JP2014118357A - 置換ピラゾロピリミジン化合物、及びその合成中間体の製法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、置換ピラゾロピリミジン化合物の合成中間体である置換ジハロピラゾロピリミジン化合物を製造する方法に関する。また、本発明は、当該置換ジハロピラゾロピリミジン化合物を経由する置換ピラゾロピリミジン化合物の製法、及び、本発明製法の合成中間体となる置換キノキサリン化合物の新規製造方法に関する。
置換ピラゾロピリミジン化合物、及びかかる置換ピラゾロピリミジン化合物の製造中間体として、3−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−2−メチルキノキサリン等が報告されている(特許文献1)。
また、ピラゾロピリミジン化合物の製法としては、2−フェニル−5−アミノピラゾールに、塩化マロニルを反応させ、のちにオキシ塩化リンで処理する、2−フェニル−5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジンの製法は報告されているが、収率が悪く効率的製法とはいえない(特許文献2)。
置換フェニレンジアミンからの置換キノキサリンの製法が報告されているが、置換基等に制限があり、目的化合物の製造に適用することは難しい(非特許文献1〜3)。
Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4313
Tetrahedron Lett. 2007, 48, 5855
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 5472
本発明の目的は、医薬等の中間体として有用な置換ジハロピラゾロピリミジン化合物の工業的製造に適した効率的で優れた製造方法を提供することにある。
本発明者等は、鋭意研究した結果、置換ジハロピラゾロピリミジン化合物および置換キノキサリン化合物を好適に製造できる方法を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の具体的態様に関する。
(A1)式I:
(式中、環Aは置換されていても良いヘテロアリールを表す)
で表される化合物又はその塩と、マロン酸若しくはメルドラム酸又はその塩を、ハロゲン化剤存在下反応させる工程を含む、式II:
(式中、各記号は前記と同義である)で表される化合物、又はその塩の製造方法。
(式中、環Aは置換されていても良いヘテロアリールを表す)
で表される化合物又はその塩と、マロン酸若しくはメルドラム酸又はその塩を、ハロゲン化剤存在下反応させる工程を含む、式II:
(式中、各記号は前記と同義である)で表される化合物、又はその塩の製造方法。
(A2)環Aが、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる同一若しくは異なる1〜5の基で置換されていても良いヘテロアリール(たとえばキノキサリル)である、前記(A1)記載の製造方法。
(A3)式Iで表される化合物が、式Ia:
(式中、R1はハロゲンで置換されていても良いアルキル、R2〜R5は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されても良いアルコキシ、シアノ、ニトロ、及び置換アミノから選ばれる基を表す。ただし、R2〜R5のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基である)で表わされる化合物、若しくは式Ib:
(式中、R1はハロゲンで置換されていても良いアルキル、R2〜R5は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表す。ただし、R2〜R5のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基である)で表わされる化合物であり、
式IIで表される化合物が、式IIa:
(式中、各記号は前記と同義である)で表される化合物、若しくは式IIb:
(式中、各記号は前記と同義である)で表される化合物である、前記(A1)記載の製造方法。
(式中、R1はハロゲンで置換されていても良いアルキル、R2〜R5は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されても良いアルコキシ、シアノ、ニトロ、及び置換アミノから選ばれる基を表す。ただし、R2〜R5のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基である)で表わされる化合物、若しくは式Ib:
(式中、R1はハロゲンで置換されていても良いアルキル、R2〜R5は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表す。ただし、R2〜R5のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基である)で表わされる化合物であり、
式IIで表される化合物が、式IIa:
(式中、各記号は前記と同義である)で表される化合物、若しくは式IIb:
(式中、各記号は前記と同義である)で表される化合物である、前記(A1)記載の製造方法。
(A4)式Iで表される化合物が、式Iaで表される化合物であり、式IIで表される化合物が、式IIaで表される化合物である、前記(A3)記載の製造方法。
(A5)式Iで表される化合物が、式Ibで表される化合物であり、式IIで表される化合物が、式IIbで表される化合物である、前記(A3)記載の製造方法。
(B1)式III:
(式中、各記号は前記と同義である)
で表される化合物、又はその塩と、式IV:
(式中、Rは保護基(たとえばアルキル)、Xは、脱離基(たとえばハロゲン)を表し、その他は、前記と同義である)
で表される化合物、又はその塩を、酸若しくは塩基存在下、反応させる工程を含む、式Va:
(式中、各記号は前記と同義である)
で表される化合物もしくはその塩、または、式Vb:
(式中、各記号は前記と同義である)
で表される化合物もしくはその塩の製法。
(式中、各記号は前記と同義である)
で表される化合物、又はその塩と、式IV:
(式中、Rは保護基(たとえばアルキル)、Xは、脱離基(たとえばハロゲン)を表し、その他は、前記と同義である)
で表される化合物、又はその塩を、酸若しくは塩基存在下、反応させる工程を含む、式Va:
(式中、各記号は前記と同義である)
で表される化合物もしくはその塩、または、式Vb:
(式中、各記号は前記と同義である)
で表される化合物もしくはその塩の製法。
(B2)塩基存在下で行われる前記(B1)記載の製法。
(B3)酸存在下で行われる前記(B1)記載の製法。
(B4)式Vaで表される化合物、又はその塩の製造方法である前記(B1)〜(B3)のいずれか記載の製法。
(B5)前記(B4)の工程、及び、その生成物(式Vaで表される化合物、又はその塩)から従来技術によって式Iaで表される化合物を製造する工程を含む、前記(A4)記載の製法。
(B6)式Vbで表される化合物、又はその塩の製造方法である前記(B1)〜(B3)のいずれか記載の製法。
(B7)前記(B6)の工程、及び、その生成物(式Vbで表される化合物、又はその塩の)から従来技術によって式Ibで表される化合物を製造する工程を含む、前記(A5)記載の製法。
(B8)R4及びR5が水素である、前記(B1)〜(B7)のいずれか記載の製法。
(B9)R3、R4及びR5が水素である、前記(B1)〜(B8)のいずれか記載の製法。
(B10)R2が、ハロゲン、アルコキシ、又はアルキルである、前記(B1)〜(B9)のいずれか記載の製法。
(B11)R2が、水素であり、R3が、ハロゲン、アルコキシ、又はアルキルである、前記(B1)〜(B8)のいずれか記載の製法。
(B12)R3が、ハロゲンである、前記(B11)記載の製法。
(B13)R2及びR3が、同一または異なって、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びアルキルから選ばれる基である、前記(B1)〜(B8)のいずれか記載の製法。
(C1)前記(A1)記載の製造方法、及び、その生成物(式IIで表される化合物)から従来技術によって式VIIで表される化合物を製造する工程を含む、式VII:
(式中、環B1は、置換されていてもよい窒素含有複素環基を表し、Yaは、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい環状アミノ、置換されていてもよい脂肪族3〜6員モノシクリルオキシ又は置換されていてもよいアルコキシを表し、他の記号は、上記の定義と同じ意味を有する)で表される化合物、又はその塩の製法。
(式中、環B1は、置換されていてもよい窒素含有複素環基を表し、Yaは、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい環状アミノ、置換されていてもよい脂肪族3〜6員モノシクリルオキシ又は置換されていてもよいアルコキシを表し、他の記号は、上記の定義と同じ意味を有する)で表される化合物、又はその塩の製法。
(C2)前記(A3)記載の方法、及び、その生成物(式IIaまたは式IIbで表される化合物)から従来技術によって式VIIa:
(式中、各記号は前記と同義である)
で表わされる化合物、もしくは式VIIb:
(式中、各記号は前記と同義である)
で表される化合物を製造する工程を含む、式VIIaまたは式VIIbまたはその塩の製法。
(式中、各記号は前記と同義である)
で表わされる化合物、もしくは式VIIb:
(式中、各記号は前記と同義である)
で表される化合物を製造する工程を含む、式VIIaまたは式VIIbまたはその塩の製法。
(C3)前記(B1)の製法、その生成物から従来技術によって式Iaまたは式Ibで表される化合物を製造する方法を含む、前記(C2)記載の製法。
(C5)前記(B5)記載の製法、及び、その生成物(式IIaで表される化合物またはその塩)から従来技術によって式VIIaで表される化合物を製造する工程を含む、VIIaで表される化合物またはその塩の製法。
(C7)前記(B7)記載の製法、及び、その生成物(式IIbで表される化合物またはその塩)から従来技術によって式VIIbで表される化合物を製造する工程を含む、VIIbで表される化合物またはその塩の製法。
(C8)式II(または、式IIa若しくは式IIb)で表される化合物から、式VII(または、式VIIa若しくは式VIIb)で表される化合物を製造する従来技術が、
1) 式II(または、式IIa若しくは式IIb)で表される化合物と、式VIII:Ya‐H(式中、各記号は前記と同義である)で表される化合物またはその塩を反応させる工程;及び
2) 上記1)の生成物と式X:
(式中、各記号は前記と同義である)
で表される化合物またはその塩を反応させる工程
を含む、前記(C1)〜(C8)いずれか記載の製法。
1) 式II(または、式IIa若しくは式IIb)で表される化合物と、式VIII:Ya‐H(式中、各記号は前記と同義である)で表される化合物またはその塩を反応させる工程;及び
2) 上記1)の生成物と式X:
(式中、各記号は前記と同義である)
で表される化合物またはその塩を反応させる工程
を含む、前記(C1)〜(C8)いずれか記載の製法。
(C9)式Vaまたは式Vbで表される化合物から、式Iaまたは式Ibで表される化合物を製造する従来技術が、
1) 式Vaまたは式Vbで表される化合物とアセトニトリルを反応させる工程
2) 上記1)の生成物とヒドラジンまたはその塩と反応させる工程
を含む、前記(C3)〜(C7)いずれか記載の製法。
1) 式Vaまたは式Vbで表される化合物とアセトニトリルを反応させる工程
2) 上記1)の生成物とヒドラジンまたはその塩と反応させる工程
を含む、前記(C3)〜(C7)いずれか記載の製法。
(C10)R4及びR5が水素である、前記(C2)〜(C9)のいずれか記載の製法。
(C11)R3、R4及びR5が水素である、前記(C2)〜(C10)のいずれか記載の製法。
(C12)R2が、ハロゲン、アルコキシ、又はアルキルである、前記(C2)〜(C11)のいずれか記載の製法。
(C13)R2が、水素であり、R3が、ハロゲン、アルコキシ、又はアルキルである、前記(C2)〜(C10)のいずれか記載の製法。
(C14)R3が、ハロゲンである、前記(C13)記載の製法。
(C15)R2及びR3が、同一又は異なって、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びアルキルから選ばれる基である、前記(C2)〜(C10)のいずれか記載の製法。
本発明において、以下の用語は、特に指定しない限り、以下の意味を有する。
アルキルとしては、1〜6個の炭素原子(C1−6)、好ましくは、1〜4個の炭素原子(C1−4)を有する直鎖又は分岐鎖基が挙げられる。具体的に、アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、sec−ブチルなどが挙げられる。
アルコキシとしては、1〜6個の炭素原子(C1−6)、好ましくは、1〜4個の炭素原子(C1−4)を有するものが挙げられる。具体的に、アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ、sec−ブトキシなどが挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。ハロとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードが挙げられる。
環Aの「置換されていても良いヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、ヘテロ原子として1〜3個の窒素原子を含有する単環式もしくは二環式ヘテロアリールが挙げられる。具体的にはピリジル、ピラジニル、キノリル、キノキサリニルなどが挙げられる。ピラジニル及びキノキサリニルが特に好ましく、とりわけキノキサリニルが好ましい。
環Aにより表される「置換されていても良いヘテロアリール」は、非置換であってもよく、又は、同一もしくは異なる1個以上(例えば、1〜5個、好ましくは、1〜3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、
ハロゲンで置換されていてもよいアルキル;
シクロアルキル;
ハロゲン;
ヒドロキシ;
ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ;
置換されていてもよいアミノ(例えば、アルキル、ハロゲンなどから選択される同一又は異なる1〜2個の置換基を有していてもよい);及び
置換されていてもよい環状アミノ(例えば、低級アルキル、ハロゲンなどから選択される同一又は異なる1〜3個の置換基を有していてもよい)が挙げられる。中でも、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシが好ましい。
ハロゲンで置換されていてもよいアルキル;
シクロアルキル;
ハロゲン;
ヒドロキシ;
ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ;
置換されていてもよいアミノ(例えば、アルキル、ハロゲンなどから選択される同一又は異なる1〜2個の置換基を有していてもよい);及び
置換されていてもよい環状アミノ(例えば、低級アルキル、ハロゲンなどから選択される同一又は異なる1〜3個の置換基を有していてもよい)が挙げられる。中でも、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシが好ましい。
環B1の、置換されていてもよい窒素含有複素環基の、「窒素含有複素環基」としては、好ましくは、「4〜6員単環式窒素含有複素環基」が挙げられ、具体的には、ピロリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及び一部又は全てが不飽和であるその不飽和単環式基が挙げられる。中でも、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル及び一部又は全てが不飽和であるその不飽和単環式基が好ましい。中でも、1−ピロリジニル、1−アゼチジニル、1−ピラゾリジニル及び一部又は全てが不飽和であるその不飽和単環式基
(例えば、
、1−ピラゾールなど)がより好ましく、1−ピロリジニル及び1−アゼチジニルがさらに好ましく、1−ピロリジニルが特に好ましい。
(例えば、
、1−ピラゾールなど)がより好ましく、1−ピロリジニル及び1−アゼチジニルがさらに好ましく、1−ピロリジニルが特に好ましい。
環Bにより表される「置換されている窒素含有複素環基」は、非置換であってもよく、又は、同一もしくは異なる1個以上(例えば、1〜3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、
ハロゲン;
オキソ;
ヒドロキシ;
置換されていてもよいアルキル(例えば、ヒドロキシ、アルコキシなどから選択される同一又は異なる1〜2個の置換基を有していてもよい);
アルコキシ;
アルキルスルホニルオキシ;
置換されていてもよいアミノ(例えば、アルキルなどから選択される同一又は異なる1〜2個の置換基を有していてもよい)などが挙げられる。中でも、ハロゲン;ヒドロキシ;置換されていてもよいアルキル(例えば、ヒドロキシ、アルコキシなどから選択される同一又は異なる1〜2個の置換基を有していてもよい)などが好ましく、ハロゲン、特に、フッ素が特に好ましい。
ハロゲン;
オキソ;
ヒドロキシ;
置換されていてもよいアルキル(例えば、ヒドロキシ、アルコキシなどから選択される同一又は異なる1〜2個の置換基を有していてもよい);
アルコキシ;
アルキルスルホニルオキシ;
置換されていてもよいアミノ(例えば、アルキルなどから選択される同一又は異なる1〜2個の置換基を有していてもよい)などが挙げられる。中でも、ハロゲン;ヒドロキシ;置換されていてもよいアルキル(例えば、ヒドロキシ、アルコキシなどから選択される同一又は異なる1〜2個の置換基を有していてもよい)などが好ましく、ハロゲン、特に、フッ素が特に好ましい。
Yaにより表される「置換されていてもよいアミノ」の例としては、非置換アミノ及び置換されているアミノが挙げられる。中でも、置換されているアミノが好ましい。
当該アミノの置換基は、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、ヒドロキシ置換低級シクロアルキル、ハロ低級アルキル及びモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノからなる群より選択される同一又は異なる1〜3個の基で置換されていてもよい低級アルキルおよび、
(2)ハロゲン;オキソ;ヒドロキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシ及び置換されていてもよい低級アルキルなど(例えば、ヒドロキシ、低級アルコキシなどから選択される同一又は異なる1〜2個の置換基を有していてもよい)から選ばれる同一もしくは異なる1個以上(例えば、1〜3個)の基で置換されていてもよい脂肪族3〜6員単環式基(好ましくは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、4〜6員(好ましくは、5〜6員)脂肪族単環式複素環基;C3−6(好ましくは、C5−6)シクロアルキル;など)
が挙げられる。
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、ヒドロキシ置換低級シクロアルキル、ハロ低級アルキル及びモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノからなる群より選択される同一又は異なる1〜3個の基で置換されていてもよい低級アルキルおよび、
(2)ハロゲン;オキソ;ヒドロキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシ及び置換されていてもよい低級アルキルなど(例えば、ヒドロキシ、低級アルコキシなどから選択される同一又は異なる1〜2個の置換基を有していてもよい)から選ばれる同一もしくは異なる1個以上(例えば、1〜3個)の基で置換されていてもよい脂肪族3〜6員単環式基(好ましくは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、4〜6員(好ましくは、5〜6員)脂肪族単環式複素環基;C3−6(好ましくは、C5−6)シクロアルキル;など)
が挙げられる。
Yaの具体例としては、4−テトラヒドロピラニルアミノ;
N−メチル−N−テトラヒドロピラン−4−イルアミノ;
(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−1−イル)アミノ;
(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロへキシル)アミノ;
3−オキセタニルアミノ;
(1−ヒドロキシメチルシクロプロパン−1−イル)アミノ;
シクロプロピルアミノ;
2−ヒドロキシプロパン−1−イルアミノ;
2−メトキシエタン−1−イルアミノ;
4−ヒドロキシシクロへキシルアミノ;
4−メトキシシクロヘキシルアミノ;
4−エトキシシクロへキシルアミノ;
2,2−ジメチルテトラヒドロピラン−4−イルアミノ;
2,6−ジメチルテトラヒドロピラン−4−イルアミノ;
1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−3−イルアミノ;
3−テトラヒドロピラニルアミノ;
2−シアノエタン−1−イルアミノ;
(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ;
1,1−ジフルオロエタン−2−イルアミノ;
1−ヒドロキシシクロプロパン−1−イルメチルアミノ;
3−テトラヒドロフラニルアミノ;
1−メチルピペリジン−4−イルアミノ;
ジ(1−メトキシエタン−2−イル)アミノ;
N−シクロプロピル−N−テトラヒドロピラン−4−イルアミノ;
N−エチル−N−テトラヒドロピラン−4−イルアミノ;
2−ヒドロキシプロパン−1−イルアミノ;
3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−1−イルアミノ;
2−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イルアミノ;
1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパン−3−イルアミノ;
1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イルアミノ;
1−アセチルピペリジン−4−イルアミノ;
1−プロピルピペリジン−4−イルアミノ;
1−エチルピペリジン−4−イルアミノ;
1−(N,N−ジメチルアミノ)エタン−2−イルアミノ;及び
4,4−ジフルオロシクロへキシルアミノが挙げられ、
特に、4−テトラヒドロピラニルアミノ、(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−1−イル)アミノ、(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロへキシル)アミノ、2−ヒドロキシプロパン−1−イルアミノ、1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−3−イルアミノ及び3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−1−イルアミノが挙げられる。
N−メチル−N−テトラヒドロピラン−4−イルアミノ;
(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−1−イル)アミノ;
(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロへキシル)アミノ;
3−オキセタニルアミノ;
(1−ヒドロキシメチルシクロプロパン−1−イル)アミノ;
シクロプロピルアミノ;
2−ヒドロキシプロパン−1−イルアミノ;
2−メトキシエタン−1−イルアミノ;
4−ヒドロキシシクロへキシルアミノ;
4−メトキシシクロヘキシルアミノ;
4−エトキシシクロへキシルアミノ;
2,2−ジメチルテトラヒドロピラン−4−イルアミノ;
2,6−ジメチルテトラヒドロピラン−4−イルアミノ;
1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−3−イルアミノ;
3−テトラヒドロピラニルアミノ;
2−シアノエタン−1−イルアミノ;
(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ;
1,1−ジフルオロエタン−2−イルアミノ;
1−ヒドロキシシクロプロパン−1−イルメチルアミノ;
3−テトラヒドロフラニルアミノ;
1−メチルピペリジン−4−イルアミノ;
ジ(1−メトキシエタン−2−イル)アミノ;
N−シクロプロピル−N−テトラヒドロピラン−4−イルアミノ;
N−エチル−N−テトラヒドロピラン−4−イルアミノ;
2−ヒドロキシプロパン−1−イルアミノ;
3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−1−イルアミノ;
2−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イルアミノ;
1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパン−3−イルアミノ;
1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イルアミノ;
1−アセチルピペリジン−4−イルアミノ;
1−プロピルピペリジン−4−イルアミノ;
1−エチルピペリジン−4−イルアミノ;
1−(N,N−ジメチルアミノ)エタン−2−イルアミノ;及び
4,4−ジフルオロシクロへキシルアミノが挙げられ、
特に、4−テトラヒドロピラニルアミノ、(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−1−イル)アミノ、(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロへキシル)アミノ、2−ヒドロキシプロパン−1−イルアミノ、1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−3−イルアミノ及び3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−1−イルアミノが挙げられる。
Yaにより表される「環状アミノ」の例としては、好ましくは、1−ピロリジニル、モルホリン−4−イル、1−ピペリジル、1−ピペラジニルなどが挙げられる。中でも、1−ピロリジニル、モルホリン−4−イルなどが好ましい。
Yaにより表される「置換されていてもよい脂肪族3〜6員モノシクリルオキシ」における「置換されていてもよい脂肪族3〜6員単環」部分の例としては、好ましくは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される同一又は異なる1〜2個のヘテロ原子を含有する、4〜6員(好ましくは、5〜6員)脂肪族単環式複素環基;C3−6(好ましくは、C5−6)シクロアルキル;などが挙げられる。
単環式部分の具体例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、チエタニル、ピペリジル、C3−6シクロアルキル(シクロへキシル、シクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピル)などが挙げられる。中でも、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、C3−6シクロアルキルなどが好ましい。中でも、テトラヒドロピラニル、シクロへキシルなどが特に好ましい。
さらに、単環式部分のさらなる具体例としては、3−又は4−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロフラニル、3−オキセタニル、3−又は4−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒドロチエニル、3−チエタニル、4−ピペリジル、C3−6シクロアルキルなどが挙げられる。中でも、3−又は4−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロフラニル、3−オキセタニル、3−テトラヒドロチエニル、4−ピペリジル、C3−6シクロアルキルなどが好ましい。中でも、3−又は4−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロフラニル、シクロへキシルなどがさらに好ましい。
Yaにより表される「置換されていてよい脂肪族3〜6員モノシクリルオキシ」における「置換されていてもよい脂肪族3〜6員単環」部分は、非置換であってもよく、又は、同一もしくは異なる1個以上(例えば、1〜3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、ハロゲン;オキソ;ヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ及び置換されていてもよいアルキルなど(例えば、ヒドロキシ、アルコキシなどから選択される同一又は異なる1〜2個の置換基を有していてもよい)が挙げられる。ハロゲン;オキソ;ヒドロキシル、アルカノイル、アルコキシ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される同一又は異なる1〜2個の置換基により置換されていてもよいアルキルがさらに好ましい。
Yaにより表される「置換されていてもよいアルコキシ」は、非置換であってもよく、又は、同一もしくは異なる1個以上(例えば、1〜3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、ハロゲン;ヒドロキシ、アルコキシなどが挙げられる。
R1は、具体的には、トリフルオロメチル、メチル、及びエチルが挙げられ、メチルが特に好ましい。
R2は、好ましくは、ハロゲン、アルコキシ、又はアルキルが挙げられ、とりわけハロゲンが挙げられる。ただし、R3が水素でないときは、R2は、好ましくは、水素である。
R3は、好ましくは、水素、ハロゲン、アルコキシ、又はアルキルが挙げられ、とりわけハロゲンが挙げられる。
R4は、好ましくは、水素である。
R5は、好ましくは、水素である。
Rは、エステルの保護基として通常知られている基であり、たとえば、C1−4アルキル、置換C1−4アルキル(たとえば、ベンジル、トリメチルシリルエチル、ハロエチル等)等が挙げられる。
Xは、好ましくは、ハロゲンが挙げられる。
本発明に用いられる化合物及び得られた化合物、又はそれらの塩は、それらの溶媒和物、又は水和物を含むものである。
式IIで表される化合物を効率的にまた、工業的に製造することが可能となる。
医薬等として有用な式VIIで表される化合物を効率的にまた、工業的に製造することが可能となる。
式Vaで表される化合物、または、式Vbで表される化合物を選択的に製造することが可能となる。
以下、本発明の製造方法について、さらに詳細に説明する。
式IIで表される化合物を製造する反応は、式Iで表される化合物若しくはその塩1当量に対し、2〜30当量(好ましくは8〜20当量)のハロゲン化剤(特に好ましくはオキシ塩化リン)、及びマロン酸若しくはメルドラム酸(好ましくはマロン酸、とりわけ1.0〜1.3当量のマロン酸)を用いることにより、無溶媒条件、もしくは有機溶媒中で進行する。溶媒は、反応に悪影響を及ぼさないものが使用でき、たとえば、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール、あるいは前述溶媒の混合溶媒などが使用できる。反応は50〜120℃(好ましくは60〜90℃)で好適に進行し、1〜72時間(好ましくは5〜16時間)撹拌することが好ましい。
反応液は、放冷後、水に滴下し、余剰のハロゲン化剤のクエンチを行った後、アルカリ水溶液で適宜中和を行いpHを調整し(好ましくはpH3〜7程度に調整し)、有機溶媒で抽出、もしくは析出物をろ取することにより化合物を得ることができる。
反応は、式Iで表される化合物若しくはその塩に対し、0.05〜1.0当量(好ましくは0.1〜0.5当量)の塩基存在下で好適に進行する。当該塩基は、有機塩基もしくは無機塩基が適用でき、具体的には、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DBU、1−メチルイミダゾール、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピコリン、コリジン、N,N−ジエチルアニリン等が好ましい。
同様に、式Iaの化合物からは式IIaの化合物を、式Ibの化合物からは式IIbの化合物を合成することができる。
本スキームは、以下の製法1、及び製法2により実施できる。
<製法1>酸存在下の反応
本製法は、以下の2つの工程を有する。
本製法は、以下の2つの工程を有する。
1.式IIIで表される化合物若しくはその塩(1当量)に対し、1〜5当量(好ましくは1〜2当量)の式IVで表される化合物、及び0.01〜2.0当量(好ましくは0.1〜0.2当量)の酸(具体的には、酢酸、塩化鉄、塩化亜鉛、好ましくは酢酸)存在下で反応を行う。
本反応は溶媒中で好適に進行し、該溶媒は、反応に悪影響を及ぼさないものが使用でき、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール、エタノール、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、2−プロパノール、メタノールあるいは前述溶媒の混合溶媒が、好適に使用できる。反応は、−10〜80℃(好ましくは10〜30℃)にて好適に進行し、1〜72時間(好ましくは3〜25時間)撹拌することが好ましい。
2.上記1の工程の反応液、若しくはその反応液を濃縮した残渣と、1〜5当量(好ましくは1〜2当量)の塩基又は無塩基(有機塩基もしくは無塩基条件が好ましい(具体的には、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DBU、1−メチルイミダゾール、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピコリン、コリジン、N,N−ジエチルアニリンが好ましい)を、適宜、有機溶媒(反応に悪影響を及ぼさないものが使用でき、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール、エタノール、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、2−プロパノール、メタノールあるいは前述溶媒の混合溶媒が、好適に使用できる)で希釈し、撹拌を行う。
撹拌は、外浴温度外浴温度60〜160℃(好ましくは80〜140℃)にて1〜168時間(好ましくは1〜72時間)攪拌する。
工程1と工程2の間に、精製(たとえば、シリカゲルなどによる濾過等)を行っても良い。
本製法では、R4及びR5が水素の場合、式Vbで表される化合物が優位に生成される。
<製法2>塩基存在下の反応
式IIIで表される化合物若しくはその塩(1当量)に対し、1〜5当量(好ましくは1〜2当量)の式IVで表される化合物)及び1〜5当量(好ましくは1〜2当量)の塩基の存在下又は不存在下(有機塩基もしくは無塩基条件が好ましい(具体的には、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DBU、1−メチルイミダゾール、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピコリン、コリジン、N,N−ジエチルアニリンが好ましい))、反応させる。なお、式IVで表される化合物は複数回に分けて加えても良い。
式IIIで表される化合物若しくはその塩(1当量)に対し、1〜5当量(好ましくは1〜2当量)の式IVで表される化合物)及び1〜5当量(好ましくは1〜2当量)の塩基の存在下又は不存在下(有機塩基もしくは無塩基条件が好ましい(具体的には、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DBU、1−メチルイミダゾール、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピコリン、コリジン、N,N−ジエチルアニリンが好ましい))、反応させる。なお、式IVで表される化合物は複数回に分けて加えても良い。
反応は、溶媒中で好適に進行し、溶媒は反応に悪影響を及ぼさないものが使用でき、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール、エタノール、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、2−プロパノール、メタノールあるいは前述溶媒の混合溶媒が、好適に使用できる。
反応は、−10〜160℃(好ましくは20〜80℃)にて好適に進行し、1〜168時間(好ましくは3〜144時間)攪拌することにより、好適に進行する。
本製法では、R4及びR5が水素の場合、式Vaで表される化合物が優位に生成される。
スキーム(C)
式VIIで表される化合物の製法において、前記スキーム(A)または前記スキーム(B)の他に用いられる従来技術は、たとえば、以下のスキーム(C−1)及びスキーム(C−2)の工程が挙げられる。
式VIIで表される化合物の製法において、前記スキーム(A)または前記スキーム(B)の他に用いられる従来技術は、たとえば、以下のスキーム(C−1)及びスキーム(C−2)の工程が挙げられる。
すなわち、式VIIで表される化合物の製法は、たとえば、スキーム(A)の製法を行い、最後に、スキーム(C−2)の工程を行う製法が挙げられる。
また、環Aで表される基が、式:
(式中、各記号は前記と同義である)で表される基、又は、式:
(式中、各記号は前記と同義である)で表される基の場合、スキーム(B)の製法を行った後、スキーム(C−1)の工程を行い、続いて、スキーム(A)の製法を行い、最後に、スキーム(C−2)の工程を行う方法などが挙げられる。
(式中、各記号は前記と同義である)で表される基、又は、式:
(式中、各記号は前記と同義である)で表される基の場合、スキーム(B)の製法を行った後、スキーム(C−1)の工程を行い、続いて、スキーム(A)の製法を行い、最後に、スキーム(C−2)の工程を行う方法などが挙げられる。
式VIで表される化合物を、ヒドラジン又はその塩と反応させて、式Iで表される化合物を得る。
式Iで表される化合物を、マロン酸と反応させて、式IIで表される化合物を得る(スキーム(A))。
式Vで表される化合物とアセトニトリルとの反応は、塩基の存在下で好適に進行する。そのような塩基として、例えば、カリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を好適に使用することができる。反応は、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、トルエンなどを好適に使用することができる。反応は、−78℃〜100℃、特に、0℃〜室温で好適に進行する。
式VIで表される化合物とヒドラジンとの反応は、酸の存在下で好適に進行する。そのような酸として、例えば、酢酸などの有機酸及び塩酸などの無機酸を好適に使用することができる。反応は、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、メタノール及びエタノールなどのアルコール溶媒、酢酸などの有機溶媒又はそれらの組み合わせを好適に使用することができる。反応は、0℃〜150℃、特に、80℃〜120℃で好適に進行する。
同様に、式Vaの化合物からは式Iaの化合物を、式Vbの化合物からは式Ibの化合物を合成することができる。
式IXで表される化合物を、式Xで表される化合物又はその塩と反応させて、式VIIで表される化合物を得て、これを場合により、薬理的に許容しうる塩に変換する。
式IIで表される化合物と式VIIIで表される化合物との反応は、塩基の存在下で好適に進行する。式VIIIで表される化合物がアミノ基を有する化合物である場合、そのような塩基として、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン及びジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム及び炭酸カリウムなどの金属塩基などを好適に使用することができる。式VIIIで表される化合物がアルコール性ヒドロキシを有する化合物である場合、そのような塩基として、例えば、水素化ナトリウムなどの金属塩基などを好適に使用することができる。式VIIIで表される化合物がフェノール性ヒドロキシを有する化合物である場合、そのような塩基として、例えば、水素化ナトリウム及び炭酸セシウムなどの金属塩基などを好適に使用することができる。反応は、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなど又はそれらの組み合わせを好適に使用することができる。反応は、−78℃〜100℃、特に、0℃〜室温で好適に進行する。
式IXで表される化合物と式Xで表される化合物との反応は、塩基の存在下又は不存在下で好適に進行する。そのような塩基として、例えば、ジメチルアミノピリジン及びジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム及び炭酸カリウムなどの金属塩基などを好適に使用することができる。反応は、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなど又はそれらの組み合わせを好適に使用することができる。反応は、−78℃〜100℃、特に、0℃〜100℃で好適に進行する。
同様に、式IIaの化合物からは式VIIaの化合物を、式IIbの化合物からは式VIIbの化合物を合成することができる。
本発明の化合物、合成中間体又は原料化合物が官能基(ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ)を有する場合、反応は、官能基をGreene's Protecting Group in Organic Synthesisに記載されるような有機合成化学で通常使用される保護基で保護して行うことができ、その後、保護基を除去して目的の化合物を得ることができる。
本発明の化合物又はその原料化合物は、遊離形態(遊離塩基又は遊離酸)又はその塩として単離及び精製することができる。塩は、通常用いられる塩形成処理により調製することができる。例えば、塩形成処理は、酸又は塩基あるいはその溶液を本発明の化合物の溶液又は懸濁液に添加して行うことができる。好ましい酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸及びマレイン酸を含む薬理的に許容しうる塩である。好ましい塩基は、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩;ならびにカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩を含む薬理的に許容しうる塩である。本発明の化合物の溶液又は懸濁液の溶媒は、塩形成処理に悪影響を与えない任意の溶媒とすることができる。例としては、水;メタノール、エタノール及びプロパノールなどのアルコール;酢酸エチルなどのエステル;ジエチルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフランなどのエーテル;ジクロロメタン;ならびにクロロホルム又はそれらの組み合わせが挙げられる。
単離及び精製は、通常の化学手順、例えば、抽出、濃縮、結晶化、濾過、再結晶及び様々なクロマトグラフィーにより行うことができる。
実施例1:スキーム(A)
(1−A)
オキシ塩化リン(41.16g、268.4mmol)、ピリジン(0.29ml、3.58mmol)及びマロン酸(1.95g、18.7mmol)の混合溶液に3−(7−フルオロ−3−メチルキノキサリン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン塩酸塩(5.0g、17.9mmol)を加え、50℃で2.5時間攪拌した。80℃に昇温し12時間攪拌を行った。放冷後、反応液にアセトニトリル(10ml)を加えたのち、水(100ml)中に攪拌下、反応液を滴下し、滴下終了後40分間攪拌することにより、余剰のオキシ塩化リンのクエンチを行った。水酸化ナトリウム水溶液にて溶液をpH4程度に調整したのち、析出物をろ取した。水(100ml)及びアセトニトリル(25ml)で洗浄後、乾燥することにより3−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−6−フルオロ−2−メチルキノキサリン(5.95g、96%:HPLC純度96area%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 8.07 (dd, J = 9.2 Hz, , J = 5.6 Hz 1H), 7.78 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.18 (s, 3H). MS(ESI):m/z 348/350 [M+H]+
(1−A)
オキシ塩化リン(41.16g、268.4mmol)、ピリジン(0.29ml、3.58mmol)及びマロン酸(1.95g、18.7mmol)の混合溶液に3−(7−フルオロ−3−メチルキノキサリン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン塩酸塩(5.0g、17.9mmol)を加え、50℃で2.5時間攪拌した。80℃に昇温し12時間攪拌を行った。放冷後、反応液にアセトニトリル(10ml)を加えたのち、水(100ml)中に攪拌下、反応液を滴下し、滴下終了後40分間攪拌することにより、余剰のオキシ塩化リンのクエンチを行った。水酸化ナトリウム水溶液にて溶液をpH4程度に調整したのち、析出物をろ取した。水(100ml)及びアセトニトリル(25ml)で洗浄後、乾燥することにより3−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−6−フルオロ−2−メチルキノキサリン(5.95g、96%:HPLC純度96area%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 8.07 (dd, J = 9.2 Hz, , J = 5.6 Hz 1H), 7.78 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.18 (s, 3H). MS(ESI):m/z 348/350 [M+H]+
(1−B)
オキシ塩化リン(6.2ml、66.52mmol)、ピリジン(0.066ml、0.82mmol)及びマロン酸(0.45g、4.32mmol)の混合溶液に3−(6−フルオロ−3−メチルキノキサリン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(1.0g、4.11mmol)を加え、50℃で3時間攪拌した。オキシ塩化リン1.55mlを追加し、さらに1時間加熱攪拌を行ったのち、80℃に昇温し16時間攪拌を行った。放冷後、反応液にアセトニトリル(2ml)を加えたのち、水25ml中に攪拌下、反応液を滴下し、滴下終了後30分間攪拌することにより、余剰のオキシ塩化リンのクエンチを行った。水酸化ナトリウム水溶液にて溶液をpH4程度に調整したのち、析出物をろ取した。水(10ml)で洗浄後、乾燥することにより3−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−7−フルオロ−2−メチルキノキサリン(1.32g、92%:HPLC純度89area%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 8.16 (dd, J = 9.2 Hz, , J = 5.9 Hz 1H), 7.69 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.18 (s, 3H). MS(ESI):m/z 348/350 [M+H]+
オキシ塩化リン(6.2ml、66.52mmol)、ピリジン(0.066ml、0.82mmol)及びマロン酸(0.45g、4.32mmol)の混合溶液に3−(6−フルオロ−3−メチルキノキサリン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(1.0g、4.11mmol)を加え、50℃で3時間攪拌した。オキシ塩化リン1.55mlを追加し、さらに1時間加熱攪拌を行ったのち、80℃に昇温し16時間攪拌を行った。放冷後、反応液にアセトニトリル(2ml)を加えたのち、水25ml中に攪拌下、反応液を滴下し、滴下終了後30分間攪拌することにより、余剰のオキシ塩化リンのクエンチを行った。水酸化ナトリウム水溶液にて溶液をpH4程度に調整したのち、析出物をろ取した。水(10ml)で洗浄後、乾燥することにより3−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−7−フルオロ−2−メチルキノキサリン(1.32g、92%:HPLC純度89area%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 8.16 (dd, J = 9.2 Hz, , J = 5.9 Hz 1H), 7.69 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.18 (s, 3H). MS(ESI):m/z 348/350 [M+H]+
(1−C)
オキシ塩化リン(6.2ml、66.52mmol)、ピリジン(0.066ml、0.82mmol)及びマロン酸(0.45g、4.32mmol)の混合溶液に3−(3−メチルキノキサリン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(0.93g、4.11mmol)を加え、50℃で4時間攪拌したのち80℃に昇温し、16時間攪拌を行った。放冷後、反応液にアセトニトリル(2ml)を加えたのち、水(25ml)中に攪拌下、反応液を滴下し、滴下終了後30分間攪拌することにより、余剰のオキシ塩化リンのクエンチを行った。水酸化ナトリウム水溶液にて溶液をpH4程度に調整したのち、析出物をろ取した。水(10ml)で洗浄後、乾燥することにより3−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−2−メチルキノキサリン(1.25g、92%:HPLC純度93area%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 8.17 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.18 (s, 3H). MS(ESI):m/z 330/332 [M+H]+
オキシ塩化リン(6.2ml、66.52mmol)、ピリジン(0.066ml、0.82mmol)及びマロン酸(0.45g、4.32mmol)の混合溶液に3−(3−メチルキノキサリン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(0.93g、4.11mmol)を加え、50℃で4時間攪拌したのち80℃に昇温し、16時間攪拌を行った。放冷後、反応液にアセトニトリル(2ml)を加えたのち、水(25ml)中に攪拌下、反応液を滴下し、滴下終了後30分間攪拌することにより、余剰のオキシ塩化リンのクエンチを行った。水酸化ナトリウム水溶液にて溶液をpH4程度に調整したのち、析出物をろ取した。水(10ml)で洗浄後、乾燥することにより3−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−2−メチルキノキサリン(1.25g、92%:HPLC純度93area%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 8.17 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.18 (s, 3H). MS(ESI):m/z 330/332 [M+H]+
(1−D)
オキシ塩化リン(6.2ml、66.52mmol)、ピリジン(0.066ml、0.82mmol)及びマロン酸(0.45g、4.32mmol)の混合溶液に3−(7−メトキシ−3−メチルキノキサリン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(1.05g、4.11mmol)を加え、50℃で3時間攪拌した。オキシ塩化リン(1.55ml)を追加し、さらに1時間加熱攪拌を行ったのち、80℃に昇温し16時間攪拌を行った。放冷後、反応液にアセトニトリル(2ml)を加えたのち、水(25ml)中に攪拌下、反応液を滴下し、滴下終了後30分間攪拌することにより、余剰のオキシ塩化リンのクエンチを行った。水酸化ナトリウム水溶液にて溶液をpH4程度に調整したのち、析出物をろ取した。水(10ml)で洗浄後、乾燥することにより3−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−6−メトキシ−2−メチルキノキサリン(1.41g、95%:HPLC純度95area%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.13 (s, 3H). MS(ESI):m/z 360/362 [M+H]+
オキシ塩化リン(6.2ml、66.52mmol)、ピリジン(0.066ml、0.82mmol)及びマロン酸(0.45g、4.32mmol)の混合溶液に3−(7−メトキシ−3−メチルキノキサリン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(1.05g、4.11mmol)を加え、50℃で3時間攪拌した。オキシ塩化リン(1.55ml)を追加し、さらに1時間加熱攪拌を行ったのち、80℃に昇温し16時間攪拌を行った。放冷後、反応液にアセトニトリル(2ml)を加えたのち、水(25ml)中に攪拌下、反応液を滴下し、滴下終了後30分間攪拌することにより、余剰のオキシ塩化リンのクエンチを行った。水酸化ナトリウム水溶液にて溶液をpH4程度に調整したのち、析出物をろ取した。水(10ml)で洗浄後、乾燥することにより3−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−6−メトキシ−2−メチルキノキサリン(1.41g、95%:HPLC純度95area%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.13 (s, 3H). MS(ESI):m/z 360/362 [M+H]+
(1−E)
オキシ塩化リン(6.2ml、66.52mmol)、ピリジン(0.066ml、0.82mmol)及びマロン酸0.45g(4.32mmol)の混合溶液に3−(3,7−ジメチルキノキサリン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(0.98g、4.11mmol)を加え、50℃で3時間攪拌した。オキシ塩化リン(1.55ml)を追加し、さらに1時間加熱攪拌を行ったのち、80℃に昇温し16時間攪拌を行った。放冷後、反応液にアセトニトリル(2ml)を加えたのち、水(25ml)中に攪拌下、反応液を滴下し、滴下終了後30分間攪拌することにより、余剰のオキシ塩化リンのクエンチを行った。水酸化ナトリウム水溶液にて溶液をpH4程度に調整したのち、析出物をろ取した。水(10ml)で洗浄後、乾燥することにより3−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルキノキサリン(1.35g、95%:HPLC純度76area%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). MS(ESI):m/z 344/346 [M+H]+
オキシ塩化リン(6.2ml、66.52mmol)、ピリジン(0.066ml、0.82mmol)及びマロン酸0.45g(4.32mmol)の混合溶液に3−(3,7−ジメチルキノキサリン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(0.98g、4.11mmol)を加え、50℃で3時間攪拌した。オキシ塩化リン(1.55ml)を追加し、さらに1時間加熱攪拌を行ったのち、80℃に昇温し16時間攪拌を行った。放冷後、反応液にアセトニトリル(2ml)を加えたのち、水(25ml)中に攪拌下、反応液を滴下し、滴下終了後30分間攪拌することにより、余剰のオキシ塩化リンのクエンチを行った。水酸化ナトリウム水溶液にて溶液をpH4程度に調整したのち、析出物をろ取した。水(10ml)で洗浄後、乾燥することにより3−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルキノキサリン(1.35g、95%:HPLC純度76area%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). MS(ESI):m/z 344/346 [M+H]+
実施例2:スキーム(B)
(2−A)
4−フルオロフェニレンジアミン(40.00g、317.1mmol)、トルエン200mlを混合し、室温攪拌下、エチル2−クロロアセトアセテート(62.64g、452.9mmol)及び酢酸(1.82ml、31.8mmol)を添加し、外浴温度30℃にて3時間攪拌した。反応液をシリカゲル濾過し、ろ液を濃縮した。N−メチル−2−ピロリドン(240ml)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(81.97g、634.2mmol)を添加し、外浴温度120℃にて7時間攪拌した後、室温まで冷却した。水(200ml)、トルエン(280ml)を添加し、固液分離した。トルエン層を水(200ml)で2回洗浄し、シリカゲル濾過し、ろ液を濃縮した。残渣にエタノール(240ml)を添加し、濃縮した。残渣に再度エタノール(240ml)を添加し、濃縮した。残渣にエタノール(60ml)を添加し、外浴温度60℃にて溶解した。外浴温度を35℃に冷却し、種晶を添加し、外浴温度−10℃にて冷却した。外浴温度−10℃にて5時間攪拌したのち、析出した結晶をろ取し、冷却したエタノール(60ml)で洗浄した。結晶を乾燥することにより、7−フルオロ−3−メチルキノキサリン−2−カルボン酸エチル(28.92g、39%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.06 (dd, J = 9.4 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 3.0 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 9.4 Hz, J = 3.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(2−A)
4−フルオロフェニレンジアミン(40.00g、317.1mmol)、トルエン200mlを混合し、室温攪拌下、エチル2−クロロアセトアセテート(62.64g、452.9mmol)及び酢酸(1.82ml、31.8mmol)を添加し、外浴温度30℃にて3時間攪拌した。反応液をシリカゲル濾過し、ろ液を濃縮した。N−メチル−2−ピロリドン(240ml)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(81.97g、634.2mmol)を添加し、外浴温度120℃にて7時間攪拌した後、室温まで冷却した。水(200ml)、トルエン(280ml)を添加し、固液分離した。トルエン層を水(200ml)で2回洗浄し、シリカゲル濾過し、ろ液を濃縮した。残渣にエタノール(240ml)を添加し、濃縮した。残渣に再度エタノール(240ml)を添加し、濃縮した。残渣にエタノール(60ml)を添加し、外浴温度60℃にて溶解した。外浴温度を35℃に冷却し、種晶を添加し、外浴温度−10℃にて冷却した。外浴温度−10℃にて5時間攪拌したのち、析出した結晶をろ取し、冷却したエタノール(60ml)で洗浄した。結晶を乾燥することにより、7−フルオロ−3−メチルキノキサリン−2−カルボン酸エチル(28.92g、39%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.06 (dd, J = 9.4 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 3.0 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 9.4 Hz, J = 3.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(2−B)
4−メトキシ−1,2−フェニレンジアミン二塩酸塩(1.00g、4.74mmol)に1N水酸化ナトリウム(5ml)を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮した。残渣全量をトルエン(5.8ml)と混合した後、エチル2−クロロアセトアセテート(0.700ml、5.06mmol)および酢酸(0.048ml、0.839mmol)を添加し、室温にて25時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、橙色の粉末(1.28g、95%)を得た.その橙色の粉末(200mg)にN−メチル−2−ピロリドン(2ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.330ml、1.89mmol)を添加し、外温80℃にて5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hi-Flash L、ヘキサン:酢酸エチル9:1から1:1)に続き、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hi-Flash L、ヘキサン:酢酸エチル19:1から3:2)で精製し、7−メトキシ−3−メチルキノキサリン−2−カルボン酸エチルを(76mg、44%)を淡黄色粉末として得た。
MS (ESI): m/z 247 (M+H). 1H-NMR (CDCl3): δ 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
4−メトキシ−1,2−フェニレンジアミン二塩酸塩(1.00g、4.74mmol)に1N水酸化ナトリウム(5ml)を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮した。残渣全量をトルエン(5.8ml)と混合した後、エチル2−クロロアセトアセテート(0.700ml、5.06mmol)および酢酸(0.048ml、0.839mmol)を添加し、室温にて25時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、橙色の粉末(1.28g、95%)を得た.その橙色の粉末(200mg)にN−メチル−2−ピロリドン(2ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.330ml、1.89mmol)を添加し、外温80℃にて5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hi-Flash L、ヘキサン:酢酸エチル9:1から1:1)に続き、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hi-Flash L、ヘキサン:酢酸エチル19:1から3:2)で精製し、7−メトキシ−3−メチルキノキサリン−2−カルボン酸エチルを(76mg、44%)を淡黄色粉末として得た。
MS (ESI): m/z 247 (M+H). 1H-NMR (CDCl3): δ 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(2−C)
3−ブロモ−1,2−フェニレンジアミン(200mg、1.07mmol)をトルエン(2ml)と混合した後、エチル2−クロロアセトアセテート(0.178ml、1.28mmol)および酢酸(0.012ml、0.214mmol)を添加し、室温にて24時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣全量にN−メチル−2−ピロリドン(2ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.373ml、2.14mmol)を添加し、外温100℃にて72時間攪拌した。反応液を室温に冷却後に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hi-Flash L、ヘキサン:酢酸エチル19:1から7:3)で精製し、8−ブロモ−3−メチルキノキサリン−2−カルボン酸エチル(145mg、46%)を淡黄色の粉末として得た。
MS (ESI): m/z 295/297 (M+H). 1H-NMR (CDCl3): δ 8.07 (1H, dd, J = 7.7, 1.0 Hz), 8.02 (dd, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 7.7 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
3−ブロモ−1,2−フェニレンジアミン(200mg、1.07mmol)をトルエン(2ml)と混合した後、エチル2−クロロアセトアセテート(0.178ml、1.28mmol)および酢酸(0.012ml、0.214mmol)を添加し、室温にて24時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣全量にN−メチル−2−ピロリドン(2ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.373ml、2.14mmol)を添加し、外温100℃にて72時間攪拌した。反応液を室温に冷却後に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hi-Flash L、ヘキサン:酢酸エチル19:1から7:3)で精製し、8−ブロモ−3−メチルキノキサリン−2−カルボン酸エチル(145mg、46%)を淡黄色の粉末として得た。
MS (ESI): m/z 295/297 (M+H). 1H-NMR (CDCl3): δ 8.07 (1H, dd, J = 7.7, 1.0 Hz), 8.02 (dd, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 7.7 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
(2−D)
4−メチル−1,2−フェニレンジアミン(1.00g、8.19mmol)をトルエン(10ml)と混合した後、エチル2−クロロアセトアセテート(1.36ml、9.82mmol)および酢酸(0.094ml、1.64mmol)を添加し、室温にて24時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し,茶色の粉末(2.28g、理論量)を得た。その茶色の粉末(200mg)にN−メチル−2−ピロリドン(2ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.260ml、1.49mmol)を添加し、外温100℃にて5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hi-Flash M、ヘキサン:酢酸エチル19:1から3:1)で精製し、3,7−ジメチルキノキサリン−2−カルボン酸エチルと3,6−ジメチルキノキサリン−2−カルボン酸エチルの混合物(110mg、64%)を淡黄色の粉末として得た。
MS (ESI): m/z 231 (M+H). 1H-NMR (CDCl3): δ 7.92-7.95 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
4−メチル−1,2−フェニレンジアミン(1.00g、8.19mmol)をトルエン(10ml)と混合した後、エチル2−クロロアセトアセテート(1.36ml、9.82mmol)および酢酸(0.094ml、1.64mmol)を添加し、室温にて24時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し,茶色の粉末(2.28g、理論量)を得た。その茶色の粉末(200mg)にN−メチル−2−ピロリドン(2ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.260ml、1.49mmol)を添加し、外温100℃にて5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hi-Flash M、ヘキサン:酢酸エチル19:1から3:1)で精製し、3,7−ジメチルキノキサリン−2−カルボン酸エチルと3,6−ジメチルキノキサリン−2−カルボン酸エチルの混合物(110mg、64%)を淡黄色の粉末として得た。
MS (ESI): m/z 231 (M+H). 1H-NMR (CDCl3): δ 7.92-7.95 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(2−E)4−フルオロフェニレンジアミン(200.0g、1.586mol)、N−メチル−2−ピロリドン(1.00L)を混合し、室温攪拌下、トリエチルアミン(321.0g、3.172mol)及びエチル2−クロロアセトアセテート(313.3mg、1.903mol)を添加し、外浴温度30℃にて2日間攪拌した。トリエチルアミン(160.5g、1.586mol)及びエチル2−クロロアセトアセテート(156.6g、951.5mmol)を添加し、外浴温度30℃にて1日間撹拌し、外浴温度60℃にて3日間撹拌した。室温まで冷却したのち、水(1200ml)、トルエン(1400ml)を添加し、固液分離した。水層をトルエン(600ml)で再抽出し、トルエン層を合わせ、水(1000ml)で2回洗浄し、シリカゲル及び活性炭濾過したのち、ろ液を濃縮した。残渣にエタノール(500ml)を添加し、濃縮した。残渣にエタノール(500ml)を添加し、外浴温度60℃にて溶解した。外浴温度を35℃に冷却し、種晶を添加し、外浴温度−10℃にて冷却した。外浴温度−10℃にて12時間攪拌したのち、析出した結晶をろ取し、冷却したエタノール(400ml)で洗浄した。結晶を乾燥することにより、6−フルオロ−3−メチルキノキサリン−2−カルボン酸エチルを126.20g(34%)得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.19 (dd, J = 9.1 Hz, J = 5.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.7 Hz, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 9.1 Hz, J = 2.7 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(ESI):m/z 234.08[M+H]+
1H-NMR (CDCl3):δ 8.19 (dd, J = 9.1 Hz, J = 5.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.7 Hz, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 9.1 Hz, J = 2.7 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(ESI):m/z 234.08[M+H]+
(2−F)
フェニレンジアミン(25.0g、231mmol)、N−メチル−2−ピロリドン(125ml)を混合し、室温攪拌下、トリエチルアミン(46.8g、462mmol)及びエチル2−クロロアセトアセテート(45.7g、278mmol)を添加したのち、外浴温度86℃にて16時間攪拌した。室温まで放冷し、水(220ml)を加えたのちトルエン抽出2回行った。トルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、シリカゲルのショートカラムクロマトにて原点成分を除去し、溶離液を濃縮した。残渣にエタノール(200ml)を加え、再度濃縮乾固した。残渣に2−プロパノール(75ml)を加え、外浴温度30℃で攪拌しているところに水(100ml)を滴下し、外浴を0℃まで冷却した。外浴0℃で2.5時間攪拌したのち、析出した結晶をろ取し、冷却した2−プロパノール10mlで洗浄した。結晶を乾燥することにより、3−メチルキノキサリン−2−カルボン酸エチル(14.16g)を得た。前述の母液を減圧濃縮することにより、エタノール及び2−プロパノールを留去した。氷冷攪拌下、2−プロパノール30mlを添加したのち、前述の取得結晶を種晶として加え、さらに氷冷下2時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、冷却した2−プロパノール(10ml)で洗浄した。結晶を乾燥することにより、3−メチルキノキサリン−2−カルボン酸エチルの第二晶(6.86g)を得、合計、21.02g(42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2 Hz, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.80 (dd, J = 8.2 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(ESI):m/z 217[M+H]+
フェニレンジアミン(25.0g、231mmol)、N−メチル−2−ピロリドン(125ml)を混合し、室温攪拌下、トリエチルアミン(46.8g、462mmol)及びエチル2−クロロアセトアセテート(45.7g、278mmol)を添加したのち、外浴温度86℃にて16時間攪拌した。室温まで放冷し、水(220ml)を加えたのちトルエン抽出2回行った。トルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、シリカゲルのショートカラムクロマトにて原点成分を除去し、溶離液を濃縮した。残渣にエタノール(200ml)を加え、再度濃縮乾固した。残渣に2−プロパノール(75ml)を加え、外浴温度30℃で攪拌しているところに水(100ml)を滴下し、外浴を0℃まで冷却した。外浴0℃で2.5時間攪拌したのち、析出した結晶をろ取し、冷却した2−プロパノール10mlで洗浄した。結晶を乾燥することにより、3−メチルキノキサリン−2−カルボン酸エチル(14.16g)を得た。前述の母液を減圧濃縮することにより、エタノール及び2−プロパノールを留去した。氷冷攪拌下、2−プロパノール30mlを添加したのち、前述の取得結晶を種晶として加え、さらに氷冷下2時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、冷却した2−プロパノール(10ml)で洗浄した。結晶を乾燥することにより、3−メチルキノキサリン−2−カルボン酸エチルの第二晶(6.86g)を得、合計、21.02g(42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2 Hz, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.80 (dd, J = 8.2 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(ESI):m/z 217[M+H]+
参考例1:スキーム(C‐1)
(a)
カリウムtert−ブトキシド(72.7g、647mmol)のトルエン(810mL)懸濁液に、5℃で、3−メチルキノキサリン−2−カルボン酸エチル(70.0g、324mmol)及びアセトニトリル(38.3mL、809mmol)のトルエン(270mL)溶液を50分間かけて滴下した。0℃で5分間撹拌した後、水(585mL)を加えた。有機層を水(100mL)で抽出し、水層を集めて、10%塩酸水溶液でpH3〜4に酸性化した。得られた沈殿物を回収し、テトラヒドロフランに溶解させた。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル2.2kg、クロロホルム〜クロロホルム:酢酸エチル=19:1)で精製して、3−(3−メチルキノキサリン−2−イル)−3−オキソプロパンニトリル(45.8g、67%)を得た。MS (APCI): m/z 212 (M+H)。
(a)
カリウムtert−ブトキシド(72.7g、647mmol)のトルエン(810mL)懸濁液に、5℃で、3−メチルキノキサリン−2−カルボン酸エチル(70.0g、324mmol)及びアセトニトリル(38.3mL、809mmol)のトルエン(270mL)溶液を50分間かけて滴下した。0℃で5分間撹拌した後、水(585mL)を加えた。有機層を水(100mL)で抽出し、水層を集めて、10%塩酸水溶液でpH3〜4に酸性化した。得られた沈殿物を回収し、テトラヒドロフランに溶解させた。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル2.2kg、クロロホルム〜クロロホルム:酢酸エチル=19:1)で精製して、3−(3−メチルキノキサリン−2−イル)−3−オキソプロパンニトリル(45.8g、67%)を得た。MS (APCI): m/z 212 (M+H)。
(b)
3−(3−メチルキノキサリン−2−イル)−3−オキソプロパンニトリル(45.8g、217mmol)及びヒドラジン一水和物(15.8mL、325mmol)の酢酸(109mL)及びエタノール(1083mL)懸濁液を17時間還流した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を水(360mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムでpH8に塩基性化した。得られた沈殿物を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。粗物質をメタノール(1077mL)及び炭酸カリウム(29.9g)で希釈し、次に、60℃で2時間加熱した。沈殿物を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、3−(3−メチルキノキサリン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(34.6g、71%)を得た。MS (APCI): m/z 226 (M+H)。
3−(3−メチルキノキサリン−2−イル)−3−オキソプロパンニトリル(45.8g、217mmol)及びヒドラジン一水和物(15.8mL、325mmol)の酢酸(109mL)及びエタノール(1083mL)懸濁液を17時間還流した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を水(360mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムでpH8に塩基性化した。得られた沈殿物を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。粗物質をメタノール(1077mL)及び炭酸カリウム(29.9g)で希釈し、次に、60℃で2時間加熱した。沈殿物を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、3−(3−メチルキノキサリン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(34.6g、71%)を得た。MS (APCI): m/z 226 (M+H)。
参考例2:スキーム(C−2)
(a)
3−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−2−メチルキノキサリン(991mg、3.00mmol)、4−アミノテトラヒドロピラン(364mg、3.60mmol)及びトリエチルアミン(1.25mL、9.00mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)懸濁液を室温で2時間撹拌した。0℃に冷却した後、反応混合物を水で希釈した。得られた沈殿物を回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル200g、クロロホルム〜クロロホルム:酢酸エチル=1:1)で精製して、5−クロロ−2−(3−メチルキノキサリン−2−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン(214mg、53%)を得た。MS (APCI): m/z 395/397 (M+H)。
(a)
3−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−2−メチルキノキサリン(991mg、3.00mmol)、4−アミノテトラヒドロピラン(364mg、3.60mmol)及びトリエチルアミン(1.25mL、9.00mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)懸濁液を室温で2時間撹拌した。0℃に冷却した後、反応混合物を水で希釈した。得られた沈殿物を回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル200g、クロロホルム〜クロロホルム:酢酸エチル=1:1)で精製して、5−クロロ−2−(3−メチルキノキサリン−2−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン(214mg、53%)を得た。MS (APCI): m/z 395/397 (M+H)。
(b)
5−クロロ−2−(3−メチルキノキサリン−2−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン(620mg、1.57mmol)のピロリジン(12mL)懸濁液を80℃で3時間加熱した。次に、反応混合物を冷水に注いだ。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄して、2−(3−メチルキノキサリン−2−イル)−5−ピロリジン−1−イル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン(658mg、98%)を得た。MS (APCI): m/z 430 (M+H)。
5−クロロ−2−(3−メチルキノキサリン−2−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン(620mg、1.57mmol)のピロリジン(12mL)懸濁液を80℃で3時間加熱した。次に、反応混合物を冷水に注いだ。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄して、2−(3−メチルキノキサリン−2−イル)−5−ピロリジン−1−イル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン(658mg、98%)を得た。MS (APCI): m/z 430 (M+H)。
(c)
2−(3−メチルキノキサリン−2−イル)−5−ピロリジン−1−イル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン(655mg、1.52mmol)のエタノール(15mL)懸濁液に、2N塩酸水溶液(0.915mL)を加えた。混合物を80℃で3時間加熱し、次に、水(3.1mL)及びエタノール(5.0mL)を加えた。混合物は清澄な溶液であり、次に、周囲温度に冷まして、2−(3−メチルキノキサリン−2−イル)−5−ピロリジン−1−イル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン塩酸塩(653mg、86%)を得た。
1H -NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.86-1.91 (m, 4H), 2.04-2.06 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.94 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.83-7.90 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 8.20 (br, 1H).
2−(3−メチルキノキサリン−2−イル)−5−ピロリジン−1−イル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン(655mg、1.52mmol)のエタノール(15mL)懸濁液に、2N塩酸水溶液(0.915mL)を加えた。混合物を80℃で3時間加熱し、次に、水(3.1mL)及びエタノール(5.0mL)を加えた。混合物は清澄な溶液であり、次に、周囲温度に冷まして、2−(3−メチルキノキサリン−2−イル)−5−ピロリジン−1−イル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン塩酸塩(653mg、86%)を得た。
1H -NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.86-1.91 (m, 4H), 2.04-2.06 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.94 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.83-7.90 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 8.20 (br, 1H).
本発明の製造方法によれば、医薬の合成中間体等として有用な化合物(式I〜VI、VIII、IXで表される化合物等)、又はその塩を工業的有利に効率的に製造することができる。また、医薬等として有用な化合物(式VIIで表される化合物等)、又はその塩を工業的有利に効率的に製造することができる。
Claims (4)
- 環Aが、式:
(式中、R1はハロゲンで置換されていても良いアルキル、R2〜R5は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表す。ただし、R2〜R5のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基である)で表わされる基、または式:
(式中、R1はハロゲンで置換されていても良いアルキル、R2〜R5は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表す。ただし、R2〜R5のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基である)で表わされる基である請求項2記載の製法。 - 式III:
(式中、R2〜R5は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表す。ただし、R2〜R5のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基である)
で表される化合物、又はその塩と、式IV:
(式中、Rは保護基、Xは、脱離基を表し、R1はハロゲンで置換されていても良いアルキルを表す)
で表される化合物、又はその塩を、酸若しくは塩基存在下、反応させる工程を含む、式Va:
(R1はハロゲンで置換されていても良いアルキル、R2〜R5は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表し、Rは保護基を表す。ただし、R2〜R5のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基である)
で表される化合物もしくはその塩、または、式Vb:
(R1はハロゲンで置換されていても良いアルキル、R2〜R5は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表し、Rは保護基を表す。ただし、R2〜R5のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基である)
で表される化合物もしくはその塩を製造する工程、
式Vaまたは式Vbで表される化合物から従来技術によって式Ia:
(式中、R1はハロゲンで置換されていても良いアルキル、R2〜R5は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表す。ただし、R2〜R5のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基である)
で表される化合物、若しくは式Ib:
(式中、R1はハロゲンで置換されていても良いアルキル、R2〜R5は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表す。ただし、R2〜R5のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基である)で表される化合物またはその塩を製造する工程、及び請求項3の記載の製法を含む
式VIIa:
(式中、R1はハロゲンで置換されていても良いアルキル、R2〜R5は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表す。ただし、R2〜R5のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基であり、環B1は、置換されていてもよい窒素含有複素環基を表し、Yaは、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい環状アミノ、置換されていてもよい脂肪族3〜6員モノシクリルオキシ又は置換されていてもよいアルコキシを表す)
で表わされる化合物、
もしくは、式VIIb:
(式中、R1はハロゲンで置換されていても良いアルキル、R2〜R5は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表す。ただし、R2〜R5のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基であり、環B1は、置換されていてもよい窒素含有複素環基を表し、Yaは、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい環状アミノ、置換されていてもよい脂肪族3〜6員モノシクリルオキシ又は置換されていてもよいアルコキシを表す)
で表される化合物、又はその塩の製法。
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JP2012272508A JP2014118357A (ja) | 2012-12-13 | 2012-12-13 | 置換ピラゾロピリミジン化合物、及びその合成中間体の製法 |
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---|---|---|---|---|
CN105061338A (zh) * | 2014-11-20 | 2015-11-18 | 平原县伟峰永驻科技有限公司 | 一种基于离子液体系的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸化学合成方法 |
-
2012
- 2012-12-13 JP JP2012272508A patent/JP2014118357A/ja active Pending
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