LHMDS (1 N em THF, 44 mL) sob N2 durante 40 minutos. Após ser agitada a -30 °C durante 30 minutos, a mistura foi resfriada -70 oC novamente. Uma solução de C2Cl6 (10,5 g, 44,0 mmol) em THF (60 mL) foi adicionada nesta temperatura. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A reação foi extinguida com H2O (2 mL). Após concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel eluindo com éter de petró- leo/acetato de etila (8/1) para fornecer o composto título (7,5 g, 81%) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z = 232 (M+H)+. Etapa 3 - 5-(1-etoxivinil)-4-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol
[0420] Uma mistura de 5-cloro-4-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 1H-pirazol (6,93 g, 30,0 mmol), tributil-(1-etoxivinil)estanano (11,9 g, 33,0 mmol), e Pd(PPh3)4 (1,74 g, 1.50 mmol) em dioxano (100 mL) foi refluxada sob N2 durante 20 horas. Após resfriamento, KF (1,0 g) foi adicionada. O material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel eluin- do com éter de petróleo/acetato de etila (10/1) para fornecer o composto título (6,5 g, 80%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 268 (M+H)+. Etapa 4 - 1-(4-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)etanona
[0421] A uma solução de 5-(1-etoxivinil)-4-nitro-1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazol (2.67 g, 10,0 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionada 2 N HCl/metanol (10 mL). A mistura foi agitada durante 10 horas. Após concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel eluindo com éter de petróleo/acetato de etila (5/1) para fornecer o composto título (1,5 g, 63%) as oil. LC-MS (ESI): m/z = 240 (M+H)+. Etapa 5 - 2-(metil(1-(4-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il) etil)amino)etanol
[0422] Uma mistura de 1-(4-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-5-il)etanona (1,2 g, 5,0 mmol), 2-(metilamino)etanol (450 mg, 6,00 mmol), NaBH3CN (630 mg, 10,0 mmol), e ZnCl2 (68 mg, 0,50 mmol) em metanol (20 mL) foi refluxada durante 2 horas. Após resfriamento, a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por Combi- flash de fase reversa para fornecer o composto título (820 mg, 88%) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z = 299 (M+H)+. Etapa 6 - 2-(metil(1-(4-nitro-1H-pirazol-5-il)etil)amino)etanol
[0423] Uma solução de 2-(metil(1-(4-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2- il)-1H-pirazol-5-il)etil)amino)etanol (750 mg, 2,50 mmol) e SOBr2 (1,04 g, 5,00 mmol) em tolueno (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após concentração, o resíduo foi purificado por Combiflash de fase reversa para fornecer o composto título (460 mg, 85%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 215 (M+H)+. Etapa 7 - 4,5-dimetil-3-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina
[0424] A uma solução de 2-(metil(1-(4-nitro-1H-pirazol-5-il)etil) amino) etanol (430 mg, 2,00 mmol) e PPh3 (786 mg, 3,00 mmol) em THF (10 mL) a 0oC foi adicionado DIAD (606 mg, 3,00 mmol). Após ser agitada a 50°C durante 2 horas, a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por Combiflash de fase reversa para fornecer o composto título (260 mg, 66%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 197 (M+H)+. Etapa 8 - 4,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-amina
[0425] A uma solução de 4,5-dimetil-3-nitro-4,5,6,7-tetrahidropi- razolo [1,5-a]pirazina (260 mg, 1,30 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada níquel de Raney (50 mg) e hidrato de hidrazina (2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto título (200 mg, 91%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 167 (M+H)+. Intermediário 7: (6R)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4] o- xazin-3-amina
Figure img0010
Etapa 1 - (((2R)-2-(but-3-in-2-ilóxi)propóxi)metil)benzeno
[0426] A uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em peso dispersão em óleo mineral) (1380 mg, 34,6 mmol) em tetrahidrofurano (100 mL) resfriada para 0°C foi adicionado (2R)-1-b enziloxipropan-2-ol (5,00 g, 30,1 mmol) gota a gota. A solução foi agitada a 0°C durante 1 hora em seguida metanossulfonato de 1-metilprop-2-inila (4780 mg, 32,3 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi extinguida pela adição de cloreto de amônio saturado aquoso e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo cru foi absorvido em sílica e purificado por cromatografia de coluna (0 a 20 % de EtOAc em heptano) para fornecer o composto título como um óleo amarelo (2,36 g, 36%, mistura de diastereômeros) Etapa 2 - 5-(1-(((R)-1-(benzilóxi)propan-2-il)óxi)etil)-1H-pirazol
[0427] A um frasconente de micro-ondas contendo [(2R)-2-(1- metilprop-2-inóxi)propóxi]metilbenzeno (1000 mg, 4,58 mmol) foi adicionada (trimetilsilil)diazometano (2,0 mol/L em hexanos) (2,9 mL, 5.73 mmol). O frasconete foi tampado e aquecido para 135°C no microondas durante 40 minutos. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, absorvido onto silica e purificado por cromatografia de coluna flash (0-100% de EtOAc em heptano) para fornecer o composto título como um óleo amarelo (1,04 g, 87%, mistura de diastereômeros). LC- MS (ESI): m/z = 261.2 (M+H)+. Etapa 3 - (2R)-2-(1-(1H-pirazol-5-il)etóxi)propan-1-ol
[0428] A um frasco de base redonda equipado com um condensador de refluxo contendo 5-[1-[(1R)-2-benzilóxi-1-metil-etóxi]etil]-1H- pirazol (1040 mg, 4,00 mmol) foi adicionado etanol (35 mL) em seguida hidróxido de paládio sob carbono (20 % em peso) (281 mg, 0.40 mmol). Nitrogênio foi primeiro borbulhado através da solução, seguido por borbulhamento de hidrogênio durante 5 minutos cada. A solução foi em seguida aquecida para refluxo (80°C) durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de celita, eluindo com diclorometano. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto título (674 mg, 99%, mistura de diastereô- meros). LC-MS (ESI): m/z = 171,1 (M+H)+. Etapa 4 - Nitrato de (2R)-2-(1-(4-nitro-1H-pirazol-5-il)etóxi)propila
[0429] A uma solução de (2R)-2-[1-(1H-pirazol-5-il)etoxi]propan-1- ol (674 mg, 3,96 mmol) em ácido sulfúrico 15,0 mL, 276 mmol) resfriada para 0°C foi adicionada ácido nítrico fumegante (15,0 mL) gota a gota. A mistura reacional foi agitada a 0°C e deixa da aquecer lenta- mente para temperatura ambiente durante a noite. Extinguida vertendo-se em 100 mL de água gelada e lentamente adicionado carbonato de sódio sólido em porções (Cuidado: Reação Vigorosa!) até todo o ácido ser extinguido. A mistura reacional foi vertida em um funil sepa- ratório e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer o composto título como um óleo laranja escuro (952 mg, 92%, mistura de diastereômeros).
[0430] Etapa 5 - (6R)-4,6-dimetil-3-nitro-6,7-di-hidro-4H-pirazolo [5,1-c] [1,4] oxazina
[0431] A uma solução de [(2R)-2-[1-(4-nitro-1H-pirazol-5-il)etoxi] propil] nitrato (952 mg, 3,66 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL, 387 mmol) resfriada para 0°C foi adicionado hidreto de sódio a 60% em óleo (176 mg, 4,39 mmol. A mistura reacional foi deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi extinguida vertendo-se em água gelada e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi absorvido em sílica e purificado por cromatografia de coluna (0-100% de EtOAc em heptano) para fornecer o composto título (408 mg, 57%, mistura de diastereômeros). LC-MS (ESI): m/z = 198,0 (M+H)+. Etapa 6 - (6R)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4] oxazin-3- amina
[0432] A um frasco de base redonda foi adicionada (6R)-4,6- dimetil-3-nitro-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina (408 mg, 2,07 mmol). O frasco foi purgado com nitrogênio e etanol (35 mL, 575 mmol) foi adicionada seguido por paládio sob carbono a 10% (220 mg, 0,21 mmol). Um balão de hidrogênio foi adicionado e hidrogênio foi borbulhado através da mistura reacional durante 5 minutos. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente em seguida diluída com diclorometano, filtrada através de celite, eluindo com diclorometano e concentrada em vácuo para fornecer o composto título (344 mg, 99%, mistura de diastereômeros). LC-MS (ESI): m/z = 168,1 (M+H)+. Intermediário 8: (6S)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4] o- xazin-3-amina
Figure img0011
[0433] (6S)-4,6-Dimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-3- amina foi preparado de uma maneira análoga àquela de (6R)-4,6- dimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-3-amina, partindo de (2S)-1-benziloxipropan-2-ol. Intermediário 9: 5,6-di-hidro-4 H-pirrolo[1,2-b ]pirazol-3-amina
Figure img0012
Etapa 1 - 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-c][1,2,3]oxadiazol-7-io-3-olato
[0434] A uma solução de L-Proline (1000 mg, 8,69 mmol) e sodium nitrite (845 mg, 12.2 mmol) em água 2,00 mL) resfriada para 0°C foi lentamente adicionado ácido hidroclórico concentrado (1,0 mL, 11,6 mmol), A mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante a noite, A mistura reacional foi diluída com água e extraída com MTBE, secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi em seguida apreendido em tolueno (4,00 mL) e resfriado para 0°C. Anidrido trifluoroa cético (1,81 mL, 13,0 mmol) foi em seguida adicionado e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vá- cuo, absorvida em sílica e purificado por cromatografia de coluna (0 a 10% de MeOH em DCM) para fornecer o composto título como um óleo marrom (0,807 g, 74%) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,43 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,96 - 2,86 (m, 2H), 2,85 - 2,73 (m, 2H), LC-MS (ESI): m/z = 127,0 (M+H)+. Etapa 2 - 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-carboxilato de etila
[0435] Uma mistura de 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-c]oxadiazol-7-io- 3-olato (355,4 mg, 2,82 mmol) e propiolato de etila (0,87 mL, 8,46 mmol) em xileno (10 mL) em um frasco de base redonda equipado com um condensador foi aquecida para 125°C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, absorvida em sílica e purificado por cromatografia de coluna (0-100 % de EtOAc em heptano) para fornecer o composto título como um óleo amarelo (161 mg, 32%, regioisômero mais polar). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (s, 1H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), LC-MS (ESI): m/z = 181,1 (M+H)+. Etapa 3 - ácido 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-carboxílico
[0436] A um frasconete contendo 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2- b]pirazol-3-carboxilato de etila (171 mg, 0,95 mmol) foi adicionada água (5 mL) seguido por hidróxido de potássio (266,20 mg, 4,74 mmol). O frasconete foi tampado com uma tampa forrada com teflon e aquecido para 80°C durante 3 horas. O produto foi acidi ficado com HCl concentrado e concentrado em vácuo. O resíduo cru foi apreendido em EtOAc e filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto título como um sólido branco (89 mg, 62%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 (s, 1H), 4,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,84 - 2,75 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,63 - 2,49 (m, 2H), 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,06 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,12 - 4,06 (m, 2H), 3,00 - 2,92 (m, 2H), 2,61 - 2,52 (m, 2H), LC-MS (ESI): m/z = 153,0 (M+H)+, Etapa 4 - (5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il)carbamato de benzila
[0437] A uma solução de ácido 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2- b]pirazol-3-carboxílico (24,2 mg, 0,159 mmol) em dioxano (2,0 mL) e álcool benzílico (0,0333 mL, 0,318 mmol) foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (0,0834 mL, 0,477 mmol) e difenilfosforil azida (0,0354 mL, 0,159 mmol). A mistura foi em seguida aquecida para 110°C durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC de fase reversa para fornecer o composto título com um produto secundário não identificado. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte. Etapa 5 - 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-amina
[0438] A uma solução de N-(5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3- il)carbamato de benzila (42,8 mg, 0,166 mmol) em etanol (5 mL, 82,2 mmol) foi adicionado paládio sob carbono ativado (10 % de em peso) (17,7 mg, 0,0166 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura durante 5 minutos, em seguida hidrogênio foi borbulhado através da solução durante 5 minutos. A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celita, eluindo com DCM, concentrada em vácuo. O resíduo foi absorvido onto silica e purificado por cromatografia de coluna flash (0 a 10% de MeOH em DCM) para fornecer o composto título (7,8 mg, 39% durante duas etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 (s, 1H), 4,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,84 - 2,75 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,63 - 2,49 (m, 2H). Intermediário 10: 5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirazin-3-ami- na
Figure img0013
Etapa 1 - 2-(metil((4-nitro-1H-pirazol-5-il)metil)amino)etanol
[0439] A uma solução de (4-nitro-1H-pirazol-5-il)metanol (550 mg, 3.85 mmol) e tetrabrometo de carbono (1,40 g, 4,23 mmol) em DCM seco (30 mL) a 0 oC foi adicionada uma solução de trifenilfosfina (1,12 g, 4,23 mmol) em DCM (10 mL), gota a gota durante um período de 20 minutos. Após agitar a mistura a 0 °C durante 1 hora, N- metiletanolamina (0,34 mL, 4,23 mmol) foi adicionada seguido por DIPEA (0,85 mL, 4,81 mmol). Após agitação em um banho de água fria (~10 oC) durante 1 hora, a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluindo com DCM/10% de MeOH/NH3 (100/0 a 0/100), para fornecer o produto título como um óleo âmbar (0,79 g, 100%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,80 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,49 (s, 1H), 2,70 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), LC-MS (ESCI): m/z = 201 (M+H)+. Etapa 2 - 5-metil-3-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina
[0440] A uma solução de 2-(metil((4-nitro-1H-pirazol-5-il)metil) a- mino)etanol (0,79 g, 3,95 mmol) e trifenilfosfina (3,1 g, 11,85 mmol) em THF seco (25 mL) a 0 oC foi adicionado azodicarboxilato de dietila (1,86 mL, 11,85 mmol) gota a gota durante 5 minutos. A mistura foi deixada agitar e aquecer para temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (50 mL) e água (30 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi lavada com acetato de etila (2 x 30 mL). HCi a 2 M aquoso foi adicionado e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi basificada com hidróxido de sódio a 2 M aquoso e extraída com DCM. A fase orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado em cartucho de SCX eluindo com metanol em seguida com NH3 a 7N/MeOH para fornecer o composto título como um sólido não totalmente branco (122 mg, 17%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 4,24 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 2,94 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), LC-MS: m/z = 183 (M+H)+. Etapa 3-5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirazin-3-amina
[0441] A uma solução de 5-metil-3-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a]pirazina (122 mg, 0,67 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado paládio sob carbono (25 mg, 10 % em peso). A mistura foi desgaseifi- cada com nitrogênio e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (2,81 kg/cm2) durante 3 horas. A mistura foi filtrada através de um cartucho de celita e o filtrado concentrado para fornecer o composto título como uma goma verde escuro (120 mg, quant.). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,16 (s, 1H), 4,13 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,86 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H): LC-MS (ESCI): m/z = 153 (M+H)+. Intermediário 11: 1 -(2-(terc-butildimetilsililóxi)etil)-4-nitro-1 H-pirazol
Figure img0014
[0442] A uma mistura de 4-nitropirazol (904 mg, 8 mmol) e cabo- nato de potássio (3,3 g, 24 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada (2- bromoetóxi)(terc-butil)dimetilsilano (0,6 mL, 2,9 mmol) e a mistura foi aquecida para 50 °C durante 2 horas. Mais (2-bromoetóxi)(terc- butil)dimetilsilano (1,4 mL, 6,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 50 °C durante 4 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido entre DCM (10 mL) e água (10 mL). A fase orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluindo com iso-hexano/acetato de etila (100/0 a 0/100), para fornecer o composto título (2,15 g, 99%) como um sólido branco, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 4,24 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 0,84 (s, 9H), -0,04 (s, 6H), LC- MS (ESCI): m/z = 272 (M+H)+. Intermediário 12: 6',7'-di-hidrospiro[oxetano-3,4'-pirazolo[5,1-c][1,4] o- xazin]-3'-amina
Figure img0015
Etapa 1 - 3-(1-(2-(terc-butildimetilsililóxi)etil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il) oxe- tan-3-ol
[0443] A uma solução de 1-(2-(terc-butildimetilsililóxi)etil)-4-nitro- 1H-pirazol (542 mg, 2 mmol) em THF (2 mL) a -78 °C foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (8 mL, 1 M, em THF, 8 mmol) gota a gota durante 10 minutos. A mistura foi deixada agitar a -78 °C durante 25 minutos e em seguida lentamente deixada aquecer para -45 °C. A mistura foi em seguida reresfriada para -78 °C e oxetan-3-ona (187 mg, 2,6 mmol) em THF (2,5 mL) adicionada gota a gota. A mistura foi deixada agitar a -78 °C durante 1 hora e em seguida extinguida pela adição de solução de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e em seguida DCM (20 mL) foi adicionado. A fase orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluindo com iso- hexano/acetato de etila (100/0 a 0/100), para fornecer o composto título (338 mg, 49%) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (s, 1H), 5,18-5,15 (m, 2H), 4,93-4,90 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,03 (s, 4H), 0,83 (s, 9H), 0,04 (s, 6H), LC-MS (ESCI): m/z = 344 (M+H)+. Etapa 2 - 3-(1-(2-hidroxietil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxetan-3-ol
[0444] A uma solução de 3-(1-(2-(terc-butildimetilsililóxi)etil)-4- nitro-1H-pirazol-5-il)oxetan-3-ol (338 mg, 0.98 mmol) em THF (6 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (3 mL, 1 M em THF, 3 mmol). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 3 horas. Solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e DCM (10 mL) foram adicionados e a fase orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluindo com iso-hexano/acetato de etila/10% de MeOH em DCM (100/0/0 a 0/100/0 a 0/0/100), para fornecer o composto título (171 mg, 76%) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 5,14-5,11 (m, 2H), 4,92-4,89 (m, 2H), 4,11-4,03 (m, 4H), 3,49 (s, 1H), LC-MS (ESCI): m/z = 230 (M+H)+. Etapa 3 - 3'-nitro-6',7'-di-hidrospiro[oxetano-3,4'-pirazolo[5,1-c][1,4] oxazina]
[0445] A uma solução de 3-(1-(2-hidroxietil)-4-nitro-1H-pirazol-5- il)oxetan-3-ol (160 mg, 0.7 mmol) em DCM (7 mL) foi adicionado DMAP (1 mg, 0,01 mmol), seguido por uma solução de cloreto de tosi- la (153 mg, 0,8 mmol) em DCM (1 mL). A mistura foi resfriada para 0 °C e em seguida trietilamina (0,44 mL, 3,5 mmol) adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida água (10 mL) foi adicionada. A fase orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (5 mL) e hidreto de sódio (28 mg, 60% em óleo, 0,7 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. Água (50 mL) e DCM (50 mL) foram adicionados e a fase orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluindo com iso-hexano/acetato de etila (100/0 a 0/100), para fornecer o composto título (86 mg, 58%) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s, 1H), 5,31 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,73 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,25 (app dd, J = 5,5, 4,7 Hz, 2H), 4,14 (app dd, J = 5,5, 4,7 Hz, 2H), LC-MS (ESCI): m/z = 212 (M+H)+. Etapa 4 - 6',7'-di-hidrospiro[oxetano-3,4'-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin]-3'- amina
[0446] A uma solução de 3'-nitro-6',7'-di-hidrospiro[oxetano-3,4'- pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina] (86 mg, 0,41 mmol) em uma mistura de etanol (10 mL) e acetato de etila (5 mL) foi adicionado paládio sob carbono (25 mg, 10 % em peso). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (2,10 kg/cm2) durante 6 horas. A mistura foi filtrada através de celita e a celita lavada com etanol. O solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto título (73 mg, 98%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 (s, 1H), 4,98-4,91 (m, 4H), 4,10-4,06 (m, 2H), 4,01-3,97 (m, 2H), 3,33 (br s, 2H), LC-MS (ESCI): m/z = 182 (M+H)+. Intermediário 13: 4,4-dimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1 -c][ 1,4]oxazin- 3-amina
Figure img0016
Etapa 1 - 2-(1-(2-(terc-butildimetilsililóxi)etil)-4-nitro-1H-pirazol-5- il)propan-2-ol
[0447] A uma solução de 1-(2-(terc-butildimetilsililóxi)etil)-4-nitro- 1H-pirazol (1 g, 3,68 mmol) em THF (4 mL) a -78 °C foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (14,7 mL, 1 M, em THF, 14,7 mmol) gota a gota durante 10 minutos. A mistura foi deixada agitar a -78 °C durante 25 minutos e em seguida lentamente deixada aquecer para -45 °C. A mistura foi em seguida reresfriada para -78 °C e acetona (0,35 mL, 4,8 mmol) em THF (5 mL) adicionada gota a gota. A mistura foi deixada agitar a -78°C durante 1 hora e em seguida extinguida pela adição de solução de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e em seguida DCM (20 mL) foi adicionado. A fase orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluindo com iso- hexano/acetato de etila (100/0 a 0/100) e em seguida again eluindo com iso-hexano/dietil éter (100/0 a 0/100), para fornecer o composto título (LC-MS (ESCI): m/z = 330 (M+H)+) como uma mistura com 1-(2- (terc-butildimetilsililóxi)etil)-4-nitro-1H-pirazol. Etapa 2 - 2-(1-(2-hidroxietil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)propan-2-ol
[0448] A mistura de produto de etapa 1 foi dissolvido em THF (20 mL) e fluoreto de tetrabutilamônio (10 mL, 1 M em THF, 10 mmol) foi adicionada. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 3 horas. Solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e DCM (10 mL) foram adicionados e a fase orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica gel, eluindo com DCM/10% de MeOH em DCM (100/0 a 0/100), para fornecer o composto título (MS (ESCI): m/z = 216 (M+H)+) como uma mistura com 2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etanol. Etapa 3 - 4,4-dimetil-3-nitro-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina
[0449] A mistura de produto de etapa 2 foi dissolvida em DCM (35 mL) foi adicionado DMAP (6 mg, 0,05 mmol), seguido por uma solução de cloreto de tosila (801 mg, 4.2 mmol) em DCM (5 mL). A mistura foi resfriada para 0 °C e em seguida trietilamina (2,6 mL, 18,4 mmol) adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida água (50 mL) foi adicionada. A fase orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (200 mL) e hidreto de sódio (147 mg, 60% em óleo, 3,68 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Água (200 mL) e DCM (200 mL) foram adicionados e a fase orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluindo com iso- hexano/acetato de etila (100/0 a 0/100), para fornecer o composto título (52 mg, 7% over three steps) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (s, 1H), 4,21-4,17 (m, 2H), 4,13-4,09 (m, 2H), 1,75 (s, 6H), LC-MS (ESCI): m/z = 198 (M+H)+, Etapa 4 - 4,4-dimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-3-amina
[0450] A uma solução de 4,4-dimetil-3-nitro-6,7-di-hidro-4H- pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina (52 mg, 0,26 mmol) em uma mistura de e- tanol (10 mL) e acetato de etila (5 mL) foi adicionada paládio sob carbono (25 mg, 10 % em peso). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (2,10 kg/cm2) durante 18 horas. A mistura foi filtrada através de celita e a celita lavada com etanol. O solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto título (44 mg, quant.) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,13 (s, 1H), 4,06 (s, 4H), 2,62 (br s, 2H), 1,57 (s, 6H), LC-MS (ESCI): m/z = 168 (M+H)+. Intermediário 13: 6,7-di-hidro-4 H-pirazolo[5,1- c ][1,4]oxazin-2-amina
Figure img0017
[0451] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no WO 2011/112995. Intermediário 14: 5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a ]pirazin-2-ami- na
Figure img0018
[0452] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no WO 2012/020008. Intermediário 15: 1-metil-2,3-di-hidro-1 H-imidazo[1,2-b ]pirazol-7-amina
Figure img0019
Etapa 1 - 7-nitro-2,3-di-hidro-1 H-imidazo[1,2-b ]pirazol
[0453] 7-Nitro-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol foi preparado de acordo com o procedimento descrito no WO2004/039814 Etapa 2 - 1-metil-7-nitro-2,3-di-hidro-1 H-imidazo[1,2-b ]pirazol
[0454] A uma solução de 7-nitro-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b] pi- razol (140 mg, 0,91 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada hidreto de sódio (110 mg, 2,73 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos e em seguida iodometano (0,125 mL, 2 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 36 horas e em seguida extinguida com água (10 mL). O THF foi removido sob pressão reduzida e em seguida o resíduo foi apreendido em DCM e lavada com água. A fase aquosa foi extraída com DCM (x 3). As frações orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentrada em vácuo para fornecer o composto título (150 mg, 99%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (s, 1H), 4,19 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H). Etapa 3 - 1-metil-2,3-di-hidro-1 H-imidazo[1,2-b ]pirazol-7-amina
[0455] A uma solução de 1-metil-7-nitro-2,3-di-hidro-1H-imidazo [1,2-b]pirazol (150 mg, 0,89 mmol) em etanol (15 mL) foi adicionado paládio sob carbono (20 mg, 10 % em peso). A mistura foi desgaseifi- cada com nitrogênio e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) durante 18 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celita e a celita lavada com metanol. O solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto título (120 mg, 98%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,27 (s, 1H), 4,05 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,22 (br s, 2H). Exemplo 1: N2-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-3- il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Figure img0020
[0456] Um frasconete de micro-ondas equipado com um agitador magnético foi carregado com 6,6-dimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-3-amina (13 mg, 0,078 mmol), 2-cloro-N-metil-5- (trifluorometil)pirimidin-4-amina (20 mg, 0,095 mmol), e t-BuOH (0,5 mL). A mistura foi aquecida a 100 °C sob irradiação por micro-ondas durante 15 minutos. Após concentração, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto título (9,5 mg, 36%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,09 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,00 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,63 (s, 6H), LC-MS (Método B): m/z = 343,3 (M+H)+, 4,77 minutos, 98,2% de pureza. Exemplo 2: N4-metil-N2-( 1 -metil-2,3-di-hidro-1 H-imidazo[ 1,2-b]pirazol- 7-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Figure img0021
[0457] Uma mistura de 1-metil-2,3-di-hidro-1H-pirazolo[1,5-a] imi- dazol-7-amina (91 mg, 0,66 mmol), 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil) pirimidin-4-amina (90 mg, 0,44 mmol), carbonato de césio (287 mg, 0,88 mmol), acetato de paládio (2 mg, 0,009) e Brettphos (7 mg, 0,013 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 mL) foi desgaseificada borbulhando nitrogênio através da mistura durante 5 minutos. O tubo de reação foi selado e a mistura foi aquecida para 100°C durante 18 horas. A mistura foi resfriada, diluída com acetato de etila (5 mL) e lavada com água (2 x 5 mL). As lavagens aquosas foram combinadas e extraídas com EtOAc (5 mL). Os extratos orgânicos foram combinados e filtrados através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto título (19 mg, 14%).1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,64r (br s, 1H), 8,32* (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,30r (br s, 1H), 7,11* (br s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,06 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,69 (s, 3H) f e * referem-se a diferentes rotâmeros (arbitrariamente atribuídos). LC-MS (Método C): m/z = 314 (M+H)+, 2,78 minutos, 98,7% de pureza.
[0458] Os compostos feitos usando os procedimentos acima são mostrados na tabela 2 abaixo, juntamente com os dados de espectro- metria de massa de baixa resolução (M+H), RMN de próton, e Ki de LRRK2 (micromolar) para os compostos selecionados determinados a partir dos ensaios descritos abaixo.
Figure img0022
Figure img0023
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Exemplo 31: Ensaio de Ligação de Lanthascreen de LRRK2 in vitro
[0459] Este ensaio foi usado para determinar uma potência do composto na atividade de inibição de LRRK2 determinando os valores de percentual de inibição, Kiapp, ou IC50. Em placas de 384 cavidades proxiplates F pretas, de cavidade rasa, LRRK2, anticorpo Eu-anti-GST, traçador 236 de Alexa Fluor® Kinase e composto teste foram incuba-dos juntos.
[0460] A ligação do "traçador" de Alexa Fluor® a uma cinase é detectada por adição de um anticorpo anti-GST rotulado por Eu. A ligação do traçador e anticorpo a uma cinase resulta em um grau elevado de FRET, enquanto a substituição do traçador com um inibidor de ci- nase resulta em uma perda de FRET.
[0461] As condições e materiais de ensaio usado foram como segue: Condições de Ensaio Final:
[0462] GST-LRRK2 G2019S 10 nM
[0463] Anticorpo Eu-anti-GST 2 nM
[0464] Traçador 286 de cinase8,5 nM
[0465] Tempo de reação de cinase:1 hora
[0466] Temperatura: ambiente
[0467] Volume total:15 μl
[0468] DMSO1%
Materiais:
[0469] Placas de 384 cavidades proxiplates F pretas, de cavidade rasa Perkin Elmer cat# 6008260
[0470] Cinase: LRRK2 G2019S, Invitrogen cat # PV4882(LOT 567054A).
[0471] Anticorpo anti-GST rotulado por Eu Invitrogen cat # PV5594
[0472] Traçador 236 de cinase Alexa Fluor® Invitrogen cat #PV5592
[0473] TRIS- HClSigma cat # T3253
[0474] EGTA Sigma cat # E3889
[0475] Brij-35:Sigma cat # B4184 (30% w/v)
[0476] DMSO:Sigma cat # D8418
[0477] MgCl2Sigma cat # M9272
[0478] Tampão de Reação: H2O/Tris a 50 mM, pH 7,4/ MgCl2 a 10mM/EGTA a 1 mM/0,01% de Brij 35
Preparação de placa de composto:
[0479] Diluir serialmente os composto testes (matéria prima a 10 mM) 1:3.16 (20 ul + 43,2 ul) em 100% de DMSO. Curva de 12pt. Diluir cada concentração 1:33.3 (3 ul +97 ul) em tampão de reação. Imprimir 5 ul à placa de ensaio. Concentração de teste de topo final de 100 uM Preparação Total e Branca:
[0480] No tampão de reação, 5 ul de DMSO (3%) foram adicionados às cavidades totais e brancas e 5 ul de Anticorpo anti-GST rotulado por EU (6 nM) foram adicionadoas às cavidades brancas. Adicionar 5 ul de LRRK2 (30 nM)/Anticorpo anti-GST rotulado por EU (6 nM) misturar ao composto e cavidades brancas.
Procedimento de Ensaio:
[0481] Adicionar 5 ul de traçador de cinase (25,5 nM) à todas as cavidades. Incubar as placas em temperatura ambiente durante 1 hora em um agitador de placa (agitar suavemente). Ler em protocolo de HTRF de leitora Perkin Elmer EnVision.
Manipulação de dados:
[0482] Calcular a relação: (665/620)*10000. Substrair valores antecedents médios de todos os pontos de dados. Calcular a % de controle para cada valor teste. Plotar a % de concentração de controle vs composto. Calcular o valor Ki e (ajuste de curva xlfit - equação Morrison). Resultados expressos como um Ki em μM. Equação quanto ao Ki:
[0483] Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)- (((x+Ki*(1+S/Km)+Et)A2-(4*Et*x))A0,5)/(2*Et)))
[0484] Onde Et = 4nM
[0485] kd (Traçador) = 8,5 nM
[0486] Concentração de traçador (S) = 8,5 nM Exemplo 32 Ensaio de LRRK2 In Vitro
[0487] Este ensaio foi usado para determinar uma potência de composto na atividade de inibição de LRRK2 determinando Kiapp, IC50, ou percentual de valores de inibição. Em uma placa de polipropileno, LRRK2, substrato de peptídeo fluorescentemente rotulado, ATP e composto teste foram incubados juntos. Usando um LabChip 3000 (Caliper Life Sciences), após a reação, o substrato foi separado por eletroforese capilar em duas populações: fosforilado e não fosforilado. As quantidades relativas de cada um foram quantificadas por intensidade de fluorescência. Ki de LRRK2 foi determinado de acordo com a equação: Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)A2- (4*Et*x))A0.5)/(2*Et))).
[0488] Valores de Ki na tabela 4 e em outr parte aqui são mostrados em μM.
[0489] As condições e materiais de ensaio usado foram como segue: Condições de Ensaio Final:
[0490] LRRK2 G2019S em MgCl2 a 5 mM:5,2 nM (Invitrogen lote # 567054A)
[0491] LRRK2 G2019S em MgCl2 a 1 mM:11 nM (Invitrogen lote # 567054A)
[0492] LRRK2 Tipo selvagem em MgCl2 a 5 mM:15 nM (Invitrogen lote # 500607F)
[0493] LRRK2 I2020T em MgCl2 a 5 mM:25 nM (Invitrogen lote # 43594)
[0494] Substrato:1 μM
[0495] ATP:130 μM
[0496] Tempo de reação de cinase:2 horas
[0497] Temperatura: ambiente
[0498] Volume total: 20 μl ATPapp Kms:
[0499] G2019S em MgCl2 a 5 mM:130 μM
[0500] G2019S em MgCl2 a 1 mM:1 μM
[0501] Tipo selvagem em MgCl2 a 5 mM:80 μM
[0502] I2020T em MgCl2 a 5 mM:14 μM Materiais:
[0503] Suporte sólido: Placa de 384 cavidades de polipropileno de volume de 50 μL preta (MatriCal cat # MP101-1-PP)
[0504] cinase:LRRK2 G2019S (Invitrogen cat # PV4882).
[0505] LRRK2 do tipo selvagem (Invitrogen cat # PV4874).
[0506] Substrato: 5FAM-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ-CONH2
[0507] Placa de não ligação: Placas de polipropileno de base em V limpas de 384 cavidades (Greiner cat # 781280).
[0508] ATP: ATP a 10 mM (Sinalização de célula cat # 9804).
[0509] Triton X-100: Triton X-100.
[0510] Brij-35: Brij-35 (Pierce cat # 20150).
[0511] Reagente de revestimento #3:Reagente de revestimento #3 (Caliper).
[0512] DMSO: DMSO (Sigma cat # 34869-100ML).
[0513] Tampão de reação Completo:H2O/Tris a 25 mM, pH 8,0/ MgCl2a 5 mM/DTT a 2 mM /0,01% de Triton X-100.
[0514] Solução de Interrupção: H2O/HEPES a 100 mM, pH 7,2/0,015% de Brij-35/0,2% de Reagente de revestimento #3/EDTA a 20 mM.
[0515] Tampão de separação: H2O/HEPES a 100 mM, pH 7,2/0,015% de Brij-35/0,1% de Reagente de revestimento #3/1:200 Reagente de revestimento #8/EDTA a 10 mM /5% de DMSO.
Preparação de placa de composto:
[0516] Para diluições seriais, 34,6 μl de DMSO foram adicionados às colunas 3 a 24. Para o ensaio de controles, 37,5 μl de DMSO foram adicionados às colunas 1 e 2 de linhas A e P. a,d e 50 μl 25 μM de G- 028831 (Staurosporina) foram adicionados às colunas 1 e 2, linhaB. Para as amostras: iniciar a 100 μM, 37,5 μl de DMSO foram adicionados às colunas 1 e 2, em seguida 12,5 μl de composto a 10 mM; iniciar a 10 μM, 78 μl de DMSO foram adicionados às colunas 1 & 2, em se-guida 2 μl de composto a 10 mM; e iniciar a 1 μM, 25 μM de composto (2 μl de composto a 10 mM + 798 μl de DMSO) foram adicionados às colunas vazias 1 e 2. Um instrumento de precisão foi usado para realizar diluições seriais de 1:3.16 ("PLK_BM_serial_ halflog").
Preparação de ATP:
[0517] ATP foi diluída para 282,1 μM em Tampão de Cinase Completa (concentração final foi de 130 μM).
Preparação Total e Absoluta:
[0518] No tampão de reação completo, o substrato foi diluído para 4 μM. Volumes iguais de tampão de reação completa e 4 μM de substrato foram combinados para obter o absoluto. Volumes iguais de tampão de reação completa e 4 μM de substrato foram combinados e à solução combinada foi adicionada concentração de LRRK2 final de 2X.
Procedimento de Ensaio:
[0519] A uma placa de polipropileno de 50 μl, 5 μl/cavidade de tampão/substrato foram adicionados manualmente às cavidades brancas. Um Biomek FX foi usado para iniciar a reação de cinase ("PLK SAR 23 ATP"). Os seguints foram adicionados às cavidades apropriadas:
[0520] 2 μl de composto + 23 μl ATP;
[0521] 5 μl/cavidade de composto/ATP na placa de ensaio;
[0522] 5 μl/cavidade de cinase/substrato na placa de ensaio;
[0523] A placa foi incubada durante 2 horas no escuro. Biomek FX foi usado para interromper a reação dde cinase ("interrupção de PLK"), e 10 μl/cavidade de solução de interrupção foram adicionados à placa de ensaio. Os resultados foram lidos no LabChip 3000.
Protocolo Lab Chip 3000:
[0524] O LabChip 3000 foi realizado usando o trabalho "LRRK2 IC50" com os seguintes parâmetros de trabalho:
[0525] Pressão: -0,09 kg/cm2
[0526] Voltagem a jusante: -500 V
[0527] Voltage a montante: -2350 V
[0528] Tempo de sorvo de tampão pós amostra: 75 segundos
[0529] Tempo de sorvo de tampão pós tintura: 75 segundos
[0530] Tempo de retardo final: 200 segundos
Exemplo 33 Modelo de Camundongo de Doença de Parkinson
[0531] A doença de Parkinson pode ser replicada em camundongos e em primatas por administração de 1-metil-4-fenil tetrahidropiridi- na (MPTP), uma neurotoxina dopaminárgica nigrostriatal seletiva que produz uma perda de marcadores terminais de nervo de dopamina es- triatal (DA). Os compostos da invenção podem ser avaliados quanto à eficácia no tratamento da doença de Parkinson usando neurodegene- ração induzida por MPTP seguindo geralmente o protocolo descrito por Saporito et al., J. Pharmacology (1999) Volume 288, páginas 421427.
[0532] Resumidamente, MPTP é dissolvido em PBS em concentrações de 2 a 4 mg/ml, e aos camundongos (machos C57 pesando 20 a 25 g) é administrada uma injeção subcutânea de 20 a 40 mg/kg. Os compostos da invenção são solubilizados com polietileno glicol hidro- xistearato e dissolvidos em PBS. Aos camundongos são administrados 10 ml/kg de solução de composto por injeção subcutânea 4 a 6 horas antes da administração de MPTP, e em seguida diariamente durante 7 dias. No dia da última injeção, os camundongos são sacrificados e o mesencéfalo bloqueado e pós-fixados em paraformaldeído. Os estriados são dissecados livre, pesados, e armazenados a -70°C.
[0533] Os estiados, desse modo, coletados são avaliados quanto ao teor de dopamina e seus metabólitos ácido di-hidroxifenilacético e ácido homovanílico, por HPLC com detecção eletroquímica como descrito por Sonsalla et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Volume 242, páginas 850 a 857. Os estriados podem também ser avaliados usando o ensaio de tirosina hidroxilase de Okunu et al., Anal Biochem (1987) Volume 129, páginas 405 a 411 medindo-se a evolução de 14CO2 associada com conversão mediada por tirosina hidroxilase de tirosina rotulada por L-dopa. Os estriados podem ser também avaliados usando o ensaio de monoamina oxidase-B como descrito por White et al., Life Sci. (1984), Volume 35, páginas 827-833, e monitorando a captação de dopamina como descrito por Saporito et al., (1992) Volume 260, páginas 1400 a 1409.
[0534] Ao mesmo tempo em que a presente invenção foi descrita com referência às modalidades específicas da mesma, deve-se entender por aqueles versados na técnica que várias mudanças podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídos sem afastar-se do verdadeiro espírito e escopo da invenção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação particular, material, composição de substância, processo, etapa ou etapas de processo, ao espírito e escopo objetivo da presente invenção. Todas as tais modificações destinam-se a estar no escopo das reinvidicações anexas à ela.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I:
Figure img0030
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual X é: -NRa-; em que Ra é hidrogênio ou C1-6 alquila; R1 é: C1-6 alquila; ou C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com C1-6 alquila R2 é: halogênio; ciano; ou halogênio-C1-6 alquila; R3 é: hidrogênio; C1-6 alquila; halogênio; ciano; halogênio-C1- 6 alquila; C2-6 alquenila; C2-6 alquinila; C1-6 alcóxi; C1-6 alcóxi-C1-6 alquila; hidróxi-C1-6 alquila; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4; C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4; ou -Y-C(O)-Rd; Y é C2-6 alquileno ou uma ligação; Rd é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, amino, C1-6 alquil-amino, di-C1-6 alquil-amino, halogênio-C1-6 alquil-amino, di-halogênio-C1-6 alquil-amino, halogênio-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, ciano-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonil C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4, C3-6 cicloalquil-C1-alquila em que a porção C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R4, heterociclila selecionada de piperidinila, piperazinila, morflinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, oxetanila, tetrahidropiranila, azetidinila, tetrahidrofuranila ou oxetanila, cada uma dos quais pode ser opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R5, ou heterociclil-C1-alquilaem que a porção heterociclilaé selecionada de piperidinila, piperazinila, morflinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, oxetanila, tetrahidropiranila, azetidinila, tetrahidrofuranila ou oxetanila, cada uma dos quais pode ser opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R5; cada R4 é independentemente: C1-6 alquila; halogênio-C1-6 alquila; C1-6 alcóxi; oxo; ciano; halogênio; ou Y-C(O)-Rd; cada R5 é C1-6 alquila; halogênio-C1-6 alquila, ou halogênio; A é um anel carbocíclico insaturado ou saturado de cinco ou seis membros que pode opcionalmente conter um heteroátomo selecionado de O, N e S, e que pode ser substituído uma ou mais vezes com R6; e cada R6 é independentemente: oxo; C1-6 alquila; halogênio- C1-6 alquila; C1-6 alcóxi; C1-6 alcóxi-C1-6 alquila; ciano; ciano-C1-6 alquila; - Y-C(O)-Rd; C3-6 cicloalquila, heterociclila; ou C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é um anel de cinco membros.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é um anel de seis membros.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o anel A é saturado.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o anel A é carbocíclico.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o anel A contém um heteroátomo selecionado de O, N e S.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o anel A é substituído pelo menos uma vez com um grupo R6.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R6 é C1-6 alquila.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula IIA ou a fórmula IIB:
Figure img0031
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula III:
Figure img0032
na qual: um de Z1 e Z2 é -O- ou -NR7- e o outro é -C(R7)2-; ou ambos de Z1 e Z2 são -C(R7)2-; cada R7 é independentemente: hidrogênio ou C1-6 alquila; ou dois de R7 juntamente com o átomo ou átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel insaturado de quatro a sete membros que é carbocíclico ou que inclui um heteroátomo selecionado de O, N e S; e R1, R2 e R3 são como de acordo com a reivindicação 1.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R7 é C1-6 alquila.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: N4-metil-N2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-3- il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; (S)-N2-(4,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3- il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; (R)-N2-(4,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin- 3-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; (S)-N2-(4,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3- il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; (R)-N2-(4,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin- 3-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; (S)-N4-ciclopropil-N2-(4,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a]pirazin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; (R)-N4-ciclopropil-N2-(4,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a]pirazin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-5-(trifluorometil)-N2-(4,7,7-trimetil-6,7-di-hidro-4H- pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-3-il)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(4-metil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxa- zin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(4-metil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxa- zin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-3-il)-N4-metil- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(4,6-dimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-3- il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-3- il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(1-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol- 7-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin- 3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(6',7'-di-hidrospiro[oxetano-3,4'-pirazolo[5,1- c][1,4]oxazina]-3'-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(4,4-dimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-3- il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin- 2-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; e N2-(6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il)-N4-metil- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um veículo farmaceuticamente aceitável; e (b) composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para uso como substância terapeuticamente ativa.
15. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para uso como substância terapeuticamente ativa para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doença de Parkinson.
16. Uso de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição para tratamento terapêutico e/ou profilático de doença de Parkinson.
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