DE2516868C2 - 3-Cyaniminopropionitrilderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von substituierten 2,4,6-Triaminopyrimidin-N-oxiden - Google Patents

3-Cyaniminopropionitrilderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von substituierten 2,4,6-Triaminopyrimidin-N-oxiden

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DE2516868C2
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Description

Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist in der US-PS 34 61 461 Spalte 5, Zeile 15 bis Spalte 7, Zeile 10 offenbart. Ein Alkyl-cyanacetat wird mit Guanidin in Gegenwart einer starken Base zum 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin umgesetzt Dieses Produkt wird dann mit Phosphoroxychlorid behandelt unter Bildung eines 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidins. Ein weiteres Verfahren zur Synthese der letztgenannten Verbindung besteht in der Umsetzung von Barbitursäure mit Phosphoroxychlorid unter Bildung von 2,4,6-Trichlorpyrimidin, das seinerseits mit Ammoniak zum 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin umgesetzt wird. Die 6-Chlorvörbindung wird dann mit einem Phenoxid-Salz eines unsubstituierten oder mit bis zu 3 Halogenatomen substituierten Phenols umgesetzt. Das auf diese Weise gebildete 6-Phenoxy-substituierte Pyrimidin wird isoliert und mit einer Percarbonsäure, zum Beispiel einer substituierten Perbenzoesäure, oxidiert, wobei man das 6-Phenoxysubstituierte 2,4-Diamino-pyrimidin-3-oxid erhält. Diese Verbindung wird dann durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XH, worin X die an der Aminogruppe gewünschte Funktionalität darstellt, in die entsprechend 6-Amino-substituierte Verbindung überfuhrt. Ein Alternativverfahren folgt obigen Reaktionsstufen mit der Abweichung, daß das 6-Chlorpyrimidin vor dem nukleophilen Ersatz des Chlors durch die Phenoxygruppe isoliert und in das entsprechende N-Oxid überführt wird. Diese Methoden sind etwas umständlich und möglicherweise gefährlich.
Mit Hilfe der erfindungsgemäßen 3-Cyaniminopropionitrilderivate als Zwischenprodukte wird nun ein neues Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in 5-Stellung substituierten 6-Amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxiden ermöglicht, durch das Kosten und Risiken der bisherigen Verfahren erheblich gesenkt werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen 3-Cyaniminopropionitrilderivate der allgemeinen Formel 111
Ri
R3
CH-C
R2
(III)
N-CN
wird ein Enoläther der allgemeinen Formel II
R3 N
C = C R2
NC OR
NC
c=c
R3
(ID
NR1R2 1 NC H
\l
>. C-C
NHCN R3
(V)
NR1R2
NCN
Die jeweilige Form der Verbindung hängt von den ίο speziellen Substituenten und der Umgebung, in der die in einem alkoholischen Lösungsmittel mit Cyanamid Verbindung vorliegt, ab. Ist zum Beispiel R3 Wasserstoff umgesetzt. und
Die erfindungsgemäßen 3-Cyaniminopropionitrilderivate der allgemeinen Formel III können sodann mit R1
Hydroxylamin und einer Base umgesetzt werden, wobei 15 /
man die gegebenenfalls in 5-Stellung substituierten N
6-Amino-2,4-diarrhnopyrimidin-3-oxide der Formel JV \
erhält: R2
N
ζ VNH2
T R3
Ri
R2
der Piperidinorest so liegt die kristalline Form der betreffenden Verbindung als das Propionitril vor.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffato-(IV) men sind der ivlethyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decylrest und deren Isomere.
Der als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen 3-Cyaniminopropionitrilderivale verwendete Enolüther der allgemeinen Formel II kann dadurch erhalten werden, daß man ein durch R3 substituiertes 2-Cyanacetamid der allgemeinen Formel (I)
30
In diesen Formeln bedeuten R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Cyclohexylreste; ferner können R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidino- oder Pyrrolidinorest bedeuten. R? bedeutet Wasserstoff oder einen Methylrest. R in Formel II bedeutet den Alkylrest des Alkylierungsmittels.
Die substituierten 2,4,6-Triaminopyrimidin-3-oxide der Formel IV können auch in den tautomeren Formen IVa und IVb vorliegen:
R3
NC —C —C-N
I Il N η ο
Ri
OH
OH
NH
HN=/
R2
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels O-alkyliert. Das als Ausgangsmaterial zur Herstellung des Enoläthers der allgemeinen Formel II dienende R3-substituterte Cyanacetamid der allgemeinen Formel I kann auch bekannten Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann man einen entsprechend R3-substituierten Cyanessigester der Formel VI
« R3
R3
50 NC —C —CO2alkyl
R2
mit dem entsprechenden R,R2-substituierten Amin der Formel VII
(IVa)
(IVb)
Der Einfachheit halber wird auf diese Verbindungen nachstehend nur in ihrer Form gemäß Formel IV Bezug genommen. Selbstverständlich können jedoch diese Verbindungen auch Gemische tautomerer Formen sein, deren Zusammensetzung von Faktoren wie der Art der Reste R1, R2 und R3 und dem Milieu abhängt. In machen Fällen kann die eine oder die andere Form überwiegen.
Das Propionitril der Formel III kann wie Acrylnitril in tautomerer Form vorliegen:
55
60
65
umsetzen. Beispiele für Verbindungen der Formel VI sind Äthyl-2-methyl-2-cyanacetat und Äthyl-2-cyanacetat.
Ein zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung des 2-Cyan-2-Rressigesters verlauft über die durch Basen eingeleitete Umsetzung von R3Y mit Äthyl-2-cyanacetat, wobei R1Y ein Alkylierungsmittel und Y Halogen oder Sulfat bedeuten.
Das 2-Cyan-2-R3-substituierte Säureamid wird dann unter geeigneten Bedingungen mit einem entsprechenden Reagens O-alkyliert. Zum Beispiel kann man ein Trialkyloxonium-fluoroborat oder ein Alkyl-fluorosulfonat verwenden. Ferner kann auch mit einem Alkylsulfat wie Dimethylsulfat gearbeitet werden. Die Alkyl-Funktion des Reagenses, die in den Enoläther der Formel II als R eingeht, ist von keiner besonderen Bedeutung, da sie das Molekül in der nächsten Reaktioitsstufe verläßt irad im Endprodukt nicht vorliegt. Die Anzahl der Kohlenstoffatome im Alkylrest R ist daher nicht besonders wichtig. Man kann einen Alkylrest mit 8 Kohlenstoffatomen verwenden, vorzugsweise liegen jedoch nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome vor. Bei Verwendung eines Fluoroborats oder Fluorosulfonats bevorzugt man als Alkylgruppen den Methyl- oder Äthylrest, insbesondere den Methylrest. Nach der Alkylierung mit dem Alkyl-fluoroborat oder -fluorosulfonat wird das Reaktionsgemisch mit einer Base neutralisier, das heißt mit Kaliumcarbonat, Pyridin oder Natriummethylat, je nach dem Alkylierungsmittel und dem Reaktionslösungsmittel.
Ein weiteres, zur Herstellung des Enoläthers geeignetes Reagens ist ein niederes Dialkylsulfat wie zum Beispiel Dimethylsulfat. Dieses kann zusammen mit einer katalytischen Menge eines niederen Alkyl-fluorosulfonats vorliegen, vorzugsweise wenn der Alkylrest ein Methylrest ist.
Ergeben die beiden Reaktionsteilnehmer nicht die zu glattem Reaktionsablauf erforderliche Löslichkeit miteinander, so sollte ein Lösungsmittel verwendet werden. Geeignet sind inerte organische Lösungsmittel, in welchen mindestens einer und vorzugsweise beide Reaktionsteilnehmer löslich sind. Unter inert wird verstanden, daß das organische Lösungsmittel den Reaktionsverlauf nicht nachteilig beeinflußt. Polare Lösungsmittel können zwar verwendet werden, vorzugsweise arbeitet man jedoch mit nicht-polaren Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Chloroform, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder den Xylolen.
Die Temperatur der O-Alkylierung ist nicht kristisch. Die Reaktion verläuft glatt bei 25°C. Jedoch können ohne weiteres auch höhere oder niedrigere Temperaturen verwendet werden, zum Beispiel von etwa 0 bis etwa 1000C und vorzugsweise von etwa 20 bis 500C.
Das Reaktionsprodukt kann dann direkt mit Cyanamid umgesetzt werden unter Bildung des 2-R3-3-(Cyanimino)-3-NR,R2 propionitrils (III). Vorzugsweise wird ein niederer Alkohol, zum Beispiel ein Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, als zusätzliches Lösungsmittel zugegeben. Der Alkohol kann dem den Enoläther enthaltenden Reaktionsgemisch oder dem teilweise gereinigten Enoläther-Reaktionsgemisch zugesetzt werden, das heißt dem Gemisch aus Enoläther und der ss Hauptmenge des Lösungsmittels, das bei der Ätherherstellung verwendet wurde.
Der Zusatz des Cyanamids zum Enoläther erfolgt bequem bei 250C. Die Reaktion kann jedoch auch bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 1000C und Vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 6O0C ohne weiteres durchgeführt werden.
Das in dieser Stufe gebildete Propionitril, d. h. das erfindungsgemäße Zwischenprodukt, wird dann mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminsalz, zum Beispiel Hydroxylaminhydrochlorid, und einer Base umgesetzt unter Bildung des gewünschten, gegebenenfalls 5-substituierten 6-Amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxids.
Das Propionitril muß nicht isoliert, insbesondere nicht vom alkoholischen Lösungsmittel getrennt werden. Falls nicht genügend Alkohol vorliegt, sollte zusätzlicher Alkohol zusammen mit dem Hydroxylaminsalz und der Base zugegeben werden. Die jeweilige Base ist nicht besonders kritisch. Man kann jede beliebige, schwache oder starke Base in entsprechender Konzentration und stöchiometrischen Mengen einsetzen. Beispiele für geeignete Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumacetat, Triethylamin und Pyridin. Bevorzugte Basen sind die relativ schwachen Basen, zum Beispiel die Salze schwacher Säuren, oder Kaliumcarbonat.
Die Temperatur, bei der die letztgenannte Reaktion durchgeführt werden kann, liegt zwischen etwa 00C und der Rückflußtemperatur des alkoholischen Lösungsmittels und vorzugsweise bei etwa 20 bis etwa 6O0C. Die Umsetzung erfolgt bequem bei 25°C.
Die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte hergestellten Pyrimidin-3-oxide werden durch übliche chromatographische Verfahren, Extraktion oder Kristallisation aus der Lösung gewonnen.
Pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze werden leicht hergestellt, indem man das Pyrimidin-3-oxid unter Standardbedingungen mit den entsprechenden Äquivalenten Säure umsetzt. Auf diese Weise werden die Mono-, Di- oder Tri-Säureadditionssalz oder deren Mischungen erhalten. Beispiele geeigneter pharmazeutisch zulässiger Säureadditionssalze sind die Salze der Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Pamoesäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Pikrinsäure und Milchsäure.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte bzw. die Herstellung der 2,4,6-Triaminopyrimidin-N-oxide über die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte.
Beispiel 1 3-Cyanimino-3-piperidinopropionitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (0,0329 Mol) N-(2-Cyanacetyl)-piperidin und 5,00 g (0,0338 Mol) Trimethyloxonium-fluoroborat in 50 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei 250C 23 Stunden gerührt. Dann wird eine Lösung von 5,0 g Kaliumcarbonat in 5,0 ml Wasser zugegeben, das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, und die organische Phase wird von den ausgefällten Salzen abdekantiert. Nach dem Waschen mit 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung wird die organische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zum resultierenden gelben Öl wird eine Lösung von 1,38 g (0,0329 Mol) Cyanamid zugesetzt und nach 5 Stunden wird das resultierende Gemisch im Vakuum eingeengt. Das Produktgemisch wird an Silikagel chromatographiert, wobei man 2,12 g reines 3-Cyanimino-3-piperidinopropionitril, F. 73-74,50C erhält.
Analyse für C9H12N4:
Her.: C 61,34; H 6,87; N 31,79;
Gef.: C 61,66; H 7,04; N 31,27.
NMR (CDCl3) r: 6,07 (2H, scharf Sing, -CH2 -), 6,09-6,52 (4H, m, N(CH2J2), 8,25 (br Sing 3H,(-CH2-J3).
Beispiel 2
6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Eine Lösung von 11,44 g (0,0753 Mol) N-(2-CyanacetyOpiperidin und 10,95 g (0,0739 Mol) Trimethyloxonium-fluoroborat in 120 ml trockenen Methylenchlorids wird bei 25°C unter Stickstoff 24 Stunden gerührt. Das Trimethyloxonium-fluoroborat wird direkt aus der Umsetzung von Methyläther, Epichlorhydrin und BF3. Ätherat zugeführt. Nach beendeter Umsetzung wird eine Lösung von 11,0 g Kaliumcarbonat in 11 ml Wasser langsam zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt, die organische Phase wird vom weißen Coaguiat abdekantiert und in 50 rni 10%ige Kalium- :5 carbonatlösung in Wasser gegossen. Der Rückstand wird mehrmals mit Methylenchlorid gewaschen und die organischen Phasen werden vereinigt. Die organische Phase wird mit 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung extrahiert, durch Leiten über wasserfreies Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird in 60 ml absoluten Äthanols gelöst und eine Probe von 19 ml (0,0234 Mol) wird abgenommen. Hierzu werden 1,0 g (0,0238 Mol) Cyanamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 25°C unter Stickstoff gerührt. Das so erhaltene 3-Cyanimino-3-piperidinopropionitril, das dem Produkt von Beispiel 1 entspricht, wird ohne Isolierung mit 6,79 g (0,0492 Mol) K2CO3,2,57 g (0,0369 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 30 ml absolutem . Äthanol versetzt, und .das Gemisch wird bei 25°C 16 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Silikagel aufgetragen, indem man das Lösungsmittel verdunstet. Das Adsorbat wird an Silikagel chromatographiert, wobei 2,10 g (43%) kristallines Produkt erhalten werden. Dieses wird aus Methanol/Acetonitril; umkristallisiert, indem man das Produkt in der kleinstmöglichen Volumenmenge Methanol löst und einengt unter gleichzeitigem Zusatz von Acetonitril, bis eine Trübung einsetzt. Man erzielt eine Ausbeute von 1,70 g (35% umkristallisiertes Material), Zersetzung ca. 2600C.
Analyse für C9H15N5O:
Ben: C51!66;H7,22;N33547;
Gef.: C 51,37; H 7,17; N 33,69. 4J
Beispiel 3
6-Äthylamino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Diese Verbindung wird analog wie die Verbindung von Beispiel 1 hergestellt 6,80 g (0,0667 Mol) N-Äthyl-2-cyanacetamid und 9,87 g (0,0667 Mol) Trimethyloxonium-fluoroborat weiden bei 25°C in 100 ml Methylenchlorid 16 Stunden gerührt Dann wird langsam eine Lösung von 10 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser zügegeben. Nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 werden zu dem Enoläther 2,80 g (0,0667 Mol) Cyanamid und 30 ml trockenen Äthanols zugesetzt Nach 6 Stunden werden 6,95 g (0,1005 Mol, 1,5 Äquivalente) Hydroxylamin-hydrochlorid und 13,81 g (0,1005 Mol) K2CO3 <ö sowie 50 ml trockenen Äthanols zugegeben, dann wird das Gemisch 16 Stunden bei 25°C gerührt Nach dem Einengen wird an Silikagel chromatographiert, worauf man 543 g (49,0%) kristallines Produkt erhält. Dieses wird aus Methanol-Acetonitril umkristallisiert, wobei 3,60 g Produkt (Zersetzung 2710C) erhalten werden. Durch nochmaliges Umkristallisieren aus MeOH/ CH3CN erhält man 3,20 g, Zersetzung 275°C.
Analyse für C6HnN5O:
Ber.: C 42,59; H 6,50; N 41,40;
Gef.: C 42,91; H 6,49; N 41,36.
Beispiel 4
o-n-Decylamino^^-diaminopyrimidin-S-oxid
Die Verbindung wird analog wie die Verbindung von Beispiel 1 hergestellt. 12,95 g (0,0578 Mol) N-(n-Decyl)-2-cyanacetamid werden mit 8,56 g (0,0578 Mol) Trimethyloxonium-fluoroborat bei 25°C umgesetzt. Nach 28 Stunden wird eine Lösung von 9 g Kaliumcarbonat in 9 ml Wasser zugegeben, dann wird 30 Minuten gerührt. Der Enoläiner wird in üblicher Weise isoliert. Zum resultierenden Öl werden 2,43 g (0,0578 Mol) Cyanamid und 40 ml Äthanol zugegeben. Nach 9 Stunden erfolgt Zusatz von 6,02 g (0,0867 MoI, 1,5 Äquivalente) Hydroxylamin-hydrochiorid, 9,47 g (0,116MoI, 2,0 Äquivalente) Kaliumcarbonat und 50 ml trockenen Äthanols. Das Gemisch wird 16 Stunden gerührt, eingeengt und an Silikagel chromatographiert, wobei 7,51 g des Pyrimidine erhalten werden. Es wird aus heißem Acetonitril/Methanol umkristallisiert, wobei man 5,60 g (34%) Produkt vom F. 118°C erhält.
Analyse für Ci4H27N5O:
Ben: C 59,75; H 9,67; N 24,73;
Gef.: C 60,15; H 9,56; N 24,73.
Beispiel 5
6-n-Butylamino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Die Verbindung wird analog wie die Verbindung von Beispiel 1 hergestellt. Ein Gemisch aus 8,65 g (0,0617MoI) N-in-ButylH-cyanacetamid und 8,35 g (0,0564 Mol) Trimethyloxonium-fluoroborat in 80 ml trockenen Methylenchlorids wird unter Stickstoff 4 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wird langsam eine Lösung von 9 g Kaliumcarbonat in 9 ml Wasser zugesetzt und es wird 30 Minuten gerührt. Sodann wird das Enoläther-Produkt entsprechend der Vorschrift von Beispiel 1 aufgearbeitet Zu dem resultierenden Öl werden 2,13 g (0,050 Moi, 0,9 Äquivalente) Cyanamid und 20 ml trockenen Äthanols zugegeben. Das Gemisch wird 1,6 Stunden unter Stickstoff gerührt, dann werden 6,95 g (0,10 Mol) Hydroxylamin-hydrochiorid, 12,30 g (0,15 Mol) Natriumacetat und 20 ml trockenes Äthanol zugegeben. Danach wird 17 Stunden gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Wasser verdünnt und kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird an Florisil chromatographiert, das Produkt wird aus heißem Acetonitril/Methanol kristallisiert, wobei 5,0 g (45%) kristallines Produkt erhalten werden. Es schmilzt nach 2 weiteren Umkristallisierungen bei 221 bis 222,5°C.
Analyse für C8H15N5O:
Ber.: C 48,71; H 7,66; N 35,51;
Gef.: C 49,00; H 7,73; N 36,16.
Beispiel 6
6-Cyclohexylamino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Die Verbindung wird auf gleiche Weise wie die Verbindung von Beispiel 1 hergestellt Ein Gemisch aus 9,90 g (0,0596 MoI) N-Cyclohexyl-2-cyanacetamid und 8,83 g (0,0596 Mol) Trimethyloxonium-fluoroborat in
80 ml trockenen Methylenchlorids wird unter Stickstoff 3,25 Stunden gerührt. Dann wird langsam eine Lösung von 10 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Das Produkt wird wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert. Zum resul- S tierenden Öl werden 2,25 g (0,0536 Mol, 0,9 Äquivalente) Cyanamid und 30 ml absoluten Äthanols zugegeben. Nach 2,5stündigem Rühren unter Stickstoff erfolgt Zusatz von 4,2 g (0,060 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid, 8,2 g (0,100 Mol) Natriumacetat und 30 ml trockenen Äthanols. Dieses Gemisch wird 15 Stunden gerührt, dann mit 150 ml Wasser verdünnt und kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt und an Silikagel Chromatographien, wobei man 8,29 g (62%) kristallines Produkt erhält. Dieses wird aus siedendem Acetonitril/Methanol umkristallisiert, wobei man eine erste Produktfraktion von 5,75 g (43% Ausbeute) erhält, F. 218-2200C.
Analyse für Ci0Hi7N5O:
Ben: C 53,79; H 7,68; N 31,37;
Gef.: C 53,50; H 8,07; N 31,08.
20
Beispiel 7
o-^N-Dicyclohexylamino^^-diaminopyrimidinO-oxid
• Ein Gemisch aus 4,55 g (0,0183 Mol) N-(2-Cyanacetyi)-N,N-dicyclohexylamin und 3,25 g (0,0219 Mol) Trimethyloxonium-fluoroborat in 50 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24,5 Stunden wird eine Lösung von 4,0 g Kaliumcarbonat in 4,0 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird noch 30 Minuten gerührt, dann wird die organische Phase abdekantiert, der Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten organischen Lösungen werden mit 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird die organische Phase im Vakuum eingeengt. Zu dem resultierenden Öl wird eine Lösung von 1,20 g Cyanamid in 15 ml trockenen Äthanols zugesetzt. Nach 40stündigem Rühren werden 3,82 g (0,054 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 6,00 g (0,073 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben. Nach 68stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch' an Silikagel chromatographiert, wobei man 6,84 g kristallines Produkt erhält, das aus Methanol/Acetonitril umkristallisiert wird. Dabei werden 2,75 g (57%) der Titelverbindung erhalten.
Analyse für C16HnN5O · 1,4 K2O; so
Ben: C 58,12; H 8,95; N 21,18;
Gef.: C 58,08; H 8,52; N 21,53.
Beispiel 8 .
6-(N,N-Di-n-butyl)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
55
Ein Gemisch aus 7,14 g (0,0364 Mol) N-(2-Cyanacetyl)-N,N-di-n-butylamin und 6,47 g (0,0437 Mol) Trimethyloxonium-fluoroborat in 80 ml Methylenchlorid wird 7,5 Stunden gerührt, dann wird eine Lösung von 7 g Kaliumcarbonat in 7 ml Wasser zugesetzt. Nach l/2stündigem Rühren wird die organische Phase abdekantiert, der Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet, dann wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Danach wird ein Gemisch aus 1,53 g (0,0364 Mol) Cyanamid in 20 ml Äthanol zugesetzt, und nach 16 Stunden werden 3,79 g (0,0546 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 5,97 g (0,0728 Mol) Kaliumcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt. Beim Chromatographieren am Silikagel erhält man 2,15 g (23%) kristallines Produkt, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Acetonitril bei 186,5 bis 1880C schmilzt.
Analyse für Ci2H23N5O:
Ber.: C 56,89; H 9,15; N 27,65;
Gef.: C 56,89; H 9,24; N 27,65.
Beispiel 9
6-(N-Methylamino)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Die Verbindung wird analog wie die Verbindung von Beispiel 1 hergestellt. Ein Gemisch aus 12,00 g (0,122MoI) N-Methyl-2-cyanacetamid und 23,33 g (0,159 Mol) Trimethyloxonium-fluoroborat in 60 ml Methylenchlorid wird 16 Stunden gerührt, dann wird langsam eine Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser zugesetzt. Nach der Aufarbeitung gemäß der Vorschrift von Beispiel 1 werden 6,13 g (0,146 Mol) Cyanamid und 40 ml trockenes Äthanol zu dem Enoläther zugesetzt, dann wird 10 Stunden gerührt, danach werden 12,72 g (0,183 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid, 20,0 g (0,244 Mol) Kaliumcarbonat und 40 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird 4 Tage unter Stickstoffgerührt, dann im Vakuum eingeengt und an Silikagel chromatographiert, wobei man 14,7 g (78%) kristallines 6-(N-Methylamino)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, Zersetzung 188°C, erhält.
Beispiel 10
6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
"Eine Lösung von 50,0 g (0,329 Mol) N-(2-Cyanacetyl)-piperidin und 37,5 g (0,329 Mol) Methyl-fiuorosulfonat in 200 ml Methylenchlorid wird bei 25°C unter Stickstoff 72 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam in eine Lösung von 50 g Kaliumcarbonat in 150 ml Wasser eingegossen. Nach 30 Minuten wird die organische Phase abdekantiert, der Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden schnell mit 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Methylenchlorid wird im Vakuum entfernt. Dem zurückbleibenden Öl wird eine Lösung von 13,82 g (0,329 Mol) Cyanamid in 200 ml trockenen Äthanols zugesetzt. Nach 6 Stunden werden 22,86 g (0,329 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 45,4 g (0,329 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben, dann wird das Gemisch unter Stickstoff 63 Stunden gerührt. Anschließend wird auf etwa 100 ml eingeengt, mit 60 g Silikagel versetzt, dann wird das Gemisch weiter eingeengt. Beim Chromatographieren dieses Gemischs an Silikagel erhält man 21,9 g (32%) kristallines 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid. 17 g hiervon werden aus Methanol/Acetonitril umkristallisiert, wobei 14,0 g Produkt erhalten werden.
Bei einer anderen Aufarbeitung des Reaktionsgemische aus Methyl-fluorosulfonat und (N-(2-Cyanacetyl)-piperidin wird dem Reaktionsgemisch 1 Äquivalent Natriummethylat in Methanol zugesetzt. Der Enoläther wird vom ausgefällten Natriumfluorosulfonat abdekantiert. Die organische Phase wird eingeengt und direkt
11
mit Cyanamid in alkoholischem Lösungsmittel umgesetzt. Die weitere Synthese erfolgt analog Beispiel 9. Bei dieser Variante erhält man vergleichbare Ausbeuten.
Beispiel 11
S-Methyl-o-piperidino^^-diaminopyrimidinO-oxid
Ein Gemisch aus 13,16 g (0,0793 Mol) N-(2-Cyan-2-methylacetyl)-piperidin und 11,74 g (0,0793 Mol) Trimethyloxonium-fluoroborat in 100 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach 48 Stunden werden 17 g 25%iges Natriummethylat in Methanol zugesetzt, dann wird noch 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abfiltriert und eingeengt. Zum resultierenden Öl wird eine Lösung von 3,33 g Cyanamid und 10,94 g Kaliumcarbonat in 50 ml trockenen Äthanols zugesetzt. Nach 72stündigem Rühren werden 5,51 g (0,0793 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid zugesetzt, danach wird 72 Stunden gerührt, anschließend wird das Reaktionsgemisch an Silikagel chromatographiert, wobei 2,27 g eines gelben Öls erhalten werden. Ferrichlorid-Test und NMR-Spektrum bestätigen die dem Produkt zugeordnete Struktur.
25
Beispiel 12
o-Pyrrolidino^^-diaminopyrimidinO-oxid
Ein Gemisch aus 5,00 g (0,0362 Mol) N-(2-Cyan-2-acetyO-pyrrolklin und 5,35 g (0,0362 Mol) Trimethyloxonium-fluoroborat in 120 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Stunden wird eine Lösung von 5,4 g Kaliumcarbonat in 5,4 ml Wasser zugegeben, dann wird noch 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abdekantiert, der wäßrige Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten organischen Lösungen werden mit 10%ige wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird die organische Phase im Vakuum eingeengt. Zum resultierenden Öl wird eine Lösung von 1,25 g Cyanamid in 100 ml trockenen Äthanols zugesetzt, und dann wird 19 Stunden gerührt. Nach Einengen des erhaltenen Gemisches und Chromatographie über Silikagel wird das S-Cyammino-S-pyrrolidinopropionitril mit einem Fp. von 45 bis 46°C erhalten. Dieses wird dann mit 2,07 g (0,0298 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 4,12 g (0,0298 Mol) Kaliumcarbonat versetzt. Dann wird 30 Stunden gerührt, anschließend wird das Reak- so tionsgemisch chromatographiert, wobei man 3,28 g kristallines Produkt erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Acetonitril beträgt die Ausbeute 1,90 g (33%).
Analyse für C8H13N5O: Ber.: C 49,22; H 6,71; N 35,88;
Gef.: C 49,65; H 6,68; N 36,37.
60
65

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 3-Cyaniminopropionitrilderivate der allgemeinen Formel
R1
R3 N
CH-C R2
NC NCN
worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Cyclohexylreste darstellen oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Piperidino- und Pyrrolidinorest bilden und R3 Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung der 3-Cyaniminopropionitrilderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Enoläther der allgemeinen Formel
Ri
R3 N
C = C R2
CN OR
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem alkoholischen Lösungsmittel mit Cyanamid umsetzt.
3. Verwendung der 3-Cyaniminopropionitrilderivate nach Anspruch 1 zur Herstellung von substituierten 2,4,6-Triaminopyrimidin-N-oxiden der allgemeinen Formel
45
50
worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzung mit einem Hydroxylamin-Säureadditionssalz und einer Base in einem alkoholischen Lösungsmittel.
60
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
2,4,6-Triaminopyrimidin-N-oxide sind bekannt.
Die US-PS 34 61 461 offenbart bestimmte 6-Amino-4-(substit. amino)-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidine, die verschiedene Brauchbarkeiten besitzen,
65 zum Beispiel Salze mit Mottenschutzmitteln bilden, die Herstellung von Beizinhibitoren ermöglichen und pharmazeutisch verwendbar sind, insbesondere wegen ihrer anti-hypertensiven Wirkung.
Die den Gegenstand der US-PS 34 61 461 darstellenden Verbindungen werden in vorliegender Beschreibung als die N-Oxidtautomeren bezeichnet Die Bezifferung des Pyrimidin-Ringsystems wird verändert zwecks Anpassung an das neue System der Chemical Abstracts, das heißt die Verbindungen der US-PS 34 61 461 werden als 2,4-Diamino-6-amino-pyrimidin-3-oxide bezeichnet.
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