JP2002520325A - ４−（３−ピリジニル）−１ｈ−イミダゾールの製造方法及び使用される中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）（ここで、Ｒは水素原子又は８個までの炭素原子を含有するアルキル基を表わす）の化合物を製造するにあたり、式（II）（ここで、ａｌｋは４個までの炭素原子を含有するアルキル基の残基を表わす）の化合物に式(III)：ＲＣＯＮＨ_２（ここで、Ｒは上記の意味を有する）の化合物を作用させて次式（IV）（ここで、Ｒ及びａｌｋは上記の意味を有する）の化合物を得、この化合物を環化反応に付して式（Ｉ）の所期の化合物を得ることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール及びその誘導体の製
造方法並びにこの方法に使用される中間体物質に関する。

【０００２】 本発明の主題は、次式（Ｉ）

【化６】 （ここで、Ｒは水素原子又は８個までの炭素原子を含有するアルキル基を表わす
） の化合物を製造するにあたり、次式（II）

【化７】 （ここで、ａｌｋは４個までの炭素原子を含有するアルキル基の残基を表わす） の化合物に次式(III) ＲＣＯＮＨ_２ (III) （ここで、Ｒは上記の意味を有する） の化合物を作用させて次式（IV）

【化８】 （ここで、Ｒ及びａｌｋは上記の意味を有する） の化合物を得、この化合物を環化反応に付して式（Ｉ）の所期の化合物を得るこ
とを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。

【０００３】 Ｒがアルキル基を表わすときは、それは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチル基である。 ａｌｋは、例えばメチル、エチル又はｎ−プロピル基を表わす。

【０００４】 好ましい具体例では、式（II）の化合物と式(III) の化合物との反応は、アル
コールとホルムアミドとの混合物中で行なわれる。アルコールとしては、メタノ
ール、エタノール又はプロパノールが挙げられる。 式（IV）の化合物の環化はホルムアミド中で行なわれる。

【０００５】 本発明の特定の主題は、Ｒが水素原子である式（Ｉ）の化合物の製造方法であ
る。 本発明の特定の主題は、ａｌｋがメチル基を表わすことを特徴とする製造方法
にある。 環化は、好ましくは加熱により行なわれる。

【０００６】 ４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾールは、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．７５３−５，１９３８に記載され、製薬物質を製造するに使用できる（Ｅ
Ｐ６８０９６７を参照されたい）既知の物質である。

【０００７】 また、本発明の主題は、次式Ａ

【化９】 （ここで、ＯＭは離脱性の基の形でブッロクされたヒドロキシル基を表わす） の化合物に式：ａｌｋ_１ＯＨ及びａｌｋ_２ＯＭ（ここで、ａｌｋ_１及びａｌｋ_２ は同一でも異なっていてもよく、４個までの炭素原子を含有するアルキル基を表
わし、Ｍはナトリウム又はカリウム原子を表わす）のアルコール及びアルカリア
ルコラートを作用させて次式

【化１０】 の３−（２Ｈ−アジリン−３−イル）ピリジンを得、この化合物に式：ａｌｋＯ
Ｈ（ここで、ａｌｋは上記の意味を有する）のアルコールの存在下に酸を作用さ
せて相当する次式（II）

【化１１】 の化合物を得ることによって式（II）の化合物を製造することを特徴とする、方
法である。

【０００８】 オキシムは、例えば、メシレート又はトシレートの形で保護され、アルコール
及びアルカリアルコラートは、例えば、メタノール及びナトリウムメチラート、
エタノール及びナトリウムエチラート、ブタノール及びナトリウムｔ−ブチラー
トである。 使用される酸は、しゅう酸、ぎ酸、又は塩酸若しくは硫酸であってよい。

【０００９】 好ましい具体例において、 Ｍがトシル基であり、 メタノールがナトリウムメチラートの存在下に使用され、 酸がしゅう酸である。

【００１０】 本発明の特定の主題は、ａｌｋ、ａｌｋ_１及びａｌｋ_２が同じアルキル基、例
えばメチル基を表わすことを特徴とする方法である。 更に、本発明の特定の主題は、中間体生成物の３−（２Ｈ−アジリン−３−イ
ル）ピリジンが単離されないことを特徴とする方法である。

【００１１】 また、本発明の特定の主題は、１−（３−ピリジニル）エタノン Ｏ−［（４
−メチルフェニル）スルホニル］オキシムにメタノール及びナトリウムメチラー
トを作用させて３−（２Ｈ−アジリン−３−イル）ピリジンを得、この化合物に
しゅう酸を作用させて［β，β−ジメトキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］
アミンを得、この化合物にホルムアミドを作用させてＮ−［β，β−ジメトキシ
−２−（３−ピリジニル）エチル］ホルムアミドを得、この化合物を環化反応に
付して所期の化合物を得ることを特徴とする方法である。 本発明の更に特定の主題は、使用する中間体生成物が単離されないことを特徴
とする方法である。

【００１２】 式（II）の化合物（ただし、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．（１９８６）６４；１９２
６に記載されているβ，β−ジエトキシ−３−ピリジンエタンアミンを除く）は
新規な物質であって、それ自体本発明の主題をなす。 式（IV）の化合物も新規であって、それ自体本発明の主題をなす。 本発明の更に特定の主題は、実験の部に記載した式（II）及び式(IV) の化合
物、即ちβ，β−ジメトキシ−３−ピリジンエタンアン及びＮ−［β，β−ジメ
トキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］ホルムアミドにある。

【００１３】 下記の実施例は、本発明を例示するもので、それを何ら制限しない。

【００１４】 製造：β，β−ジメトキシ−３−ピリジンエタンアミン

【００１５】工程Ａ ：３−［２Ｈ−アジリン−３−イル］ピリジン １００ｇの１−（３−ピリジニル）エタノン Ｏ−［（４−メチルフェニル）
スルホニル］オキシムを、４００ｍｌの無水メタノール及び２３．４５ｇのナト
リウムメチラートを含有する溶液に２０℃で窒素雰囲気下に導入する。２０〜２
２℃で２時間攪拌し、所期の化合物を含有する懸濁液を得た。

【００１６】工程Ｂ ：β，β−ジメトキシ−３−ピリジンエタンアミン 上で得た懸濁液を０℃に冷却し、３１．０３ｇのしゅう酸を添加する。０℃〜
＋５℃で１５分間攪拌する。懸濁液を得、これを例１にそのまま使用する。 単離し、精製した後、β，β−ジメトキシ−３−ピリジンエタンアミンを得た
。ＮＭＲ ：ＣＤＣｌ_３ ｐｐｍ １．０３（広いｍ） 易動性のＮＨ_２と思われた。 ３．０２（ｓ）

【化１２】 ３．２２（ｓ） ６Ｈ ２ＯＣＨ_３ ７．３３（ｂｄｄ，Ｊ＝５及び９） Ｈ_５ ７．８０（ｄｔ，Ｊ＝９及び２） Ｈ_４ ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝５及び２） Ｈ_６ ８．７３（ｄｄ，Ｊ＝２及び１） Ｈ_２

【００１７】例１ ：４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール

【００１８】工程Ａ_１ ：Ｎ−［β，β−ジメトキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］ホルム
アミド 上で製造した懸濁液に１００ｍｌのホルムアミドを６０℃で添加する。これに
より懸濁液を得、これは次の工程にそのまま使用する。分離し精製した後、所期
の化合物を得た。

【００１９】工程Ａ_２ ：４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール ７．２ｇのβ，β−ジメトキシ−３−ピリジンエタンアミンを１５ｍｌのホル
ムアミド中で窒素雰囲気下に８０℃で５時間加熱する。反応混合物を２０℃で１
６時間攪拌し続ける。これにより所期の化合物を得た。収率＝５１％。

【００２０】ＮＭＲ ：ＣＤＣｌ_３ ｐｐｍ ３．２４（ｓ）３．２６（ｓ） ６Ｈ ２ＣＨ_３Ｏ ３．５５（ｄ，交換後ｓ） ＣＨ_２−ＮＨＣＯ ３．７５（ｄ，交換後ｓ） ＣＨ_２−ＮＨＣＯ ５．８０（ｍ） 易動性のＨ ８．２１（ｍ） 易動性のＨ ７．３２（ｍ） Ｈ_５ ７．６４（ｄ，交換後ｓ） ＮＨ−ＣＨＯ ８．００（ｄ，交換後ｓ） ＮＨ−ＣＨＯ ７．７５〜７．８２（ｍ） Ｈ_４ ８．５４（ｄｄ）８．５７（ｄｄ）Ｈ_６ ８．６８（ｍ）８．７０（ｄｄ） Ｈ_２

【００２１】工程Ｂ ：４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール 工程Ａ_１で得た懸濁液を１２５℃に加熱すると共にメタノールを蒸留させる。
反応媒体を１６時間攪拌し続ける。懸濁液を得、これを８０℃に冷却し、４００
ｍｌの脱塩水を添加する。１３０．３ｇのしゅう酸を８０℃で添加する。６０℃
に冷却した後、６０℃で１時間攪拌し、次いで２０℃に冷却し、２０℃で１時間
攪拌し、０℃に冷却し、０℃で１６時間攪拌し、分離し、洗浄する。このように
して、所期の化合物のしゅう酸塩を得た。苛性ソーダ溶液の添加により４−（３
−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＮＭＲ ：ＣＤＣｌ_３ ｐｐｍ ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝５及び８） Ｈ_５ ７．７８（ｂｓ）７．８０（ｂｓ） Ｈ_２’Ｈ_５’ ８．１２（ｂｄ，Ｊ＝８） Ｈ_４ ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２及び５） Ｈ_６ ９．０３（ｂｓ） Ｈ_２ １２．３６（広いｍ） 易動性のＨ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ジャック スコル フランス国 エフ93230 ロマンビル、ブ ールバール ド ラ ボワシェール、22 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA02 CA27 CA28 CA30 CB02 DA01 FA15 FA32 4C063 AA01 BB01 CC25 DD12

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 （ここで、Ｒは水素原子又は８個までの炭素原子を含有するアルキル基を表わす
   ） の化合物を製造するにあたり、次式（II） 【化２】 （ここで、ａｌｋは４個までの炭素原子を含有するアルキル基の残基を表わす） の化合物に次式(III) ＲＣＯＮＨ_２ (III) （ここで、Ｒは上記の意味を有する） の化合物を作用させて次式（IV） 【化３】 （ここで、Ｒ及びａｌｋは上記の意味を有する） の化合物を得、この化合物を環化反応に付して式（Ｉ）の所期の化合物を得るこ
   とを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
2. 【請求項２】 Ｒが水素原子を表わすことを特徴とする、請求項１に記載の
   方法。
3. 【請求項３】 ａｌｋがメチル基を表わすことを特徴とする、請求項１又は
   ２に記載の方法。
4. 【請求項４】 環化が加熱により行なわれることを特徴とする、請求項１、
   ２又は３に記載の方法。
5. 【請求項５】 次式Ａ 【化４】 （ここで、ＯＭは離脱性の基の形でブッロクされたヒドロキシル基を表わす） の化合物に式：ａｌｋ_１ＯＨ及びａｌｋ_２ＯＭ（ここで、ａｌｋ_１及びａｌｋ_２ は同一でも異なっていてもよく、４個までの炭素原子を含有するアルキル基を表
   わし、Ｍはナトリウム又はカリウム原子を表わす）のアルコール及びアルカリア
   ルコラートを作用させて３−（２Ｈ−アジリン−３−イル）ピリジンを得、この
   化合物に式：ａｌｋＯＨ（ここで、ａｌｋは請求項１に記載の意味を有する）の
   アルコールの存在下に酸を作用させて相当する次式（II） 【化５】 の化合物を得ることによって式（II）の化合物を製造することを特徴とする、請
   求項１〜４のいずれかに記載の方法。
6. 【請求項６】 ａｌｋ_１及びａｌｋ_２がａｌｋと同じ意味、例えばメチル基
   をことを特徴とする、表わす請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 Ｍがトシル基であることを特徴とする、請求項５又は６に記
   載の方法。
8. 【請求項８】 ３−（２Ｈ−アジリン−３−イル）ピリジンが単離されない
   ことを特徴とする、請求項５、６又は７に記載の方法。
9. 【請求項９】 １−（３−ピリジニル）エタノン Ｏ−［（４−メチルフェ
   ニル）スルホニル］オキシムにメタノール及びナトリウムメチラートを作用させ
   て３−（２Ｈ−アジリン−３−イル）ピリジンを得、この化合物にしゅう酸を作
   用させてβ，β−ジメトキシ−３−ピリジンエタンアミンを得、この化合物にホ
   ルムアミドを作用させてＮ−［β，β−ジメトキシ−２−（３−ピリジニル）エ
   チル］ホルムアミドを得、この化合物を環化反応に付して所期の化合物を得るこ
   とを特徴とする請求項５〜８のいずれかに記載の方法。
10. 【請求項１０】 得られる中間体生成物が単離されないことを特徴とする、
    請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
11. 【請求項１１】 新規な化学物質としての請求項１に記載の式（II）の化合
    物（ただし、β，β−ジエトキシ−３−ピリジンエタンアミンを除く）又は請求
    項１に記載の式（IV）の化合物。
12. 【請求項１２】 新規な化学物質としての請求項１１に記載のβ，β−ジメ
    トキシ−３−ピリジンエタンアミン又はＮ−［β，β−ジメトキシ−２−（３−
    ピリジニル）エチル］ホルムアミド。