JP6474826B2 - 化合物 - Google Patents
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Description
R1はHであり、
R2は、1以上のヒドロキシルで置換されていてもよいC1−5アルキルであるか、または
R1およびR2は、それらが結合している窒素とともに、
(1)窒素含有複素環式環、ここで、前記複素環式環は、C1−3アルキル、−CH2−OCH3、ハロ、および4位の窒素においてC1−3アルキルで置換されていてもよいピペラジン−1−イルからなる群から独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、または
(2)
を形成し;
R3およびR6はそれぞれ、H、C1−3アルコキシル、−O−C1−3ハロアルキル、−O−CH2−C3−6シクルアルキル、ハロ、および−NRxRy(ここで、RxおよびRyはそれぞれ独立にHまたはC1−3アルキルである)からなる群から独立に選択され;
R4およびR5はそれぞれ、H、ハロ、C1−3アルコキシ、およびC1−3アルキルからなる群から独立に選択され、
R7は、NまたはCHであり;
R8は、H、CN、C1−3ハロアルキルおよびC1−3アルキルからなる群から選択され;および
R9は、C1−3アルコキシル、C1−3ハロアルキル、−O−C1−3ハロアルキル、および−O−CH2−C3−6シクロアルキルからなる群から選択され、
ただし、式(I)の化合物は、N−プロピル−4−[[4−[3,3,3−トリス(フルオラニル)プロピル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]ベンズアミドでない]。
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、示された数の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、C1−3アルキルは、1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。C1−5アルキルは、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は直鎖または分岐型であり得る。いくつかの実施態様では、分岐型アルキル基は、1、2、または3個の分岐を有し得る。例示的アルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、メチルエチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピル)、メチルプロピル、ブチル(n−ブチル、イソブチル、およびt−ブチル)、ペンチル (n−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル)、およびヘキシルが挙げられる。
本発明は、第1の態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
R1はHであり、
R2は、1以上のヒドロキシルで置換されていてもよいC1−5アルキルであるか、または
R1およびR2は、それらが結合している窒素とともに、
(1)窒素含有複素環式環、ここで、前記複素環式環は、C1−3アルキル、−CH2−OCH3、ハロ、および4位の窒素においてC1−3アルキルで置換されていてもよいピペラジン−1−イルからなる群から独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、または
(2)
を形成し;
R3およびR6はそれぞれ、H、C1−3アルコキシル、−O−C1−3ハロアルキル、−O−CH2−C3−6シクルアルキル、ハロ、および−NRxRy(ここで、RxおよびRyはそれぞれ独立にHまたはC1−3アルキルである)からなる群から独立に選択され;
R4およびR5はそれぞれ、H、ハロ、C1−3アルコキシ、およびC1−3アルキルからなる群から独立に選択され、
R7は、NまたはCHであり;
R8は、H、CN、C1−3ハロアルキルおよびC1−3アルキルからなる群から選択され;および
R9は、C1−3アルコキシル、C1−3ハロアルキル、−O−C1−3ハロアルキル、および−O−CH2−C3−6シクロアルキルからなる群から選択され、
ただし、式(I)の化合物は、N−プロピル−4−[[4−[3,3,3−トリス(フルオラニル)プロピル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]ベンズアミドでない]
を提供する。
式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩はLRRK2キナーゼ活性の阻害剤であり、従って、神経疾患の治療または予防において使用の可能性があると考えられる。例示的神経疾患としては、限定されるものではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症(レビー小体型認知症および血管性認知症、HIV誘発性認知症を含む)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭骨認知症および17番染色体関連パーキンソン症候群(FTDP−17)、薬物耽溺に関連する禁断症状/再発、L−ドーパ誘発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷が挙げられる。他の障害としては、限定されるものではないが、リソソーム障害(例えば、ニーマン・ピックC型病、ゴーシェ病)、クローン病、甲状腺、腎臓癌(乳頭状腎臓癌を含む)、乳癌、肺および前立腺癌、白血病(急性骨髄性白血病(AML)を含む)、リンパ腫、白血病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、1型糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性ミオパチーが挙げられる。
本発明の化合物は、被験体に投与する前に医薬組成物として処方され得る。一態様によれば、本発明は、本発明の化合物と1以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。別の態様によれば、本発明は、式(I)の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物などを1以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合することを含んでなる医薬組成物の製造方法を提供する。
本明細書に記載の化合物の製造において使用される方法は所望の化合物によって決まる。特定の置換基の選択およびその特定の置換基の種々の可能性のある位置などの因子は総て、本発明の特定の化合物の製造においてたどるべき経路で役割を果たす。それらの因子は当業者によって容易に認識される。
一般スキーム1
一般スキーム2
一般スキーム3
以下の記載および実施例は本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
条件1:
移動相:0.05%TFAを含有する水/0.05%アセトニトリル
カラム:Agilent SB−C18 4.6×30mm−1.8ミクロン
検出:MSおよびフォトダイオードアレイ検出器(PDA)
条件2:
移動相:10mmol NH4HCO3を含有する水/アセトニトリル
カラム:XBridgeTM C18 4.6×50mm−3.5ミクロン
検出:MSおよびフォトダイオードアレイ検出器(PDA)
1)酸性条件:
装置:Waters装置
カラム:Sunfire Prep C18カラム(5um、19×50mm)
移動相:0.05%TFAを含有する水/アセトニトリル
2)塩基性条件:
装置:Waters装置
カラム:Xbridge Prep C18カラム(5um、19×50mm)
移動相:0.04%アンモニアを含有する水/アセトニトリル
装置:Waters装置
カラム:Xbridge Prep C18カラム OBD(10um、19×250mm)
移動相:0.08%アンモニアを含有する水/アセトニトリル
本明細書では以下、下記の略号および供給源を使用する:
Aq. − 水性
Boc2O − 二炭酸ジ−tert−ブチル
DCM − ジクロロメタン
DEA − ジエタノールアミン
DIPEA − N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA − N,N−ジメチルアセトアミド
DMF − ジメチルホルムアミド
DMSO − ジメチルスルホキシド
EA − 酢酸エチル
EDC − 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EtOH − エタノール
EtOAc − 酢酸エチル
HATU − 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウランヘキサフルオロホスフェート
HOBT − ヒドロキシベンゾトリアゾール
NIS − N−ヨードスクシンイミド
TEA − トリエチルアミン
TFA − トリフルオロ酢酸
TFAA − 無水トリフルオロ酢酸
THF − テトラヒドロフラン
TsCl − 塩化4−トルエンスルホニル
PE − 石油エーテル
2−クロロ−4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン(D1)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.23 (br. s., 1H), 7.38 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
2−クロロ−4−エトキシ−7−トシル−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン(D2)
DMF(2mL)中、酸(1.0当量)、アミン(1.0当量)、DIPEA(1.2当量)、およびHATU(1.2当量)の混合物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、揮発性成分を真空下で除去した。残渣をDCMとともに2回蒸発させ、エーテルで摩砕し、最終的にシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=1:2)により精製し、目的生成物D3−D21を得た。
3−(ジフルオロメトキシ)−4−ニトロ安息香酸メチル(D22)
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 6.75 - 6.77 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.77 (t, 1H), 2.66 - 2.71 (m, 3H)。
3−(ジフルオロメトキシ)−4−ニトロ安息香酸(D23)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.93 (br. s., 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 - 8.02 (m, 2H), 7.30 - 7.70 (m, 1H)。
(3−(ジフルオロメトキシ)−4−ニトロフェニル)−(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(D24)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.40 (m, 2H), 6.34 - 6.80 (m, 1H), 3.74 (br. s., 2H), 3.33 (br. s., 2H), 2.44 (br. s., 2H), 2.30 (br. s., 2H), 2.27(s, 3H)。
3−(シクロプロピルメトキシ)−4−ニトロ安息香酸メチル(D25)
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 7.79 - 7.87 (m, 2 H), 7.69 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1 H), 4.08 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 1.27 - 1.32 (m, 1 H), 0.61 - 0.71 (m, 2 H), 0.36 - 0.45 (m, 2 H)。
3−(シクロプロピルメトキシ)−4−ニトロ安息香酸(D26)
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 7.80 - 7.86 (m, 2 H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.09 (d,J = 6.8 Hz, 2 H), 1.32 - 1.37 (m, 1 H), 0.63 - 0.70 (m, 2 H), 0.43 (q, J = 4.9 Hz, 2 H)。
(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−ニトロフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン(D27)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.84 - 6.96 (m, 1H), 3.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 (br. s., 2H), 3.34 (br. s., 2H), 2.46 (br. s., 2H), 2.29- 2.35 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.60 - 1.62 (m, 1H), 1.34 - 1.45 (m, 2H), 1.14 - 1.30 (m, 2H)。
(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)(オキサゾリジン−3−イル)−メタノン(D28)
(3−(ジメチルアミノ)−4−ニトロフェニル)(モルホリノ)−メタノン(D29)
(3−エトキシ−4−ニトロフェニル)(モルホリノ)−メタノン(D30)
(3−イソプロポキシ−4−ニトロフェニル)(モルホリノ)−メタノン(D31)
(3−イソプロポキシ−4−ニトロフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン(D32)
(3−エトキシ−4−ニトロフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン(D33)
(3−(ジメチルアミノ)−4−ニトロフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン(D34)
6−カルボキシ−2−ヒドロキシ−3−ニトロベンゼンジアゾニウム(D35)
2−クロロ−3−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸(D36)
2−クロロ−3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸メチル(D37)
2−クロロ−3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸(D38)
(2−クロロ−3−メトキシ−4−ニトロフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン(D39)
(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)(2,7−ジアザスピロ−[3.5]−ノナン−7−イル)−メタノン(D40)
(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)(2−メチル−2,7−ジアザスピロ−[3.5]−ノナン−7−イル)メタノン(D41)
4−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(D42)
(S)−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−(3−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン(D43)
(S)−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−メタノン(D44)
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 (br. s., 1H), 3.99 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.35 - 3.40 (m, 1H), 2.90 - 3.22 (m,1H), 2.79 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.09 - 2.42 (m, 5H), 0.82 - 1.27 (m, 3H)。
(R)−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−(3−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(D45)
(R)−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)メタノン(D46)
(±)−3−アザビシクロ−[3.1.0]−ヘキサン−1−イルメタノール、トリフルオロ酢酸塩(D47)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 3.80 - 3.89 (m, 1H), 3.67 - 3.73 (m, 1H), 2.86 - 3.10 (m, 4H), 1.27 - 1.34 (m, 1H), 0.65 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 0.49 - 0.56 (m, 1H)。
(±)−6−アザスピロ−[2.5]−オクタン−5−イルメタノール(D48)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 4.62 (s, 1H), 3.27 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 0.77 (m, 2H), 0.26 (m, 4H)。
(±)−6−アザスピロ−[2.5]−オクタン−1−イルメタノール(D49)
(±)−(1−(ヒドロキシメチル)−6−アザスピロ−[2.5]−オクタン−6−イル)−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)メタノン(D50)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.26 - 4.10 (m, 9H), 1.67 - 1.84 (m, 1H), 1.18 - 1.51 (m, 3H), 0.54 -0.73 (m, 1H), 0.21 - 0.39 (m, 1H)。
(±)−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)(1−(メトキシメチル)−6−アザスピロ−[2.5]−オクタン−6−イル)メタノン(D51)
メタノール(20mL)中、ニトロ生成物(1.0当量)の溶液にPd/C(0.03当量)を加え、この混合物を一晩室温、水素下で撹拌した。この混合物を濾過し、溶液を真空濃縮して粗生成物アミンD52〜D79を得、これらをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
(4−アミノ−3−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン(D80)
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 6.97 - 7.08 (m, 2 H), 6.42 - 6.86 (m, 2 H), 3.56 (br. s.,4H), 2.40 (d, J = 4.4 Hz, 4 H), 2.24 (s, 3 H)。
(4−アミノ−3−(シクロプロピルメトキシ)−フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン(D81)
(R)−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)(3−メチルモルホリノ)−メタノン(D82)
(4−アミノ−2−クロロ−3−メトキシフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン(D83)
2−クロロ−4−エトキシ−5−ヨード−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン(D84)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, 3H)。
2−クロロ−4−エトキシ−5−ヨード−7−トシル−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン(D85)
2−クロロ−4−エトキシ−5−メチル−7−トシル−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン(D86)
2−クロロ−4−(シクロプロピルメトキシ)−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン(D87)
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (s, 1H), 7.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J=9.0 Hz, 2H), 1.29 (m, 1H), 0.57 (m, 2H), 0.40 (m, 2H)。
2−クロロ−4−(シクロプロピルメトキシ)−5−ヨード−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン(D88)
2−クロロ−4−(シクロプロピルメトキシ)−5−ヨード−7−トシル−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン(D89)
2−クロロ−4−(シクロプロピルメトキシ)−5−メチル−7−トシル−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン(D90)
6−クロロ−4−エトキシ−1H−ピラゾロ−[3,4−d]−ピリミジン(D91)
6−クロロ−4−エトキシ−3−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]−ピリミジン(D92)
6−クロロ−4−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−d]−ピリミジン(D93)
2−クロロ−4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−5−カルボニトリル(D94)
2−クロロ−4−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン(D95)
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.96 (br. s., 1 H), 8.06 (s, 1 H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2 H),1.37 (t, 3 H)
1,4−ジオキサン(2.0mL)および水(0.2mL)中、2−クロロ−4−エトキシ−7−トシル−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン(D2に従って製造され得る)(1.0当量)、アミン(1.0当量)およびキサントホス(0.1当量)の溶液に、炭酸カリウム(2.0当量)およびPdCl2(pddf)(0.1当量)を加えた。この反応混合物を一晩90℃で撹拌した。この反応物を水で急冷し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM:MeOH=25:1)により精製し、目的生成物D96〜D121を得た。
(3−クロロ−4−((4−エトキシ−7−トシル−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン(D122)
LCMS: 487[M+H]+。tR =1.49。(LCMS条件2)
(3−クロロ−4−((4−エトキシ−7−トシル−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン(D123)
4−((4−エトキシ−7−トシル−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ安息香酸(D124)
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.74 (s, 1H), 8.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H ), 7.53 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 6.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.35 (t, J = 9.0 Hz, 3H)。
DMF(3mL)中、4−((4−エトキシ−7−トシル−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ安息香酸(D124に従って製造され得る)(1当量)、HATU(1当量)およびDIPEA(2当量)の溶液に、アミン(2当量)を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物をEAで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM:CH3OH=20:1)により精製し、目的生成物D125〜D129を得た。
4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ安息香酸(D129)
tert−ブチル−7−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシベンゾイル)−2,7−ジアザスピロ−[3.5]−ノナン−2−カルボキシレート(D131)
(1−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ−[3.1.0]−ヘキサン−3−イル)(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−メタノン(D132)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.08 - 7.19 (m, 1 H),4.56 - 4.80 (m, 1 H), 3.84 - 3.98 (m, 4 H), 3.37 - 3.72 (m, 4 H), 1.37 - 1.54 (m, 1 H), 0.68- 0.81 (m, 1 H), 0.27 - 0.44 (m, 1 H)。
(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)(1−(メトキシメチル)−3−アザビシクロ−[3.1.0]−ヘキサン−3−イル)メタノン(D133)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (dd, J = 4.0, 8.2 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.10 (q, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.84 - 3.92 (m, 1 H), 3.58 - 3.75 (m, 1 H), 3.40 - 3.50 (m, 2 H), 3.25 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.17 (d, 3 H), 1.40 - 1.59 (m, 1 H),0.71 - 0.81 (m, 1 H), 0.39 - 0.52 (m, 1 H)。
(4−アミノ−3−メトキシフェニル)(1−(メトキシメチル)−3−アザビシクロ−[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メタノン(D134)
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) : δ 6.83 - 6.93 (m, 2 H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 3.83 - 3.98 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.45 - 3.54 (m, 2 H), 3.39 (m, 1 H), 3.13 - 3.28 (m, 5 H), 0.72 (dd, J = 4.9, 7.6 Hz, 1 H), 0.28 (t, J = 4.4 Hz, 1 H)。
3−シアノ−2−アザビシクロ−[3.1.0]−ヘキサン−2−カルボン酸(1S,3S,5S)−tert−ブチル(D135)
(1S,3S,5S)−2−アザビシクロ−[3.1.0]−ヘキサン−3−カルボニトリル(D136)
(4−((4−エトキシ−7−トシル−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン(D137)
試験管に2−クロロ−4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジンD1(1.0当量)、アミン(1.2当量)およびXphos(0.1当量)、2−ブタノール(3.0mL)、Pd2(dba)3(0.05当量)およびK2CO3(3当量)を加えた。この試験管を密閉し、2分間、窒素をバブリングさせた。この反応混合物をマイクロ波下、120℃で45分間撹拌した。冷却後、この混合物を濾過し、濃縮し、MDAP(塩基移動相)により精製し、標題生成物を得た。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン(E1)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.93 - 7.15 (m, 3H), 6.34 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.45 - 3.70 (m, 8H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン(E2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.50 - 11.83 (m, 1H), 8.59 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.10 (br. s., 1H), 7.01 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.36 (br. s., 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.50 - 3.70 (m, 6H), 3.37 - 3.43 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン(E3)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.58 (br. s., 1H), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.93 - 7.13 (m, 3H), 6.33 (br. s., 1H), 4.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.52 (br. s., 4H), 2.33 (br. s., 4H), 2.20 (s, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル)−メタノン(E4)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.62 - 8.70 (m, 1 H), 8.27 - 8.38 (m, 1 H), 7.59 -7.65 (m, 1 H), 6.97 - 7.07 (m, 2 H), 6.88 (dd, J = 2.2, 3.4 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 2.2, 3.4 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.77 - 3.05 (m, 2 H), 2.56 - 2.72 (m, 4 H), 2.39 -2.54 (m, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 1.78 - 2.00 (m, 2 H), 1.46 - 1.51 (m, 3 H)。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン(E5)
収率:3.95%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.68 (br. s., 1H), 8.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.09 (br. s., 1H), 6.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.36 (br. s., 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.63 (br. s., 2H), 3.29 - 3.31 (m, 2H), 2.23 - 2.41 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.40 (t, 3H)。
(S)−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(ヘキサヒドロピロロ−[1,2−a]−ピラジン−2(1H)−イル)メタノン(E6)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.66 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.49 - 8.60 (m, 1 H), 7.67 - 7.57 (m, 1 H), 7.04 (s, 2 H), 6.86 (dd, J = 2.2, 3.4 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 2.2, 3.4 Hz, 1 H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.12 (t, J = 8.3 Hz, 3 H), 2.18 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 2.04 - 1.59 (m, 7 H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.31 - 1.45 (m, 1 H)。
(3−(ジフルオロメトキシ)−4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン(E7)
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 8.74 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.16 - 7.27 (m, 2 H), 6.63 - 7.07 (m, 2 H), 6.29 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.43 - 4.50 (m, 2 H), 3.47 - 3.71(m, 4 H), 2.40 (br. s., 4 H), 2.24 (s, 3 H), 1.37 (t, 3 H)。
(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン(E8)
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.90 - 7.00 (m, 2 H), 6.85 (d,J = 3.7 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.89 (d, J = 7.1 Hz,2 H), 3.59 (br. s., 4 H), 2.39 (br. s., 4H), 2.24 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27-1.34 (m, 1H), 0.60 (q, 2H), 0.30-0.37 (m, 2 H)。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノン(E9)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 9.33 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (br. s., 4H), 3.52 (br. s., 4H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(2−オキサ−6−アザスピロ−[3.3]ヘプタン−6−イル)メタノン(E10)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.63 (br. s., 1H), 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 6.98 - 7.11 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.73 (m, 4H),4.52 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.13 - 4.27 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.36 - 1.46 (m, 3H)。
((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)メタノン(E11)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) : δ 8.62 - 8.72 (m, 1 H), 8.41 -8.55 (m, 1 H), 7.57 - 7.70 (m, 1 H), 6.97 - 7.07 (m, 2 H), 6.90 - 6.80 (m, 1 H), 6.40 - 6.53 (m, 1 H),4.58 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.47 - 3.71 (m, 2 H), 2.39 - 2.96 (m, 2 H), 1.61 - 1.64 (m, 2H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.97 - 1.35 (m, 6 H)。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(2−オキサ−6−アザスピロ−[3.4]−オクタン−6−イル)−メタノン(E12)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.53 (br. s., 1H), 8.49 - 8.60 (m, 1H), 7.51 - 7.62 (m, 1H), 7.05 - 7.14 (m, 2H), 6.94 - 7.01 (m, 1H), 6.27 (br. s., 1H), 4.56 (br. s., 1H), 4.31 - 4.49 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 3.58 - 3.73 (m, 2H), 3.35 - 3.53 (m, 2H), 2.03 - 2.16 (m, 2H), 1.33 (t, 3H)。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(2−メチル−2,7−ジアザスピロ−[3.5]−ノナン−7−イル)メタノン(E13)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.59 (br. s., 1H), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.96 - 7.07 (m, 3H), 6.33 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.40 - 3.50 (m, 4H), 3.01 (s, 4H), 2.51 (s, 8H), 2.26 (s, 3H), 1.69 (br. s., 4H), 1.40 (t, 3H)。
4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−メトキシベンズアミド(E14)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (br. s., 1H), 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 - 7.61 (m, 2H), 7.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.41 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H)。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(E15)
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.49 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.53 (dd, J = 9.0 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.30 (s, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.40 (t, J = 9.0 Hz, 3H)。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(6−アザスピロ−[2.5]オクタン−6−イル)メタノン(E16)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (br. s., 1H), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.92 - 7.11 (m, 3H), 6.33 (s, 1H), 4.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.39 - 3.74 (m, 4H),1.10 - 1.60 (m,7H), 0.36 (s, 4H)。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(オキサゾリジン−3−イル)メタノン(E17)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.62 (br. s., 1H), 8.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.13 - 7.32 (m, 2H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.55 - 3.73 (m, 2H), 1.40 (t, J =7.0 Hz, 3H)。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン(E18)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.47 (br. s., 1H), 9.30 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.30 - 7.49 (m,1H), 6.94 - 7.14 (m, 2H), 6.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (br. s., 6H), 3.19 (br. s., 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
(3−(ジメチルアミノ)−4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−(モルホリノ)メタノン(E19)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 10.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 8.5 Hz, 9.0 Hz, 2H), .59 (s, 4H), 3.52 (s, 4H), 2.65 (s, 6H), 1.39 (t, J = 9.0 Hz, 3H)。
(3−エトキシ−4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノン(E20)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 8.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.04 (m,3H), 6.32 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 8.0 Hz, 9.0 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 8.0 Hz, 9.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.51 (s, 4H), 1.41 (m,6H)。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−イソプロポキシフェニル)(モルホリノ)メタノン(E21)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 8.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.51(dd, J = 8.0 Hz, 9.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.51 (s, 4H), 1.39 (,t, J = 8.5 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 7.5 Hz, 6H)。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−フルオロフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(E22)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (br. s., 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.26 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 - 7.04 (m, 1H), 6.27 - 6.34 (m, 1H), 4.46 - 4.53 (m, 2H), 3.50 (br. s., 4H), 2.32 (br. s., 4H), 2.20 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
(3−クロロ−4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(E23)
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 8.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.68 (br. s., 4H), 2.50 (br. s., 4H), 2.35 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−イソプロポキシフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(E24)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (br. s., 1H), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.91 - 7.10 (m, 3H), 6.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.82 (m, 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.51 (br. s., 4H), 2.32 (br. s., 4H), 2.20 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
(3−エトキシ−4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(E25)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.58 (br. s., 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.92 - 7.12 (m, 3H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (br. s., 4H), 2.32 (br. s., 4H), 2.20 (s, 3H), 1.42 (m, 6H)。
(3−(ジメチルアミノ)−4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(E26)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.58 (br. s., 1H), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.22 (m, 1H), 6.99 - 7.10 (m, 1H), 6.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (br. s., 4H), 2.66 (s, 6H), 2.32 (br. s., 4H), 2.20 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
(S)−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メチルモルホリノ)メタノン(E27)
1 HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 8.60 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 9.0 Hz, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79(m, 2H), 3.59 (2H, m), 3.42 (m,1H), 3.26 (m, 1H), 1.38 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 8.0Hz, 3H)。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−2−メチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(E28)
1 HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 8.38 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.95 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.31 (m, 1H ), 4.51 (dd, J = 9.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.38 (t, J = 9.0 Hz, 3H)。
(R)−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)メタノン(E29)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.36 - 11.72 (m, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (br. s., 1H), 6.78 - 7.20 (m, 3H), 6.32 (br. s., 1H), 4.50 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.92 (br. s., 3H), 2.61 - 2.86 (m, 1H), 2.18 (br. s., 3H), 2.07 (br. s., 2H), 1.39 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.77 - 1.10 (m, 3H)。
(R)−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メチルモルホリノ)メタノン(E30)
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) : δ 8.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 - 7.11 (m, 2H), 6.95 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.20 - 4.46 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80 - 3.97 (m, 2H), 3.60 - 3.76 (m, 2H), 3.38 - 3.59 (m, 2H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
(4−((4−エトキシ−5−メチル−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(E31)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.12 - 11.27 (m, 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H),6.89 - 7.08 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.50 (br. s., 4H), 2.31 (br. s., 4H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
(4−((4−エトキシ−5−メチル−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン(E32)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.22 (br. s., 1H), 8.45 - 8.70 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.61 (br. s., 4H), 3.49 - 3.56 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
(4−((4−(シクロプロピルメトキシ)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(E33)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.59 (s, 1H), 8.60 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.03 (m, 3H), 8.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.52 (m, 8H), 1.31(m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.38 (m, 2H)。
(4−((4−(シクロプロピルメトキシ)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン(E34)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.59 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.62 (1H, s), 7.03 (3H, m), 8.35 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.29 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.91 (3H, s), 3.52 (8H, m), 1.31(1H, m), 0.58 (2H, m), 0.38 (2H, s)。
(R)−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)メタノン(E35)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) : δ 8.56 - 8.71 (m, 1 H), 8.32 - 8.52 (m, 1 H), 7.60 - 7.72(m, 1 H), 7.08 - 7.24 (m, 2 H), 6.78 - 6.96 (m, 1 H), 6.33 - 6.58 (m, 1 H), 4.58 (d, J = 7.1Hz, 2 H), 4.38 - 4.51 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.53 - 3.77 (m, 4 H), 3.25 -3.49 (m, 3 H), 1.88 - 2.14 (m, 3 H), 1.68 - 1.83 (m, 1 H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(4−フルオロピペリジン−1−イル)メタノン(E36)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.52 (br. s., 1H), 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.85 - 7.07 (m, 3H), 6.26 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 4.72 - 5.03 (m, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz,2H), 3.76 - 4.00 (m, 3H), 3.54 (br. s., 4H), 1.67 (br. s., 4H), 1.33 (t, 3H)。
(S)−(2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)メタノン(E37)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.58 (br. s., 1H), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.80 - 7.17 (m, 3H), 6.10 - 6.47 (m, 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.75 - 3.92 (m, 1H), 3.19 (br. s., 1H), 2.58 - 2.83 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.04 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
(2−クロロ−4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(E38)
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 8.69 - 8.79 (m, 1H), 7.04 - 7.11 (m, 1H), 6.87 - 7.01 (m,1H), 6.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.61 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (br. s., 2H), 3.33 - 3.39 (m, 2H), 2.37 - 2.60 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.48 (t, 3H)
(R)−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メタノン(E39)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.45 - 11.70 (m, 1H), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H),7.04 (s, 3H), 6.33 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.33 (s, 4H), 2.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.60 - 1.80 (m, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 - 1.34 (m, 1H)。
(R)−(2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)−アミノ)−3−メトキシフェニル)メタノン(E40)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (br. s., 1H), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.80 - 7.16 (m, 3H), 6.32 (br. s., 1H), 4.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 - 4.40 (m, 1H), 3.91 (s,4H), 3.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.79 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.73 - 2.06 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
(S)−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)メタノン(E41)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.59 (br. s., 1H), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.98 - 7.09 (m, 3H), 6.33 (br. s., 1H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.60 - 2.85 (m, 1H), 2.51 - 2.55 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 - 1.10 (m, 3H)。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)メタノン(E42)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.58 (br. s., 1H), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.95 - 7.09 (m, 3H), 6.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.67 - 3.11 (m, 2H), 1.58 - 1.92 (m, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 - 1.27 (m, 2H)。
(S)−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)メタノン(E43)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) : δ 8.52 - 8.81 (m, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.12 - 7.23 (m, 2 H), 6.70 - 6.95 (m, 1 H), 6.29 - 6.55 (m, 1 H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.34- 4.53 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.52 - 3.77 (m, 4 H), 3.40 (s, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 1.90 - 2.03 (m,2 H), 1.75 - 1.82 (m, 1 H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(2−オキサ−6−アザスピロ−[3.5]ノナン−6−イル)メタノン(E44)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 9.20 - 9.45 (m, 1H), 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.93 - 7.06 (m, 2H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.24 - 4.50 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.74 - 3.90 (m, 2H), 3.52 (br. s., 2H), 1.89 - 1.95 (m, 2H), 1.56 (br. s., 2H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
(±)−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(1−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ−[3.1.0]−ヘキサン−3−イル)メタノン(E45)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.57 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.02 (s, 2 H),6.75 - 6.84 (m, 1 H), 6.33 - 6.42 (m, 1 H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.11 - 4.30 (m, 1 H),3.87 (s, 3 H), 3.37 - 3.79 (m, 5 H), 1.38 - 1.47 (m, 4 H), 0.71 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 0.42 (t, J = 4.6 Hz, 1 H)。
鏡像異性体1:(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(1−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ−[3.1.0]−ヘキサン−3−イル)メタノン(E46)
鏡像異性体2:(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(1−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ−[3.1.0]−ヘキサン−3−イル)メタノン(E47)
キラルHPLC:tR=12.863分。(条件:カラムAS−H(4.6*250mm、5um);移動相:n−ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)=80:20)単一の未知の絶対立体化学
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (1H, s), 8.58 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.04 (m,3H), 6.32 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.49 (dd, J=10.0 Hz, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.39 (t. J=10.0 Hz, 4H), 0.71 (m, 1H), 0.27 (m, 1H)。
キラルHPLC:tR=16.540分。(条件:カラムAS−H(4.6*250mm、5um);移動相:n−ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)=80:20)単一の未知の絶対立体化学
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 8.58(d, J=10.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.07 (m, 3H),6.32 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.49 (dd, J=10.0 Hz, 2H), 3.91 (m, 4H), 3.76 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 1.39 (t, J=10.0 Hz, 4H), 0.71 (m, 1H), 0.27 (m, 1H)。
(±)−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(5−(ヒドロキシメチル)−6−アザスピロ−[2.5]−オクタン−6−イル)メタノン(E48)
1 HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 8.56 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.04 (m, 3H),6.31 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.50 (dd, J=9.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.38 (t, J=9.0 Hz, 3H), 1.04 (s, 1H), 0.86 (s, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.22 (m, 2H)。
鏡像異性体1:(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(5−(ヒドロキシメチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン(E49)
鏡像異性体2:(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(5−(ヒドロキシメチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン(E50)
キラルHPLC:tR=8.37分。(条件:IC(4.6*250mm、5um);補助溶媒:MeOH;補助溶媒:35%) 単一の未知の絶対立体化学
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 7.12 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.64 (dd, J=10.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.51 (t, 3H, J=10.0 Hz), 1.07 (m, 1H), 0.92 (m, 1H), 0.38 (m, 4H)。
キラルHPLC:tR=6.66分。(条件:IC(4.6*250mm、5um);補助溶媒:MeOH;補助溶媒:35%) 単一の未知の絶対立体化学
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 7.91 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.62 (dd, J=10.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.51 (t, J=10.0 Hz, 3H), 1.07 (m, 1H), 0.91 (m, 1H), 0.40 (m, 4H)。
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(2,7−ジアザスピロ−[3.5]ノナン−7−イル)メタノン(E51)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.28 - 11.65 (m, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H),6.88 - 7.00 (m, 3H), 6.26 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.25 - 3.53 (m, 8H), 1.64 (br. s., 4H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
鏡像異性体1:(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(1−(メトキシメチル)−6−アザスピロ−[2.5]−オクタン−6−イル)メタノン(E52)
鏡像異性体2:(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(1−(メトキシメチル)−6−アザスピロ−[2.5]−オクタン−6−イル)メタノン(E53)
tR=1.49分。キラルHPLC:tR=5.66分。(条件:IC(4.6*250mm、5um);補助溶媒:MeOH;補助溶媒:25%)。単一の未知の絶対立体化学
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 7.61 (s, 1H), 6.96 - 7.09 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 6.26 - 6.62 (m, 1H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.42 - 3.83 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 1.40 -1.57 (m, 9H), 1.03 (br. s., 1H), 0.63 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 0.29 (t, J = 4.8 Hz, 1H)。
キラルHPLC:tR=7.89分。(条件:IC(4.6*250mm、5um);補助溶媒:MeOH;補助溶媒:35%)。単一の未知の絶対立体化学
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 7.61 (s, 1H), 6.93 - 7.14 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 6.32 - 6.56 (m, 1H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.53 (dd, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.25 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 1.21 - 1.57 (m, 9H), 0.97 - 1.11 (m, 1H), 0.63 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 0.29 (t, J = 4.9 Hz, 1H)。
(R)−(4−((4−(シクロプロピルメトキシ)−5−メチル−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メタノン(E54)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.16 (br. s., 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.92 - 7.00 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.10 - 3.23 (m, 1H), 2.56 - 2.77 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz,1H), 1.75 - 1.91 (m, 1H), 1.23 - 1.30 (m, 4H), 0.49 - 0.62 (m, 2H), 0.32 - 0.43 (m, 2H)。
(4−((4−(シクロプロピルメトキシ)−5−メチル−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(E55)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (br. s., 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.53 (br. s., 4H), 2.33 (br. s., 4H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 0.79 - 0.89 (m, 1H), 0.53 - 0.63 (m, 2H), 0.40(q, J = 4.8 Hz, 2H)。
(4−((4−エトキシ−1H−ピラゾロ−[3,4−d]−ピリミジン−6−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン(E56)
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.89 - 7.04 (m, 2H), 4.51 (q, J = 6.9 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.61 (br. s., 8H), 1.39 (t, 3H)。
(4−((4−エトキシ−3−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]−ピリミジン−6−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン(E57)
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 8.57 (s, 1H), 6.75 - 7.08 (m, 2H), 4.32 - 4.56 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (br. s., 8H), 2.37 (s, 3H), 1.37 (m, 3H)。
(4−((4−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン(E58)
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 8.56 - 8.65 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.90 - 7.04 (m, 2H), 4.22 - 4.33 (m, 2H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (br. s., 8H), 1.24 - 1.36 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.50 - 0.62 (m, 1H), 0.23 - 0.40 (m, 2H)。
4−エトキシ−2−((2−メトキシ−4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル(E59)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 9.14 (br. s., 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.97 - 7.10 (m, 2H), 4.61 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (br. s., 8H), 1.52 (t, 3H)。
4−エトキシ−2−((2−イソプロポキシ−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル)アミノ)−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−5−カルボニトリル(E60)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 8.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.02 (s,1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.60 - 4.74 (m, 1H), 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.56 (m, 8H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
4−エトキシ−2−((2−イソプロポキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−フェニル)−アミノ)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル(E61)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 8.49 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.55 (q, 2H), 3.50 (m, 4H), 2.32 (m, 4 H), 2.19 (s, 3H), 1.41 (t, 3H),1.34 (d, 6H)。
(4−((4−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン(E62)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 12.24 (br. s., 1 H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H),7.67 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.51 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.92 (s,3 H), 3.61 (br. s., 4 H), 3.47 - 3.57 (m, 4 H), 1.37 (t, 3 H)。
4−エトキシ−2−((4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メトキシフェニル)−アミノ)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル(E63)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.29 - 12.63 (m, 1 H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1 H), 4.73 - 4.97 (m, 1 H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.30 - 3.63 (m, 4 H), 1.57 - 1.95 (m, 4 H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
鏡像異性体1:(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)−(1−(メトキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メタノン(E64)
鏡像異性体2:(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)−(1−(メトキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メタノン(E65)
キラルHPLC:tR=4.44分。(条件:カラム AD−H(4.6*250mm、5um);移動相:n−ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)=80:20)。単一の未知の絶対立体化学
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) : δ 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.42 (br. s., 1 H), 7.64 (s,1 H), 7.08 (s, 2 H), 6.87 (dd, J = 2.1, 3.4 Hz, 1 H), 6.40 - 6.54 (m, 1 H), 4.58 (q, J = 7.0Hz, 2 H), 4.11 - 4.35 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.61 - 3.84 (m, 2 H), 3.22 - 3.60 (m, 4 H), 1.53 - 1.37 (m, 4 H), 0.68 - 0.83 (m, 1 H), 0.50 (t, J = 4.4 Hz, 1 H)。
キラルHPLC:tR=6.15分。(条件:カラムAD−H(4.6*250mm、5um);移動相:n−ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)=80:20)。単一の未知の絶対立体化学
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.64 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.43 (br. s., 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 2 H), 6.87 (dd, J = 2.3, 3.3 Hz, 1 H), 6.42 - 6.51 (m, 1 H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.15 - 4.36 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.28 - 3.82 (m, 8 H), 1.36 - 1.53 (m,4 H), 0.67 - 0.85 (m, 1 H), 0.50 (t, J = 4.4 Hz, 1 H)。
(1S,3S,5S)−2−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシベンゾイル)−2−アザビシクロ−[3.1.0]−ヘキサン−3−カルボニトリル(E66)
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) : δ 11.63 (br. s., 1 H), 8.73 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H),7.30- 7.47 (m, 2 H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 6.35 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1 H), 5.34 (br. s., 1 H), 4.47 - 4.59 (m, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.62 (br. s., 1 H), 2.60 - 2.72 (m, 1 H), 2.27 (dd,J = 2.9, 13.7 Hz, 1 H), 1.87 (dd, J = 5.7, 7.9 Hz, 1 H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.13 - 1.05 (m, 1 H), 0.89 - 0.98 (m, 1 H)。
上述のように、本発明の化合物はLRRK2キナーゼ阻害剤であり、LRRK2により媒介される疾患の処置に有用である。本発明の化合物の生物活性は、LRRK2キナーゼ阻害剤としての候補化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびin vivoモデルを用いて決定することができる。
残基1326−2527をコードするLRRK2 cDNAは、ダンディー大学(M. Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 407-417に記載)から受領した。この遺伝子断片を、BamHIおよびNotI制限部位を用い、pFB−HTb(Invitrogen)にサブクローニングした。このLRRK2プラスミドをInvitrogen社により記載されたBAC−to−BACプロトコールに従い、バキュロウイルスゲノムに組換えた。ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)(Sf9)昆虫細胞へのトランスフェクションは、製造者のプロトコールに従いセルフェクチン(Invitrogen)を用いて行い、P1およびP2バキュロウイルス原株を作出した。
ペプチド(ビオチン−RLGRDKYKTLRQIRQGNTKQR−OH)を、ACT 357 MPS自動ペプチド合成装置でのFMOC固相ペプチド合成を用いて0.2mM規模で構築した。得られた粗ペプチドを、トリフルオロ酢酸:トリイソプロピルシラン:水の95:2.5:2.5混合物を用い、樹脂から切断した。この粗切断ペプチドを0.1%トリフルオロ酢酸/0.1%トリフルオロ酢酸/水中アセトニトリルの5−35%勾配で溶出する逆相HPLCにより精製した。
LRRK2阻害に関するこのアッセイは、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイを用いた、ペプチド「長鎖LRRKtide」(ビオチン−RLGRDKYKTLRQIRQGNTKQR−OH)のリン酸化の検出に基づく。それは抗体標識ユウロピウムキレートドナー、W−1024(Eu)およびストレプトアビジン−シュアライト(Surelight)APCアクセプター(APC)を用いる。近接した場合、330nmでのEuの励起は、665nmでの発光を伴って、APCへのエネルギー移動をもたらす。
1.10mMの試験化合物を100%DMSOに溶かし、1対4の連続希釈を行った。次に、100nLを、第6列と第18列を除く384ウェル低容量黒色プレートに加えた。対照ウェルとしての第6列と第18列には100nLのDMSOを加えた。アッセイ希釈により、試験化合物の最高最終アッセイ濃度は166.67μMとなった。
細胞においてLRRK2キナーゼ活性に対する化合物の活性を決定するために、観察された、LRRK2 Ser 935リン酸化のLRRK2キナーゼ依存性調節(Dzamko et al., 2010, Biochem. J. 430: 405-413)を用い、組換え全長LRRK2タンパク質を過剰発現するように操作されたヒト神経芽腫細胞株SH−SY5YにおけるLRRK2 Ser935リン酸化の、定量的な384ウェルプレートに基づくイムノアッセイを開発した。
実施例E1〜E66の化合物を、組換えLRRK2酵素ペプチド基質TR−FRETアッセイおよび/または組換え細胞LRRK2 alphaScreenアッセイで試験した。実施例E1〜E66の化合物は、一方または両方のアッセイでLRRK2キナーゼ活性を阻害することが分かった。
Claims (13)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
R1はHであり、
R2は、1以上のヒドロキシルで置換されていてもよいC1−5アルキルであるか、または
R1およびR2は、それらが結合している窒素とともに、
(1)窒素含有複素環式環、ここで、前記複素環式環は、C1−3アルキル、−CH2−OCH3、ハロ、および4位の窒素においてC1−3アルキルで置換されていてもよいピペラジン−1−イルからなる群から独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、または
(2)
を形成していてもよく;
R3およびR6はそれぞれ、H、C1−3アルコキシル、−O−C1−3ハロアルキル、−O−CH2−C3−6シクルアルキル、ハロ、および−NRxRy(ここで、RxおよびRyはそれぞれ独立にHまたはC1−3アルキルである)からなる群から独立に選択され;
R4およびR5はそれぞれ、H、ハロ、C1−3アルコキシ、およびC1−3アルキルからなる群から独立に選択され、
R7は、NまたはCHであり;
R8は、H、CN、C1−3ハロアルキルおよびC1−3アルキルからなる群から選択され;および
R9は、C1−3アルコキシル、C1−3ハロアルキル、−O−C1−3ハロアルキル、および−O−CH2−C3−6シクロアルキルからなる群から選択され、
ただし、前記式(I)の化合物は、N−プロピル−4−[[4−[3,3,3−トリフルオロプロピル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]ベンズアミドでない]。 - R1およびR2が、それらが結合している窒素とともに窒素含有複素環式環を形成し、前記複素環式環は、それぞれ独立にC1−3アルキルから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニルから選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1およびR2が、それらが結合している窒素とともに
- R1およびR2が、それらが結合している窒素とともに
- R3およびR6がそれぞれ独立にC1−3アルコキシルから選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R4およびR5がそれぞれ独立にHまたはFから選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R7がCHである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R8がHである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R9がC1−3アルコキシルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記化合物が、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン、
(S)−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(ヘキサヒドロピロロ−[1,2−a]−ピラジン−2(1H)−イル)メタノン、
(3−(ジフルオロメトキシ)−4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン、
(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(2−オキサ−6−アザスピロ−[3.3]ヘプタン−6−イル)メタノン、
((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(2−オキサ−6−アザスピロ−[3.4]−オクタン−6−イル)−メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(2−メチル−2,7−ジアザスピロ−[3.5]−ノナン−7−イル)メタノン、
4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−メトキシベンズアミド、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(6−アザスピロ−[2.5]オクタン−6−イル)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(オキサゾリジン−3−イル)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン、
(3−(ジメチルアミノ)−4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−(モルホリノ)メタノン、
(3−エトキシ−4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−イソプロポキシフェニル)(モルホリノ)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−フルオロフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
(3−クロロ−4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−イソプロポキシフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
(3−エトキシ−4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
(3−(ジメチルアミノ)−4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
(S)−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メチルモルホリノ)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−2−メチルフェニル)(モルホリノ)メタノン、
(R)−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)メタノン、
(R)−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メチルモルホリノ)メタノン、
(4−((4−エトキシ−5−メチル−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
(4−((4−エトキシ−5−メチル−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン、
(4−((4−(シクロプロピルメトキシ)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
(4−((4−(シクロプロピルメトキシ)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン、
(R)−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(4−フルオロピペリジン−1−イル)メタノン、
(S)−(2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)メタノン、
(2−クロロ−4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
(R)−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メタノン、
(R)−(2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)−アミノ)−3−メトキシフェニル)メタノン、
(S)−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(S)−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(2−オキサ−6−アザスピロ−[3.5]ノナン−6−イル)メタノン、
(±)−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(1−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ−[3.1.0]−ヘキサン−3−イル)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(1−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ−[3.1.0]−ヘキサン−3−イル)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(1−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ−[3.1.0]−ヘキサン−3−イル)メタノン、
(±)−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(5−(ヒドロキシメチル)−6−アザスピロ−[2.5]−オクタン−6−イル)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(5−(ヒドロキシメチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(5−(ヒドロキシメチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(2,7−ジアザスピロ−[3.5]ノナン−7−イル)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(1−(メトキシメチル)−6−アザスピロ−[2.5]−オクタン−6−イル)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(1−(メトキシメチル)−6−アザスピロ−[2.5]−オクタン−6−イル)メタノン、
(R)−(4−((4−(シクロプロピルメトキシ)−5−メチル−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メタノン、
(4−((4−(シクロプロピルメトキシ)−5−メチル−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
(4−((4−エトキシ−1H−ピラゾロ−[3,4−d]−ピリミジン−6−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン、
(4−((4−エトキシ−3−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]−ピリミジン−6−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン、
(4−((4−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン、
4−エトキシ−2−((2−メトキシ−4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−エトキシ−2−((2−イソプロポキシ−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル)アミノ)−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−エトキシ−2−((2−イソプロポキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−フェニル)−アミノ)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
(4−((4−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)−7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン、
4−エトキシ−2−((4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メトキシフェニル)−アミノ)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)−(1−(メトキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メタノン、
(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)−(1−(メトキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メタノン、および
(1S,3S,5S)−2−(4−((4−エトキシ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシベンゾイル)−2−アザビシクロ−[3.1.0]−ヘキサン−3−カルボニトリル
から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と1以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、パーキンソン病の処置において使用するための医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と1以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、パーキンソン病の処置において使用するための医薬組成物。
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