BR112014026952B1 - Derivados de aminopirimidina pirazol e composição que os compreende - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE AMINOPIRIMIDINA PIRAZOL, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO. A presente invenção refere-se aos compostos de pirazol que são moduladores da LRRK2, os métodos de preparação dos compostos, e os métodos para o uso dos compostos para o tratamento de doenças associadas com o receptor LRRK2, tais como a doença de Parkinson.

Description

CAMPO DA PRESENTE INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se aos compostos que modu lam a função de LRRK2 e são úteis para o tratamento de doenças e condições mediadas por meio de LRRK2 tais como a doença de Parkinson.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] As doenças neurodegenerativas tais como a doença de Parkinson, demência do corpo de Lewy e doença de Huntington afetam milhões de pessoas. A doença de Parkinson é um distúrbio do sistema do motor crônico, progressivo que afeta aproximadamente uma em cada 1000 pessoas, com a doença hereditária de Parkinson responsável por cerca de 5 a 10 % de todos os pacientes. A doença de Parkinson é causada por meio da perda progressiva de meados de neurônios de dopamina do cérebro, deixando os pacientes com comprometimento da capacidade de dirigir e controlar seus movimentos. Os sintomas da doença de Parkinson principais são: tremores, rigidez, lentidão de movimentos e equilíbrio prejudicado. Muitos pacientes com doença de Parkinson também experimentam outros sintomas como alterações emocionais, perda de memória, problemas de fala e distúrbios do sono.

[0003] O gene que codifica para as repetições ricas em leucina da proteína quinase 2 (LRRK2) tem sido identificado em associação com a doença de Parkinson hereditária (Paisan-Ruiz et al, Neuron, vol 44 (4), 2004, pp 595 a 600 ; Zimprich et al., Neuron, vol. 44 (4), 2004, 601 a 607). Estudos in vitro mostram que a mutação associada a doença de Parkinson conduz a um aumento da atividade quinase LRRK2 e uma diminuição da taxa de hidrólise de GTP em comparação com o tipo selvagem (Guo et al., Experimental Cell Research, vol. 313 (16), 2007, pp. 3658 a 3670. Os anticorpos anti-LRRK2 foram utilizados para marcar os corpos de Lewy do tronco cerebral associados com a doença de Parkinson e anticorpos corticais associados com corpos de Lewis de demência sugerindo que LRRK2 pode desempenhar um papel importante na formação do corpo Lewie e patogênese associada a estas doenças (Zhou et al. Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:. 10.1186 / 1750-1326-1-17) LRRK2 também foi identificado como um gene potencialmente associado a uma maior susceptibilidade à doença de Crohn e a susceptibilidade a lepra (Zhang et al, New England J. 361-(2009) pp. 2609 a 2618. Med. Vol..

[0004] LRRK2 também tem sido associado com a transição de comprometimento cognitivo leve para a doença de Alzheimer (WO2007/149789); discinesia induzida por L-Dopa (Hurley et al, Eur J. Neurosci, vol 26, 2007, pp 171 a 177; Distúrbios do SNC associadas com a diferenciação de células progenitoras neuronais (Milasevic et al, Neurodegen, Vol 4, 2009, p 25); câncer, como o rim, mama, próstata, sangue e cânceres do pulmão e leucemia mieloide aguda (WO2011 / 038572); carcinomas renais e da tireoide papilar (Looyenga et al, www.pnas.org/cgi/doi /10.1073/pnas.1012500108); mieloma múltiplo (Chapman et al, Nature vol 471, 2011, pp 467 a 472);. esclerose lateral amiotrófica (Shtilbans et al, Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early online 2011, pp 1 a 7); artrite reumatoide ( Nakamura et al, DNA Res Vol 13 (4.), 2006, pp 169 a 183); e espondilite anquilasante ( Danoy et al, PLoS Genetics, Vol 6, (12), 2010, e1001195, pp. 1 a 5).

[0005] Dessa maneira, os compostos e composições eficazes na modulação da atividade LRRK2 podem proporcionar um tratamento para doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Parkinson e demência do corpo Lewie, para os distúrbios do SNC, tais como a doença de Alzheimer e discinesia induzida por L-Dopa, para cânceres, tais como rim, mama, próstata, sanguíneos, papilares e cânceres do pulmão, leucemia mieloide aguda e mieloma múltiplo, e de doenças inflamatórias, tais como lepra, doença de Crohn, esclerose lateral ami- otrófica, a artrite reumatoide, e espondilite anquilasante. Particularmente, existe uma necessidade de compostos com afinidade LRRK2 que são seletivos para LRRK2 mais outras quinases, tais como JAK2, que podem proporcionar medicamentos eficazes para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos tais como a PD.

SUMÁRIO DA PRESENTE INVENÇÃO

[0006] A presente invenção fornece compostos selecionados de entre: N2-(1’,5-dimetil-1’H-1,4’-bipirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1’,3-dimetil-1’H-1,4’-bipirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; 4-(ciclopropilamino)-2-((5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidina-5-carbonitrila; 4-(ciclopropilamino)-2-((3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidina-5-carbonitrila; 2-((1-(1-cianopropil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-4- (ciclopropilamino)pirimidina-5-carbonitrila; N2-(1-(1-flúor-2-metilpropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; 2-((5-cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4- (etilamino)pirimidina-5-carbonitrila; 5-bromo-N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina; 2-metil-2-(3-metil-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ol; 1-((5-cloro-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H- pirazol-1-il)metil)ciclopropanol; N2-(3-cloro-1-(2-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(3-metil-1-(3-metilaxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-(2-(1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)propan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4- il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-(2-(1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)propan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4- il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(5-metilaxazol-2-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4- il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-metil-1-(3-metilaxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(1-((2-metoxietil)sulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-((2-metoxietil)sulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-((2-metoxietil)sulfonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(5-cloro-1-(2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4- il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(5-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propil)-1H-pirazol-4- il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(5-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propil)-1H-pirazol-4- il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(pirimidin-2-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4- il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(1-(2-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-3-metil- 1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4- il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4- il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(5-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)propan-2-il)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-(3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-(3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-(3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-((3R)-3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina 3-metil-3-(3-metil-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)butanenitrila; 2-((3-metil-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H- pirazol-1-il)metil)butanenitrila; 3-metil-3-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)- 1H-pirazol-1-il)butanenitrila; 2-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1-metil-1H- pirazol-3-il)-2-metilpropanonitrila; 2-metil-2-(1-metil-5-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-3-il)propanonitrila; 2-((1-(2-cianopropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-4- (ciclopropilamino)pirimidina-5-carbonitrila; 2-((1-(2-cianopropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-4- (ciclopropilamino)pirimidina-5-carbonitrila; 2-((1-(2-cianopropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-4- (etilamino)pirimidina-5-carbonitrila; 2-metil-2-(3-metil-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)butanenitrila; e 5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1-metil-1H- pirazol-3-carbonitrila, ou um sal farmacêutico dos mesmos.

[0007] A presente invenção também fornece as composições farmacêuticas compreendendo os compostos, métodos de utilização dos compostos e os métodos para a preparação dos compostos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições

[0008] A menos que seja indicado de uma outra maneira, os seguintes termos utilizados descrito na presente invenção, incluindo o relatório descritivo e as reivindicações, têm as definições dadas a seguir. Deve ser notado que, como utilizado no presente relatório descri- tivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma,", “a" e "o" incluem referentes plurais a menos que o contexto indique claramente o contrário.

[0009] O termo "Alquila" significa a porção de hidrocarboneto saturada ramificada ou linear monovalente, que consiste apenas nos átomos de carbono e hidrogênio, tendo desde um a doze átomos de carbono. O termo "Alquila inferior" refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono, ou seja, C1-C6 alquila. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, iso- propila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n-hexila, octila, dodecila, e similares.

[0010] O termo "Alquenila" significa um radical de hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ouum radical de hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, eteni- la, propenila, e similares.

[0011] O termo "Alquinila" significa um radical de hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, etinila, propinila, e similares.

[0012] O termo "Alquileno" significa um radical de hidrocarboneto bivalente linear de um a seis átomos de carbono ou um hidrocarboneto saturado bivalente ramificado com três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpro- pileno, butileno, pentileno, e similares.

[0013] O termo "Alcóxi" e "alquilóxi", que podem ser utilizados de uma forma alternada, significam uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção alquila como definido descrito na presente invenção. Exemplos de radicais alcóxi incluem, mas não estão limitados a, metó- xi, etóxi, isopropóxi, e similares.

[0014] O termo "Alcoxialquila" significa uma porção da fórmula -ORa Rb-, onde Ra é um grupo alquila e Rb é alquileno, tal como definido na presente invenção. Exemplos de grupos alcoxialquila incluem, a título de exemplo, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 1-metil-2-metoxietila, 1-(2-metoxietil)3-metoxipropila, e 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila.

[0015] O termo "Alcoxialcóxi" significa um grupo de fórmula geral - OR-R’ em que R é alquileno e R’ representa um grupo alcóxi, tal como definido na presente invenção.

[0016] O termo "Alquilcarbonila" significa uma porção de C(O)-R a fórmula, em que R é alquila como definido na presente invenção.

[0017] O termo "Alcoxicarbonila" significa um grupo de fórmula -C (O) R em que R é alcóxi, tal como definido na presente invenção.

[0018] O termo "Alquilcarbonilalquila" significa um grupo de fórmula -R-C(O) R em que R representa alquileno e R’ é alquila, tal como definido na presente invenção.

[0019] O termo "Alcoxicarbonilalquila" significa um grupo de fórmula -R-C(O) R em que R representa alquileno e R’ representa um grupo alcóxi, tal como definido na presente invenção.

[0020] O termo "Alcoxicarbonilalcóxi" significa um grupo de fórmula -O-R-C(O) R’ em que R representa alquileno e R’ representa um grupo alcóxi, tal como definido na presente invenção.

[0021] O termo "Hidroxicarbonilalcóxi" significa um grupo de fórmula -O-R-C(O)-OH em que R representa alquileno tal como definido na presente invenção.

[0022] O termo "Alquilaminocarbonilalcóxi" significa um grupo de fórmula -O-R-C(O)-NHR’, em que R é alquileno e R’ é alquila, tal como definido na presente invenção.

[0023] O termo "Dialquilaminocarbonilalcóxi" significa um grupo de fórmula -O-R-C(O)-NR’R "em que R é alquileno e R’ e R" são alquila tal como definido na presente invenção.

[0024] O termo "Alquilaminoalcóxi" significa um grupo de fórmula geral O-R-NHR’ em que R é alquileno e R’ é alquila, tal como definido na presente invenção.

[0025] O termo "Dialquilaminoalcóxi" significa um grupo de fórmula geral O-R-NR’R’ em que R é alquileno e R’ e R " são alquila tal como definido na presente invenção.

[0026] O termo "Alquilsulfonila" significa uma porção da fórmula - SO2-R, em que R é alquila como definido na presente invenção.

[0027] O termo "Alquilsulfonilalquila significa uma porção da fórmula -R’-SO2-R’‘, onde R’ é alquileno e R’’ é alquila, tal como definido na presente invenção.

[0028] O termo "Alquilsulfonilalcóxi" significa um grupo de fórmula geral -O-R-SO2-R’, em que R é alquileno e R’ é alquila, tal como definido na presente invenção.

[0029] O termo “Amino" significa uma porção da fórmula -NRR’ em que R e R’ é cada um independentemente hidrogênio ou alquila, tal como definido na presente invenção. Amino inclui, dessa maneira, "alquilamino" (em que um de R e R’ é alquila e o outro é hidrogênio) e "dialquilamino" (onde R e R’ são ambos alquila).

[0030] O termo "Aminocarbonila" significa um grupo de fórmula -C (O)-R em que R representa um grupo amino, tal como definido na presente invenção.

[0031] O termo "Alcoxiamino" significa uma porção da fórmula - NR-OR’ em que R é hidrogênio ou alquila e R’ é alquila, tal como definido na presente invenção.

[0032] O termo "Alquilsulfanila" significa uma porção da fórmula - SR em que R é alquila, tal como definido na presente invenção.

[0033] O termo "Aminoalquila" significa um grupo -R-R’ em que R’ é amino e R representa alquileno tal como definido na presente inven- ção. O termo "Aminoalquila" inclui aminometila, aminoetila, 1-amino- propila, 2-aminopropila, e similares. A porção amino de "aminoalquila" pode ser substituída uma vez ou duas vezes com alquila para proporcionar "alquilaminoalquila" e "dialquilaminoalquila", respectivamente. O termo "Alquilaminoalquila" inclui metilaminometila, metilaminoetila, me- tilaminopropila, etilaminoetila e similares. O termo "Dialquilaminoalqui- la" inclui dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila, N- metil-N-etilaminoetila, e similares.

[0034] O termo "Aminoalcóxi" significa um grupo -OR-R’ em que R’ é amino e R representa alquileno tal como definido na presente invenção.

[0035] O termo "Alquilsulfonilamido" significa uma porção da fórmula -NR’SO2-R em que R é alquila e R’ é hidrogênio ou alquila.

[0036] O termo "Aminocarboniloxialquila" ou "carbamilalquila" significa um grupo de fórmula -R-O-C(O)-NR‘ R "em que R é alquileno e R’, R" é cada um independentemente hidrogênio ou alquila, tal como definido na presente invenção.

[0037] O termo "Alquinilalcóxi" significa um grupo de fórmula -O- R-R’ em que R é alquileno e R é alquinila como definido na presente invenção.

[0038] O termo "Arila" significa um hidrocarboneto monovalente cíclico aromático que consiste em um anel aromático mono, bi ou tricícli- co. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído como definido na presente invenção. Exemplos de radicais arila incluem, mas não estão limitados a, fenila, naftila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentale- nila, azulenila, oxidifenila, bifenila, metilenodifenila, aminodifenila, dife- nilsulfidila, difenilsulfonila, difenilisopropilidenila, benzodioxanila, ben- zofuranila, benzodioxilila, benzopiranila, benzoxazinila, benzoxazinoni- la, benzopiperadinila, benzopiperazinila, benzopirrolidinila, benzomor- folinila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, e similares, incluindo de- rivados parcialmente hidrogenados, sendo cada um opcionalmente substituído.

[0039] Os termos "Arilalquila" e "Aralquila", que podem ser utilizados de uma forma alternada, significam um radical -RaRb em que Ra é um grupo alquileno e o símbolo Rb representa um grupo arila, tal como definido na presente invenção; por exemplo, fenilalquilas tais como benzila, feniletila, 3-(3-clorofenil)-2-metil-pentila, e similares, são exemplos de arilalquila.

[0040] O termo "Arilsulfonila" significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R é arila, tal como definido na presente invenção.

[0041] O termo "Arilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R, em que R é arila, tal como definido na presente invenção.

[0042] O termo "Aralquilóxila" significa um grupo de fórmula -O-R- R"em que R é alquileno e R’ representa um grupo arila, tal como definido na presente invenção.

[0043] O termo "Carbóxi" ou "hidroxicarbonila", que pode ser utilizado de uma forma alternada, significa um grupo de fórmula -C(O)- OH.

[0044] O termo "Cianoalquila" "significa uma porção da fórmula - R’-R", onde R’ é um alquileno tal como definido na presente invenção e R " é ciano ou nitrila.

[0045] O termo "Cicloalquila" significa uma porção carbocíclica monovalente saturada que consiste nos anéis mono- ou bicíclicos. Ci- cloalquila em particular, são não substituídas ou substituídas com alquila. Cicloalquila pode opcionalmente ser substituída com um ou mais substituintes, em que cada substituinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalquilamino, ou dialqui- lamino, a menos que seja de outro modo especificamente indicado. Exemplos de radicais cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e simila- res, incluindo os derivados (cicloalquenila) parcialmente não saturado dos mesmos.

[0046] O termo "Cicloalquilalquila" significa uma porção da fórmula -R’ -R ", em que R’ é alquileno e R" sejam cicloalquila, tal como definido na presente invenção.

[0047] O termo "Cicloalquilalcóxi" significa um grupo de fórmula geral -O-R-R’ em que R é alquileno e R’ representa um grupo cicloal- quila, tal como definido na presente invenção.

[0048] O termo "Heteroalquila" significa um radical alquila como definido na presente invenção, em que um, dois ou três átomos de hidrogênio foram substituídos com um substituinte independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em ORa, NRbRc, e - S(O)NRd (onde n é um número inteiro de 0 a 2), com o entendimento de que o ponto de ligação do radical heteroalquila é através de um átomo de carbono, em que Ra é hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são, independentemente uns dos outros hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; e quando n é 0, Rd é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila, e quando n é 1 ou 2, Rd seja alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, acilamino, monoalquilamino, ou dialquilamino. Os exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, 2-hidroxietila, 3-hidroxipro- pila, 2-hidróxi-1-hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxipropila, 1-hidroximetile- tila,3-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxibutila, 2-hidróxi-1-metilpropila, 2-ami- noetila,3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, aminossulfonilmetila, ami- nossulfoniletila, aminossulfonilpropila, metilaminossulfonilmetila, meti- laminossulfoniletila, metilaminossulfonilpropila, e similares.

[0049] O termo "Heteroarila" significa uma porção monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos no anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois, ou três heteroátomos no anel selecionados a partir de N, O, ou S, sendo o restante átomo de anel sendo C, com o entendimento de que o ponto de ligação do porção heteroarila será de um anel aromático. O anel heteroarila pode ser opcionalmente substituído como definido descrito na presente invenção. Exemplos de partes heteroarila incluem, mas não se limitam a, imidazolila opcionalmente substituo, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirazinila, tienila, benzotienila, tiofenila, furanila, piranila, piridila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, benzofu- rila, benzotiofenila, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzooxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzopiranila, indolila, isoindolila, triazolila, triazinila, quinoxalinila, purinila, quinazolini- la, quinolizinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, azepinila, diazepinila, acridinila e similares, incluindo os derivados parcialmente hidroge- nados dos mesmos, cada um opcionalmente substituído.

[0050] O termo "Heteroarilalquila" ou "heteroaralquila" significa um grupo de fórmula -R-R’ em que R é alquileno e R’ representa um grupo heteroarila tal como definido na presente invenção.

[0051] O termo "Heteroarilsulfonila" significa um grupo da fórmula - SO2-R em que R é heteroarila tal como definido na presente invenção.

[0052] O termo "Heteroarilóxi" significa um grupo de fórmula -O-R, em que R é heteroarila tal como definido na presente invenção.

[0053] O termo "Heteroaralquilóxi" significa um grupo de fórmula - O-R-R" em que R é alquileno e R’ representa um grupo heteroarila tal como definido na presente invenção.

[0054] Os termos "halo", "halogênio" e "halogeneto", que podem ser utilizados de uma forma alternada, referem-se a um substituinte flúor, cloro, bromo, ou iodo.

[0055] O termo "Haloalquila" significa alquila tal como definido na presente invenção, em que um ou mais átomos de hidrogênio foi substituído com halogênios iguais ou diferentes. Haloalquilas exemplares incluem -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, perfluoroalquila (por exemplo,- CF3), e similares.

[0056] O termo "Haloalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção haloalquila, tal como definido na presente invenção. Um haloalcóxi exemplar é difluorometóxi.

[0057] O termo "Heterocicloamino" significa um anel saturado em que pelo menos um átomo do anel é N, NH ou N-alquila e os restantes átomos do anel formam um grupo alquileno.

[0058] O termo "Heterociclila" significa uma porção monovalente saturada, que consiste em 1 a 3 anéis, incorporando um, dois, ou três ou quatro heteroátomos (escolhidos de entre nitrogênio, oxigênio ou enxofre). O anel heterociclila pode ser opcionalmente substituído como definido na presente invenção. Exemplos de radicais heterociclila incluem, mas não estão limitados a, piperidinila, piperazinila, homopipe- razinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidini- la, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, mor- folinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, quinuclidinila, quinolinila, isoquinoli- nila, benzimidazolila, tiadiazolilidinila, benzotiazolidinila, benzoazolili- dinila, di-hidrofurila, tetra-hidrofurila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, tiamorfolinila, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, di-hidroquino- linila, di-hidrisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidrisoquinolinila opcionalmente substituídas, e similares.

[0059] O termo "Heterociclilalquila" significa uma porção da fórmula -R-R’ em que R é alquileno e R é heterocíclico como definido na presente invenção.

[0060] O termo "Heterociclilóxi" significa uma porção da fórmula - OR, em que R é heterocíclico como definido na presente invenção.

[0061] O termo "Heterociclilalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR-R’ em que R é alquileno e R é heterocíclico como definido na presente invenção.

[0062] O termo "Hidroxialcóxi" significa uma porção da fórmula - OR, em que R é hidróxi, tal como definido na presente invenção.

[0063] O termo "Hidroxialquilamino" significa uma porção da fórmula -NR-R’ em que R é hidrogênio ou alquila e R" é hidróxi, tal como definido na presente invenção.

[0064] O termo "Hidroxialquilaminoalquila" significa uma porção da fórmula -R-NR’-R "em que R representa alquileno, R’ é hidrogênio ou alquila, e R" é hidroxialquila, tal como definido na presente invenção.

[0065] O termo "Hidroxicarbonilalquila" ou "carboxialquila" significa um grupo de fórmula -R-(CO)-OH em que R representa alquileno tal como definido na presente invenção.

[0066] O termo "Hidroxicarbonilalcóxi" significa um grupo de fórmula -O-R-C(O)-OH em que R representa alquileno tal como foi definido

[0067] O termo "Hidroxialquiloxicarbonilalquila" ou "hidroxialcoxi- carbonilalquila" significa um grupo de fórmula -R-C(O)-OR-OH em que cada R é alquileno e podem ser iguais ou diferentes.

[0068] O termo "Hidroxialquila" significa uma porção alquila como definida na presente invenção, substituído com um ou mais, por exemplo, um, dois ou três grupos hidróxi, na condição de que o mesmo átomo de carbono, não comporta mais do que um grupo hidróxi. Os exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, hi- droximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila,3-hidroxipropila, 1-(hidroxi- metil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila,3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3- di-hidroxipropila, 2-hidróxi-1-hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxibutila,3,4-di- hidroxibutila e 2 (hidroximetil) -3-hidroxipropila.

[0069] O termo "Hidroxicicloalquila" significa uma porção cicloal- quila como definida na presente invenção, em que um, dois ou três átomos de hidrogênio no radical cicloalquila, foram substituídos por meio de um substituinte hidróxi. Os exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, 2,3, ou 4-hidroxiciclo-hexila, e similares.

[0070] Os termos "Alcóxi hidroxialquila" e " hidróxi alcoxialquila", que podem ser utilizados de uma forma alternada, significam uma alquila tal como definido na presente invenção que é substituída pelo menos uma vez por hidróxi e pelo menos uma vez com alcóxi. Os termos "Alcóxi hidroxialquila" e " hidróxi alcoxialquila" abrangem dessa maneira, por exemplo, 2-hidróxi-3-metóxi-propan-1-ila e similares.

[0071] Os termos "Ureia" ou "ureído" significam um grupo de fórmula -NR’-C(O)-NR’‘R’’ ‘ em que R’, R’’ e R’’‘ é cada um independentemente hidrogênio ou alquila.

[0072] O termo "Carbamato" significa um grupo da fórmula -O- C(O)-NR’R’‘, em que R’ e R’‘ é cada um independentemente hidrogênio ou alquila.

[0073] O termo "Carbóxi" significa um grupo da fórmula -O-C(O)- OH.

[0074] O termo "Sulfonamido" significa um grupo da fórmula -SO2- NR’R "em que R’, R" e R"' é cada um independentemente hidrogênio ou alquila.

[0075] O termo "Opcionalmente substituído", quando utilizado em associação com o termo "arila", fenila "," heteroarila "" cicloalquila "ou" heterociclila ", significa uma arila, fenila, heteroarila, cicloalquila ou he- terociclila, que é opcionalmente substituída, independentemente, com um a quatro substituintes, por exemplo, um ou dois substituintes selecionados a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalqui- la, hidroxialquila, halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, halogenoalquila, halogenoalcóxi, he- teroalquila,- COR, -SO2R (em que R é hidrogênio, alquila, fenila ou fenilalquila), -(CR’R")n-COOR (em que n é um número inteiro de 0 a 5, R’ e R" são independentemente hidrogênio ou alquila, e R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila), ou - (CR’R ")n-CONRaRb (em que n é um número inteiro de 0 a 5, R’ e R" são independentemente hidrogênio ou alquila, e Ra e Rb são, inde-pendentemente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, fenila ou fenilalquila). Certos substituintes opcionais particulares para "arila", fenila ","heteroarila", "cicloalquila" ou "heterociclila" incluem alquila, halo, haloalquila, alcóxi, ciano, amino e sulfonila. Em uma modalidade estão os substituintes metila, flúor, cloro, trifluorometi- la, metóxi, amino e metanossulfonila.

[0076] O termo "Grupo de saída" significa o grupo com o significado convencionalmente associado a ele na química orgânica sintética, isto é, um átomo ou grupo deslocável, sob condições de reação de substituição. Exemplos de grupos de saída incluem, mas não estão limitados a, halogênio, alcano ou arilenossulfonilóxi, tais como meta- nossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, tiometila, benzenossulfonilóxila, tosi- lóxila, e tienilóxila, di-halofosfinoilóxi, benzilóxi opcionalmente substituído, isopropilóxi, acilóxi, e similares.

[0077] O termo "Modulador" significa uma molécula que interatua com um alvo. As interações incluem, mas não se limitam a, agonista, antagonista, e similares, tal como definido na presente invenção.

[0078] O termo "Opcional" ou "opcionalmente" significa que pode, mas não precisa ocorrer o evento ou circunstância subsequentemente descrito, e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre.

[0079] O termo "Doença" e "Estado de doença", significa qualquer doença, condição, sintoma, distúrbio ou indicação.

[0080] O termo "solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa que o solvente é inerte nas condições da reação a ser descrita em conjugação com o mesmo, incluindo, por exemplo, benzeno, tolue- no, acetonitrila, tetra-hidrofurano, N, N-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etila, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, iso propanol, terc-butanol, dioxano, piridina, e similares. A menos que seja especificado de uma outra maneira, os solventes utilizados nas reações da presente invenção são os solventes inertes.

[0081] O termo "Farmaceuticamente aceitável" significa o que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejável e inclui a que é aceitável para veterinária, bem como para utilização farmacêutica humana.

[0082] O termo "Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto significa sais que são farmaceuticamente aceitáveis, tal como definido na presente invenção, e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto principal.

[0083] Deve ser entendido que todas as referências aos sais far- maceuticamente aceitáveis incluem as formas de adição do solvente (solvatos) ou as formas cristalinas (polimorfos) tal como definido na presente invenção, do mesmo sal de adição de ácido.

[0084] O termo "Grupo protetor" ou "grupo de proteção" significa o grupo que bloqueia seletivamente um local reativo em um composto multifuncional tal que uma reação química possa ser realizada seletivamente em um outro local reativo não protegido no significado convencionalmente associado a ele em química sintética. Certos processos da presente invenção dependem dos grupos protetores para bloquear os átomos de nitrogênio e / ou de oxigênio reativos presentes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo protetor de amino" e "grupo protetor de nitrogênio" são utilizados descritos na presente in-venção indiferentemente e referem-se aos grupos orgânicos que se destinam a proteger o átomo de nitrogênio contra as reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Os Grupos protetores de nitrogênio exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, trifluoroacetila, acetamida, benzila (Bn), benziloxicarbonila (carbobenzilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, terc-butoxicarbo- nila (BOC), e similares. A pessoa que é versada na técnica saberá como escolher um grupo para a facilidade de remoção e para a capacidade de resistir às reações seguintes.

[0085] O termo "Solvatos" significa adições, formas de solventes que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência para prender uma relação molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando, dessa maneira, um solvato. Se o solvente é a água, o solva- to formado é um hidrato, quando o solvente é o álcool, o solvato formado é um alcoolato. Os hidratos são formados por meio da combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias nas quais a água retém o seu estado molecular como H2O, sendo tal combinação capaz de formar um ou mais hidratos.

[0086] O termo "Doença de Parkinson" designa um distúrbio degenerativo do sistema nervoso central que prejudica as habilidades motoras, de fala e / ou a função cognitiva. Os sintomas da doença de Parkinson podem incluir, por exemplo, rigidez muscular, tremor, diminuição da circulação física (bradicinesia) e perda de movimento físico (acinesia).

[0087] O termo "Doença do corpo de Lewie (Lewy)", também chamado "demência do corpo de Lewie", "doença do corpo de Lewie difusa ", “doença do corpo de Lewie cortical ", significa uma doença degenerativa caracterizada anatomicamente por meio da presença de corpos de Lewie no cérebro.

[0088] O termo "Indivíduo" significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferos significa qualquer membro da classe dos mamíferos incluindo, mas não limitado a, seres humanos; primatas não humanos tais como chimpanzés e outros símios e espécies de macacos; animais de fazenda, como bovinos, equinos, ovinos, caprinos e suínos; animais domésticos, como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório, incluindo roedores, como ratos, camundongos e cobaias; e similares. Exemplos de não mamíferos incluem, mas não estão limitados a, aves, e similares. O termo "indivíduo" não denota uma idade ou sexo em particular.

[0089] O termo "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo para o tratamento de um estado de doença, é suficiente para efetuar um tal tratamento do estado de doença. A "quantidade terapeu- ticamente eficaz" irá variar dependendo do composto, do estado de doença a ser tratado, a severidade ou a doença tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, da via e forma de administração, do julgamento do médico assistente ou veterinário e outros fatores.

[0090] Os termos "aqueles definidos acima" e "aqueles definidos descritos na presente invenção" quando se refere a uma variável incorpora por referência a ampla definição da variável, bem como as definições particulares, se houver.

[0091] O termo "Tratar" ou "tratamento" de um estado de doença inclui, inter alia, inibir o estado de doença, isto é, interromper o desenvolvimento do estado de doença ou os seus sintomas clínicos, e / ou aliviar o estado de doença, isto é, provocar a regressão temporária ou permanente do estado de doença ou os seus sintomas clínicos.

[0092] Os termos "tratar", "contactar" e "reagir" quando se refere a uma reação química significa adicionar ou misturar dois ou mais reagentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e / ou o desejado. Deve notar-se que a reação que produz o produto indicado e / ou o desejado pode não resultar necessariamente diretamente da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, pode haver um ou mais intermediários que se produzem na mistura que em última análise conduz à formação do indicado e / ou o produto desejado. Nomenclatura e Estruturas

[0093] Em geral, a nomenclatura utilizada no presente pedido de Patente baseia-se no AUTONOMTM v.4.0, um sistema computarizado do Beilstein Institute para a geração da nomenclatura sistemática IUPAC. As estruturas químicas mostradas, descritas na presente invenção, foram elaboradas usando ISIS® versão 2.2. Qualquer valência aberta que aparece em um átomo de carbono, de enxofre, de oxigênio ou de nitrogênio nas estruturas descritas na presente invenção indica a presença de um átomo de hidrogênio, a menos que seja indicado de uma outra forma. Sempre que um anel heteroarila contendo nitrogênio é mostrado com uma valência aberta sobre um átomo de nitrogênio, e variáveis, tais como Ra, Rb ou Re, são mostrados no anel de hetero- arila, tais variáveis podem ser ligadas ou unidas ao nitrogênio de va-lência aberta. Onde um ou mais centros quirais existem em uma estrutura, mas nenhuma estereoquímica específica é mostrada para os centros quirais, quer os enantiômeros quer associados com cada um desses centros quirais estão englobados por meio da estrutura. Quando uma estrutura mostrada na presente invenção puder existir em várias formas tautoméricas, todos estes tautômeros poderão ser englobados por meio da estrutura. Os átomos representados nas estruturas apresentadas na presente invenção pretendem englobar todos os isótopos de ocorrência natural de tais átomos. Dessa maneira, por exemplo, os átomos de hidrogênio representados na presente invenção destinam-se a incluir o deutério e trítio, e os átomos de carbono pretendem incluir os isótopos C13 e C14.

[0094] Todas as patentes e publicações mencionadas na presente invenção são incorporadas na presente invenção por meio da referência na sua totalidade. Compostos da presente invenção

[0095] Uma certa modalidade da presente invenção refere-se a um composto de fórmula I:

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: X é: -NH; R1 é: C1-6alquila ou C3-6cicloalquila; R2 é: halo; ciano ou halo-C1-6alquila; R3 é: hidrogênio; C1-6alquila; halo-C1-6alquila; hidróxi-C1-6al- quila; ciano-C1-6alquila; C1-6alcoxissulfonila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; C3-6cicloalquil-C1-6al- quila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; heterociclila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R7; heterociclil-C1-6alquila em que a porção heterociclila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R7; heteroarila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R8; ou heteroaril-C1-6alquila em que a porção heteroarila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R8; R4 é: hidrogênio; C1-6alquila; ou halo; R5 é: hidrogênio; ou C1-6alquila; cada R6 é independentemente: C1-6alquila ou hidroóxi; cada R7 é independentemente: C1-6alquila; ou halo; e cada R8 é independentemente: C1-6alquila ou halo-C1-6al- quila; em que o composto é selecionado a partir de N2-(1’,5-dimetil-1’H-1,4’-bipirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1’,3-dimetil-1’H-1,4’-bipirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; 4-(ciclopropilamino)-2-((5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidina-5-carbonitrila; 4-(ciclopropilamino)-2-((3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidina-5-carbonitrila; 2-((1-(1-cianopropil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-4- (ciclopropilamino)pirimidina-5-carbonitrila; N2-(1-(1-flúor-2-metilpropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; 2-((5-cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4- (etilamino)pirimidina-5-carbonitrila; 5-bromo-N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina; 2-metil-2-(3-metil-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ol; 1-((5-cloro-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H- pirazol-1-il)metil)ciclopropanol; N2-(3-cloro-1-(2-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(3-metil-1-(3-metilaxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-(2-(1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)propan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4- il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-(2-(1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)propan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4- il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(5-metilaxazol-2-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4- il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-metil-1-(3-metilaxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(1-((2-metoxietil)sulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-((2-metoxietil)sulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-((2-metoxietil)sulfonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(5-cloro-1-(2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4- il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(5-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propil)-1H-pirazol-4- il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(5-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propil)-1H-pirazol-4- il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(pirimidin-2-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4- il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(1-(2-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-3-metil- 1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4- il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4- il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(5-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)propan-2-il)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-(3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-(3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-(3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-((3R)-3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina 3-metil-3-(3-metil-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)butanenitrila; 2-((3-metil-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H- pirazol-1-il)metil)butanonitrila; 3-metil-3-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)- 1H-pirazol-1-il)butanenitrila; 2-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1-metil-1H- pirazol-3-il)-2-metilpropanonitrila; 2-metil-2-(1-metil-5-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-3-il)propanonitrila; 2-((1-(2-cianopropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-4- (ciclopropilamino)pirimidina-5-carbonitrila; 2-((1-(2-cianopropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-4- (ciclopropilamino)pirimidina-5-carbonitrila; 2-((1-(2-cianopropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-4- (etilamino)pirimidina-5-carbonitrila; 2-metil-2-(3-metil-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)butanenitrila; e 5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1-metil-1H- pirazol-3-carbonitrila.

[0096] Em um aspecto da presente invenção, é fornecido um composto selecionado a partir de: N2-(1’,5-dimetil-1’H-1,4’-bipirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1’,3-dimetil-1’H-1,4’-bipirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; 4-(ciclopropilamino)-2-((5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidina-5-carbonitrila; 4-(ciclopropilamino)-2-((3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidina-5-carbonitrila; 2-((1-(1-cianopropil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-4- (ciclopropilamino)pirimidina-5-carbonitrila; N2-(1-(1-flúor-2-metilpropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; 2-((5-cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4- (etilamino)pirimidina-5-carbonitrila; 5-bromo-N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina; 2-metil-2-(3-metil-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ol; 1-((5-cloro-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H- pirazol-1-il)metil)ciclopropanol; N2-(3-cloro-1-(2-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(3-metil-1-(3-metilaxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-(2-(1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)propan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4- il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-(2-(1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)propan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4- il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(5-metilaxazol-2-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4- il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-metil-1-(3-metilaxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(1-((2-metoxietil)sulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-((2-metoxietil)sulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-((2-metoxietil)sulfonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(5-cloro-1-(2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4- il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(5-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propil)-1H-pirazol-4- il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(5-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propil)-1H-pirazol-4- il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(pirimidin-2-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4- il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(1-(2-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-3-metil- 1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4- il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4- il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(5-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)propan-2-il)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-(3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-(3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-(3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-((3R)-3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina 3-metil-3-(3-metil-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)butanonitrila; 2-((3-metil-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H- pirazol-1-il)metil)butanenitrila; 3-metil-3-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)- 1H-pirazol-1-il)butanenitrila; 2-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1-metil-1H- pirazol-3-il)-2-metilpropanonitrila; 2-metil-2-(1-metil-5-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-3-il)propanonitrila; 2-((1-(2-cianopropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-4- (ciclopropilamino)pirimidina-5-carbonitrila; 2-((1-(2-cianopropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-4- (ciclopropilamino)pirimidina-5-carbonitrila; 2-((1-(2-cianopropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-4- (etilamino)pirimidina-5-carbonitrila; 2-metil-2-(3-metil-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)butanenitrila; e 5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1-metil-1H- pirazol-3-carbonitrila, ou um sal farmacêutico dos mesmos.

[0097] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de uma doença ou condição mediada por, ou de outro modo associada com o receptor de LRRK2, o método compreendendo a administração a um indivíduo com essa necessidade de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.

[0098] A doença pode ser uma doença neurodegenerativa tal como doença de Parkinson, doença de Huntington ou demência do corpo de Lewie.

[0099] A doença pode ser uma doença do SNC, tais como a doença de Alzheimer ou discinesia induzida por L-Dopa.

[0100] A doença pode ser um câncer ou doença de natureza proli- ferativa, tais como rim, da mama, da próstata, do sangue, papilar ou câncer do pulmão, leucemia mieloide aguda, ou mieloma múltiplo.

[0101] A doença pode ser uma doença inflamatória tal como lepra, doença de Crohn, esclerose lateral amiotrófica, a artrite reumatoide, ou espondilite alquilosante.

[0102] A presente invenção também fornece um método para a melhoria da memória cognitiva, o método compreendendo a administração a um indivíduo com essa necessidade de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.

[0103] A presente invenção também proporciona um composto tal como descrito na presente invenção para utilização como substância terapeuticamente ativa.

[0104] A presente invenção também proporciona um composto tal como descrito na presente invenção para a utilização como substância terapeuticamente ativa para o tratamento terapêutico e / ou profilático da doença de Parkinson.

[0105] A presente invenção também proporciona a utilização de um composto tal como descrito na presente invenção para o tratamento terapêutico e / ou profilático da doença de Parkinson.

[0106] Os compostos representativos de acordo com os métodos da presente invenção são mostrados nos exemplos experimentais abaixo. Síntese

[0107] Os compostos da presente invenção podem ser feitos por meio de uma variedade de métodos descritos nos esquemas reacio- nais de síntese ilustrativos mostrados e descritos a seguir.

[0108] Os materiais de partida e reagentes utilizados na preparação destes compostos, geralmente ou estão disponíveis em fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por meio dos métodos conhecidos por meio daquelas pessoas que são versadas na técnica seguindo os procedimentos apresentados em referências, tais como reagentes de Fieser e Fieser para a Síntese Orgânica; Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1 a 15; Química de Compostos de carbono, Elsevier Science Publishers, 1989 do Rodd, Volumes 1 a 5 e Suplementos; e Reações Orgâncias, Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1 a 40. Os seguintes esquemas de reação de síntese são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações destes esquemas de reação de síntese podem ser feitas e serão sugeridas a uma pessoa que é versada na técnica tendo a referida descrição contida na presente invenção.

[0109] Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reação de síntese podem ser isolados e purificados, se desejado, utilizando as técnicas convencionais, incluindo mas não se limitando a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia, e similares. Tais materiais podem ser caracterizados utilizando os meios convencionais, incluindo as constantes físicas e os dados espectrais.

[0110] A menos que seja especificado de uma outra maneira, as reações descritas na presente invenção podem ser conduzidas sob uma atmosfera inerte, à pressão atmosférica em uma gama de temperaturas de reação de cerca de -78°C a cerca de 150° C, por exemplo, a partir de cerca de 0°C a cerca de 125°C, ou conveni entemente a cerca de temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20°C .

[0111] O Esquema A abaixo ilustra um procedimento de síntese utilizável para preparar os compostos específicos de fórmula I, em que X, R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos na presente invenção.

ESQUEMA A

[0112] Na etapa 1 do Esquema A, o composto de dicloropirimidina A é feito reagir com o reagente b, com a finalidade de se obter o composto de pirimidina c. A reação da etapa 1 pode realizar-se sob condições de solventes polares. Em modalidades da presente invenção, onde X é -O- (o reagente b é um álcool), a reação da etapa 1 pode ser levada a cabo na presença de uma base.

[0113] Seguindo a etapa 1, uma das etapas 2a, 2b e 2c é realizada. Na fase 2a, o composto de pirimidina c é submetido a reação com o composto de 4-amino-pirazol d1 para proporcionar um composto de aminopirimidina de fórmula III. Na etapa 2b, o composto de pirimidina c faz-se reagir com o composto de 5-amino-pirazol d2, para se obter um composto de aminopirimidina de fórmula IV. Na etapa 2c, o composto de pirimidina c é tratado com o composto de 3-amino-pirazol d3, para obter-se um composto aminopirimidina de acordo com a presente invenção. A reação de etapas 2a-2c pode ter lugar em solvente polar prótico e na presença de um ácido tal como HCl.

[0114] Muitas variações no procedimento do Esquema A são possíveis e serão evidentes por meio daquelas pessoas que são versadas na técnica. Os detalhes específicos para a produção de compostos da presente invenção são descritos nos Exemplos abaixo. Administração e Composição Farmacêutica

[0115] A presente invenção inclui as composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual, a mistura racêmica ou não racêmica de isôme- ros ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em conjunto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e / ou profiláticos.

[0116] Em geral, os compostos da presente invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por meio de qualquer um dos modos de administração aceitos para os agentes que servem utilidades semelhantes. As gamas de dosagem adequadas são tipicamente de 1 a 500 mg diariamente, por exemplo, de 1 a 100 mg por dia, e em algumas modalidades de 1 a 30 mg por dia, dependendo de numerosos fatores tais como a gravidade da doença a ser tratada, da idade e da saúde relativa do indivíduo, a potência do composto utilizado, a via e forma de administração, a indicação para a qual a administração é dirigida, e as preferências e experiência do médico assistente envolvido. Uma pessoa que é versada na técnica de tratamento de tais doenças será capaz, sem experimentação indevida e confiando no conhecimento pessoal e na descrição deste Pedido, de determinar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma dada doença.

[0117] Os compostos da presente invenção podem ser administrados como formulações farmacêuticas incluindo as apropriadas para administração oral (incluindo bucal e sub-lingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal ou parentérica (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por meio da inalação ou insuflação. Um modo particular de administração é geralmente oral utilizando um regime de dosagem diário conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição.

[0118] Um composto ou compostos da presente invenção, juntamente com um ou mais adjuvantes convencionais, veículos, ou diluen- tes, podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitárias podem ser constituídas por meio dos ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e as formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurável com a gama de dosagem diária pretendida a ser empregue. As composições farmacêuticas podem ser empregues como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, semissólidos, pós, formulações de libertação retardada, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias para uso oral; ou sob a forma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou sob a forma de soluções injetáveis estéreis para utilização parentérica. As formulações que contêm cerca de um (1) miligrama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 a cerca de cem (100) miligramas, por comprimido, são em conformidade as formas de dosagem unitárias representativas apropriadas.

[0119] Os compostos da presente invenção podem ser formulados em uma ampla variedade de formas de dosagem de administração por via oral. As composições farmacêuticas e as formas de dosagem podem compreender um composto ou compostos da presente invenção, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou como componente ativo. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, sachês, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos, ou um material encapsulante. Em pós, o veículo é geralmente um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativo é geralmente misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos podem conter desde cerca de um (1) a cerca de setenta (70) por cento do composto ativo. Os veículos apropriados incluem, mas não estão limitados a, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboxi- metilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau, e similares. O termo "preparação" destina-se a incluir a formulação do composto ativo com material de encapsulação como veículo, proporcionando uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem veículos, está rodeado por um veículo, que está em associação com ele. Do mesmo modo, os sachês e lozangos estão incluídos. Os comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, sachês e lozangos podem ser formas sólidas como adequadas para administração oral.

[0120] Outras formas apropriadas para a administração por via oral incluem as preparações em forma líquidas, incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas ou preparações em forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes do uso em preparações sob forma líquida. As emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas de propi- leno-glicol ou podem conter agentes emulsionantes, por exemplo, tais como lecitina, mono-oleato de sorbitano, ou acácia. As soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo o componente ativo em água e adição de corantes, aromatizantes, estabilizantes, e agentes de es- pessamento. As suspensões aquosas podem ser preparadas por meio da dispersão do componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metil- celulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos. As preparações em forma sólida incluem soluções, suspensões e emulsões e podem conter, em adição ao componente ativo, corantes, sabores, estabilizadores, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, agentes de espessamento, agentes solubilizantes, e similares.

[0121] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração parentérica (por exemplo, por injeção, por exemplo injeção de bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-cheias, infusão de pequeno volume ou em recipientes multi-dose com adição de um conservante. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo soluções em polietileno-glicol aquoso. Exemplos de veículos oleosos ou não aquosos, diluentes, solventes ou veículos adequados incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, o azeite), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podem conter os agentes de formulação tais como agentes conser-vantes, umectantes, emulsionantes ou de suspensão, estabilizantes e / ou dispersantes. De uma maneira alternativa, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó, obtido por meio do isolamento asséptico de sólido estérila ou por meio da liofilização a partir de solução para constituição antes da utilização com um veículo adequado, por exemplo, água estéril isenta de pirogênio.

[0122] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração tópica à epiderme como pomadas, cremes ou lo- ções, ou como um adesivo transdérmico. As pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes de espessamento e / ou gelificantes. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral também contêm um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de espessamento, agentes corantes, ou agentes de suspensão. As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem as pastilhas compreendendo agentes ativos em uma base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; as pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e os lavadores bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.

[0123] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácidos graxos ou manteiga de cacau é primeiro fundida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, por meio da agitação. A mistura homogénea fundida é então vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar, e a solidificar.

[0124] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para a administração vaginal. Os pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo, além do ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.

[0125] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para a administração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente na cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou pulverizador. As formulações podem ser proporcionadas em uma forma única ou de múltiplas doses. Neste último caso de um conta-gotas ou pipeta, isto pode ser conseguido pe- lo paciente administrando um volume apropriado, predeterminado da solução ou suspensão. No caso de um pulverizador, isto pode ser conseguido, por exemplo por meio de uma bomba de spray de atomi- zação doseadora.

[0126] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração de aerossol, particularmente para o trato respiratório e incluindo a administração intranasal. O composto terá geralmente um tamanho de partícula pequeno, por exemplo da ordem de cinco (5) microns ou menos. Tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo, por meio da micronização. O ingrediente ativo é proporcionado em uma embalagem pressurizada com um propulsor adequado tal como um clorofluorocarboneto (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorote- trafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol pode convenientemente também conter um tensoativo tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por meio de uma válvula calibrada. Em alternativa, os ingredientes ativos podem ser proporcionados na forma de um pó seco, por exemplo uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirro- lidina (PVP). O veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dose unitária, por exemplo em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, embalagens, de gelatina ou plástico bolha a partir das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

[0127] Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para a administração de libertação sustentada ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de entrega de fármaco transdérmica ou subcutânea. Estes siste- mas de entrega são vantajosos quando a libertação sustentada do composto e quando é necessária a conformidade do paciente com um regime de tratamento é crucial. Os compostos em sistemas de libertação transdérmica são frequentemente ligados a um suporte sólido para a pele adesiva. O composto de interesse pode também ser combinado com um intensificador de penetração, por exemplo, Azona (1- dodecilazaciclo-heptan-2-ona). Os sistemas de entrega de libertação sustentada estão inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por meio da cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana solúvel de lipídio, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliláctico.

[0128] As preparações farmacêuticas podem estar em formas de dosagem unitárias. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo as quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas de preparação, tais como comprimidos embalados, cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, cachet, ou pastilha propriamente dita, ou pode ser o número apropriado de qualquer um dos mesmos na forma embalada.

[0129] Outros veículos farmacêuticos adequados e suas formulações são descritos em Remington: A Ciência e a Prática de Farmácia 1995, editado por EW Martin, Mack Publishing Company, 19 a edição, Easton, Pensilvânia. As formulações farmacêuticas representativas que contêm um composto da presente invenção são descritas abaixo. Utilidade

[0130] Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de doenças ou condições mediadas por LRRK2, incluindo as doenças neurodegenerativas, tais como doença de Parkinson, demên- cia do corpo de Lewy e doença de Huntington e para a melhoria da memória cognitiva em geral, em indivíduos com necessidade dos mesmos. Exemplos

[0131] As seguintes preparações e exemplos são dados para permitir às pessoas que são versadas na técnica a compreender mais claramente e praticar a presente invenção. Eles não devem ser considerados como limitativos do âmbito da presente invenção, mas como sendo meramente ilustrativos e representativos da mesma.

[0132] A menos que seja indicado de uma outra forma, todas as temperaturas, incluindo pontos de fusão (isto é, PF) estão em graus Celsius (°C). Deve notar-se que a reação que produz o produto indicado e / ou o desejado pode não resultar necessariamente diretamente da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, pode haver um ou mais intermediários que se produzem na mistura que, em última análise conduz à formação do produto indicado e / ou o desejado. As seguintes abreviaturas podem ser utilizadas nas Preparações e Exemplos. Abreviaturas AcOH Ácido acético AIBN 2,2' -azobis (2-metilpropionitrila) ATM. atmosfera (BOC) 2° dicarbonato de di-terc-butila Dba tris (dibenzilideneacetona) DCM Diclorometano / cloreto de metileno DIAD azodicarboxilato de di-isopropila DIPEA di-isopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DME 1,2-Dimetoxietano DMF N, N-Dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila DPPF 1,1 ‘ -bis (difenilfosfino) ferroceno Et2O Éter de etila EtOH Etanol / álcool de etila EtOAc Acetato de etila HATU hexafluorofosfato de 2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-il)- 1,1,3,3- tetrametil urônio metanamínio HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N‘, N’ -tetra- metilurônio HOBT 1-Hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografia líquida de alta pressão RP HPLC Cromatografia líquida de alta pressão de fase reversa i -PrOH álcool de Isopropanol/de isopropila LCMS Cromatografia Líquida/Espectroscopia de Massa MeOH metanol/álcool de metila MW Micro-ondas NBS N-Bromossuccinimida NMP 1-metil-2-pirrolidinona PSI Libra por polegada quadrada RT Temperatura ambiente SFC Cromatografia de fluido supercrítico TBDMS terc-butildimetilsilila TFA Ácido Trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC Cromatografia em camada fina Xfos 2-diciclo-hexilfosfino-2 ‘,4’, 6’-triisopropilbifenila Método de Cromatografia Líquida - Espectometria de Massa A

[0133] LC-MS foi realizada em um Agilent 1200 Series LC acopla do a um espectrômetro de massa de quadrupolo Agilent 6140 utilizando uma coluna Agilent SD-C18 (1,8 m, 2,1 x 30 mm) com um gradiente linear de 3 a 95 % de acetonitrila / água (com 0,05 % de ácido trifluo- roacético em cada fase móvel) dentro de 8,5 minutos e mantida a 95 % durante 2,5 minutos. Método de Cromatografia líquida - espectrometria de massa B

[0134] LC-MS foi realizada em um Waters 2795 Alliance HT HPLC Waters 2996 com detector de díodos acoplado a um Micromass ZQ, espectrômetro de massa de quadripolo único usando uma coluna Fe- nomenex Luna C18 (2) coluna (5 um, 100 mm x 4,6 mm, mais cartucho de guarda) com um gradiente linear de 5 a 95 % de acetonitrila / água (com 0,1 % de ácido fórmico em cada fase móvel) dentro de 3,5 minutos e mantida a 95 % durante 2,0 minutos. Método de Cromatografia líquida - espectrometria de massa C

[0135] LC-MS foi realizada em um Waters 2795 Alliance HT HPLC Waters 2996 com detector de díodos acoplados a um Micromass ZQ, espectrômetro de massa de quadripolo único usando uma coluna Waters Xterra MS C18 (5 um, 100 mm x 4,6 mm, mais cartucho de guarda) sendo inicialmente realizada a 5 % de acetonitrila / água (com bicarbonato de amônio a 10 mM na fase móvel aquosa) durante 0,5 minutos, seguido de um gradiente linear de 5 a 95 % dentro de 3,5 minutos e depois foi mantida a 95 % durante 1,5 minutos. Métodos Analíticos

[0136] A ressonância magnética nuclear 1H (RMN) foi realizada utilizando um instrumento Bruker operando a 400 ou 500 MHz utilizando a temperatura ambiente em cerca de solvente a menos que indicado de outra forma. Em todos os casos, os dados de RMN foram consistentes com as estruturas propostas. Os desvios químicos característicos (δ) são dados em partes-por-milhão, utilizando abreviaturas convencionais para a designação dos picos principais: por exemplo, s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; dd, dupleto de dupletos; dt, dupleto de tripletos; br, largo. Sempre que a cromatografia em camada fina (TLC) foi utilizada refere-se a TLC de silica gel usando placas de sílica-gel 60A MK6F, Rf é a distância percorrida pelo composto dividida pela distância percorrida pelo solvente em uma placa de TLC. A cromatografia instantânea refere-se a cromatografia em sílica-gel e é levada a cabo usando um SP4 ou um sistema de MPLC Isolara 4 (fabricado por Biotage); cartuchos de sílica-gel pré-embalados (fornecidos pela biotagem); ou usando cromatografia em coluna de vidro convencional. Preparação do composto

[0137] Quando a preparação de materiais de partida não é descrita, estes estão disponíveis comercialmente, conhecidos na literatura, ou facilmente obtidos por meio das pessoas que são versadas na técnica usando os procedimentos padrão. Onde é afirmado que os compostos foram preparados de forma análoga aos exemplos anteriores ou intermediários, será apreciado pela pessoa que é versada na técnica que o tempo de reação, o número de equivalentes dos reagentes e da temperatura podem ser modificados para cada reação específica e que pode ser necessário ou desejável empregar diferentes técnicas de trabalho ou de purificação. Quando as reações são realizadas utilizando a irradiação de micro-ondas, o micro-ondas utilizado, é um iniciador 60 fornecido por Biotage. A energia real fornecida varia durante o curso da reação, a fim de manter uma temperatura constante.

[0138] Os Compostos feitos nos exemplos seguintes encontram-se resumidos nas tabelas abaixo, que apresentam os valores de afinidade para LRRK2 (Ki, micromolar) para os compostos representativos em conjunto com o método de LCMS (M), tempo de retenção LC (RT) em minutos, e valores de Espectro de Massa m / z (peso molecular). Intermediário 1 2,5-Dicloro-N-metilpirimidina-4-amina

[0139] A uma solução resfriada (0°C) de 2,4,5-tricl oropirimidina (2,0 g, 11 mmols) em metanol (30 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de metilamina a 2 M em metanol (6,3 mL). A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi, em seguida, concentrada e dissolvida novamente em DCM. A solução foi lavada com NaHCO3 saturada, salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia em coluna (0 a 40 % EtOAc em heptano) para dar 2,5-dicloro-N-metil-pirimidin-4-amina (0,9 g,50 %). 1H-RMN (DMSO): δ 8,13 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 2,86 (d, J = 4,5,3H). Intermediário 2: 5-Bromo-2-cloro-N-metil-pirimidin-4-amina

[0140] A uma solução resfriada (0°C) de 5-bromo-2,4 - dicloropirimidina (5,0 g, 22 mmols) em metanol (42 mL) foi adicionada gota a gota uma solução a 33 % em peso de metilamina em etanol (3,3 mL). A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, concentrada. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia em coluna (0 a 10 % de metanol em DCM) para dar 5-bromo-2-cloro-N-metil-pirimidin-4-amina (1,8 g,39 %). 1H-RMN (DMSO): δ 8,22 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 2,85 (d, J = 3,9,3H). Intermediário 3 2-Cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina

[0141] A uma solução resfriada (-10°C) de 2,4-diclo ro-5-trifluoro- metilpirimidina (20 g, 0,089 mol) em metanol (100 mL) foi adicionado trietilamina (12,5 mL, 0,089 mol) e uma solução de metilamina a 2 M em metanol (45 ml). A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi, em seguida, concentrada e re-dissolvida em acetato de etila. A solução foi lavada com NaHCO3 sat., salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia em coluna (5-25 % EtOAc em heptano) para dar origem a 2-cloro-N-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-4-amina (8,6 g, 45 %). 1H-RMN (DMSO): δ 8,37 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 2,90 (s,3H).

[0142] Os Intermediários adicionais preparados utilizando os métodos semelhantes aos descritos acima estão listadas na Tabela 1 abaixo:

Intermediário 8 e 9 1‘,5-dimetil-1’H-1,4’-bipirazol-4-amina e 1‘,3-dimetil- 1 ’H-1,4’-bipirazol-4-amina

[0143] Etapa 1 - 1‘,5-dimetil-4-nitro-1’H-1,4’-bipirazol e 1‘,3-dimetil- 4-nitro-1’H-1,4’-bipirazol

[0144] A uma suspensão de 3-metil-4-nitro-1H-pirazol (350 mg, 2,76 mmols), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-1H- pirazol (859 mg, 4,13 mmols) e acetato de cobre (II) (150 mg, 0,825 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado piridina (87 mg 1,1 mmol). A mistura foi agitada a 95°C sob oxigênio durante 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (30 mL x 3). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de sílica-gel, efetuando a eluição com acetato de etila / éter de petróleo (1/5) para dar uma mistura dos dois regioisômeros (71 mg, 13 %) como um sólido esbranquiçado. Etapa 2 - 1‘,5-dimetil-1’H-1,4’-bipirazol-4-amina e 1‘,3-dimetil-1’H-1,4’- bipirazol-4-amina

[0145] Uma suspensão da mistura de 1‘,5-dimetil-4-nitro-1’H-1,4’- bipirazol e 1‘,3-dimetil-4-nitro-1’H-1,4’-bipirazol (71 mg, 0,34 mmol) e 10 % Pd / C (50 mg) em metanol (10 mL) foi agitada a 55°C sob H2 durante 3 h. O material insolúvel foi removido por meio da filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para se obter os dois compostos do título como uma mistura (50 mg, 83 %). Intermediário 10 1-(3-flúor-tetra-hidro-2H-piran-4-il) -3-metil-1H-pirazol- 4-amina

Etapa 1 - 3-flúor-tetra-hidro-2H-piran-4-ol

[0146] NaBH4 (190 mg, 5,00 mmols) foi adicionado à mistura de 3- flúor-tetra-hidropiran-4-ona (300 mg, 2,50 mmols) em CH3CN (3 mL). Depois de ser agitada a 20°C durante 10 h, H2O (10 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3), seca com sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar os compostos do título (200 mg, 62 %) como óleo. Etapa 2 - Metanossulfonato de 3-flúor-tetra-hidro-2H-piran-4-ila

[0147] MsCl (189 mg, 1,65 mmol) foi adicionado a uma mistura de 3-flúor-tetra-hidro-2H-piran-4-ol (180 mg, 1,5 mmol) e trietilamina (0,5 mL) a 0°C. A solução foi agitada à temperatura ambi ente durante 4 h, H2O (10 mL) foi adicionado para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3), seca com sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar os compostos do título (300 mg, 91 %) como óleo. Etapa 3 - 1-(3-flúor-tetra-hidro-2H-piran-4-il) -3-metil-4-nitro-1H-pirazol

[0148] Uma mistura de metanossulfonato de 3-flúor-tetra-hidro-2H- piran-4-ila (60 mg, 0,50 mmol),3-metil-4-nitro-1H-pirazol (98 mg, 0,50 mmol), e Cs2CO3 (243 mg; 0,750 mmol) em DMF (2,0 mL) foi agitada a 100°C durante 2 h. Depois de resfriar, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3), lavada com H2O (20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas com sulfato de sódio, e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar os compostos do título (60 mg,56 %) como óleo. LC-MS (ESI): m / z = 230 (M + H) +. Etapa 4 - 1-(3-flúor-tetra-hidro-2H-piran-4-il) -3-metil-1H-pirazol-4- amina

[0149] Uma mistura de 1-(3-flúor-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-3-metil- 4-nitro-1H-pirazol (60 mg, 0,26 mmol) e 10 % Pd / C (30 mg) em metanol (5 mL) foi agitada sob H2 à temperatura ambiente durante 5 h. O material insolúvel foi removido por meio da filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (40 mg, 77 %) como óleo. LC-MS (ESI): m / z = 200 (M + H) +. Intermediários 11 e 12 3-metil-1-(2 (1-metil-1H-pirazol-3-il) etil) -1H- pirazol-4-amina e 5-metil-1-(2 (1-metil-1H-pirazol-3-il) etil) -1H-pirazol- 4-amina

Etapa 1 - 2 (1H-pirazol-3-il)aceto-hidrazida

[0150] Uma solução de 5-nitropiridino-2-ol (5,0 g, 36 mmols) em hidrato de hidrazina (20 mL) foi agitada a 100°C du rante 3 h. Depois de resfriar, a mistura foi concentrada para dar o composto do título (5,0 g, 100 %) como um óleo vermelho. LC-MS (ESI): m / z = 141-(M + H) +. Etapa 2 - Ácido 2 (1H-pirazol-3-il)acético

[0151] Uma solução de 2-(1H-pirazol-3-il) acetohidrazida (5,0 g, 36 mmols), em HCL con. (200 mL) foi agitada a 100°C du rante 3 h. Os materiais insolúveis foram separados por meio da filtração, o filtrado foi concentrado para dar o composto do título (4,0 g, 89 %) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m / z = 127 (M + H) +. Etapa 3 - Acetato de 2 (1H-pirazol-3-il) de etila

[0152] Uma solução de ácido 2-(1H-pirazol-3-il) acético (4,0 g, 32 mmols) e H2SO4 cnc. (1,0 mL) em etanol (100 mL) foi submetida a refluxo durante a noite. Após concentração, o resíduo foi tratado com uma solução aquosa de NaHCO3, extraída com acetato de etila, seca com Na2SO4. A remoção do solvente deu o composto do título (4,6 g, 94 %) como óleo castanho. LC-MS (ESI): m / z = 155 (M + H) +. Etapa 4 - Acetato de 2 (1-metil-1H-pirazol-3-il) de etila

[0153] A uma mistura de acetato de 2-(1H-pirazol-3-il) de etila (1,0 g, 6,5 mmols) e Cs2CO3 (4,2 g, 13 mmols) em DMF (5 mL) foi adicionado iodometano (1,84 g, 13,0 mmols). A mistura foi agitada a 0°C durante 6 h. H 2 O (20 ml) foi então adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml), secas com sulfato de sódio, e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto do título (600 mg,55 %) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI): m / z = 169 (M + H) +. Etapa 5 - 2 (1-metil-1H-pirazol-3-il)etanol

[0154] A uma solução de acetato de 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etila (600 mg, 3,57 mmols) em THF (10 ml) foi adicionado complexo de bo- rano-tetra-hidrofurano (10 ml, 1,0 M). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. CH3OH (10 ml) e H2O (10 ml) foram adicionados e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml), secas com sulfato de sódio, e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto do título (400 mg, 89 %) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI): m / z = 127 (M + H) +. Etapa 6 - Metanossulfonato de 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etila

[0155] A uma mistura de 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etanol (400 mg, 3,18 mmols), Et3N (641 mg, 6,35 mmols) em CH2Cl2 (20 ml) foi adicionado cloreto de mesila (579 mg; 5,08 mmols), gota a gota, a 0°C. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi diluída com CH2Cl2, lavada com HCl aq. de NaHCO3, seca com Na2SO4. A remoção do solvente proporcionou o composto do título (600 mg, 93 %) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI): m / z = 205 (M + H) +. Etapa 7 - 3-metil-1-(2-1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)-4-nitro-1H-pirazol e 5- metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)-4-nitro-1H-pirazol

[0156] Uma mistura de metanossulfonato de 2-(1-metil-1H-pirazol- 3-il)etila (600 mg, 2,94 mmols),3-metil-4-nitro-1H-pirazol (373 mg, 2,94 mmols), e Cs2CO3 (1,92 g,5,882 mmols) em DMF (20 ml) foi agitada a 100°C durante 2 h. H2O (20 ml) foi adicionado e a m istura resultante foi extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml), secas com sulfato de sódio, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de preparação TLC eluindo com éter de petróleo / acetato de etila (1/1) para se obter o composto do título (600 mg, 87 %) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m / z = 236 (M + H) +. Etapa 8 - 3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)-1H-pirazol-4-amina e 5-metil-1-(2 (1-metil-1H-pirazol-3-il) etil)-1H-pirazol-4-amina

[0157] A uma mistura de 3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etil) - 4-nitro-1H-pirazol e 5-metil-1-(2(1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)-4-nitro-1H- pirazol (300 mg, 1,28 mmols) em metanol (25 ml), foi adicionado 10 % Pd / C (30 mg). A mistura de reação foi agitada sob H2 à temperatura ambiente durante 1H. O material insolúvel foi removido por meio da filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (260 mg, 99 %) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m / z = 206 (M + H) +. Intermediário 13 3-metil-1-(3-metilaxetan-3-il)-1 H-pirazol-4-amina

Etapa 1 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)malonato de dietila

[0158] A uma solução de 3-metil-4-nitro-1H-pirazol (3,81 g, 30,0 mmols) em DMF (20 mL) foi adicionado K2CO3 (8,28 g, 60,0 mmols) e 2-bromo-2-metilmalonato de dietila (9,10 g, 36,0 mmols). A mistura foi agitada a 100°C durante 20 h. A mistura de reação foi então tratada com H2O (500 mL), extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A camada orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por meio da cro- matografia em coluna de sílica-gel, efetuando a eluição com éter de petróleo / acetato de etila (10/1) para se obter o composto do título (3,6 g, 41 %) como óleo. LC-MS (ESI): m / z = 300 (M + H) +. Etapa 2 - 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propano-1,3-diol

[0159] A uma solução de 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il) malonato de dietila (3.588 mg, 12,00 mmols) em metanol (50 mL) foi adicionado NaBH4 (890 mg, 24,0 mmols). Depois de ser agitada a 20°C durante 2 h, a reação foi extinta de H2O (500 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A fase orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de sílica-gel, efetuando a eluição com éter de petróleo / acetato de etila (5/1) para se obter o composto do título (900 mg,35 %) como um sólido amarelo. LC- MS (ESI): m / z = 216 (M + H) +. Etapa 3 - 4-metilbenzenossulfonato de 3-hidróxi-2-metil-2-(3-metil-4- nitro-1H-pirazol-1-il) propila

[0160] A uma solução de foi adicionado 2-metil-2-(3-metil-4-nitro- 1H-pirazol-1-il)propano-1,3-diol (860 mg, 4,00 mmols) em piridina (10 ml) cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila (760 mg, 4,00 mmols). A mistura foi então submetida a refluxo durante 20 h. Depois de resfriar, a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio da cromato- grafia em coluna de sílica-gel, efetuando a eluição com éter de petróleo / acetato de etila (5/1) para se obter o composto do título (670 mg, 45 %) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m / z = 370 (M + H) +. Etapa 4 - 3-metil-1-(3-metilaxetan-3-il)-4-nitro-1H-pirazol

[0161] A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 3-hidróxi-2- metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il) propila (660 mg, 1,80 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado NaH (90 mg, 60 %, 2,2 mmols) a 0°C. A mistura foi então aquecida a refluxo durante 2 h. Depois de resfriar, a mistura foi tratada com H2O (1 mL). Após concentração, o resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de sílica-gel, efetuando a eluição com éter de petróleo / acetato de etila (10/1) para se obter o composto do título (280 mg, 80 %) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m / z = 198 (M + H) +. Etapa 5 - 3-metil-1-(3-metilaxetan-3-il)-1H-pirazol-4-amina

[0162] A uma solução de 3-metil-1-(3-metilaxetan-3-il)-4-nitro-1H- pirazol (275 mg, 1,40 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado Raney Ni (20 mg) e hidrato de hidrazina (80 %, 2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O material insolúvel foi removido por meio da filtração e o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título (220 mg, 94 %) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m / z = 168 (M + H) +. Intermediários 14 e 15 3-cloro-1-(2 (4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)- propan-2-il)-1H-pirazol-4-amina e 3-cloro-1-(2 (1-metil-1H-1,2,4-triazol- 3-il)-propan-2-il)-1H-pirazol-4-amina

Etapa 1 - 2-(3-cloro-4-nitro-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoato de etila

[0163] A uma solução de 3-cloro-4-nitro-1H-pirazol (1,0 g, 6,8 mmols) em DMF (30 mL) foi adicionado 2-bromo-2-metilpropanoato de etila (2,00 g, 10,2 mmols) e Cs2CO3 (4,40 g, 13,6 mmols). A mistura foi agitada a 100°C durante 2 h. Após filtração, a solução foi vertida em água e extraída com acetato de etila por três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi evaporado sob vácuo, o resíduo foi purificado por meio da cromato- grafia em coluna de sílica-gel para se obter o composto do título (1,2 g, 68 %) como um óleo amarelado. LC-MS (ESI): m / z = 262,0 (M + H) +. Etapa 2 - Ácido2(3-cloro-4-nitro-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoico

[0164] A uma solução de acetato de 2-(3-cloro-4-nitro-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropanoato de etila (1,0 g, 3,8 mmols) em THF (5 mL) foi adicionado LiOH (500 mg, 22,8 ml ), iPrOH (5 mL), e H2O (5 mL). A mistura foi submetida a refluxo durante 2 h. O solvente foi evaporado sob vácuo. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila por três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2SO4 anidro. A remoção do solvente dá o composto do título (850 mg, 95 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m / z = 234,1-(M + H) +. Etapa 3 - 2 (3-cloro-4-nitro-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanamida

[0165] A uma solução de ácido 2-(3-cloro-4-nitro-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanoico (800 mg, 3,40 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado SOCl2 (500 mg, 22,8 ml ) e DMF (uma gota). A mistura foi submetida a refluxo a 50°C durante 2h. O solvente foi evaporado sob vácuo. Ao resíduo resultante em DCM (10 mL) foi adicionado NH4OH (2 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Depois o solvente foi evaporado sob vácuo, o resíduo resultante foi purificado por meio da cromatografia em coluna de sílica-gel, efetuando a eluição com éter de petróleo / acetato de etila (10: 1) para se obter o composto do título (650 mg, 81 %) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m / z = 233,2 (M + H) +. Etapa 4 - (Z)-2-(3-cloro-4-nitro-1H-pirazol-1-il)-N-((dimetilamino) meti- leno)-2-metil-propanamida

[0166] Uma mistura de 2-(3-cloro-4-nitro-1H-pirazol-1-il)-2-metil- propanamida (250 mg, 1,10 mmol) em DMF-DMA (1,5 mL) foi agitada a 95°C durante 2 h. A remoção do solvente proporcio nou o composto do título (250 mg, 79 %). LC-MS (ESI): m / z = 288,1-(M + H) +. Etapa 5 - 3-(2-(3-cloro-4-nitro-1 H-pirazol)-propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol

[0167] A uma solução de (Z) -2-(3-cloro-4-nitro-1H-pirazol-il-1)-N - ((dimetilamino)metileno)-2-metilpropanamida (250 mg, 0,867 mmol) em AcOH (1,5 mL) foi adicionada hidrazina (solução aquosa a 85 %, 1,0 mL). A mistura foi agitada a 95°C durante 1,5 h . Então NaHCO3 saturada foi adicionada, a mistura foi extraída com acetato de etila por três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2SO4 anidro. A remoção do solvente proporcionou o composto do título (250 mg, 97 %) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI): m / z = 257,2 (M + H) +. Etapa 6 - 3-(2-(3-cloro-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-4-metil-4H- 1,2,4-triazol e 3-(2-(4-nitro-1H-pirazol-1-ila 3-cloro)-propan-2-il)-1-metil- 1H-1,2,4-triazol

[0168] A uma solução de 3-(2-(3-cloro-4-nitro-1H-pirazol-1-il)pro- pan-2-il) 4H-1,2,4-triazol (250 mg, 0,972 mmol) em CH3CN (10 mL) foi adicionado Cs2CO3 (650 mg, 2,00 mmols) e Mel (280 mg, 2,00 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após concentração, o resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de sílica-gel, efetuando a eluição com éter de petróleo / acetato de etila (5/1) para se obter os compostos do título (235 mg, 87 %) como óleo incolor. LC-MS (ESI): m / z = 271,2 (M + H) +. Etapa 7 - 3-cloro-1-(2 (4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-propan-2-il) -1H- pirazol-4-amina e 3-cloro-1-(1,2,4-triazol-3-il-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)-propan-2-il)-1H-pirazol-4-amina

[0169] A uma solução da mistura de 3-(2-(3-cloro-4-nitro-1H- pirazol-1-il) propan-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol e 3-(2-(3-cloro-4-nitro- 1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol (100 mg, 0,370 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionado Zn (1,0 g) em solução sat. de NH4Cl (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1H. Após filtração, o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi redissolvido em DCM e a mistura foi novamente filtrada. O filtrado foi concentrado para se obter os compostos do título (80 mg, 90 %). LC- MS (ESI): m / z = 241,2 (M + H) +. Intermediário 16 3-metil-1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)- 1 H-pirazol-4-amina

Etapa 1 - N’-acetil-2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il) propanohi- drazida

[0170] A uma mistura de ácido 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H- pirazol-1-il)propanoico (500 mg, 2,38 mmols) em DCM (20 ml) foi adicionado aceto-hidrazida (211 mg, 2,86 mmols), HATU (1,8 g, 4,76 mmols), e DIPEA (618 mg, 4,76 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1H. Após concentração, o resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de sílica-gel, efetuando a eluição com éter de petróleo / acetato de etila (1 terços) para dar o produto do título (600 mg, 95 %) como um óleo amarelo claro. LC-MS (ESI): m / z = 270,1-(M + H) +. Etapa 2 - 2-metil-5-(2 (3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-il) -1,3,4- oxadiazol

[0171] Uma mistura de N’-acetil-2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pira- zol-1-il)propanohidrazida (500 mg, 1,73 mmol) em tricloreto de fosforila (2 ml) foi agitada a 100°C durante 1H. A reação foi temperada por meio de água gelada. A mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2SO4 anidro. Depois o solvente foi evaporado sob vácuo, o resíduo resultante foi purificado por meio da cromatografia em coluna de sílica-gel, efetuando a eluição com éter de petróleo / acetato de etila (3/1) para se obter o composto do título (320 mg, 68 %) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m / z = 252,3 (M + H) +. Etapa 3 - 3-metil-1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il) -1H- pirazol-4-amina

[0172] A uma mistura de 2-metil-5-(2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1- il)propan-2-il)-1,3,4-oxadiazol (100 mg, 0,400 mmol ) em metanol (10 ml) foi adicionado 10 % Pd / C (50 mg). A mistura de reação foi agitada sob H2 à temperatura ambiente durante 2 h. O material insolúvel foi removido por meio da filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (85 mg, 92 %) como um óleo amarelado. LC-MS (ESI): m / z = 222,3 (M + H) +. Intermediário 17 1 -(-3-il-1-isopropil-1 H-1,2,4-triazol)-propan-2-il)-3- metil-1 H-pirazol-4-amina

Etapa 1 - (Z)-N-((dimetilamino)metileno)-2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H- pirazol-1-il)propanamida

[0173] Uma solução de 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il) propanamida (1,60 g, 7,55 mmols) em DMF-DMA (8,98 g, 75,5 mmols) foi agitada a 95°C durante 2 h. Depois de resfriar, a mistura foi concentrada para dar o composto do título (2,10 g, mais de 100 %). LC-MS (ESI): m / z = 268 (M + H) +. Etapa 2 - 3-(2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-4H-1,2,4- triazol

[0174] Uma solução de (Z)-N-((dimetilamino)metileno)-2-metil-2-(3- metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanamida (2,10 g, 7,55 mmols) e hidrato de hidrazina (6,0 mL) em AcOH (15 mL) foi agitada a 95°C durante 1,5 h. Depois de resfriar, a mistura foi diluída com uma solução aquosa de NaHCO3 e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos com MgSO4, filtrados e concentrados para proporcionar o composto do título (1,3 g, 73 % para 2 etapas). LC-MS (ESI): m / z = 237 (M + H) +. Etapa 3 - 1-isopropil-3-(2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)- 1H-1,2,4-triazol

[0175] A uma solução de 3-(2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1- il)propan-2-il) 4H-1,2,4-triazol (1,3 g, 5,5 mmols) em CH3CN (30 mL) foi adicionado 2-bromopropano (813 mg, 6,60 mmols) e Cs2CO3 (1,79 g,5,50 mmols). A mistura foi agitada a 50°C durante a noite. Depois de resfriar, a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada para dar o composto do título (1,06 g, 70 %). LC-MS (ESI): m / z = 279 (M + H) +. Etapa 4 - 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-propan-2-il)-3-metil-1H- pirazol-4-amina

[0176] Uma mistura de 1-isopropil-3-(2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol- 1-il)propan-2-il)-1H-1,2,4-triazol (600 mg, 2,16 mmols) e 10 % Pd / C (200 mg) em EtOH (25 mL) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio a 50°C durante 2 h. O material insolúvel foi removido por meio da filtração e o filtrado foi evaporado para proporcionar o composto do título (420 mg, 80 %). LC-MS (ESI): m / z = 249 (M + H) +. Intermediário 18 3-metil-1-(2-(5-metilaxazol-2-il)propan-2-il)-1 H-pirazol- 4-amina

Etapa 1 - 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)-N-(prop- 2- inil)propanamida

[0177] A uma solução de ácido 2-metil-2-(4-nitro-1H-pirazol-1-ila 3- metil)propanoico (1,00 g, 4,69 mmols) e prop-2-in-1-amina (387 mg; DIPEA 7,04 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado (908 mg, 7,04 mmols) e HTAU (2,38 g, 7,04 mmols). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 3 h, a mistura foi extraída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada para dar o composto do título (770 mg, 66 %). LC-MS (ESI): m / z = 251-(M + H) +. Etapa 2 - 5-metil-2-(2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-il) oxazol

[0178] Uma mistura de 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il) -N- (prop-2-inil)propanamida (500 mg, 2,00 mmols) e AuCl3 (61 mg; 0,20 mmols) em CH3CN (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 21H. O material insolúvel foi removido por meio da filtração e o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título (200 mg, 40 %). LC-MS (ESI): m / z = 251-(M + H) +. Etapa 3 - 3-metil-1-(2 (5-metilaxazol-2-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4- amina

[0179] Uma mistura de 5-metil-2-(2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)oxazol (200 mg, 0,800 mmol) e 10 % Pd / C (80 mg) em EtOH (10 mL) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 2 h. O material insolúvel foi removido por meio da filtração e o filtrado foi evaporado para proporcionar o composto do título (175 mg, 100 %). LC-MS (ESI): m / z = 221-(M + H) +. Intermediário 19 3-metil-1-(2-(pirimidin-2-il)propan-2-il)-1 H-pirazol-4- amina

Etapa 1 - 2-(2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)pirimidina

[0180] Uma solução de 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il) propanimidamide (500 mg, 2,37 mmols) e 1,1,3,3-tetrametoxipropano (1,94 mg, 11,1 mmols ) em 1,4-dioxano (20 mL) foi agitada a 130°C durante a noite. O material insolúvel foi removido por meio da filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio da cro- matografia em coluna de sílica-gel, efetuando a eluição com éter de petróleo / acetato de etila (3/1) para se obter o composto do título (220 mg,34 %). LC-MS (ESI): m / z = 248 (M + H) +. Etapa 2 - 3-metil-1-(2-(pirimidin-2-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-amina

[0181] Uma mistura de 2-(2 (3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propan- 2-il)pirimidina (220 mg, 0,890 mmol) e 10 % Pd / C (80 mg) em EtOH (10 mL) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 2 h. O material insolúvel foi removido por meio da filtração e o filtrado foi evaporado para proporcionar o composto do título (160 mg, 83 %). LC-MS (ESI): m / z = 218 (M + H) +. Intermediário 20 1-((5-cloro-1 H-pirazol-1-ila4-amino)metil)ciclopropanol

Etapa 1 - 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)ciclopropanocarboxilato de etila

[0182] A uma solução de 1-hidroxiciclopropanocarboxilato de etila (1,040 mg, 8,000 mmols) e PTSA (137 mg, 0,800 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionada uma solução de DHP (1344 mg, 16,00 mmols) em DCM (10 mL) gota a gota a 0°C. A mistura foi agitad a durante 20 h à temperatura ambiente. Após concentração, o resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de sílica-gel, efetuando a eluição com éter de petróleo/acetato de etila (10/1) para se obter o composto em epí- grafe (1500 mg, 85 %) como óleo. LC-MS (ESI): m / z = 215 (M + H) +. Etapa 2 - (1-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)ciclopropil)metanol

[0183] A uma solução de 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)ciclopropa- nocarboxilato de etila (1.500 mg, 7,000 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado LiAlH4 (532 mg, 14,0 mmols) a 0°C. Depoi s de ser agitada durante 30 min a 0°C, a reação foi extinta com H2O (1,0 mL). Após concentração, o resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de sílica-gel, efetuando a eluição com éter de petróleo / acetato de etila (3/1) para se obter o composto do título (920 mg, 77 %) como um óleo incolor. LC-MS (ESI): m / z = 173 (M + H) +. Etapa 3 - 4-nitro-1-((1-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)ciclopropil) metil)- 1H-pirazol

[0184] A uma solução de (1-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)ciclopropil) metanol (515 mg, 3,00 mmols), 4-nitro-1H-pirazol (407 mg, 3,60 mmols), e PPh3 (1,180 mg; 4,500 mmols) em THF (10 mL) adicionou- se DIAD (606 mg, 3,00 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C durante 20 h. Após concentração, o resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de sílica-gel, efetuando a eluição com éter de petróleo / acetato de etila (4/1) para se obter o composto do título (186 mg, 24 %) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m / z = 268 (M + H) +. Etapa 4 - 5-cloro-4-nitro-1-((2-ilóxi-tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)ciclopro- pil)metil)-1H-pirazol

[0185] A uma solução de 4-nitro-1-((1-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi) ciclopropil)metil)-1H-pirazol (186 mg, 0,700 mmol) em THF (5 mL) a - 70°C sob N2 foi adicionado LHMDS (1 M em THF, 1,0 m L). A mistura foi aquecida até -30°C e agitada durante 30 min. Um a solução de C2Cl6 (344 mg, 1,40 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada a -70°C sob N2. A mistura resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1H. A reação foi então temperada com água. Após a remoção dos voláteis, o resíduo foi purificado por meio da cromatogra- fia em coluna de sílica-gel, efetuando a eluição com éter de petróleo / acetato de etila (5/1) para se obter o composto do título (102 mg,50 %) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m / z = 302 (M + H) +. Etapa 5 - 1- ((4-nitro-1H-pirazol-1-ila 5-cloro)metil)ciclopropanol

[0186] A uma solução de 5-cloro-4-nitro-1-((1-(tetra-hidro-2H-piran- 2-ilóxi)ciclopropil)metil)-1H-pirazol (100 mg, 0,330 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado HCl / dioxano a 2 M (1 mL). A mistura foi agitada durante 2 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por fase reversa Combiflash para proporcionar o composto do título (66 mg, 90 %) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m / z = 218 (M + H) +. Etapa 6 - 1-((4-amino-5-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)ciclopropanol

[0187] A uma solução de 1-((5-cloro-4-nitro-1H-pirazol-1-il)metil) ciclopropanol (66 mg, 0,30 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionado pó de zinco (39 mg, 0,60 mmol ) e NH 4 Cl a 1M (1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por fase reversa Combiflash para proporcionar o composto do título (45 mg, 80 %). LC-MS (ESI): m / z = 188 (M + H) +. Exemplos 1 e 2 N2- (1‘,5-dimetil-1’H-1,4’-bipirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina e N2- (1‘,3-dimetil-1’H-1,4’- bipirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina

[0188] Um frasco de micro-ondas equipado com um agitador magnético foi carregado com a mistura de 1‘,5-dimetil-1’H-1,4’-bipirazol-4- amina e 1‘,3-dimetil-1’H-1,4 ‘-4-amina -bipirazol (50 mg, 0,28 mmol), 2- cloro-N-metil-5-(trifluorometil) pirimidin-4-amina (60 mg, 0,28 mmol), e t-BuOH (3 mL). A mistura foi aquecida a 100°C sob i rradiação de micro-ondas durante 1H. Após a remoção dos voláteis, o resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. para proporcionar N2- (1‘,5-dimetil-1’H- 1,4’-bipirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometila)pirimidina-2,4-diamina (17 mg, 17 %) como um sólido branco e N2-(1‘,3-dimetil-1’H-1,4’-bipirazol- 4-il)N4-metil-5(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina (26 mg, 26 %) como um sólido branco. N2-(1‘,5-dimetil-1’H-1,4’-bipirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil) pirimi- dina-2,4-diamina

[0189] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,99 (s largo, 1H),3,88 (s,3H), 2,86 (s,3H), 2,24 (s,3H). LC-MS (Modo B): m / z = 353,3 (M + H), 4,42 min, > 99,0 % de pureza. N2-(1 ‘,3-dimetil-1’H-1,4’-bipirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil) pirimi- dina-2,4-diamina

[0190] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,11-(s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,07 (s, 1H),3,84 (s,3H), 2,91- (d, J = 4,5 Hz,3H), 2,21-(s,3H). LC-MS (Modo B): m / z = 353,3 (M + H), 4,65 min, > 99,0 % de pureza.

[0191] Os compostos feitos usando o procedimento descrito acima são apresentados na Tabela 2 abaixo, em conjunto com espectrome- tria de massa de baixa resolução (M + H), RMN do próton, e LRRK2 Ki (micromolar) de dados para os compostos selecionados determinados a partir do ensaio descrito abaixo.

Exemplo 8 5-Bromo-N2-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidina- 2,4-diamina

[0192] A uma mistura de 5-bromo-2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina 5 (0,201 g, 0,903 mmol) e 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-amina (0,12 g, 1,08 mmol) em 2-metoxietanol (2 mL) foi adicionado TFA (0,070 mL, 0,9 mmol). A reação foi agitada em um tubo selado a 100°C por 90 minutos. O precipitado resultante foi coletado por meio da filtração. O isolado sólido foi ainda purificado por meio da fase HPLC reversa para pro- 10 porcionar 5-bromo-N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidina- 2,4-diamina (46 mg, 17 %). LCMS (Método A): [MH+] = 297,0 at 2,57 min. 1H-RMN (DMSO): δ 8,28 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,79 (d, J = 3,4, 1H),3,67 (s,3H), 2,82 (d, J = 3,6,3H), 2,14 (s,3H). Ki = 0,017 μM.

[0193] Os Compostos feitos utilizando o procedimento descrito acima são mostrados na Tabela 3 abaixo, juntos com uma espectome- tria de massa em baixa resolução (M+H), próton RMN, e dados LRRK2 Ki (micromolar) para os compostos compostos selecionados determinados a partir do ensaio descrito abaixo.

Exemplo 43: 3-metil-3-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-trifluorometil)pirimi- din-2-ilamino)-1 H-pirazol-1 -il)butanonitrila

Etapa 1 - 3-metil-3-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)butanoato de metila

[0194] Uma solução de 3-metil-4-nitro-1H-pirazol (1,00 g, 7,87 mmols), 3-metilbut-2-enoato de metila (2,20 g, 18,9 mmols), e DBU (3,10 g, 20,5 mmols) em DMF (5,0 mL) foi agitada durante a noite. A mistura foi purificado por fase reversa Combiflash para proporcionar o composto do título (130 mg, 7 %) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI): m / z = 242 (M + H) +. Etapa 2 - Ácido 3-metil-3-(3-metil-4-nitro-1 H-pirazol-1-il)butanoico

[0195] Para uma solução de 3-metil-3-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1- il)butanoato de metila (508 mg, 2,10 mmols) em EtOH (10 mL) e H2O (10 mL) foi adicionada LiOH (265 mg, 6,30 mmols). A mistura de reação foi agitada durante 12 h. A mistura foi acidificada para um pH de cerca de 5. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura, e seca com Na2SO4. A remoção dos solventes proporcionou o composto do título (450 mg, 94 %). LC-MS (ESI): m / z = 228,1-(M + H) +. Etapa 3 - 3-metil-3-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)butanamida

[0196] A uma solução de ácido 3-metil-3(3-metil-4-nitro-1H-pirazol- 1-il)butanoico (450 mg, 1,98 mmol) em SOCl2 (5,0 mL) foi adicionada uma quantidade catalítica de DMF. Depois de ter sido agitada durante 3 h, NH3H2O (173 mg, 4,95 mmols) foi adicionado. A mistura foi ainda agitada durante 3 h. Após a remoção dos voláteis, o resíduo foi extraído com EtOAc, lavado com salmoura, seco com Na2SO4, e concentrado. O resíduo foi purificado por meio de TLC preparado eluindo com acetato de etila / éter de petróleo (1/1 a 1 terços) para se obter o composto do título (372 mg, 83 %). LC-MS (ESI): m / z = 227,1-(M + H) +. Etapa 4 - 3 (4-amino-3-metil-1H-pirazol-1-il)-3-metilbutanamida

[0197] Uma mistura de 3-metil-3-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il) bu- tanamida (372 mg, 1,64 mmol) e 10 % Pd / C (20 mg) em MeOH (10 mL) foi agitada sob atmosfera de H2 durante 4 h. Após filtração do material insolúvel, o filtrado foi concentrado para dar o composto do título (306 mg, 95 %). LC-MS (ESI): m / z = 197,1-(M + H) +. Etapa 5 -3-metil-3-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-ilamino)-1 H-pirazol-1-il)butanamida

[0198] A uma solução de 3-(4-amino-3-metil-1H-pirazol-1-il)-3- metilbutanamida (306 mg, 1,56 mmol) em t-BuOH (2 mL) foi adicionado 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (329 mg, 1,56 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 100°C so b irradiação de micro-ondas durante 1H. Após concentração, o resíduo foi purificado por meio de TLC preparado eluindo com acetato de etila / éter de petróleo (1/3 a 1/1) para se obter o composto do título (347 mg, 60 %). LC-MS (ESI): m / z = 372,2 (M + H) +. Etapa 6 -3-metil-3-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-ilamino)-1 H-pirazol-1-il)butanenitrila

[0199] A uma solução de 3-metil-3-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)butanamida (100 mg, 0,270 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (2 mL) gota a gota a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1H. Depois de se parar a reação com água gelada, a mistura foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura, e seca com Na2SO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparado para dar o composto do título (45 mg, 47 %). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,12-8,03 (m, 2H), 6,69 (s, 1H),5,21-(s, 1H),3,11-(s,3H), 2,98 (s, 2H), 2,25 (s,3H), 1,76 (s, 5 6H). LC-MS (Modo B): m / z = 354,3 (M + H),5,19 min,> 99,0 % de pu reza.

[0200] Os compostos feitos usando o procedimento descrito acima são apresentados na Tabela 10 abaixo, juntamente com a espectro- metria de massa de baixa resolução (M + H), RMN do próton, e 10 LRRK2 Ki (micromolar) de dados para os compostos selecionados determinados a partir do ensaio descrito abaixo.

Exemplo 51: Ensaio de ligação LRRK2 LanthaScreen In Vitro

[0201] Este ensaio foi utilizado para determinar a potência de um composto em inibir a atividade de LRRK2 por meio da determinação de valores Kiapp, IC50, ou de porcentagem de inibição. Em 384 poços de proxiplato F preto, placas de cavidades rasas LRRK2, Eu-anti-GST- anticorpo, marcadores quinase Alexa Fluor ® 236 e composto de ensaio foram incubados juntos.

[0202] A ligação do "marcador" Alexa Fluor ® para uma quinase é detectada por meio da adição de um anticorpo anti-GST marcado com Eu. A ligação do marcador ao anticorpo e uma quinase conduz a um elevado grau de FRET, enquanto que o deslocamento do marcador com um inibidor da quinase resulta em uma perda de FRET.

[0203] As condições de ensaio e os materiais utilizados foram os seguintes:

Preparação da placa do composto:

[0204] A diluição em série os compostos de teste (10 mM) 1: 3,16 (20 ul + 43,2ul) em 100 % de DMSO. Curva de 12pt. A diluição de cada concentração de 1: 33,3 (3ul + 97ul) em tampão de reação. Selo 5ul de placa de ensaio. Concentração de teste do topo Final 100uM Preparação total e branco:

[0205] Em um tampão de reação, 5 ul de DMSO (3%) foi adicionado às cavidades em branco e totais e 5ul de anticorpo anti-GST marcado com Eu (6 nM) foi adicionado às cavidades brancas. Adicionou- se LRRK2 5ul (30nM) / anticorpo anti-GST marcado com Eu (6 nM) misturados para o composto e as cavidades totais. Procedimento de Ensaio:

[0206] Foi adicionado o marcador quinase 5ul (25,5nM) a todas as cavidades. As placas foram incubadas à temperatura ambiente durante uma hora em um agitador de placas (agitação suave). Leia Perkin Elmer EnVision protocolo leitor HTRF Manipulação de dados:

[0207] Calcular a relação: (665/620) * 10000. Subtrair os valores médios de fundo de todos os pontos de dados. Calcular a % do controle para cada valor de teste. Gráfico da % do controle vs concentração do Composto. Calcular o valor Ki (curva XLfit de ajuste - equação de Morrison). Resultados expressos como Ki em uM. Equação para Ki: Y = V0 * (1 - ((x + Ki * (1 + S / Km) Et +) / (2 * Et) - (((x + Ki * (1 + S / Km) + Et) A 2 (4 * Et * x)) A 0,5) / (2 * Et))) Onde Et = 4 nM kd (Marcador) = 8,5 nM Concentração do Marcador (S) = 8,5 nM Exemplo 52 - Ensaio LRRK2 In Vitro

[0208] Este ensaio foi utilizado para determinar a potência de um composto em inibir a atividade de LRRK2 por meio da determinação dos valores de Kiapp, IC50, ou de porcentagem de inibição. Em uma placa de polipropileno, LRRK2, o substrato peptídico fluorescente mar- cado, ATP e o composto de teste foram incubados em conjunto. Usando um LabChip 3000 (Caliper Life Sciences), após a reação, o substrato foi separado por meio da eletroforese capilar em duas populações: fosforilada e não fosforilada. As quantidades relativas de cada uma foram quantificadas por meio da intensidade de fluorescência. LRRK2 Ki foi determinada de acordo com a equação: Y = V0 * (1 - ((x + Ki * (1 + S / Km) Et +) / (2 * Et) - (((x + Ki * (1 + S / Km) + Et) A 2 (4 * Et * x)) A 0,5) / (2 * Et))).

[0209] Os valores de Ki na Tabela 4 e em outras partes deste documento são apresentados em uM.

[0210] As condições de ensaio e os materiais utilizados foram os seguintes:

Materiais: Suporte Sólido: placas de 384 cavidades Pretas de 50 mL de volume de polipropileno (matricial cat # MP101-1-PP) Quinase: LRRK2 G2019S (Invitrogen cat # PV4882). LRRK2 tipo selvagem (Invitrogen cat # PV4874). Substrato: 5FAM-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ-CONH2 Placa não vinculativa: 384 placas de polipropileno bem claras de fundo em V (Greiner cat # 781280). ATP 10 mM (sinalização celular cat # 9804): ATP. Triton X-100: Triton X-100. Brij-35: Brij-35 (Pierce cat # 20150). Reagente do Revestimento # 3: Reagente do revestimento # 3 (Caliper). DMSO: DMSO (Sigma cat # 34869-100ML). Tampão de Reação Completa: H2O / Tris a 25 mM, pH 8,0 / MgCl2 a 5 mM / DTT a 2 mM / 0,01 % de Triton X-100. Solução de paragem: H2O / HEPES a 100 mM, pH 7,2 / 0,015 % de Brij-35 / 0,2 % de reagente de revestimento # 3/20 mM de EDTA. Tampão de Separação: H2O / HEPES a 100 mM, pH 7,2 / 0,015 % de reagente de Brij-35 / 0,1 % de revestimento # 3/1: 200 de Reagente de Revestimento # 8/10 mM EDTA / 5 % de DMSO. Preparação da placa do composto:

[0211] Para diluições em série, 34,6 mL de DMSO foi adicionado às colunas 3 a 24. Para os controlos do ensaio,37,5 mL de DMSO foi adicionado às colunas 1 e 2 das filas A e P. A, D e 50 ul de 25 uM L- 028,831-(Estaurosporina) foi adicionado para as colunas 1 e 2, linha B. Para as amostras: para iniciar a 100 uM,37,5 mL de DMSO foi das colunas 1 e 2, em seguida, 12,5 mL de 10 mM de composto; a começar em 10 uM, 78 mL de DMSO foi adicionado para as colunas 1 e 2, em seguida, 2 ul de 10 mM de composto; e para começar a 1 uM, 25 uM de composto (2 ul de 10 mM de 798 metros cúbicos por dia + ul de DMSO) foi adicionado às colunas vazias 1 e 2. Um instrumento de precisão foi utilizado para realizar as diluições em série 1:3,16 ("PLQU_BM_serial_halflog"). Preparação ATP:

[0212] ATP foi diluída para 282,1 uM em Tampão Quinase completo (a concentração final foi de 130 uM). Preparação total e branco:

[0213] Na Reação Completa de tampão, o substrato foi diluído a 4 uM. Volumes iguais de tampão de Reação completa e 4 mm de substrato foram combinados para se obter o branco. Volumes iguais de tampão de reação completa e 4 uM de substrato foram combinados e a solução combinada foi adicionada a concentração final 2X LRRK2. Procedimento de Ensaio:

[0214] Para uma placa de polipropileno de 50 mL,5 mL / cavidade de tampão / substrato foi adicionado manualmente às cavidades em branco. Um Biomek FX foi utilizado para iniciar a reação da quinase ("SAR PLQU 23 ATP"). Foram adicionados às cavidades apropriadas: 2 ul do composto + 23 ul de ATP; 5 ul / cavidade do composto / ATP na placa de ensaio; 5 ul / cavidade de quinase / substrato na placa de ensaio;

[0215] A placa foi incubada durante 2 horas no escuro. Biomek FX foi utilizado para parar a reação da quinase ("PLQU Stop"), e uma solução a 10 ul / cavidade de parada foi adicionado à placa de ensaio. Os resultados foram lidos na LabChip 3000. Protocolo Lab Chip 3000:

[0216] O LabChip 3000 foi executado com o trabalho "LRRK2 IC50" com as seguintes configurações do trabalho: Pressão: - 9,65KPa (-1,4 psi) Tensão a montante: -500 V Tensão a jusante: -2,350 V Tempo de gole do tampão pós amostra : 75 segundos Tempo de gole do tampão pós corante: 75 segundos Tempo de retardamento final: 200 segundos Exemplo 53 Modelo da doença de Parkinson em camundongo

[0217] A doença de Parkinson pode ser replicada em camundongos e em primatas por meio da administração de 1-meti-4-feniul tetra- hidropiridina (MPTP), uma neurotoxina dopaminérgica nigrostriatal seletiva que produz uma perda de dopamina do estriado dos marcadores terminais do nervo (DA). Os compostos da presente invenção podem ser avaliados quanto à eficácia no tratamento da doença de Parkinson com neurodegenerescência induzida por MPTP seguindo genericamente o protocolo descrito por Saporito et al., J. Farmacologia (1999), Vol. 288, pp. 421-427.

[0218] Resumidamente, MPTP é dissolvida em PBS a concentrações de 2-4 mg / ml, e os camundongos (macho C57 pesando de 20 a 25 g) são dados de uma injeção subcutânea de 20 a 40 mg / kg. Os compostos da presente invenção são solubilizados com hidroxiestea- rato de polietileno glicol e dissolvida em PBS. Os camundongos são administrados 10 ml / kg de solução de composto por meio da injeção subcutânea de 4 a 6 horas antes da administração de MPTP, e em se- guida diariamente durante 7 dias. No dia da última injeção, os camun-dongos são sacrificados e o cérebro médio bloqueado e pós-fixado em paraformaldeído. Os estriados são dissecados, pesados e armazenados a -70°C.

[0219] Os estriados assim recolhidos são avaliados quanto ao teor de dopamina e seus metabolitos de ácido hidroxifenilacético e de ácido homovanílico, por meio de HPLC com deteção eletroquímica como descrito por Sonsalla et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Vol. 242, pp. 850-857. Os estriados podem também ser avaliados utilizando o ensaio de tirosina hidroxilase de Okunu et al., Anal Biochem (1987) Vol. 129, pp. 405 a 411 medindo a evolução 14CO2 associada com a conversão mediada da tirosina hidroxilase de tirosina marcada para a L-dopa. O estriado pode ainda ser avaliado utilizando o ensaio da monoamina oxidase-B como descrito por White et al., Life Sci. (1984), Vol. 35, pp. 827 a 833, e monitorizando a captação de dopamina, tal como descrito por Saporito et al., (1992) Vol. 260, pp. 1400 a 1409.

[0220] Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência às suas modalidades específicas, deverá ser entendido por meio daqueles que são versados na técnica que várias mudanças podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídos sem sair do verdadeiro espírito e âmbito da presente invenção. Em adição, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação particular, material, composição de matéria, processo, etapa ou etapas de processo, ao espírito e âmbito do objetivo da presente invenção. Todas essas modificações são consideradas como estando dentro do âmbito das reivindicações anexas.

Claims (4)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: 4-(ciclopropilamino)-2-((5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-5-carbonitrila; 4-(ciclopropilamino)-2-((3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-5-carbonitrila; 2-((1-(1-cianopropil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-4- (ciclopropilamino)pirimidina-5-carbonitrila; N2-(1-(1-flúor-2-metilpropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; 2-((5-cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-4-(etilamino)pirimidina-5-carbonitrila; 2-metil-2-(3-metil-4-((4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ol; 1-((5-cloro-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclopropanol; N2-(3-cloro-1-(2-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H- pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H- pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(3-metil-1-(3-metilaxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-(2-(1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)propan-2-il)-3-metil- 1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(5-metilaxazol-2-il)propan-2-il)- 1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-metil-1-(3-metilaxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(1-((2-metoxietil)sulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-((2-metoxietil)sulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-((2-metoxietil)sulfonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(5-cloro-1-(2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)- 1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(5-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propil)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(pirimidin-2-il)propan-2-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)- 1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(1-(2-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)-3- metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2- il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)- 1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-cloro-1-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)- 1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(5-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-(3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1H-pirazol- 4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-(3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1H-pirazol- 4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(1-((3R)-3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1H- pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina 3-metil-3-(3-metil-4-((4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)butanenitrila; 2-((3-metil-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)metil)butanenitrila; 2-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1- metil-1H-pirazol-3-il)-2-metilpropanonitrila; 2-metil-2-(1-metil-5-((4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-3-il)propanonitrila; 2-((1-(2-cianopropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-4- (ciclopropilamino)pirimidina-5-carbonitrila; 2-((1-(2-cianopropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-4- (etilamino)pirimidina-5-carbonitrila; 2-metil-2-(3-metil-4-((4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)butanenitrila; e 5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1- metil-1H-pirazol-3-carbonitrila, ou um sal farmaceuticamente do mesmo.

2. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um veículo farmaceuticamente aceitável; e (b) um composto, como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso como substância terapeuticamente ativa.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para o uso como substância terapeuticamente ativa para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Parkinson.