CN104271569A - 作为lrrk2调节剂的吡唑氨基嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

作为LRRK2调节剂的吡唑化合物，制备所述化合物的方法，和使用所述化合物用于治疗与LRRK2受体相关的疾病如帕金森病的方法。

Description

作为LRRK2调节剂的吡唑氨基嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及调节LRRK2的功能并且可用于治疗LRRK2介导的疾病和病症如帕金森病的化合物。
背景技术
神经变性疾病如帕金森病、雷维小体(Lewy body)痴呆和亨廷顿病影响数百万个体。帕金森病是一种慢性、进展性运动系统障碍，大约每1000个人中有一个遭受该病的痛苦，其中遗传性帕金森病占所有患者的5-10％。帕金森病由中脑多巴胺神经元的进展性损失引起，使得患者具有受损的指挥和控制他们的行动的能力。原发性帕金森病症状是发抖、僵硬、运动迟钝和受损的平衡力。许多帕金森病患者还经历其他症状如情绪变化、记忆丧失、说话问题和睡眠障碍。
编码富亮氨酸重复激酶2蛋白(LRRK2)的基因已被鉴别出与遗传性帕金森病相关(Paisan-Ruiz等，Neuron，Vol.44(4)，2004，pp 595-600；Zimprich等，Neuron，Vol.44(4)，2004，601-607)。体外研究表明，相比于野生型，帕金森病相关的突变导致增高的LRRK2激酶活性以及降低的GTP水解速率(Guo等，Experimental Cell Research，Vol.313(16)，2007，pp.3658-3670)。抗-LRRK2抗体已被用来标记与帕金森病相关的脑干雷维小体和与Lewis体痴呆相关的皮质抗体，表明LRRK2可以在雷维小体形成和与这些疾病相关的发病机制中起重要作用(Zhou等，Molecular Degeneration，2006，1：17 doi：10.1186/1750-1326-1-17)。LRRK2还已被鉴别为潜在地与升高的对克罗恩氏病的易感性和对麻风病的易感性相关的基因(Zhang等，NewEngland J.Med.Vol.361(2009)pp.2609-2618。
LRRK2也与以下相关：轻度认知受损向阿尔茨海默病转变(WO2007/149789)；L-多巴诱发的运动障碍(Hurley等，Eur.J.Neurosci.，Vol.26，2007，pp.171-177；与神经元前体分化相关的CNS障碍(Milosevic等，Neurodegen.，Vol.4，2009，p.25)；癌症如肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌和肺癌以及急性髓性白血病(WO2011/038572)；乳突状肾癌和甲状腺癌(Looyenga等，www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108)；多发性骨髓瘤(Chapman等，Nature Vol.471，2011，pp.467-472)；肌萎缩侧索硬化(Shtilbans等，Amyotrophic Lateral Sclerosis″Early Online 2011，pp.1-7)；类风湿性关节炎(Nakamura等，DNA Res.Vol.13(4)，2006，pp.169-183)；以及脊椎强直(ankylosing spondylytis)(Danoy等，PLoS Genetics，Vol.6(12)，2010，e1001195，pp.1-5)。
因此，有效调节LRRK2活性的化合物和组合物可以提供对于以下疾病的治疗：神经变性疾病如帕金森病和雷维小体痴呆，CNS障碍如阿尔茨海默病和L-多巴诱发的运动障碍，癌症如肾癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳突癌和肺癌、急性髓性白血病和多发性骨髓瘤，以及炎性疾病如麻风病、克劳恩氏病、肌萎缩侧索硬化、类风湿性关节炎和脊椎强直。特别地，需要具有LRRK2亲和力的化合物，该化合物相对于其他激酶如JAK2对于LRRK2是选择性的，其可以提供用于治疗神经变性疾病如PD的有效药物。
发明内容
本发明提供化合物，所述化合物选自：
N2-(1′，5-二甲基-1′H-1，4′-联吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1′，3-二甲基-1′H-1，4′-联吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
4-(环丙基氨基)-2-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-(环丙基氨基)-2-((3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((1-(1-氰基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
N2-(1-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
2-((5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
5-溴-N2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2，4-二胺；
2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇；
1-((5-氯-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇；
N2-(3-氯-1-(2-(4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-(2-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-(2-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(5-甲基唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(5-氯-1-(2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(嘧啶-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(1-(2-(5-乙基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-((3R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺
3-甲基-3-(3-甲基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丁腈；
2-((3-甲基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)丁腈；
3-甲基-3-(3-甲基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)丁腈；
2-(5-((4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈；
2-甲基-2-(1-甲基-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)丙腈；
2-((1-(2-氰基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((1-(2-氰基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((1-(2-氰基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丁腈；和
5-((4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈，
或其药用盐。
本发明还提供包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物的方法、以及制备所述化合物的方法。
具体实施方式
定义
除非另有指明，在本申请，包括说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下给出的定义。必须注意，当在说明书和所附权利要求书中使用时，除非上下文明确另外指出，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代。
“烷基”是指单价直链或支链饱和烃部分，仅由碳和氢原子构成，具有一至十二个碳原子。“低级烷基”是指一至六个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基，辛基，十二烷基等。
“烯基”是指含有至少一个双键的二至六个碳原子的直链单价烃基或三至六个碳原子的支链单价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的二至六个碳原子的直链单价烃基或三至六个碳原子的支链单价烃基，例如乙炔基、丙炔基等。
“亚烷基”是指一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”和“烷基氧基”可以互换使用，是指式-OR的部分，其中R是如本文定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指式Ra-O-Rb-的部分，其中Ra和Rb分别是如本文定义的烷基和亚烷基。示例性烷氧基烷基包括，例如2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，1-甲基-2-甲氧基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基，和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷氧基烷氧基”是指式-O-R-R’的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和烷氧基。
“烷基羰基”是指式-C(O)-R的部分，其中R是如本文定义的烷基。
“烷氧基羰基”是指式-C(O)-R的基团，其中R是如本文定义的烷氧基。
“烷基羰基烷基”是指式-R-C(O)-R的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和烷基。
“烷氧基羰基烷基”是指式-R-C(O)-R的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和烷氧基。
“烷氧基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-R’的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和烷氧基。
“羟基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是如本文定义的亚烷基。
“烷基氨基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-NHR’的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和烷基。
“二烷基氨基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-NR’R”的基团，其中R是如本文定义的亚烷基而R’和R”是如本文定义的烷基。
“烷基氨基烷氧基”是指式-O-R-NHR’的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和烷基。
“二烷基氨基烷氧基”是指式-O-R-NR’R’的基团，其中R是如本文定义的亚烷基而R’和R”是如本文定义的烷基。
“烷基磺酰基”是指式-SO2-R的部分，其中R是如本文定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”是指式-R′-SO2-R″的部分，其中R’和R″分别是如本文定义的亚烷基和烷基。
“烷基磺酰基烷氧基”是指式-O-R-SO2-R’的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和烷基。
“氨基”是指式-NRR′的部分，其中R和R’各自独立地是氢或如本文定义的烷基。“氨基”因此包括“烷基氨基(其中R和R’中的一个是烷基而另一个是氢)和“二烷基氨基(其中R和R’都是烷基)。
“氨基羰基”是指式-C(O)-R的基团，其中R是如本文定义的氨基。
“烷氧基氨基”是指式-NR-OR′的部分，其中R是氢或烷基而R′是烷基，其中烷基如本文所定义。
“烷硫基”是指式-SR的部分，其中R是如本文定义的烷基。
“氨基烷基”是指基团-R-R′，其中R′和R分别是如本文定义的氨基和亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基，氨基乙基，1-氨基丙基，2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或两次以分别提供“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基，甲基氨基乙基，甲基氨基丙基，乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基，二甲基氨基乙基，二甲基氨基丙基，N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基烷氧基”是指基团-OR-R′，其中R′和R分别是如本文定义的氨基和亚烷基。
“烷基磺酰胺基”是指式-NR′SO2-R的部分，其中R是烷基而R′是氢或烷基。
“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲酰基烷基”是指式-R-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R是亚烷基而R′，R″各自独立地是氢或如本文定义的烷基。
“炔基烷氧基”是指式-O-R-R′的基团，其中R和R′分别是如本文定义的亚烷基和炔基。
“芳基”是指由单环、双环或三环芳族环构成的单价环状芳烃部分。芳基可以如本文定义的任选取代。芳基部分的实例包括但不限于苯基，萘基，菲基，芴基，茚基，并环戊二烯基(pentalenyl)，薁基，氧二苯基，联苯基，亚甲基二苯基，氨基二苯基，二苯基硫醚基，二苯基磺酰基，二苯基亚异丙基，苯并二烷基，苯并呋喃基，苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)，苯并吡喃基，苯并嗪基，苯并嗪酮基(benzoxazinonyl)，苯并哌啶基(benzopiperadinyl)，苯并哌嗪基，苯并吡咯烷基，苯并吗啉基，亚甲二氧基苯基，亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物，各自被任选取代。
“芳基烷基”和“芳烷基”可以互换使用，是指基团-RaRb，其中Ra和Rb分别是如本文定义的亚烷基和芳基；例如苯基烷基如苄基，苯乙基，3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“芳基磺酰基”是指式-SO2-R的基团，其中R是如本文定义的芳基。
“芳氧基”是指式-O-R的基团，其中R是如本文定义的芳基。
“芳烷基氧基”是指式-O-R-R″的基团，其中R和R′分别是如本文定义的亚烷基和芳基。
“羧基”或“羟基羰基”可以互换使用，是指式-C(O)-OH的基团。
“氰基烷基”是指式-R’-R”的部分，其中R’是如本文定义的亚烷基并且R”是氰基或腈。
“环烷基”是指由单环或双环构成的单价饱和碳环部分。特别的环烷基是未取代的或被烷基取代。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是羟基，烷基，烷氧基，卤代，卤代烷基，氨基，一烷基氨基，或二烷基氨基，除非另外指明。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等，包括其部分不饱和(环烯基)衍生物。
“环烷基烷基”是指式-R’-R”的部分，其中R’和R”分别是如本文定义的亚烷基和环烷基。
“环烷基烷氧基”是指式-O-R-R’的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和环烷基。
“杂烷基”是指如本文定义的烷基，其中1，2或3个氢原子已被独立地选自由-ORa，-NRbRc，和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)组成的组的取代基代替，应理解杂烷基的连接点通过碳原子，其中Ra是氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地是氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；并且当n是0时，Rd是氢，烷基，环烷基，或环烷基烷基，并且当n是1或2时，Rd是烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，酰基氨基，一烷基氨基，或二烷基氨基。代表性实例包括，但不限于，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丙基，1-羟基甲基乙基，3-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲基氨基磺酰基甲基，甲基氨基磺酰基乙基，甲基氨基磺酰基丙基，等。
“杂芳基”是指具有至少一个芳环的5至12个环原子的单环或双环基团，该芳环含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，剩余环原子是C，其中要理解的是杂芳基的连接点在芳环上。杂芳基环可以如本文定义的被任选取代。杂芳基部分的实例包括但不限于任选取代的咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，二唑基，噻二唑基，吡嗪基，噻吩基，苯并噻吩基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻喃基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并二唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，萘啶基，蝶啶基，咔唑基，氮杂基，二氮杂基，吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物，各自被任选取代。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指式-R-R′的基团，其中R和R′分别是如本文定义的亚烷基和杂芳基。
“杂芳基磺酰基”是指式-SO2-R的基团，其中R是如本文定义的杂芳基。
“杂芳基氧基”是指式-O-R的基团，其中R是如本文定义的杂芳基。
“杂芳烷基氧基”是指式-O-R-R″的基团，其中R和R′分别是如本文定义的亚烷基和杂芳基。
术语“卤代”，“卤素”和“卤化物”可以互换使用，是指取代基氟，氯，溴或碘。
“卤代烷基”是指如本文定义的烷基，其中一个或多个氢已被相同或不同卤素替代。示例性卤代烷基包括-CH2Cl，-CH2CF3，-CH2CCl3，全氟烷基(例如-CF3)等。
“卤代烷氧基”是指式-OR的部分，其中R是如本文定义的卤代烷基部分。示例性卤代烷氧基是二氟甲氧基。
“杂环氨基”是指这样的饱和环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基并且剩余环原子形成亚烷基。
“杂环基”是指单价饱和部分，其由一至三个环构成，结合一个、两个或三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)。该杂环基环可以如本文定义的被任选取代。杂环基部分的实例包括但不限于任选取代的哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，唑烷基，异唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，奎宁环基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)，苯并噻唑烷基，苯并唑烷基(benzoazolylidinyl)，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，硫吗啉基砜，二氢喹啉基，二氢异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，等。
“杂环基烷基”是指式-R-R′的部分，其中R和R′分别是如本文定义的亚烷基和杂环基。
“杂环基氧基”是指式-OR的部分，其中R是如本文定义的杂环基。
“杂环基烷氧基”是指式-OR-R′的部分，其中R和R′分别是如本文定义的亚烷基和杂环基。
“羟基烷氧基”是指式-OR的部分，其中R是如本文定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基”是指式-NR-R′的部分，其中R是氢或烷基并且R′是如本文定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基烷基”是指式-R-NR′-R″的部分，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，并且R″是如本文定义的羟基烷基。
“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”是指式-R-(CO)-OH的基团，其中R是如本文定义的亚烷基。
“羟基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是如本文定义的亚烷基。
“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”是指式-R-C(O)-O-R-OH的基团，其中各个R是亚烷基并且可以是相同或不同的。
“羟基烷基”是指如本文定义的烷基部分，其被一个或多个，例如一个、两个或三个羟基取代，条件是同一碳原子不带有多于一个的羟基。代表性实例包括但不限于羟基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”是指如本文定义的环烷基部分，其中该环烷基中的一个、两个或三个氢原子已被羟基取代基替代。代表性实例包括但不限于2-，3-，或4-羟基环己基等。
“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”可以互换使用，是指被羟基至少取代一次并且被烷氧基至少取代一次的如本文定义的烷基。因此“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”涵盖例如2-羟基-3-甲氧基-丙-1-基等。
“脲”或“脲基”是指式-NR′-C(O)-NR″R″′的基团，其中R′，R″和R″′各自独立地是氢或烷基。
“氨基甲酸酯基”是指式-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R′和R″各自独立地是氢或烷基。
“羧基”是指式-O-C(O)-OH的基团。
“亚磺酰氨基(Sulfonamido)”是指式-SO2-NR′R″的基团，其中R′，R″和R″′各自独立地是氢或烷基。
“任选被取代的”，当与“芳基”，“苯基”，“杂芳基”，“环烷基”或“杂环基”一起使用时，是指芳基，苯基，杂芳基，环烷基或杂环基任选地独立被1至4个取代基，例如1至2个取代基取代，所述取代基选自烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，羟基烷基，卤代，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰基氨基，一-烷基氨基，二-烷基氨基，卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，-COR，-SO2R(其中R是氢，烷基，苯基或苯基烷基)，-(CR’R”)n-COOR(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，并且R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，并且Ra和Rb彼此独立地是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)。对于“芳基”，“苯基”，“杂芳基”，“环烷基”或“杂环基”的某些特别任选取代基包括烷基，卤代，卤代烷基，烷氧基，氰基，氨基和烷基磺酰基。在一个实施方案中取代基是甲基，氟，氯，三氟甲基，甲氧基，氨基和甲磺酰基。
“离去基团”是指具有在合成有机化学中常规地与其相关联的意思的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷基-或亚芳基磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基，乙磺酰基氧基，硫代甲基，苯磺酰基氧基，甲苯磺酰基氧基，和噻吩基氧基，二卤代膦酰基氧基，任选取代的苄氧基，异丙基氧基，酰氧基等。
“调节剂”是指与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于激动作用、拮抗作用等，如本文定义的。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不必需发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况和其中它不发生的情况。
“疾病”和“疾病状态”是指任何疾病、病症、症状、障碍或病征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指所述溶剂在与其结合进行描述的反应的条件下是惰性的，包括例如苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，氯仿，甲叉二氯或二氯甲烷，二氯乙烷，二乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，叔丁醇，二烷，吡啶等。除非有相反规定，本发明的反应中使用的溶剂为惰性溶剂。
“药用的”是指其可用于制备药物组合物，所述组合物通常是安全的、无毒的，并且不是生物学或其他方面不期望的，而且包括其对于兽用以及人药学用途是可接受的。
化合物的“药用盐”是指如本文定义的药用的盐，并且具有母体化合物的期望药理学活性。
应当理解，对于药用盐的所有提及包括相同酸加成盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶形物)。
“保护基”或“保护基团”是指这样的基团，在合成化学中与其常规相关的意义上，其选择性地封闭多官能化合物中的一个反应部位以使化学反应可以在另一个未受保护的反应部位选择性地进行。本发明的某些过程依赖于保护基团以封闭反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基”和“氮保护基”在本文中可互换使用并且是指意图在合成程序期间保护氮原子免于不希望的反应的那些有机基团。示例性氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基，乙酰胺基，苄基(Bn)，苄氧基羰基(羰基苄氧基，CBZ)，对甲氧基苄氧基羰基，对硝基苄氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知晓如何选择易于除去和具有承受后续反应的能力的基团。
“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物在结晶固态具有俘获固定摩尔比的溶剂分子的趋势，由此形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，则形成的溶剂化物是醇化物。水合物通过一个或多个水分子与其中水保持其分子状态为H2O的物质之一组合而形成，这样的组合能够形成一种或多种水合物。
“帕金森病”是指中枢神经系统的变性障碍，其损害运动技能，说话和/或认知功能。帕金森病的症状可以包括例如肌肉僵硬、震颤、身体运动变慢(运动迟缓)和身体运动丧失(运动不能)。
“雷维(Lewy)小体病”也称为“雷维小体痴呆”，弥散雷维小体病”，皮质雷维小体病”，是指解剖学特征在于脑中存在雷维小体的神经生成障碍。
“受治者”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类如黑猩猩和其他猿类和猴物种；家畜如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿动物如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“受治者”不表示具体年龄或性别。
“治疗有效量”是指，当给予受治者以治疗疾病状态时，足以实现对该疾病状态的这样的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、治疗的疾病状态、严重度或治疗的疾病、受治者的年龄和相对健康、给药的途径和形式、参与的医学或兽医学医生的判断和其他因素而变化。
当提及变量时，术语“如上定义的那些”和“本文中定义的那些”通过引用并入该变量的宽泛定义以及如果存在的特别定义。
疾病状态的“治疗”或“处理”尤其包括抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展，和/或减轻疾病状态，即使疾病状态或其临床症状暂时或永久减退。
当提及化学反应时，术语“处理”，“使...接触”和“使...反应”是指在适当条件下添加或混合两种或更多种试剂以产生指定和/或期望产物。应当理解，产生指定和/或期望产物的反应可以不必直接由初始添加的两种试剂的组合导致，即可以存在在混合物中产生的一种或多种中间体，其最终导致形成所述指定和/或期望产物。
命名和结构
通常，在本申请中使用的命名基于AUTONOMTM v.4.0，用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。本文所示的化学结构是使用2.2版本制作的。除非另有指明，在本文中的结构中出现在碳、氧、硫或氮原子上的任何开放价表示存在氢原子。在含氮杂芳基环显示在氮原子上具有开放价，并且变量如Ra，Rb或Rc在该杂芳基环上显示的情况下，这样的变量可以结合或接合至该开放价氮。在一个或多个手性中心存在于结构中但对于该手性中心没有显示特定立体化学的情况下，与每个这样的手性中心相关的两种对映体都由该结构涵盖。在本文中显示的结构可以以多种互变异构体形式存在的情况下，所有这样的互变异构体都由该结构涵盖。本文的结构中表示的原子意图涵盖这样的原子的所有天然同位素。因此，例如，本文中表示的氢原子意味着包括氘和氚，并且碳原子意味着包括C13和C14同位素。
本文中确定的所有专利和出版物均通过引用以其全文结合在此。
本发明的化合物
本发明的某一实施方案涉及式I化合物：
或其药用盐，
其中：
X是：-NH；
R1是：C1-6烷基或C3-6环烷基；
R2是：卤代；氰基或卤代-C1-6烷基；
R3是：氢；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氰基-C1-6烷基；C1-6烷氧基磺酰基；任选被R6取代一次或多次的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被R6取代一次或多次；任选被R7取代一次或多次的杂环基；杂环基-C1-6烷基，其中杂环基部分任选被R7取代一次或多次；任选被R8取代一次或多次的杂芳基；或杂芳基-C1-6烷基，其中杂芳基部分任选被R8取代一次或多次；
R4是：氢；C1-6烷基；或卤代；；
R5是：氢；或C1-6烷基；
每个R6独立地是：C1-6烷基或羟基；
每个R7独立地是：C1-6烷基；或卤代；并且
每个R8独立地是：C1-6烷基或卤代-C1-6烷基；
其中所述化合物选自：
N2-(1′，5-二甲基-1′H-1，4′-联吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1′，3-二甲基-1′H-1，4′-联吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
4-(环丙基氨基)-2-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-(环丙基氨基)-2-((3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((1-(1-氰基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
N2-(1-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
2-((5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
5-溴-N2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2，4-二胺；
2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇；
1-((5-氯-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇；
N2-(3-氯-1-(2-(4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-(2-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-(2-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(5-甲基唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(5-氯-1-(2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(嘧啶-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(1-(2-(5-乙基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-((3R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺
3-甲基-3-(3-甲基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丁腈；
2-((3-甲基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)丁腈；
3-甲基-3-(3-甲基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)丁腈；
2-(5-((4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈；
2-甲基-2-(1-甲基-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)丙腈；
2-((1-(2-氰基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((1-(2-氰基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((1-(2-氰基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丁腈；和
5-((4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈。
在本发明的一方面中，提供化合物，所述化合物选自：
N2-(1′，5-二甲基-1′H-1，4′-联吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1′，3-二甲基-1′H-1，4′-联吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
4-(环丙基氨基)-2-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-(环丙基氨基)-2-((3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((1-(1-氰基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
N2-(1-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
2-((5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
5-溴-N2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2，4-二胺；
2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇；
1-((5-氯-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇；
N2-(3-氯-1-(2-(4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-(2-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-(2-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(5-甲基唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(5-氯-1-(2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(嘧啶-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(1-(2-(5-乙基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-((3R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺
3-甲基-3-(3-甲基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丁腈；
2-((3-甲基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)丁腈；
3-甲基-3-(3-甲基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)丁腈；
2-(5-((4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈；
2-甲基-2-(1-甲基-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)丙腈；
2-((1-(2-氰基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((1-(2-氰基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((1-(2-氰基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丁腈；和
5-((4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈，
或其药用盐。
本发明还提供用于治疗由LRRK2受体介导或以其他方式与其相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药有效量的本发明的化合物。
所述疾病可以是神经变性病如帕金森病、亨廷顿病或雷维小体痴呆。
所述疾病可以是CNS紊乱如阿尔茨海默病或L-多巴诱导的运动障碍。
所述疾病可以是癌症或增生性紊乱如肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳头状癌或肺癌，急性髓性白血病或多发性骨髓瘤。
所述疾病可以是炎性疾病如麻风病、克劳恩氏病、肌萎缩侧索硬化，类风湿性关节炎或强直性脊柱炎。
本发明还提供一种用于增强认知记忆的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药有效量的本发明的化合物。
本发明还提供如本文所述的化合物，其用作治疗活性物质。
本发明还提供如本文所述的化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗帕金森病
本发明还提供如本文所述的化合物在治疗性和/或预防性治疗帕金森病中的用途。
依照本发明的方法的代表性化合物显示在以下实验实施例中。
合成
本发明的化合物可以通过在以下显示和描述的示例性合成反应方案中描绘的各种方法制备。
在制备这些化合物中使用的原料和试剂通常可从商业供应商如Aldrich Chemical Co.获得，或依照参考文献中提出的程序由本领域技术人员已知的方法制备，如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons：New York，1991，1-15卷；Rodd's Chemistry of CarbonCompounds，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和增干；以及OrganicReactions，Wiley&Sons：New York，1991，1-40卷。以下合成反应方案仅仅是一些方法的示例，通过这些方法可以合成本发明的化合物，并且对这些合成反应方案可以进行各种更改且这对已参考本申请中包含的公开内容的本领域技术人员来说是有启示的。
如果需要，合成反应方案的原料和中间体可以使用常规技术进行分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶和色谱法等。这样的材料可以利用常规手段，包括物理常数和光谱数据进行表征。
除非有相反规定，本文中描述的反应可以在惰性气氛下在大气压下在约-78℃至约150℃的温度范围，例如约0℃至约125℃，或方便地在约室温(环境温度)例如约20℃下进行。
以下方案A举例说明了可用来制备式I的特定化合物的一种合成程序，其中X，R1，R2，R3，R4和R5如本文定义。
在方案A的步骤1中，二氯嘧啶化合物a与试剂b反应而得到嘧啶化合物c。步骤1的反应可以在极性溶剂条件下发生。在其中X是-O-(试剂b是醇)的本发明的实施方式中，步骤1的反应可以在碱存在下进行。
步骤1后，进行步骤2a，2b和2c之一。在步骤2a中，嘧啶化合物c与4-氨基-吡唑化合物d1进行反应，以提供式III的氨基嘧啶化合物。在步骤2b中，使嘧啶化合物c与5-氨基-吡唑化合物d2反应，以提供式IV的氨基嘧啶化合物。在步骤2c中，将嘧啶化合物c用3-氨基-吡唑化合物d3处理以获得根据本发明的氨基嘧啶化合物。步骤2a-2c的反应可以在极性质子溶剂中并在酸如HCl存在下发生。
对于方案A的程序的许多变形是可能的并且它们对本领域技术人员来说是有启示的。制备本发明的化合物的具体细节在以下实施例中描述。
给药和药物组合物
本发明包括药物组合物，其包含本发明的至少一种化合物，或其单个异构体、或异构体的外消旋或非外消旋混合物，或药用盐或溶剂化物，连同至少一种药用载体，以及任选的其他治疗和/或预防成分。
通常，本发明的化合物通过对于用于类似用途的试剂的接受给药模式中的任一种以治疗有效量进行给药。合适的剂量范围通常为1-500mg/天，例如1-100mg/天，并且在一些实施方案中1-30mg/天，这取决于许多因素如治疗的疾病的严重度、受治者的年龄和相对健康、使用的化合物的效力、给药的途径和形式、给药涉及的适应症，以及涉及的医疗实践者的偏好和经验。治疗这样的疾病的本领域普通技术人员，无需过度实验并依靠个人知识和本申请的公开内容，将能够对于给定疾病确定本发明化合物的治疗有效量。
本发明的化合物可以作为药物制剂给药，包括适用于经口(包括含服和舌下)、经直肠、鼻道、局部、肺部、阴道或肠胃外(包括肌内，动脉内，胸内，皮下和静脉内)给药或以适合于通过吸入或吹入法给药形式的那些制剂。给药的一种特别方式通常是经口，使用可以根据病痛程度进行调节的方便日剂量方案。
本发明的一种化合物或多种化合物，连同一种或多种常规佐剂、载体或稀释剂，可以放入药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分(在有或没有另外的活性化合物或成分下)构成，并且单位剂型可以含有与采用的所需日剂量范围相当的任何合适有效量的活性成分。药物组合物可以如下方式采用，作为固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉末剂、缓释制剂，或液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂，或用于口服使用的填充胶囊；或以用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或以用于肠胃外使用的无菌注射液形式。每片含有约一(1)毫克活性成分，或更宽泛地约0.01至约一百(100)毫克的制剂相应地是合适代表性单位剂型。
本发明的化合物可以配制成广泛的各种口服给药剂型。药物组合物和剂型可以包含本发明的一种化合物或多种化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂，或封装材料。在粉末剂中，载体通常是细分固体，其是与细分活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常以合适比例与具有必要粘接能力的载体混合并以所需形状和尺寸压紧。粉末剂和片剂可以含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。合适载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”意图包括活性化合物与作为载体的封装材料的制剂，提供其中活性成分(在有或没有载体下)被载体(其与它联合)包围的胶囊。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适用于口服给药的固体形式。
适用于口服给药的其他形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、水混悬剂，或固体形式制剂，其预计在即将使用之前转化为液体形式制剂。乳剂可以以溶液制备，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并添加合适着色剂、香料、稳定剂和增稠剂制备。水混悬剂可以通过用粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其他熟知的悬浮剂来将细分活性组分分散在水中而制备。固体形式制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，并且除了活性成分外，可以含有着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人工和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可以配制用于胃肠外给药(例如，通过注射，例如推注或连续灌注)并且可以以单位剂量形式存在于安剖、预填充注射器、小体积灌注或添加有防腐剂的多剂量容器中。所述组合物可以采用这样的形式，作为在油性或水性媒介中的混悬剂、溶液、或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有配方剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以为粉末形式，通过消毒固体的无菌分离获得，或者通过从用合适媒介例如无菌的无致热源水在使用之前进行构建的溶液进行冻干而获得。
本发明的化合物可以配制用于局部给药至表皮，作为软膏、霜剂或洗剂，或者作为经皮贴剂。软膏和霜剂例如可以用水性或油性基质配制，其中添加合适增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适用于在口中局部给药的制剂包括锭剂，其包含在香味基质，通常是蔗糖和阿拉伯糖或黄蓍胶中的活性剂；软锭剂，其包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；以及漱口水，其包含在合适液体载体中的活性成分。
本发明的化合物可以配制用于作为栓剂给药。将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物首先熔化并将活性组分例如通过搅拌均匀地分散。熔化的均匀混合物然后倒入方便尺寸化模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物可以配制用于阴道给药。含有除了活性成分外的这样的载体的子宫托、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂在本领域已知是合适的。
主题化合物可以配制用于鼻道给药。溶液或混悬剂通过常规手段例如用滴管、移液管或喷雾器直接施用于鼻腔。所述制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可以通过患者给药适当、预定量的溶液或混悬剂而实现。在喷雾器的情况下，这可以例如借助于计量的雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可以配制用于气溶胶给药，特别是给药至呼吸道，并且包括鼻内给药。所述化合物通常具有小粒度，例如为五(5)微米或更小的级别。这样的粒度可以通过本领域已知的手段获得，例如通过微粉化。活性成分提供在加压包中，其具有合适推进剂如氯氟碳(CFC)，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或者二氧化碳或其他合适气体。气溶胶可以方便地还含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。备选地，活性成分可以以干燥粉末的形式提供，例如化合物在合适粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末载体在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式呈现，例如在例如明胶或薄膜包中的胶囊或药筒中，所述粉末可以借助于吸入者从它们进行给药。
当需要时，制剂可以用适用于活性成分的缓释或控释给药的肠溶衣制备。例如，本发明的化合物可以在经皮或皮下药物递送装置中进行配制。这些递送系统在需要化合物的缓释时以及患者顺应治疗方案是关键时是有利的。经皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤粘附性固体载体。感兴趣的化合物也可以组合渗透增强剂，例如氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)。缓释递送系统通过手术或注射皮下地插入到皮下层。该皮下植入物将所述化合物封装在脂溶性膜，例如硅橡胶，或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
药物制剂可以为单位剂型。以这样的形式，制剂可以细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，含有离散量的制剂的包装，如包装片剂、胶囊和在小瓶或安剖中的粉末剂。而且，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适当数量的包装形式的这些中的任一种。
其他合适药物载体和它们的制剂描述在Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，由E.W Martin编辑，Mack Publishing Company，19th edition，Easton，Pennsylvania中。含有本发明的化合物的代表性药物制剂在以下描述。
效用
本发明的化合物可用于治疗LRRK2介导的疾病或病症，包括神经变性病如帕金森病、雷维小体痴呆和亨廷顿病，以及用于增强通常需要其的受治者的认知记忆。
实施例
给出以下制备和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为限制本发明的范围，而仅仅为其示例和代表。
除非另有指明，所有温度包括熔点(即，MP)为摄氏度(℃)。应当理解，产生指定和/或期望产物的反应可以不必直接由初始加入的两种试剂的组合导致产生，即可以存在在混合物中产生的一种或多种中间体，其最终导致指定和/或期望产物的形成。以下缩写可能用于制备和实施例中。
缩写
AcOH    乙酸
AIBN    2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)
Atm.     大气压
(BOC)2O  二碳酸二叔丁酯
dba      三(二亚苄基丙酮)
DCM      二氯甲烷/亚甲基氯
DIAD     偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA    二异丙基乙胺
DMAP     4-二甲基氨基吡啶
DME      1，2-二甲氧基乙烷
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
DMSO     二甲亚砜
DPPF     1，1′-双(二苯基膦)二茂铁
Et2O     二乙醚
EtOH     乙醇/乙基醇
EtOAc    乙酸乙酯
HATU     2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸甲铵
HBTU     O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBT     1-羟基苯并三唑
HPLC     高压液相色谱
RP HPLC  反相高压液相色谱
i-PrOH   异丙醇/异丙基醇
LCMS     液相色谱/质谱
MeOH     甲醇/甲基醇
MW       微波
NBS      N-溴代琥珀酰亚胺
NMP      1-甲基-2-吡咯烷酮
PSI      磅/平方英寸
RT       室温
SFC      超临界流体色谱
TBDMS    叔丁基二甲基甲硅烷基
TFA      三氟乙酸
THF      四氢呋喃
TLC      薄层色谱
Xphos    2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯
液相色谱-质谱方法A
LC-MS如下进行：在与Agilent 6140四极质谱仪结合的Agilent 1200Series LC上使用Agilent SD-C18柱(1.8μm，2.1x30mm)以在8.5分钟内3-95％乙腈/水的线性梯度(在每个流动相中含0.05％三氟乙酸)并在95％保持2.5分钟。
液相色谱-质谱方法B
LC-MS如下进行：在与Micromass ZQ，单四极质谱仪结合的具有Waters 2996二极管阵列检测器的Waters 2795 Alliance HT HPLC上使用Phenomenex Luna C18(2)柱(5um，100x4.6mm加保护筒(guard cartridge))以3.5分钟内5-95％乙腈/水的线性梯度(在每个流动相中含0.1％甲酸)并在95％保持2.0分钟。
液相色谱-质谱方法C
LC-MS如下进行：在与Micromass ZQ，单四极质谱仪结合的具有Waters 2996二极管阵列检测器的Waters 2795Alliance HT HPLC上使用Waters Xterra MS C18柱(5um，100x4.6mm加保护筒)，初始在5％乙腈/水(在水性流动相中含10mM碳酸氢铵)保持0.5分钟，接着是在3.5分钟内5-95％的线性梯度，然后在95％保持1.5分钟。
分析方法
1H核磁共振(NMR)波谱如下进行：使用Bruker仪器，在400或500MHz运行，使用所述溶剂在约室温，除非另有描述。在所有情况下，NMR数据与提出的结构一致。特征化学位移(δ)以百万分之几给出，对于主要峰的指认使用常规缩写：例如s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；dd，双重双峰；dt，双重三峰；br，宽峰。在使用薄层色谱(TLC)的情况下，其是指使用硅胶MK6F板的硅胶TLC，Rf是化合物移动的距离除以溶剂在TLC板上移动的距离。急骤色谱是指硅胶色谱并如下进行：使用SP4或Isolara 4MPLC系统(由Biotage制造)；预装硅胶筒(由Biotage提供)；或使用常规玻璃柱色谱。
化合物制备
在没有描述原料制备的情况下，它们是可商购的，文献中已知的，或易于由本领域技术人员使用标准程序获得的。在指明化合物与之前实施例或中间体类似地制备的情况下，本领域技术人员应理解反应时间，试剂的当量数和温度可以对各个特定反应进行改变，并且可能必须或希望采用不同的处理或纯化技术。在使用微波辐照进行反应的情况下，所用的微波为Biotage提供的Initiator 60。施加的实际功率在反应过程中变化以保持恒定温度。
在以下实施例中制备的化合物概述于以下表中，其显示代表性化合物对于LRRK2的亲和性数值(Ki，微摩尔浓度)连同LCMS方法(M)，以分钟计的LC保留时间(RT)，和质谱m/z值(分子量)。
中间体1 2，5-二氯-N-甲基嘧啶-4-胺
向2，4，5-三氯嘧啶(2.0g，11mmol)在甲醇(30mL)中的冷却的(0℃)溶液中逐滴加入甲胺在甲醇中的2M溶液(6.3mL)。允许反应升温至室温并搅拌过夜。然后将反应物浓缩并再溶解于DCM中。将溶液用饱和NaHCO3，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(在庚烷中的0-40％ EtOAc)，得到2，5-二氯-N-甲基嘧啶-4-胺(0.9g，50％)。1H-NMR(DMSO)：δ8.13(s，1H)，7.89(s，1H)，2.86(d，J＝4.5，3H)。
中间体2：5-溴-2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺
向5-溴-2，4-二氯嘧啶(5.0g，22mmol)在甲醇(42mL)中的冷却的(0℃)溶液中逐滴加入甲胺在乙醇中的33wt％溶液(3.3mL)。允许反应升温至室温。然后将反应物浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(在DCM中的0-10％甲醇)，得到5-溴-2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(1.8g，39％)。1H-NMR(DMSO)：δ8.22(s，1H)，7.75(s，1H)，2.85(d，J＝3.9，3H)。
中间体3 2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
向2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(20g，0.089mol)在甲醇(100mL)中的冷却的(-10℃)溶液中加入三乙胺(12.5mL，0.089mol)和甲胺在甲醇中的2M溶液(45mL)。允许反应升温至室温并搅拌过夜。然后将反应物浓缩并再溶解于乙酸乙酯中。将溶液用饱和NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(在庚烷中5-25％EtOAc)，得到2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(8.6g，45％)。1H-NMR(DMSO)：δ8.37(s，1H)，7.90(s，1H)，2.90(s，3H)。
使用与上述类似的方法制备的另外的中间体列于下表1中：
表1
中间体8和9 1′，5-二甲基-1′H-1，4′-联吡唑-4-胺和1′，3-二甲基 -1′H-1，4′-联吡唑-4-胺
步骤1-1′，5-二甲基-4-硝基-1′H-1，4′-联吡唑和1′，3-二甲基-4-硝基 -1′H-1，4′-联吡唑
向3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(350mg，2.76mmol)，1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(859mg，4.13mmol)，和乙酸铜(II)(150mg，0.825mmol)在DMF(8mL)中的悬浮液中加入吡啶(87mg 1.1mmol)。将混合物在95℃在氧气下搅拌12h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc(30mLx3)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，得到两种区域异构体的混合物(71mg，13％)，为灰白色固体。
步骤2-1′，5-二甲基-1′H-1，4′-联吡唑-4-胺和1′，3-二甲基-1′H-1，4′-联吡 唑-4-胺
将1′，5-二甲基-4-硝基-1′H-1，4′-联吡唑和1′，3-二甲基-4-硝基-1′H-1，4′-联吡唑(71mg，0.34mmol)的混合物和10％ Pd/C(50mg)在甲醇(10mL)中的悬浮液在55℃在H2下搅拌3h。将不溶物滤出并将滤液在减压下浓缩，提供两种标题化合物，为混合物(50mg，83％)。
中间体10 1-(3-氟-四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺
步骤1-3-氟-四氢-2H-吡喃-4-醇
将NaBH4(190mg，5.00mmol)加入到3-氟-四氢吡喃-4-酮(300mg，2.50mmol)在CH3CN(3mL)中的混合物中。在20℃搅拌10h后，加入H2O(10mL)。将所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，提供标题化合物(200mg，62％)，为油状物。
步骤2-甲磺酸3-氟-四氢-2H-吡喃-4-基酯
将MsCl(189mg，1.65mmol)加入到3-氟-四氢-2H-吡喃-4-醇(180mg，1.5mmol)和三乙胺(0.5mL)在0℃的混合物中。将溶液在室温搅拌4h，加入H2O(10mL)以猝灭反应。将所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，提供标题化合物(300mg，91％)，为油状物。
步骤3-1-(3-氟-四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑
将甲磺酸3-氟-四氢-2H-吡喃-4-基酯(60mg，0.50mmol)，3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(98mg，0.50mmol)，和Cs2CO3(243mg，0.750mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物在100℃搅拌2h。冷却后，将所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用H2O(20mL)洗涤。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，提供标题化合物(60mg，56％)，为油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝230(M+H)+。
步骤4-1-(3-氟-四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺
将1-(3-氟-四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(60mg，0.26mmol)和10％ Pd/C(30mg)在甲醇(5mL)中的混合物在H2下在室温搅拌5h。将不溶物滤出并将滤液在减压下浓缩，提供标题化合物(40mg，77％)，为油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝200(M+H)+。
中间体11和12 3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-1H-吡唑 -4-胺和5-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺
步骤1-2-(1H-吡唑-3-基)乙酰肼
将5-硝基吡啶-2-醇(5.0g，36mmol)在水合肼(20mL)中的溶液在100℃搅拌3h。冷却后，将混合物浓缩，提供标题化合物(5.0g，100％)，为红色油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝141(M+H)+。
步骤2-2-(1H-吡唑-3-基)乙酸
将2-(1H-吡唑-3-基)乙酰肼(5.0g，36mmol)在浓HCl(200mL)中的溶液在100℃搅拌3h。将不溶物滤出，将滤液浓缩，得到标题化合物(4.0g，89％)，为黄色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝127(M+H)+。
步骤3-2-(1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯
将2-(1H-吡唑-3-基)乙酸(4.0g，32mmol)和浓H2SO4(1.0mL)在乙醇(100mL)中的溶液回流过夜。浓缩后，将剩余物用NaHCO3水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥。除去溶剂得到标题化合物(4.6g，94％)，为褐色油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝155(M+H)+。
步骤4-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯
向2-(1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯(1.0g，6.5mmol)和Cs2CO3(4.2g，13mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入碘甲烷(1.84g，13.0mmol)。将混合物在0℃搅拌6h。然后将H2O(20ml)加入并将所得混合物用EtOAc(20mlx3)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，提供标题化合物(600mg，55％)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝169(M+H)+。
步骤5-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醇
向2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯(600mg，3.57mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入硼烷-四氢呋喃复合物(10ml，1.0M)。将混合物在室温搅拌12h。加入CH3OH(10ml)和H2O(10ml)并将所得混合物用EtOAc(20ml x 3)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，提供标题化合物(400mg，89％)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝127(M+H)+。
步骤6-甲磺酸2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酯
在0℃向2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醇(400mg，3.18mmol)，Et3N(641mg，6.35mmol)在CH2Cl2(20ml)中的混合物中逐滴加入甲磺酰氯(579mg，5.08mmol)。在室温搅拌过夜后，将混合物用CH2Cl2稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂提供标题化合物(600mg，93％)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝205(M+H)+。
步骤7-3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑和5- 甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑
将甲磺酸2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酯(600mg，2.94mmol)，3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(373mg，2.94mmol)，和Cs2CO3(1.92g，5.882mmol)在DMF(20mL)中的混合物在100℃搅拌2h。加入H2O(20ml)并将所得混合物用EtOAc(20ml x 3)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。剩余物通过制备型TLC纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脱，提供标题化合物(600mg，87％)，为白色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝236(M+H)+。
步骤8-3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺和5-甲 基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺
向3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑和5-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(300mg，1.28mmol)在甲醇(25ml)中的混合物中加入10％Pd/C(30mg)。将反应混合物在H2下在室温搅拌1h。将不溶物滤出并将滤液在减压下浓缩，提供标题化合物(260mg，99％)，为白色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝206(M+H)+。
中间体13 3-甲基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺
步骤1-2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙二酸二乙酯
向3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(3.81g，30.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入K2CO3(8.28g，60.0mmol)和2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯(9.10g，36.0mmol)。将混合物在100℃搅拌20h。然后将反应混合物用H2O(500mL)处理，用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。将有机层蒸发并将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脱，提供标题化合物(3.6g，41％)，为油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝300(M+H)+。
步骤2-2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-1，3-二醇
向2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙二酸二乙酯(3588mg，12.00mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入NaBH4(890mg，24.0mmol)。在20℃搅拌2h后，将反应物猝灭H2O(500mL)并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。将有机相蒸发并将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，提供标题化合物(900mg，35％)，为黄色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝216(M+H)+。
步骤3-4-甲基苯磺酸3-羟基-2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基) 丙酯
向2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-1，3-二醇(860mg，4.00mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(760mg，4.00mmol)。然后将混合物回流20h。冷却后，将混合物浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，提供标题化合物(670mg，45％)，为白色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝370(M+H)+。
步骤4-3-甲基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑
在0℃向4-甲基苯磺酸3-羟基-2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酯(660mg，1.80mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入NaH(90mg，60％，2.2mmol)。然后将混合物加热至回流2h。冷却后，将混合物用H2O(1mL)处理。浓缩后，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脱，提供标题化合物(280mg，80％)，为白色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝198(M+H)+。
步骤5-3-甲基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺
向3-甲基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑(275mg，1.40mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入Raney Ni(20mg)和水合肼(80％，2.0mL)。将混合物在室温搅拌2h。将不溶物滤出并将滤液浓缩，提供标题化合物(220mg，94％)，为黄色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝168(M+H)+。
中间体14和15 3-氯-1-(2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H- 吡唑-4-胺和3-氯-1-(2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺
步骤1-2-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯
向3-氯-4-硝基-1H-吡唑(1.0g，6.8mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(2.00g，10.2mmol)和Cs2CO3(4.40g，13.6mmol)。将混合物在100℃搅拌2h。过滤后，将溶液倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取3次。将有机层合并并用无水Na2SO4干燥。将溶剂真空蒸发，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，提供标题化合物(1.2g，68％)，为微黄色油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝262.0(M+H)+。
步骤2-2-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸
向2-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(1.0g，3.8mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入LiOH(500mg，22.8mL)，iPrOH(5mL)，和H2O(5mL)。将混合物回流2h。将溶剂真空蒸发。将所得混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机层合并并用无水Na2SO4干燥。除去溶剂得到标题化合物(850mg，95％收率)，为白色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝234.1(M+H)+。
步骤3-2-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺
向2-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸(800mg，3.40mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入SOCl2(500mg，22.8mL)和DMF(一滴)。将混合物在50℃回流2h。将溶剂真空蒸发。向所得的在DCM(10mL)中的剩余物中加入NH4OH(2mL)。将溶液在室温搅拌0.5h。在将溶剂真空蒸发后，所得剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，提供标题化合物(650mg，81％)，为白色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝233.2(M+H)+。
步骤4-(Z)-2-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-N-((二甲基氨基)亚甲 基)-2-甲基-丙酰胺
将2-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺(250mg，1.10mmol)在DMF-DMA(1.5mL)中的混合物在95℃搅拌2h。除去溶剂提供标题化合物(250mg，79％)。LC-MS(ESI)：m/z＝288.1(M+H)+。
步骤5-3-(2-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-4H-1，2，4-三唑
向(Z)-2-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-2-甲基-丙酰胺(250mg，0.867mmol)在AcOH(1.5mL)中的溶液中加入肼(水溶液，85％，1.0mL)。将混合物在95℃搅拌1.5h。然后加入饱和NaHCO3，将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机层合并并用无水Na2SO4干燥。除去溶剂提供标题化合物(250mg，97％)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝257.2(M+H)+。
步骤6-3-(2-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三 唑和3-(2-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑
向3-(2-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-4H-1，2，4-三唑(250mg，0.972mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入Cs2CO3(650mg，2.00mmol)和MeI(280mg，2.00mmol)。将混合物在室温搅拌2h。浓缩后，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，提供标题化合物(235mg，87％)，为无色油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝271.2(M+H)+。
步骤7-3-氯-1-(2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺 和3-氯-1-(2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺
向3-(2-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑和3-(2-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(100mg，0.370mmol)的混合物在EtOH(2mL)中的溶液中加入在饱和NH4Cl(2.0mL)中的Zn(1.0g)。将混合物在室温搅拌1h。过滤后，将溶剂真空蒸发。将剩余物再溶解于DCM中并将混合物再次过滤。将滤液浓缩，提供标题化合物(80mg，90％)。LC-MS(ESI)：m/z＝241.2(M+H)+。
中间体16 3-甲基-1-(2-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑 -4-胺
步骤1-N′-乙酰基-2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酰肼
向2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸(500mg，2.38mmol)在DCM(20mL)中的混合物中加入乙酰肼(211mg，2.86mmol)，HATU(1.8g，4.76mmol)，和DIPEA(618mg，4.76mmol)。将混合物在室温搅拌1h。浓缩后，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/3)洗脱，得到标题产物(600mg，95％)，为浅黄色油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝270.1(M+H)+。
步骤2-2-甲基-5-(2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1，3，4- 二唑
将N′-乙酰基-2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酰肼(500mg，1.73mmol)在磷酰三氯(2ml)中的混合物在100℃搅拌1h。将反应物用冰-水猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并并用无水Na2SO4干燥。在将溶剂真空蒸发后，所得剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脱，提供标题化合物(320mg，68％)，为白色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝252.3(M+H)+。
步骤3-3-甲基-1-(2-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4- 胺
向2-甲基-5-(2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1，3，4-二唑(100mg，0.400mmol)在甲醇(10ml)中的混合物中加入10％Pd/C(50mg)。将反应混合物在H2下在室温搅拌2h。将不溶物滤出并将滤液在减压下浓缩，提供标题化合物(85mg，92％)，为微黄色油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝222.3(M+H)+。
中间体17 1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-胺
步骤1-(Z)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡 唑-1-基)-丙酰胺
将2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酰胺(1.60g，7.55mmol)在DMF-DMA(8.98g，75.5mmol)中的溶液在95℃搅拌2h。冷却后，将混合物浓缩，提供标题化合物(2.10g，超过100％)。LC-MS(ESI)：m/z＝268(M+H)+。
步骤2-3-(2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-4H-1，2，4-三唑
将(Z)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-丙酰胺(2.10g，7.55mmol)和水合肼(6.0mL)在AcOH(15mL)中的溶液在95℃搅拌1.5h。冷却后，将混合物用NaHCO3水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，提供标题化合物(1.3g，对于2步73％)。LC-MS(ESI)：m/z＝237(M+H)+。
步骤3-1-异丙基-3-(2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2- 基)-1H-1，2，4-三唑
向3-(2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-4H-1，2，4-三唑(1.3g，5.5mmol)在CH3CN(30mL)中的溶液中加入2-溴丙烷(813mg，6.60mmol)和Cs2CO3(1.79g，5.50mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜。冷却后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，提供标题化合物(1.06g，70％)。LC-MS(ESI)：m/z＝279(M+H)+。
步骤4-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑 -4-胺
将1-异丙基-3-(2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(600mg，2.16mmol)和10％Pd/C(200mg)在EtOH(25mL)中的混合物在氢气氛下在50℃搅拌2h。将不溶物滤出并将滤液蒸发，提供标题化合物(420mg，80％)。LC-MS(ESI)：m/z＝249(M+H)+。
中间体18 3-甲基-1-(2-(5-甲基 唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺
步骤1-2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-N-(丙-2-炔基)丙酰胺
向2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸(1.00g，4.69mmol)和丙-2-炔-1-胺(387mg，7.04mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入DIPEA(908mg，7.04mmol)和HTAU(2.38g，7.04mmol)。在室温搅拌3h后，将混合物用DCM萃取并用水洗涤。将有机层浓缩，提供标题化合物(770mg，66％)。LC-MS(ESI)：m/z＝251(M+H)+。
步骤2-5-甲基-2-(2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基) 唑
将2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-N-(丙-2-炔基)丙酰胺(500mg，2.00mmol)和AuCl3(61mg，0.20mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物在室温搅拌21h。将不溶物滤出并将滤液浓缩，提供标题化合物(200mg，40％)。LC-MS(ESI)：m/z＝251(M+H)+。
步骤3-3-甲基-1-(2-(5-甲基 唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺
将5-甲基-2-(2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)唑(200mg，0.800mmol)和10％Pd/C(80mg)在EtOH(10mL)中的混合物在氢气氛下在室温搅拌2h。将不溶物滤出并将滤液蒸发，提供标题化合物(175mg，100％)。LC-MS(ESI)：m/z＝221(M+H)+。
中间体19 3-甲基-1-(2-(嘧啶-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺
步骤1-2-(2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)嘧啶
将2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙脒(500mg，2.37mmol)和1，1，3，3-四甲氧基丙烷(1.94mg，11.1mmol)在1，4-二烷(20mL)中的溶液在130℃搅拌过夜。将不溶物滤出并将滤液浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脱，提供标题化合物(220mg，34％)。LC-MS(ESI)：m/z＝248(M+H)+。
步骤2-3-甲基-1-(2-(嘧啶-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺
将2-(2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)嘧啶(220mg，0.890mmol)和10％Pd/C(80mg)在EtOH(10mL)中的混合物在氢气氛下在室温搅拌2h。将不溶物滤出并将滤液蒸发，提供标题化合物(160mg，83％)。LC-MS(ESI)：m/z＝218(M+H)+。
中间体20 1-((4-氨基-5-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇
步骤1-1-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丙烷甲酸乙酯
向1-羟基环丙烷甲酸乙酯(1040mg，8.000mmol)和PTSA(137mg，0.800mmol)在DCM(20mL)中的溶液中在0℃逐滴加入DHP(1344mg，16.00mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌20h。浓缩后，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脱，提供标题化合物(1500mg，85％)，为油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝215(M+H)+。
步骤2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丙基)甲醇
在0℃向1-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丙烷甲酸乙酯(1500mg，7.000mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入LiAlH4(532mg，14.0mmol)。在0℃搅拌30min后，将反应物用H2O(1.0mL)猝灭。浓缩后，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脱，提供标题化合物(920mg，77％)，为无色油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝173(M+H)+。
步骤3-4-硝基-1-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丙基)甲基)-1H-吡唑
在0℃向(1-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丙基)甲醇(515mg，3.00mmol)，4-硝基-1H-吡唑(407mg，3.60mmol)，和PPh3(1180mg，4.500mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入DIAD(606mg，3.00mmol)。将混合物在20℃搅拌20h。浓缩后，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(4/1)洗脱，提供标题化合物(186mg，24％)，为白色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝268(M+H)+。
步骤4-5-氯-4-硝基-1-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丙基)甲基)-1H- 吡唑
向4-硝基-1-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丙基)甲基)-1H-吡唑(186mg，0.700mmol)在THF(5mL)中在-70℃的溶液中在N2下加入LHMDS(1M，在THF中，1.0mL)。将混合物升温至-30℃并搅拌30min。在-70℃在N2下加入C2Cl6(344mg，1.40mmol)在THF(2mL)中的溶液。将所得混合物升温至室温并搅拌1h。然后将反应物用水猝灭。在除去挥发物后，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，提供标题化合物(102mg，50％)，为白色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝302(M+H)+。
步骤5-1-((5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇
向5-氯-4-硝基-1-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丙基)甲基)-1H-吡唑(100mg，0.330mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入2M HCl/二烷(1mL)。将混合物搅拌2h。将混合物浓缩并将剩余物通过反相Combiflash纯化，提供标题化合物(66mg，90％)，为白色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝218(M+H)+。
步骤6-1-((4-氨基-5-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇
向1-((5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇(66mg，0.30mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入锌粉(39mg，0.60mmol)和1M NH4Cl(1mL)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物蒸发并将剩余物通过反相Combiflash纯化，提供标题化合物(45mg，80％)。LC-MS(ESI)：m/z＝188(M+H)+。
实施例1和2 N 2 -(1′，5-二甲基-1′H-1，4′-联吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三 氟甲基)嘧啶-2，4-二胺和N 2 -(1′，3-二甲基-1′H-1，4′-联吡唑-4-基)-N4-甲基 -5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺
将装有磁力搅拌器的微波小管装入1′，5-二甲基-1′H-1，4′-联吡唑-4-胺和1′，3-二甲基-1′H-1，4′-联吡唑-4-胺的混合物(50mg，0.28mmol)，2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(60mg，0.28mmol)，和t-BuOH(3mL)。将混合物在100℃在微波辐照下加热1h。在除去挥发物后，剩余物通过制备型HPLC纯化，提供N2-(1′，5-二甲基-1′H-1，4′-联吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺(17mg，17％)，为白色固体，和N2-(1′，3-二甲基-1′H-1，4′-联吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺(26mg，26％)，为白色固体。
N 2 -(1′，5-二甲基-1′H-1，4′-联吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶 -2，4-二胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.07(s，2H)，7.90(s，1H)，7.68(s，1H)，6.99(br s，1H)，3.88(s，3H)，2.86(s，3H)，2.24(s，3H)。LC-MS(方法B)：m/z＝353.3(M+H)+，4.42min，＞99.0％纯度。
N 2 -(1′，3-二甲基-1′H-1，4′-联吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶 -2，4-二胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.14(s，1H)，8.28(s，1H)，8.11(s，1H)，8.03(s，1H)，7.69(s，1H)，7.07(s，1H)，3.84(s，3H)，2.91(d，J＝4.5Hz，3H)，2.21(s，3H)。LC-MS(方法B)：m/z＝353.3(M+H)+，4.65min，＞99.0％纯度。
使用上述程序制备的化合物，连同低分辨率质谱(M+H)，质子NMR，和对于选择的化合物由下述测试方法确定的LRRK2Ki(微摩尔浓度)数据显示于下表2中。
表2
实施例8 5-溴-N 2 -(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N 4 -甲基嘧啶-2，4-二胺
向5-溴-2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(0.201g，0.903mmol)和1，5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(0.12g，1.08mmol)在2-甲氧基乙醇(2mL)中的混合物中加入TFA(0.070mL，0.9mmol)。将反应物在密封管中在100℃搅拌90分钟。所得沉淀物通过过滤收集。分离的固体进一步通过反相HPLC纯化，得到5-溴-N2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2，4-二胺(46mg，17％)。LCMS(方法A)：[MH+]＝297.0，在2.57min。1H-NMR(DMSO)：δ8.28(s，1H)，7.84(s，1H)，7.49(s，1H)，6.79(d，J＝3.4，1H)，3.67(s，3H)，2.82(d，J＝3.6，3H)，2.14(s，3H)。Ki＝0.017μM。
使用上述程序制备的化合物，连同低分辨率质谱(M+H)，质子NMR，和对于选择的化合物由下述测试方法确定的LRRK2Ki(微摩尔浓度)数据显示于下表3中。
表3
实施例43：3-甲基-3-(3-甲基-4-(4-(甲基氨基）-5-（三氟甲基）嘧啶-2-基 氨基)-1H-吡唑-1-基)丁腈
步骤1-3-甲基-3-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丁酸甲酯
将3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.00g，7.87mmol)，3-甲基丁-2-烯酸甲酯(2.20g，18.9mmol)，和DBU(3.10g，20.5mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液搅拌过夜。将混合物通过反相Combiflash纯化，提供标题化合物(130mg，7％)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝242(M+H)+。
步骤2-3-甲基-3-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丁酸
向3-甲基-3-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丁酸甲酯(508mg，2.10mmol)在EtOH(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中加入LiOH(265mg，6.30mmol)。将反应混合物搅拌12h。将混合物酸化至pH约5。将所得混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂提供标题化合物(450mg，94％)。LC-MS(ESI)：m/z＝228.1(M+H)+。
步骤3-3-甲基-3-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丁酰胺
向3-甲基-3-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丁酸(450mg，1.98mmol)在SOCl2(5.0mL)中的溶液中加入催化量的DMF。搅拌3h后，加入NH3H2O(173mg，4.95mmol)。将混合物进一步搅拌3h。在除去挥发物后，将剩余物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。剩余物通过制备型TLC纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/3至1/1)洗脱，提供标题化合物(372mg，83％)。LC-MS(ESI)：m/z＝227.1(M+H)+。
步骤4-3-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酰胺
将3-甲基-3-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丁酰胺(372mg，1.64mmol)和10％Pd/C(20mg)在MeOH(10mL)中的混合物在H2气氛下搅拌4h。在滤出不溶物后，将滤液浓缩，得到标题化合物(306mg，95％)。LC-MS(ESI)：m/z＝197.1(M+H)+。
步骤5-3-甲基-3-(3-甲基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨 基)-1H-吡唑-1-基)丁酰胺
向3-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酰胺(306mg，1.56mmol)在t-BuOH(2mL)中的溶液中加入2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(329mg，1.56mmol)。将反应混合物在100℃在微波辐照下加热1h。浓缩后，剩余物通过制备型TLC纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/3至1/1)洗脱，提供标题化合物(347mg，60％)。LC-MS(ESI)：m/z＝372.2(M+H)+。
步骤6-3-甲基-3-(3-甲基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨 基)-1H-吡唑-1-基)丁腈
向3-甲基-3-(3-甲基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)丁酰胺(100mg，0.270mmol)在DCM(10mL)中的溶液中在0℃逐滴加入TFA(2mL)。将反应混合物在0℃搅拌1h。在用冰水猝灭后，将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，并浓缩。剩余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(45mg，47％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.12-8.03(m，2H)，6.69(s，1H)，5.21(s，1H)，3.11(s，3H)，2.98(s，2H)，2.25(s，3H)，1.76(s，6H)。LC-MS(方法B)：m/z＝354.3(M+H)+，5.19min，＞99.0％纯度。
使用上述程序制备的化合物，连同低分辨率质谱(M+H)，质子NMR，和对于选择的化合物由下述测试方法确定的LRRK2 Ki(微摩尔浓度)数据显示于下表10中。
表4
实施例51：体外LRRK2Lanthascreen结合测定
该测定用于通过确定Kiapp、IC50或百分比抑制值来确定化合物在抑制LRRK2的活性中的效力。在384孔微孔板F(proxiplates F)黑色浅孔板中，LRRK2、Eu-抗-GST-抗体、Alexa激酶示踪剂236和测试化合物一起温育。
通过加入Eu-标记的抗-GST抗体检测Alexa“示踪剂”与激酶的结合。示踪剂和抗体与激酶的结合带来高度的FRET，而示踪剂被激酶抑制剂的取代导致FRET的损失。
所使用的测定条件和材料如下：
最终的测定条件：
材料：
反应缓冲溶液：H2O/50mM Tris，pH 7.4/10mM MgCl2/1mMEGTA/0.01％Brij35。
化合物板制备：
在100％DMSO中连续地稀释测试化合物(10mM原料)1∶3.16(20ul+43.2ul)。12pt曲线。每个浓度1∶33.3(3ul+97ul)稀释于反应缓冲液中。将5ul印至测定板。最终的最高测试浓度100uM。
总体和空白制备：
在反应缓冲液中，将5ul的DMSO(3％)加入至总体和空白孔中并将5ul的Eu标记的抗GST抗体(6nM)加入至空白孔中。将5ul LRRK2(30nM)/Eu标记的抗GST抗体(6nM)混合物加入到化合物和所有的孔。
测定程序：
向所有孔加入5ul激酶示踪剂(25.5nM)。将板在室温在板摇动器(温和地摇动)上温育1小时。按Perkin Elmer EnVision读取器HTRF方案读数。
数据处理：
计算比例：(665/620)*10000。从所有数据点减去平均背景值。对于每个测试值计算对照的％。将对照的％相对于化合物浓度绘图。计算Ki值(xlfit曲线拟合-莫里森公式(Morrison equation))。结果用以μM计的Ki表示。用于Ki的公式为：
Y＝V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2-(4*Et*x))^0.5)/(2*Et)))
其中Et＝4nM
kd(示踪剂)＝8.5nM
示踪剂浓度(S)＝8.5nM。
实施例52体外LRRK2测定
该测定用于通过确定Kiapp、IC50或百分比抑制值来确定化合物在抑制LRRK2的活性中的效力。在聚丙烯板中，LRRK2、荧光标记的肽底物、ATP和试验化合物一起温育。使用LabChip 3000(Caliper Life Sciences)，在反应之后，底物通过毛细电泳分成两个群体：磷酸化的和未磷酸化的。各自的相对量通过荧光强度量化。LRRK2Ki根据以下方程确定：
Y＝V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2-(4*Et*x))^0.5)/(2*Et)))。
表4和本文其他地方中的Ki值以μM示出。
使用的测定条件和材料如下：
最终测定条件：
LRRK2 G2019S，在5mM MgCl2中：5.2nM(Invitrogen lot#567054A)
LRRK2 G2019S，在1mM MnCl2中：11nM(Invitrogen lot#567054A)
LRRK2野生型，在5mM MgCl2中：15nM(Invitrogen lot#500607F)
LRRK2I2020T，在5mM MgCl2中：25nM(Invitrogen lot#43594)
ATP app Kms：
材料：
固体载体：黑色50μL容积聚丙烯384孔板(MatriCal cat#MP101-1-PP)
激酶：LRRK2G2019S(Invitrogen cat#PV4882)。LRRK2野生型(Invitrogen cat#PV4874)。
底物：5FAM-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ-CONH2
非结合板：384孔透明V形底聚丙烯板(Greiner cat#781280)。
ATP：10mM ATP(Cell Signaling cat#9804)。
Triton X-100：Triton X-100。
Brij-35：Brij-35(Pierce cat#20150)。
涂布试剂#3：涂布试剂#3(Caliper)。
DMSO：DMSO(Sigma cat#34869-100ML)。
完全反应缓冲液：H2O/25mM Tris，pH 8.0/5mM MgCl2/2mMDTT/0.01％Triton X-100。
终止液：H2O/100mM HEPES，pH 7.2/0.015％Brij-35/0.2％涂布试剂#3/20mM EDTA。
分离缓冲液：H2O/100mM HEPES，pH 7.2/0.015％Brij-35/0.1％涂布试剂#3/1∶200涂布试剂#8/10mM EDTA/5％DMSO。
化合物板制备：
对于系列稀释液，将34.6μl DMSO加入到第3-24列。对于测定对照，将37.5μl DMSO加入到A和P排的第1和2列，并将50μl 25μM G-028831(Staurosporine)加入到B排第1和2列。对于样品：以100μM开始，37.5μlDMSO加入到第1和2列，然后是12.5μl 10mM化合物；以10μM开始，78μl DMSO加入到第1和2列，然后是2μl 10mM化合物；以及以1μM开始，25μM化合物(2μl 10mM化合物+798μl DMSO)加入到空的第1和2列。使用精密仪器来进行1∶3.16系列稀释(“PLK_BM_serial_halflog”)。
ATP制备：
将ATP在完全激酶缓冲液中稀释至282.1μM(终浓度为130μM)。
总体和空白制备：
在完全反应缓冲液中，将底物稀释至4μM。合并等体积的完全反应缓冲液和4μM底物以获得空白。合并等体积的完全反应缓冲液和4μM底物并且向该合并的溶液中加入2X最终LRRK2浓度。
测定程序：
向50μl聚丙烯板，将5μl/孔缓冲液/底物用手加入到空白孔中。使用Biomek FX来开始激酶反应(“PLK SAR 23ATP”)。将以下各项加入合适孔中：
2μl化合物+23μl ATP；
5μl/孔化合物/ATP在测定板中；
5μl/孔激酶/底物在测定板中；
所述板在黑暗中温育2小时。使用Biomek FX来终止激酶反应(“PLKStop”)，并将10μl/孔终止液加入该测定板。结果在LabChip 3000上读出。
Lab Chip 3000方案：
LabChip 3000使用具有以下工作设置的工作“LRRK2IC50”来运行：
实施例53帕金森病小鼠模型
通过给药1-甲基-4-苯基四氢吡啶(MPTP)，其是一种产生纹状体多巴胺(DA)神经末梢标记损失的选择性黑质纹状体多巴胺能神经毒素，帕金森病可以在小鼠和灵长类动物中进行复制。使用MPTP诱导的神经变性，总体依照由Saporito等，J.Pharmacology(1999)Vol.288，pp.421-427描述的方案，可以评价本发明的化合物在治疗帕金森病中的效力。
简言之，将MPTP以2-4mg/ml的浓度溶解在PBS中，并对小鼠(雄性C57，重量为20-25g)皮下注射20至40mg/kg。本发明的化合物用聚乙二醇羟基硬脂酸酯增溶并溶解在PBS中。在MPTP给药之前4至6h，小鼠通过皮下注射给药10ml/kg的化合物溶液，然后每天给药达7天。在最后注射那天，杀死小鼠并且封闭中脑并后固定(postfix)在低聚甲醛中。切出纹状体，称重并储存在-70℃。
对由此收集的纹状体，通过如由Sonsalla等，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1987)Vol.242，pp.850-857描述的带有电化学检测的HPLC，评价多巴胺及其代谢物二羟基苯基乙酸和高香草酸的含量。纹状体也可以利用Okunu等，Anal Biochem(1987)Vol.129，pp.405-411的酪氨酸羟化酶测定，通过测量与标记的酪氨酸向L-多巴的酪氨酸羟化酶介导的转化相关的14CO2析出进行评价。纹状体还可以利用如由White等，Life Sci.(1984)，Vol.35，pp.827-833描述的单胺氧化酶-B测定，并通过如由Saporito等，(1992)Vol.260，pp.1400-1409描述的检测多巴胺摄取进行评价。
尽管本发明已参考其具体实施方式进行了描述，但是本领域技术人员应理解，可以进行各种变化并且可以替换等效物，而不背离本发明的真实精神和范围。另外，可以进行许多更改以使具体情形、材料、物质的组成、方法、方法步骤或多个步骤适合于本发明的客观精神和范围。所有这样的更改意图在所附权利要求的范围内。

Claims (7)

1.一种化合物，所述化合物选自：
N2-(1′，5-二甲基-1′H-1，4′-联吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1′，3-二甲基-1′H-1，4′-联吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
4-(环丙基氨基)-2-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-(环丙基氨基)-2-((3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((1-(1-氰基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
N2-(1-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
2-((5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
5-溴-N2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2，4-二胺；
2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇；
1-((5-氯-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇；
N2-(3-氯-1-(2-(4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-(2-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-(2-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(5-甲基唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(5-氯-1-(2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(嘧啶-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(1-(2-(5-乙基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-1-(2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲墓-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(1-((3R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；
3-甲基-3-(3-甲基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丁腈；
2-((3-甲基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)丁腈；
3-甲基-3-(3-甲基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)丁腈；
2-(5-((4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈；
2-甲基-2-(1-甲基-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)丙腈；
2-((1-(2-氰基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((1-(2-氰基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((1-(2-氰基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丁腈；和
5-((4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈，
或其药用盐。
2.一种组合物，所述组合物包含：
(a)药用载体；和
(b)权利要求1的化合物。
3.一种用于治疗帕金森病的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1的化合物向需要其的受治者给药。
4.权利要求1的化合物，其用作治疗活性物质。
5.权利要求1的化合物，其用作用于治疗性和/或预防性治疗帕金森病的治疗活性物质。
6.权利要求1的化合物在治疗性和/或预防性治疗帕金森病中的用途。
7.如上所述的本发明。
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