JPS60190753A - 中間体の製法 - Google Patents

中間体の製法

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JPS60190753A
JPS60190753A JP60024576A JP2457685A JPS60190753A JP S60190753 A JPS60190753 A JP S60190753A JP 60024576 A JP60024576 A JP 60024576A JP 2457685 A JP2457685 A JP 2457685A JP S60190753 A JPS60190753 A JP S60190753A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は中間体の製法に関する 〔先行技術〕 トリアミノピリミジンＮ−オキシド類はこの技術に知ら
れている。合衆国特許第３，４６１，４６１号は特定的
にある種の６−アミノ−４−（置換アミフラー１，２−
ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノピリミジン類を
開示しまた特許請求している。合衆国特許第３，４６１
．４６１号によると、これらの化合物は防蛾剤との塩形
成、酸洗い阻止剤の形成における助剤および薬学用途、
特に抗高血圧効果のような種々の有用性をもっている。
合衆国特許第３．４６１．４６１号の主題物質からなる
化合物類は、Ｎ−オキシド互変異性体類として本明細書
中で参照されるであ吊、′つ。ピリミジン環系の番号付
けは、最近ケミカルアブストラクトが採用した番号伺け
に従うために変更される。すなわち合衆国特許第３，４
６１，４６１号の化合物類は２，４−ジアミノ−６−ア
ミノピリミジ／−３−オキシドと名付けられるであうう
。
Ｒ，／″＼Ｒ２ これらの化合物類をつくる方法は合衆国特許第３．４６
１，４６１号に明らかにされている。この特許の第５欄
第１５行から第７欄第ｉｏ行を参照。強塩基の存在下に
アルキルシアンアセテートをダアニジンと反応させると
、２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジンを生ず
る。次にこの生成物をオキシ塩化燐と反応させると、２
．４−ジアミノ−６−クロロピリミジンを生ずる。後者
の化合物を合成するその代わりの方法は、バルビッール
酸をオキシ塩化燐と反応させて２，４．６−　）リクロ
ロピリミジンを生じ、これをアンモニアと反応させて２
，４−ジアミノ−６〜クロロピリミジンを得る方法であ
る。次に６−クロロ化合物を非置換又は３個までのハロ
ゲン原子で置換されているフェノールのフェノキシト塩
と反応させる。この方法でつくった６−フェノキシ置換
ピリミジンを単離して置換過安息香酸のような過カルボ
ン酸と酸化させると、それによって２，４−ジアミノ−
６−フェノキシ置換ピリミジン−３−オキシドを生成す
る。この化合物は次でＸＨ（Ｘは望むアミノ官能基）と
の反応によって望む６−アミノ置換化合物に転化される
。
代りの径路は６−クロロピリミジンを単離して、フェノ
キシによるクロロの親核性変位前に対応するＮ−オキシ
ドへ転化させること以外は上の反応順序に従う。これら
の方法は幾分やっかいで潜在合成する新しい方法が今開
示される。特定的に６れた。これは先行の調製法のコス
トおよび危険性を著しく減少させたもので、ある。
Ｒｓ置換２−シアノアセトアミド（式Ｉ）を不活性有機
溶媒の存在下にＯ−アルキル化させてエノールエーテル
（式■） 〔式中Ｒはアルキル化剤からのアルキル〕形成さをｖａ
ｔｓ、これ体ヒドロキシルアミンおよび塩基と反応させ
、それによって６−アミノ−５−（任意に置換されてい
る）　−２，４−ジアミノピリミジノー３−オキシド（
式■） ０ ↑ Ｒ１／ゝＲ２ を形成させうる。ここでＲ１およびＲ３は同じ又は別の
ものであり、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル５
〜８個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選ば
れ、またＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子
と一緒にピペリジノ又はピロリジノを形成する。Ｒ，Ｖ
′ｉ水素又は低級アルキルからなる群から選ばれる。
本発明の方法によってつくられる化合物類■は、また互
変異性型、すなわち弐■ａおよび■’ｂの形で存在しつ
る。
ＯＨＱｌ（ （ＩＶ　ａ）　（ＩＴ　ｂ） 便宜上、化合物類は以下に式■型でのみ述べる。
しかし本発明の方法によってつくられる化合物類が互変
異性型の混合物となる見込みがあり、その組成ｔｉＲ，
、Ｒ，、およびＲ３の本性および環境のような因子に左
右されることは理解されよう、ある場合には、一方又は
他方の型が優勢となる。
式■のプロピオニトリルは下の式Ｖのアクリロニトリル
として互変異性型で存在しうる。
化合物の正確な型は、化合物が存在する環境および特定
の置換基に左右されるであろう。例えばＲ３ハ２ 結晶型がプロピオニトリルとして存在する。
１〜１０個の炭素原子のアルキルの例はメチル、エチル
、フロプル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、
ノニル、デンル、およびそれらの異性体型である。５〜
８個の炭素原子の７クロアルキルは、ンクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチ
ルである。
本方法のＲ８置換ンアノアセトアミド出発材料は既知方
法によって都合よくつくることができる。
例えば適当なＲ８置換基をもつシアノ酢酸エステル（式
■） Ｒ８ ＮＧ　−Ｃ−Ｇｏ、−１ルキル（ｖＩ）は、所望のＲ１
”Ｊ置換基をもつアミン（式■）Ｒ６ と反応させることができる。
化合物■の例は次のものである。
エチル？−メチルー２−シアンアセテート、エチル２−
７７ノアセテート、 エチル？−（１−ブチル）−２−７アノアセテ′−ト、 ２−シアノ−２−Ｒ８酢酸エステルをつくる都合のよい
方法は、塩基で誘発されるＲ、　Ｙとエチル−２−シア
ンアセテートとの反応によるものである。
ここでＲ，Ｙけアルキル化試薬でｈｈ、Ｙはハロゲン又
はサルフェートである。
次に２−シアノ−２−Ｒ３置換酸アミドを適当な条件下
に適当な試薬によって０−アルキル化する。
例えばトリアルキルオキソニウムフルオロボレート又は
アルキルフルオロスルホネートを使用できチルにＲとし
て入る反応体のアルキル官能基は、次の反応段階で分子
を離れ望む生成物中には見い出されないため大して重要
ではない。その結果。
アルキル基Ｒ中の炭素原子東は、それほど有意義なもの
ではない。８個の炭素原子のアルキル基金使用できるが
好ましくは４個を越えない炭素原子のものである。フル
オロボレート又はフルオロスルホネートを使用する時に
は、メチル又はエチルアルキル基、特にメチルが好まし
い。アルキルフルオロボレート又はフルオロスルホネー
トヲ使用するアルキル化後、反応混合物をアルキル化試
薬およ、び反応溶媒にもよるが１１種々の塩基類、すな
わち炭酸カリウム、ピリジン、およびナトリウムメトキ
シドによって中和する。
エノールエーテルの製造に使えるそのほかの反応体ハ、
ジメチルサルフェートのような低級ジアルキルサルフェ
ートである。これは、好ましくはアルキルがメチルの場
合の低級アルキルフルオロスルホネートの触媒量と組合
わせにできる。
反応を迅速に進めるために、二つの反応体が互いに十分
な溶解度を提供しない場合には、溶媒を使用すべきであ
る。使用できる型の溶媒は、反応体の少くとも一方、好
ましくは両方が可溶な不活性有機溶媒である。「不活性
」という用語は、反応過程に悪影響を与えないような有
機溶媒を定義するために使われる。極性溶媒も使用でき
るが、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン
等のような非極性溶媒を使うのが好ましい。
０−アルキル化が生ずる温度は臨界的ではない。
反応は２５℃で順調に進行する。しかしそれより高温、
又は低温、例えば約０℃ないし約ｌＯＯ℃、好ましくは
約２０ないし約５０℃が容易に使用できる。
この時点で反応生成物を７アナミドと直接に反　′応さ
せると、２−　Ｒ３−３−（シアニミノ）−３−ＮＲＩ
Ｒ２プロピオニトリル（Ｉ［Ｉ）をつくることができる
。
低級アルコール、例えば１〜４個の炭素原子のアルコー
ルを追加溶媒として加えるのが好ましい。
アルコールはエノールエーテルを含有する反応混合物又
は部分的に精製されたエノールエーテル反応混合物、す
なわちエーテル製造段階で使われた溶媒の大部分を除去
してしまったあとのエノールエーテルに加えることがで
きる。
シアナミドのエノールエーテルへの添加ハ、５℃で容易
に実施される。しかし反応は約θ℃ないし約１００℃、
好ましくは約２０℃ないし約６０℃の温度で容易に実施
できる。
前の段階でつくられるプロピオニトリルを次にヒドロキ
シルアミン又はヒドロキシルアミン塩、例ｔばヒドロキ
シルアミン塩酸塩、および塩基と反応させると、望む６
−アミノ−５−（任意に置換されている）　−２，４−
ジアミノピリミジン−３′−オキシドがつくられる。プ
ロピオニトリルはその成分混合物、とくにアルコール性
溶媒から分離する必要がない。もしも十分なアルコール
が存在しない場合には、ヒドロキシルアミン塩および塩
基と共に追加アルコールを加えるべきである。使用の特
定塩基は、甚しく有意義ではない。適当な濃度と化学量
論量の任意の弱塩基又は強塩基を使用できる。使用でき
る塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸カリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、およ
びピリジンである。好ましい塩基は比較的温和な塩基、
例えば弱酸の塩類又は炭酸カリウムである。
この最後の反応を実施し得る温度は、約０°ないしアル
コール溶媒の還流温度、好ましくは約田ないし約６０℃
である。反応は５℃で容易に実施され３−オキシドは、
通常のクロマトグラフィ、抽出又は結晶化方法によって
溶液から回収される。
薬学的に受入れられる酸付加塩類は、ピリミジン−３−
オキシドを標準的な条件下に適当量の酸と反応させるこ
とＫよって容易につくられる。モノ、ジ、又はトリ酸付
加塩、又はそれらの混合物はこの方法でつくられる。適
当な薬学的に受入れられる酸付加塩類の例は、硫酸、硝
酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、安息香酸、サリチ
ル酸、グリコール酸、こはく酸、ニコチン酸、酒石酸、
マレイン酸、りんご酸、ノζモイツクアシツド、メタン
スルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ピクリン
酸、乳酸等の塩類である。
実施例１　６−ビペリジノー２，４−ジアミノピリミジ
ン−３−オキシド 乾燥塩化メチレン１２０＋＋＋７４中のＮ−（２−シア
ノアセチル）ピペリジン１１．４４Ｆ　（０，０７５３
モル）とトリメチルオキソニウムフルオロボレート１０
．９５ｔ　（０，０７３９モル）の溶液を５℃で窒素下
に２４時間かＳｔぜる。トリメチルオキソニウムフルオ
ロボレートの供給は、メチルエーテル、エビクロロヒド
リン、およびＢＦ３エーテレートの反応から直接に得ら
れる。反応が終了してから、水１１ｒｎ！、中のに２Ｃ
ｏ３１１．Ｏｒの溶液を徐々に加える。反応混合物を加
分間かきまぜる。有機相を白色凝固物から傾斜させ、水
中の１０４　Ｋ２ＣＯ３５０−中に注いだ０残留物を′
塩化メチレンで数回洗い、有機相を一緒にする。有機相
を１０　％　Ｋ２ＣＯ３水溶液に対して分配し、無水に
２ＣＯ３上を通過させて乾燥踵真空下に濃縮する。濃縮
液を無水エタノール６０　ｍｌに溶解する。
−すくい分１９ｍｇ　（０，０２３４モル）を取り出す
。これにに２ＣＯ３６，７９ｆ　（０，０４９２モル）
、ヒドロキシルアミン塩酸塩２．５７？　（０，０３６
９モル）、および無水エタノール３Ｑｍｇを加え、混合
物を５℃で１６時間かきまぜる。反応混合物を溶媒蒸発
によってシリカゲル上に被覆させる。吸着物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィ処理にかけると、結晶生成物２
．１０？（４３％）を生ずる。生成物を最少量のメタノ
ールに溶解し、アセトニトリルを加えながら混濁が始ま
るまで濃縮することによって、生成物をメタノールＣＨ
３ＣＮから畏結晶させる。１．７０Ｓ’の収量（３５チ
再結晶材料、分解点的２６０℃）が得られる。
分析　ＣｏＨｘ５Ｎ５０ 計算値：　Ｃ，５１，６６ｉ　Ｈ，７，２２ｉ　Ｎ、３
３．４７測定値　Ｃ，５１，３７；　Ｈ，７，１７ｉ　
Ｎ、３３．６９実施例２　６−エチルアミノ−２，４−
ジアミノピリミジン−３−オキシド 実施例１の化合物と同じ方法でこの化合物をつくる。Ｎ
−エチル−２−シアノアセトアミド６．８０？　（０，
０６６７モル）とトリメチルオキソニウムフルオロボレ
ート９．８７Ｆ　（０，０６６７モル）をＣＨ２Ｃｌ２
１００ｒｎ／！中において、２５℃で１６時間かきまぜ
る。Ｎ２０１Ｑｍｅ中のに２ＣＯ３１Ｑ　Ｓ’の溶液を
徐々に加える。実施例１の通常の仕上げ手順後、シアナ
ミド２．８（１７塩酸塩６．９５９　（（，１，１００
５モル、１．５当量）　Ｋ２ＣＯ３１３，８１？　（（
ＬＩ００５モル）および乾燥エタノール５０ｍ１を加え
る。混合物を２５℃で１６時間かきまぜる。
この混合物を濃縮後、これをシリカゲル上でクロマトグ
ラフィ処理すると、結晶生成物５．５３ｙ（４９，０％
　）を生ずる。これをＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮから再結晶
させると、３．．６０ｒ　（分解点２７１°）を生ずる
。もう一度ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＩＪから再結晶させると
、３．２０９（分解点２７５℃）を生ずる。
分析　Ｃ，Ｈよ、Ｎ５０ 計算値二Ｃ，４２，５９；　Ｈ，６，５０；　Ｎ、４１
．４＋３測定値：　Ｃ，４２，９１；Ｈ，６，４９ｉ　
Ｎ、４１．３６実施例３　６−ｎ−デシルアミノ−２，
４−ジアミノピリミジン−３−オキシド この化合物は実施例１の化合物と同じ方法でつくラレる
。Ｎ　−（ｎ　−テシル）−２−シアノアセトアミド１
２．９５９　（０，０５７８モル）を２５℃でトリメチ
ルオキソニウムフルオロボレート８．５６９（０，０５
７８モル）と反応させる。四時間後、水９　ｍｌとに２
ＣＯ３９ｆの溶液を加え、３０分間かきまぜる。
エノールエーテルを通常の方法で単離する。生ずン塩酸
塩６．０２９（０，０８６７モル、１．５当量）、炭酸
カリウム９．４７ｙ　（ｏ、１１６モル、２．０当量）
および乾燥エタノール５０ｍｅを加える。これを１６時
間かきまぜ、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィ
処理すると、ピリミジン７．５１Ｆを生ずる。これを熱
したＣＨ３ＣＮ、’Ｍｅ　ＯＨから再結晶させると、生
成物５．６（１（３４係）、融点１１８°、を生ずる。
分析　Ｃ，４Ｈ２，Ｎ５０ 計算値：　Ｃ，５９，７５；　Ｈ，９，６７；　Ｎ、２
４．７３測定値：　Ｃ，６０゜１５ｉ　Ｈ，９，５６：
　Ｎ、２４．７３実施例４　６−ｎ〜ブチルアミノ−２
，４−ジアミノピリミジン−３−オキシド この化合物は実施例１の化合物と同じ方法でつくられる
。乾燥ＣＨ２Ｃ１２８０ｍｅ中（７）　Ｎ　−（ｎ　−
）ｆ　ル）−２−シアノアセトアミド８．６５ｒ　（０
，０６１７モル）トリメチルオキソニウムフルオロボレ
ート８．３５ｆ　（０，０５６４モル）の混合物を、窒
素下に２５℃で４時間かきまぜる。水９　ｍｌｌ中のに
２Ｃ○３９１の溶液を徐々に加え、３０分間かきまぜる
。次にエノールエーテル生成物を実施例１の仕上げと同
様な方法で単離する。生ずる油にシアナミド２．１３１
（ｏ、ｏｓｏｒ　、　（１，ｇ当量）および乾燥エタノ
−／ｌ／　２０　ｒｎｅ酢酸ナトリウム１２．３ｆｌ　
Ｓ’　（０，１５％　ル）、および乾燥エタノール２０
　ｍｇを加える。これを１７時間かきまぜる。反応混合
物を水３００　ｍｌで希釈し、連続的にＣＨ２Ｃｌ２で
抽出する。抽出液を７０　ラシ／Ｌ／　（Ｆｌｏｒａｓ
ｉｌ　）上でクロマトグラフィ処理する。生成物を熱し
たＣＨ３ＣＮ　／メタノールから結晶化させると、結晶
性生成物ｓ、ｏ　ｙ　（４５％　）を生ずる。これをさ
らに２回再結晶させると、融点２２１〜２２２．５℃の
材料を与える。
分析　ｃ８Ｈ，５Ｎ５０ 計算値：　Ｃ，４８，７１；Ｈ，７，６６；　Ｎ、３５
．５１測定値：　Ｃ，４９，００；　Ｈ，７，７３；　
Ｎ、３６．１６実施例５　６−シクロヘキジルアミノー
２．４−ジアミノピリミジン−３−オキシド この化合物は実施例１の化合物と同じ方法でつくられる
。乾燥ＣＨ２Ｃ１２８０ｒｎｅ中のＮ−シクロへキシル
−２−シアノアセトアミド９．９０？　（０，０５９６
モル）およびトリメチルオキソニウムフルオロボレート
ｓ、ｓ３ｐ　（０，Ｃ１５９６モル）の混合物を窒素下
に３．２５時間かきまぜる。水１０　ｍｅ中のＫａＣＯ
３１０ｙの溶液を徐々に加え、混合物を加分間かきまぜ
る。生成物を実施例１のとおりに単離する。生ずる油に
シアナミドｚ、２５ｙ　（０，０５３６モル、（）１ｇ
当量）および無水（０，０６０モル）、酢酸ナトリウム
８．２　ｆ　（０，１Ｃ１Ｏモル）および乾燥エタノー
ル３０ｍ１を加える。この混合物を１５碕間かきまぜる
。反応混合物を水１５０ｒｕｅで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２
で連続的に抽出する。抽出液を濃縮し、シリカゲル上で
クロマトグラフィ処理すると、結晶生成物８．２９Ｆ　
（収率６２％）を生ずる。
これを沸とうするＣＨ３ＣＮ、／ＭｅＯＨから結晶化さ
せると、最初の収護物５　、７５９を生ずる。融点２１
８〜２２０　℃（収率４３チ）。
分析　’４０Ｈ１７Ｎ５０ 計算値：　Ｃ，５３，７９；　Ｈ，７，６８；　Ｎ、３
１．３７測定値：　、Ｃ，５３，５０ｉ　Ｈ，８，（＋
７ｉ　Ｎ、３１．０８実施ｆｌ　６−（Ｎ、Ｎ−ジシク
ロへキシルアミノ）　−＝　２．４−ジアミノピリミジ
ン−３−オキシド 塩化メチレン５０ｍ６中のＮ−（２−シアノアセチル）
　−Ｎ、Ｎ　−ジシクロヘキシルアミン４．５５９（０
，（１１８３モル）およびトリメチルオキソニウムフル
オロボレー）　３．２５９　（０，０２１９モル）の混
合物を窒素下に室温でかきまぜる。２４．５　時間後、
水４、Ｑ　ｍｅ中の炭酸カリウム４，０２の溶液を加え
る。
混合物を３０分間かきまぜる。有機相を傾斜させ、−緒
にした有機物を１０係炭酸カリウム水溶液で洗う。炭酸
カリウム上で乾燥後、有機相を真空下に濃縮する。乾燥
エタノール１５　ｍｅ中のシアナミド（０，０５４モル
）および炭酸カリウム６．００ｆ　（０，０７３モル）
を加える。６８時間かきまぜてから反応混合物全シリカ
ケル上でクロマトグラフィ処理すると、結晶生成物６．
８４９を生じ、これをメタノール／アセトニトリルから
再結晶させると、生成物２．７５Ｆ（５７係）を生ずる
。
分析　Ｃ１６Ｈよ７Ｎ５０−・１．４ＨａＯ計算値：　
Ｃ，５８，１２；　Ｈ，８，９５；　Ｎ、２１．１８測
定値：　Ｃ，５８，０８ｉ　Ｈ，８，５２ｉ　Ｎ、２１
．５３実施例７６−（Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−ブチ≦ごぢｍ−
２，４−ジアミノピリミジ／−３−オ キシド 塩化メチフッ８０ｍｅ中のＮ−’（２−シアノアセチル
）　−Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミン７、ｘ４ｙ　（ｏ
、ｕ３６４モル）およびトリメチルオキソニウムフルオ
ロボレート６．４７ｇ（０，ｏ４３７モル）の混合物を
７．５時間かきまぜる。水７　ｍｅ中の炭酸カリウム７
２の溶液を加える。３０分かきまぜてから、有機相を傾
斜させる。残留物を塩化メチレンで洗う。−緒にした有
機物を１０係炭酸カリウム水溶液で洗い、炭酸カリウム
上で乾燥させる。溶液を真空下にａｍする。
アミン塩酸塩３．７９ｙ　（ｃｉ、ｏｓ４６モル）およ
び炭酸カリウム５．９７１　（０，０７，２８モル）を
加える。混合物を４８時間かきまぜる。シリカゲル上の
クロマトグラフィは結晶生成物２．１５ｙ　（２３％　
）を生じ、これをメタノール／アセトニトリルから再結
晶させる。
融点１８６．５〜１８８°０ ０　＠　”　１２　Ｈ２，３Ｎ５０ 計算値：　０，５６．８９；　Ｈ，９，１５；　Ｎ、２
７．６５測定値：　０，５６．８９；Ｈ，９，２４；Ｎ
、２７．６５実施例８　６−（Ｎ−メチルアミノ）　−
２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシド この化合物は実施例１の化合物と同じ方法でつくられる
。塩化メチレン６０　ｍｌ中のＮ−メチル−２＝シアノ
アセトアミド１２．００　ｒ　（０，１２２モル）およ
びトリメチルオキソニウムフルオロボレート２３．５３
　Ｆ　（０，１５９モル）の混合物を】６時間かきまぜ
る。水２０　ｍｌ、中の炭酸カリウム２０７の溶液を徐
々に加える。実施例１に述べたように仕上げた後、シア
ナミド６．１３Ｆ　（０，１４６モル）および乾燥エタ
１２．７２　？　（０，１８３モル）　、炭酸カワウＡ
２０．０ｆ（０，２４４モル）およびエタノール４０Ｔ
ｎｌを加える。
この混合物を窒素下に４日間かきまぜる。混合物を真空
下に濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィ処理する
と、結晶性６−（Ｎ−メチルアミン）＝２．４−ジアミ
ノピリミジン−３−オキシド１４．７２（７８噛）、分
解点１８８°、を生ずる。
実施例９　６−ビペリジノー２，４−ジアミノピリミジ
ン−３−オキシド 塩化メチレン２００　ｍｌ、中のＮ−（２−シアノアセ
チル）−ピペリジンｓｏ、ｏｙ　（０，３２９モル）と
メチルフルオロスルホネート３７．ｓｙ　（０，３２９
モル）の溶液を５℃で窒素下に７２時間かきまぜる。反
応混合物を水１５０ｍ１！中の炭酸カリウム５０　Ｆの
かきまぜ□　た溶液に徐々に注ぐ。ぶ）分径、有機相を
傾斜させる。残留物を塩化メチレンで洗う。−緒にした
有機相を１０係炭酸カリウム水溶液で手ばやく洗い、炭
酸カリウム上で乾燥させる。塩化メチレンを真空下に除
去する。乾燥エタノール２００７中のシアｒ（ｏ、３２
９モル）と炭酸カリウム４５．４ｒ　（０，３２９モル
）を加える。混合物を窒素下に６３時間機械的にかきま
ぜる。反応物を約１００ｍ１に濃縮し、シリカゲル６０
７を加え、混合物を更に濃縮する。上の混合物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィ処理すると、結晶性６−ビペ
リジノー２．４−ジアミノピリミジ／−３−オキシド２
１．９ｆ　（３２係）を生ずる。
１７２の分量をメタノール／アセトニトリルから再結晶
させると生成物１４．０９を生ずる。
メチルフルオロスルホネートとＮ　−（２−シアノアセ
チル）−ピペリジンの反応のもう一つの仕上げでは、メ
タノール中のナトリウムメトキッド当量を反応混合物に
加える。エノールエーテルを沈殿物ナトリウムフルオロ
スルホネートから傾斜させる。有機相を濃縮し、アルコ
ール溶媒中のシアナミドと直接に反応させる。合成の残
りの部分は実施例９と同様である。この変法を使用して
比較しうる収量が得られる。
実施例１０　５−メチル−６−ビベリジノー２，４−ジ
アミツピリミジン−３−オキシ ド 塩化メチレン１００　ｍｅ中のＮ−（２−シアノ−２−
メチルアセチル）−ピペリジン１３．１６９（０，０７
９３モル）とトリメチルオキソニウムフルオロボレート
１１．７４７（（１，０７９３モル）の混合物を窒素下
に一室温でかきまぜる。４８時間後、メタノール中の２
５％ナトリウムメトキシド１７？を加える。混合物を閣
分間かきまぜる。有機相をろ過して濃縮する。生ずる油
に乾燥エタノール５０　ｍｌｌ中のシアナ塩酸塩５．５
１り（（１，０７９３モル）を加える。７２時間かきま
ぜてから、反応混合物をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィ処理すると、黄色の油２．２７９’を生ずる。この油
は強い塩化第二鉄試験を与え、ｎｍ’ｒは生成物構造と
一致していた。
実施例１１　６−ビロリジ７−２，４−ジアミノピリミ
ジン−３−オキシド 塩化メチレン１２０　ｍｅ中のＮ−（２−シアノ−２−
アセチル）−ピロリジン５．（ＨｌＦ　（０，０３６２
モル）とトリメチルオキソニウムフルオロボレート５．
３５２（０１０３６２モル）の混合物を窒素下に室温で
かきまぜる。２４時間後、水５．４ｍｌ中の炭酸カリウ
ム５．４７の溶液を加える。混合物を３０分間かきまぜ
る。有機相を傾斜させ、−緒にした有機相を１０係炭酸
カリウム水溶液で洗う。炭酸カリウム上で乾燥後、有機
相を真空中で濃縮する。生ずる油に乾アミン塩酸塩２．
０７９　（０，ｆ）２９８モル）および炭酸カリウム４
．１２ｆ　（０，０２９８モル）を加える。３０時間か
きまぜてから、反応混合物をクロマトグラフィ処理する
と、結晶生成物３．２８９を生ずる。これをメタノール
／アセトニトリルから再結晶させると、生成物１．９０
９　（３３チ）を生ずる。
分析　０８Ｈ０３Ｎ５ 計算値：　Ｃ，４９，２２ｉ　Ｈ，６，７１ｉ　Ｎ、３
５．８８測定値：　Ｃ，４９，６５ｉ　Ｈ，６，６８ｉ
　Ｎ、３６．３７実施例＋２　３−シアニミノー３−ピ
ペリシップ旧ビオニトリル 塩化メチレン５Ｑ　ｍ６中のＮ−（２−７アノアセチル
）−ピペリシソ５．０Ｏｆ　（０，０３２９モル）とト
リメチルオキソニウムフルオロボレート５．ｏｏｙ（０
，０３３８モル）の混合物を２５°で窒素下に２３時間
かきまぜる。水５．ＩＪｍｌ中の炭酸カリウム５．０２
の溶液を加え、混合物を３０分かきまぜ、有機相を沈殿
した塩から傾斜させる。ｉｏ％炭障カリウム水溶液で洗
浄後、有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、真空下に濃縮
する。生ずる黄色の油に７アナミド１．３８１　（０，
（１３２９モル）の溶液を加える。５時間後、この溶液
を真空下に濃縮する。生成物混合物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィ処理すると、純粋な３−シアーミノ−３
−ピペリジノプロビオニトリル２．１２ｆを生ずる。融
点７３〜７４．５℃。
分析　Ｃ９Ｈ１２Ｎ。
計算値：　Ｃ，６１，３４；　Ｈ，６，８７；　Ｎ、３
１．７９　、測定値：　Ｃ，６１，６６ｉ　Ｈ，７，（
＋４；　Ｎ、３１．２７ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）Ｔ　：　
６．０７　（２Ｈ、鋭イＳｉｎｇ　、　−ＣＨ２−）、
６．０９〜６．５２　（４Ｈ，ｍ、　Ｎ　（ＣＨｔ）ｚ
）、８．２５　（ｂｒ　ｓｉｎｇ３Ｈ，（−ＧＨｚ−）
ａ）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 〔式中Ｒは１〜８個の炭素原子のアルキル基であシ、か
    つＲ，、＆および凡は特許請求の範囲に定義されたとお
    りである〕のエノールエーテルを不活性溶媒中でシアナ
    ミドと反応させることからなる、 〔式中Ｒ１、Ｒ２および＆は上に定義されたとおりであ
    る〕の２−Ｒ３−３−（シアニミノ）−３ＮＲＩＲ２プ
    ロピオニトリルの製法。 の全部の式で、Ｒ１と＆は同じ又は別のものであって、
    水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル及び５〜８個の
    炭素原子の７クロアルキルからなる群から選ばれ、ｉ：
    　Ｗ　Ｒ１とＲ２はそれらが結合している窒素原子と一
    緒にピペリジノ又はピロリジノを形成し、また現は水素
    又は低級アルキルからなる群から選ばれる。 ２、Ｒ３が水素であシ、Ｒ１とＲ２が同じ又は別のもの
    であって、これらが同じ時には各々ｎ−ブチル又はシク
    ロヘキシルであり、かつＲ１と−が異なる時にはＲ，が
    水素であり、Ｒ２がメチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−
    デシルおよびシクロヘキシルからなる群から選ばれる、
    前記第１項の方法。 ＆ リジンである、前記第１項の方法。 １、Ｒ３が水素である、前記第】項の方法。 ある、前記第１項の方法。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4032559A (en) * 1975-07-28 1977-06-28 The Upjohn Company N,2-dicyanoacetimidates
CH638216A5 (de) * 1977-02-04 1983-09-15 Hoffmann La Roche Oxadiazolopyrimidin-deriate.
US4098791A (en) * 1977-07-29 1978-07-04 The Upjohn Company Process for preparing 3-(cyanimino)-3-amino-propionitriles
CA1103245A (en) * 1978-07-21 1981-06-16 Jean-Claude Muller Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives
EP0042669A3 (en) * 1980-06-23 1982-03-24 The Upjohn Company Compounds and compositions for use in animal feeds
US4308271A (en) * 1980-06-23 1981-12-29 The Upjohn Company Animal feed and process
JPS5973573A (ja) * 1982-09-09 1984-04-25 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− ジアミノピリミジン化合物
LU86695A1 (fr) * 1986-12-01 1988-07-14 Oreal Nouveaux derives de piperazinyl-1 pyrimidine,leur preparation et leur application en therapeutique et cosmetique
LU86960A1 (fr) * 1987-07-31 1989-03-08 Oreal Procede de preparation de piperidino-6 diamino-2,4 pyrimidine oxyde-3 et composes nouveaux
JPH0662567B2 (ja) * 1988-12-27 1994-08-17 麒麟麦酒株式会社 ピリジンカルボキシイミダミド誘導体、その製造中間体、製造法および用途
US5272164A (en) * 1988-12-27 1993-12-21 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Carboximidamide derivatives
JPH02225474A (ja) * 1989-01-04 1990-09-07 Lonza Ag ２，４―ジアミノ―６―ピペリジニル―ピリミジン―３―ｎ―オキシドの製造方法
FR2671082B1 (fr) * 1990-12-28 1993-04-16 Oreal Agent a plusieurs composants ou kit de preparation de la forme sulfo-conjuguee de composes pyrimidino- ou triazino-n-oxyde et procede de mise en óoeuvre.
DE60223683T2 (de) * 2001-06-12 2008-10-30 Ube Industries, Ltd., Ube 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionsäurenitrile, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung von 5-amino-4-nitrosopyrazolen bzw. salzen davon unter einsatz dieser verbindungen
CN111018838B (zh) * 2019-11-25 2022-12-27 重庆东寰科技开发有限公司 吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3461461A (en) * 1965-11-01 1969-08-12 Upjohn Co 6-amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines

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