PT1095035E - Processo de preparação do 4-(3-piridinil)-1h-imidazole e os intermediários utilizados - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
"PROCESSO DE PREPARAÇÃO DO 4-(3-PIRIDINIL)-1H-IMIDAZOLE E OS INTERMEDIÁRIOS UTILIZADOS" A presente invenção refere-se a um processo de preparação do 4-(3-piridinil)-lH-imidazole, de alguns dos seus derivados, bem como dos produtos intermediários utilizados. A invenção tem por objectivo um processo de preparação de compostos de fórmula (I)
na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo até 8 átomos de carbono, caracterizado por se submeter um composto de fórmula (A):
NOM
OM representando um radical hidroxilo bloqueado sob a forma de um bom grupo abandonante, à acção de um álcool e de um alcoolato alcalino, alCi0H/alC20L, alei e alc2, idênticos ou diferentes, 1 representando um radical alquilo contendo até 4 átomos de carbono e L representando um átomo de sódio ou de potássio, para obter a 3-(2H-azirin-3-il)piridina de fórmula (B):
N
(B)
N na qual R mantém o seu significado anterior, que se submete a uma ciclização para obter o produto de fórmula (I) desejado.
Quando R representa um radical alquilo, trata-se, por exemplo, do radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo ou terc-butilo
Alc representa, por exemplo, um radical metilo, etilo ou n-propilo.
Numa forma de realização preferida, a reacção entre os compostos (II) e (III) ocorre no seio de uma mistura de álcool e de formamida. Como álcool pode referir-se o metanol, o etanol ou o propanol. A ciclização do composto de fórmula (IV) ocorre no seio da formamida. A invenção tem, mais particularmente, por objectivo, a preparação do composto de fórmula (I), no qual R é um átomo de hidrogénio. 2 A invenção tem, mais particularmente, por objectivo, um processo caracterizado por alc representar um radical metilo. A ciclização ocorre, de um modo preferido, por aquecimento. 0 4-(3-piridinil)-lH-imidazole é um produto conhecido descrito, por exemplo, em J. Chem. Soc. -753-5 1938, o qual pode ser utilizado para preparar produtos farmacêuticos (cf. documento EP680967). A invenção também tem, por objectivo, um processo caracterizado pelo produto de fórmula (II) ser preparado por acção de um álcool e de um alcoolato alcalino, alCi0H/alC20M, alei e alC2, idênticos ou diferentes, representando um radical alquilo contendo até 4 átomos de carbono e M representando um átomo de sódio ou de potássio, num composto de fórmula (A),
NOM
Numa forma de realização preferida: M é um radical tosilo, alei e alC2 representam o mesmo radical alquilo, utiliza-se o metanol na presença de metilato de sódio, o ácido é o ácido oxálico, 3 a reacção entre os compostos (II) e (III) ocorre no seio de uma mistura de álcool, já presente no meio reaccional, e de formamida, a ciclização do composto de fórmula (IV) ocorre no seio da formamida. A invenção tem, mais particularmente, por objectivo, a preparação do composto de fórmula (I), tal como definida anteriormente, caracterizada por se utilizar um composto de fórmula III, na qual R é um átomo de hidrogénio. A invenção tem, especialmente, por objectivo, um processo no qual não há isolamento do intermediário de fórmula (IV). A invenção tem, mais particularmente, por objectivo, um processo caracterizado por se submeter a 0-[(4-metil-fenil)sulfonil]oxima de 1-(3-piridinil)-etanona à acção do metanol e do metilato de sódio, para obter a 3-(2H-azirin-3-il)- piridina que se submete, sem a isolar do meio reaccional, à acção do ácido oxálico, para obter a β, β-άίιηβόοχί-2- (3- piridinil)etil]-amina que se submete, sem a isolar do meio reaccional, à acção da formamida, para obter a N-[β,β-dimetoxi-2-(3-piridinil)etil]-formamida que se submete, sem a isolar do meio reaccional, a uma ciclização por aquecimento, para obter o produto desejado. 0 documento J.L. Lamattina et al., Synthesis n° 4, 1980, p. 329-330 descreve a utilização de um rearranjo de Neber na síntese de α-aminoacetais, partindo de derivados de oximas, os quais são utilizados na patente US4302464 para preparar 4 4-(4-imidazolil)piridinas, por acção de um reagente do tipo imidato.
Além disso, o pedido japonês publicado N° 2-145572 descreve compostos do tipo N-[β,p-dialcoxi-2-(3-piridinil)etil]-amida. A presente invenção realiza a síntese dos compostos de fórmula (I) utilizando, nomeadamente, um reagente do tipo amida e em condições particularmente vantajosas, se for caso disso, sem o isolamento de nenhum intermediário. 0 4-(3-piridinil)-lH-imidazole é um produto conhecido descrito, por exemplo, em J. Chem.-Soc. -753-5 (1938), o qual pode ser utilizado para preparar produtos farmacêuticos, como descrito na patente europeia EP 680967. O seguinte exemplo ilustra a invenção sem, contudo, a limitar.
Preparação: β,p-dimetoxi-3-piridina etanamina
Fase A: 3-[2H-azirin-3-il)-piridina
Introduz-se, a 20 °C sob atmosfera de azoto, 100 g de O-[(4-metilfenil)sulfonil]-oxima de 1-(3-piridinil)-etanona numa solução contendo 400 mL de metanol anidro e 23,45 g de metilato de sódio. Agita-se 2 horas a 20-22 °C e obtém-se uma suspensão contendo o produto desejado. 5
Fase B: β, β-άίιηβ^χί-3-ρίηίάίη3 etanamina.
Arrefece-se, a 0 °C, a suspensão obtida anteriormente e adiciona-se 31,03 g de ácido oxálico. Agita-se durante 15 minutos a 0 °/ + 5 °C. Obtém-se uma suspensão que se utiliza tal e qual no exemplo 1. Após isolamento e purificação, obteve-se a β,β-dimetoxi-3-piridina etanamina. RMN CDC13 ppm 1,03 (m largo) NH2 supostamente lábil
I
3,02 (S) —Ç—CHj—N 3,22 (s) 6H 2 OCH3 7,33 (ddl, J = 5 e 9) H5 7,80 (dt, J = 9 e 2) H4 8,59 (dd, J = 5 e 2) Ηε 8, 73 (dd, J = 2 e 1) H2 EXEMPLO: 4-(3-piridinil)-lH-imidazole
Fase A2: N- [ β, β-άίιηΘΐοχί-2- (3-piridinil)etil] -f ormamida
Adiciona-se, a 60 °C, 100 mL de formamida à suspensão preparada acima. Obtém-se, assim, uma suspensão que se utiliza 6 tal e qual na fase seguinte. Obtém-se, após separaçao e purificação, o produto desejado. ]-formamida azoto, 7,2 g de de formamida. 20 °C, durante 51%) .
Fase A2: N- [ β, β-άίιη65οχί-2- (3-piridinil)eti]
Aquece-se, durante 5 horas, a 80 °C, sob
β, β-άίιηθ5οχί-3-ρίΓίάίη3 etanamina em 15 mL -se a mistura reaccional sob agitação, a 16 horas. Obtém-se, assim, o produto desejado (R RMN CDC13 ppm
3,24 (s) 3,26 (s) 6H 2 CH30 3,55 (d, s após troca) CH2-NHCO
3.75 (d, s após troca) CH2-NHCO 5,80 (m) H lábil 8,21 (m) H lábil 7,32 (m) H5
7,64 (d, s após troca) NH-CHO
8,00 (d, s após troca) NH-CHO 7.75 a 7,82 (m) H4 8,54 (dd) 8,57 (dd) H6 7 8,68 (m) 8,70 (dd) H2
Fase B: 4-(3-piridinil)-lH-imidazole
Aquece-se, a 125 °C destilando o metanol, a suspensão obtida na fase A. Mantém-se 16 horas sob agitação. Obtém-se uma suspensão que se arrefece a 80 °C e adiciona-se 400 mL de água desmineralizada. Adiciona-se, a 80 °C, 130,3 g de ácido oxálico.
Arrefece-se a 60 °C. Agita-se 1 hora, a 60 °C, arrefece-se a 20 °C, agita-se 1 hora, a 20 °C, arrefece-se a 0 °C, agita-se 16 horas, a 0 °C, enxagua-se e lava-se. Obtém-se, assim, o oxalato do produto desejado. Obtém-se o 4-(3-piridinil)-H-imidazole por acção de uma solução de hidróxido de potássio. RMN CDC13 ppm 7,38 (dd, J = 5 e 8) H5 7,78 (sl) 7,80 (sl) H2' Hs' 8, 12 (dl, J = 8) H4 8,41 (dd, J = 2 e 5) H6 9,03 (sl) H2 12,36 (m largo) H lábil
Lisboa, 31 de Maio de 2010
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES 1. Processo de preparaçao de compostos de fórmula (I)na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo até 8 átomos de carbono, caracterizado por se submeter um composto de fórmula (A): NOMOM representa um radical hidroxilo bloqueado sob a forma de um grupo abandonante, à acção de um álcool e de um alcoolato alcalino, alCiOH/alC20L, alei e alc2, idênticos ou diferentes, representando um radical alquilo contendo até 4 átomos de carbono e L representando um átomo de sódio ou de potássio, para obter a 3-(2H-azirin-3-il)piridina de fórmula (B): 1 Ν(Β) que se submete, sem a isolar do meio reaccional, à acção de um ácido seleccionado do ácido oxálico e o ácido fórmico, para obter o composto de fórmula (II) correspondente:na qual alc é um alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, que se submete, sem o isolar do meio reaccional, à acção de um composto de fórmula (III): RCONH2 (III) na qual R mantém o seu siqnificado anterior, para obter o composto de fórmula (IV):na qual R mantém o seu significado anterior, que se submete a uma ciclização por aquecimento, para se obter o produto de fórmula (I) desejado.
- 2 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar um composto de fórmula III, na qual R representa um átomo de hidrogénio.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por alei e alC2 representarem o mesmo radical alquilo.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por se proceder sem isolamento do produto intermediário de fórmula (IV).
- 5. Processo de preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se submeter a 0-[(4-metilfenil)sulfonil]oxima de 1-(3-piridinil)-etanona à acção do metanol e do metilato de sódio, para se obter a 3-(2H-azirin-3-il)-piridina que se submete, sem a isolar do meio reaccional, à acção do ácido oxálico, para se obter a β,p-dimetoxi-2-(3-piridinil)etil]amina que se submete, sem a isolar do meio reaccional, à acção da formamida para obter a N- [ β, β-άίιηο^χί-2-(3-piridinil) et il ] -formamida que se submete, sem a isolar do meio reaccional, a uma ciclização por aquecimento, para se obter o 4 — (3 — piridinil)-lH-imidazole. Lisboa, 31 de Maio de 2010 3
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