BR112014011219B1 - Derivados de aminopirimidina, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

Derivados de aminopirimidina, seus usos, e composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

DERIVADOS DE AMINOPIRIMIDINA, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I: I ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,onde A, X, R 1 , R 2 , R 3 e R 4 têm as definições dadas neste relatório. Também estão divulgados métodos para fazer os compostos e usar o s compostos para o tratamento de doenças associadas com o receptor de LRRK2, tal como mal de Parkinson.

Description

Campo da Invenção
[001] Esta invenção refere-se a compostos que modulam a função de LRRK2 e são úteis para o tratamento de doenças e condições mediadas pela LRRK2 tais como mal de Parkinson.
Antecedentes da Invenção
[002] Doenças neurodegenerativas tais como mal de Parkinson, demência com corpos de Lewy e doença de Huntington afetam milhões de pessoas. O mal de Parkinson é um distúrbio crônico e progressivo do sistema motor que aflige aproximadamente uma em cada 1000 pessoas, com o mal de Parkinson hereditário respondendo por 510% de todos os pacientes. O mal de Parkinson é causado pela perda progressiva de neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo, deixando os pacientes com a capacidade prejudicada para dirigir e controlar seus movimentos. Os primeiros sintomas do mal de Parkinson são tremores, rigidez, lentidão de movimento, e equilíbrio prejudicado. Muitos pacientes com mal de Parkinson também apresentam outros sintomas tais como alterações emocionais, perda de memória, problemas de fala, e distúrbios do sono.
[003] O gene que codifica a proteína quinase 2 rica em repetições de leucina (LRRK2) fora identificado em associação com o mal de Parkinson hereditário (Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp. 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607). Estudos in vitro mostram que mutação associada ao mal de Parkinson leva à atividade aumentada da quinase LRRK2 e à taxa diminuída da hidrólise de GTP em comparação com o tipo selvagem (Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, pp. 3658-3670. Anticorpos anti-LRRK2 vêm sendo usados para marcar corpos de Lewy no tronco cerebral associados ao mal de Parkinson e anticorpos corticais associados à demência com corpos de Lewis sugerindo que a LRRK2 pode desempenhar um papel importante na formação de corpos de Lewie e na patogênese associada a essas doenças (Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10,1186/1750-1326-1-17). A LRRK2 também foi identificada como um gene potencialmente associado à susceptibilidade aumentada à doença de Crohn e susceptibilidade à lepra (Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp. 2609-2618.
[004] A LRRK2 também foi associada à transição de enfraquecimento cognitivo moderado para mal de Alzheimer (WO2007/149789); discinesia induzida por L-Dopa (Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177; distúrbios do SNC associado à diferenciação progenitora neuronal (Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, pág. 25); cânceres tais como cânceres de rim, mama, próstata, sangue e pulmão e leucemia mielogênica aguda (WO2011/038572); carcinomas papilares renais e da tireoide (Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/ 10.1073/Proc. Natl. Acad. Sci. USA.1012500108); mieloma múltiplo (Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472); esclerose lateral amiotrófica (Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp. 1-7); artrite reumatoide (Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pp. 169-183); e espondilite anquilosante (Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e 1001195, pp. 1-5).
[005] Assim sendo, compostos e composições eficazes na modulação da atividade da LRRK2 podem proporcionar um tratamento para doenças neurodegenerativas tais como mal de Parkinson e demência com corpos de Lewie, para distúrbios do SNC tais como mal de Alzheimer e discinesia induzida por L-Dopa, para cânceres tais como cânceres de rim, mama, próstata, sangue, cânceres papilares e de pulmão, leucemia mielogênica aguda e mieloma múltiplo, e para doenças inflamatórias tais como lepra, doença de Crohn, esclerose lateral amiotrófica, artrite reumatoide, e espondilite anquilosante. Particularmente, são necessários compostos com afinidade para LRRK2 que sejam seletivos para LRRK2 sobre as outras quinases, tais como JAK2, e que possam oferecer drogas eficazes para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos tais como mal de Parkinson.
Sumário da Invenção
[006] A invenção oferece compostos de fórmula I:
Figure img0001
[007] ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
[008] onde:
[009] A é um anel saturado ou insaturado de cinco ou seis membros que inclui um ou dois heteroátomos selecionados dentre O, N e S, que é substituído uma vez com R5, e que é opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes com R6;
[010] X é: -NRa-; -O-; ou -S(O)r- onde r varia de 0 a 2 e Ra é hidrogênio ou C1-6alquila;
[011] R1 é: C1-6alquila; C1-6alquenila; C1-6alquinila; halo-C1-6 alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C1-6alquila; amino-C1-6alquila; C1-6 al- quilsulfonil-C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquil onde a porção C3-6cicloalquil é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetra-hidrofuranila; tetra- hidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila;
[012] ou R1 e Ra junto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de três a seis membros que pode opcionalmente incluir um heteroátomo adicional selecionado dentre O, N e S, e que é substituído com oxo, halo ou C1-6alquila;
[013] R2 é: halo; C1-6alcóxi; ciano; C1-6alquinila; C1-6alquenila; ha- lo-C1-6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila onde a porção C3-6 ciclo- alquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6 alquila onde a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetra-hidrofuranila; tetra-hidrofuranil-C1-6alquila; acetila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila;
[014] um de R3 e R4 é: halo; C1-6alquila; C1-6alcóxi; C3-6 cicloalqui- lóxi; halo-C1-6alquila; ou halo-C1-6alcóxi, e o outro é hidrogênio;
[015] R5 é: oxo; C1-6alquila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1- 6alquila; ou -C(O)-NRbRc onde Rb e Rc cada um independentemente é hidrogênio ou -C1-6alquila, ou Rb e Rc junto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um grupo heterociclila que inclui opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado dentre O, N e S e que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6; e
[016] cada R6 é independentemente: C1-6alquila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; halo; halo-C1-6alquila; hidróxi-C1-6alquila; C1- 6alcóxi-C1-6alquila; heterociclila; oxo; ou -C(O)-NRbRc.
[017] A invenção também oferece composições farmacêuticas compreendendo os compostos, métodos de uso dos compostos e métodos de preparo dos compostos.
Descrição Detalhada da Invenção Definições
[018] A menos que de outra forma especificado, os termos a seguir usados neste Pedido, incluindo o relatório descritivo e as reivindicações, têm as definições dadas a baixo. Deve-se observar que, quando usados no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma", e "o/a" incluem os referentes plurais a menos nitidamente indicado em contrário pelo contexto.
[019] "Alquila" significa uma porção hidrocarboneto saturado monovalente linear ou ramificado, consistindo apenas em átomos de car- bono e hidrogênio, tendo de um a doze átomos de carbono. "Alquila inferior" refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono, isto, C1-C6alquila. Exemplos de grupos alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, ter-butila, pentila, n-hexila, octila, dodecila, entre outros.
[020] "Alquenila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenila, propenila, entre outros.
[021] "Alquinila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, etinila, propinila, entre outros.
[022] "Alquileno" significa um radical hidrocarboneto divalente linear saturado de um a seis átomos de carbono ou um radical hidro- carboneto divalente ramificado saturado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2- metilpropileno, butileno, pentileno, entre outros.
[023] "Alcóxi" e "alquilóxi", que podem ser usados intercambia- velmente, significam uma porção de fórmula -OR, onde R é uma porção alquila já definida neste relatório. Exemplos de porções alcóxi incluem, porém sem limitação, metóxi, etóxi, isopropóxi, entre outros.
[024] "Alcoxialquila" significa uma porção de fórmula Ra-O-Rb-, onde Ra é alquila e Rb é alquileno já definido neste relatório. Grupos alcoxialquila exemplificativos incluem, a título de exemplo, 2-meto- xietila, 3-metoxipropila, 1-metil-2-metoxietila, 1-(2-metoxietil)-3-metoxi- propila, e 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila.
[025] "Alcoxialcóxi"’ significa um grupo de fórmula -O-R-R’ onde R é alquileno e R’ é alcóxi já definido neste relatório.
[026] "Alquilcarbonila" significa uma porção de fórmula -C(O)-R, onde R é alquil já definido neste relatório.
[027] "Alcoxicarbonila" significa um grupo de fórmula -C(O)-R onde R é alcóxi já definido neste relatório.
[028] "Alquilcarbonilalquila" significa um grupo de fórmula -R- C(O)-R onde R é alquileno e R’ é alquil já definido neste relatório.
[029] "Alcoxicarbonilalquila" significa um grupo de fórmula -R- C(O)-R onde R é alquileno e R’ é alcóxi já definido neste relatório.
[030] "Alcoxicarbonilalcóxi"significa um grupo de fórmula -O-R- C(O)-R’ onde R é alquileno e R’ é alcóxi já definido neste relatório.
[031] "Hidroxicarbonilalcóxi" significa um grupo de fórmula -O-R- C(O)-OH onde R é alquileno já definido neste relatório.
[032] "Alquilaminocarbonilalcóxi" significa um grupo de fórmula - O-R-C(O)-NHR’ onde R é alquileno e R’ é alquila já definido neste relatório.
[033] "Dialquilaminocarbonilalcóxi" significa um grupo de fórmula -O-R-C(O)-NR’R" onde R é alquileno e R’ e R" são alquila já definido neste relatório.
[034] "Alquilaminoalcóxi" significa um grupo de fórmula -O-R- NHR’ onde R é alquileno e R’ é alquil já definido neste relatório.
[035] "Dialquilaminoalcóxi" significa um grupo de fórmula -O-R- NR’R’ onde R é alquileno e R’ e R" são alquila já definido neste relatório.
[036] "Alquilsulfonila" significa uma porção de fórmula - SO2-R, onde R é alquil já definido neste relatório.
[037] "Alquilsulfonilalquila significa uma porção de fórmula -R'- SO2-R'' onde R’ é alquileno e R'' é alquila já definido neste relatório.
[038] "Alquilsulfonilalcóxi" significa um grupo de fórmula -O-R- SO2-R’ onde R é alquileno e R’ é alquila já definido neste relatório.
[039] "Amino" significa uma porção de fórmula -NRR' onde R e R’ cada um independentemente é hidrogênio ou alquil já definido neste relatório. "Amino" inclui, portanto, "alquilamino" (onde um de R e R’ é alquila e o outro é hidrogênio) e "dialquilamino" (onde R e R’ são ambos alquila).
[040] "Aminocarbonila" significa um grupo de fórmula -C(O)-R onde R é amino já definido neste relatório.
[041] "Alcoxiamino" significa uma porção de fórmula -NR-OR' onde R é hidrogênio ou alquila e R' é alquila já definido neste relatório.
[042] "Alquilsulfanila" significa uma porção de fórmula -SR onde R é alquil já definido neste relatório.
[043] "Aminoalquila" significa um grupo -R-R' onde R' é amino e R é alquileno já definido neste relatório. "Aminoalquila" inclui aminome- tila, aminoetila, 1-aminopropila, 2-aminopropila, entre outros. A porção amino de "aminoalquila" pode ser substituída uma ou duas vezes com alquila para dar "alquilaminoalquila" e "dialquilaminoalquila" respectivamente. "Alquilaminoalquila" inclui metilaminometila, metilaminoetila, metilaminopropila, etilaminoetila entre outros. "Dialquilaminoalquila" inclui dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila, N-me- til-N-etilaminoetila, entre outros.
[044] "Aminoalcóxi" significa um grupo -OR-R' onde R' é amino e R é alquileno já definido neste relatório.
[045] "Alquilsulfonilamido" significa uma porção de fórmula - NR'SO2-R onde R é alquila e R' é hidrogênio ou alquila.
[046] "Aminocarboniloxialquila" ou "carbamilalquila" significa um grupo de fórmula -R-O-C(O)-NR'R" onde R é alquileno e R', R" cada um independentemente é hidrogênio ou alquila já definido neste relatório.
[047] "Alquinilalcóxi" significa um grupo de fórmula -O-R-R' onde R é alquileno e R' é alquinila já definido neste relatório.
[048] "Arila" significa uma porção hidrocarboneto aromático cíclico monovalente consistindo em um anel aromático monocíclico, bicí- clico ou tricíclico. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído como já definido neste relatório. Exemplos de porções arila incluem, porém sem limitação, fenila, naftila, fenantrila, fluorenila, indenila, pen- talenila, azulenila, oxidifenila, bifenila, metilenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsulfonila, difenilisopropilidenila, benzodioxanila, benzofuranila, benzodioxilila, benzopiranila, benzoxazinila, benzoxazi- nonila, benzopiperadinila, benzopiperazinila, benzopirrolidinila, benzo- morfolinila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, entre outros, que podem ser opcionalmente substituídos como já definido neste relatório.
[049] "Arilalquila" e "Aralquila", que podem ser usados intercam- biavelmente, significam um radical -RaRb onde Ra é um grupo alquileno e Rb é um grupo arila já definido neste relatório; por exemplo, fenilal- quilas tais como benzila, feniletila, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentila, entre outros são exemplos de arilalquila.
[050] "Arilsulfonil significa um grupo de fórmula -SO2-R onde R é aril já definido neste relatório.
[051] "Arilóxi" significa um grupo de fórmula -O-R onde R é arila já definido neste relatório.
[052] "Aralquilóxi" significa um grupo de fórmula -O-R-R" onde R é alquileno e R' é arila já definido neste relatório.
[053] "Carbóxi" ou "hidroxicarbonila", que podem ser usados in- tercambiavelmente, significa um grupo de fórmula -C(O)-OH.
[054] "Cianoalquila" " significa uma porção de fórmula -R’-R", onde R’ é alquileno já definido neste relatório e R" é ciano ou nitrila.
[055] "Cicloalquila" significa uma porção carbocíclica saturada monovalente consistindo em anéis monocíclicos ou bicíclicos. Cicloal- quilas particulares são não substituídas ou substituída com alquila. Ci- cloalquila pode ser opcionalmente substituída como já definido neste relatório. A menos que de outra forma definido, cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, onde cada substituinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloal- quila, amino, monoalquilamino, ou dialquilamino. Exemplos de porções cicloalquil incluem, porém sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, entre outros, inclusive derivados parcialmente insaturados (cicloalquenila) dos mesmos.
[056] "Cicloalquilalquila" significa uma porção de fórmula -R’-R", onde R’ é alquileno e R" é cicloalquila já definido neste relatório.
[057] "Cicloalquilalcóxi" significa um grupo de fórmula -O-R-R’ onde R é alquileno e R’ é cicloalquila já definido neste relatório.
[058] "Heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos no anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois ou três heteroátomos anelares selecionados dentre N, O, ou S, o restante dos átomos anelares sendo C, ficando entendido que o ponto de ligação do radical heteroarila será em um anel aromático. O anel heteroarila pode ser opcionalmente substituído como já definido neste relatório. Exemplos de porções heteroarila incluem, porém sem limitação, imidazolila opcionalmente substituída, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirazinila, tienila, benzoti- enila, tiofenila, furanila, piranila, piridila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, benzotiofenila, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzo-oxazolila, benzooxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzopiranila, indolila, isoindolila, triazolila, triazinila, quinoxalinila, purinila, quinazolinila, quinolizinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, azepinila, diazepinila, acridinila entre outros, cada um deles podendo ser opcionalmente substituído como já definido neste relatório.
[059] "Heteroarilalquila" ou "heteroaralquila" significa um grupo de fórmula -R-R' onde R é alquileno e R' é heteroarila já definido neste relatório.
[060] "Heteroarilsulfonila significa um grupo de fórmula -SO2-R onde R é heteroaril já definido neste relatório.
[061] "Heteroarilóxi" significa um grupo de fórmula -O-R onde R é heteroarila já definido neste relatório.
[062] "Heteroaralquilóxi" significa um grupo de fórmula -O-R-R" onde R é alquileno e R' é heteroaril já definido neste relatório.
[063] Os termos "halo", "halogênio" e "halogeneto", que podem ser usados intercambiavelmente, referem-se a um substituinte flúor, cloro, bromo, ou iodo.
[064] "Haloalquila" significa alquila como já definido neste relatório no qual um ou mais hidrogênios foram substituídos com o mesmo halogênio ou com um halogênio diferentes. Haloalquilas exemplificati- vas incluem -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, perfluoralquila (por exemplo, - CF3), entre outros.
[065] "Haloalcóxi" significa uma porção de fórmula -OR, onde R é uma porção haloalquila já definida neste relatório. Um haloalcóxi e- xemplificativo é difluormetóxi.
[066] "Heterocicloamino" significa um anel saturado onde pelo menos um átomo anelar é N, NH ou N-alquila e os outros átomos anelares foram um grupo alquileno.
[067] "Heterociclila" significa uma porção saturada monovalente, consistindo em um a três anéis, incorporando um, dois, ou três ou quatro heteroátomos (escolhidos dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre). O anel heterociclila pode ser opcionalmente substituído como já definido neste relatório. Exemplos de porções heterociclila incluem, porém sem limitação, piperidinila opcionalmente substituída, piperazinila, mor- folinila, tiomorfolinila, azepinila, pirrolidinila, azetidinila, tetra-hidro- piranila, tetra-hidrofuranila, oxetanila entre outros. Tal heterociclila pode ser opcionalmente substituído como já definido neste relatório.
[068] "Heterociclilalquila" significa uma porção de fórmula -R-R' onde R é alquileno e R' é heterociclila já definido neste relatório.
[069] "Heterociclilóxi" significa uma porção de fórmula -OR onde R é heterociclila já definido neste relatório.
[070] "Heterociclilalcóxi" significa uma porção de fórmula -OR-R' onde R é alquileno e R' é heterociclila já definido neste relatório.
[071] "Heterociclilsulfonila" significa um grupo de fórmula -SO2-R onde R é heterociclila já definido neste relatório.
[072] "Hidroxialcóxi" significa uma porção de fórmula -OR onde R é hidroxialquila já definido neste relatório.
[073] "Hidroxialquilamino" significa uma porção de fórmula -NR-R' onde R é hidrogênio ou alquila e R' é hidroxialquila já definido neste relatório.
[074] "Hidroxialquilaminoalquila" significa uma porção de fórmula -R-NR'-R" onde R é alquileno, R' é hidrogênio ou alquila, e R" é hidro- xialquila já definido neste relatório.
[075] "Hidroxicarbonilalquila" ou "carboxialquila" significa um grupo de fórmula -R-(CO)-OH onde R é alquileno já definido neste relatório.
[076] "Hidroxicarbonilalcóxi" significa um grupo de fórmula -O-R- C(O)-OH onde R é alquileno já definido neste relatório.
[077] "Hidroxialquiloxicarbonilalquila" ou "hidroxialcoxicarbonilal- quila" significa um grupo de fórmula -R-C(O)-O-R-OH onde cada R é alquileno e pode ser o mesmo ou diferente.
[078] "Hidroxialquila" significa uma porção alquila já definida neste relatório, substituída com um ou mais, por exemplo, um, dois ou três grupos hidróxi, contanto que o mesmo átomo de carbono não carregue mais de um grupo hidróxi. Exemplos representativos incluem, porém sem limitação, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidro- xipropila, 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-dihidroxipropila, 2-hidróóxi-1-hidroximetiletila, 2,3- dihidroxibutila, 3,4-dihidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila.
[079] "Hidroxicicloalquila" significa uma porção cicloalquila já definida neste relatório onde um, dois ou três átomos de hidrogênio no radical cicloalquila foram substituídos por um substituinte hidróxi. Exemplos representativos incluem, porém sem limitação, 2-, 3-, ou 4- hidroxiciclo-hexila, entre outros.
[080] "Alcóxi hidroxialquila" e "hidróxi alcoxialquila", que podem ser usados intercambiavelmente, significam uma alquila já definida neste relatório que é substituído pelo menos uma vez com hidróxi e pelo menos uma vez com alcóxi. "Alcóxi hidroxialquila" e "hidróxi alco- xialquila" portanto abrange, por exemplo, 2-hidróxi-3-metóxi-propan-1-il entre outros.
[081] "Ureia" ou "ureido" significa um grupo de fórmula -NR'- C(O)-NR''R''' onde R', R'' e R''' cada um independentemente é hidrogênio ou alquila.
[082] "Carbamato" significa um grupo de fórmula -O-C(O)-NR'R'' onde R' e R'' cada um independentemente é hidrogênio ou alquila.
[083] "Carbóxi" significa um grupo de fórmula -O-C(O)-OH.
[084] "Sulfonamido" significa um grupo de fórmula -SO2-NR'R" onde R', R'' e R''' cada um independentemente é hidrogênio ou alquila.
[085] "Opcionalmente substituído" quando usado em associação com uma porção "arila", fenila", "heteroarila" "cicloalquila" ou "heteroci- clila" significa que tal porção pode ser não-substituída (i.e., todas as valências abertas são ocupadas por um átomo de hidrogênio) ou substituída com grupos específicos relacionados neste relatório.
[086] "Grupo deslocável" significa o grupo com o significado con-vencionalmente associado ao mesmo em química orgânica sintética, i.e., um átomo ou grupo deslocável em condições de reação de substituição. Exemplos de grupos deslocáveis incluem, porém sem limita- ção, halogênio, alcano- ou arilenossulfonilóxi, tal como metanossulfoni- lóxi, etanossulfonilóxi, tiometila, benzenossulfonilóxi, tosilóxi, e tieniló- xi, di-halofosfinoilóxi, benzilóxi opcionalmente substituído, isopropilóxi, acilóxi, entre outros.
[087] "Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo. As interações incluem, porém sem limitação, agonista, antagonista, entre outras, já definidas neste relatório.
[088] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descrito subsequentemente pode, mas não precisa ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que ele não ocorre.
[089] "Doença" e "estado patológico" significa qualquer doença, condição, sintoma, distúrbio ou indicação.
[090] "Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa que o solvente é inerte nas condições da reação que está sendo descrita junto com o mesmo, incluindo por exemplo, benzeno, tolueno, acetoni- trila, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, etil acetato, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terbutanol, dioxano, piridina, entre outros. A menos que especificado em contrário, os solventes usados nas reações da presente invenção são solventes inertes.
[091] "Farmaceuticamente aceitável" significa que é útil no preparo de uma composição farmacêutica que geralmente é segura, atóxica, e não biologicamente nem de qualquer outra forma indesejável e inclui que é aceitável para uso farmacêutico veterinário assim como humano.
[092] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto significa sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como já definido neste relatório, e que possuem a atividade farmacológica desejada do com- posto parental.
[093] Deve ficar entendido que todas as referências a sais farma- ceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solva- tos) ou formas de cristal (polimorfos) como definido neste relatório, do mesmo sal de adição de ácido.
[094] "Grupo protetor" ou "grupo de proteção" significa o grupo que bloqueia seletivamente um sítio reativo em um composto multifuncional para que uma reação química possa ser realizada seletivamente em outro sítio reativo não protegido no sentido convencionalmente associado ao mesmo em química sintética. Certos processos desta invenção dependem dos grupos protetores para bloquear átomos de nitrogênio e/ou oxigênio reativos presentes nos reactantes. Por exemplo, os termos "grupo protetor de amino" e "grupo protetor de nitrogênio" são usados intercambiavelmente neste relatório e referem-se àqueles grupos orgânicos destinados a proteger o átomo de nitrogênio contra reações indesejáveis durante procedimentos de síntese. Grupos protetores de nitrogênio exemplificativos incluem, porém sem limitação, trifluoracetila, acetamido, benzil (Bn), benziloxicarbonil (carbobenzilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, ter- butoxicarbonil (BOC), entre outros. O especialista na técnica saberá como escolher um grupo quanto à facilidade de remoção e quanto à capacidade de suportar as reações subsequentes.
[095] "Solvatos" significa formas de adição de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos tendem a capturar uma proporção molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Se o solvente for água o solvato formado será um hidrato, quando o solvente é álcool, o solvato formado é um alcoolato. Os hi- dratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias nas quais a água conserva seu estado molecular como H2O, tal combinação sendo capaz de formar um ou mais hidratos.
[096] "Mal de Parkinson" significa um distúrbio degenerativo do sistema nervoso central que enfraquece as habilidades motoras, a fala, e/ou a função cognitiva. Os sintomas do mal de Parkinson podem incluir, por exemplo, rigidez muscular, tremor, lentidão do movimento físico (bradicinesia) e perda do movimento físico (acisenia).
[097] "Doença com corpos de Lewie" também chamada "demência com corpos de Lewie", "doença com corpos de Lewie difusos", "doença com corpos de Lewie corticais", significa um distúrbio neuro- generativo caracterizado anatomicamente pela presença de corpos de Lewie no cérebro.
[098] "Indivíduo" significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferos significa qualquer membro da classe mammalia incluindo, porém sem limitação, seres humanos; primatas não humanos tais como chimpanzés e outras espécies de gorilas e macacos; animais de criação tais como gado bovino, equino, ovino, caprino, e suíno; animais de estimação tais como coelhos, cachorros, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camundongos, e porquinhos- da-índia; entre outros. Exemplos de não mamíferos incluem, porém sem limitação, pássaros, entre outros. O termo "indivíduo" não denota uma idade ou sexo particular.
[099] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto que, quando administrada a um indivíduo para tratar um estado patológico, é suficiente para efetuar tal tratamento para o estado patológico. A "quantidade terapeuticamente eficaz" vai variar dependendo do composto, do estado patológico sendo tratado, da severidade ou da doença tratada, da idade e estado de saúde relativo do indivíduo, da via e forma de administração, do critério do médico ou veterinário assistente, e de outros fatores.
[0100] Os termos "aqueles definidos acima" e "aqueles definidos neste relatório, quando se referem a uma variável, incorpora a título de referência a ampla definição da variável assim como definições particulares, se houver.
[0101] "Tratar" ou "tratamento" de um estado patológico inclui, inter alia, inibir o estado patológico, i.e., interromper o desenvolvimento do estado patológico ou de seus sintomas clínicos, e/ou aliviar o estado patológico, i.e., causando regressão temporária ou permanente do estado patológico ou de seus sintomas clínicos.
[0102] Os termos "tratar", "contactar" e "reagir", quando indicando uma reação química, significam adicionar ou misturar dois ou mais reagentes em condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado. Deve ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não ser necessariamente resultado direto da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, i.e., pode haver um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que finalmente leva à formação do produto indicado e/ou desejado.
[0103] "C1-6" em combinação com qualquer outro termo usado nes te relatório refere-se à faixa de um carbono a seis carbonos, i.e., 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 carbonos, "C2-6" refere-se à faixa de dois carbonos a seis carbonos, i.e., 2, 3, 4, 5, ou 6 carbonos, "C3-6" refere-se à faixa de um carbono a seis carbonos, i.e., 3, 4, 5, ou 6 carbonos.
Nomenclatura e Estruturas
[0104] Em geral, a nomenclatura e os nomes químicos usados neste Pedido baseiam-se no ChembioOfficeTM da CambridgeSoftTM. Toda valência aberta que aparece em um átomo de carbono, oxigênio, enxofre ou nitrogênio nas estruturas mostradas neste relatório indica a presença de um átomo de hidrogênio a menos que de outra forma indicado. Onde um anel heteroarila contendo nitrogênio é mostrado com uma valência aberta em um átomo de nitrogênio, e variáveis tais como Ra, Rb ou Rc são mostradas no anel heteroarila, tais variáveis podem ser ligadas ou unidas ao nitrogênio de valência aberta. Onde existe um centro quiral em uma estrutura, mas a estereoquímica específica não está mostrada para o centro quiral, ambos os enantiômeros associados ao centro quiral estão abrangidos pela estrutura. Onde uma estrutura mostrada neste relatório pode existir em múltiplas formas tauto- méricas, todos esses tautômeros estão abrangidos pela estrutura. Os átomos representados nas estruturas mostradas neste relatório destinam-se a abranger todos os isótopos de ocorrência natural de tais átomos. Assim sendo, por exemplo, os átomos de hidrogênio represen-tados neste relatório pretendem incluir deutério e trítio, e os átomos de carbono pretendem incluir os isótopos C13 e C14.
Compostos da Invenção
[0105] A invenção oferece compostos de fórmula I:
Figure img0002
[0106] ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
[0107] onde:
[0108] A é um anel saturado ou insaturado de cinco ou seis membros que inclui um ou dois heteroátomos selecionados dentre O, N e S, que é substituído uma vez com R5, e que é opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes com R6;
[0109] X é: -NRa-; -O-; ou -S(O)r- onde r varia de 0 a 2 e Ra é hidrogênio ou C1-6alquila;
[0110] R1 é: C1-6alquila; C1-6alquenila; C1-6alquinila; halo-C1-6 alqui la; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C1-6alquila; amino-C1-6alquila; C1-6 al- quilsulfonil-C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila onde a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetra-hidrofuranila; tetra- hidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila;
[0111] ou R1 e Ra junto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de três a seis membros que pode opcionalmente incluir um heteroátomo adicional selecionado dentre O, N e S, e que é substituído com oxo, halo ou C1-6alquila;
[0112] R2 é: halo; C1-6alcóxi; ciano; C1-6alquinila; C1-6alquenila; ha- lo-C1-6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila onde a porção C3-6 ciclo- alquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6 alquila onde a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetra-hidrofuranila; tetra-hidrofuranil-C1-6alquila; acetila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila;
[0113] um de R3 e R4 é: halo; C1-6alquila; C1-6alcóxi; C3-6 cicloalqui- lóxi; halo-C1-6alquila; ou halo-C1-6alcóxi, e o outro é hidrogênio;
[0114] R5 é: oxo; C1-6alquila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6 al quila; ou -C(O)-NRbRc onde Rb e Rc cada um independentemente é hidrogênio ou -C1-6alquila, ou Rb e Rc junto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um grupo heterociclila que inclui opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado dentre O, N e S e que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6; e
[0115] cada R6 é independentemente: C1-6alquila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; halo; halo-C1-6alquila; hidróxi-C1-6alquila; C1-6 alcóxi-C1-6alquila; heterociclila; oxo; ou -C(O)-NRbRc.
[0116] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um composto de fórmula I, onde
[0117] A é um anel saturado ou insaturado de cinco ou seis membros que inclui um ou dois heteroátomos selecionados dentre O, N e S, que é substituído uma vez com R5, e que é opcionalmente substitu- ído uma, duas ou três vezes com R6;
[0118] X é: -NH-;
[0119] R1 é: C1-6alquila;
[0120] R2 é: halo; ciano ou halo-C1-6alquila;
[0121] um de R3 e R4 é: halo; ou C1-6alcóxi; e o outro é hidrogênio;
[0122] R5 é: oxo; C1-6alquila; ou -C(O)-NRbRc onde Rb e Rc cada um independentemente é -C1-6alquila, ou Rb e Rc junto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um grupo heterociclila que inclui opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado dentre O, N e S e que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6; e
[0123] cada R6 é independentemente: C1-6alquila.
[0124] Em certas modalidades da fórmula I, R1 e Ra junto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de três a seis membros que pode opcionalmente incluir um heteroátomo adicional selecionado dentre O, N e S, e que pode ser opcionalmente substituído com oxo, halo ou C1-6alquila.
[0125] Em certas modalidades da fórmula I, R1 e Ra junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel de cinco ou seis membros.
[0126] Em certas modalidades da fórmula I, R1 e Ra junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam um grupo pirolidinila, pi- peridinila ou oxazoladinonila.
[0127] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é acetila.
[0128] Em certas modalidades da fórmula I, quando R1 é ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopropil-C1-6alquila ou ciclobutil-C1-6alquila, então X é -O-.
[0129] Em certas modalidades da fórmula I, r é 0.
[0130] Em certas modalidades da fórmula I, r é 2.
[0131] Em certas modalidades da fórmula I, X é -NRa- ou -O-.
[0132] Em certas modalidades da fórmula I, X é -NRa.
[0133] Em certas modalidades da fórmula I, X é -O-.
[0134] Em certas modalidades da fórmula I, X é -S(O)n-.
[0135] Em certas modalidades da fórmula I, X é -NH- ou -O-.
[0136] Em certas modalidades da fórmula I, Ra é hidrogênio.
[0137] Em certas modalidades da fórmula I, Ra é C1-6alquila.
[0138] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é: C1-6alquila; halo- C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; amino-C1-6alquila; C1-6alquilsulfonil- C1-6alquila; C3-6cicloalquila; ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila.
[0139] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é: C1-6alquila; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; ou C3-6 cicloal- quil-C1-6alquil onde a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila.
[0140] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é: C1-6alquila; halo- C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; amino-C1-6alquila; C1-6alquilsulfonil- C1-6alquila; tetra-hidrofuranila; tetra-hidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila.
[0141] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é: C1-6alquila; halo- C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; amino-C1-6alquila; ou C1-6 alquilsulfo- nil-C1-6alquila.
[0142] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é C1-6alquila.
[0143] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é halo-C1-6alquila.
[0144] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é C1-6alcóxi-C1-6 alquila.
[0145] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é amino-C1-6alquila.
[0146] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é C1-6alquilsulfonil- C1-6alquila opcionalmente substituída com C1-6alquila.
[0147] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila.
[0148] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é C3-6cicloalquil-C1-6 alquila onde a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila.
[0149] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é tetra-hidro- furanila.
[0150] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é tetra-hidrofuranil- C1-6alquila; oxetanila.
[0151] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é ou oxetan-C1-6 alquila.
[0152] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é: metila; etila; n- propila; isopropila; isobutila; 3,3-dimetilpropila; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; ciclopropilmetila; ciclobutilmetila; ciclopentil- metila; ciclopropiletila; metoxietila; oxetanila; ou tetra-hidrofuranilmetila.
[0153] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é: metila; etila; n- propila; isopropila; isobutila; 3,3-dimetilpropila; ciclopentila; ciclo-hexila; ciclopropilmetila; ciclobutilmetila; ciclopentilmetila; ciclopropiletila; me- toxietila; oxetanila; ou tetra-hidrofuranilmetila.
[0154] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é: metila; etila; n- propila; isopropila; isobutila; 3,3-dimetilpropila; ciclopentila; ciclo-hexila; ciclopentilmetila; metoxietila; oxetanila; ou tetra-hidrofuranilmetila.
[0155] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é: metila; etila; n- propila; isopropila; ou isobutila.
[0156] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é metila ou etila.
[0157] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é metila.
[0158] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é etila.
[0159] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é: ciclopropila; ci- clobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; ciclopropilmetila; ciclobutilmetila; ci- clopentilmetila; ou ciclopropiletila.
[0160] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é: ciclopentila; ci- clo-hexila; ou ciclopentilmetila.
[0161] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é: halo; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila onde a porção C3-6 ci- cloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil- C1-6alquila onde a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetra-hidrofuranila; tetra-hidrofuranil-C1-6alquila; oxeta- nila; ou oxetan-C1-6alquila.
[0162] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é: halo; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; ciano; C1-6alquinila; C1-6alquenila; C3-6cicloalquila; ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila.
[0163] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é: halo; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; ciano; C3-6cicloalquila; ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila.
[0164] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é: halo; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; C3-6cicloalquila; ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila.
[0165] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é: halo; halo-C1-6 alquila; ou ciano.
[0166] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é: halo; ou halo-C1-6 alquila.
[0167] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é halo.
[0168] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é C1-6alcóxi.
[0169] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é halo-C1-6alcóxi.
[0170] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é halo-C1-6alquila.
[0171] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é C3-6cicloalquila.
[0172] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é C3-6cicloalquil-C1- 6alquila.
[0173] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é tetra-hidro- furanila.
[0174] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é tetra-hidrofuranil- C1-6alquila.
[0175] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é oxetanila.
[0176] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é oxetan-C1-6 alqui la.
[0177] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é halo, trifluormetila ou ciano.
[0178] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é cloro, trifluormeti- la ou ciano.
[0179] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é cloro ou trifluor- metila.
[0180] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é flúor, cloro ou bromo.
[0181] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é cloro.
[0182] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é flúor.
[0183] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é bromo.
[0184] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é trifluormetila.
[0185] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é metóxi.
[0186] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é ciano.
[0187] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é C1-6alquinila.
[0188] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é C1-6alquenila.
[0189] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é: hidrogênio.
[0190] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é: C1-6alquila.
[0191] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é halo.
[0192] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é C1-6alquila.
[0193] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é C1-6alcóxi.
[0194] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é halo ou C1-6 alcó- xi.
[0195] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é C3-6cicloalquilóxi.
[0196] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é halo-C1-6alquila.
[0197] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é halo-C1-6alcóxi.
[0198] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é halo ou metóxi.
[0199] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é flúor, cloro ou metóxi.
[0200] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é flúor ou cloro.
[0201] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é metóxi.
[0202] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é metila.
[0203] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é cloro.
[0204] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é flúor.
[0205] Em certas modalidades da fórmula I, R4 é: hidrogênio.
[0206] Em certas modalidades da fórmula I, R4 é: C1-6alquila;
[0207] Em certas modalidades da fórmula I, R4 é halo.
[0208] Em certas modalidades da fórmula I, R4 é C1-6alquila.
[0209] Em certas modalidades da fórmula I, R4 é C1-6alcóxi.
[0210] Em certas modalidades da fórmula I, R4 é halo-C1-6alquila.
[0211] Em certas modalidades da fórmula I, R4 é halo-C1-6alcóxi.
[0212] Em certas modalidades da fórmula I, R4 é halo ou metóxi.
[0213] Em certas modalidades da fórmula I, R4 é R4 é flúor, cloro, metila ou metóxi.
[0214] Em certas modalidades da fórmula I, R4 é flúor, cloro ou metóxi.
[0215] Em certas modalidades da fórmula I, R4 é flúor ou cloro.
[0216] Em certas modalidades da fórmula I, R4 é metóxi.
[0217] Em certas modalidades da fórmula I, R4 é metila.
[0218] Em certas modalidades da fórmula I, R4 é cloro.
[0219] Em certas modalidades da fórmula I, R4 é flúor.
[0220] Em certas modalidades da fórmula I, R4 é C3-6cicloalquilóxi.
[0221] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é: oxo; C1-6alquila; ou -C(O)-NRbRc.
[0222] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é oxo.
[0223] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é C1-6alquila.
[0224] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é C3-6cicloalquila.
[0225] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é C3-6cicloalquil-C1- 6alquila.
[0226] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é -C(O)-NRbRc.
[0227] Em certas modalidades da fórmula I, cada R6 é indepen- dentemente: C1-6alquila, hidróxi-C1-6alquila, C1-6alcóxi-C1-6alquila, hete- rociclila, oxo, ou -C(O)-NRbRc.
[0228] Em certas modalidades da fórmula I, R6 é C1-6alquila.
[0229] Em certas modalidades da fórmula I, R6 é C3-6cicloalquila.
[0230] Em certas modalidades da fórmula I, R6 é C3-6cicloalquil-C1- 6alquila.
[0231] Em certas modalidades da fórmula I, R6 é halo.
[0232] Em certas modalidades da fórmula I, R6 é halo-C1-6alquila.
[0233] Em certas modalidades da fórmula I, R6 é hidróxi-C1- 6alquila.
[0234] Em certas modalidades da fórmula I, R6 é C1-6alcóxi-C1- 6alquila.
[0235] Em certas modalidades da fórmula I, R6 é heterociclila.
[0236] Em certas modalidades da fórmula I, R6 é oxo.
[0237] Em certas modalidades da fórmula I, R6 é -C(O)-NRbRc.
[0238] Em certas modalidades da fórmula I, Rb e Rc junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam um grupo heterociclila que inclui opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado dentre O, N e S e que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[0239] Em certas modalidades da fórmula I, Rb e Rc junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, azetidinila, azepinila, oxazepinil ou diazepinila, cada um deles opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[0240] Em certas modalidades da fórmula I, Rb e Rc junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam piperidinila, piperazinila, ou morfolinila, cada um deles opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[0241] Em certas modalidades da fórmula I, Rb e Rc junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam piperidinila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[0242] Em certas modalidades da fórmula I, Rb e Rc junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam piperazinila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[0243] Em certas modalidades da fórmula I, Rb e Rc junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam morfolinila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[0244] Em certas modalidades da fórmula I, Rb e Rc junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam tiomorfolinila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[0245] Em certas modalidades da fórmula I, Rb e Rc junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam pirrolidinila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[0246] Em certas modalidades da fórmula I, Rb e Rc junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam azetidinila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[0247] Em certas modalidades da fórmula I, Rb e Rc junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam azepinila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[0248] Em certas modalidades da fórmula I, Rb e Rc junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam oxazepinila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[0249] Em certas modalidades da fórmula I, Rb e Rc junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam diazepinila, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[0250] Nas modalidades da invenção onde R6 é heterociclil ou contém uma porção heterociclila, tal heterociclil podendo ser azepinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinil ou oxetanila.
[0251] Nas modalidades da invenção onde R6 é heterociclil ou contém uma porção heterociclila, tal heterociclil podendo ser piperidini- la, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, oxetanila, azetidinila, azepinila, oxazepinila, ou pirrolidini- la.
[0252] Nas modalidades da invenção onde R6 é heterociclila ou contém uma porção heterociclila, tal heterociclil podendo ser piperidini- la, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila.
[0253] Em certas modalidades da fórmula I, R6 é oxetanila.
[0254] Em certas modalidades da invenção, os compostos em questão têm a fórmula IIa ou IIb:
Figure img0003
[0255] em que:
[0256] m é: 0; 1 ou 2;
[0257] Z é: -C(R7)2-; -NR8- ou -O-; ou Z está ausente;
[0258] cada R7 é independentemente: hidrogênio; ou C1-6alquila; e
[0259] cada R8 é independentemente: hidrogênio; C1-6alquila; C3-6 cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; halo; halo-C1-6alquila; hidróxi-C1-6 alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; heterociclila; ou -C(O)-NRbRc; e
[0260] X, R1, R2, R3 e R4 têm as definições dadas neste relatório para a fórmula I.
[0261] Em certas modalidades, os compostos têm a fórmula IIa.
[0262] Em certas modalidades, os compostos têm a fórmula IIb.
[0263] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, quando Z está ausente, m é 1 ou 2.
[0264] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, m é 0.
[0265] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, m é 1
[0266] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, m é 2.
[0267] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, m é 0 ou 1
[0268] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, m é 1 ou 2.
[0269] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, Z é -C(R7)2-.
[0270] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, Z é -NR8-.
[0271] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, Z é -O-.
[0272] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, Z está ausente.
[0273] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, R7 é hidrogê nio.
[0274] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, R7 é C1-6alquila.
[0275] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, cada R8 é in dependentemente: C1-6alquila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6 alquila; halo; halo-C1-6alquila; hidróxi-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hete- rociclila; ou -C(O)-NRbRc.
[0276] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, cada R8 é in-dependentemente: C1-6alquila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6 alquila; hidróxi-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; oxetanila; ou -C(O)-NRbRc.
[0277] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, R8 é C1-6alquila.
[0278] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, R8 é C3-6 ciclo- alquila.
[0279] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, R8 é C3-6 ciclo- alquil-C1-6alquila.
[0280] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, R8 é halo.
[0281] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, R8 é halo-C1-6 alquila.
[0282] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, R8 é hidróxi-C1-6 alquila.
[0283] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, R8 é C1-6alcóxi- C1-6alquila.
[0284] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, R8 é heterocicli- la.
[0285] Em certas modalidades da fórmula IIa e IIb, R8 é -C(O)- NRbRc.
[0286] Nas modalidades da invenção onde R8 é heterociclil ou contém uma porção heterociclila, tal heterociclila podendo ser azepinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetra-hidro- piranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila ou oxetanila.
[0287] Nas modalidades da invenção onde R8 é heterociclil ou contém uma porção heterociclila, tal heterociclila podendo ser piperidi- nila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, oxetanila, azetidinila, azepinila, oxazepinila, ou pirrolidini- la.
[0288] Nas modalidades da invenção onde R8 é heterociclil ou contém uma porção heterociclila, tal heterociclila podendo ser piperidi- nila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila.
[0289] Em certas modalidades da fórmula I, R8 é oxetanila.
[0290] Em certas modalidades da invenção, os compostos em questão têm a fórmula IIIa ou IIIb:
Figure img0004
[0291] em que:
[0292] R9 é: hidrogênio; C1-6alquila; C3-6cicloalquila; ou C3- 6cicloalquil-C1-6alquila; e
[0293] X, R1, R2, R3, Rb e Rc têm as definições dadas neste relatório para a fórmula I.
[0294] Em certas modalidades da invenção, os compostos em questão têm a fórmula IIIa.
[0295] Em certas modalidades da invenção, os compostos em questão têm a fórmula IIIb.
[0296] Em certas modalidades da fórmula IIIa e IIIb, R9 é: hidrogênio; ou C1-6alquila.
[0297] Em certas modalidades da invenção, um composto de fórmula I é selecionado do grupo que consiste em
[0298] 7-cloro-4-metil-8-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2- ilamino)-3,4-di-hidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona, 5-metóxi-N,N-di- metil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino) benzofurano- 2-carboxamida, 5-cloro-3-metil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluormetil) piri- midin-2-il)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, N2-(6-cloro-2-metilbenzo [d] oxazol-5-il)-N4-metil-5-(trifluormetil)pirimidina-2,4-diamina, 5-metóxi-2-me- til-6-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona, 6-cloro-5-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-2-metilisoindolin-1- ona, 6-cloro-2-metil-5-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino) isoindolin-1-ona, 2-ciclopropil-4-metóxi-5-(4-(metilamino)-5-(trifluorme- til) pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona, 4-metóxi-2-metil-5-(4-(metila- mino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona, 5-cloro-6-(5-clo- ro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, 5-cloro-6- (5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)- ona, 7-metóxi-2-metil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilami- no)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona, 7-metóxi-2-metil-6-(4-(metilami- no)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)ftalazin-1(2H)-ona, 2-etil-4-metó- xi-5-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona, 2-(2-hidroxipropan-2-il)-4-metóxi-5-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimi- din-2-ilamino)isoindolin-1-ona, 4-metóxi-5-(4-(metilamino)-5-(trifluorme- til) pirimidin-2-ilamino)-2-(oxetan-3-il)isoindolin-1-ona, 6-metóxi-2-metil- 5-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona, (5-cloro-1-metil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)- 1H-indol-3-il)(morfolino)metanona, 2-(2-hidróxi-2-metilpropil)-6-metóxi- 5-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona, 5- (4-(etilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)-2-(2-hidróxi-2-metilpro- pil)-6-metóxi-isoindolin-1-ona, 6-metóxi-5-(4-(metilamino)-5-(trifluorme- til) pirimidin-2-ilamino)-2-(oxetan-3-il)isoindolin-1-ona, 5-(4-(etilamino)- 5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)-6-metóxi-2-(oxetan-3-il)isoindolin-1- ona, 5-cloro-N,N,1-trimetil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2- ilamino)-1H-indol-3-carboxamida, (5-cloro-1-metil-6-(4-(metilamino)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)(piperazin-1-il)metanona, (5-cloro-6-(4-(etilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H- indol-3-il)(morfolino)metanona, (5-metóxi-1-metil-6-(4-(metilamino)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)(morfolino)metanona, (5- cloro-1-metil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)-1H- indol-3-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona, (5-cloro-1-metil-6-(4-(metila- mino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)(4-etilpiperazin-1- il)metanona, 4-metóxi-2-metil-5-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimi- din-2-ilamino)isoindolin-1-ona, (5-metóxi-6-(4-(metilamino)-5-(trifluor- metil) pirimidin-2-ilamino)benzofuran-3-il)(morfolino)metanona, 5-metóxi- N,N-dimetil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino) benzo- furan-3-carboxamida, (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il(5-clo- ro-1-metil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol- 3-il)metanona, 7-((5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)-6-metóxi- 2,2,4-trimetil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, 6-metóxi-2,2,4-trimetil- 7-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)-2H-benzo[b][1,4] oxazin-3(4H)-ona, 2-(7-metóxi-2-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolin-6-ilamino)-4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrila e 5-cloro-1,3-di- metil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)-1H-benzo [d] imidazol-2(3H)-ona.
[0299] A invenção também oferece um método para o tratamento de uma doença ou condição mediada pelo ou de alguma associada ao receptor de LRRK2, o método compreendendo administrar a um indi- víduo com necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um com-posto da invenção.
[0300] A doença pode ser uma doença neurodegenerativa tal como mal de Parkinson, doença de Huntington ou demência com corpos de Lewie.
[0301] A doença pode ser um distúrbio do SNC tal como mal de Alzheimer e discinesia induzida por L-Dopa.
[0302] A doença pode ser um câncer ou um distúrbio proliferativo tal como câncer de rim, mama, próstata, sangue, papilar ou de pulmão, leucemia mielogênica aguda, ou mieloma múltiplo.
[0303] A doença pode ser uma doença inflamatória tal como lepra, doença de Crohn, esclerose lateral amiotrófica, artrite reumatoide, e espondilite alquilosante.
[0304] A invenção também oferece um método para melhorar a memória cognitiva, o método compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
[0305] A invenção também se refere a uma composição compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável; e um composto descrito neste relatório.
[0306] A invenção também se refere a um método para tratamento do mal de Parkinson, o referido método compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto descrito neste relatório.
[0307] A invenção também se refere a um composto de fórmula I descrito neste relatório para uso na prevenção ou no tratamento do mal de Parkinson.
[0308] A invenção também se refere a uma composição farmacêutica descrita neste relatório, onde ela é útil para a prevenção ou o tratamento do mal de Parkinson.
[0309] A invenção também se refere a um composto de fórmula I descrito neste relatório para preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento do mal de Parkinson.
[0310] Compostos representativos de acordo com os métodos da invenção estão mostrados nos exemplos experimentais abaixo.
Síntese
[0311] Os compostos da presente invenção podem ser feitos por uma variedade de métodos apresentados nos esquemas reacionais de síntese ilustrativos mostrados e descritos abaixo.
[0312] Os materiais de partida e reagentes usados na preparação desses compostos geralmente ou são encontrados em fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica seguindo procedimentos descritos em referências tais como Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Suplementos; e Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Os esquemas reacionais de síntese a seguir são meramente ilustrativos de alguns métodos por meio dos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações podem ser feitas nesses esquemas rea- cionais de síntese e apresentar-se-ão ao especialista na técnica mediante leitura da descrição contida neste Pedido.
[0313] Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas reacionais de síntese podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais, que incluem, porém sem limitação, filtração, destilação, cristalização, cromatografia, entre outros. Tais materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, in-clusive constantes físicas e dados espectrais.
[0314] A menos que especificado em contrário, as reações descri- tas neste relatório podem ser conduzidas em uma atmosfera inerte à pressão atmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78°C a cerca de 150°C, por exemplo, de cerca de 0°C a cerca de 125°C, ou convenientemente à cerca da temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20°C.
[0315] O esquema A abaixo ilustra um procedimento de síntese que pode ser usado para preparar compostos específicos de fórmula I ou fórmula II, onde X, m, R1, R2, R3, R4 e R5 são como já definidos neste relatório.
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Esquema A
[0316] Na etapa 1 do Esquema A, o composto do tipo dicloropiri- midina a é reagido com o reagente b para dar o composto do tipo piri- midina c. A reação da etapa 1 pode ocorrer em condições de solvente polar. Nas modalidades da invenção onde X é -O- (i.e., o reagente b é um álcool), a reação da etapa 1 pode ser realizada na presença de base.
[0317] Na etapa 2, o composto do tipo pirimidina c sofre reação com o composto do tipo anilina d para dar um composto do tipo feni- laminopiridina de fórmula I de acordo com a invenção. A reação da etapa 2 pode ocorrer em um solvente prótico polar e na presença de um ácido tal como HCl. Muitos compostos do tipo anilina d encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente preparados a partir de nitrobenzenos como mostrado nos Exemplos abaixo.
[0318] Muitas variações são possíveis no procedimento do Esquema A e apresentar-se-ão aos especialistas na técnica. Detalhes específicos para produzir compostos da invenção estão descritos nos Exemplos abaixo.
Administração e Composição farmacêutica
[0319] a invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual, uma mistura racêmica ou não racêmica de isômeros ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos.
[0320] Em geral, os compostos da invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por um dos modos de administração aceitos para agentes que têm funções similares. As faixas de dosagem adequadas são tipicamente 1-500 mg ao dia, por exemplo 1-100 mg ao dia, e mais preferivelmente 1-30 mg ao dia, dependendo de inúmeros fatores tais como a severidade da doença a ser tratada, a idade e o estado de saúde relativo do indivíduo, a potência do composto usado, a via e a forma de administração, a indicação para a qual a administração é prescrita, e as preferências e experiência do médico assistente envolvido. O especialista no campo de tratamento de tais doenças poderá, sem experimentação desnecessária e confiando em seu conhecimento pessoal e na descrição deste Pedido, determinar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma dada doença.
[0321] Os compostos da invenção podem ser administrados como formulações farmacêuticas incluindo aquelas adequadas para adminis- tração oral (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, ou parenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para adminis-tração por inalação ou insuflação. Uma maneira particular de adminis-tração geralmente é a oral usando um regime de dosagem diário con-veniente que pode ser ajustado de acordo com o grau da doença.
[0322] Um composto ou compostos da invenção, junto com um ou mais adjuvantes, veículos, ou diluentes convencionais, podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitárias podem ser compreendidas de ingredientes convencionais em proporções con-vencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e as formas de dosagem unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do princípio ativo condizente com a faixa de dosagem diária a ser empregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, semissólidos, pós, formulações de liberação sistemática, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias para uso oral; ou na forma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Formulações contendo cerca de um (1) miligrama de princípio ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 a cerca de cem (100) miligramas, por comprimido, são por conseguinte formas de dosagem unitárias re-presentativas adequadas.
[0323] Os compostos da invenção podem ser formulados em uma ampla variedade de formas de dosagem para administração oral. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um composto ou compostos da presente invenção ou sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos como componente ativo. Os veí-culos farmaceuticamente aceitáveis pode ser sólidos ou líquidos. Pre- parações em forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem agir como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes suspenso- res, aglutinantes, preservativos, agentes desintegradores de compri-midos, ou um material encapsulante. Nos pós, o veículo geralmente é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente ativo geralmente é misturado com o veículo tendo a capacidade aglutinante necessária em proporções adequados e compactados no formato e tamanho desejados. Os pós e comprimidos podem conter de cerca de um (1) a cerca de setenta (70) porcento do composto ativo. Veículos adequados incluem, porém sem limitação, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, entre outros. O termo "preparação" destina-se a incluir a formulação do composto ativo com material encapsulante como veículo, proporcionando uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem veículos, é envolvido por um veículo, que fica associado ao mesmo. Similarmente, hóstias e pastilhas estão incluídas. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias, e pastilhas podem ser apresentados como formas sólidas adequadas para administração oral.
[0324] Outras formas adequadas para administração oral incluem preparações em forma líquida que incluem emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, ou preparações em forma sólida que se destinam a ser convertidas imediatamente antes do uso em preparações em forma líquidas. As emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas de propileno gli- col ou podem conter agentes emulsificantes, por exemplo, tais como lecitina, mono-oleato de sorbitano, ou acácia. As soluções aquosas podem ser preparadas por dissolução do componente ativo em água e adição de corantes, flavorizantes, estabilizantes, e agentes espessan- tes adequados. As suspensões aquosas podem ser preparadas por dispersão do componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelu- lose, carboximetilcelulose sódica, e outros agentes suspensores bastante conhecidos. Preparações em forma sólida incluem soluções, suspensões, e emulsões, e podem conter, além do componente ativo, corantes, flavorizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, entre outros.
[0325] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo injeção de bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose unitária em ampolas, ampolas cheias, infusão de pequeno volume ou recipientes com múltiplas doses com um preservativo adicionado. As composições podem adquirir formas tais como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo soluções em polietileno glicol aquoso. Exemplos de veículos oleosos ou veículos, diluentes, solventes ou veículos não aquosos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, etil oleato), e podem conter agentes de formulação tais como agentes conservantes, umectantes, emulsificantes ou suspensores, estabilizantes e/ou dis- persantes. Alternativamente, o princípio ativo pode estar em forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização a partir de solução para reconstituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênio.
[0326] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração tópica à epiderme como pomadas, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico. Pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a dição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e geralmente também vão um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizan- tes, agentes dispersantes, agentes suspensores, agentes espessan- tes, ou agentes corantes. Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo agentes ativos em uma base saborizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o princípio ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios compreendendo o princípio ativo em um veículo líquido adequado.
[0327] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácidos graxos ou manteiga de cacau é primeiro derretida e o componente ativo é dispersado de forma homogênea, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea derretida é então despejada em formas de tamanho conveniente, deixada esfriar e solidificar.
[0328] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, es-pumas ou sprays contendo além do princípio ativo veículos tais como os conhecidos na técnica como sendo apropriados.
[0329] Os compostos em questão podem ser formulados para ad-ministração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, uma pipeta ou spray. As formulações podem ser apresentadas em forma de uma única dose ou de múltiplas doses. No caso de um conta-gotas ou uma pipeta, esta pode ser obtida pelo pa- ciente administrando um volume predeterminado apropriado da solução ou suspensão. No caso de um spray, esta pode ser obtida por exemplo, por meio de uma bomba spray de borrifação regulada.
[0330] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração por aerossol, particularmente ao trato respiratório e in-cluindo administração intranasal. O composto geralmente terá um ta-manho de partícula pequeno por exemplo, da ordem de cinco (5) mí- crons ou menos. Tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo, por micronização. O princípio ativo é apresentado em uma embalagem pressurizada com um propelen- te adequado tal como um clorofluorcarbono (CFC), por exemplo, diclo- rodifluormetano, triclorofluormetano, ou diclorotetrafluoretano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol também pode convenientemente conter um tensoativo tal como lecitina. A dose da droga pode ser controlada por uma válvula regulada. Alternativamente, os princípios ativos podem ser apresentados na forma de um pó seco, por exemplo uma mistura em pó do composto em uma base para pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hi- droxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo em pó vai formar um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dose unitária por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou frasconetes a partir dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
[0331] Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para administração de liberação sistemática ou controlada do princípio ativo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de distribuição transdérmica ou subcutânea de drogas. Esses sistemas de distribuição são vantajosos quando se faz necessária a distribuição sistemática do composto e quando é crucial a colaboração do paciente com o regime de tratamento. Os compostos em sistemas de distribuição transdérmica frequentemente são presos a um suporte sólido adesivo à pele. O composto de interesse também pode ser combinado com um melhorador de penetração, por exemplo, Azone (1- dodecilazaciclo-heptan-2-ona). Os sistemas de distribuição de liberação sistemática são inseridos subcutaneamente na camada subdérmi- ca por cirurgia ou injeção. os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana solúvel em lipídio, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido po- liláctico.
[0332] As preparações farmacêuticas podem estar em forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades distintas da preparação, tais como comprimidos embalados, cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. Também, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, hóstia, ou pastilha, ou pode ser o número apropriado de qualquer um destes em forma embalada.
[0333] Outros veículos farmacêuticos adequados e suas formulações estão descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, publicado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da presente invenção estão descritas mais adiante.
Utilidade
[0334] Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de doenças ou condições mediadas pela LRRK2, que incluem doenças neurodegenerativas tais como mal de Parkinson, demência com corpos de Lewy e doença de Huntington, e para a melhora da memória cognitiva geralmente em indivíduos com necessidade do mesmo.
Exemplos
[0335] As preparações e os exemplos a seguir são dados para permitir que os especialistas na técnica entendam mais claramente e presente invenção e coloquem a mesma em prática. Eles não devem ser considerados como limitativos do escopo da invenção, mas como meramente ilustrativos e representativos da mesma.
[0336] A menos que de outra forma indicado, todas as temperaturas, inclusive os pontos de fusão (i.e., p.f.) estão em graus Celsius (°C). Deve ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não ser necessariamente resultado direto da combinação dos dois reagentes que foram inicialmente acrescentados, i.e., pode haver um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que finalmente leva à formação do produto indicado e/ou desejado. As seguintes abreviações podem ser usadas nas Preparações e Exemplos.
LISTA DE ABREVIAÇÕES
[0337] AcOH Ácido acético
[0338] AIBN 2,2’-Azobis(2-metilpropionitrila)
[0339] Atm. Atmosfera
[0340] (BOC)2O di-ter-Butil dicarbonato
[0341] DavePhos 2-Diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bife- nila
[0342] DCM Diclorometano/Cloreto de metileno
[0343] DIAD Di-isopropil azodicarboxilato
[0344] DIPEA Di-isopropiletilamina
[0345] DMAP 4-Dimetilaminopiridina
[0346] DME 1,2-Dimetoxietano
[0347] DMF N,N-Dimetilformamida
[0348] DMSO Dimetil sulfóxido
[0349] DPPF 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
[0350] Et2O Éter dietílico
[0351] EtOH Etanol/Álcool etílico
[0352] EtOAc Etil acetato
[0353] HATU Hexafluorfosfato de 2-(1H-7-Azabenzotriazol-1- il)-1,1,3,3-tetrametil urônio Metanamínio
[0354] HBTU Hexafluorfosfato de O-Benzotriazol-1-il-N,N,N’, N’-tetrametilurônio
[0355] HOBT 1-Hidroxibenzotriazol
[0356] HPLC Cromatografia líquida de alta pressão
[0357] RP HPLC Cromatografia líquida de alta pressão em fase reversa
[0358] i-PrOH Isopropanol/álcool isopropílico
[0359] LCMS Cromatografia líquida/Espectroscopia de mas- sa
[0360] MeOH Metanol/Álcool metílico
[0361] MW Micro-ondas
[0362] NBS N-Bromossuccinimida
[0363] NMP 1-Metil-2-pirrolidinona
[0364] PSI Libra por polegada quadrada
[0365] RT Temperatura ambiente
[0366] TBDMS ter-Butildimetilsilil
[0367] TFA Ácido trifluoracético
[0368] THF Tetra-hidrofurano
[0369] TLC Cromatografia em camada fina Preparação 1: 2-cloro-5-flúor-N-metilpirimidin-4-amina
Figure img0006
[0370] A um balão de fundo redondo de 250mL equipado com uma barra de agitação foram adicionados 9,0g de 5-flúor-2,4-dicloro- pirimi- dina, 40mL de metanol e 15mL de metilamina 8M em etanol. A reação esquentou (exoterma moderada) e foi deixada agitar à temperatura ambiente por ~30 minutos. Uma verificação por TLC (1:1 EtOAc: hep-tano) e LCMS mostrou reação completa. A reação foi concentrada para dar 9,77g de material bruto que foi purificado em uma coluna de sílica operando a um gradiente de 1% a 10% de MeOH em DCM durante 35 minutos para dar 6,77 g de 2-cloro-5-flúor-N-metilpirimidin-4-amina pura.
[0371] O mesmo método foi usado para fazer os compostos mostrados na Tabela 1 abaixo, usando as 2,4-dicloro-pirimidinas e aminas substituídas comercialmente disponíveis apropriadas.
[0372] Tabela 1
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Preparação 2: 2,5-dicloro-4-metoxipirimidina
Figure img0010
[0373] A um balão de fundo redondo de 250 mL equipado com uma barra de agitação foram adicionados 1 g de 5-cloro-2,4-dicloro- pirimidina, e 15mL de éter dietílico. A mistura foi resfriada para 0°C em um banho de gelo e em seguida 1 equivalente de metóxido de sódio em metanol (preparado a partir da reação de 120 mg de sódio com 4 mL de metanol à temperatura ambiente) foi adicionado lentamente. A reação foi agitada por uma noite à temperatura ambiente e verificada por LCMS. O precipitado branco foi filtrado e o sólido foi lavado com metanol frio. Depois de secar, foi obtido 0,98 g de 2,5-dicloro-4- metoxipirimidina pura e este material foi usado sem purificação posterior.
[0374] O mesmo método foi usado para fazer os compostos mostrados na Tabela 2 abaixo, usando os álcoois comercialmente disponíveis apropriados e as 2,4-dicloro- pirimidinas apropriadamente substituídas.
[0375] Tabela 2
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Preparação 3: 5-Amino-6-metóxi-2-metilisoindolin-1-ona Etapa 1: 5 -Metóxi-2-metil-4-nitrobenzonitrila
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[0376] À 5-metóxi-2-metil-4-nitroanilina (4,9 g, 26,8 mmol) em uma mistura de acetona (17,5 mL) e água (19 mL) a 0°C foi adicionado HCl concentrado (5,6 mL). Uma solução de nitrito de sódio (2,25 g, 32,6 mmol) em água (7,5 mL) foi adicionada em gotas e a mistura foi deixada agitar a 0°C por 30 minutos. A mistura foi então adicionada em gotas a uma mistura de cianeto de cobre (3,75 g, 42 mmol) e cianeto de sódio (5,5 g, 112 mmol) em água (25 mL) e EtOAc (12,5 mL). A mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente por 2 horas e em seguida água (50 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL) e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 2 M (aq) (50 mL) e salmoura (50 mL). A fração orgânica foi passada por uma frita hidrófoba e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi triturado com iso-hexano e secado para dar 5-metóxi-2-metil-4- nitrobenzonitrila (4,62 g, 90%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M ]- = 192 em 3,19 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,72 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
[0377] Etapa 2: Ácido 5-Metóxi-2-metil-4-nitrobenzoico
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[0378] Uma mistura de 5-metóxi-2-metil-4-nitrobenzonitrila (2 g, 10,4 mmol) em AcOH (20 mL), água (20 mL) e ácido sulfúrico concentrado (20 mL) foi aquecida até 120°C por 5 horas. Água (100 mL) e DCM (100 mL) foram adicionados e a mistura foi passada por uma frita hidrófoba. O solvente foi removido a vácuo para dar ácido 5-metóxi-2- metil-4-nitrobenzoico (1,27 g, 58%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M - H]- = 210 em 3,37 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,75 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). Etapa 3: Metil 5-metóxi-2-metil-4-nitrobenzoato
Figure img0015
[0379] A ácido 5-metóxi-2-metil-4-nitrobenzoico (1,27 g, 6 mmol) em metanol (15 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,44 mL, 6 mmol) em gotas. A mistura foi aquecida até o refluxo por 3 horas e em seguida deixada esfriar. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dis- tribuído entre DCM (20 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (20 mL). A fase orgânica foi passada por uma frita hidrófoba e o solvente foi removido a vácuo. Purificação do resíduo via cromatografia de coluna sobre sílica-gel (0-100% de EtOAc em iso-hexano) deu metil 5-metóxi- 2-metil-4-nitrobenzoato (1,11 g, 82%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 226 em 3,92 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,68 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
[0380] Etapa 4: Metil 2-(bromometil)-5-metóxi-4-nitrobenzoato
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[0381] Uma mistura de metil 5-metóxi-2-metil-4-nitrobenzoato (1,11 g, 5 mmol) e NBS (1,07 g, 6 mmol) em MeCN (20 mL) foi desga- seificada e então AIBN (18 mg, 0,11 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até 70°C por 18 horas. DCM (50 mL) e água (50 mL) foram adicionados e a fase orgânica foi passada por uma frita hidrófoba. O solvente foi removido a vácuo e purificação do resíduo via cromato- grafia de coluna sobre sílica-gel (0-100% de EtOAc em iso-hexano) para remover as impurezas iniciais dando metil 2-(bromometil)-5- metóxi-4-nitrobenzoato (477 mg, 31%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M - Br]- = 224 em 3,92 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,00 (s, 3H). Etapa 5: 6-Metóxi-2-metil-5-nitroisoindolin-1-ona
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[0382] A metil 2-(bromometil)-5-metóxi-4-nitrobenzoato (212 mg, 0,7 mmol) em metanol (6 mL) foram adicionados Et3N (0,12 mL, 0,84 mmol) e metilamina em EtOH (0,11 mL, ~8 M em EtOH, 0,84 mmol). A mistura foi aquecida até 70°c por 5 horas e em seguida EtOAc (30 mL) e HCl(aq) 2M (30 mL) foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As frações orgânicas combinadas foram passadas por uma frita hidrófoba e o solvente foi removido a vácuo. Purificação do resíduo via cromatografia de coluna sobre sílica-gel (0-100% de EtOAc em iso-hexano e em seguida EtOAc-10% de MeOH em DCM) deu 6-metóxi-2-metil-5- nitroisoindolin-1-ona (117 mg, 75%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 223 em 3,02 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,24 (s, 3H). Etapa 6: 5-Amino-6-metóxi-2-metilisoindolin-1-ona
Figure img0018
[0383] A 6-metóxi-2-metil-5-nitroisoindolin-1-ona (111 mg, 0,5 mmol) em etanol (6 mL) e água (0,6 mL) foi adicionado SnCl^2H2O (451 mg, 2 mmol) e a mistura foi aquecida até 65°C por 5 horas. DCM (20 mL) e NaOH(aq) 2M (10 mL) foram adicionados e a mistura foi passada por uma frita hidrófoba. O solvente foi removido a vácuo para dar 5-amino-6-metóxi-2-metilisoindolin-1-ona (68 mg, 71%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 193 em 2,32 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 7,01 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,44 (br s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,02 (s, 3H). Preparação 4: 6-Amino-5-metóxi-2-metilisoindolin-1-ona Etapa 1: Ácido 2-Metil-4,5-dinitrobenzoico
Figure img0019
[0384] A ácido sulfúrico concentrado (10 mL) a 0°C foi adicionado ácido nítrico concentrado (10 mL) em gotas e a mistura foi deixada agitar a 0°C por 10 minutos. Ácido 2-metil-4-nitrobenzoico (1,81 g, 10 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente por 5 dias. A mistura foi despejada em água gelada e o sólido foi removido por filtração e secado para dar ácido 2-metil-4,5- dinitrobenzoico (1,93 g, 85%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M - H]- = 225 em 3,10 min. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,53 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 2,71 (s, 3H). Etapa 2: Ácido 4-Metóxi-2-metil-5-nitrobenzoico
Figure img0020
[0385] Ácido 2-metil-4,5-dinitrobenzoico (1,93 g, 8,5 mmol) foi adicionado a KOH (2,38 g, 42,5 mmol) em metanol (50 mL) e a mistura foi aquecida até 70°C por 1,5 hora. A mistura foi acidificada com HCl(aq) 2 M e o sólido foi removido por filtração e secado para dar ácido 4- metóxi-2-metil-5-nitrobenzoico (1,08 g, 60%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M - H]- = 210 em 3,23 min. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,40 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). Etapa 3: Metil 4-metóxi-2-metil-5-nitrobenzoato
Figure img0021
[0386] A ácido 4-metóxi-2-metil-5-nitrobenzoico (1,06 g, 5 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,36 mL, 5 mmol) em gotas. A mistura foi aquecida até o refluxo por 5 horas e em seguida deixada esfriar. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dis-tribuído entre DCM (20 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (20 mL). A fase orgânica foi passada por uma frita hidrófoba e o solvente foi removido a vácuo para dar metil 4-metóxi-2-metil-5-nitrobenzoato (998 mg, 89%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (10 cm_ESCI_ Bi- carb_MeCN): [M + H]+ = 226 em 3,25 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,56 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). Etapa 4: Metil 2-(bromometil)-4-metóxi-5-nitrobenzoato
Figure img0022
[0387] Uma mistura de metil 4-metóxi-2-metil-5-nitrobenzoato (994 mg, 4,41 mmol) e NBS (943 mg, 5,3 mmol) em MeCN (20 mL) foi des- gaseificada e então AIBN (15 mg, 0,09 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até 70°C por 18 horas. Mais AIBN (15 mg, 0,09 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida até 70°C por 24 horas. Mais AIBN (15 mg, 0,09 mmol) e NBS (300 mg, 1,7 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida até 70°C por 24 horas. Mais AIBN (15 mg, 0,09 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida até 70°C por 24 horas. DCM (50 mL) e água (50 mL) foram adicionados e a fase orgânica foi passada por uma frita hidrófoba. O solvente foi removido a vácuo para dar metil 2-(bromometil)-4-metóxi-5-nitrobenzoato bruto que foi usado diretamente na reação seguinte sem qualquer purificação. Etapa 5: 5-Metóxi-2-metil-6-nitroisoindolin-1-ona
Figure img0023
[0388] A 2-(bromometil)-4-metóxi-5-nitrobenzoato bruto (<4 mmol) em metanol (36 mL) foram adicionados Et3N (0,68 mL, 4,8 mmol) e metilamina em EtOH (0,6 mL, ~8 M em EtOH, 4,8 mmol). A mistura foi aquecida até 70°C por 5 horas e em seguida EtOAc (30 mL) e HCl(aq) 2M (30 mL) foi adicionado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As frações orgânicas combinadas foram passadas por uma frita hidrófoba e o solvente foi removido a vácuo. Purificação do resíduo via cromatografia de coluna sobre sílica-gel (0-100% de EtOAc em iso-hexano e em seguida EtO- Ac-10% de MeOH em DCM) deu 5-metóxi-2-metil-6-nitroisoindolin-1- ona impura (487 mg) como um sólido castanho. O material bruto foi usado diretamente na reação seguinte sem qualquer purificação. Etapa 6: 6-Amino-5-metóxi-2-metilisoindolin-1-ona
Figure img0024
[0389] A 5-metóxi-2-metil-6-nitroisoindolin-1-ona bruta (121 mg, 0,54 mmol) em etanol (6 mL) e água (0,6 mL) foi adicionado Sn- Cl2^2H2O (487 mg, 2,16 mmol) e a mistura foi aquecida até 65°C por 24 horas. DCM (10 mL) e NaoH(aq) 2M (10 mL) foram adicionados e a mistura foi passada por uma frita hidrófoba. o solvente foi removido a vácuo para dar 6-amino-5-metóxi-2-metilisoindolin-1-ona impura (101 mg, 97%) como um sólido esbranquiçado. o material bruto foi usado diretamente na reação seguinte sem qualquer purificação. LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 193 em 2,00 min. Preparação 5: 5-Amino-6-cloro-2-metilisoindolin-1-ona Etapa 1: 5-Cloro-2-metil-4-nitrobenzonitrila
Figure img0025
[0390] A 5-cloro-2-metil-4-nitroanilina (5 g, 26,8 mmol) em uma mistura de acetona (17,5 mL) e água (19 mL)a 0°C foi adicionado HCl concentrado (5,6 mL). Uma solução de nitrito de sódio (2,25 g, 32,6 mmol) em água (7,5 mL) foi adicionada em gotas e a mistura foi deixada agitar a 0°C por 30 minutos. A mistura foi então adicionada em gotas a uma mistura de cianeto de cobre (3,75 g, 42 mmol) e cianeto de sódio (5,5 g, 112 mmol) em água (25 mL) e EtoAc (12,5 mL). A mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente por 1 hora e então água (50 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL) e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH(aq) 2 M (50 mL) e salmoura (50 mL). A fração orgânica foi passada por uma frita hidrófoba e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi sus- pendido em uma mistura 1:1 de éter dietílico:iso-hexano. O sólido formado foi removido por filtração e lavado com iso-hexano e secado. Outras frações foram isoladas do filtrado e combinadas com a fração sólida inicial para dar 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzonitrila (3,22 g, 61%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 197 em 3,97 min. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,80 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 2,63 (s, 3H). Etapa 2: 4-Amino-5-cloro-2-metilbenzonitrila
Figure img0026
[0391] A 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzonitrila (192 mg, 1 mmol) em etanol (6 mL) e água (0,6 mL) foi adicionado SnCl2^2H2O (903 mg, 4 mmol) e a mistura foi aquecida até 65°C por 5 horas . DCM (10 mL) e NaOH(aq) 2M (10 mL) foram adicionados, e a mistura foi passada por uma frita hidrófoba. O solvente foi removido a vácuo para dar 4-amino- 5-cloro-2-metilbenzonitrila (131 mg, 81%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 163 em 3,37 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,89 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,21 (br s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). Etapa 3: 5-Cloro-2-metil-4-nitrobenzonitrila
Figure img0027
[0392] Uma mistura de 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzonitrila (1 g, 5 mmol) em AcOH (10 mL), água (10 mL) e ácido sulfúrico concentrado (10 mL) foi aquecida até 120°C por 5 horas. Água (100 mL) foi adicio-nada e o sólido foi removido por filtração e secado para dar ácido 5- cloro-2-metil-4-nitrobenzoico (905 mg, 84%) como um sólido esbran-quiçado. LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M - H]- = 214 em 2,12 min. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,22 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 2,70 (s, 3H). Etapa 4: Metil 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzoato
Figure img0028
[0393] A ácido 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzoico (900 mg, 4,15 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,3 mL, 4,15 mmol) em gotas. A mistura foi aquecida até o refluxo por 5 horas e em seguida deixada esfriar. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi distribuído entre DCM (20 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (20 mL). A fase orgânica foi passada por uma frita hidrófoba e o solvente foi removido a vácuo para dar metil 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzoato (880 mg, 92%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 230 em 4,25 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,08 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,64 (s, 3H). Etapa 5: Metil 2-(bromometil)-5-cloro-4-nitrobenzoato
Figure img0029
[0394] Uma mistura de metil 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzoato (862 mg, 4 mmol) e NBS (854 mg, 4,8 mmol) em MeCN (16 mL) foi desga- seificada e então AIBN (14 mg, 0,08 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até 70°C por 18 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi distribuído entre DCM (50 mL) e água (50 mL). A fase or- gânica foi passada por uma frita hidrófoba e o solvente foi removido a vácuo. Purificação do resíduo via cromatografia de coluna sobre sílica- gel (0-100% de EtOAc em iso-hexano) para remover as impurezas ini-ciais deu metil 2-(bromometil)-5-cloro-4-nitrobenzoato (1,09 g, 89%) como um óleo castanho. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,14 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,00 (s, 3H). Etapa 6: 6-Cloro-2-metil-5-nitroisoindolin-1-ona
Figure img0030
[0395] A metil 2-(bromometil)-5-cloro-4-nitrobenzoato (617 mg, 2 mmol) em metanol (18 mL) foram adicionados Et3N (0,34 mL, 2,4 mmol) e metilamina em EtOH (0,3 mL, ~8 M em EtOH, 2,4 mmol). A mistura foi aquecida até 70°C por 3 horas e em seguida EtOAc (30 mL) e HCl(aq) 2M (30 mL) foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As frações orgânicas combinadas foram passadas por uma frita hidrófoba e o solvente foi removido a vácuo. Purificação do resíduo via cromato- grafia de coluna sobre sílica-gel (0-10% de metanol em DCM) deu 6- cloro-2-metil-5-nitroisoindolin-1-ona (347 mg, 77%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 227 em 2,89 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,24 (s, 3H). Etapa 7: 5-Amino-6-cloro-2-metilisoindolin-1-ona
Figure img0031
[0396] A 6-cloro-2-metil-5-nitroisoindolin-1-ona (340 mg, 1,5 mmol) em etanol (9 mL) e água (0,9 mL) foi adicionado SnCl2^2H2O (1,35 g, 6 mmol) e a mistura foi aquecida até 65°C por 5 horas . DCM (20 mL) e NaOH(aq) 2M (10 mL) foram adicionados e a mistura foi passada por uma frita hidrófoba. O solvente foi removido a vácuo para dar 5-amino- 6-cloro-2-metilisoindolin-1-ona (251 mg, 85%) como um sólido esbran-quiçado. LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 197 em 2,31 min. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,45 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,99 (br s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,01 (s, 3H). Preparação 6: 5-Amino-4-metóxi-2-metilisoindolin-1-ona Etapa 1: Ácido 3-Hidróxi-2-metil-4-nitrobenzoico
Figure img0032
[0397] A uma solução de ácido 3-hidróxi-2-metilbenzoico (5,00 g, 25,3 mmol) em H2SO4 concentrado (98%, 10 mL) foi adicionado HNO3 concentrados (63%, 10 mL) em gotas. A mistura foi agitada a -40°C por 10 minutos. A mistura foi despejada em água gelada e extraída com EA (3 vezes). As camadas orgânicas foram combinadas, e secadas sobre Na2SO4 anidro. Em seguida o solvente foi evaporado a vácuo para dar ácido 3-hidróxi-2-metil-4-nitrobenzoico como um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 2: Metil 3-metóxi-2-metil-4-nitrobenzoato
Figure img0033
[0398] A uma solução do ácido 3-hidróxi-2-metil-4-nitrobenzoico bruto em acetona (300 mL) foram adicionados K2CO3 (15,8 g, 115 mmol) e Me2SO4 (8,7 g, 69 mmol). A mistura foi refluxada a 60°C por 2 horas. Depois que o solvente foi evaporado a vácuo, o resíduo resultante foi purificado por uma coluna de sílica-gel (eluindo com PE/EA = 10:1) para dar metil 3-metóxi-2-metil-4-nitrobenzoato como um sólido amarelado (2,7 g, 33% de rendimento, duas etapas). m/z (ES+APCI)+: [M+H]+ 226,1. Etapa 3: Metil 2-(bromometil)-3-metóxi-4-nitrobenzoato
Figure img0034
[0399] A uma solução de metil 3-metóxi-2-metil-4-nitrobenzoato (800 mg, 3,6 mmol) em CH3CN (10 mL) foram adicionados NBS (770 mg, 4,3 mmol) e AIBN (12 mg, 0,072mmol) sob a proteção de N2. A mistura foi refluxada a 80°C por uma noite. Depois que o solvente foi evaporado a vácuo, o resíduo resultante foi purificado por uma coluna de sílica-gel (eluindo com PE/EA = 15:1) para dar metil 2-(bromometil)- 3-metóxi-4-nitrobenzoato como um óleo amarelo (910 mg, rendimento 84%). m/z (ES+APCI)+: [M-Br]+ 224,1. Etapa 4: 4-Metóxi-2-metil-5-nitroisoindolin-1-ona
Figure img0035
[0400] A uma solução de metil 2-(bromometil)-3-metóxi-4- nitrobenzoato (300 mg, 1,0 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado Et3N (120 mg, 1,2 mmol) e CH3NH2 (1,0 mL, 4M em MeOH). A solução foi agitada a 70°C por 4 horas. O solvente foi evaporado a vácuo, e o resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (eluindo com PE/EA = 10:1) para dar 4-metóxi-2-metil-5-nitroisoindolin-1-ona como um sólido amarelo (110 mg, rendimento 50%). m/z (ES+APCI)+: [M+H]+ 223,1. Etapa 5: 5-Amino-4-metóxi-2-metilisoindolin-1-ona
Figure img0036
[0401] A uma solução de 4-metóxi-2-metil-5-nitroisoindolin-1-ona (155 mg, 0,7 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C (60 mg). A mistura foi agitada a 50°C em uma atmosfera H2 por 6 horas. A suspensão resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida para dar 5-amino-4-metóxi-2-metilisoindolin-1-ona (70 mg, rendimento 52%). m/z (ES+APCI)+: [M+H]+ 193,1. Exemplo 1: 7-Cloro-4-metil-8-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil) piri- midin-2-ilamino)-3,4-di-hidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona Etapa 1: 2-(( ter- Butildimetilsilil)oxi)-N-metiletanamina
Figure img0037
[0402] Uma solução de ter-butildimetilclorossilano (4,2 g, 27,9 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada em gotas durante 3 minutos a uma solução agitada de 2-(metilamino)etanol (2,0 g, 26,6 mmol) e imidazol em diclorometano (20 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Água (20 mL) foi adicionada e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano e em seguida as fases orgânicas combinadas foram passadas por um cartucho de separação de fases e o solvente foi removido à pressão reduzida para dar um óleo incolor (5,10 g, 95%). Este foi levado para a etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 2: 4-Amino-N-(2-(( ter- butildimetilsilil)oxi)etil)-5-cloro-2-metóxi-N- metilbenzamida
Figure img0038
[0403] Ácido 4-Amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (3,0 g, 14,9 mmol), DIPEA (3,84 g, 29,8 mmol) e HATU (6,80 g, 17,9 mmol) foram agitados à temperatura ambiente por 20 minutos em diclorometano (180 mL). 2-((Ter-butildimetilsilil)óxi)-N-metiletanamina (3,12 g, 16,4 mmol) foi adicionada, e em seguida a reação foi agitada por 1 hora e depois disso análise por LCMS indicou que a reação estava completa. O di- clorometano foi removido e o resíduo resultante foi distribuído entre etil acetato e água. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi ex-traída com etil acetato. Os extratos orgânicos combinados foram con-centrados e o resíduo resultante foi triturado com etil acetato-éter de petróleo (1:1). O sólido foi recolhido por filtração e descartado. O so- brenadante ficou retido e foi concentrado para dar um produto bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte (2,0 g, 36%). Etapa 3: 4-Amino-5-cloro-2-hidróxi-N-(2-hidroxietil)-N-metilbenzamida
Figure img0039
[0404] 4-Amino-N-(2-((ter-butildimetilsilil)oxi)etil)-5-cloro-2-metóxi- N-metilbenzamida (2,0 g, 5,3 mmol) foi agitada em diclorometano (100 mL) a -10°C em uma atmosfera de nitrogênio e uma solução 1 M de tricloreto de boro em diclorometano (10,68 mL, 10,7 mmol) foi adicionada em gotas. A reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e em seguida deixada agitar a esta temperatura por 18 horas. A reação foi resfriada para -10°C e mais 1 equivalente da solução de tri- cloreto de boro foi adicionado em gotas, e em seguida reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. Depois disso, análise por LCMS indicou que a reação estava completa. A reação foi resfriada em um banho de gelo e metanol (20 mL) foi adicionado em gotas à reação seguido por uma solução metanólica 7N de amônia (17 mL) e em seguida mais uma porção de MeOH (~80 mL) até que todos os sólidos tivessem dissolvido. A solução foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente e em seguida concentrada. O resíduo resultado foi agitado com NaHCO3 aquoso saturado (150 mL) por 30 minutos e em seguida a fase aquosa foi extraída com etil acetato. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, e então passados por um cartucho de separação de fases e o solvente foi removido à pressão reduzida para dar uma goma verde (1,00 g, 77%). Este material foi levado para a etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 4: 8-Amino-7-cloro-4-metil-3,4-di-hidrobenzo[ f] [1,4]oxazepin-5(2 H) -
Figure img0040
ona
[0405] 4-Amino-5-cloro-2-hidróxi-N-(2-hidroxietil)-N- metilbenzamida (300 mg, 1,22 mmol) foi agitada em diclorometano a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio e em seguida TEA (247 mg, 2,4 mmol), trifenilfosfina (320 mg, 1,2 mmol) e DEAD (212 mg, 1,2 mmol) foram adicionados. A reação foi deixada agitar por 1 hora a 0°C, e depois disso LCMS indicou a formação de um pico consistente com o material alvo. Os voláteis foram removidos à pressão reduzida e a goma resultante foi dissolvida em diclorometano e em seguida passada por um cartucho SCX-2 20 g. O cartucho foi lavado com diclorometa- no-metanol a 10% e as frações foram recolhidas em balões de 100 mL. TLC indicou que as frações não tinham a composição idêntica que foi verificada por LCMS. A fração mais pura foi concentrada para dar o material alvo (18 mg, 5%). Etapa 5: 7-Cloro-4-metil-8-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2- ilamino)-3,4-di-hidrobenzo[ f] [ 1,4]oxazepin-5(2 H)-ona
Figure img0041
[0406] Uma mistura de 2-cloro-N-metil-5-(trifluormetil)pirimidin-4- amina (0,5 g, 2,36 mmol), 8-amino-7-cloro-4-metil-3,4-di-hidrobenzo [f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (0,38 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (0,49 g, 2,6 mmol) em dioxano (10 mL) foi aquecida a 100°C por 2 horas. A mistura foi resfriada, filtrada e o sólido foi lavado com dioxano. O sólido foi secado em um forno a vácuo e purificado via cromatografia de coluna sobre sílica-gel (20-100% de etil acetato/iso-hexano) dando 7-cloro-4-metil-8-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)- 3,4-di-hidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona como um sólido branco (10 mg, 28%). LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 402 em 3,04 min. 1H RMN δ (ppm)(400 MHz, CDCI3): 8,41 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,77-7,67 (1H, m), 5,29 (1H, s), 4,47-4,39 (2H, m), 3,61-3,51 (2H, m), 3,21-3,18 (3H, m), 3,20-3,07 (3H, m).. Exemplo 2: 7-((5-Cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)-6- metóxi-2,2,4-trimetil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona Etapa 1: 6-Cloro-2,2-dimetil-7-nitro-2 H-benzo[ b ][1,4]oxazin-3(4 H)-ona
Figure img0042
[0407] A uma suspensão de fluoreto de potássio anidro (4,71 g, 81 mmol) em DMF (40 mL) foi adicionado 2-amino-5-nitrofenol (5,00 g, 26,5 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À suspensão foi adicionada uma solução de etil--bromoisobutirato (6,33 g, 32,5 mmol) em DMF (10 mL) em gotas durante um período de 20 minutos. A mistura foi agitada a 60°C por 20 horas. A reação foi deixada esfriar, e em seguida água (150 mL) foi adicionada e então a camada aquosa foi extraída com etil acetato. Os extratos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com HCl aquoso 2M (100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL) e então passados por um cartucho de separação de fases. O solvente foi removido à pressão reduzida e o resíduo resultante foi suspendido em etil acetato. O precipitado foi recolhido por filtração e lavado com etil acetato para dar um sólido amarelo pálido (2,29 g, 34%) que foi levado para a etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 2: 6-Cloro-2,2,4-trimetil-7-nitro-2 H-benzo[ b ][1,4]oxazin-3(4 H)-ona
Figure img0043
[0408] 6-Cloro-2,2-dimetil-7-nitro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (2,29 g, 8,9 mmol) foi agitada em DMF a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio e em seguida hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo) (392 mg, 9,79 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada agitar à temperatura ambiente por 30 minutos e então iodometano (1,89 g, 13,4 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Análise por LCMS indicou que a reação estava completa. Água (10 mL) foi adicionada com cautela e em seguida a DMF foi removida à pressão reduzida. O resíduo foi distribuído entre etil acetato e água. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com etil acetato. As porções orgânicas foram combinadas e então passadas por um cartucho de separação de fases. Os solventes foram evaporados para dar um sólido laranja (2,4 g, quant.) que foi le-vado para a etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 3: 6-Metóxi-2,2,4-trimetil-7-nitro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-
Figure img0044
[0409] Tolueno-metanol (4:1) (50 mL) foi desgaseificado, e em seguida carbonato de césio (2,85 g, 7,4 ml) foi adicionado seguido por rac-2-(di-ter-butilfosfina)1,1’-binaftil (44 mg, 0,11 mmol) e 6-cloro-2,2- dimetil-7-nitro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (1,0 g, 3,7 mmol) com agitação em uma atmosfera de nitrogênio. Acetato de paládio (II) (20 mg, 0,074 mmol) foi adicionado e então a reação foi aquecida até 75°C por 18 horas com agitação em uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi deixada esfriar, e então mais uma alíquota de acetato de paládio (II) foi adicionada e a reação foi aquecida a 75°C por 1 8 horas para terminar a conversão. A reação foi deixada esfriar, água (100 mL) foi adicionada e então tudo foi extraído com etil acetato. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, passados por um cartucho de separação de fases e evaporados para dar um sólido castanho (~800 mg). Purificação via cromatografia de coluna sobre sílica-gel (0100% de etil acetato/iso-hexano) deu 6-metóxi-2,2,4-trimetil-7-nitro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (0,47 g, 48%). Etapa 4: 7-Amino-6-metóxi-2,2,4-trimetil-2 H-benzo[ b ][1,4]oxazin-3(4 H) - Ona
Figure img0045
[0410] 6-Metóxi-2,2,4-trimetil-7-nitro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (250 mg, 0,94 mmol) foi agitada em etanol (15 mL) e em seguida cloreto de estanho (II) foi adicionado. A reação foi aquecida até 80°C com agitação por 2 horas. Os voláteis foram removidos à pressão re-duzida e o resíduo foi o resíduo foi transformado em pasta com uma solução aquosa 2M de hidróxido de sódio. A camada aquosa foi extraída com etil acetato e os extratos orgânicos combinados foram passados por um cartucho de separação de fases e evaporados, para dar um sólido cristalino castanho (220 mg, 99%) que foi levado para a etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 5: 7-((5-Cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)-6-metóxi-2,2,4- trimetil-2 H-benzo[ b ][ 1,4]oxazin-3(4 H)-ona
Figure img0046
[0411] Uma mistura de 2,5-dicloro-N-metilpirimidin-4-amina (1 mmol), 7-amino-6-metóxi-2,2,4-trimetil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (222 mg, 0,94 mmol), carbonato de césio (0,65 g, 2 mmol), XantPhos (17 mg, 0,03 mmol) e Pd2(dba)3 (5 mg, 0,02 mmol) em dioxano (3 mL) foi sonicada em um banho ultrassônico por 1 minuto. A mistura foi então desgaseificada em uma corrente de nitrogênio por 5 minutos. O tubo foi vedado e a reação foi aquecida a 100°C por 18 h oras. A mistura reacional foi resfriada e diluída com etil acetato (15 mL). A camada or-gânica foi lavada com água e os extratos aquosos combinados foram ainda lavados com etil acetato. Os orgânicos combinados foram pas-sados por um cartucho de separação de fases e o solvente foi removido à pressão reduzida. Purificação do resíduo via cromatografia de coluna sobre sílica-gel (0-100% etil acetato/iso-hexano) deu 7-((5- cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)-6-metóxi-2,2,4-trimetil-2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (30 mg, 15%). LCMS (10 cm_ESCI_ Formic_MeCN): [MH+] = 378 em 2,77 min. 1H RMN δ (ppm)(400 MHz, d6- DMSO): 8,05 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 5,2), 6,85 (1H, s), 3,93 (3H, s), 3,66 (3H, s), 2,91 (3H, d, J = 4,6), 1,41 (6H, s). Exemplo 3: 5-Metóxi-N,N-dimetil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il)amino)benzofurano-2-carboxamida Etapa 1: Metil 5-metoxibenzofurano-2-carboxilato
Figure img0047
[0412] 2-Hidróxi-5-metóxi-benzaldeído (10 g, 65,8 mmol) foi agitado em DMF (90 mL) com carbonato de potássio (23 g, 0,17 mol) em uma atmosfera de nitrogênio, e então metil bromoacetato foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi em seguida aquecida até 80°C por 18 horas. A reação foi deixada esfriar e então despejada em água gelada (200 mL) e a suspensão castanha resultante foi deixada agitar por 30 minutos. Depois disso o sólido foi recolhido por filtração e lavado com água. O sólido foi secado para dar (5,22 g, 39%), que foi levado para a etapa seguinte sem purificação posterior.
Figure img0048
Etapa 2: Metil 4-cloro-5-metoxibenzofurano-2-carboxilato
[0413] Metil 5-metoxibenzofurano-2-carboxilato (5,22g, 25,3 mmol) foi dissolvido em diclorometano, e cloreto de sulfurila (3,76 g, 27,9 mmol) foi adicionado a uma taxa tal para manter uma temperatura de 20°C. Depois de agitar por 5 horas a solução foi le ntamente gotejada em água gelada (70 mL). A fase orgânica foi então lavada com água, NaHCO3 aquoso saturado e novamente com água. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi passada por um cartucho de sepa-ração de fases e evaporada para dar um sólido (5,81 g), que foi levado para a etapa seguinte sem purificação posterior.
Figure img0049
Etapa 3: Metil 4-cloro-5-metóxi-6-nitrobenzofurano-2-carboxilato
[0414] Metil 4-cloro-5-metoxibenzofurano-2-carboxilato foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (58 mL) com agitação em um banho de gelo e em seguida ácido nítrico concentrado foi adicionado em gotas, mantendo a temperatura abaixo de 5°C. A reação foi então agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A reação foi adicionada à água gelada (500 mL) durante 2 horas. O sólido resultante foi filtrado e lavado com água até ficar neutro. O sólido foi secado para dar metil 4- cloro-5-metóxi-6-nitrobenzofurano-2-carboxilato (6,3 g, 91%), que foi levado para a etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 4: Ácido 4-Cloro-5-metóxi-6-nitrobenzofurano-2-carboxílico
Figure img0050
[0415] Hidróxido de lítio (0,9 g, 21,0 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de metil 4-cloro-5-metóxi-6-nitrobenzofurano-2- carboxilato (2,0 g, 7,0 mmol) em metanol-água (3:1) (40 mL). A reação foi deixada agitar por 3 horas à temperatura ambiente. A reação foi então concentrada à pressão reduzida e o resíduo resultante foi dis- solvido em água e lavado com éter dietílico. A fase aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico aquoso 2 M e em seguida extraída com etil acetato. Os extratos orgânicos combinados foram passados por um cartucho de separação de fases e evaporados para dar um sólido branco (1,17 g, 61%), que foi levado para a etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 5: 4-Cloro-5-metóxi-N,N-dimetil-6-nitrobenzofurano-2-carboxa-
Figure img0051
[0416] 4-Cloro-5-metóxi-N,N-dimetil-6-nitrobenzofurano-2- carboxamida foi preparada pelo procedimento descrito no Exemplo 1, etapa 2 partindo de ácido 4-cloro-5-metóxi-6-nitrobenzofurano-2- carboxílico (1,17 g, 4,31 mmol) e cloridrato de dimetilamina (386 mg, 4,74 mmol). Purificação via cromatografia de coluna sobre sílica-gel (20-100% de etil acetato/ iso-hexano) deu 4-cloro-5-metóxi-N,N- dimetil-6-nitrobenzofurano-2-carboxamida como um sólido laranja (850 mg, 66%). Etapa 6: 6-Amino-5-metóxi-N, N-dimetilbenzofurano-2-carboxamida
Figure img0052
[0417] 4-Cloro-5-metóxi-N,N-dimetil-6-nitrobenzofurano-2- carboxamida (500 mg, 1,68 mmol), TEA (184 mg, 1,83 mmol) e 10% de paládio sobre carvão (90 mg) foram agitados à temperatura ambiente em THF- DMF (2:1) (30mL) em uma atmosfera de hidrogênio por 18 horas. A reação foi recarregada com hidrogênio e em seguida dei- xada agitar por mais 18 horas. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado à pressão reduzida para dar um sólido castanho (400 mg, quant.), que foi levado para a etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 7: 5-Metóxi-N, N-dimetil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluormetil) pirimi- din-2-il)amino)benzofurano-2-carboxamida
Figure img0053
[0418] 5-Metóxi-N,N-dimetil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluormetil) piri- midin-2-il)amino)benzofurano-2-carboxamida foi preparada pelo procedimento descrito no Exemplo 2, partindo de 4-cloro-5-metóxi-N,N- dimetil-6-nitrobenzofurano-2-carboxamida (220 mg, 0,94 mmol). O material bruto foi submetido à HPLC preparatória para purificação para dar 5-metóxi-N,N-dimetil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2- il)amino)benzofurano-2-carboxamida (40 mg, 21%). LCMS (10 cm_ ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 410 em 3,01 min. 1H RMN δ (ppm) (400 MHz, d6-DMSO): 8,70 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,40-7,32 (3H, m), 3,98 (3H, s), 3,41-3,28 (6H, m), 3,01 (3H, s). Exemplo 4: 5-Cloro-1,3-dimetil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il)amino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona Etapa 1: 5-Cloro-6-nitro-1H-benzo[ d] imidazol-2(3 H-ona
Figure img0054
[0419] Uma solução agitada de 4-cloro-5-nitro-1,2-fenilenediamina (2,0 g, 10,66 mmol) e CDI (2,59 g, 16 mmol) em THF anidro (50 mL) foi aquecida até 85°C por 4 horas. A reação foi dei xada esfriar e os solventes foram removidos à pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com ácido clorídrico aquoso 2 M e recristalizado a partir de metanol para dar 5-cloro-6-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona as um sólido castanho (1,9 g, 84%), que foi levado para a etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 2: 5-Cloro-1,3-dimetil-6-nitro-1 H-benzo[ d ]imidazol-2(3 H)-ona
Figure img0055
[0420] 5-Cloro-6-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (1,00 g, 4,7 mmol) foi agitada em DMF (50 mL) e em seguida carbonato de potássio (1,29 g, 9,4 mmol) e iodometano (2,66 g, 18,7 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada a 75°C por 1,5 horas. A reação foi deixada esfriar e os solventes foram removidos à pressão reduzida. O resíduo foi distribuído entre água e etil acetato e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com etil acetato e os extratos orgânicos combinados foram passados por um cartucho de separação de fases e evaporados para dar um sólido castanho (1,07 g, 95%), que foi levado para a etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 3: 5-Amino-6-cloro-1,3-dimetil-1 H-benzo[ d] imidazol-2(3 H)-ona
Figure img0056
[0421] 5-Amino-6-cloro-1,3-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona foi preparada pelo procedimento descrito no Exemplo 2, etapa 4 partindo de 5-cloro-6-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (400 mg, 1,64 mmol) para dar um sólido castanho (314 mg, 90%), que foi levado para a etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 4: 5-Cloro-1,3-dimetil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin- 2-il)amino)-1 H-benzo[ d] imidazol-2(3 H)-ona
Figure img0057
[0422] 5-Cloro-1,3-dimetil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluormetil) pirimi- din-2-il)amino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona foi preparada pelo procedimento descrito no Exemplo 2, partindo de 5-amino-6-cloro-1,3- dimetil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (200 mg, 0,94 mmol). Purificação via cromatografia de coluna sobre sílica-gel (0-100% de etil aceta- to/ iso-hexano) deu o composto título (20 mg, 11%). LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 387 em 3,10 min. 1H RMN δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6): 8,83 (1H, s), 8,13 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,08 (1H, s), 3,36 (6H, s), 2,84 (3H, d, J = 4,2). Exemplo 5: 5-Cloro-3-metil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluormetil) piri- midin-2-il)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona Etapa 1: 5-Cloro-6-nitrobenzo[ d] oxazol-2(3 H)-ona
Figure img0058
[0423] 5-Cloro-6-nitrobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona foi preparada pelo procedimento descrito no Exemplo 4, etapa 1 partindo de 2-amino-4- cloro-5-nitrofenol (5,53 g, 29,3 mmol), para dar um sólido castanho (5,25 g, 83%), que foi levado para a etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 2: 5-Cloro-3-metil-6-nitrobenzo[ d] oxazol-2(3 H)-ona
Figure img0059
[0424] 5-Cloro-3-metil-6-nitrobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona foi prepa rada pelo procedimento descrito no Exemplo 2, etapa 2 partindo de 5- cloro-6-nitrobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (1,75 g, 8,1 mmol) substituindo iodometano por dimetilsulfato. O produto bruto foi recristalizado a partir de metanol para dar um sólido laranja (0,6 g, 32%), que foi levado para a etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 3: 6-Amino-5-cloro-3-metilbenzo[ d] oxazol-2(3 H)-ona
Figure img0060
[0425] 6-Amino-5-cloro-3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona foi prepa rada pelo procedimento descrito no Exemplo 2, etapa 4 partindo de 5- cloro-3-metil-6-nitrobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (520 mg, 2,3 mmol) para dar um sólido (400 mg, 88%), que foi levado para a etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 4: 5-Cloro-3-metil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il) amino)benzo[ d] oxazol-2(3 H)-ona
Figure img0061
[0426] 5-Cloro-3-metil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2- il)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona foi preparada pelo procedimento descrito no Exemplo 2, etapa 5 partindo de 6-amino-5-cloro-3-metil- benzo [d]oxazol-2(3H)-ona (224 mg, 1,1 mmol). Purificação via croma- tografia de coluna sobre sílica-gel (0-100% de etil acetato/ iso-hexano) deu um sólido que foi triturado com éter de petróleo-éter dietílico (1:1) para dar um sólido branco (15 mg, 7%). LCMS (10cm_ESCI_ For- mic_MeCN): [MH+] = 374 em 3,58 min. 1H RMN δ (ppm) (400 MHz, CDCl3): 8,57 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,01 (1H, s), 5,28 (1H, s), 3,39 (3H, s), 3,09 (3H, d, J = 4,67). Exemplo 6: N2-(6-cloro-2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)-N4-metil-5-(tri- fluormetil)pirimidina-2,4-diamina Etapa 1: 6-Cloro-2-metilbenzo[ d] oxazol-5-amina
Figure img0062
[0427] 6-Cloro-2-metilbenzo[d]oxazol-5-amina foi preparada pelo procedimento descrito no Exemplo 2, etapa 4 partindo de 6-cloro-2- metil-5-nitrobenzo[d]oxazol (493 mg, 2,3 mmol) para dar um sólido (200 mg, 47%). Este foi levado para a etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 2: N2 -(6-cloro-2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)-N4 -metil-5-(trifluormetil) pirimidina-2,4-diamina
Figure img0063
[0428] N2-(6-cloro-2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)-N4-metil-5-(trifluor- metil) pirimidina-2,4-diamina foi preparada pelo procedimento descrito no Exemplo 2, etapa 5 partindo de 6-cloro-2-metilbenzo [d]oxazol-5- amina (205 mg, 1,1 mmol). Purificação via cromatografia de coluna sobre sílica-gel (0-100% de etil acetato/ iso-hexano) deu um sólido que foi triturado com éter de petróleo-éter dietílico (1:1) para dar um sólido branco (15 mg, 7%). LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 358 em 3,49 min. 1H RMN δ (ppm) (400 MHz, d6-DMSO): 8,90 (1H, s), 8,19 (2H, d, J = 11,5), 7,87 (1H, s), 7,19 (1H, d, J = 5,2), 2,86 (3 H, d, J = 4,3), 2,65 (3H, s). Exemplo 7: 5-Metóxi-2-metil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil) pi- rimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona
Figure img0064
[0429] Uma mistura de 6-amino-5-metóxi-2-metilisoindolin-1-ona impura (< 0,57 mmol), 2-cloro-N-metil-5-(trifluormetil)pirimidin-4-amina (66 mg, 0,31 mmol) e pTSA (59 mg, 0,31 mmol) em dioxano (4 mL) foi aquecida até 100°C por 4 horas. DCM (10 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) foram adicionados e a fase orgânica foi passada por uma frita hidrófoba e o solvente foi removido a vácuo. Purificação do resíduo via HPLC preparatória em fase reversa deu 5-metóxi-2-metil-6- (4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona (15 mg, 13%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 368 em 2,89 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,04 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,26 (br s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,20 (d, J 4,7, 3H), 3,18 (s, 3H). Exemplo 8: 6-Cloro-5-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)- 2-metilisoindolin-1-ona
Figure img0065
[0430] Uma mistura de 5-amino-6-cloro-2-metilisoindolin-1-ona (61 mg, 0,31 mmol), 2,5-dicloro-4-metoxipirimidina (55 mg, 0,31 mmol) e pTSA (59 mg, 0,31 mmol) em dioxano (4 mL) foi aquecida até 100°C por 18 horas. DCM (10 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) foram adicionados e a mistura foi passada por uma frita hidrófoba. O solvente foi removido a vácuo e purificação do resíduo via HPLC preparatória em fase reversa deu 6-cloro-5-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilami- no)-2-metilisoindolin-1-ona (26 mg, 25%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 338 em 2,83 min. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,46 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,41 (q, J 4,6, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,91 (d, J 4,6, 3H). Exemplo 9: 6-Cloro-2-metil-5-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil) piri- midin-2-ilmino)isoindolin-1-ona
Figure img0066
[0431] 6-Cloro-2-metil-5-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2- ilamino)isoindolin-1-ona foi preparada de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 8, usando 2-cloro-N-metil-5-(trifluormetil) pi- rimidin-4-amina. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 372 em 3,48 min. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,91 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,26 (q, J 4,5, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,88 (d, J 4,5, 3H). Exemplo 10: 4-metóxi-2-metil-5-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil) pi- rimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona
Figure img0067
[0432] A uma solução de 5-amino-4-metóxi-2-metilisoindolin-1-ona (81 mg, 0,42 mmol) em t-BuOH (3 mL) foi adicionado 2-cloro-N-metil- 5-(trifluormetil)pirimidin-4-amina (89 mg, 0,42 mmol). A mistura foi a-quecida a 100°C por 1 hora sob radiação de micro-ondas. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória em fase reversa para dar o composto título como um sólido branco (35 mg, rendimento 23%). m/z (ES+APCI)+: [M+H]+ 368,1. 1H-RMN (Bru- ker, 500 MHz, MeOD) δ 8,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,05 (s, 3H)
[0433] Os compostos acima, junto com compostos adicionais feitos usando-se os procedimentos acima, estão mostrados na Tabela 3 junto com valores de Ki de LRRK2 (micromolar).
[0434] Tabela 3
Figure img0068
Figure img0069
Figure img0070
Figure img0071
Figure img0072
Figure img0073
Figure img0074
[0435] Exemplo 10 Ensaio LabChip de LRRK2 in vitro
[0436] Este ensaio foi usado para determinar a potência de um composto na inibição da atividade de LRRK2 determinando-se os valores de Kiapp, IC50, ou da percentagem de inibição. Em uma placa de polipropileno, LRRK2, substrato de peptídio marcado fluorescentemente, ATP e composto de teste foram incubados juntos. Usando um LabChip 3000 (Caliper Life Sciences), depois da reação o substrato foi separado por eletroforese capilar em duas populações: fosforilada e não fosforila. A quantidade relativa de cada uma delas foi quantificada por intensidade de fluorescência. O Ki de LRRK2 foi determinado de acordo com a equação:
[0437] Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)- (((x+Ki*(1+S/Km)+Et)A2-(4*Et*x))A0,5)/(2*Et))).
[0438] Os valores de Ki na Tabela 4 e em qualquer parte deste relatório estão mostrados em μM.
[0439] As condições de ensaio e os materiais usados foram os seguintes: Condições Finais do Ensaio:
[0440] LRRK2 G2019S em 5 mM de MgCl2: 5,2 nM (Invitro- gen lote # 567054A)
[0441] LRRK2 G2019S em 1 mM de MnCl2: 11 nM (Invitro- gen lote # 567054A)
[0442] LRRK2 tipo selvagem em 5 mM de MgCl2: 15 nM (Invitro- gen lote # 500607F)
[0443] LRRK2 I2020T em 5 mM de MgCl2: 25 nM (Invitro- gen lote # 43594)
[0444] Substrato: 1 μM
[0445] ATP: 130 μM
[0446] Tempo de reação da quinase: 2 horas
[0447] Temperatura: ambiente
[0448] Volume total: 20 μl
[0449] ATPapp Kms:
[0450] G2019S em 5 mM de MgCl2: 130 μM
[0451] G2019S em 1 mM de MnCl2: 1 μM
[0452] Tipo selvagem em 5 mM de MgCl2: 80 μM
[0453] I2020T em 5 mM de MgCl2: 14 μM Materiais:
[0454] Suporte sólido: Placa de polipropileno de 384 poços, preta, de 50 μL de volume (MatriCal cat # MP101-1-PP)
[0455] Quinase: LRRK2 G2019S (Invitrogen cat # PV4882).
[0456] LRRK2 tipo selvagem (Invitrogen cat # PV4874).
[0457] Substrato: 5FAM-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ-CONH2
[0458] Placa não ficadora: placas de polipropileno transparente de 384 poços de fundo em V (Greiner cat # 781280).
[0459] ATP: 10 mM ATP (Cell Signaling cat # 9804).
[0460] Triton X-100: Triton X-100.
[0461] Brij-35: Brij-35 (Pierce cat # 20150).
[0462] Reagente de revestimento #3: Reagente de revestimento #3 (Caliper).
[0463] DMSO: DMSO (Sigma cat # 34869-100ML).
[0464] Tampão de reação completo: H2O/25 mM de Tris, pH 8,0/5 mM de MgCl2/2 mM de DTT/0,01% de Triton X-100.
[0465] Solução de interrupção: H2O/100 mM de HEPES, pH 7,2/0,015% de Brij-35/0,2% de reagente de revestimento #3/20 mM de EDTA.
[0466] Tampão de separação: H2O/100 mM de HEPES, pH 7,2/0,015% de Brij-35/0,1% de reagente de revestimento #3/1:200 de reagente de revestimento #8/10 mM de EDTA/5% de DMSO
Preparação da Placa com Composto:
[0467] Para as diluições seriadas, 34,6 μl de DMSO foram adicionados às colunas 3-24. Para os controles do ensaio, 37,5 μl de DMSO foram adicionados às colunas 1 e 2 das fileiras A e P. a,d e 50 μl de G- 028831 (estaurosporina) 25 μM foram adicionados às colunas 1 e 2, fileira B. Para as amostras: para começar em 100 μM, 37,5 μl de DM- SO foram adicionados às colunas 1 e 2, e em seguida 12,5 μl de composto 10 mM; para começar em 10 μM, 78 μl de DMSO foram adicionados às colunas 1 e 2, e em seguida 2 μl de composto 10 mM; e para começar em 1 μM, 25 μM de composto (2 μl de composto 10 mM + 798 μl de DMSO) foram adicionados para esvaziar as colunas 1 e 2. Um instrumento de precisão foi usado para efetuar diluições seriadas 1:3,16 ("PLK_BM_serial_halflog").
Preparação de ATP:
[0468] ATP foi diluída até atingir 282,1 μM em tampão quinase completo (a concentração final foi de 130 μM).
Preparação do Total e do Branco:
[0469] Em tampão de reação completo, o substrato foi diluído até atingir 4 μM. Volumes iguais de tampão de reação completo e substrato 4 μM foram combinados para obter o branco. Volumes iguais de tampão de reação completo e substrato 4 μM foram combinados e à solução combinada foi adicionada uma concentração final de 2X de LRRK2.
Procedimento do Ensaio:
[0470] A uma placa de polipropileno de 50 μl, 5 μl/poço de tam- pão/substrato foram adicionados manualmente aos poços com o branco. Um A Biomek FX foi usado para iniciar a reação de quinase ("PLK SAR 23 ATP"). Os seguintes itens foram adicionados aos poços apropriados:
[0471] 2 μl de composto + 23 μl de ATP;
[0472] 5 μl/po^ de composto/ATP na placa de ensaio;
[0473] 5 μl/poço de quinase/substrato na placa de ensaio.
[0474] A placa foi incubada por 2 horas no escuro. Biomek FX foi usado para interromper a reação da quinase ("PLK Stop"), e 10 μl/poço de solução de interrupção foram adicionados à placa de ensaio. Os resultados foram lidos na LabChip 3000.
Protocolo para a Lab Chip 3000:
[0475] A LabChip 3000 foi operada usando a tarefa ("job") "LRRK2 IC50" com as seguintes configurações para a tarefa:
[0476] Pressão: -0,097 bar (-1,4 psi)
[0477] Voltagem descendente: -500 V
[0478] Voltagem ascendente: -2350 V
[0479] Tempo após sorção do tampão de amostra: 75 segundos
[0480] Tempo após sorção do tampão de corante: 75 segundos
[0481] Tempo de atraso final: 200 segundos
Exemplo 11 Ensaio Lanthascreen de ligação de LRRK2 in vitro
[0482] Este ensaio foi usado para determinar a potência de um composto na inibição da atividade de LRRK2 determinando-se os valores de Kiapp, IC50, ou da percentagem de inibição. Em placas de 384 poços rasos de proxiplate F preto LRRK2, anticorpo Eu-anti-GST, tra- çador de quinase Alexa Fluor® 236 e composto de teste foram incubados juntos.
[0483] A ligação do "traçador" Alexa Fluor® a uma quinase foi detectada por adição de um anticorpo anti-GST marcado com Eu. A ligação do traçador e do anticorpo a uma quinase resulta em um grau de FRET, ao passo que o deslocamento do traçador com um inibidor de quinase resulta em uma perda de FRET.
[0484] As condições de ensaio e os materiais usados foram os seguintes:
Condições Finais do Ensaio:
[0485] GST-LRRK2 G2019S 10 nM
[0486] Anticorpo Eu-anti-GST 2nM
[0487] Traçador de quinase 236 8,5 nM
[0488] Tempo de reação da quinase: 1 hora
[0489] Temperatura: ambiente
[0490] Volume total: 15 μl
[0491] DMSO 1%
Materiais:
[0492] placas de 384 poços rasos de proxiplate F preto Perkin Elmer cat# 6008260
[0493] 567054A). Quinase: LRRK2 G2019S Invitrogen cat # PV4882(LOT
[0494] Anticorpo Eu-labeled anti-GST Invitrogen cat # PV5594
[0495] Traçador de quinase Alexa Fluor® 236 Invitrogen cat #PV5592
[0496] TRIS- HCl Sigma cat # T3253
[0497] EGTA Sigma cat # E3889
[0498] Brij-35: Sigma cat # B4184( 30% p/v)
[0499] DMSO: Sigma cat # D8418
[0500] MgCl2 Sigma cat # M9272
[0501] Tampão de reação: H2O/50 mM de Tris, pH 7,4/10mM de MgCl2/1 mM de EGTA/0,01% de Brij 35.
Preparação da Placa com Composto:
[0502] Diluir seriadamente os compostos de teste (estoque de 10mM) 1:3,16 (20ul + 43,2ul ) em 100% de DMSO. Curva de 12 pontos. Diluir cada concentração 1:33,3 (3ul +97ul) no tampão de reação. Colocar ("stamp") 5ul na placa de ensaio. Concentração de teste final máxima 100uM.
Preparação do Total e do Branco:
[0503] Em tampão de reação, 5ul de DMSO (3%) foram adicionados aos poços com total e com branco e 5ul de anticorpo anti-GST marcado com Eu (6nM) foram adicionados aos poços com branco.
Procedimento do Ensaio:
[0504] Adicionar 5ul da mistura LRRK2 (30nM)/anticorpo anti-GST marcado com Eu (6nM) aos poços com o composto e com o total. Adi-cionar 5ul de traçador de quinase (25,5nM) a todos os poços. Incubar as placas à temperatura ambiente por 1 hora sobre um agitador de placa (agitação suave). Ler em uma leitora Perkin Elmer EnVision protocolo HTRF.
Manipulação dos Dados:
[0505] Calcular a relação: (665/620)*10000. Subtrair os valores de referência médios de todos os pontos de dados. Calcular % de controle para cada valor de teste. Plotar % de controle vs. concentração de composto. Calcular o valor de Ki (ajuste de curvas xlfit - equação de Morrison).
[0506] Resultados expressos como um Ki em μM. A equação para Ki: Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)A2- (4*Et*x))A0,5)/(2*Et)))
[0507] Onde Et = 4nM
[0508] kd (Traçador) = 8,5nM
[0509] Concentração de traçador (S) = 8,5nM.
Exemplo 12 Modelo animal do mal de Parkinson
[0510] O mal de Parkinson pode ser replicado em camundongos e em primatas por administração de 1-metil-4-fenil tetra-hidropiridina (MPTP), uma neurotoxina dopaminérgica nigroestriatal seletiva que produz uma perda de marcadores de dopamina estriatal (DA) das terminações nervosas. Os compostos da invenção podem ser avaliados quanto à eficácia no tratamento do mal de Parkinson usando neurode- generação induzida por MPTP geralmente seguindo-se o protocolo descrito por Saporito et al., J. Pharmacology (1999) Vol. 288, pp. 421-427.
[0511] Em resumo, MPTP é dissolvido em PBS a concentrações de 2-4 mg/ml, e os camundongos (C57 machos pesando 20-25 g) re-cebem uma injeção subcutânea de 20 a 40 mg/kg. Os compostos da invenção são solubilizados com hidroxiestearato de polietileno glicol e dissolvidos em PBS. Os camundongos recebem a administração de 10 ml/kg de solução de composto por injeção subcutânea 4 a 6 horas antes da administração de MPTP, e depois disso diariamente por 7 dias. No dia da última injeção, os camundongos são sacrificados e o me- sencéfalo bloqueado e pós-fixado em paraformaldeído. Os estriados são dissecados, pesados, e armazenados a -70°C.
[0512] Os estriados coletados dessa forma são avaliados quanto ao teor de dopamina e seus metabólitos ácido di-hidroxifenilacético e ácido homovanílico, por HPLC com detecção eletroquímica da maneira descrita por Sonsalla et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Vol. 242, pp. 850-857. Os estriados também podem ser avaliados usando o ensaio de tirosina hidroxilase de Okunu et al., Anal Biochem (1987) Vol. 129, pp. 405-411 medindo-se o desprendimento de 14CO2 associado à conversão mediada pela tirosina hidroxilase de tirosina marcada em L- dopa. Os estriados podem ser ainda avaliados usando o ensaio de monoamina oxidase-B descrito por White et al., Life Sci. (1984), Vol. 35, pp. 827-833, e monitorando-se a absorção de dopamina da maneira descrita por Saporito et al.,(1992) Vol. 260, pp. 1400-1409.
[0513] Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência a modalidades específicas da mesma, os especialistas na técnica devem entender que várias alterações podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídos sem se afastar do verdadeiro espírito e escopo da invenção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação, material, composição de matéria, processo, etapa ou etapas processuais particulares ao espírito e escopo dos objetivos da presente invenção. Todas essas modificações destinam-se a estar enquadradas no escopo das reivindicações anexas.

Claims (3)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: 7-cloro-4-metil-8-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin- 2-ilamino)-3,4-di-hidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona, 5-metóxi- N,N-dimetil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2- il)amino)benzofurano-2-carboxamida, 5-cloro-3-metil-6-((4- (metilamino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il)amino)benzo[d]oxazol- 2(3H)-ona, N2-(6-cloro-2-metilbenzo[d] oxazol-5-il)-N4-metil-5- (trifluormetil)pirimidina-2,4-diamina, 5-metóxi-2-metil-6-(4- (metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona, 6- cloro-5-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-2-metilisoindolin- 1-ona, 6-cloro-2-metil-5-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2- ilamino) isoindolin-1-ona, 2-ciclopropil-4-metóxi-5-(4-(metilamino)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona, 4-metóxi-2-metil-5- (4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona, 5- cloro-6-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)benzo[d]oxazol- 2(3H)-ona, 5-cloro-6-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3- metilbenzo[d] oxazol-2(3H)-ona, 7-metóxi-2-metil-6-(4-(metilamino)- 5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona, 7-metóxi-2-metil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2- ilamino)ftalazin-1(2H)-ona, 2-etil-4-metóxi-5-(4-(metilamino)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona, 2-(2-hidroxipropan- 2-il)-4-metóxi-5-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2- ilamino)isoindolin-1-ona, 4-metóxi-5-(4-(metilamino)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)-2-(oxetan-3-il)isoindolin-1-ona, 6- metóxi-2-metil-5-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2- ilamino)isoindolin-1-ona, (5-cloro-1-metil-6-(4-(metilamino)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)(morfolino)metanona, 2-(2-hidróxi-2-metilpropil)-6-metóxi-5-(4-(metilamino)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona, 5-(4-(etilamino)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)-2-(2-hidróxi-2-metilpropil)-6-metóxi- isoindolin-1-ona, 6-metóxi-5-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin- 2-ilamino)-2-(oxetan-3-il)isoindolin-1-ona, 5-(4-(etilamino)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)-6-metóxi-2-(oxetan-3-il)isoindolin-1- ona, 5-cloro-N,N,1-trimetil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-carboxamida, (5-cloro-1-metil-6-(4- (metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3- il)(piperazin-1-il) metanona, (5-cloro-6-(4-(etilamino)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3- il)(morfolino)metanona, (5-metóxi-1-metil-6-(4-(metilamino)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)(morfolino) metanona, (5-cloro-1-metil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)- 1H-indol-3-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona, (5-cloro-1-metil-6-(4- (metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)(4- etilpiperazin-1-il)metanona, (5-metóxi-6-(4-(metilamino)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)benzofuran-3-il)(morfolino)metanona, 5-metóxi-N,N-dimetil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2- ilamino)benzofuran-3-carboxamida, (1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1] heptan-5-il(5-cloro-1-metil-6-(4-(metilamino)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona, 2-(7-metóxi- 2-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila e 5-cloro-1,3-dimetil-6-((4- (metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il) amino)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um veículo farmaceuticamente aceitável; e (b) um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1.
3. Uso de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento do mal de Parkinson.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201291220A1 (ru) * 2010-06-04 2013-07-30 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные аминопиримидина в качестве модуляторов lrrk2
RS59106B1 (sr) * 2010-11-10 2019-09-30 Genentech Inc Derivati pirazol aminopirimidina kao lrrk2 modulatori
EP3121174A1 (en) * 2011-11-29 2017-01-25 F. Hoffmann-La Roche AG 2-(phenyl or pyrid-3-yl) aminopyrimidine derivatives as kinase lrrk2 modulators for the treatment of parkinson's disease
AR089182A1 (es) * 2011-11-29 2014-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2
CN106279202A (zh) * 2012-05-03 2017-01-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂用于治疗帕金森病的吡唑氨基嘧啶衍生物
WO2017156493A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2014134772A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
US10058559B2 (en) 2014-05-15 2018-08-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Treatment or prevention of an intestinal disease or disorder
EP3166637B1 (en) 2014-07-10 2020-01-29 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for treating dengue virus infection
CN105693524A (zh) * 2014-11-28 2016-06-22 浙江省化工研究院有限公司 一种硝基化合物的制备方法
EP3778604A1 (en) * 2015-02-13 2021-02-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Lrrk2 inhibitors and methods of making and using the same
US11214565B2 (en) 2015-11-20 2022-01-04 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
WO2017162661A1 (en) 2016-03-22 2017-09-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1h-benzo[de]isoquinoline-1,3(2h)-diones
RS62868B1 (sr) 2016-06-16 2022-02-28 Denali Therapeutics Inc Pirimidin-2-ilamino-1h-pirazoli kao inhibitori lrrk2 za upotrebu u lečenju neurodegenerativnih poremećaja
WO2018234345A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag PYRAZOLO [1,5A] PYRIMIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF IRAK4
JP2020524663A (ja) 2017-06-21 2020-08-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｉｒａｋ４調節因子としてのイソインドリノン誘導体
MX2020005332A (es) 2017-11-21 2021-01-08 Denali Therapeutics Inc Polimorfos y formas solidas de un compuesto de pirimidinilamino-pirazol y metodos de produccion.
BR112020012611A2 (pt) 2017-12-20 2020-12-08 Denali Therapeutics Inc. Processo para a preparação de compostos pirimidinil-4-aminopirazol
CN111732548B (zh) * 2020-06-11 2022-06-17 浙江大学 N2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及其医药用途
JP2023545566A (ja) 2020-10-20 2023-10-30 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｐｄ－１軸結合アンタゴニストとｌｒｒｋ２阻害剤との併用療法
CA3202544A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL379330A1 (pl) * 2002-12-20 2006-08-21 Pfizer Products Inc. Pochodne pirymidyny dla leczenia nienormalnego wzrostu komórek
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
RU2356901C2 (ru) * 2003-07-30 2009-05-27 Райджел Фармасьютикалз, Инк. Соединения 2, 4-пиримидиндиамина, обладающие воздействием при аутоиммунных расстройствах
BRPI0510963A (pt) * 2004-05-14 2007-11-20 Pfizer Prod Inc derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
WO2007149789A2 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Applera Corporation Conversion of target specific amplification to universal sequencing
EP2684874B1 (en) * 2006-10-23 2017-05-17 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and C-met inhibitors
DE102007010801A1 (de) * 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
CL2009000600A1 (es) * 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
WO2009127642A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
CA2729546A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
WO2010129053A2 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
IN2012DN02763A (pt) 2009-09-29 2015-09-18 Glaxo Group Ltd
EA201291220A1 (ru) * 2010-06-04 2013-07-30 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные аминопиримидина в качестве модуляторов lrrk2
RS59106B1 (sr) * 2010-11-10 2019-09-30 Genentech Inc Derivati pirazol aminopirimidina kao lrrk2 modulatori
EP3121174A1 (en) * 2011-11-29 2017-01-25 F. Hoffmann-La Roche AG 2-(phenyl or pyrid-3-yl) aminopyrimidine derivatives as kinase lrrk2 modulators for the treatment of parkinson's disease
AR089182A1 (es) * 2011-11-29 2014-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2
CA2852609C (en) * 2011-11-29 2020-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators

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