JP6218808B2 - Lrrk2モジュレ−タ−としてのピラゾ−ルアミノピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、LRRK2の機能を調節し、LRRK2により仲介される疾患及び状態、例えば、パ−キンソン病の処置に有用である化合物に関する。
神経変性疾患、例えば、パ−キンソン病、レビー小体病、及びハンチントン病は、何百万もの個人に影響を及ぼす。パ−キンソン病は、患者全体の5〜10%を占める遺伝性のパ−キンソン病を含む、1000人に約1人を悩ます慢性的な進行性の運動系障害である。パ−キンソン病は、動作を指示し、制御する能力の障害を患者に生じさせる、中脳ドーパミンニューロンの進行性の喪失により引き起こされる。初期のパ−キンソン病の症状は、震え、硬直、動作の緩慢、及び障害された均衡である。多数のパ−キンソン病患者はまた、他の症状、例えば、情動的変化、記憶喪失、会話の問題、及び睡眠障害も起こす。
本発明は、
N2−(1’,5−ジメチル−1’H−1,4’−ビピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1’,3−ジメチル−1’H−1,4’−ビピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
4−(シクロプロピルアミノ)−2−((5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−(シクロプロピルアミノ)−2−((3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2−((1−(1−シアノプロピル)−5−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)−4−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
N2−(1−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−((5−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)−4−(エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
5−ブロモ−N2−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン;
2−メチル−2−(3−メチル−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−1−オール;
1−((5−クロロ−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)メチル)シクロプロパノ−ル;
N2−(3−クロロ−1−(2−(4−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(3−メチル−1−(3−メチルオキセタン−3−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−(2−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−(2−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(3−メチル−1−(2−(5−メチルオキサゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(3−メチル−1−(3−メチルオキセタン−3−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(1−((2−メトキシエチル)スルホニル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−((2−メトキシエチル)スルホニル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−((2−メトキシエチル)スルホニル)−5−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(5−クロロ−1−(2−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−エチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(5−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)プロピル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(5−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)プロピル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(3−メチル−1−(2−(ピリミジン−2−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−エチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(3−メチル−1−(2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(1−(2−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(1−(2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−エチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−エチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(5−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)エチル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(3−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(3−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−5−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(3−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)エチル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−(3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−(3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−(3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−((3R)−3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
3−メチル−3−(3−メチル−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)ブタンニトリル;
2−((3−メチル−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)メチル)ブタンニトリル;
3−メチル−3−(3−メチル−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)ブタンニトリル;
2−(5−((4−(エチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)−2−メチルプロパンニトリル;
2−メチル−2−(1−メチル−5−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−3−イル)プロパンニトリル;
2−((1−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)−4−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2−((1−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)−4−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2−((1−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)−4−(エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2−メチル−2−(3−メチル−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)ブタンニトリル;及び
5−((4−(エチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−カルボニトリル
から選択される化合物、又はその医薬塩を提供する。
定義
別段規定されない限り、明細書及び請求項を含む、本出願において用いられる次の用語は、以下に示される定義を有する。明細書及び添付の請求項において用いられる通り、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が別のものを明確に示さない限り、複数の指示対象を含むことに注意すべきである。
一般に、本出願において用いられる命名法は、IUPAC系統的命名法の創出のためのBeilstein Instituteコンピューター化システムであるAUTONOM(登録商標)v.4.0に基づく。本明細書に示される化学構造は、ISIS(商標)バージョン2.2を用いて調製された。構造中の炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、本明細書において、特に指定されない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の空原子価で示され、変化するもの(例えば、Ra、Rb、又はRc)がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変化するものは、空原子価窒素に結合するか、又は一緒になり得る。キラル中心が構造中に存在するが、特異的な立体化学がキラル中心について示されない場合、各キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、構造により包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、かかる互変異性型全てが、構造により包含される。構造中に表される原子は、本明細書において、かかる原子の全ての天然に存在するアイソトープを包含することが意図される。従って、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、炭素原子は、C13及びC14アイソトープを含むことが意味される。
本発明のある種の実施態様は、式I:
(式中:
Xは、−NHであり;
R1は、C1−6アルキル、又はC3−6シクロアルキルであり;
R2は、ハロ;シアノ、又はハロ−C1−6アルキルであり;
R3は、水素;C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;シアノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシスルホニル;R6で1回以上場合により置換されているC3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、R6で1回以上場合により置換されている);R7で1回以上場合により置換されているヘテロシクリル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル(ここで、ヘテロシクリル部分は、R7で1回以上場合により置換されている);R8で1回以上場合により置換されているヘテロアリ−ル;又はヘテロアリ−ル−C1−6アルキル(ここで、ヘテロアリ−ル部分は、R8で1回以上場合により置換されている)であり;
R4は、水素;C1−6アルキル;又はハロであり;
R5は、水素;又はC1−6アルキルであり;
それぞれのR6は、独立して、C1−6アルキル、又はヒドロキシであり;
それぞれのR7は、独立して、C1−6アルキル;又はハロであり;
それぞれのR8は、独立して、C1−6アルキル、又はハロ−C1−6アルキルである)
の化合物、
又はその医薬的に許容される塩に関し、
化合物は、
N2−(1’,5−ジメチル−1’H−1,4’−ビピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1’,3−ジメチル−1’H−1,4’−ビピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
4−(シクロプロピルアミノ)−2−((5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−(シクロプロピルアミノ)−2−((3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2−((1−(1−シアノプロピル)−5−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)−4−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
N2−(1−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−((5−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)−4−(エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
5−ブロモ−N2−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン;
2−メチル−2−(3−メチル−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−1−オール;
1−((5−クロロ−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)メチル)シクロプロパノ−ル;
N2−(3−クロロ−1−(2−(4−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(3−メチル−1−(3−メチルオキセタン−3−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−(2−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−(2−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(3−メチル−1−(2−(5−メチルオキサゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(3−メチル−1−(3−メチルオキセタン−3−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(1−((2−メトキシエチル)スルホニル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−((2−メトキシエチル)スルホニル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−((2−メトキシエチル)スルホニル)−5−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(5−クロロ−1−(2−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−エチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(5−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)プロピル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(5−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)プロピル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(3−メチル−1−(2−(ピリミジン−2−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−エチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(3−メチル−1−(2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(1−(2−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(1−(2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−エチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−エチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(5−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)エチル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(3−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(3−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−5−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(3−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)エチル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−(3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−(3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−(3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−((3R)−3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
3−メチル−3−(3−メチル−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)ブタンニトリル;
2−((3−メチル−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)メチル)ブタンニトリル;
3−メチル−3−(3−メチル−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)ブタンニトリル;
2−(5−((4−(エチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)−2−メチルプロパンニトリル;
2−メチル−2−(1−メチル−5−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−3−イル)プロパンニトリル;
2−((1−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)−4−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2−((1−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)−4−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2−((1−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)−4−(エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2−メチル−2−(3−メチル−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)ブタンニトリル;及び
5−((4−(エチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−カルボニトリル
から選択される。
N2−(1’,5−ジメチル−1’H−1,4’−ビピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1’,3−ジメチル−1’H−1,4’−ビピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
4−(シクロプロピルアミノ)−2−((5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−(シクロプロピルアミノ)−2−((3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2−((1−(1−シアノプロピル)−5−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)−4−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
N2−(1−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−((5−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)−4−(エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
5−ブロモ−N2−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン;
2−メチル−2−(3−メチル−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−1−オール;
1−((5−クロロ−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)メチル)シクロプロパノ−ル;
N2−(3−クロロ−1−(2−(4−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(3−メチル−1−(3−メチルオキセタン−3−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−(2−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−(2−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(3−メチル−1−(2−(5−メチルオキサゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(3−メチル−1−(3−メチルオキセタン−3−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(1−((2−メトキシエチル)スルホニル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−((2−メトキシエチル)スルホニル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−((2−メトキシエチル)スルホニル)−5−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(5−クロロ−1−(2−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−エチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(5−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)プロピル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(5−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)プロピル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(3−メチル−1−(2−(ピリミジン−2−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−エチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(3−メチル−1−(2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(1−(2−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(1−(2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−エチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−エチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(5−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)エチル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(3−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(3−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−5−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(3−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)エチル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−(3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−(3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−(3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−((3R)−3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
3−メチル−3−(3−メチル−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)ブタンニトリル;
2−((3−メチル−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)メチル)ブタンニトリル;
3−メチル−3−(3−メチル−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)ブタンニトリル;
2−(5−((4−(エチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)−2−メチルプロパンニトリル;
2−メチル−2−(1−メチル−5−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−3−イル)プロパンニトリル;
2−((1−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)−4−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2−((1−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)−4−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2−((1−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)−4−(エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2−メチル−2−(3−メチル−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)ブタンニトリル;及び
5−((4−(エチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−カルボニトリル、
から選択される化合物、又はその医薬塩が提供される。
本発明の化合物は、以下に示され、記載される実例の合成反応スキームに表される様々な方法により、作成され得る。
本発明は、少なくとも1個の本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ又は非ラセミ混合物、又は医薬的に許容される塩又はその溶媒和物を、少なくとも1個の医薬的に許容される担体、及び場合により他の治療及び/又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を含む。
本発明の化合物は、神経変性疾患、例えば、パ−キンソン病、レビー小体病、及びハンチントン病を含むLRRK2により仲介される疾患又は状態の処置、及び一般に必要な対象における認知記憶の増強に有用である。
以下の調製及び実施例は、当業者が、本発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために示される。それらは、本発明の範囲を制限すると見なされるべきではなく、単にその説明及び描写と見なされるべきである。
AcOH 酢酸
AIBN 2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)
Atm. 大気
(BOC)2O ジ−tert−ブチルジカルボネ−ト
dba トリス(ジベンジリデンアセトン)
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシラ−ト
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Et2O ジエチルエ−テル
EtOH エタノ−ル/エチルアルコ−ル
EtOAc 酢酸エチル
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾ−ル−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリンホスフェートメタンアミニウム
HBTU O−ベンゾトリアゾ−ル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル
HPLC 高圧液体クロマトグラフィ−
RP HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィ−
i−PrOH イソプロパノ−ル/イソプロピルアルコ−ル
LCMS 液体クロマトグラフ/質量分析
MeOH メタノ−ル/メエチルアルコ−ル
MW マイクロ波
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
PSI ポンド毎平方インチ
RT 室温
SFC 超臨界液体クロマトグラフィ−
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィ−
Xphos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル
LC−MSを、Agilent 6140 quadrupole mass spectrometerに結合したAgilent 1200 Series LCにて、Agilent SD-C18カラム(1.8μm、2.1×30mm)を用いて、直線勾配の3〜95%アセトニトリル/水(各移動相中の0.05%トリフルオロ酢酸)、8.5分以内で行い、95%で2.5分間維持した。
LC−MSを、Micromass ZQ単一四極子質量分光計に結合したWaters 2996 Diode Array DetectorをもつWaters 2795 Alliance HT HPLC上にて、Phenomenex Luna C18(2)カラム(5μm、100×4.6mm plus guard cartridge)を用いて、直線勾配の5〜95%アセトニトリル/水(各移動相中の0.1%ギ酸)、3.5分以内で行い、95%で2.0分間維持した。
LC−MSを、Micromass ZQ単一四極子質量分光計に結合したWaters 2996 Diode Array DetectorをもつWaters 2795 Alliance HT HPLC上にて、Waters Xterra MS C18カラム(5μm、100×4.6mm plus guard cartridge)を用いて、最初5% アセトニトリル/水(水移動相中の10mM重炭酸アンモニウム)で0.5分間、次に、直線勾配の5〜95%、3.5分以内で行い、次に、95%で1.5分間維持した。
1H核磁気共鳴(NMR)分光法を、400又は500MHzで操作するBruker装置、標準溶媒を用いて、特に指定しなければ室温で行った。全ての場合において、NMRデータは、提示された構造と一致した。特徴的な化学シフト(δ)を、100万当たりの割合で、主要なピークの命名の通常の略語:例えば、s、シングレット;d、ダブレット;t、トリプレット;q、カルテット;dd、ダブレットのダブレット;dt、トリプレットのダブレット;br、広範を用いて示す。薄層クロマトグラフィ−(TLC)を用いる場合、シリカゲル MK6F 60Åプレートを用いたシリカゲルTLCに言及し、Rfは、TLCプレート上で溶媒の移動した距離により割った化合物の移動した距離である。フラッシュクロマトグラフィ−は、シリカゲルクロマトグラフィ−に言及し、SP4又はIsolara 4 MPLCシステム(Biotageにより製造);予めパッケージされたシリカゲルカートリッジ(Biotageにより供給);又は通常のガラスカラムクロマトグラフィ−を用いて行われる。
出発材料の調製が記載されていない場合、市販で入手可能であるか、文献で既知であるか、又は当業者が標準的な方法を用いて容易に得られる。化合物を、先の実施例又は中間体と同様に調製すると述べた場合、反応時間、試薬の当量数、及び温度は、それぞれの具体的な反応について修飾し得ること、及び異なる後処理又は精製技術を用いることが必要であるか、又は望ましいかは、当業者に考慮されるだろう。反応を、マイクロ波照射を用いて行う場合、用いられるマイクロ波は、Biotageにより供給されるInitiator 60である。供給される実際のパワーは、一定の温度を維持するために、反応中に変動する。
メタノ−ル(30mL)中の2,4,5−トリクロロピリミジン(2.0g、11mmol)の冷却(0℃)溶液に、メタノ−ル(6.3mL)中の2Mのメチルアミン溶液を滴下した。反応物を、そのまま室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応物を濃縮し、DCMに溶解した。溶液を、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ−(ヘプタン中の0〜40%のEtOAc)により精製して、2,5−ジクロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン(0.9g、50%)を得た。1H−NMR(DMSO):δ8.13(s,1H),7.89(s,1H),2.86(d,J=4.5,3H)。
メタノ−ル(42mL)中の5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(5.0g、22mmol)の冷却(0℃)溶液に、エタノ−ル(3.3mL)中の33wt%のメチルアミン溶液を滴下した。反応物をそのまま室温まで温めた。次に、反応物を濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ−(DCM中の0〜10%のメタノ−ル)により精製して、5−ブロモ−2−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン(1.8g、39%)を得た。1H−NMR(DMSO):δ8.22(s,1H),7.75(s,1H),2.85(d,J=3.9,3H)。
メタノ−ル(100mL)中の2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(20g、0.089mol)の冷却(−10℃)溶液に、トリエチルアミン(12.5mL、0.089mol)、及びメタノ−ル(45mL)中の2Mのメチルアミン溶液を加えた。反応物を、そのまま室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応物を濃縮して、酢酸エチルに再溶解した。溶液を、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ−(ヘプタン中の5〜25%のEtOAc)により精製して、2−クロロ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(8.6g、45%)を得た。1H−NMR(DMSO):δ8.37(s,1H),7.90(s,1H),2.90(s,3H)。
工程1 − 1’,5−ジメチル−4−ニトロ−1’H−1,4’−ビピラゾ−ル、及び1’,3−ジメチル−4−ニトロ−1’H−1,4’−ビピラゾ−ル
DMF(8mL)中の3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル(350mg、2.76mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル(859mg、4.13mmol)、及び酢酸銅(II)(150mg、0.825mmol)の懸濁液に、ピリジン(87mg、1.1mmol)を加えた。混合物を、95℃、酸素下で12時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、酢酸エチル/石油エ−テル(1/5)で溶出して精製して、2つの位置異性体の混合物(71mg、13%)をオフホワイト色の固形物として得た。
メタノ−ル(10mL)中の1’,5−ジメチル−4−ニトロ−1’H−1,4’−ビピラゾ−ルと1’,3−ジメチル−4−ニトロ−1’H−1,4’−ビピラゾ−ル(71mg、0.34mmol)と10%Pd/C(50mg)の混合物の懸濁液を、55℃、H2下で、3時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して、2つの表題化合物を混合物(50mg、83%)として得た。
工程1 − 3−フルオロ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール
NaBH4(190mg、5.00mmol)を、CH3CN(3mL)中の3−フルオロ−テトラヒドロピラン−4−オン(300mg、2.50mmol)の混合物に加えた。20℃で10時間撹拌後、H2O(10mL)を加えた。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(200mg、62%)を油状物として得た。
MsCl(189mg、1.65mmol)を、3−フルオロ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(180mg、1.5mmol)とトリエチルアミン(0.5mL)の混合物に、0℃で加えた。溶液を、室温で4時間撹拌し、H2O(10mL)を加えて、反応をクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(300mg、91%)を油状物として得た。
DMF(2.0mL)中の3−フルオロ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(60mg、0.50mmol)、3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル(98mg、0.50mmol)とCs2CO3(243mg、0.750mmol)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。冷却後、得られた混合物を、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、H2O(20mL)で洗浄した。有機相を合わせ、塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(60mg、56%)を油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z=230(M+H)+。
メタノ−ル(5mL)中の1−(3−フルオロ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル(60mg、0.26mmol)と10%Pd/C(30mg)の混合物を、H2下、室温で5時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(40mg、77%)を油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z=200(M+H)+。
工程1 − 2−(1H−ピラゾ−ル−3−イル)アセトヒドラジド
ヒドラジン水和物(20mL)中の5−ニトロピリジン−2−オール(5.0g、36mmol)の溶液を、100℃で3時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮して、表題化合物(5.0g、100%)を赤色の油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z=141(M+H)+。
濃HCl(200mL)中の2−(1H−ピラゾ−ル−3−イル)アセトヒドラジド(5.0g、36mmol)の溶液を、100℃で3時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を濃縮して、表題化合物(4.0g、89%)を黄色の固形物として得た。LC−MS(ESI):m/z=127(M+H)+。
エタノ−ル(100mL)中の2−(1H−ピラゾ−ル−3−イル)酢酸(4.0g、32mmol)及び濃H2SO4(1.0mL)の溶液を、一晩還流した。濃縮後、残渣を、NaHCO3水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して、表題化合物(4.6g、94%)を茶色の油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z=155(M+H)+。
DMF(5mL)中のエチル2−(1H−ピラゾ−ル−3−イル)アセテート(1.0g、6.5mmol)とCs2CO3(4.2g、13mmol)の混合物に、ヨ−ドメタン(1.84g、13.0mmol)を加えた。混合物を、0℃で6時間撹拌した。次に、H2O(20ml)を加え、得られた混合物をEtOAc(20ml×3)で抽出した。有機相を合わせ、塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(600mg、55%)を黄色の油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z=169(M+H)+。
THF(10ml)中のエチル2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)アセテート(600mg、3.57mmol)の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン混合物(10ml、1.0M)を加えた。混合物を、室温で12時間撹拌した。CH3OH(10ml)及びH2O(10ml)を加え、得られた混合物をEtOAc(20ml×3)で抽出した。有機相を合わせ、塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(400mg、89%)を黄色の油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z=127(M+H)+。
CH2Cl2(20ml)中の2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)エタノ−ル(400mg、3.18mmol)、Et3N(641mg、6.35mmol)の混合物に、塩化メシル(579mg、5.08mmol)を0℃で滴下した。室温で一晩撹拌後、混合物を、CH2Cl2で希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して、表題化合物(600mg、93%)を黄色の油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z=205(M+H)+。
DMF(20ml)中の2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)エチルメタンスルホネート(600mg、2.94mmol)、3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル(373mg、2.94mmol)とCs2CO3(1.92g、5.882mmol)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。H2O(20ml)を加え、得られた混合物を、EtOAc(20ml×3)で抽出した。有機相を合わせ、塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、prep−TLCにより、石油エ−テル/酢酸エチル(1/1)で溶出して精製して、表題化合物(600mg、87%)を白色の固形物を得た。LC−MS(ESI):m/z=236(M+H)+。
メタノ−ル(25ml)中の3−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)エチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ルと5−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)エチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル(300mg、1.28mmol)の混合物に、10%Pd/C(30mg)を加えた。反応混合物を、H2下、室温で1時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(260mg、99%)を白色の固形物として得た。LC−MS(ESI):m/z=206(M+H)+。
工程1 − ジエチル2−メチル−2−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)マロネート
DMF(20mL)中の3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル(3.81g、30.0mmol)の溶液に、K2CO3(8.28g、60.0mmol)とジエチル2−ブロモ−2−メチルマロネート(9.10g、36.0mmol)を加えた。混合物を、100℃で20時間撹拌した。反応混合物を、H2O(500mL)で処理し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を蒸発させ、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル/酢酸エチル(10/1)で溶出して精製して、表題化合物(3.6g、41%)を油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z=300(M+H)+。
メタノ−ル(50mL)中のジエチル2−メチル−2−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)マロネート(3588mg、12.00mmol)の溶液に、NaBH4(890mg、24.0mmol)を加えた。20℃で2時間撹拌後、反応をH2O(500mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を蒸発させ、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル/酢酸エチル(5/1)で溶出して、表題化合物(900mg、35%)を黄色の固形物として得た。LC−MS(ESI):m/z=216(M+H)+。
ピリジン(10mL)中の2−メチル−2−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−1,3−ジオ−ル(860mg、4.00mmol)の溶液に、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロライド(760mg、4.00mmol)を加えた。次に、混合物を20時間還流した。冷却後、混合物を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル/酢酸エチル(5/1)で溶出して精製して、表題化合物(670mg、45%)を白色の固形物を得た。LC−MS(ESI):m/z=370(M+H)+。
THF(5mL)中の3−ヒドロキシ−2−メチル−2−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロピル4−メチルベンゼンスルホネート(660mg、1.80mmol)の溶液に、NaH(90mg、60%、2.2mmol)を0℃で加えた。次に、混合物を、還流温度まで2時間加熱した。冷却後、混合物をH2O(1mL)で処理した。濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル/酢酸エチル(10/1)で溶出して精製して、表題化合物(280mg、80%)を白色の固形物として得た。LC−MS(ESI):m/z=198(M+H)+。
メタノ−ル(5mL)中の3−メチル−1−(3−メチルオキセタン−3−イル)−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル(275mg、1.40mmol)の溶液に、ラネーニッケル(20mg)及びヒドラジン水和物(80%、2.0mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を濃縮して、表題化合物(220mg、94%)を黄色の固形物として得た。LC−MS(ESI):m/z=168(M+H)+。
工程1 − エチル2−(3−クロロ−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)−2−メチルプロパノエート
DMF(30mL)中の3−クロロ−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル(1.0g、6.8mmol)の溶液に、エチル2−ブロモ−2−メチルプロパノエート(2.00g、10.2mmol)及びCs2CO3(4.40g、13.6mmol)を加えた。混合物を100℃で2時間撹拌した。濾過後、溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−により精製して、表題化合物(1.2g、68%)を黄色がかった油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z=262.0(M+H)+。
THF(5mL)中のエチル2−(3−クロロ−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)−2−メチルプロパノエート(1.0g、3.8mmol)の溶液に、LiOH(500mg、22.8mL)、iPrOH(5mL)、及びH2O(5mL)を加えた。混合物を2時間還流した。溶媒を真空下で蒸発させた。得られた混合物を、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して、表題化合物(850mg、収率95%)を白色の固形物として得た。LC−MS(ESI):m/z=234.1(M+H)+。
DCM(10mL)中の2−(3−クロロ−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)−2−メチルプロパン酸(800mg、3.40mmol)の溶液に、SOCl2(500mg、22.8mL)、及びDMF(滴下)を加えた。混合物を、50℃で2時間還流した。溶媒を真空下で蒸発させた。得られたDCM(10mL)中の残渣に、NH4OH(2mL)を加えた。溶液を室温で0.5時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル/酢酸エチル(10:1)で溶出して精製して、表題化合物(650mg、81%)を白色の固形物として得た。LC−MS(ESI):m/z=233.2(M+H)+。
DMF−DMA(1.5mL)中の2−(3−クロロ−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)−2−メチルプロパンアミド(250mg、1.10mmol)の混合物を、95℃で2時間撹拌した。溶媒を除去して、表題化合物(250mg、79%)を得た。LC−MS(ESI):m/z=288.1(M+H)+。
AcOH(1.5mL)中の(Z)−2−(3−クロロ−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)−N−((ジメチルアミノ)メチレン)−2−メチル−プロパンアミド(250mg、0.867mmol)の溶液に、ヒドラジン(水性、85%、1.0mL)を加えた。混合物を、95℃で1.5時間撹拌した。次に、飽和NaHCO3を加え、混合物を、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して、表題化合物(250mg、97%)を黄色の油状物として得た。LC−MS (ESI):m/z=257.2(M+H)+。
CH3CN(10mL)中の3−(2−(3−クロロ−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾ−ル(250mg、0.972mmol)の溶液に、Cs2CO3(650mg、2.00mmol)、及びMeI(280mg、2.00mmol)を加えた。混合物を、室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル/酢酸エチル(5/1)で溶出して精製して、表題化合物(235mg、87%)を無色の油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z=271.2(M+H)+。
EtOH(2mL)中の3−(2−(3−クロロ−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−2−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾ−ルと3−(2−(3−クロロ−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−2−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾ−ル(100mg、0.370mmol)の混合物溶液に、飽和NH4Cl(2.0mL)中のZn(1.0g)を加えた。混合物を、室温で1時間撹拌した。濾過後、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をDCMに再溶解し、混合物を再度濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物(80mg、90%)を得た。LC−MS(ESI):m/z=241.2(M+H)+。
工程1 − N’−アセチル−2−メチル−2−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパンヒドラジド
DCM(20ml)中の2−メチル−2−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパン酸(500mg、2.38mmol)の混合物に、アセトヒドラジド(211mg、2.86mmol)、HATU(1.8g、4.76mmol)、及びDIPEA(618mg、4.76mmol)を加えた。混合物を、室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル/酢酸エチル(1/3)で溶出して、表題生成物(600mg、95%)を淡黄色の油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z=270.1(M+H)+。
ホスホリルトリクロライド(2ml)中のN’−アセチル−2−メチル−2−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパンヒドラジド(500mg、1.73mmol)の混合物を、100℃で1時間撹拌した。反応を氷水によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により石油エ−テル/酢酸エチル(3/1)で溶出して、表題化合物(320mg、68%)を白色の固形物として得た。LC−MS(ESI):m/z=252.3(M+H)+。
メタノ−ル(10ml)中の2−メチル−5−(2−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾ−ル(100mg、0.400mmol)の混合物に、10%Pd/C(50mg)を加えた。反応混合物を、H2下、室温で2時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(85mg、92%)を黄色がかった油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z=222.3(M+H)+。
工程1 − (Z)−N−((ジメチルアミノ)メチレン)−2−メチル−2−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)−プロパンアミド
DMF−DMA(8.98g、75.5mmol)中の2−メチル−2−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパンアミド(1.60g、7.55mmol)の溶液を、95℃で2時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮して、表題化合物(2.10g、100%を超える)を得た。LC−MS(ESI):m/z=268(M+H)+。
AcOH(15mL)中の(Z)−N−((ジメチルアミノ)メチレン)−2−メチル−2−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)−プロパンアミド(2.10g、7.55mmol)及びヒドラジン水和物(6.0mL)の溶液を、95℃で1.5時間撹拌した。冷却後、混合物を、NaHCO3水溶液、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(1.3g、2工程について73%)を得た。LC−MS(ESI):m/z=237(M+H)+。
CH3CN(30mL)中の3−(2−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾ−ル(1.3g、5.5mmol)の溶液に、2−ブロモプロパン(813mg、6.60mmol)、及びCs2CO3(1.79g、5.50mmol)を加えた。混合物を、50℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮して、表題化合物(1.06g、70%)を得た。LC−MS(ESI):m/z=279(M+H)+。
EtOH(25mL)中の1−イソプロピル−3−(2−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾ−ル(600mg、2.16mmol)と10%Pd/C(200mg)の混合物を、水素雰囲気下、50℃で2時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を蒸発させて、表題化合物(420mg、80%)を得た。LC−MS(ESI):m/z=249(M+H)+。
工程1−2−メチル−2−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)−N−(プロパ−2−イニル)プロパンアミド
DCM(30mL)中の2−メチル−2−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパン酸(1.00g、4.69mmol)及びプロパ−2−イン−1−アミン(387mg、7.04mmol)の溶液に、DIPEA(908mg、7.04mmol)及びHTAU(2.38g、7.04mmol)を加えた。室温で3時間撹拌後、混合物を、DCMで抽出し、水で洗浄した。有機相を濃縮して、表題化合物(770mg、66%)を得た。LC−MS(ESI):m/z=251(M+H)+。
CH3CN(10mL)中の2−メチル−2−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)−N−(プロパ−2−イニル)プロパンアミド(500mg、2.00mmol)及びAuCl3(61mg、0.20mmol)の混合物を、室温で21時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を濃縮して、表題化合物(200mg、40%)を得た。LC−MS(ESI):m/z=251(M+H)+。
EtOH(10mL)中の5−メチル−2−(2−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾ−ル(200mg、0.800mmol)と10%Pd/C(80mg)の混合物を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を蒸発させて、表題化合物(175mg、100%)を得た。LC−MS(ESI):m/z=221(M+H)+。
工程1 − 2−(2−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−2−イル)ピリミジン
1,4−ジオキサン(20mL)中の2−メチル−2−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパニイミドアミド(500mg、2.37mmol)及び1,1,3,3−テトラメトキシプロパン(1.94mg、11.1mmol)の溶液を、130℃で一晩撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル/酢酸エチル(3/1)で溶出して精製して、表題化合物(220mg、34%)を得た。LC−MS(ESI):m/z=248(M+H)+。
EtOH(10mL)中の2−(2−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−2−イル)ピリミジン(220mg、0.890mmol)と10%Pd/C(80mg)の混合物を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を蒸発させて、表題化合物(160mg、83%)を得た。LC−MS(ESI):m/z=218(M+H)+。
工程1 − エチル1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)シクロプロパンカルボキシラ−ト
DCM(20mL)中のエチル1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシラ−ト(1040mg、8.000mmol)及びPTSA(137mg、0.800mmol)の溶液に、DCM(10mL)中のDHP(1344mg、16.00mmol)の溶液を、0℃で滴下した。混合物を、20時間、室温で撹拌した。濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル/酢酸エチル(10/1)で溶出して精製して、表題化合物(1500mg、85%)を油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z=215(M+H)+。
THF(20mL)中のエチル1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)シクロプロパンカルボキシラ−ト(1500mg、7.000mmol)の溶液に、LiAlH4(532mg、14.0mmol)を0℃で加えた。30分間、0℃で撹拌後、反応を、H2O(1.0mL)でクエンチした。濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル/酢酸エチル(3/1)で溶出して精製して、表題化合物(920mg、77%)を無色の油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z=173(M+H)+。
THF(10mL)中の(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)シクロプロピル)メタノ−ル(515mg、3.00mmol)、4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル(407mg、3.60mmol)、及びPPh3(1180mg、4.500mmol)の溶液に、DIAD(606mg、3.00mmol)を0℃で加えた。混合物を、20℃で20時間撹拌した。濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル/酢酸エチル(4/1)で溶出して精製して、表題化合物(186mg、24%)を白色の固形物として得た。LC−MS(ESI):m/z=268(M+H)+。
THF(5mL)中の4−ニトロ−1−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)シクロプロピル)メチル)−1H−ピラゾ−ル(186mg、0.700mmol)の溶液に、−70℃、N2下で、LHMDS(THF中の1M、1.0mL)を加えた。混合物を、−30℃まで温め、30分間撹拌した。THF(2mL)中のC2Cl6(344mg、1.40mmol)の溶液を、−70℃、N2下で加えた。得られた混合物を、室温まで温め、1時間撹拌した。次に、反応を水でクエンチした。揮発性物質を除去した後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル/酢酸エチル(5/1)で溶出して精製して、表題化合物(102mg、50%)を白色の固形物として得た。LC−MS(ESI):m/z=302(M+H)+。
メタノ−ル(5mL)中の5−クロロ−4−ニトロ−1−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)シクロプロピル)メチル)−1H−ピラゾ−ル(100mg、0.330mmol)の溶液に、2M HCl/ジオキサン(1mL)を加えた。混合物を2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、逆相Combiflashにより精製して、表題化合物(66mg、90%)を白色の固形物として得た。LC−MS(ESI):m/z=218(M+H)+。
エタノ−ル(5mL)中の1−((5−クロロ−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)メチル)シクロプロパノ−ル(66mg、0.30mmol)の溶液に、亜鉛粉末(39mg、0.60mmol)及び1M NH4Cl(1mL)を加えた。混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を逆相Combiflashにより精製して、表題化合物(45mg、80%)を得た。LC−MS(ESI):m/z=188(M+H)+。
磁石スターラーを備え付けたマイクロ波バイアルを、1’,5−ジメチル−1’H−1,4’−ビピラゾ−ル4−アミンと1’,3−ジメチル−1’H−1,4’−ビピラゾ−ル4−アミン(50mg、0.28mmol)、2−クロロ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(60mg、0.28mmol)、及びt−BuOH(3mL)の混合物でチャージした。混合物を、100℃、マイクロ波照射下で1時間加熱した。揮発性物質を除去後、残渣を、prep−HPLCにより精製して、N2−(1’,5−ジメチル−1’H−1,4’−ビピラゾ−ル4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(17mg、17%)を白色の固形物、及びN2−(1’,3−ジメチル−1’H−1,4’−ビピラゾ−ル4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(26mg、26%)を白色の固形物として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.06(s,1H),8.07(s,2H),7.90(s,1H),7.68(s,1H),6.99(br s,1H),3.88(s,3H),2.86(s,3H),2.24(s,3H)。LC−MS(方法B):m/z=353.3(M+H)+、4.42分>純度99.0%。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.14(s,1H),8.28(s,1H),8.11(s,1H),8.03(s,1H),7.69(s,1H),7.07(s,1H),3.84(s,3H),2.91(d,J=4.5Hz,3H),2.21(s,3H)。LC−MS(方法B):m/z=353.3(M+H)+、4.65分、>純度99.0%。
2−メトキシエタノ−ル(2mL)中の5−ブロモ−2−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン(0.201g、0.903mmol)と1,5−ジメチル−1H−ピラゾ−ル−4−アミン(0.12g、1.08mmol)の混合物に、TFA(0.070mL、0.9mmol)を加えた。反応物を、密封したチューブ中、100℃で90分間撹拌した。得られた沈殿物を、濾過により回収した。単離した固形物を、逆相HPLCにより更に精製して、5−ブロモ−N2−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(46mg、17%)を得た。LCMS(方法A):[MH+]=297.0(2.57分)。1H−NMR(DMSO):δ8.28(s,1H),7.84(s,1H),7.49(s,1H),6.79(d,J=3.4,1H),3.67(s,3H),2.82(d,J=3.6,3H),2.14(s,3H)。Ki=0.017μM。
工程1 − メチル3−メチル−3−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)ブタノアート
DMF(5.0mL)中の3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル(1.00g、7.87mmol)、メチル3−メチルブタ−2−エノアート(2.20g、18.9mmol)とDBU(3.10g、20.5mmol)の溶液を、一晩撹拌した。混合物を、逆相Combiflashにより精製して、表題化合物(130mg、7%)を黄色の油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z=242(M+H)+。
EtOH(10mL)及びH2O(10mL)中のメチル3−メチル−3−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)ブタノアート(508mg、2.10mmol)の溶液に、LiOH(265mg、6.30mmol)を加えた。反応混合物を、12時間撹拌した。混合物を、pH約5まで酸性化した。得られた混合物を、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を取り除いて、表題化合物(450mg、94%)を得た。LC−MS(ESI):m/z=228.1(M+H)+。
SOCl2(5.0mL)中の3−メチル−3−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)ブタノン酸(450mg、1.98mmol)の溶液に、触媒量のDMFを加えた。3時間撹拌後、NH3H2O(173mg、4.95mmol)を加えた。混合物を更に3時間撹拌した。揮発性物質を取り除いた後、残渣を、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、prep−TLCにより、酢酸エチル/石油エ−テル(1/3〜1/1)で溶出して精製して、表題化合物(372mg、83%)を得た。LC−MS(ESI):m/z=227.1(M+H)+。
MeOH(10mL)中の3−メチル−3−(3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)ブタンアミド(372mg、1.64mmol)と10%Pd/C(20mg)の混合物を、H2雰囲気下で4時間撹拌した。不溶性物質を濾去後、濾液を濃縮して、表題化合物(306mg、95%)を得た。LC−MS(ESI):m/z=197.1(M+H)+。
t−BuOH(2mL)中の3−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−1−イル)−3−メチルブタンアミド(306mg、1.56mmol)の溶液に、2−クロロ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(329mg、1.56mmol)を加えた。反応混合物を、100℃、マイクロ波照射下で1時間加熱した。濃縮後、残渣を、prep−TLCにより、酢酸エチル/石油エ−テル(1/3〜1/1)で溶出して精製して、表題化合物(347mg、60%)を得た。LC−MS(ESI):m/z=372.2(M+H)+。
DCM(10mL)中の3−メチル−3−(3−メチル−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)ブタンアミド(100mg、0.270mmol)の溶液に、TFA(2mL)を0℃で滴下した。反応混合物を、0℃で1時間撹拌した。氷水でクエンチした後、混合物を、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、prep−HPLCにより精製して、表題化合物(45mg、47%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.12−8.03(m,2H),6.69(s,1H),5.21(s,1H),3.11(s,3H),2.98(s,2H),2.25(s,3H),1.76(s,6H)。LC−MS(方法B):m/z=354.3(M+H)+、5.19分、>純度99.0%。
このアッセイを用いて、Kiapp、IC50、又はパーセント阻害値を決定することにより、LRRK2の阻害活性における化合物の有効性を決定した。384ウェルproxiplates F black、shallow well plates LRRK2において、Eu−抗−GST−抗体、Alexa Fluor(商標)Kinase tracer 236、及び試験化合物を一緒にインキュベーションした。
最終アッセイ条件:
GST−LRRK2 G2019S 10nM
Eu−抗−GST−抗体 2nM
キナーゼトレーサー236 8.5nM
キナーゼ反応時間:1時間
温度:周囲
総量:15μl
DMSO 1%
384ウェルproxiplates F black shallow well Perkin Elmer カタログ番号6008260
キナーゼ:LRRK2 G2019S、Invitrogenカタログ番号PV4882(LOT567054A)。
Eu−標識抗−GST抗体 Invitrogenカタログ番号PV5594
Alexa Fluor(商標)キナーゼトレーサー236 Invitrogenカタログ番号PV5592
TRIS−HCl Sigmaカタログ番号T3253
EGTA Sigmaカタログ番号E3889
Brij−35:Sigmaカタログ番号B4184(30%w/v)
DMSO:Sigmaカタログ番号D8418
MgCl2 Sigmaカタログ番号M9272
反応バッファー:H2O/50mM Tris、pH7.4/10mM MgCl2/1mM EGTA/0.01%Brij35
100%DMSO中の連続希釈試験化合物(10mMストック)1:3.16(20μl+43.2μl)。12pt曲線。反応バッファー中の各希釈濃度1:33.3(3μl+97μl)。アッセイプレートに5μl添加。最終試験濃度100μM。
反応バッファー中、DMSO(3%)5μlを、トータル及びブランクウェルに加え、Eu−標識抗−GST抗体(6nM)5μlを、ブランクウェルに加えた。LRRK2(30nM)/Eu−標識抗−GST抗体(6nM)混合物5μlを化合物及びトータルウェルに加えた。
キナーゼトレーサー(25.5nM)5μlを全ウェルに加えた。プレートを室温で1時間プレートシェーカー(軽く震盪)上にてインキュベーションした。Perkin Elmer EnVision reader HTRFプロトコール上にて読み取った。
計算比:(665/620)*10000。平均バックグラウンド値を全データポイントから引いた。各試験値について対照の%を計算した。対照の%を化合物濃度に対してプロットした。Ki値を計算した(xlfit曲線適合−Morrison方程式)。結果を、Ki(μM)として表した。Kiについて平均化:
Y=V0*(1−((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)−(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2−(4*Et*x))^0.5)/(2*Et)))
式中、Et=4nM
kd(トレーサー)=8.5nM
トレーサー濃度(S)=8.5nM
このアッセイを用いて、Kiapp、IC50、又はパーセント阻害値を決定することにより、LRRK2の活性の阻害における化合物の効力を決定した。ポリプロピレンプレートにおいて、LRRK2、蛍光標識ペプチド基質、ATP、及び試験化合物を、一緒にインキュベーションした。LabChip 3000(Caliper Life Sciences)を用いて、反応後、基質を、キャピラリー電気泳動により2つの集団に分けた:リン酸化、及び非リン酸化。それぞれの相対量を、蛍光強度により定量した。LRRK2 Kiを、方程式:
Y=V0*(1−((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)−(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2−(4*Et*x))^0.5)/(2*Et)))
に従い、決定した。
最終アッセイ条件:
5mM MgCl2中のLRRK2 G2019S:5.2nM(Invitrogenロット番号567054A)
1mM MnCl2中のLRRK2 G2019S:11nM(Invitrogenロット番号567054A)
5mM MgCl2中のLRRK2野生型:15nM(Invitrogenロット番号500607F)
5mM MgCl2中のLRRK2 I2020T:25nM(Invitrogenロット番号43594)
基質:1μM
ATP:130μM
キナーゼ反応時間:2時間
温度:周囲
総容量:20μl
5mM MgCl2中のG2019S:130μM
1mM MnCl2中のG2019S:1μM
5mM MgCl2中の野生型:80μM
5mM MgCl2中のI2020T:14μM
固体支持体:Black50μL 容量ポリプロピレン384ウェルプレート(MatriCalカタログ番号MP101−1−PP)
キナーゼ:LRRK2 G2019S(Invitrogenカタログ番号PV4882)。
LRRK2野生型(Invitrogenカタログ番号PV4874)。
基質:5FAM−GAGRLGRDKYKTLRQIRQ−CONH2
非結合プレート:384ウェル透明V底ポリプロピレンプレート(Greinerカタログ番号781280)。
ATP:10mM ATP(Cell Signalingカタログ番号9804)。
TritonX−100:TritonX−100.
Brij−35:Brij−35(Pierceカタログ番号20150)。
コーティング試薬番号3:コーティング試薬番号3(Caliper)。
DMSO:DMSO(Sigmaカタログ番号34869−100ML)。
完全反応バッファー:H2O/25mM Tris、pH8.0/5mM MgCl2/2mM DTT/0.01% TritonX−100.
停止溶液:H2O/100mM HEPES、pH7.2/0.015% Brij−35/0.2% コーティング試薬番号3/20mM EDTA.
分離バッファー:H2O/100mM HEPES、pH7.2/0.015% Brij−35/0.1% コーティング試薬番号3/1:200 コーティング試薬番号8/10mM EDTA/5% DMSO.
連続希釈のため、DMSO 34.6μlを、カラム3〜24に加えた。アッセイ対照のため、DMSO 37.5μlを、列A及びP.a,dのカラム1及び2に加え、25μM G−028831(Staurosporine)50μlを、列Bのカラム1及び2に加えた。試料について:100μMで開始するために、DMSO 37.5μl、次に、10mM 化合物12.5μlを、カラム1及び2加えた;10μMで開始するために、DMSO 78μl、次に、10mM 化合物2μlをカラム1及び2に加え;1μMで開始するために、25μM 化合物(10mM 化合物2μl+DMSO798μl)を、空のカラム1及び2に加えた。精密機械を用いて、1:3.16連続希釈を行った(「PLK_BM_serial_halflog」)。
ATPを、完全キナーゼバッファー中の282.1μMに希釈した(終濃度は130μMであった)。
完全反応バッファーにおいて、基質を4μMに希釈した。当量の完全反応バッファー、及び4μM 基質を合わせて、ブランクを得た。当量の完全反応バッファー、及び4μM 基質を合わせ、合わせた溶液を、2×終LRRK2濃度に加えた。
ポリプロピレンプレート50μlに、5μl/ウェル バッファー/基質を、手でブランクのウェルに加えた。Biomek FXを用いて、キナーゼ反応(「PLK SAR 23 ATP」)を開始した。以下を適当なウェルに加えた:
化合物2μl+ATP23μl;
アッセイプレートにおいて、5μl/ウェル 化合物/ATP;
アッセイプレートにおいて、5μl/ウェル キナーゼ/基質;
LabChip 3000を、「LRRK2 IC50」を用い、以下のジョブ設定で行った:
圧力:−1.4psi
下流電圧:−500V
上流電圧:−2350V
試料バッファー後の移動時間:75秒
ダイバッファー後の移動時間:75秒
最終遅延時間:200秒
パ−キンソン病は、マウス及び霊長類において、線条体ドーパミン作動性(DA)神経終末マーカーの喪失を生じる選択的黒質線条体ドーパミン作動性神経毒である1−メチル−4−フェニウルテトラヒドロピリジン(MPTP)を投与することにより、再現され得る。本発明の化合物を、一般に、Saporito et al., J. Pharmacology (1999) Vol. 288, pp. 421-427に記載されるプロトコールに従ったMPTPにより誘導される神経変性を用いて、パ−キンソン病の処置における有効性について評価し得る。
Claims (5)
- 4−(シクロプロピルアミノ)−2−((5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−(シクロプロピルアミノ)−2−((3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2−((1−(1−シアノプロピル)−5−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)−4−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
N2−(1−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−((5−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)−4−(エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2−メチル−2−(3−メチル−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−1−オール;
1−((5−クロロ−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)メチル)シクロプロパノ−ル;
N2−(3−クロロ−1−(2−(4−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(3−メチル−1−(3−メチルオキセタン−3−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−(2−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(3−メチル−1−(2−(5−メチルオキサゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(3−メチル−1−(3−メチルオキセタン−3−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(1−((2−メトキシエチル)スルホニル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−((2−メトキシエチル)スルホニル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−((2−メトキシエチル)スルホニル)−5−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(5−クロロ−1−(2−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−エチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(5−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)プロピル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(3−メチル−1−(2−(ピリミジン−2−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−エチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(1−(2−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)プロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−エチル−N2−(1−(2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−エチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−クロロ−1−(2−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−エチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(5−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)エチル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−メチル−N2−(3−メチル−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)エチル)−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−(3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−(3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(1−((3R)−3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
3−メチル−3−(3−メチル−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)ブタンニトリル;
2−((3−メチル−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)メチル)ブタンニトリル;
2−(5−((4−(エチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)−2−メチルプロパンニトリル;
2−メチル−2−(1−メチル−5−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−3−イル)プロパンニトリル;
2−((1−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)−4−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2−((1−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アミノ)−4−(エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2−メチル−2−(3−メチル−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)ブタンニトリル;
5−((4−(エチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−カルボニトリル;
から選択される化合物又はその医薬塩。 - (a)医薬的に許容される担体;及び
(b)請求項1記載の化合物又はその医薬塩
を含む、組成物。 - 治療上有効な物質として使用するための、請求項1記載の化合物又はその医薬塩。
- パ−キンソン病の治療的及び/又は予防的処置における使用のための、請求項2記載の組成物。
- パ−キンソン病の治療的及び/又は予防的処置用の医薬の調製のための請求項1記載の化合物又はその医薬塩の使用。
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