SU584770A3

SU584770A3 - Способ получени производных 2,4-диаминопиримидин-3-оксида

Info

Publication number: SU584770A3
Application number: SU7502176209A
Authority: SU
Inventors: Майкл Маккол Джон (Сша); Джон Урспрунг Джосеф (Канада)
Original assignee: Дзе Апджон Компани, (Фирма)
Priority date: 1974-04-26
Filing date: 1975-10-01
Publication date: 1977-12-15
Also published as: DK157293B; SE7504762L; HU172103B; AU7981875A; IL46897A; JPS50148367A; IL46897A0; SE458766B; NL182562C; BE828440A; FR2270250A1; NL182562B; DE2516868A1; US3910928A; JPS60190753A; JPH0219829B2; SU645570A3; ZA752076B; DK157293C; DE2516868C2

Description

О

t

HgNYNYNHj

B. me R и Rj одинаковы ипи различны и . вл ютс водородом, апкипом с 1-10 ато- мами углерода, алкенипом с 2-10 атомами углерода, цикпоапкилом с 5-8 атомами углерода , незамещенным или замещенным 1-3 алкилами, содержащими 1-3 атома углерода, причем при наличии 2-3 апкилов они могут быть как различными, так и одинаковыми, фенилалкилом, где алкил с 1-6 атомами углерода; или RI и Rj вместе с общим атомом азота образуют гетероциклическое кольцо с 3-7 атомами углерода, морфопиновое, пиперазиновое или К -алкилпиперазиновое кольцо , где алкил с 1-3 атомами углерода, незамещенное или замещенное по углеродным атомам кольца 1-3 алкипьными группами, о содержащими 1-3 атома углерода, причем при наличии 2-3 алкилов они могут быть одинаковыми или различными; RJ - водород, алкил с 1-6 атомами углегрода , алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 5-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный 1-3 алкилами, содержу щими 1-3 атома углерода, причем при нали- чии 2-3 алкилов они могут быть как различными , так и одинаковыми, фенилалкил, где алкил с 1-6 атомами углерода. Способ заключаетс в том, что 2-цианоацетамид общей формулы П Кз О NC-e-C-N I где R(, RI и Rj имеют указанные значени , подвергают алкилированвю соединением R(X, где R4 - алкил с 1-10 атомами углерода , X - реакционнос1рсобный остаток, в инертном органическом растворителе при О-; 100 С, полученный эфир формулы Ш

R,

xTii

в,

V

ОЯ;

где Rt,R2 Rj и R4 имеют указанные значени , обрабатывают цианамидом в спирте при ОlOO C с последующей реакцией образующегос 3-цианвминопропионитрила общей формулы iv

HI

х/N

tH-t

R

NRiBj

X

c-d.

NHtN

к. где R, R/j и Rjj имеют указанные значени , с гидроксиламином и основанием при температуре от О С до температуры кипени реакционной смеси. Полученные согласно изобретению соединени ( IV ) также могут существовать в виде таутомеров (структурные формулы ЦТ л и Wb ): HN , .2 Дл упрощени вэложени в изобретении соединени обозначены только в виде их формы согласно структурной формуле I . Однако соеди19енн , получаемые согласно изобретению , представл ют собой смеси таутомерных форм, состав которых зависит от характера заместителей Rji , R. и R , а также температуры. В. некоторых случа х одна или друга форма могут преобпадать. Пропионитрвп структурмшформулы 1И может существовать в виде таутомера с акрвлонитрилом структурной формулы V NEiB Апкил с 1-10 атомами углерода включает , например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексип, октип, нонип, децип и их изо меры. К алкенилам с 2-10 атомами углерода относ тс , например, этипен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен, октипен , нонилен, цедипен и их изомеры. Под изомерами подразумеваютс изомеры углеводорода и различные положени двойной св зи К циклоалкилам с 5-8 атомами углерода относ тс циклопентил, циклогексил, цикпогбптил и циклооктил. к апкилзамещенным циклоапкилам относ т с , например, 3-метилциклопентил, 2,4-диэтилциклогексил , 2-метил-4-пропилцикпогепгал , 5-изопропи циклооктил, 2,4-диметил-5-этилциклогексил , 4,4-диметилциклогексип. Фенилалкил, содержащий алкил с 1-6 атомами углерода, представл ет собой бензил, фенилэтил , фенилпропил, фенилбутил, фенилпентил , фенилгексил и их изомеры. Под изомерами подразумеваютс изомеры по алкильной функции и различные положени фенила при алкиле. Исходный продукт этого способа - Rj замещенный цианоацетамид Ц получают известными приемами, например реакцией соот ветствующего R - замещенного эфира ци- Г . аноуксусной кислоты с амином общей формуH-N К предпочтительным эфирам цианоуксусной кислоты структурной формулы У1 относ тс натфнмер, этил-2-метил-2-цианоацетат, этип -2-цикпогвксил-2-цианоацетат, этил-2-цианоацетат , этил-2-( 1-бутил)-цианоацетат, 8тип-2-бензил-2-цнаноацетат, этип-2-( 1-ме твпбенз{1л)-2-цианоацетат; этил-2-.(пропилвн )-2-цианоацетат. После этого амид 2-циaнo-2-RJ-зaмeщeн ной кислоты апкипируют соответствующим реагентом в соответствующих услови х Так, например, может быть использован фто борат триалкипоксони , алкилфторсульфонат, алкипсульфат, такой как диметИлсульфат. Можно примен ть алкилирующие агенты, где алкил содержит цо восвми, предпочтител но до четырех атомов углерода. В случае применени фторбората или фторсульфоната предпочтительны метил- или этилалкильна группа, в частности метипалкипьна . По окончании реакции алкипировани с применением апкилфторбората или фторсупьфоната реакционную смесь нейтрализуют основанием, таким как карбонат кали , пиридин, метилат натри , выбор основани определ етс апки пирующим агентом и растворителем.; К реагентам, применимым дл получени энопьного эфира, относитс низший диапкипсульфат , например, диметилсульфат. Этот пропесс можно производить в сочетании с ката литическим количеством низшего алкилфтор- : сульфоната, предпочтительно такого, в котором алкил - метил. Если смешение реагента не обеспечивает достаточной скорости реакции, следует использовать растворитель. К таким растворител м относ тс инертные органические растворители, в которых по меньшей мере один из реагентов, предпочтительно оба, раствор ютс . Под инертным понимают органический растворитель, не оказывающий отрицательного вли ни на ход реакции. Хот возможно применение пол рного растворител , . рекомендуетс использовать непол рные растворители , как хлористый метилен, хлороформ, диэтиловый эфир,. тетрагидрофуран, бензол, толуол, ксилолы и тому подобные растворители . Предпочтительна температура этой стадии 2О-5О°С. Затем этот продукт реакции может быть подвергнут пр мому взаимодействию с цианаМИДОМ с образованием 2-Rj-3-(nHaHHMHHo)о im п/-ni п -3-NR. R.-пропионитрила (Ш). Предпочти . к тепьно добавл ют низший спирт, например с 1-4 атомами углерода, в качестве растворител . Спирт можно добавл ть в реакционную смесь, содержащую энольный эфир, или в частично очищенную энолэфирную реакционную смесь, т.е. когда большинство растворител , примен емого на ступени получени эфира, удалено. Добавление цианамида в энольный эфир легко осуществл етс при 25°С. Однако реакцию можно проводить и при температуре от О примерно до 10О С, предпочтительно при 20-60°С. Полученный пропионитрил затем подвергают взаимодействию с гидроксипамином или его солью, например с гидроксиламингидрохлоридом и с основанием, получают 2,4,6-триаминопиримидин- 3-оксид. Пропионитрил не выдел ют из смеси, в частности, не отдеп ют от спиртового растворител . Если спирта недостаточно, вместе с гидроксилами новой солью и основанием добавл ют еще спирта. Может быть использовано любое основание , слабое ипи сильное, при соблюдении соответствующей концентрации и в стехиометрических количествах. К основани м, которые могут быть использованы, относ тс , напри мер, гидроокись натри или капи , карбонат кали , ацетат натри , триэтиламин и пиридин Предпочтительными основани ми вл ютс относительно слабые, например соли слабых кислот или карбонат кали . Вышеописанна реакци может проводитьс при температуре от сРс до температуры ки; пени , спиртового растворител , предпочтитель но, при 60°С. Реакци протекает наиболее опт мально при температуре около ЗЯ°С, Полученные согласно изобретению пиримидин- 3-оксиды выдел ют из раствора хроматографией , экстракцией или кристаллизацией Фармацевтически приемлемые соли легко образуютс путем взаимодействи пиримидин-3-оксида с эквивалентным количеством кислоты , могут быть получены моно-, ди- или трикислотноаддитивные соли. К фармацевтически приемлемым кислотно аддитивным сол м «относ тс , например, соли серной, азотной, сол ной ,бромистоводородной, фосфорной,уксусной , бензойной, салициловой, гликолевой; нтар ной, никотиновой, щавелевой, мапеиновой, блоч ной, метансульфоновой, циклот ексансульфаминовой , пикриновой, молочной и других кислот Пример 1. 6-Пиперидино-2,4-диаминопиримидин-3-оксид . Раствор 11,44 г (0,0753 мол ) Н-(2 -цианоацетил)-пиперидина и 10,957 (0,О739 V , ,.-. мол ) фторбората триметилоксони в 12Омл сухого хлористого метилена перемешивают 24 час при 25°С в атмосфере азота, причем используют фторборат триметилоксони , полученный .непосредственно перед реакцией взаимодействи метилового эфира, эпихлоргидрина и эфира трехфтористого-бора. По завершении реакции медленно добавл ют раствор 11,0 г карбоната кали в 11 мл воды, реакционную смесь перемешивают 30 мин, органическую фазу сливают с белого коагул та и вливают в 5О мл 10%-ного карбоната кали в воде. Остаток несколько раз промывакэт хлористым метиленом, органические фазы соедин ют. Органическую фазу и 10%ный водный карбонат кали высушивают, органическую фазу безводным карбонатом кали концентрируют в вакууме. Концентрат раствор ют в 6О мл абсолютного этанола, затем отдел ют аликв ту 19 мл (О, О2 34 мол ). К этой части добавл ют 1,0 г (0,О238 мол ) цианамида. Реакционную смесь перемешивают при. 25 С 6 час в атмосфере азота. После этого добавл ют 6,79 г (0,0492 мол ) карбоната кали , 2,57 г (0,0369 мол ) гидроксиламингидрохлорида и ЗО мл абсолютного этанола, после чего смесь перемешивают 16 час при 25°С. После упаривани растворител реакционную смесь нанос т на силикагель и хроматографируют, попу ча 2,10 г (43%) кристаллического продукта, который перекристаллизовывают из метанола-ацетонитрила , раствор продукт в минимальном количестве метанола, и с последующим добавлением ацетонитрила до начала помутнени . Выход 1,70 г (35%), т. пл. 260°С (разлагаетс ). Вычислено, %: С 51,66; Н 7,22; К33,47. S l5 50Найдено , %: С 51,37; Н 7,17; N33,69. Пример 2. 6-Этиламино-2,4-диаминопиримидин-3-оксид . Это соединение получают аналогично способу примера 1. 6,80 г (О,Об67 мол ) Н-этил-2-цианоацетамида и 9,87 г (0,0667 мол ) фторбората триметилоксони 16 час перемешивают при 25°С в 1ОО мп хлористого метилена. Затем медленно добавл ют раствор 10 г карбоната капи в 1О мл воды. После обработки аналогично примеру 1 в энольный эфир добавл ют 2,80 г (0,0667 мол ) цианамида и 30 мл сухого этанола. Через 6 час добавл ют 6,95 г (0,10О5 мо , 1,5 эквивалента) гидроксиламингидрохлорида и 13,81 г (О,1ОО5 мол ) карбоната кали и 5О мл абсолютного этанола. Смесь 16 час перемешивают при 25°С. После кон«ентрировани смесь хроматографируют на силикагеле получа 5.53 г кристаллического продукта (49,0%). который перекристаллизо вывают из метанола-ацетонитрила и получают 3,6О г вещества (разлагаетс при271°С), Повторной перекристаллизацией из той же смеси получают 3,20 г (с разложением при 275°С). Вычислено,%:С 42,59; Н 6,50; N. 41,40. S ll 5°Найдено , %: С 42,91; Н 6,49; К 41,36. Пример 3. 6-н-Дециламино-2,4-диаминопиримицин-З-оксид . Это соединение получают аналогично способу примера 1. 12,95г(0,О578мол ) .й-.(н-децил )-2-цианоацетамида подвергают взаимодействию с 8,56 г (0,0578 мол ) фторбората триметилоксони при . Через 28 час добавл ют раствор 9 г карбоната кали в 9 мл воды, затем полчаса перемешивают. Энольный эфир выдел ют обычным способом. полученное масло добавл ют 2,43 г (0,0578 мол ) цианамида и 40 мл этанола. атем через 9 час еще добавл ют 6,02 г (0,0867 мол , 1,5 эквивалента) гидроксилмингидрохлорида , 9,47 г (0,116 мол , ,0 эквивалента) карбоната кали и 5О мл бсолютного этанола. Перемешивают 16 час, онцентрируют и хроматографируют на силиагеле , получа 7,51 г пиримидина, который ерекристалпизовывают из гор чей смеси метаиоп-ацетонитрил , получа 5,60 г (34%) продукта с т. пл. 118°С, Вычиспено,%:С 59,75; Н 9,67; К 24,73 14 27 5 Найдено , %: С 60,15;Н 9,56; N 24,73. Пример 4. 6-н-Бутипамино-2,4-диаминопиримидин-3-оксид . Это соединение получают аналогично способу примера 1. Смесь 8,65 г (0,0617 моп ) К-(н-бутил)-2-цианоацетамида и 8,35 г (0,0564 моп ) фторбората триметилоксони в 8О МП сухого хлористого метилена 4 час перемешивают при 25°С в атмосфере азота, затем медленно добавл ют раствор 9 г карбоната кали в 9 мл воды и перемешивают еще полчаса, Энолэфирный продукт выдел ют аналогично примеру 1. В полученное маспо добавл ют 2,13 г (0,050 г, 0,8 эквивалента ) цианамида и 20 мл сухого этанола. Перемешивают 1,6 час в атмосфере азота, затем добавл ют 6,95 г (0,10 мол ) гицро- ксиламингидрохлорида, 12,30 г (0,15 мол ) ацетата натри и 2О мл абсолютного этанола . Эту смесь перемешивают 17 час. Реакционную смесь разбавл ют водой (ЗОО мл), сразу же экстрагируют хлористым метиленом Экстракт хроматографируют на флоразиле. Продукт кристаллизуют из гор чей смеси ацетонитрил-метанол, получа 5,0 г (45%) кристаллического продукта, который дважды перекристаллизовывают, и получают продукт с Т..ПЛ. 221-222,5°С. Вычислено,%:С 48,71;Н7,66; К35,51. 8 15 5 Найдено ,%: С 49,ОО; Н 7,73; ТЯ 36,16. Пример 5. в-Циклогексиламино-2 ,4-циаминопиримидин-3-оксид. Это соединение получают аналогично способу примера 1, Смесь 9,9Ог(О,О396 МОл ) N -циклогексил-2-цианоацетамида и 8,83 г (О,О596 мол ) фторбората триметил оксони в 80 мл сухого хлористого метилена перемешивают 3,25 час в атмосфере азота . Затем медленно добавл ют раствор 10 г карбоната кали в 1О мл воды, потом смесь перемешивают 30 мин. Продукт выдел ют аналогично примеру 1. В полученное масло добавл ют 2,25 г (0,0536 мол , О,9 эквивалента ) цианамида и 30 мл абсолютного этанола. После перемешивани в атмосфере азота в течение 2,5 час добавл ют 4,2 г (О,Обо мол ) гидроксиламингидрохлорида, 8,2 г (0,100 мол ) ацетата натри и ЗОмп абсолютного этанола. Эту смесь перемешивают 15 час, разбавл ют затем 15О мл воды с последующей экстракцией хлористым метипеном . Экстракт концентрируют и хроматогра фируют на силикагеле, получа 8,29 г (62% кристаллического продукта. Его кристаллизуют из кип щей смеси ацетонитрил-метанол, получа первую порцию 5,75 г с. т. пл. 218220°С (43%). Вычислено,%:С 53,79; Н 7,68; N 31,37. Clo l7«5°Найдено ,%: С 53,50; Н 8.О7; К 31,О8. Пример 6. 6-(К, N -Лиаиклогексиламино )-2,4-диаминопиримиди1 -3-оксид. Смесь 4,55 г (0,0183 мол ) Н-(2-цианоацетил )-N И-ДИциклогесиламина и 3,25 г (О,О219 мол ) фторбората триметилоксони в 50 мл хлористого метилена перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре . Через 24,5 час добавл ют раствор 4,0 г карбоната кали в 4,0 мл воды.Смесь перемешивают полчаса. Органическую фазу сливают, объединенные органические фазы промывают 10%-ным раствором карбоната кали (водным). После сушки карбонатом кали органическую фазу концентрируют в вакууме . В полученное масло добавл ют раствор 1,2Ог цианамида в 15 мл абсолютного этанола. Затем 40 час перемешивают и добавл ют 3,82 г (0,О54 мол ) гидроксиламингидрохлорида и 6,ОО г (0,073 мол ) карбоната кали и 68 час перемешивают. Потом реакционную смесь хроматографируют на силикагеле, получа 6,84 г кристаллического продукта, который перекристаллизовывают из метано- ла-ацетонитрила, получа 2,75 г (57%) продукта . Вычислено,%; С 58,12; Н 8,95; N 21,18. 1б 17 5°- 2«Найдено , %:С 58,08; Н 8,52; К 21,53. Пример 7. 6-( M,N-ди-н-Бyтил)-2 ,4-диaминoпиpимидин-3-oкcид, Смесь 7,14 г(О,О364мол ) N -(2-цианоацетип )- ,N-ди-н-бyтиламина и 6,47 г (О,О437 мол ) фторбората триметилоксони в 8Омл хлористого метилена перемешивают 7,5 час. Затем добавл ют раствор 7 г карбоната кали в 7 МП воды. После получасового перемешивани органическую фазу сливают, остаток промывают хлористым метиленом, объединенные органические фазы промывают 10%ным водным раствором карбоната кали и высушивают карбонатом кали . Раствор концентрируют в вакууме, добавл затем 1,53 г (0,0364 мол ) цианамида в 20 мл этанола. Через 16 час добавл ют 3,79 г (0,0546 мол ) гидроксилами ггидрохлорида и 5,97 г (О,О728 мол ) карбоната кали . Смесь перемешивают 48 час. С помощью хроматографии на сипикагеле получают 2,15 г (23%) кристаллического продукта, который перекристалпизовывают из метанола-ацетонитрипа, т. пл. 186,5-188°С.

Вычиспено,%:С 55,80; И 9,15; Н 27,65.

С НззКдОНайаеноД: е 56,89; Н 9,24; N 27,65.

Пример 8. 6-(Н-Метиламино)-2,4-циаминопиримй дин- З-оксид,

Это соединение получают аналогично примеру 1. Смесь 12,ОО г (0,122 мол ) Ы-метип-2-цианацетамида и 23,53 г (0,159 моп ) фторбората триметилоксони в 60 мп хлористого метилена перемешивают 16 час. Затем медленно добавл ют 2О г карбоната капи в 20 мл воды. После обработки аналогично примеру 1 в энольный эфир добавл ют 6,13 г (0,146 мол ) цианамида и 4О мл абсолютного метанола. После перемешивани в течение Ю час добавл ют 12,72 г (0,183 мол ) гидроксиламингидрохлорида, 2О,О г (0,244 мол ) карбоната кали и 4О мл этанола. Эту смесь перемешивают в атмосфере азота 4 дн . Смесь концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле , получа 14,7 г (78%) кристаллического 6- (К -метиламино )-2,4-аиаминопиримидин-3-оксида (раэложение при 188 С).

Пример 9. 6-Пиперидино-2,4-диаминопирими дин- З-оксид.

Раствор 50,О г (0,329 мол ) И-(2-цианоацетип )-пиперицина и 37,5 г метилфторсульфоната в 20О мл хлористого метилена 72 час перемешивают в ат юсфере азота при 25°С. Реакционную смесь медленно выливают в размешиваемый раствор 50 г карбоната кали в 150 мл воды. Через полчаса органическую фазу сливают, остаток промывают быстро 10%-ным водным раствором карбоната кали и высушивают карбонатом кали . Хлористый метилен удал ют в вакууме . Раствор 13,82 г (0,329 мол ) цианамида в 20О МП абсолютного этанола до- бавл ют в масло. Через 6 час добавл ют 22,86 г (0,329 мол ) гидроксиламингидрохлорида и 45,4 г (0,329 мол ) карбоната кали . Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 63 час. Реакционную смесь концентрируют до 100мл затем добавл ют 6О г силикагел , фильтруют и смесь еще концентрируют. Хроматографией на силикагеле этой смеси получают 21,9 г () кристаллического 6-пиперидино-2 ,4-диаминопирим{ дин-3-оксиаа. Порцию в 17 г перекристаллизовывают из метанолаацетонитрила , получа 14,0 продукта.

При другой обработке продукта взаимодействи мегипфторсульфоната с Ы -(2-цианоацетил )-пипер идином в реакционную смесь добавл ют эквивалент метилата натри в метаноле . Энольный эфир спивают с осажденного натрийфторсупьфоната. Органическую фазу концентрируют и подвергают непосредственному взаимодействию с цианамидом в спиртовом растворителе. Продукт этого синтеза идентичен продукту примера 9, аналогичен и выход целевого продукта.

Пример 10. 5-Ме т и л -6-пиперидино-2 ,4-диаминопирими дин-З-оксид.

Смесь 13,16г(0,0793мол );- N-(2-циано-2-метилацетил )-пипе идина и 11,74 г (о,0793 мол ) фторбората триметилоксони в 1ОО мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 48 час добавл ют 17г 25%ного метилата натри в метаноле. Смесь перемешивают полчаса, органическую фазу фильруют и концентрируют. В полученное масло добавл ют раствор 3,33 г цианамида и 10,94 карбоната кали в 5О мл абсолютного этанола . После перемешивани в течейие 72 час добавл ют 5,51 г (0,0793 мол ) гицроксиламингидрохлорида .

После перемешивани в течение 72 час реакционную смесь хроматографируют на силикагеле , получа 2,27 г желтого масла, ЯМРспектр которого соответствует указанной структуре продукта.

Пример 11. 6-Пирролидино-2,4-диами нопиримидин-3-окс ид.

Смесь 5,0г (0,0362 мол ) N-( 2-циано-. -2-ацетил)-пирропидйна и 5,35 г (О,О362 мол ) фторбората триметилоксони в 12О мл хлористого метилена перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 24 час добавл ют раствор 5,4 карбоната кали в 5,4 мл воды, затем смесь перемешивают ЗО мин. Органическую фазу сливают , объединенные органические фазы промывают 1О%-ным водным раствором карбоната кали . После сушки карбонатом кали органическую фазу концентрируют в вакууме. В полученное масло добавл ют раствор 1,25 г цианамида в 1ОО мл абсолютного этанола. Затем 19 час перемешивают, после чего добавл ют 2,О7 г (0,О298 мол ) гидроксиламингидрохлорида и 4,12 г (0,0298 мол ) карбоната кали . После перемешивани в течение 30 час реакционную смесь хроматографируют , получа 3,28 г кристаллического продукта, который перекристаллизовывают из метанола-ацетонитрила, получа 1,9О г (33%) продукта.

Пример 12. Из N -метил-Н-этил-2-циано-2-метилацетамида получают 6-( Itметил-К-этил )-амино-5-метил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид; из N-циклопентил-2-циано-3-бутенилацетамида - 6-(Н-циклопентил )-амино-5-(2-бутенил)-2,4-диаминопиримидин-З-оксид; и из М ( 3-фeнилпeнтил )-(2-циaнo)aueтил мopфoлинa - 6-морфолино-5- (3-фенилпентил)-2,4-диаминопиримидин-З-оксид .