JP7284172B2 - ピリミジニル-4-アミノピラゾール化合物の調製方法 - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
Description
本出願は、2017年12月20日に出願された米国仮出願第62/608,398号の優先権を主張する。当該仮出願は、参照することにより本明細書に組み込まれているものとする。
本明細書で使用される、「アルキル」という用語は、1~12個の炭素原子(C1-C12)の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指し、該アルキルラジカルは、任意に、下記の1つ以上の置換基で独立して置換されてもよい。別の実施形態では、アルキルラジカルは、1~8個の炭素原子(C1-C8)、または1~6個の炭素原子(C1-C6)である。アルキル基の例としては、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、t-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、1-へプチル、及び1-オクチルが挙げられるがこれらに限定されない。
Xは、ハロ、NO2、SO2R6、SO3R6、-OAr及び-O-(C1-C6)アルキルから選択され、
R1は、ハロ、シアノ、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C1-12アルコキシ、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、R1の各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、任意に及び独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルコキシ、及びオキソ(=O)から選択される1つ以上の基で置換され、
R2は、ハロ、シアノ、C1-12アルキル、-C(O)R4、-C(O)OR4及び-C(O)N(R4)(R5)から選択され、R2のアルキルは、任意に、1つ以上のハロまたはC1-3アルコキシで置換され、
R3は、水素、-CN、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-(C1-12アルキル)-C(O)NR4R5、-S(O)0-2R4、-S(O)0-2NR4R5、-(C1-12アルキル)-S(O)0-2NR4R5、-(C1-12アルキル)-CN、-(C1-12アルキル)-C(O)R4、-(C1-12アルキル)-C(O)OR4、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、R3の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して及び任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルコキシ、及びオキソ(=O)から選択される1つ以上の基で置換され、
各R4及びR5は、独立して、水素、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C1-12アルコキシ、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、R4もしくはR5の各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して及び任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルコキシ、及びオキソ(=O)から選択される1つ以上の基で置換されるか、または、
R4及びR5は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリルを形成し、
R6は、C1-12アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、各々は任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、及び(C1-C6)アルコキシから選択される1つ以上の基で置換され、
該方法は、
式IIの化合物:
式Iの化合物またはその塩を形成するのに十分な条件下で接触させること、及び任意に、
(b)式Iの化合物またはその塩を精製することを含む。
R1、R2、及びR3は、式Iに関して先に定義した通りであり、
各R7及びR8は、独立して、水素、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、R7もしくはR8の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して及び任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルコキシ、及びオキソ(=O)から選択される1つ以上の基で置換されるか、または、
R7及びR8は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリルを形成する。
Xは、ハロ、NO2、SO2R6、SO3R6、-OAr及び-O-(C1-C6)アルキルから選択され、
R1は、ハロ、シアノ、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C1-12アルコキシ、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、R1の各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、任意に及び独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルコキシ、及びオキソ(=O)から選択される1つ以上の基で置換され、
R2は、ハロ、シアノ、C1-12アルキル、-C(O)R4、-C(O)OR4及び-C(O)N(R4)(R5)から選択され、R2のアルキルは、任意に、1つ以上のハロまたはC1-3アルコキシで置換され、
各R4及びR5は、独立して、水素、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C1-12アルコキシ、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、R4もしくはR5の各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して及び任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルコキシ、及びオキソ(=O)から選択される1つ以上の基で置換されるか、または、
R4及びR5は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリルを形成し、
R6は、C1-12アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、各々は任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、及び(C1-C6)アルコキシから選択される1つ以上の基で置換され、
R9及びR10は、独立して、水素であるか、またはハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルコキシ、及びオキソ(=O)から選択される1つ以上の基で任意に置換されるC1-12アルキルである。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式Iの化合物:
Xは、ハロ、NO 2 、SO 2 R 6 、SO 3 R 6 、-OAr及び-O-(C 1 -C 6 )アルキルから選択され、
R 1 は、ハロ、シアノ、C 1-12 アルキル、C 2-12 アルケニル、C 2-12 アルキニル、C 1-12 アルコキシ、C 3-10 シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、R 1 の各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、任意に及び独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C 1 -C 6 )アルコキシ、及びオキソ(=O)から選択される1つ以上の基で置換され、
R 2 は、ハロ、シアノ、C 1-12 アルキル、-C(O)R 4 、-C(O)OR 4 及び-C(O)N(R 4 )(R 5 )から選択され、R 2 の前記アルキルは、任意に、1つ以上のハロまたはC 1-3 アルコキシで置換され、
R 3 は、水素、-CN、C 1-12 アルキル、C 2-12 アルケニル、C 2-12 アルキニル、-C(O)R 4 、-C(O)OR 4 、-C(O)NR 4 R 5 、-(C 1-12 アルキル)-C(O)NR 4 R 5 、-S(O) 0-2 R 4 、-S(O) 0-2 NR 4 R 5 、-(C 1-12 アルキル)-S(O) 0-2 NR 4 R 5 、-(C 1-12 アルキル)-CN、-(C 1-12 アルキル)-C(O)R 4 、-(C 1-12 アルキル)-C(O)OR 4 、C 3-10 シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、R 3 の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して及び任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C 1 -C 6 )アルコキシ、及びオキソ(=O)から選択される1つ以上の基で置換され、
各R 4 及びR 5 は、独立して、水素、C 1-12 アルキル、C 2-12 アルケニル、C 2-12 アルキニル、C 1-12 アルコキシ、C 3-10 シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、R 4 もしくはR 5 の各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して及び任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C 1 -C 6 )アルコキシ、及びオキソ(=O)から選択される1つ以上の基で置換されるか、または、
R 4 及びR 5 は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリルを形成し、
R 6 は、C 1-12 アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、各々は任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、及び(C 1 -C 6 )アルコキシから選択される1つ以上の基で置換される前記方法であり、
式IIの化合物:
式Iの化合物またはその塩を形成するのに十分な条件下で接触させること、及び任意に、(b)式Iの前記化合物またはその塩を精製することを含む、前記方法。
(項2)
Xがハロであり、Lがハロである、上記項1に記載の方法。
(項3)
Xがクロロであり、Lがクロロである、上記項1または2に記載の方法。
(項4)
Xが-OArであり、Lがハロである、上記項1に記載の方法。
(項5)
Xが-OArまたは-O-(C 1 -C 6 )アルキルであり、LがOArまたはO-(C 1 -C 6 )アルキルである、上記項1に記載の方法。
(項6)
R 1 が、任意に置換されるC 1-12 アルキルである、上記項1~5のいずれか1項に記載の方法。
(項7)
R 1 がCH 3 である、上記項6に記載の方法。
(項8)
R 2 が、任意に置換されるメチルである、上記項1~7のいずれか1項に記載の方法。
(項9)
R 2 がCF 3 である、上記項8に記載の方法。
(項10)
式IのR 3 が、-(C 1-12 アルキル)-C(O)NR 4 R 5 である、上記項1~9のいずれか1項に記載の方法。
(項11)
式IのR 3 が、-C(CH 3 ) 2 C(O)NH 2 である、上記項10に記載の方法。
(項12)
さらに、式IIの化合物及び式IIIの化合物を、ZnCl 2 、CuI/BF 3 . エーテレート、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TMSOTf)、TiCl 4 、BiCl 3 、InCl 3 、BCl 3 、Et 2 Zn、及びZnBr 2 から選択されるルイス酸と接触させることを含む、上記項1~11のいずれか1項に記載の方法。
(項13)
前記ルイス酸が塩化亜鉛である、上記項12に記載の方法。
(項14)
前記式IIの化合物及び塩化亜鉛を溶媒中で混合し、前記混合物を前記式IIIの化合物に加える、上記項12に記載の方法。
(項15)
さらに、式Iの化合物を、前記式NHR 7 R 8 の化合物またはその塩と接触させ、式IVの化合物:
またはその塩を形成することを含む、上記項1~14のいずれか1項に記載の方法であって、式中、
各R 7 及びR 8 は、独立して、水素、C 1-12 アルキル、C 2-12 アルケニル、C 2-12 アルキニル、C 3-10 シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、R 7 もしくはR 8 の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して及び任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C 1 -C 6 )アルコキシ、及びオキソ(=O)から選択される1つ以上の基で置換されるか、または、
R 7 及びR 8 は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリルを形成する、前記方法。
(項16)
R 7 及びR 8 が、独立して、水素であるか、またはオキソ、ハロ、アミノもしくはヒドロキシルで任意に置換されるC 1-12 アルキルである、上記項15に記載の方法。
(項17)
R 7 がメチルまたはエチルであり、R 8 が水素である、上記項16に記載の方法。
(項18)
式IのR 3 が、-(C 1-12 アルキル)-C(O)NR 4 R 5 である、上記項1~17のいずれか1項に記載の方法。
(項19)
式IのR 3 が、-C(CH 3 ) 2 C(O)NH 2 である、上記項18に記載の方法。
(項20)
さらに、式IVの化合物を脱水剤と接触させ、R 3 が-C(CH 3 ) 2 CNである式IVの化合物またはその塩を形成することを含む、上記項15に記載の方法。
(項21)
前記脱水剤が、三塩化ホスホリル(POCl 3 )、プロパンホスホン酸無水物(T3P)、五酸化リン(P 2 O 5 )、または無水トリフルオロ酢酸((CF 3 CO) 2 O)である、上記項20に記載の方法。
(項22)
さらに、形成された前記化合物またはその塩を精製することを含む、上記項1~21のいずれか1項に記載の方法。
(項23)
さらに、前記化合物を賦形剤と接触させること、及び得られた組成物をカプセルまたは錠剤に加工することを含む、上記項1~22のいずれか1項に記載の方法。
(項24)
Xがハロであり、R 1 がメチルであり、R 2 がトリフルオロメチルであり、R 3 が-C(CH 3 ) 2 C(O)NH 2 であり、Lがハロである、上記項1に記載の方法。
(項25)
X及びLがクロロである、上記項1または24に記載の方法。
(項26)
式Vの化合物:
またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくは重水素アナログであって、式中、
Xは、ハロ、NO 2 、SO 2 R 6 、SO 3 R 6 、-OAr及び-O-(C 1 -C 6 )アルキルから選択され、
R 1 は、ハロ、シアノ、C 1-12 アルキル、C 2-12 アルケニル、C 2-12 アルキニル、C 1-12 アルコキシ、C 3-10 シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、R 1 の各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、任意に及び独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C 1 -C 6 )アルコキシ、及びオキソ(=O)から選択される1つ以上の基で置換され、
R 2 は、ハロ、シアノ、C 1-12 アルキル、-C(O)R 4 、-C(O)OR 4 及び-C(O)N(R 4 )(R 5 )から選択され、R 2 の前記アルキルは、任意に、1つ以上のハロまたはC 1-3 アルコキシで置換され、
各R 4 及びR 5 は、独立して、水素、C 1-12 アルキル、C 2-12 アルケニル、C 2-12 アルキニル、C 1-12 アルコキシ、C 3-10 シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、R 4 もしくはR 5 の各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して及び任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C 1 -C 6 )アルコキシ、及びオキソ(=O)から選択される1つ以上の基で置換されるか、または、
R 4 及びR 5 は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリルを形成し、
R 6 は、C 1-12 アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、各々は任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、及び(C 1 -C 6 )アルコキシから選択される1つ以上の基で置換され、
R 9 及びR 10 は、独立して、水素であるか、またはハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C 1 -C 6 )アルコキシ、及びオキソ(=O)から選択される1つ以上の基で任意に置換されるC 1-12 アルキルである、前記化合物、またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくは重水素アナログ。
(項27)
Xがハロである、上記項26に記載の化合物。
(項28)
Xがクロロである、上記項26に記載の化合物。
(項29)
Xがクロロであり、R 1 がC 1-12 アルキルであり、R 2 が、1つ以上のFで置換されたC 1-12 アルキルであり、R 9 及びR 10 が、独立して、任意に置換されるアルキルである、上記項26に記載の化合物。
(項30)
Xがクロロであり、R 1 がCH 3 であり、R 2 がCF 3 であり、R 9 及びR 10 がCH 3 である、上記項29に記載の化合物。
Claims (11)
- 前記方法が、前記式Iの化合物またはその塩を精製することを含み、ここで、前記式Iの化合物がメタノール中で還流され、冷却され、そして濾過される、請求項1に記載の方法。
- さらに、式IIの化合物及び式IIIの化合物を、ZnCl2、CuI/BF3 .エーテレート、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TMSOTf)、TiCl4、BiCl3、InCl3、BCl3、Et2Zn、及びZnBr2から選択されるルイス酸と接触させることを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ルイス酸が塩化亜鉛である、請求項3に記載の方法。
- 前記式IIの化合物及び塩化亜鉛を溶媒中で混合し、前記混合物を前記式IIIの化合物に加える、請求項3に記載の方法。
- さらに、式IVの化合物を脱水剤と接触させ、R3が-C(CH3)2CNである式IVの化合物またはその塩を形成することを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記脱水剤が、三塩化ホスホリル(POCl3)、プロパンホスホン酸無水物(T3P)、五酸化リン(P2O5)、または無水トリフルオロ酢酸((CF3CO)2O)である、請求項7に記載の方法。
- さらに、形成された前記化合物またはその塩を精製することを含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- さらに、前記化合物を賦形剤と接触させること、及び得られた組成物をカプセルまたは錠剤に加工することを含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
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