TW496867B - Process for the preparation of 4-(3-pyridinyl))-1H-imidazole, and the intermediates used - Google Patents

Process for the preparation of 4-(3-pyridinyl))-1H-imidazole, and the intermediates used Download PDF

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(I)
Oalc
496867 A7 _B7___ 五、發明說明（1 ) 本發明係關於製備4 一（ 3 —吡啶基）一 1 η —咪唑 之方法，其衍生物及所用中間物。 本發明係關於製備式（I )化合物之方法，
R N 其中R爲氫原子或C 1一 C 8院基， 此方法之特徵爲令式（Π )化合物 NH〇 (Π) 與式（in )化合物反應 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Η Ν 〇 C R ΤΠ /(\ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物 , 合 義化 定} 上IV 如C R 式 中到 其得
R Η Ν ό
\1/ IV 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4- 496867 附件C :第88111723號專利申請^中文說明書修正頁 民國9〇年7月呈’ 五、發明説明（2 ) 其中R如上定義，此化合物進一步環化成所需式（I )化 合物。 若R爲烷基，其例子有甲基，乙基，正丙基，異丙基 ，正丁基，異丁基或第三丁基。 .ale表示，例如，甲基，乙基，正丙基。 較佳例子中，化合物（π )與（m )的反應於醇類與 甲醯胺的混合物中進行。醇類例子有甲醇，乙醇或丙醇。 化合物（IV )的環化反應於甲醯胺中進行。 本發明特別關於製備式（I )中R爲氫原.子的化合物 之方法， 本發明特別關於 表示甲基時之製法。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環化反應較好藉加熱進行。 4 — ( 3 —吡啶基）—1 Η —咪唑爲已知化合物，如 J· Chem. Soc· 753，5，1 93 8，所述，其可用於製備藥物（參 考 EP 68 0 967)。 本發明亦關於下述製備式（Π )化合物之方法：令醇 類與醇類驗金屬鹽a 1 c 1〇Η與a 1 c 2〇M ( a 1 c 1 與a 1 c 2相同或不同地爲^ 1 一 c 4烷基，M爲鈉或鉀原 子）與式（A )化合物反應，
N0MII C — CH 3 ㈧ 0M/爲受保護羥基且呈離去基型式， 本紙張尺賴财顚家_ (⑽）A4· (2淑297公羡） - 5- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 496867 Α7 Β7 五、發明說明（3 ) 得到3 -（ 2 Η -氮丙啶—3 —基）一吡啶， Ν 接著於a 1 c〇Η醇（a 1 c如上定義）存在時與酸反應 得到對應式（Π )化合物
Oalc
該肟係以，如，甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽型式保護，醇 類與醇類鹼金屬鹽之例爲甲醇與甲醇鈉，乙醇與乙醇鈉以 及丁醇與第三丁醇鈉。所用酸爲草酸，甲酸，鹽酸或硫酸 〇 較佳具體例中： —Μ爲甲苯磺醯基， 一 甲醇與甲醇鈉倂用， 一 酸爲草酸。 本發明特別關於a 1 c，a 1 c i與a 1 c 2爲相同烷 基，如甲基，之製法。 本發明特別關於中間產物3 -（ 2 Η -氮丙啶一 3 -基）-吡啶未單離之製法。本發明特別關於下述製法：令 1一 （3 —吡啶基）一乙酮〇一〔（4 一甲苯基）磺醯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -6 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 496867 Α7 _ Β7 五、發明說明（4 ) 〕—肟接受甲醇與甲醇鈉之作用而得出3 —（ 2 Η —氮丙 啶一 3 —基）一吡啶，再接受草酸作用而得出β ，β -二甲 氧基一 2 —（3 —吼d定基）一乙胺，再接受甲醯胺作用而 得出Ν —〔β ，β —二甲氧基一2— (3 —吡啶基）乙基〕 甲醯胺，環化後得到所需產物。 本發明特別關於中間產物未單離之製法。 式（Π )化合物，但β ，β -二乙氧基一 3 —吡啶一乙 胺（已述於〇rg. Synth. (1 986) 64，1 926 )除外，爲新穎之 產物，故本發明亦關於這些新穎之產物。 式（IV )化合物爲新穎的，故本發明亦關於這些化合 物。 本發明特別關於實驗部分所述式（Π )與（IV )化合 物，即β ，β —二甲氧基一 3 —吡啶一乙胺與Ν —〔β ，β 一二甲氧基一 2 —（3 —吡啶基）乙基〕甲醯胺。 下述實例用於說明本發明而非限制。 製備：β，β —二甲氧基一 2 -（ 3 —吼卩定基）乙胺 階段A : 3 -（2H -氮丙啶—3 -基）一吡啶 2〇°〇與氮氣下，將1〇〇§ 1— (3 —吡啶基） 一乙酮〇一 〔（4 一甲苯基）磺醯基〕一肟加入含400 m L甲醇與2 3 · 4 5 g甲醇鈉之溶液中。令此混合物於 2 0 - 2 2 °C攪拌2小時得出含所需產物之懸浮液。 B -: β，β —二甲氧基—3—吡啶一乙胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 496867 A7 B7 r*^ 修工4 五、發明説明（5 ) |補充々 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .上述所得懸浮液冷卻至0 t，加入3 1 · 0 3 g草酸 。令此混合物於〇，/+ 5 °C攪拌1 5分鐘得出懸浮液， 其可直接使用。單離與純化而得出β ，β-二甲氧基一3-吡啶一乙胺。 N M R C D C 1 3 ppm 1 . Ο 3 ( m寬）N Η 2應會移動
I
3.02(s)-C-CH2-N
I 3 . 2 2 ( s ) 6 Η 2 0 C Η 3 7.33(ddl，J = 5 與 9)H5 7.8〇（〇1七，1 = 9與2)：»4 8.59(ddl，J = 5 與 2)H6 8 · 7 3 ( d d 1，J = 5 與 1 ) Η 2 實例1 : ( 3 -吡啶基）—1 Η —咪唑 階段A i :N —〔β ，β -二甲氧基—2— (3 —吡啶基） 乙基〕甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 6 0 t：下，將1 0 〇 m L甲醯胺加入上述所得懸浮液 。所得懸浮液可直接使用。單離與純化而得出所需產物。 階段A 2 : N —〔 β ，β —二甲氧基—2 — ( 3 —吡啶基） 乙基〕甲醯胺之另種合成法 令7 · 2 g β ’ P — 一甲氧基一 3 —批卩定一乙胺於 1 5 m L甲醯胺中，8 0 °C與氮氣下加熱5小時。令此混 1紙張尺度適用中國國家標準（〇~5)人4規格（210、乂297公釐）~—
-8 - I 496867 -:二一.f〆丨——— 五、發明説明（6 ) ;::::二’ ； , 合物於2 0 °C攪拌1 6小時得出所需產物（產率5 1 % ) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N M R C D C 1 3 ppm 3.24(s)3.26 (s)6H 2 C Η 3 Ο 3 . 5 5 ( d ，加熱後爲 s ) C Η 2 — N H C 〇 3 . 7 5 ( d ，加熱後爲 s ) C Η 2 — Ν Η C 〇 5 · 8〇（m )移動Η 8 . 2 1 ( m )移動 Η 7 . 3 2 ( m ) Η 5 7 · 6 4 ( d ，加熱後爲s ·) Ν Η — C Η〇 8 ·〇0 (d ，加熱後爲s) ΝΗ— CH〇 7 · 7 5 至 7 · 8 2 ( m ) Η 4 8 . 5 4 ( d d ) 8 · 5 7 ( d d ) Η 6 8.68(dd)8.7〇（dd)H2 階段B : 4 一（ 3 —吼B定基）—1 H —味嗤 令階段A所得懸浮液於1 2 5 °C加熱而蒸出甲醇。令 此混合物攪拌1 6小時。所得懸浮液冷卻至8 0 °C，加入 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 0〇m L去礦質水。於8〇°C加入1 3〇.3 g草酸。 令此混合物冷卻至6 0 °C，於6 0 °C攪拌1小時，冷卻至 2〇°C，於2 0 ° C攪拌1小時，冷卻至〇 °C，於0 °C攬拌 1 6小時，乾燥並淸洗。得出所需產物之草酸鹽。藉氫氧 化鉀溶液之作用得出4 一（ 3 -吡啶基）一 1 Η -咪唑。 N M R C D C 1 3 ppm 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（210x297公釐） 496867 A7 B7_ 五、發明說明（7 ) 7.38(dd，J = 5 與 8)H5 7.78 (si) 7.80 (sl)H2,H5, 8· 12 (dl ，J = 8)H4 8.41(dd，J = 2 與 5)H6 9 . 0 3 ( s 1 ) H 2
12 · 36 (m，寬）移動 H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 訂---------線i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10-

Claims (1)

  1. 496867 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 附件A : 第8 8 1 1 1 723號專利申請案 _____________________________________-一^一飞 ! 中客丨申請專利範圍修正本 Λ 民國90年7月修正 種製備式 化合物之方法，
    R Ν (I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R爲氫原子或C 1 一 C 8院基， 此方法之特徵爲令式（I I )化合物 Oalc
    (Π) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中a 1 (：爲（：1一 c4烷基， 與式（m )化合物於醇類存在時反應 R C 0 Ν Η 2 其中R如上定義， 得到式（IV )化合物 Oalc η 〇 // 、c Oalc / R 4 (Π ) (IV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 496867 A8B8C8D8 \、申請專利範圍 其中R如上定義，此化合物進一步於甲醯胺中加熱環化成 所需式（I )化合物。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中R爲S原子 3 .如申請專利範圍第1或2項之方法，其中a 1 c 爲甲基。 4 ·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中式（π )化合物係如下製成： 令醇與醇類驗金屬鹽a 1 ci〇H與a 1 C2〇M〔 a 1 c i與a 1 c 2相同或不同地爲C i — C 4烷基，Μ爲鈉 或鉀原子〕與式A化合物反應 ΝΌΜ’ 八 II C —CH, (A) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇Μ爲受保護羥基且呈離去基型式， 得到3 — ( 2 Η -氮丙u定—3 -基）一吼D定，接著於 a 1 c Ο Η醇（a 1 c如申請專利範圍第1項定義）存在 時與酸反應得到對應式（Π )化合物 Oalc
    (Π) 如申請專利範圍第4項之方法，其中 與 本紙張尺度適用t ® -2 - 496867 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 a 1 c 2與a 1 c相同，例如爲甲基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 .如申請專利範圍第4項之方法，其中Μ /爲甲苯 磺醯基。 7 .如申請專利範圍第4項之方法，其中3 —（ 2 Η 一氮丙陡一 3 —基）一哦β定並未單離。 8 .如申請專利範圍第4項之方法，其中a 1 c i與 a 1 c2均爲甲基，Μ爲鈉，〇Μ/爲4 一甲苯磺醯氧基， 酸爲草酸，且中間物並未單離。 9 .如申請專利範圍第1或2項之方法，其中之中間 物並未單離。 1 0 . —種新穎之化學產物，係爲如申請專利範圍第 1項定義之式（IV )化合物。 1 1 .如申請專利範圍第1 〇項之化學產物，係爲Ν —〔β ，β —二甲氧基一 2 —（3 —吡啶基）乙基〕甲醯胺 i張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐） -3-
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