JPH0219829B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
〔技術分野〕
本発明は中間体の製法に関する。
〔先行技術〕
トリアミノピリミジンN−オキシド類はこの技
術に知られている。合衆国特許第3461461号は特
定的にある種の6−アミノ−4−(置換アミノ)−
1,2−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2−イミノ
ピリミジン類を開示しまた特許請求している。合
衆国特許第3461461号によると、これらの化合物
は防蛾剤との塩形成、酸洗い阻止剤の形成におけ
る助剤および薬学用途、特に抗高血圧効果のよう
な種々の有用性をもつている。 合衆国特許第3461461号の主題物質からなる化
合物類は、N−オキシド互変異性体類として本明
細書中で参照されるであろう。ピリミジン環系の
番号付けは、最近ケミカルアブストラクトが採用
した番号付けに従うために変更される。すなわち
合衆国特許第3461461号の化合物類は2,4−ジ
アミノ−6−アミノピリミジン−3−オキシドと
名付けられるであろう。 これらの化合物類をつくる方法は合衆国特許第
3461461号に明らかにされている。この特許の第
5欄第15行から第7欄第10行を参照。強塩基の存
在下にアルキルシアノアセテートをグアニジンと
反応させると、2,4−ジアミノ−6−ヒドロキ
シピリミジンを生ずる。次にこの生成物をオキシ
塩化燐と反応させると、2,4−ジアミノ−6−
クロロピリミジンを生ずる。後者の化合物を合成
するその代わりの方法は、バルビツール酸をオキ
シド塩化燐と反応させて2,4,6−トリクロロ
ピリミジンを生じ、これをアンモニアと反応させ
て2,4−ジアミノ−6−クロロピリミジンを得
る方法である。次に6−クロロ化合物を非置換又
は3個までのハロゲン原子で置換されているフエ
ノールのフエノキシド塩と反応させる。この方法
でつくつた6−フエノキシ置換ピリミジンを単離
して置換過安息香酸のような過カルボン酸と酸化
させると、それによつて2,4−ジアミノ−6−
フエノキシ置換ピリミジン−3−オキシドを生成
する。この化合物は次でXH(Xは望むアミノ官
能基)との反応によつて望む6−アミノ置換化合
物に転化される。代りの径路は6−クロロピリミ
ジンを単離して、フエノキシによるクロロの親核
性変位前に対応するN−オキシドへ転化させるこ
と以外は上の反応順序に従う。これらの方法は幾
分やつかいで潜在的に危険性がある。 [問題を解決する手段] トリアミノピリミジンN−オキシド誘導体類用
中間体を合成する新しい方法が今開示される。特
定的に6−アミノ−2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−3−オキシド類用中間体を合成する方法が発
見された。これは先行の調製法のコストおよび危
険性を著しく減少させたものである。 R3が水素である2−シアノアセトアミド(式
) を不活性有機溶媒の存在下にO−アルキル化させ
てエノールエーテル(式) 〔式中Rはアルキル化剤からのアルキル〕形成
させる。このエノールエーテルをアルコール性溶
媒中でシアナミドと反応させて本発明の目的の中
間体R3が水素である3−(シアニミノ)−3−ピ
ペリジノプロピオニトリル(式、−NR1R2はピ
ペリジノ) を製造する。これはヒドロキシルアミンおよび塩
基と反応させ、それによつて6−アミノ−5−
(任意に置換されている)−2,4−ジアミノピリ
ミジン−3−オキシド(式) を形成させうる。ここで、R1,R2,R3は上定義
の通り。 本発明で造られる中間体からつくられる化合物
類は、また互変異性型、すなわち式aおよび
bの形で存在しうる。
術に知られている。合衆国特許第3461461号は特
定的にある種の6−アミノ−4−(置換アミノ)−
1,2−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2−イミノ
ピリミジン類を開示しまた特許請求している。合
衆国特許第3461461号によると、これらの化合物
は防蛾剤との塩形成、酸洗い阻止剤の形成におけ
る助剤および薬学用途、特に抗高血圧効果のよう
な種々の有用性をもつている。 合衆国特許第3461461号の主題物質からなる化
合物類は、N−オキシド互変異性体類として本明
細書中で参照されるであろう。ピリミジン環系の
番号付けは、最近ケミカルアブストラクトが採用
した番号付けに従うために変更される。すなわち
合衆国特許第3461461号の化合物類は2,4−ジ
アミノ−6−アミノピリミジン−3−オキシドと
名付けられるであろう。 これらの化合物類をつくる方法は合衆国特許第
3461461号に明らかにされている。この特許の第
5欄第15行から第7欄第10行を参照。強塩基の存
在下にアルキルシアノアセテートをグアニジンと
反応させると、2,4−ジアミノ−6−ヒドロキ
シピリミジンを生ずる。次にこの生成物をオキシ
塩化燐と反応させると、2,4−ジアミノ−6−
クロロピリミジンを生ずる。後者の化合物を合成
するその代わりの方法は、バルビツール酸をオキ
シド塩化燐と反応させて2,4,6−トリクロロ
ピリミジンを生じ、これをアンモニアと反応させ
て2,4−ジアミノ−6−クロロピリミジンを得
る方法である。次に6−クロロ化合物を非置換又
は3個までのハロゲン原子で置換されているフエ
ノールのフエノキシド塩と反応させる。この方法
でつくつた6−フエノキシ置換ピリミジンを単離
して置換過安息香酸のような過カルボン酸と酸化
させると、それによつて2,4−ジアミノ−6−
フエノキシ置換ピリミジン−3−オキシドを生成
する。この化合物は次でXH(Xは望むアミノ官
能基)との反応によつて望む6−アミノ置換化合
物に転化される。代りの径路は6−クロロピリミ
ジンを単離して、フエノキシによるクロロの親核
性変位前に対応するN−オキシドへ転化させるこ
と以外は上の反応順序に従う。これらの方法は幾
分やつかいで潜在的に危険性がある。 [問題を解決する手段] トリアミノピリミジンN−オキシド誘導体類用
中間体を合成する新しい方法が今開示される。特
定的に6−アミノ−2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−3−オキシド類用中間体を合成する方法が発
見された。これは先行の調製法のコストおよび危
険性を著しく減少させたものである。 R3が水素である2−シアノアセトアミド(式
) を不活性有機溶媒の存在下にO−アルキル化させ
てエノールエーテル(式) 〔式中Rはアルキル化剤からのアルキル〕形成
させる。このエノールエーテルをアルコール性溶
媒中でシアナミドと反応させて本発明の目的の中
間体R3が水素である3−(シアニミノ)−3−ピ
ペリジノプロピオニトリル(式、−NR1R2はピ
ペリジノ) を製造する。これはヒドロキシルアミンおよび塩
基と反応させ、それによつて6−アミノ−5−
(任意に置換されている)−2,4−ジアミノピリ
ミジン−3−オキシド(式) を形成させうる。ここで、R1,R2,R3は上定義
の通り。 本発明で造られる中間体からつくられる化合物
類は、また互変異性型、すなわち式aおよび
bの形で存在しうる。
【式】
【式】
便宜上、化合物類は以下に式型でのみ述べ
る。しかし本発明の方法によつてつくられる化合
物類が互変異性型の混合物となる見込みがあり、
その組成はR1,R2、およびR3の本性および環境
のような因子に左右されることは理解されよう。
ある場合には、一方又は他方の型が優勢となる。 式のプロピオニトリルは下の式のアクリロ
ニトリルとして互変異性型で存在しうる。 化合物の正確な型は、化合物が存在する環境お
よび特定の置換基に左右されるのであろう。R3
が水素
る。しかし本発明の方法によつてつくられる化合
物類が互変異性型の混合物となる見込みがあり、
その組成はR1,R2、およびR3の本性および環境
のような因子に左右されることは理解されよう。
ある場合には、一方又は他方の型が優勢となる。 式のプロピオニトリルは下の式のアクリロ
ニトリルとして互変異性型で存在しうる。 化合物の正確な型は、化合物が存在する環境お
よび特定の置換基に左右されるのであろう。R3
が水素
【式】がピペリジンであるので、化合物
の結晶型プロピオニトリルとして存在する。
1〜10個の炭素原子のアルキルの例はメチル、
エチル、プロプル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、オクチル、ノニル、デシル、およびそれらの
異性体型である。5〜8個の炭素原子のシクロア
ルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、およびシクロクチルである。 本方法のジアノアセトアミド出発材料は既知方
法によつて都合よくつくることができる。例えば
シアノ酢酸エステル(式) は、所望のピペリジンであるアミン(式) と反応させることができる。 化合物の例は次のものである。 エチル2−メチル−2−シアノアセテート、エ
チル2−シアノアセテート、エチル2−(1−ブ
チル)−2−シアノアセテート、2−シアノ−2
−R3酢酸エステルをつくる都合のよい方法は、
塩基で誘発されるR3Yとエチル−2−シアノアセ
テートとの反応によるものである。ここでR3Yは
アルキル化試薬であり、Yはハロゲン又はサルフ
エートである。 次に2−シアノ−2−R3置換酸アミドを適当
な条件下に適当な試薬によつてO−アルキル化す
る。例えばトリアルキルオキソニウムフルオロボ
レート又はアルキルフルオロスルホネートを使用
できる。更にジメチルサルフエートのようなアル
キルサルフエートも使用できる。式のエノール
エーテルのエステルにRとして入る反応体のアル
キル官能基は、次の反応段階で分子を離れ望む生
成物中には見い出されないため大して重要ではな
い。その結果、アルキル基R中の炭素原子数は、
それほど有意義なものではない。8個の炭素原子
のアルキル基を使用できるが好ましくは4個を越
えない炭素原子のものである。フルオロボレート
又はフルオロスルホネートを使用する時には、メ
チル又はエチルアルキル基、特にメチルが好まし
い。アルキルフルオロボレート又はフルオロスル
ホネートを使用するアルキル化後、反応混合物を
アルキル化試薬および反応溶媒にもよるが、種々
の塩基類、すなわち炭酸カリウム、ピリジン、お
よびナトリウムメトキシドによつて中和する。 エノールエーテルの製造に使えるそのほかの反
応体は、ジメチルサルフエートのような低級ジア
ルキルサルフエートである。これは、好ましくは
アルキルがメチルの場合の低級アルキルフルオロ
スルホネートの触媒量と組合わせにできる。 反応を迅速に進めるために、二つの反応体が互
いに十分な溶解度を提供しない場合には、溶媒を
使用すべきである。使用できる型の溶媒は、反応
体の少くとも一方、好ましくは両方が可溶な不活
性有機溶媒である。「不活性」という用語は、反
応過程に悪影響を与えないような有機溶媒を定義
するために使われる。極性溶媒も使用できるが、
塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、
キシレン等のような非極性溶媒を使うのが好まし
い。 O−アルキル化が生ずる温度は臨界的ではな
い。反応は25℃で順調に進行する。しかしそれよ
り高温、又は低温、例えば約0℃ないし約100℃、
好ましくは約20ないし約50℃が容易に使用でき
る。 この時点で反応生成物をシアナミドと直接に反
応させると、2−R3−3−(シアニミノ)−3−
NR1R2プロピオニトリル()をつくることが
できる。低級アルコール、例えば1〜4個の炭素
原子のアルコールを追加溶媒として加えるのが好
ましい。アルコールはエノールエーテルを含有す
る反応混合物又は部分的に精製されたエノールエ
ーテル反応混合物、すなわちエーテル製造段階で
使われた溶媒の大部分を除去してしまつたあとの
エノールエーテルに加えることができる。 シアナミドのエノールエーテルへの添加は、25
℃で容易に実施される。しかし反応は約0℃ない
し約100℃、好ましくは約20℃ないし約60℃の温
度で容易に実施できる。 前の段階でつくられるプロピオニトリルを次に
ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩、
例えばヒドロキシルアミン塩酸塩、および塩基と
反応させると、望む6−アミノ−5−(任意に置
換される)−2,4−ジアミノピリミジン−3−
オキシドがつくられる。プロピオニトリルはその
成分混合物、とくにアルコール性溶媒から分離す
る必要がない。もしも十分なアルコールが存在し
ない場合には、ヒドロキシルアミン塩および塩基
と共に追加アルコールを加えるべきである。使用
の特定塩基は、甚しく有意義ではない。適当な濃
度と化学量論量の任意の弱塩基又は強塩基を使用
できる。使用できる塩基の例は、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリ
ウム、トリエチルアミン、およびピリジンであ
る。好ましい塩基は比較的温和な塩基、例えば弱
酸の塩類又は炭酸カリウムである。 この最後の反応を実施し得る温度は、約0゜ない
しアルコール溶媒の還流温度、好ましくは約20な
いし約60℃である。反応は25℃で容易に実施され
る。 本発明の方法によつてつくられる中間体から製
造するピリミジン−3−オキシドは、通常のクロ
マトグラフイ、抽出又は結晶化方法によつて溶液
から回収される。 薬学的に受入れられる酸付加塩類は、ピリミジ
ン−3−オキシドを標準的な条件下に適当量の酸
と反応させることによつて容易につくられる。モ
ノ、ジ、又はトリ酸付加塩、又はそれらの混合物
はこの方法でつくられる。適当な薬学的に受入れ
られる酸付加塩類の例は、硫酸、硝酸、塩酸、臭
化水素酸、燐酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、
グリコール酸、こはく酸、ニコチン酸、酒石酸、
マレイン酸、りんご酸、パモイツクアシツド、メ
タンスルホン酸、シクロヘキサンスルフアミン
酸、ピクリン酸、乳酸等の塩類である。 参考例 1 6−ピペリジノ−2,4−ジアミノピリミジン
−3−オキシド 乾燥塩化メチレン120ml中のN−(2−シアノア
セチル)ピペリジン11.44g(0.0753モル)とト
リメチルオキソニウムフルオロボレート10.95g
(0.0739モル)の溶液を25℃で窒素下に24時間か
きまぜる。トリメチルオキソニウムフルオロボレ
ートの供給は、メチルエーテル、エピクロロヒド
リン、およびBF3エーテレートの反応から直接に
得られる。反応が終了してから、水11ml中の
K2CO311.0gの溶液を徐々に加える。反応混合物
を30分間かきまぜる。有機相を白色凝固物から傾
斜させ、水中の10%K2CO350ml中に注いだ。残
留物を塩化メチレンで数回洗い、有機相を一緒に
する。有機相を10%K2CO3水溶液に対し分配し、
無水K2CO3上を通過させて乾燥し、真空下に濃
縮する。濃縮液を無水エタノール60mlに溶解す
る。−すくい分19ml(0.0234モル)を取り出す。
これにシアナミド1.0g(0.0238モル)を加える。
反応混合物を25℃で窒素下に6時間かきまぜる
(本発明中間体の生成)。次にK2CO36.79g
(0.0492モル)、ヒドロキシルアミン塩酸塩2.57g
(0.0369モル)、および無水エタノール30mlを加
え、混合物を25℃で16時間かきまぜる。反応混合
物を溶媒蒸発によつてシリカゲル上に被覆させ
る。吸着物をシリカゲル上でクロマトグラフイ処
理にかけると、結晶生成物2.10g(43%)を生ず
る。生成物を最少量のメタノールを溶解し、アセ
トニトリルを加えながら混濁が始まるまで濃縮す
ることによつて、生成物をメタノールCH3CNか
ら再結晶させる。1.70gの収量(35%再結晶材
料、分解点約260℃)が得られる。 分析C9H15N5O 計算値:C,51.66;H,7.22;N,33.47 測定値:C,51.37;H,7.17;N,33.69 参考例 2 6−エチルアミノ−2,4−ジアミノピリミジ
ン−3−オキシド 参考例1の化合物と同じ方法でこの化合物をつ
くる。N−エチル−2−シアノアセトアミド6.80
g(0.0667モル)とトリメチルオキソニウムフル
オロボレート9.87g(0.0667モル)をCH2C
2100ml中において、25℃で16時間かきまぜる。
H2O10ml中のK2CO310gの溶液を徐々に加える。
実施例1の通常の仕上げ手順後、シアナミド2.80
g(0.0667モル)と乾燥エタノール30mlをエノー
ルエーテルに加える。6時間後(本発明中間体生
成)、ヒドロキシアミン塩酸塩6.95g(0.1005モ
ル、1.5当量)K2CO313.81g(0.1005モル)およ
び乾燥エタノール50mlを加える。混合物を25℃で
16時間かきまぜる。この混合物を濃縮後、これを
シリカゲル上でクロマトグラフイ処理すると、結
晶生成物5.53g(49.0%)を生ずる。これを
NeOH/CH3CNから再結晶させると、3.60g
(分解点271゜)を生ずる。もう一度MeOH/
CN3CMから再結晶させると、3.20g(分解点275
℃)を生ずる。 分析C6H11N5O 計算値:C,42.59;H,6.50;N,41.40 測定値:C,42.91;H,6.49;N,41.36 参考例 3 6−n−デシルアミノ−2,4−ジアミノピリ
ミジン−3−オキシド この化合物は参考例1の化合物と同じ方法でつ
くられる。N−(n−デシル)−2−シアノアセト
アミド12.95g(0.0578モル)を25℃でトリメチ
ルオキソニウムフルオロボレート8.56g(0.0578
モル)と反応させる。28時間後、水9mlと
K2CO39gの溶液を加え、30分間かきまぜる。エ
ノールエーテルを通常の方法で単離する。生ずる
油にシアナミド2.43g(0.0578モル)とエタノー
ル40mlを加える。9時間後(本発明中間体生成)、
ヒドロキシルアミン塩酸塩6.02g(0.0867モル、
1.5当量)、炭酸カリウム9.47g(0.116モル、2.0
当量)および乾燥エタノール50mlを加える。これ
を16時間かきまぜ、濃縮し、シリカゲル上でクロ
マトグラフイ処理すると、ピリミジン7.51gを生
ずる。これを熱したCH3CN/MeOHから再結晶
させると、生成物5.60g(34%)、融点118゜、を
生ずる。 分析C14H27N5O 計算値:C,59.75;H,9.67;N,24.73 測定値:C,60.15;H,9.56;N,24.73 参考例 4 6−n−ブチルアミノ−2,4−ジアミノピリ
ミジン−3−オキシド この化合物は参考例1の化合物と同じ方法でつ
くられる。乾燥CH2C280ml中N−(n−ブチル)
−2−シアノアセトアミド8.65g(0.0617モル)
とトリメチルオキソニウムフルオロボレート8.35
g(0.0564モル)の混合物を、窒素下に25℃で4
時間かきまぜる。水9ml中のK2CO39gの溶液を
徐々に加え、30分間かきまぜる。次にエノールエ
ーテル生成物を実施例1の仕上げと同様な方法で
単離する。生ずる油にシアナミド2.13g(0.050
g、0.9当量)および乾燥エタノール20mlを加え
る。これを窒素下に1.6時間かきまぜる。(本発明
中間体)。次にヒドロキシルアミン塩酸塩6.95g
(0.10モル)、酢酸ナトリウム12.30g(0.15モル)、
および乾燥エタノール20mlを加える。これを17時
間かきまぜる。反応混合物を水300mlで希釈し、
連続的にCH2C2で抽出する。抽出液をフロラシ
ル(Florasil)上でクロマトグラフイ処理する。
生成物を熱したCH3CN/メタノールから結晶化
させると、結晶性生成物5.0g(45%)を生ずる。
これをさらに2回再結晶させると、融点221〜
222.5℃の材料を与える。 分析C8H15N5O 計算値:C,48.71;H,7.66;N,35.51 測定値:C,49.00;H,7.73;N,36.16 参考例 5 6−シクロヘキシルアミノ−2,4−ジアミノ
ピリミジン−3−オキシド この化合物は参考例1の化合物と同じ方法でつ
くれる。乾燥CH2C280ml中のN−シクロヘキシ
ル−2−シアノアセトアミド9.90g(0.0596モ
ル)およびトリメチルオキソニウムフルオロボレ
ート8.83g(0.0596モル)の混合物を窒素下に
3.25時間かきまぜる。水10ml中のK2CO310gの溶
液を徐々に加え、混合物を30分間かきまぜる。生
成物を参考例1のとおりに単離する。生ずる油に
シアナミド2.25g(0.0536モル、0.9当量)および
無水エタノール30mlを加える。窒素下に2.5時間
かきまぜてから(本発明中間体生成)、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩4.2g(0.060モル)、酢酸ナト
リウム8.2g(0.100モル)および乾燥エタノール
30mlを加える。この混合物を15時間かきまぜる。
反応混合物を水150mlで希釈し、CH2C2で連続
的に抽出する。抽出液を濃縮し、シリカゲル上で
クロマトグラフイ処理すると、結晶生成物8.29g
(収率62%)を生ずる。これを沸とうする
CH3CN/MeOHから結晶化させると、最初の収
穫物5.75gを生ずる。融点218〜220℃(収率43
%)。 分析C10H17N5O 計算値:C,53.79;H,7.68;N,31.37 測定値:C,53.50;H,8.07;N,31.08 参考例 6 6−(N,N−ジシクロヘキシルアミノ)−2,
4−ジアミノピリミジン−3−オキシド 塩化メチレン50ml中のN−(2−シアノアセチ
ル)−N,N−ジシクロヘキシルアミン4.55g
(0.0183モル)およびトリメチルオキソニウムフ
ルオロボレート3.25g(0.0219モル)の混合物を
窒素下に室温でかきまぜる。24.5時間後、水4.0
ml中の炭酸カリウム4.0gの溶液を加える。混合
物を30分間かきまぜる。有機相を傾斜させ、一緒
にした有機物を10%炭酸カリウム水溶液で洗う。
炭酸カリウム上で乾燥後、有機相を真空下に濃縮
する。乾燥エタノール15ml中のシアナミド1.20g
の溶液を生ずる油に加える。40時間かきまぜてか
ら(本発明中間体生成)、ヒドロキシルアミン塩
酸塩3.82g(0.054モル)および炭酸カリシウム
6.00g(0.073モル)を加える。68時間かきまぜ
てから反応混合物をシリカゲル上でクロマトグラ
フイ処理すると、結晶生成物6.84gを生じ、これ
をメタノール/アセトニトリルから再結晶させる
と、生成物2.75g(57%)を生ずる。 分析C16H17N5O・1.4H2O 計算値:C,58.12;H,8.95;N,21.18 測定値:C,58.08;H,8.52;N,21.53 参考例 7 6−(N,N−ジ−n−ブチルアミノ)−2,4
−ジアミノピリミジン−3−オキシド 塩化メチレン80ml中のN−(2−シアノアセチ
ル)−N,N−ジ−n−ブチルアミン7.14g
(0.0364モル)およびトリメチルオキソニウムフ
ルオロボレート6.47g(0.0437モル)の混合物を
7.5時間かきまぜる。水7ml中の炭酸カリシウム
7gの溶液を加える。30分かきまぜてから、有機
相を傾斜させる。残留物を塩化メチレンで洗う。
一緒にした有機物を10%炭酸カリシウム水溶液で
洗い、炭酸カリシウム上で乾燥させる。溶液を真
空下に濃縮する。エタノール20ml中のシアナミド
1.53g(0.0364モル)の混合物を加える。16時間
後(本発明中間体生成)、ヒドロキシルアミン塩
酸塩3.79g(0.0546モル)および炭酸カリシウム
5.97g(0.0728モル)を加える。混合物を48時間
かきまぜる。シリカゲル上のクロマトグラフイは
結晶生成物2.15g(23%)を生じ、これをメタノ
ール/アセトニトリルから再結晶させる。融点
186.5〜188゜。 分析C12H23N5O 計算値:C,56.89;H,9.15;N,27.65 測定値:C,56.89;H,9.24;N,27.65 参考例 8 6−(N−メチルアミノ)−2,4−ジアミノピ
リミジン−3−オキシド この化合物は参考例1の化合物と同じ方法でつ
くられる。塩化メチレン60ml中のN−メチル−2
−シアノアセトアミド12.00g(0.122モル)およ
びトリメチルオキソニウムフルオロボレート
23.53g(0.159モル)の混合物を16時間かきまぜ
る。水20ml中の炭酸カリシウム20gの溶液を徐々
に加える。参考例1に述べたように仕上げた後、
シアナミド6.13g(0.146モル)および乾燥エタ
ノール40mlをエノールエーテルに加える。10時間
かきまぜてから(本発明中間体生成)、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩12.72g(0.183モル)、炭酸カ
リウム20.0g(0.244モル)およびエタノール40
mlを加える。この混合物を窒素下に4日間かきま
ぜる。混合物を真空下に濃縮し、シリカゲル上で
クロマトグラフイ処理すると、結晶性6−(N−
メチルアミノ)−2,4−ジアミノピリミジン−
3−オキシド14.7g(78%)、分解点188゜、を生
ずる。 参考例 9 6−ピペリジノ−2,4−ジアミノピリミジン
−3−オキシド 塩化メチレン200ml中のN−(2−シアノアセチ
ル)−ピペリジン50.0g(0.329モル)とメチルフ
ルオロスルホネート37.5g(0.329モル)の溶液
を25℃で窒素下に72時間かきまぜる。反応混合物
を水150ml中の炭酸カリウム50gのかきまぜた溶
液に徐々に注ぐ。30分後、有機相を傾斜させる。
残留物を塩化メチレンで洗う。一緒にした有機相
を10%炭酸カリウム水溶液で手ばやく洗い、炭酸
カリウム上で乾燥させる。塩化メチレンを真空下
に徐去する。乾燥エタノール200ml中のシアナミ
ド13.82g(0.329モル)の溶液を油に加える。6
時間後(本発明中間体生成)、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩22.86g(0.329モル)と炭酸カリウム
45.4g(0.329モル)を加える。混合物を窒素下
に63時間機械的にかきまぜる。反応物を約100ml
に濃縮し、シリカゲル60gを加え、混合物を更に
濃縮する。上の混合物をシリカゲル上でクロマト
グラフイ処理すると、結晶性6−ピペリジノ−
2,4−ジアミノピリミジン−3−オキシド21.9
g(32%)を生ずる。17gの分量をメタノール/
アセトニトリルから再結晶させると生成物14.0g
を生ずる。 メチルフルオロスルホネートとN−(2−シア
ノアセチル)−ピペリジンの反応のもう一つの仕
上げでは、メタノール中のナトリウムメトキシド
当量を反応混合物に加える。エノールエーテルを
沈殿物ナトリウムフルオロスルホネートから傾斜
させる。有機相を濃縮し、アルコール溶媒中のシ
アナミドと直接に反応させる。合成の残りの部分
は参考例9と同様である。この変法を使用して比
較しうる収量が得られる。 参考例 10 5−メチル−6−ピペリジノ−2,4−ジアミ
ノピリミジン−3−オキシド 塩化メチレン100ml中のN−(2−シアノ−2−
メチルアセチル)−ピペリジン13.16g(0.0793モ
ル)とトリメチルオキソニウムフルオロボレート
11.74g(0.0793モル)の混合物を窒素下に室温
でかきまぜる。48時間後、メタノール中の25%ナ
トリウムメトキシド17gを加える。混合物を30分
間かきまぜる。有機相をろ過して濃縮する。生ず
る油に乾燥エタノール50ml中のシアナミド3.33g
と炭酸カリウム10.94gの溶液を加える。72時間
かきまぜてから(本発明中間体生成)、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩5.51g(0.0793モル)を加え
る。72時間かきまぜてから、反応混合物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフイ処理すると、黄色の油
2.27gを生ずる。この油は強い塩化第二鉄試験を
与え、nmrは生成物構造と一致していた。 参考例 11 6−ピペリジノ−2,4−ジアミノピリミジン
−3−オキシド 塩化メチレン120ml中のN−(2−シアノ−2−
アセチル)−ピロリジン5.00g(0.0362モル)と
トリメチルオキソニウムフルオロボレート5.35g
(0.0362モル)の混合物を窒素下に室温でかきま
ぜる。24時間後、水5.4ml中の炭酸カリウム5.4g
の溶液を加える。混合物を30分間かきまぜる。有
機相を傾斜させ、一緒にした有機相を10%炭酸カ
リウム水溶液で洗う。炭酸カリウム上で乾燥後、
有機相を真空下で濃縮する。生ずる油に乾燥エタ
ノール100ml中のシアナミド1.25gの溶液を加え
る。19時間かきまぜてから(本発明中間体生成)、
ヒドロキシルアミン塩酸塩2.07g(0.0298モル)
および炭酸カリウム4.12g(0.0298モル)を加え
る。30時間かきまぜてから、反応混合物をクロマ
トグラフイ処理すると、結晶生成物3.28gを生ず
る。これをメタノール/アセトニトリルから再結
晶させると、生成物1.90g(33%)を生ずる。 分析C8H13N5 計算値:C,49.22;H,6.71;N,35.88 測定値:C,49.65;H,6.68;N,36.37 実施例 3−シアニミノ−3−ピペリジノプロピオニト
リル 塩化メチレン50ml中のN−(2−シアノアセチ
ル)−ピペリジン5.00g(0.0329モル)とトリメ
チルオキソニウムフルオロボレート5.00g
(0.0338モル)の混合物を25゜で窒素下に23時間か
きまぜる。水5.0ml中の炭酸カリウム5.0gの溶液
を加え、混合物を30分かきまぜ、有機相を沈殿し
た塩から傾斜させる。10%炭酸カリウム水溶液で
洗浄後、有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、真空
下に濃縮する。生ずる黄色の油にシアナミド1.38
g(0.0329モル)の溶液を加える。5時間後、こ
の溶液を真空下に濃縮する。生成物混合物をシリ
カゲル上でクロマトグラフイ処理すると、純粋な
3−シアニミノ−3−ピペリジノプロピオニトリ
ル2.12gを生ずる、融点73〜74.5℃。 分析C9H12N4 計算値:C,61.34;H,6.87;N,31.79 測定値:C,61.66;H,7.04;N,31.27 nmr(CDC3)τ:6.07(2H、鋭いSing、−
CH2−)、6.09〜6.52(4H,m,N(CH2)2)、8.25
(br sing3H、(−CH2−)3)
エチル、プロプル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、オクチル、ノニル、デシル、およびそれらの
異性体型である。5〜8個の炭素原子のシクロア
ルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、およびシクロクチルである。 本方法のジアノアセトアミド出発材料は既知方
法によつて都合よくつくることができる。例えば
シアノ酢酸エステル(式) は、所望のピペリジンであるアミン(式) と反応させることができる。 化合物の例は次のものである。 エチル2−メチル−2−シアノアセテート、エ
チル2−シアノアセテート、エチル2−(1−ブ
チル)−2−シアノアセテート、2−シアノ−2
−R3酢酸エステルをつくる都合のよい方法は、
塩基で誘発されるR3Yとエチル−2−シアノアセ
テートとの反応によるものである。ここでR3Yは
アルキル化試薬であり、Yはハロゲン又はサルフ
エートである。 次に2−シアノ−2−R3置換酸アミドを適当
な条件下に適当な試薬によつてO−アルキル化す
る。例えばトリアルキルオキソニウムフルオロボ
レート又はアルキルフルオロスルホネートを使用
できる。更にジメチルサルフエートのようなアル
キルサルフエートも使用できる。式のエノール
エーテルのエステルにRとして入る反応体のアル
キル官能基は、次の反応段階で分子を離れ望む生
成物中には見い出されないため大して重要ではな
い。その結果、アルキル基R中の炭素原子数は、
それほど有意義なものではない。8個の炭素原子
のアルキル基を使用できるが好ましくは4個を越
えない炭素原子のものである。フルオロボレート
又はフルオロスルホネートを使用する時には、メ
チル又はエチルアルキル基、特にメチルが好まし
い。アルキルフルオロボレート又はフルオロスル
ホネートを使用するアルキル化後、反応混合物を
アルキル化試薬および反応溶媒にもよるが、種々
の塩基類、すなわち炭酸カリウム、ピリジン、お
よびナトリウムメトキシドによつて中和する。 エノールエーテルの製造に使えるそのほかの反
応体は、ジメチルサルフエートのような低級ジア
ルキルサルフエートである。これは、好ましくは
アルキルがメチルの場合の低級アルキルフルオロ
スルホネートの触媒量と組合わせにできる。 反応を迅速に進めるために、二つの反応体が互
いに十分な溶解度を提供しない場合には、溶媒を
使用すべきである。使用できる型の溶媒は、反応
体の少くとも一方、好ましくは両方が可溶な不活
性有機溶媒である。「不活性」という用語は、反
応過程に悪影響を与えないような有機溶媒を定義
するために使われる。極性溶媒も使用できるが、
塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、
キシレン等のような非極性溶媒を使うのが好まし
い。 O−アルキル化が生ずる温度は臨界的ではな
い。反応は25℃で順調に進行する。しかしそれよ
り高温、又は低温、例えば約0℃ないし約100℃、
好ましくは約20ないし約50℃が容易に使用でき
る。 この時点で反応生成物をシアナミドと直接に反
応させると、2−R3−3−(シアニミノ)−3−
NR1R2プロピオニトリル()をつくることが
できる。低級アルコール、例えば1〜4個の炭素
原子のアルコールを追加溶媒として加えるのが好
ましい。アルコールはエノールエーテルを含有す
る反応混合物又は部分的に精製されたエノールエ
ーテル反応混合物、すなわちエーテル製造段階で
使われた溶媒の大部分を除去してしまつたあとの
エノールエーテルに加えることができる。 シアナミドのエノールエーテルへの添加は、25
℃で容易に実施される。しかし反応は約0℃ない
し約100℃、好ましくは約20℃ないし約60℃の温
度で容易に実施できる。 前の段階でつくられるプロピオニトリルを次に
ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩、
例えばヒドロキシルアミン塩酸塩、および塩基と
反応させると、望む6−アミノ−5−(任意に置
換される)−2,4−ジアミノピリミジン−3−
オキシドがつくられる。プロピオニトリルはその
成分混合物、とくにアルコール性溶媒から分離す
る必要がない。もしも十分なアルコールが存在し
ない場合には、ヒドロキシルアミン塩および塩基
と共に追加アルコールを加えるべきである。使用
の特定塩基は、甚しく有意義ではない。適当な濃
度と化学量論量の任意の弱塩基又は強塩基を使用
できる。使用できる塩基の例は、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリ
ウム、トリエチルアミン、およびピリジンであ
る。好ましい塩基は比較的温和な塩基、例えば弱
酸の塩類又は炭酸カリウムである。 この最後の反応を実施し得る温度は、約0゜ない
しアルコール溶媒の還流温度、好ましくは約20な
いし約60℃である。反応は25℃で容易に実施され
る。 本発明の方法によつてつくられる中間体から製
造するピリミジン−3−オキシドは、通常のクロ
マトグラフイ、抽出又は結晶化方法によつて溶液
から回収される。 薬学的に受入れられる酸付加塩類は、ピリミジ
ン−3−オキシドを標準的な条件下に適当量の酸
と反応させることによつて容易につくられる。モ
ノ、ジ、又はトリ酸付加塩、又はそれらの混合物
はこの方法でつくられる。適当な薬学的に受入れ
られる酸付加塩類の例は、硫酸、硝酸、塩酸、臭
化水素酸、燐酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、
グリコール酸、こはく酸、ニコチン酸、酒石酸、
マレイン酸、りんご酸、パモイツクアシツド、メ
タンスルホン酸、シクロヘキサンスルフアミン
酸、ピクリン酸、乳酸等の塩類である。 参考例 1 6−ピペリジノ−2,4−ジアミノピリミジン
−3−オキシド 乾燥塩化メチレン120ml中のN−(2−シアノア
セチル)ピペリジン11.44g(0.0753モル)とト
リメチルオキソニウムフルオロボレート10.95g
(0.0739モル)の溶液を25℃で窒素下に24時間か
きまぜる。トリメチルオキソニウムフルオロボレ
ートの供給は、メチルエーテル、エピクロロヒド
リン、およびBF3エーテレートの反応から直接に
得られる。反応が終了してから、水11ml中の
K2CO311.0gの溶液を徐々に加える。反応混合物
を30分間かきまぜる。有機相を白色凝固物から傾
斜させ、水中の10%K2CO350ml中に注いだ。残
留物を塩化メチレンで数回洗い、有機相を一緒に
する。有機相を10%K2CO3水溶液に対し分配し、
無水K2CO3上を通過させて乾燥し、真空下に濃
縮する。濃縮液を無水エタノール60mlに溶解す
る。−すくい分19ml(0.0234モル)を取り出す。
これにシアナミド1.0g(0.0238モル)を加える。
反応混合物を25℃で窒素下に6時間かきまぜる
(本発明中間体の生成)。次にK2CO36.79g
(0.0492モル)、ヒドロキシルアミン塩酸塩2.57g
(0.0369モル)、および無水エタノール30mlを加
え、混合物を25℃で16時間かきまぜる。反応混合
物を溶媒蒸発によつてシリカゲル上に被覆させ
る。吸着物をシリカゲル上でクロマトグラフイ処
理にかけると、結晶生成物2.10g(43%)を生ず
る。生成物を最少量のメタノールを溶解し、アセ
トニトリルを加えながら混濁が始まるまで濃縮す
ることによつて、生成物をメタノールCH3CNか
ら再結晶させる。1.70gの収量(35%再結晶材
料、分解点約260℃)が得られる。 分析C9H15N5O 計算値:C,51.66;H,7.22;N,33.47 測定値:C,51.37;H,7.17;N,33.69 参考例 2 6−エチルアミノ−2,4−ジアミノピリミジ
ン−3−オキシド 参考例1の化合物と同じ方法でこの化合物をつ
くる。N−エチル−2−シアノアセトアミド6.80
g(0.0667モル)とトリメチルオキソニウムフル
オロボレート9.87g(0.0667モル)をCH2C
2100ml中において、25℃で16時間かきまぜる。
H2O10ml中のK2CO310gの溶液を徐々に加える。
実施例1の通常の仕上げ手順後、シアナミド2.80
g(0.0667モル)と乾燥エタノール30mlをエノー
ルエーテルに加える。6時間後(本発明中間体生
成)、ヒドロキシアミン塩酸塩6.95g(0.1005モ
ル、1.5当量)K2CO313.81g(0.1005モル)およ
び乾燥エタノール50mlを加える。混合物を25℃で
16時間かきまぜる。この混合物を濃縮後、これを
シリカゲル上でクロマトグラフイ処理すると、結
晶生成物5.53g(49.0%)を生ずる。これを
NeOH/CH3CNから再結晶させると、3.60g
(分解点271゜)を生ずる。もう一度MeOH/
CN3CMから再結晶させると、3.20g(分解点275
℃)を生ずる。 分析C6H11N5O 計算値:C,42.59;H,6.50;N,41.40 測定値:C,42.91;H,6.49;N,41.36 参考例 3 6−n−デシルアミノ−2,4−ジアミノピリ
ミジン−3−オキシド この化合物は参考例1の化合物と同じ方法でつ
くられる。N−(n−デシル)−2−シアノアセト
アミド12.95g(0.0578モル)を25℃でトリメチ
ルオキソニウムフルオロボレート8.56g(0.0578
モル)と反応させる。28時間後、水9mlと
K2CO39gの溶液を加え、30分間かきまぜる。エ
ノールエーテルを通常の方法で単離する。生ずる
油にシアナミド2.43g(0.0578モル)とエタノー
ル40mlを加える。9時間後(本発明中間体生成)、
ヒドロキシルアミン塩酸塩6.02g(0.0867モル、
1.5当量)、炭酸カリウム9.47g(0.116モル、2.0
当量)および乾燥エタノール50mlを加える。これ
を16時間かきまぜ、濃縮し、シリカゲル上でクロ
マトグラフイ処理すると、ピリミジン7.51gを生
ずる。これを熱したCH3CN/MeOHから再結晶
させると、生成物5.60g(34%)、融点118゜、を
生ずる。 分析C14H27N5O 計算値:C,59.75;H,9.67;N,24.73 測定値:C,60.15;H,9.56;N,24.73 参考例 4 6−n−ブチルアミノ−2,4−ジアミノピリ
ミジン−3−オキシド この化合物は参考例1の化合物と同じ方法でつ
くられる。乾燥CH2C280ml中N−(n−ブチル)
−2−シアノアセトアミド8.65g(0.0617モル)
とトリメチルオキソニウムフルオロボレート8.35
g(0.0564モル)の混合物を、窒素下に25℃で4
時間かきまぜる。水9ml中のK2CO39gの溶液を
徐々に加え、30分間かきまぜる。次にエノールエ
ーテル生成物を実施例1の仕上げと同様な方法で
単離する。生ずる油にシアナミド2.13g(0.050
g、0.9当量)および乾燥エタノール20mlを加え
る。これを窒素下に1.6時間かきまぜる。(本発明
中間体)。次にヒドロキシルアミン塩酸塩6.95g
(0.10モル)、酢酸ナトリウム12.30g(0.15モル)、
および乾燥エタノール20mlを加える。これを17時
間かきまぜる。反応混合物を水300mlで希釈し、
連続的にCH2C2で抽出する。抽出液をフロラシ
ル(Florasil)上でクロマトグラフイ処理する。
生成物を熱したCH3CN/メタノールから結晶化
させると、結晶性生成物5.0g(45%)を生ずる。
これをさらに2回再結晶させると、融点221〜
222.5℃の材料を与える。 分析C8H15N5O 計算値:C,48.71;H,7.66;N,35.51 測定値:C,49.00;H,7.73;N,36.16 参考例 5 6−シクロヘキシルアミノ−2,4−ジアミノ
ピリミジン−3−オキシド この化合物は参考例1の化合物と同じ方法でつ
くれる。乾燥CH2C280ml中のN−シクロヘキシ
ル−2−シアノアセトアミド9.90g(0.0596モ
ル)およびトリメチルオキソニウムフルオロボレ
ート8.83g(0.0596モル)の混合物を窒素下に
3.25時間かきまぜる。水10ml中のK2CO310gの溶
液を徐々に加え、混合物を30分間かきまぜる。生
成物を参考例1のとおりに単離する。生ずる油に
シアナミド2.25g(0.0536モル、0.9当量)および
無水エタノール30mlを加える。窒素下に2.5時間
かきまぜてから(本発明中間体生成)、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩4.2g(0.060モル)、酢酸ナト
リウム8.2g(0.100モル)および乾燥エタノール
30mlを加える。この混合物を15時間かきまぜる。
反応混合物を水150mlで希釈し、CH2C2で連続
的に抽出する。抽出液を濃縮し、シリカゲル上で
クロマトグラフイ処理すると、結晶生成物8.29g
(収率62%)を生ずる。これを沸とうする
CH3CN/MeOHから結晶化させると、最初の収
穫物5.75gを生ずる。融点218〜220℃(収率43
%)。 分析C10H17N5O 計算値:C,53.79;H,7.68;N,31.37 測定値:C,53.50;H,8.07;N,31.08 参考例 6 6−(N,N−ジシクロヘキシルアミノ)−2,
4−ジアミノピリミジン−3−オキシド 塩化メチレン50ml中のN−(2−シアノアセチ
ル)−N,N−ジシクロヘキシルアミン4.55g
(0.0183モル)およびトリメチルオキソニウムフ
ルオロボレート3.25g(0.0219モル)の混合物を
窒素下に室温でかきまぜる。24.5時間後、水4.0
ml中の炭酸カリウム4.0gの溶液を加える。混合
物を30分間かきまぜる。有機相を傾斜させ、一緒
にした有機物を10%炭酸カリウム水溶液で洗う。
炭酸カリウム上で乾燥後、有機相を真空下に濃縮
する。乾燥エタノール15ml中のシアナミド1.20g
の溶液を生ずる油に加える。40時間かきまぜてか
ら(本発明中間体生成)、ヒドロキシルアミン塩
酸塩3.82g(0.054モル)および炭酸カリシウム
6.00g(0.073モル)を加える。68時間かきまぜ
てから反応混合物をシリカゲル上でクロマトグラ
フイ処理すると、結晶生成物6.84gを生じ、これ
をメタノール/アセトニトリルから再結晶させる
と、生成物2.75g(57%)を生ずる。 分析C16H17N5O・1.4H2O 計算値:C,58.12;H,8.95;N,21.18 測定値:C,58.08;H,8.52;N,21.53 参考例 7 6−(N,N−ジ−n−ブチルアミノ)−2,4
−ジアミノピリミジン−3−オキシド 塩化メチレン80ml中のN−(2−シアノアセチ
ル)−N,N−ジ−n−ブチルアミン7.14g
(0.0364モル)およびトリメチルオキソニウムフ
ルオロボレート6.47g(0.0437モル)の混合物を
7.5時間かきまぜる。水7ml中の炭酸カリシウム
7gの溶液を加える。30分かきまぜてから、有機
相を傾斜させる。残留物を塩化メチレンで洗う。
一緒にした有機物を10%炭酸カリシウム水溶液で
洗い、炭酸カリシウム上で乾燥させる。溶液を真
空下に濃縮する。エタノール20ml中のシアナミド
1.53g(0.0364モル)の混合物を加える。16時間
後(本発明中間体生成)、ヒドロキシルアミン塩
酸塩3.79g(0.0546モル)および炭酸カリシウム
5.97g(0.0728モル)を加える。混合物を48時間
かきまぜる。シリカゲル上のクロマトグラフイは
結晶生成物2.15g(23%)を生じ、これをメタノ
ール/アセトニトリルから再結晶させる。融点
186.5〜188゜。 分析C12H23N5O 計算値:C,56.89;H,9.15;N,27.65 測定値:C,56.89;H,9.24;N,27.65 参考例 8 6−(N−メチルアミノ)−2,4−ジアミノピ
リミジン−3−オキシド この化合物は参考例1の化合物と同じ方法でつ
くられる。塩化メチレン60ml中のN−メチル−2
−シアノアセトアミド12.00g(0.122モル)およ
びトリメチルオキソニウムフルオロボレート
23.53g(0.159モル)の混合物を16時間かきまぜ
る。水20ml中の炭酸カリシウム20gの溶液を徐々
に加える。参考例1に述べたように仕上げた後、
シアナミド6.13g(0.146モル)および乾燥エタ
ノール40mlをエノールエーテルに加える。10時間
かきまぜてから(本発明中間体生成)、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩12.72g(0.183モル)、炭酸カ
リウム20.0g(0.244モル)およびエタノール40
mlを加える。この混合物を窒素下に4日間かきま
ぜる。混合物を真空下に濃縮し、シリカゲル上で
クロマトグラフイ処理すると、結晶性6−(N−
メチルアミノ)−2,4−ジアミノピリミジン−
3−オキシド14.7g(78%)、分解点188゜、を生
ずる。 参考例 9 6−ピペリジノ−2,4−ジアミノピリミジン
−3−オキシド 塩化メチレン200ml中のN−(2−シアノアセチ
ル)−ピペリジン50.0g(0.329モル)とメチルフ
ルオロスルホネート37.5g(0.329モル)の溶液
を25℃で窒素下に72時間かきまぜる。反応混合物
を水150ml中の炭酸カリウム50gのかきまぜた溶
液に徐々に注ぐ。30分後、有機相を傾斜させる。
残留物を塩化メチレンで洗う。一緒にした有機相
を10%炭酸カリウム水溶液で手ばやく洗い、炭酸
カリウム上で乾燥させる。塩化メチレンを真空下
に徐去する。乾燥エタノール200ml中のシアナミ
ド13.82g(0.329モル)の溶液を油に加える。6
時間後(本発明中間体生成)、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩22.86g(0.329モル)と炭酸カリウム
45.4g(0.329モル)を加える。混合物を窒素下
に63時間機械的にかきまぜる。反応物を約100ml
に濃縮し、シリカゲル60gを加え、混合物を更に
濃縮する。上の混合物をシリカゲル上でクロマト
グラフイ処理すると、結晶性6−ピペリジノ−
2,4−ジアミノピリミジン−3−オキシド21.9
g(32%)を生ずる。17gの分量をメタノール/
アセトニトリルから再結晶させると生成物14.0g
を生ずる。 メチルフルオロスルホネートとN−(2−シア
ノアセチル)−ピペリジンの反応のもう一つの仕
上げでは、メタノール中のナトリウムメトキシド
当量を反応混合物に加える。エノールエーテルを
沈殿物ナトリウムフルオロスルホネートから傾斜
させる。有機相を濃縮し、アルコール溶媒中のシ
アナミドと直接に反応させる。合成の残りの部分
は参考例9と同様である。この変法を使用して比
較しうる収量が得られる。 参考例 10 5−メチル−6−ピペリジノ−2,4−ジアミ
ノピリミジン−3−オキシド 塩化メチレン100ml中のN−(2−シアノ−2−
メチルアセチル)−ピペリジン13.16g(0.0793モ
ル)とトリメチルオキソニウムフルオロボレート
11.74g(0.0793モル)の混合物を窒素下に室温
でかきまぜる。48時間後、メタノール中の25%ナ
トリウムメトキシド17gを加える。混合物を30分
間かきまぜる。有機相をろ過して濃縮する。生ず
る油に乾燥エタノール50ml中のシアナミド3.33g
と炭酸カリウム10.94gの溶液を加える。72時間
かきまぜてから(本発明中間体生成)、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩5.51g(0.0793モル)を加え
る。72時間かきまぜてから、反応混合物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフイ処理すると、黄色の油
2.27gを生ずる。この油は強い塩化第二鉄試験を
与え、nmrは生成物構造と一致していた。 参考例 11 6−ピペリジノ−2,4−ジアミノピリミジン
−3−オキシド 塩化メチレン120ml中のN−(2−シアノ−2−
アセチル)−ピロリジン5.00g(0.0362モル)と
トリメチルオキソニウムフルオロボレート5.35g
(0.0362モル)の混合物を窒素下に室温でかきま
ぜる。24時間後、水5.4ml中の炭酸カリウム5.4g
の溶液を加える。混合物を30分間かきまぜる。有
機相を傾斜させ、一緒にした有機相を10%炭酸カ
リウム水溶液で洗う。炭酸カリウム上で乾燥後、
有機相を真空下で濃縮する。生ずる油に乾燥エタ
ノール100ml中のシアナミド1.25gの溶液を加え
る。19時間かきまぜてから(本発明中間体生成)、
ヒドロキシルアミン塩酸塩2.07g(0.0298モル)
および炭酸カリウム4.12g(0.0298モル)を加え
る。30時間かきまぜてから、反応混合物をクロマ
トグラフイ処理すると、結晶生成物3.28gを生ず
る。これをメタノール/アセトニトリルから再結
晶させると、生成物1.90g(33%)を生ずる。 分析C8H13N5 計算値:C,49.22;H,6.71;N,35.88 測定値:C,49.65;H,6.68;N,36.37 実施例 3−シアニミノ−3−ピペリジノプロピオニト
リル 塩化メチレン50ml中のN−(2−シアノアセチ
ル)−ピペリジン5.00g(0.0329モル)とトリメ
チルオキソニウムフルオロボレート5.00g
(0.0338モル)の混合物を25゜で窒素下に23時間か
きまぜる。水5.0ml中の炭酸カリウム5.0gの溶液
を加え、混合物を30分かきまぜ、有機相を沈殿し
た塩から傾斜させる。10%炭酸カリウム水溶液で
洗浄後、有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、真空
下に濃縮する。生ずる黄色の油にシアナミド1.38
g(0.0329モル)の溶液を加える。5時間後、こ
の溶液を真空下に濃縮する。生成物混合物をシリ
カゲル上でクロマトグラフイ処理すると、純粋な
3−シアニミノ−3−ピペリジノプロピオニトリ
ル2.12gを生ずる、融点73〜74.5℃。 分析C9H12N4 計算値:C,61.34;H,6.87;N,31.79 測定値:C,61.66;H,7.04;N,31.27 nmr(CDC3)τ:6.07(2H、鋭いSing、−
CH2−)、6.09〜6.52(4H,m,N(CH2)2)、8.25
(br sing3H、(−CH2−)3)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 [Rは1〜8個の炭素原子のアルキル基であ
る]のエノールエーテルを不活性溶媒中でシアナ
ミドと反応させることからなる、 式 の3−(シアニミノ)−3−ピペリジノプロピオニ
トリルの製法。
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CH638216A5 (de) * | 1977-02-04 | 1983-09-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolopyrimidin-deriate. |
US4098791A (en) * | 1977-07-29 | 1978-07-04 | The Upjohn Company | Process for preparing 3-(cyanimino)-3-amino-propionitriles |
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EP0042669A3 (en) * | 1980-06-23 | 1982-03-24 | The Upjohn Company | Compounds and compositions for use in animal feeds |
US4308271A (en) * | 1980-06-23 | 1981-12-29 | The Upjohn Company | Animal feed and process |
JPS5973573A (ja) * | 1982-09-09 | 1984-04-25 | ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− | ジアミノピリミジン化合物 |
LU86695A1 (fr) * | 1986-12-01 | 1988-07-14 | Oreal | Nouveaux derives de piperazinyl-1 pyrimidine,leur preparation et leur application en therapeutique et cosmetique |
LU86960A1 (fr) * | 1987-07-31 | 1989-03-08 | Oreal | Procede de preparation de piperidino-6 diamino-2,4 pyrimidine oxyde-3 et composes nouveaux |
US5272164A (en) * | 1988-12-27 | 1993-12-21 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Carboximidamide derivatives |
JPH0662567B2 (ja) * | 1988-12-27 | 1994-08-17 | 麒麟麦酒株式会社 | ピリジンカルボキシイミダミド誘導体、その製造中間体、製造法および用途 |
US4959475A (en) * | 1989-01-04 | 1990-09-25 | Lonza Ltd. | Process for the production of 2,4-diamino-6-piperidinyl-pyrimidine-3-N-oxide |
FR2671082B1 (fr) * | 1990-12-28 | 1993-04-16 | Oreal | Agent a plusieurs composants ou kit de preparation de la forme sulfo-conjuguee de composes pyrimidino- ou triazino-n-oxyde et procede de mise en óoeuvre. |
WO2002100821A1 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Ube Industries, Ltd. | 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitriles, process for preparation thereof and process of preparing 5-amino -4-nitrosopyrazoles or salts thereof by the use of the same |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3461461A (en) * | 1965-11-01 | 1969-08-12 | Upjohn Co | 6-amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines |
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