JPWO2007117009A1 - ２，２−ジアルコキシエチルアミン化合物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、医薬等の中間体として有用な式（２）の化合物の工業的に有利な製造方法、すなわち、式（１）の化合物を塩基の存在下、Ｒ３ＯＨと反応させた後、酸の存在下、Ｒ４ＣＨ２ＯＨと反応させることを特徴とする、式（２）の化合物またはその塩の製造方法を提供する。式中、環Ｘは置換されていてもよい芳香環を表し、Ｒ１は置換されていてもよいアリールスルホニル等を表し、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールを表し、Ｒ３は２級アルキルを表し、Ｒ４は水素原子またはアルキルを表す。

Description

本発明は、医薬等の原料化合物または中間体として有用な２，２−ジアルコキシエチルアミン化合物の工業的に有利な製造方法に関する。

２，２−ジアルコキシエチルアミン化合物は、医薬、例えば、イミダゾール化合物、オキサゾール化合物またはピラジン化合物等を製造するための原料化合物または中間体として有用な化合物であり（非特許文献１〜３）、また、炎症性疾患治療薬等として用いられるｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の中間体として有用である（特許文献１〜３）。

２，２−ジアルコキシエチルアミン化合物を製造する方法としては、対応するエタノンオキシムトシレートをネバー（Ｎｅｂｅｒ）転位反応に付すことにより製造する方法が知られている（非特許文献１、４）。また、特許文献１ではネバー転位反応を用いて、２−（アルキルチオピリミジン−４−イル）−２，２−ジメトキシエチルアミンを製造しているが、収率が高くなく、目的物の単離にカラム精製が必要であるという問題があった。そこで、収率が高くない理由を検討したところ、副生成物が多量に生成していることを見出した。また、工業的な製造を行うために塩にすることで結晶化できないかを種々検討したところ、塩酸塩は結晶となるものの吸湿性があり、作業性が悪く、結晶化による精製に適した塩は存在しないと思われた。そこで、副生成物の生成を抑制して高収率で目的物を得ることができ、再結晶法など簡便な精製方法によって取り扱いが容易な結晶として目的物を取得できる工業的に有利な製造方法が切望されていた。

Synthesis, 1980, 329-330 J. Heterocyclic Chem., 20, 533-538, 1983 J. Med. Chem., 1995, 38, 3342-3350 Chemical Reviews, 64(2), 81-89, 1964 ＷＯ０３／０３５６３８ ＷＯ２００４／０９４４０４ ＷＯ２００５／１０５７９０

本発明の目的は、２，２−ジアルコキシエチルアミン化合物の工業的に有利な製造方法を提供することにある。

前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、エタノンオキシム化合物を塩基の存在下、２級アルコールと反応させた後、酸の存在下、アルコールと反応させることにより、副生成物の生成を抑制して高収率で目的物を得ることができ、さらに、特定の塩にすることで作業性がよく取り扱いが容易な結晶として目的物を単離できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下の通りである。
１．式（１）の化合物を、塩基の存在下、２級アルコール：Ｒ^３ＯＨと反応させた後、酸の存在下、アルコール：Ｒ^４ＣＨ_２ＯＨと反応させることを特徴とする、式（２）の化合物またはその塩の製造方法。

式中、環Ｘは置換されていてもよい芳香環を表し、
Ｒ^１は置換されていてもよいアリールスルホニルまたは置換されていてもよいアルキルスルホニルを表し、
Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールを表し、
Ｒ^３は２級アルキルを表し、
Ｒ^４は水素原子またはアルキルを表す。
２．式（２）の化合物の塩をフリー化して遊離体とする工程をさらに含む前記１に記載の製造方法。
３．式（２）の化合物を酸で処理して塩を形成する工程をさらに含む前記１または２に記載の製造方法。
４．Ｒ^２が水素原子またはアルキルである前記１〜３のいずれかに記載の製造方法。
５．Ｒ^３がイソプロピルである前記１〜４のいずれかに記載の製造方法。
６．Ｒ^４が水素原子である前記１〜５のいずれかに記載の製造方法。
７．環Ｘがベンゼン環または６員の芳香族複素環であり、当該ベンゼン環および芳香族複素環はハロゲン原子またはアルキルチオで置換されていてもよい前記１〜６のいずれかに記載の製造方法。

８．式（２）：

式中、環Ｘは置換されていてもよい芳香環を表し、
Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールを表し、
Ｒ^３は２級アルキルを表し、
Ｒ^４は水素原子またはアルキルを表す、
で表される化合物またはその塩。
９．式（２ａ）：

式中、環Ｘ’はベンゼン環または６員の芳香族複素環を表し、Ｒ^５はハロゲン原子またはアルキルチオを表し、他の記号は前記と同義である、
で表される前記８に記載の化合物またはその塩。
１０．式（２ｂ）：

式中、Ｚ^１およびＺ^２は同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを表し、Ｒ^２ａは水素原子またはアルキルを表し、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同義である、
で表される前記８に記載の化合物またはその塩。
１１．Ｒ^２ａが水素原子であり、Ｒ^３がイソプロピルであり、Ｒ^４が水素原子である前記１０に記載の化合物またはその塩。
１２．前記塩がフマル酸塩である前記１１に記載の化合物またはその塩。

以下、本発明について、さらに詳細に説明する。
「アルキル」としては、例えば直鎖または分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。好ましいアルキルとしては、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルが挙げられる。
「アルケニル」としては、例えば直鎖または分岐鎖のＣ_２〜Ｃ_７アルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、アリル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル等が挙げられる。好ましくはＣ_２〜Ｃ_５アルケニルが挙げられる。
「アルキニル」としては、例えば直鎖または分岐鎖のＣ_２〜Ｃ_７アルキニルが挙げられ、具体的にはエチニル、プロパルギル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ヘキシニル等が挙げられる。好ましくはＣ_２〜Ｃ_５アルキニルが挙げられる。
「アルコキシ」としては、例えば、直鎖または分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルコキシが挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。好ましいアルコキシとしては、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシが挙げられる。
「アルカノイル」としては、例えば直鎖または分岐鎖のＣ_２〜Ｃ_７アルカノイルが挙げられ、具体的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。好ましくはＣ_２〜Ｃ_５アルカノイルが挙げられる。
「アリール」としては、例えば単環式、二環式または三環式のＣ_６〜Ｃ_１４アリール、好ましくはＣ_６〜Ｃ_１０アリールがあげられ、具体的には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリルなどがあげられ、特にフェニル、ナフチルが好ましい。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルが挙げられ、好ましくはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルが挙げられる。
「シクロアルカン」としては、例えばＣ_３〜Ｃ_８シクロアルカンが挙げられ、好ましくはＣ_５〜Ｃ_７シクロアルカンが挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。

環Ｘで示される「芳香環」としては、例えば芳香族炭化水素および芳香族複素環が挙げられる。なお、環Ｘが芳香族複素環である場合は、その環構成原子のうち炭素原子でオキシム炭素原子と結合する。
芳香族炭化水素としては、例えばＣ_６〜Ｃ_１４芳香族炭化水素があげられ、具体的には、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等があげられる。なかでもベンゼンが好ましい。
芳香族複素環としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５ないし６員の単環式芳香族複素環、該単環式芳香族複素環がベンゼンと縮合した複素環および該単環式芳香族複素環の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環などが挙げられる。ヘテロ原子が２個以上の場合、当該ヘテロ原子は同一であっても異なっていてもよい。該芳香族複素環としては、例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、フラザン、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の５ないし６員の単環式芳香族複素環、およびベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラン、１，２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェノキサチン、チアントレン、フェナトリジン、フェナトロリン、インドリジン、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン等の１０〜１２員の縮合芳香族複素環等が挙げられる。なかでも、６員の単環式芳香族複素環が好ましく、とりわけピリジン、ピリミジンが好ましい。

環Ｘで表される「置換されていてもよい芳香環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されず、例えば以下に例示する置換基等が挙げられる。これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜１０個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個置換していてもよい。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
＜置換基＞
（１）ハロゲン原子、（２）アルキル、（３）シアノ、（４）ニトロ、（５）トリフルオロメチル、（６）トリフルオロメトキシ、（７）オキソ、（８）チオキソ、（９）−ＯＲａ^１、（１０）−ＮＲａ^１Ｒａ^２、（１１）−ＮＲａ^１ＣＯＲａ^２、（１２）−ＣＯＯＲａ^１、（１３）−ＳＲａ^１、（１４）−ＳＯＲａ^１、（１５）−ＳＯ_２Ｒａ^１、（１６）−ＣＯＲａ^１
〔基中、Ｒａ^１、Ｒａ^２はそれぞれ独立して、（ａ）水素原子、（ｂ）置換されていてもよいアルキル、（ｃ）置換されていてもよいアルケニル、（ｄ）置換されていてもよいアルキニル、（ｅ）置換されていてもよいシクロアルキル、（ｆ）置換されていてもよいアリール、または（ｇ）置換されていてもよいヘテロアリールを表す。また、これら置換基が複数選択される場合には、当該置換基は同一または異なっていてもよい。〕
Ｒａ^１、Ｒａ^２で表される「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよいヘテロアリール」における置換基としては、例えば、前述に例示した置換基（１）〜（１６）等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜８個、好ましくは１〜５個置換していてもよい。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
これらの芳香環の置換基のうち、（１）ハロゲン原子、（１３）アルキルチオが好ましい。

Ｒ^１における「置換されていてもよいアリールスルホニル」の置換基としては、例えば前述に例示した置換基（１）〜（１６）等が挙げられ、なかでも（１）ハロゲン原子、（２）アルキル、（９）アルコキシが好ましい。当該置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。置換アリールスルホニルの具体例としては、例えば、ｐ−トルエンスルホニルなどがあげられる。
Ｒ^１における「置換されていてもよいアルキルスルホニル」の置換基としては、例えば前述に例示した置換基（１）〜（１６）等が挙げられ、なかでも（１）ハロゲン原子、（２）アルキル、（９）アルコキシが好ましい。当該置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。置換アルキルスルホニルの具体例としては、例えば、トリフルオロメチルスルホニルなどがあげられる。
Ｒ^２における「置換されていてもよいアルキル」および「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、置換基であれば特に限定されず、例えば前述に例示した置換基（１）〜（１６）等が挙げられる。これら任意の置換基は好ましくは１〜３個置換していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ^２として好ましくは、水素原子、アルキル等が挙げられ、特に水素原子が好ましい。
Ｒ^３における２級アルキルとしては、例えばＣ_３〜Ｃ_１０、好ましくはＣ_３〜Ｃ_６の２級アルキルが挙げられ、具体的にはイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、１−メチルブチル、１−メチルペンチル、１−メチルヘキシル、１−エチルヘキシル等が挙げられる。なかでも、イソプロピルが好ましい。
Ｒ^４として好ましくは、水素原子、メチルおよびエチル等のアルキル等が挙げられ、特に水素原子が好ましい。
Ｒ^５として好ましくは、ハロゲン原子またはアルキルチオが挙げられ、特にメチルチオが好ましい。

本発明の製造方法では、化合物（１）を、塩基の存在下、２級アルコール：Ｒ^３ＯＨと反応させる工程（反応１）を行い、反応１で生成した生成物を、酸の存在下、アルコール：Ｒ^４ＣＨ_２ＯＨと反応させる工程（反応２）を行うことにより、化合物（２）またはその塩を得ることができる。必要に応じて、反応２で生成した化合物（２）の塩をフリー化して遊離体とする工程（反応３）を行うことにより、化合物（２）の遊離体を得ることができる。さらに、反応２または反応３で生成した化合物（２）の遊離体を酸で処理する工程（反応４）を行うことにより、化合物（２）の塩を形成させることができる。

本製造方法の反応１は、以下のようにして実施することができる。
反応１において用いられる塩基としては、有機塩基（例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウムなど）または無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）が挙げられる。好ましい塩基としては、ｔ−ブトキシナトリウムが挙げられる。当該塩基は、化合物（１）に対して１〜３モル当量の範囲で使用するが、好ましくは１〜１．５モル当量であり、特に好ましくは１〜１．１モル当量を使用する。
反応１は、溶媒の存在下または非存在下で実施することができる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ｔ−ブチルメチルエーテルなどがあげられる。なお、本反応では、溶媒の非存在下で実施するのが好ましく、その場合、反応させる２級アルコールを溶媒として使用するのが好ましい。
反応１で用いられる２級アルコールＲ^３ＯＨは、化合物（１）に対して１〜３モル当量の範囲で使用することができ、２級アルコールＲ^３ＯＨを溶媒として使用する場合は、過剰量の２級アルコールＲ^３ＯＨを使用することができる。
本反応は通常、−２０℃から加温下で実施することができ、好ましくは−５℃から１００℃の範囲であり、特に室温が好ましい。
反応１において生成した生成物は、単離して反応２に使用してもよいし、または、単離せずに連続して反応２を実施することもできる。単離する場合、常法（例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留等）に従って単離することができる。反応１において生成した生成物を単離せずに反応１および反応２を連続して実施することが好ましい。

反応２は、以下のようにして実施することができる。
反応２に用いられる酸としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸など）または有機酸（例えば、酢酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、安息香酸など）があげられ、好ましくはフマル酸があげられる。当該酸は、化合物（１）に対して１〜３モル当量の範囲で使用することができるが、好ましくは１〜１．５モル当量であり、特に好ましくは１〜１．１モル当量を使用する。
反応２は、溶媒の存在下または非存在下で実施することができる。反応に用いられる溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ｔ−ブチルメチルエーテルなどがあげられる。なお、本反応では、溶媒の非存在下で実施するのが好ましく、その場合、反応させるアルコールＲ^４ＣＨ_２ＯＨを溶媒として使用するのが好ましい。
反応２で用いられるアルコールＲ^４ＣＨ_２ＯＨは、化合物（１）に対して１〜３モル当量の範囲で使用することができ、Ｒ^４ＣＨ_２ＯＨを溶媒として使用する場合は、過剰量のＲ^４ＣＨ_２ＯＨを使用することができる。
本反応は通常、−２０℃から加温下で実施することができ、好ましくは−５℃から１００℃の範囲であり、特に室温が好ましい。

この反応２によって生成した化合物（２）を、用いた酸との塩として単離することもできる。
なお、反応１において、生成物を単離せずに連続して反応２を実施する場合は、反応１で残存する塩基を中和する量より多い量の酸を使用する必要がある。
本発明で得られた化合物（２）またはその塩は、慣用の方法（例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留等）により単離、精製することができる。特に、Ｚ^１ならびにＺ^２が共にＮであり、Ｒ^２ａが水素原子であり、Ｒ^３がイソプロピルであり、Ｒ^４が水素原子であり、およびＲ^５がメチルチオである化合物（２ｂ）のフマル酸塩は結晶化することができるため、再結晶法により結晶として単離・精製することができる。
必要に応じて、反応２の後に反応３を実施することができる。その場合、反応２によって生成した化合物（２）の塩を、単離精製して反応３に使用することもできるし、または、反応２によって生成した化合物（２）の塩を単離せずに連続して反応３を実施することもできる。

必要に応じてなされる反応３および反応４は、有機合成化学の分野における慣用の方法により行うことができ、例えば、以下のようにして実施することができる。
反応３のフリー化は、反応２で得られた化合物（２）の塩を無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）または有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）で処理することにより行うことができる。

また、反応４では、反応２または反応３で生成した化合物（２）の遊離体を酸で処理することにより、化合物（２）の塩を形成させることができる。反応２で用いる酸と異なる酸の塩を形成させるには、常法に従い、フリー化で得られた遊離体を当該異なる酸で処理することで塩を形成させることができる。本反応４によって製造される塩としては、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩など）または有機酸塩（例えば、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩など）があげられ、好ましくはフマル酸塩があげられる。

反応３および反応４は、それぞれ反応２および反応３で得られる各目的物を単離精製した後、実施することができる。また、反応２および反応３の反応後、各目的物を単離せずに連続して反応３および／または反応４を実施することもできる。本発明においては、いずれの方法で行ってもよいが、反応３まで行う場合、目的物を単離せずに反応１、反応２および反応３を連続して実施することが好ましく、反応４まで行う場合、目的物を単離せずに反応１、反応２、反応３および反応４を連続して実施することが好ましい。

本発明の原料化合物（１）は、公知化合物であるか、公知方法に準じて製造することができる。例えば、特許文献１の参考例５（１）および（２）に従って、対応するケトンにヒドロシキルアミンを反応させてオキシムとし、続いて対応するスルホニルハライドを反応させることで製造することができる。
化合物（１）におけるＲ^１がｐ−トルエンスルホニルであり、Ｒ^２が水素であり、環Ｘが２−メチルチオピリミジン−４−イルである化合物（１ａ）は、特許文献１に記載の公知方法に準じて製造することができる。
また、化合物（１）におけるＲ^２が水素であり、環Ｘが２−メチルチオピリミジン−４−イルである化合物（１ｂ）は、以下の方法により製造することもできる。

式中、Ｒ^７はトリフェニルメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）などの水酸基の保護基を示し、他の記号は前記と同義である。

化合物（３）を有機合成化学の分野における慣用の方法により水酸基を保護して化合物（４）とした後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのアセタール体（ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、ジプロピルアセタール、ジイソプロピルアセタール、ジブチルアセタール、ジ−ｔ−ブチルアセタール、ジベンジルアセタール、エチレンアセタールなど）と、好ましくは還流下で反応させることにより、化合物（５）を製造することができる。化合物（４）から化合物（５）を製造する反応は、溶媒中または無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。本反応は、５０〜１５０℃、とりわけ８０〜１２０℃で好適に進行する。

化合物（５）から化合物（６）を製造する反応は、溶媒中、化合物（５）とチオ尿素とを塩基存在下で反応させた後、アルキル化剤を反応させることにより実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、メタノール、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、水酸化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等が挙げられる。アルキル化剤としては、例えば、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル等が挙げられる。本反応は、０〜１００℃、とりわけ３０〜７０℃で好適に進行する。

得られた化合物（６）を有機合成化学の分野における慣用の方法により水酸基の保護基を脱保護して化合物（７）を得た後、置換されていてもよいアリールスルホニルハライドまたは置換されていてもよいアルキルスルホニルハライドと反応させることにより、化合物（１ｂ）を製造することができる。スルホニル化は、特許文献１の参考例５（２）と同様にして実施できるが、具体的には、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン、アセトン等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。本反応は、−２０〜８０℃、とりわけ０〜３０℃で好適に進行する。
なお、上記製造方法では、化合物（４）、（５）および（６）を単離することなく、化合物（３）から化合物（７）を連続して製造することができる。

このようにして製造された化合物（２）を原料化合物として、特許文献１〜３等に記載された公知方法を用いて、医薬、特に関節炎などの炎症性疾患の予防または治療薬として用いられるｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として有用な化合物（８）または化合物（９）を製造することができる。

式中、環Ａはベンゼン環または単環性芳香族複素環を表し、該ベンゼン環および該単環性芳香族複素環は、ハロゲン原子、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイルおよびシアノより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい。
Ｗは単結合、または１もしくは２個のアルキルで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキレンを表す。
ｎは０、１、２、３または４を表す。
Ｒ^８は水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環式基を表す。
Ｒ^２ａは水素原子またはアルキルを表す。
Ｚ^２はＣＨまたはＮを表す。
Ｒ^９は、−ＮＲ^１１Ｒ^１２または−ＯＲ^１３を表す。
Ｒ^１１〜Ｒ^１３は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、水酸基、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルバモイル、アルコキシオキサリル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル、置換されていてもよいフェニル置換カルボニルまたは置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルを表す。
Ｚ^３は酸素原子または−Ｎ（Ｒ^１４）−を表す。
Ｒ^１４は、水素原子、アルキルまたはアルカノイルを表す。
環Ｂはシクロアルカンまたは単環性飽和含窒素複素環を表す。
Ｙ^１は単結合、ＳＯ_２またはＣＯを表す。
環Ｃは芳香族炭素環または置換されていてもよい複素環を表す。
Ｒ^１０は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、水酸基またはシアノを表す。
ｐは１または２を表す。ただし、ｐが２の時、２つのＲ^１０は同一または異なっていてもよい。

「複素環式基」としては、例えば、一部または全部が飽和していてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含む、単環性、二環性または三環性の複素環式基が挙げられる。異項原子が２個以上の場合、当該異項原子は同一であっても異なっていてもよい。好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられ、具体的には、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリニル等が挙げられる。

「単環性または二環性芳香族複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含む単環性または二環性芳香族複素環が挙げられる。また、「単環性芳香族複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含む単環性芳香族複素環が挙げられ、例えば、５または６員の単環性芳香族複素環が挙げられる。異項原子が２個以上の場合、当該異項原子は同一であっても異なっていてもよい。単環性および二環性芳香族複素環の具体例としては、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、キナゾリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、キノリン、クロメン、インドリジン、イソインドール、インドール、プリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。好ましい単環性芳香族複素環としては、チオフェン、フランが挙げられる。
「単環性飽和含窒素複素環」としては、例えば、窒素原子を１〜２個含有し、さらに酸素原子または硫黄原子を１〜２個含有していてもよい４〜７員環の単環性飽和複素環が挙げられ、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン等が挙げられる。

環Ａ上の置換基が「置換されてもよいアルキル」である場合、該アルキル上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アミノ等が挙げられる。該アルキルは、上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。置換アルキルの具体例としては、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、クロロエチル等が挙げられる。

環Ａ上の置換基が「置換されてもよいアルコキシ」である場合、該アルコキシ上の置換基としては、例えば、水酸基、アミノ等が挙げられる。該アルコキシは、上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

環Ａ上の置換基が「置換されてもよいアミノ」である場合、該アミノ上の置換基としては、例えば、アルキル（該アルキルは、アルコキシ、アミノおよびカルボキシより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）、アルカノイル等が挙げられる。該アミノは、例えば上記置換基を、１または２個有していてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なってもよい。
環Ａ上の置換基が「置換されてもよいカルバモイル」である場合、該カルバモイル上の置換基としては、例えば、アルキル等が挙げられる。該カルバモイルは、上記置換基を１または２個有していてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

環Ａ上の置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアミノおよびシアノが挙げられる。特に好ましくはハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ等が挙げられ、その具体例としては、フッ素原子、塩素原子、メチル、メトキシ等が挙げられる。

Ｒ^８が「置換されてもよいアルキル」である場合、該アルキル上の置換基としては、例えば、アルキニル、シアノ、アルコキシ、水酸基、アミノ（該アミノは、アルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる１または２個の基で置換されてもよい）、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル（該カルバモイルは、１または２個のアルキルで置換されてもよい）、フェニル、ナフチル等が挙げられる。該アルキルは、例えば上記置換基を、１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましい置換基としては、シアノ、アルコキシ、水酸基、アミノ、カルボキシ、アルキル置換されてもよいカルバモイル、フェニル等が挙げられる。

Ｒ^８が「置換されてもよいシクロアルキル」である場合、該シクロアルキル上の置換基としては、例えば、（１）水酸基、（２）アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のアルコキシで置換されてもよい）、（３）アミノ〔該アミノは、次の(i)〜(v)より成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい：(i)アルキル、(ii)アルカノイル、(iii)アルコキシカルボニル、(iv)カルバモイル（該カルバモイルは、１または２個のアルキルで置換されてもよい）、および(v)アルキルスルホニル〕、（４）カルボキシ、（５）アルキル〔該アルキルは、水酸基、アルコキシおよびアミノより成る群から選ばれる基で置換されてもよい〕、（６）アルキル置換されていてもよいカルバモイル等が挙げられる。該シクロアルキルは、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

Ｒ^８が「置換されてもよいフェニル」である場合、該フェニル上の置換基としては、例えば、（１）ハロゲン原子、（２）ニトロ、（３）アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、カルボキシおよびフェニルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）、（４）アルケニル、（５）シアノ、（６）水酸基、（７）アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルおよびモルホリニルカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）、（８）アミノ〔該アミノは、次の(i)〜(iv)より成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい：(i)アルキル、(ii)アルカノイル、(iii)カルバモイル（該カルバモイルは、アルキルおよびシクロアルキルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい）、および(iv)アルキルスルホニル〕、（９）アルカノイル、（１０）カルボキシ、（１１）アルコキシカルボニル、（１２）カルバモイル〔該カルバモイルは、次の(i)および(ii)より成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい：(i)アルキル（該アルキルは、１〜３個の水酸基で置換されてもよい）、および(ii)シクロアルキル〕、（１３）アルキルチオ、（１４）アルキルスルフィニル、（１５）アルキルスルホニル、（１６）フェニル、（１７）テトラゾリル、（１８）複素環式基置換カルボニル（該複素環式基は、アルキルおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）等が挙げられる。Ｒ¹が置換されてもよいフェニルである場合、該フェニルは、例えば上記置換基を、１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましい置換基としては、（１）ハロゲン原子、（２）アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、カルボキシおよびフェニルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）、（３）シアノ、（４）アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルおよびモルホリニルカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）等が挙げられる。置換基の置換位置としては、置換しうる位置であればいずれでもよく、特に好ましい位置としては２位が挙げられる。
Ｒ^８が「複素環式基置換カルボニルで置換されたフェニル」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性含窒素脂肪族複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル等が挙げられる。

Ｒ^８が「置換されていてもよい複素環式基」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル等が挙げられ、特に好ましくは、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。また、該複素環式基上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、アルキル（該アルキルは、水酸基、アルコキシ、アルキル置換されていてもよいカルバモイルおよびカルボキシより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、シアノ、水酸基、アミノ、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル（該カルバモイルは、１または２個のアルキルで置換されていてもよい）、アルキルスルホニル、フェニル等が挙げられる。該複素環式基は、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

化合物（８）および化合物（９）におけるｎとＲ^８の好ましい組合せとしては、例えば、（１）ｎが０であって、Ｒ^８が置換されていてもよいアルキルであるもの、（２）ｎが１であって、Ｒ^８が置換されていてもよいシクロアルキルであるもの、（３）ｎが１であって、Ｒ^８が置換されていてもよいフェニルであるもの、（４）ｎが１であって、Ｒ^８が置換されていてもよい複素環式基であるもの、（５）ｎが０であって、Ｒ^８が置換されていてもよいシクロアルキルであるもの、および（６）ｎが０であって、Ｒ^８が置換されていてもよい複素環式基であるもの等が挙げられる。特に好ましくは、（１）ｎが０であって、Ｒ^８が置換されていてもよいアルキルであるもの、（２）ｎが１であって、Ｒ^８が置換されていてもよいフェニルであるもの、（３）ｎが０であって、Ｒ^８が置換されていてもよいシクロアルキルであるもの、および（４）ｎが０であって、Ｒ^８が置換されていてもよい複素環式基であるもの等が挙げられる。さらに好ましくは、（１）ｎが０であって、Ｒ^８が水酸基で置換されてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるもの、（２）ｎが１であって、Ｒ^８がフェニル（該フェニルは、シアノ、フッ素原子、塩素原子およびメチルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）であるもの、（３）ｎが０であり、Ｒ^８がＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルであるもの、および（４）ｎが０であり、Ｒ^８がテトラヒドロピラニルであるもの等が挙げられる。

Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「置換されていてもよいアルキル」である場合、該アルキル上の置換基としては、例えば、（１）水酸基、（２）アルコキシ、（３）アミノ（該アミノは、アルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、（４）アルコキシカルボニル、（５）シクロアルキル〔該シクロアルキルは、水酸基、アルキル置換されていてもよいアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキル（該アルキルは、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、カルボキシおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい〕、（６）フェニル〔該フェニルは、次の(i)〜(vi)より成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい：(i)ハロゲン原子、(ii)アルコキシ、(iii)アミノ（該アミノは、アルキルおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、(iv)アルコキシカルボニル、(v)カルバモイル、および(vi)モルホリニルカルボニル〕、（７）複素環式基〔該複素環式基は、次の(i)〜(v)より成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい：(i)アルキル（該アルキルは１〜３個の水酸基で置換されていてもよい）、(ii)水酸基、(iii)アミノ、(iv)アルコキシカルボニル、および(v)カルバモイル〕等が挙げられる。Ｒ^４〜Ｒ^６が置換されていてもよいアルキルである場合、該アルキルは、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
なお、Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「複素環式基で置換されたアルキル」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、チエニル、フリル等が挙げられる。

Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「置換されていてもよいアミノ」である場合、該アミノ基上の置換基としては、例えば、アルキル（該アルキルは、水酸基、アルコキシおよび複素環式基より成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）、シクロアルキル（該シクロアルキルは１〜３個の水酸基で置換されていてもよい）、複素環式基等が挙げられる。該アミノは、例えば上記置換基を１または２個有していてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
なお、Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「複素環式基置換アルキルで置換されたアミノ」または「複素環式基で置換されたアミノ」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピリジル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル等が挙げられる。

Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「置換されていてもよいアルカノイル」である場合、該アルカノイル上の置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、アミノ（該アミノは、アルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、アルコキシカルボニル等が挙げられる。該アルカノイルは、例えば上記置換基を、１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「置換されていてもよいカルバモイル」である場合、該カルバモイル上の置換基としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、複素環式基等が挙げられる。該カルバモイルは、例えば上記置換基を、１または２個有していてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
なお、Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「複素環式基で置換されたカルバモイル」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジル等が挙げられる。

Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「置換されていてもよいシクロアルキル」である場合、該シクロアルキル上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル（該アルキルは、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）、水酸基、アルコキシ、アミノ（該アミノは、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、カルボキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル（該カルバモイルは、アルキル、シクロアルキルおよび複素環式基より成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）等が挙げられる。Ｒ^１１〜Ｒ^１３が置換されていてもよいシクロアルキルである場合、該シクロアルキルは、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
なお、Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「複素環式基置換カルバモイルで置換されたシクロアルキル」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジル等が挙げられる。

Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「置換されていてもよいフェニル」である場合、該フェニル上の置換基としては、例えば、アルキル、水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ（該アミノは、１または２個のアルキルで置換されていてもよい）等が挙げられる。該フェニルは、例えば上記置換基を、１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「置換されていてもよい複素環式基」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。また、該複素環式基上の置換基としては、例えば、アルキル（該アルキルは、フェニル、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルキルスルホニル、オキソ等が挙げられる。該複素環式基は、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル」である場合、該シクロアルキル上の置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、アミノ（該アミノは、アルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、アルコキシカルボニル等が挙げられる。該シクロアルキルは、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「置換されていてもよいフェニル置換カルボニル」である場合、該フェニル上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ、アミノ（該アミノは、アルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）等が挙げられる。該フェニルは、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「置換されていてもよい複素環式基置換カルボニル」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリニル等が挙げられる。また、該複素環式基上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル、水酸基、アミノ（該アミノは、１または２個のアルキルで置換されていてもよい）、アルカノイル、オキソ等が挙げられる。該複素環式基は、例えば上記置換基を、１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

例えば、化合物（２ｂ）におけるＺ^１がＮである化合物（２ｃ）を用いて、化合物（８）は以下の方法により製造することができる。

式中、Ｐはｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のアミノ基の保護基を表す。Ｙ^２はハロゲン原子、水酸基またはジヒドロキシボラニルを表す。Ｒ^５ａはハロゲン原子、置換されていてもよいアリールスルフィニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、または置換されていてもよいアルキルスルホニルを表す。他の記号は前記と同義である。

式中、各記号は前記と同義である。

工程Ａ：化合物（１０−ａ）、化合物（１０−ｂ）または化合物（１０−ｃ）との反応
化合物（２ｃ）から化合物（１１）を製造する反応は、以下の通り、行うことができる。
（１）化合物（１０−ａ）におけるＹ^２がハロゲン原子である場合、本反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等が挙げられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、カリウム ｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。本反応は、−２０〜１００℃、とりわけ０〜３０℃で好適に進行する。また、Ｙにおけるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、このうち、臭素原子、ヨウ素原子がとりわけ好ましい。
（２）化合物（１０−ａ）におけるＹ^２が水酸基である場合、本反応は、溶媒中、添加剤および活性化剤の存在下で実施することができる（Synthesis, 1 (1981)）。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム等が挙げられる。添加剤としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジメチル、１，１−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等が挙げられる。本反応は、−３０〜１００℃、とりわけ０〜５０℃で好適に進行する。
（３）化合物（１０−ａ）におけるＹ^２がジヒドロキシボラニルである場合、本反応は、溶媒中、触媒および塩基の存在下で実施することができる（Tetrahedron Letters, 39, 2933(1998)）。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ＤＭＦ等が挙げられる。触媒としては、例えば、酢酸銅（ＩＩ）等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン等が挙げられる。本反応は、−１０〜１００℃、とりわけ２０〜６０℃で好適に進行する。
（４）化合物（１０−ｂ）または化合物（１０−ｃ）の場合、本反応は、通常の還元的アルキル化反応により実施することができ（Journal of Organic Chemistry, 61, 3849(1996)）、化合物（２ｃ）を溶媒中、化合物（１０−ｂ）または化合物（１０−ｃ）および還元剤と反応させることにより化合物（１１）を製造することができる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等があげられ、なかでもトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等があげられる。本反応は、−２０〜１００℃、とりわけ室温で好適に進行する。

工程Ａ’：化合物（１０−ａ）との反応
本反応は、上記工程Ａの（１）〜（３）と同様に実施することができる。

工程Ｂ：化合物（１２）との反応
本反応は、溶媒中で実施することができる（Journal of Medicinal Chemistry, 9, 858(1966)）。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ＴＨＦ、クロロホルム、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソピロピル、ジエチルエーテル、トルエン等が挙げられる。本反応は、−２０〜８０℃、とりわけ０〜３０℃で好適に進行する。

工程Ｃ：環化反応
本反応は、酸で処理することにより実施することができる。酸処理における酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられ、なかでも塩酸が好ましい。本反応は溶媒中で実施してもよく、そのような溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アルコール溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなど）などがあげられる。

工程Ｄ：酸化反応
Ｒ^５がアルキルチオである場合、本反応は、溶媒中、酸化剤を用いて実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、メタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。酸化剤としては、オキソン（商品名、ＤｕＰｏｎｔ社製）、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム等が挙げられ、なかでも次亜塩素酸ナトリウムが好ましい。次亜塩素酸ナトリウムを用いる場合には必要に応じて酸（酢酸など）の存在下で実施することができる。本反応は、−２０〜６０℃、とりわけ−１０〜３０℃で好適に進行する。
なお、Ｒ^５がハロゲン原子である場合、酸化反応を行わずに次工程の反応を実施することができる。

工程Ｅ：化合物（１９）または化合物（２０）との反応
化合物（１９）との反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。本反応は、０〜１５０℃、とりわけ５０〜１００℃で好適に進行する。
化合物（２０）との反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、カリウム ｔ−ブトキシド、ブチルリチウム等が挙げられる。本反応は、−３０〜１００℃、とりわけ０〜３０℃で好適に進行する。

上記工程において、アミノ等の官能基を有する場合には、必要に応じて、有機合成化学の分野における慣用の方法により、官能基を保護して反応を行うことができ、反応後、保護基を脱保護して目的物を得ることができる。アミノ基の保護、脱保護反応が必要な工程は、例えば、化合物（１５）および化合物（２１）を得る工程、ならびに化合物（１５）を原料化合物として反応を行う工程Ａおよび工程Ｂなどがあげられる。
ここで、アミノ基の保護基としては、有機合成化学の分野で通常使用されるアミノ基の保護基が挙げられる。具体的には、Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” 3rd.ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999に記載の保護基が挙げられ、例えば、メチルカーバメート類、エチルカーバメート類、置換エチルカーバメート類（ｔ−ブチルカーバメート、ベンジルカーバメート等）、ウレア型誘導体類、アミド類（ホルミル、アセチル等）、環状イミド類（フタロイル等）、アルキル類（ベンジル等）、イミン誘導体類、エナミン誘導体類、スルフェニル類、スルホニル類等が挙げられ、なかでもカーバメート類が好ましい。

上記スキームのうち、化合物（２ｃ）から工程Ａおよび工程Ｂの順に実施することが好ましく、工程Ａおよび工程Ｂは連続して実施することもできる。
工程Ｃ、工程Ｄおよび工程Ｅは、相互に順序を変更して実施することができ、なかでも工程Ｃ、工程Ｄ、および工程Ｅならびに工程Ｄ、工程Ｃおよび工程Ｅの順に実施することが好ましい。

また、化合物（１８）における環Ａが置換されていてもよいベンゼン環であり、Ｗが単結合であり、Ｚ^１がＮである化合物（１８−ａ）を原料化合物として、特許文献３等に記載の公知方法を用いて、化合物（９）を製造することもできる。

（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（１８−ａ）と化合物（３０）との反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。本反応は、０〜１５０℃、とりわけ５０〜１００℃で好適に進行する。
また、特許文献３に記載のＢ法またはＣ法に準じて、化合物（１８−ａ）と対応する原料化合物を反応させることにより、対応する化合物（９）を製造することもできる。

以下、実施例、比較例および参考例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１

ｔ−ブトキシナトリウム（6.3g）をイソプロパノール（100ml）に懸濁させた後、化合物（１）（20.0g）を加え、室温にて２時間撹拌した。不溶物をろ別し、イソプロパノール（40ml）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、メタノール（100ml）とフマル酸（6.9g）を加えて、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にトルエン（100ml）を加えて、８０〜９０℃で３０分撹拌した。冷却後、結晶をろ取し、トルエンで洗浄後、乾燥して、化合物（２）（17.7g）を結晶として得た。収率８０．０％
融点：105 ℃ (dec.)
IR (ATR): 2976, 2530, 1705, 1631, 1547, 1384, 1336, 1064 cm^-1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.69 (d, J=5.0, 1H), 7.42 (d, J=5.0, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.73 (sept, J=6.1, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (q, J=12.7, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.1, 3H) and 0.87 (d, J=6.1, 3H)

ＨＰＬＣ条件
次の測定条件でＨＰＬＣ分析を行った。反応混合物中の主な組成を表１に示す。
検出波長（ＵＶ）：２５４ｎｍ
カラム：Ｌ−ＣＯＬＵＭＮ ＯＤＳ ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ
温度：４０℃
移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル混液（９５：５）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水混液（９５：５）
グラジェント（Ｂ％）：０％→１５分→１００％

化合物Ａ：１−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）エタノンオキシム
ＨＰＬＣ分析の結果から、副生成物である化合物Ａがわずかに認められるが、比較例１と比較して、化合物Ａの副生が大幅に抑制され、化合物（２）を高収率で製造できることが判明した。

比較例１

化合物（１）（5.0g）をメタノール（25ml）に懸濁させた後、２８％ナトリウムメチラート（3.1g）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、反応混合物にトルエン（25ml）を加え、３０分攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液にフマル酸（1.7g）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にトルエン（25ml）を加えて、６０℃で４５分攪拌した。冷却後、結晶をろ取し、トルエンで洗浄後、乾燥して、化合物（３）（3.2g）を結晶として得た。収率６２．５％
ＨＰＬＣ条件
実施例１と同じ測定条件でＨＰＬＣ分析を行った。反応混合物中の主な組成を表２に示す。

化合物Ａ：１−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）エタノンオキシム
化合物Ｂ：４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２−メチルチオピリミジン
ＨＰＬＣ分析の結果から、実施例１と比較して化合物Ａが多く副生しているだけでなく、化合物Ｂの副生成物も認められた。

参考例１ 原料化合物（１）の調製

（１）２，３−ブタンジオン モノオキシム（1300.0g）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（24.5g）をトルエン（3900ml）に加え、２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（1189.7ｇ）を滴下後、室温で３時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、減圧濃縮して、化合物（４）を得た。続いて、化合物（４）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（3064.1g）を加え、２３時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧濃縮し、化合物（５）を得た。続いて、化合物（５）にチオ尿素（1468.0g）、28%ナトリウムメチラート（2728.6g）およびメタノール（3090ml）を加え、２時間加熱還流した。冷却後、硫酸ジメチル（2756.9g）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液にトルエンとトリエチルアミンを加え、水と飽和食塩水の順に洗浄後、減圧濃縮し、化合物（６）を得た。続いて、化合物（６）にメタノール（6875ml）と35％塩酸（1676.0g）を加え、１時間加熱還流した。冷却後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出晶を含水メタノールと水の順に洗浄し、乾燥後、化合物（７）（1435.3g）を得た。なお、得られた化合物（７）の融点は特許文献１に記載のものと一致した。
（２）アセトン（7077ml）に化合物（７）（1415.3g）とｐ-トルエンスルホニルクロリド（1619.9g）を加え、トリエチルアミン（937.9g）を滴下後、室温にて6時間撹拌した。反応混合物に水（7077ml）を滴下した後、析出晶をろ取し、含水アセトンで洗浄後、乾燥し、化合物（１）（2472.6g）を結晶として得た。なお、得られた化合物（１）の融点は特許文献１に記載のものと一致した。

本発明の製造方法は、従来法よりも副生成物の生成が抑制され、高い収率で目的物を製造することができる。また、本製造方法により得られる目的物は取り扱いが容易な結晶として取得することができるため、本方法は工業的に有利な製造方法である。

Claims (12)

1. 式（１）の化合物を塩基の存在下、２級アルコール：Ｒ^３ＯＨと反応させた後、酸の存在下、アルコール：Ｒ^４ＣＨ_２ＯＨと反応させることを特徴とする、式（２）の化合物またはその塩の製造方法。
   

   

   式中、環Ｘは置換されていてもよい芳香環を表し、
   Ｒ^１は置換されていてもよいアリールスルホニルまたは置換されていてもよいアルキルスルホニルを表し、
   Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールを表し、
   Ｒ^３は２級アルキルを表し、
   Ｒ^４は水素原子またはアルキルを表す。
2. 式（２）の化合物の塩をフリー化して遊離体とする工程をさらに含む請求項１に記載の製造方法。
3. 式（２）の化合物を酸で処理して塩を形成する工程をさらに含む請求項１または２に記載の製造方法。
4. Ｒ^２が水素原子またはアルキルである請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
5. Ｒ^３がイソプロピルである請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
6. Ｒ^４が水素原子である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
7. 環Ｘがベンゼン環または６員の芳香族複素環であり、当該ベンゼン環および芳香族複素環はハロゲン原子またはアルキルチオ基で置換されていてもよい請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
8. 式（２）：
   

   

   式中、環Ｘは置換されていてもよい芳香環を表し、
   Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールを表し、
   Ｒ^３は２級アルキルを表し、
   Ｒ^４は水素原子またはアルキルを表す、
   で表される化合物またはその塩。
9. 式（２ａ）：
   

   

   式中、環Ｘ’はベンゼン環または６員の芳香族複素環を表し、Ｒ^５はハロゲン原子またはアルキルチオを表し、他の記号は請求項８における意義と同義である、
   で表される請求項８に記載の化合物またはその塩。
10. 式（２ｂ）：
    

    

    式中、Ｚ^１およびＺ^２は同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを表し、Ｒ^２ａは水素原子またはアルキルを表し、Ｒ^３およびＲ^４は請求項８における意義と同義であり、Ｒ^５は請求項９における意義と同義である、
    で表される請求項８に記載の化合物またはその塩。
11. Ｒ^２ａが水素原子であり、Ｒ^３がイソプロピルであり、Ｒ^４が水素原子である請求項１０に記載の化合物またはその塩。
12. 前記塩がフマル酸塩である請求項１１に記載の化合物またはその塩。