DE69024546T2 - Verfahren zur herstellung von amidoxim-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von amidoxim-derivaten

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Amidoxim-Derivaten der allgemeinen Formel I
  • in der bedeuten:
  • R¹ eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Gruppe, die eine ungesättigte und/oder cyclische Alkylgruppe oder Aralkylgruppe oder eine ggfs. substituierte und/oder kondensierte aromatische und/oder heteroaromatische Gruppe sein kann,
  • R² Wasserstoff, eine ggfs. substituierte geradkettige oder verzweigte oder cyclische und/oder ungesättigte C&sub1;&submin;&sub7;- Alkylgruppe oder eine aromatische Gruppe
  • und
  • R³ eine ggfs. substituierte geradkettige oder verzweigte oder cyclische und/oder ungesättigte C&sub1;&submin;&sub7;-Alkylgruppe oder eine aromatische Gruppe,
  • wobei R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden können, der ggfs. ein oder mehrere Heteroatome enthält, sowie ihrer Salze.
  • Es ist bekannt, daß sich verschiedene Amidoxim-Derivate der allgemeinen Formel I zur Behandlung der diabetischen Angiopathie eignen, was bis jetzt praktisch einmalig ist. Andere Amidoxim-Derivate zeigen auch antihypertensive Wirksamkeit, und ggfs. kann auch eine α-Blockierungswirkung beobachtet werden (GB-A-1 582 029; US-A-4 187 220 und 4 308 399). Die Möglichkeit der Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel erfordert eine wirtschaftliche Herstellung, die auch in industriellem Maßstab durchgeführt werden kann.
  • Es ist bekannt, daß 0-substituierte Derivate von Oximen üblicherweise unter Verwendung von Alkylierungsmitteln hergestellt werden (Houben-Weyl Band X/4 (1968) Seiten 217 bis 220).
  • Zur Herstellung von Amidoxim-Derivaten der oben angegebenen allgemeinen Formel I und ihrer Salze sind zwei Verfahrensvarianten bekannt:
  • Die erste Variante umfaßt folgende Stufen:
  • (A) Umsetzung eines Amidoxims der allgemeinen Formel II,
  • in der R¹ die oben definierte Bedeutung besitzt,
  • mit einem Alkalimetallhydroxid oder einem Alkalimetallalkoxid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels,
  • (B) Umsetzung des in Stufe A erhaltenen Amidoxim-Komplexes mit einer Aminoverbindung unter SN2-Reaktionsbedingungen bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100 ºC
  • und
  • (C) Isolierung des erhaltenen Ainidoxim-Derivats der Formel I
  • (D) sowie gegebenenfalls
  • Umwandlung des Amidoxim-Derivats der Formel I mit einer oder mehreren Säuren in das entsprechende Salz bzw. entsprechende Salzgemische sowie ggfs. Umwandlung der Salze in die freie Base und ggfs. Umwandlung der freien Base mit einer anderen Säure in das entsprechende Salz.
  • Die zweite Variante umfaßt folgende Stufen:
  • (A) Umsetzung eines Amidoxims der allgemeinen Formel II,
  • in der R¹ die oben definierte Bedeutung besitzt,
  • mit einem Alkalimetallhydroxid oder einem Alkalimetallalkoxid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels,
  • (B) Umsetzung des in Stufe A erhaltenen Amidoxim-Komplexes
  • (B1) mit einem 1-Halogen-2-hydroxy-3-propanamin der allgemeinen Formel III
  • (B2) und/oder einem Epoxyamin der allgemeinen Formel IV,
  • in der R² und R³ die oben definierte Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom darstellt,
  • unter SN2-Reaktionsbedingungen bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100 ºC
  • und
  • (C) Isolierung der erhaltenen Amidoxim-Derivate der Formel I
  • (D) sowie gegebenenfalls
  • Umwandlung des Amidoxim-Derivats der Formel I mit einer oder mehreren Säuren in das entsprechende Salz bzw. entsprechende Salzgemische sowie ggfs. Umwandlung der Salze in die freie Base und ggfs. Umwandlung der freien Base mit einer anderen Säure in das entsprechende Salz.
  • Die oben angeführten Verfahrensvarianten sind aus GB-A-1 582 029 bekannt.
  • Als Lösungsmittel wurden bei diesen Umsetzungen protische Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol oder Gemische von Wasser mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, verwendet. Die Endprodukte wurden durch Extraktion (ggfs. nach Eindampfen) isoliert, worauf der Extrakt mehrmals mit einer konzentrierten alkalischen Lösung gewaschen wurde; nach Wechsel des Lösungsmittels wurde mit alkoholischer Salzsäure angesäuert und vorsichtig kristallisiert. Auf diese Weise wurden die Hydrochloride der Produkte in Ausbeuten zwischen 6 und 50 % erhalten.
  • Bei der Reproduzierung dieser Reaktionen und Durchführung in vergrößertem Maßstab wurde überraschenderweise festgestellt, daß die Amidoxime der allgemeinen Formel II nicht vollständig umgewandelt. werden konnten. Nach einem Umsatz von etwa 60 bis 70 % kam die Reaktion zum Stillstand, und sowohl eine Erhöhung der Reaktionstemperatur als auch die Anwendung eines Reaktantenüberschusses führten zu einer Erhöhung der Menge an teerartigen Nebenprodukten, welche die Isolierung des angestrebten Produkts behinderten.
  • Es ist aus der Literatur bekannt (J. Am. Chem. Soc. 80 (1958) 1257; Appl. Polym. Sci. 11 (1967) 145-8 und J. Chem. Soc. 1950 2257-2272), daß Amine der allgemeinen Formel III nicht stabil sind: Beim Stehenlassen wandeln sie sich reversibel in ein cyclisches 3-Hydroxyazetidinsalz der allgemeinen Formel V um,
  • in der R² und R³ die oben definierte Bedeutung besitzen,
  • oder dimerisieren zu einem Dioxanderivat der allgemeinen Formel VI,
  • in der R² und R³ wie oben definiert sind.
  • Was die Synthese anlangt, stellt die erstgenannte Umwandlung keinen Nachteil dar, da Amidoxime mit Salzen der allgemeinen Formel V in Gegenwart einer Base umgesetzt werden können. Die letztgenannte Umwandlung ist allerdings irreversibel, was zu einem signifikanten Substanzverlust bei der Synthese führen kann.
  • Eine der Grundlagen der vorliegenden Erfindung besteht in der Feststellung, daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV bzw. V auch mit Wasser, Alkoholen und Säuren zu Nebenprodukten der allgemeinen Formel IX
  • reagieren, in der R&sup4; und R&sup5; Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub8;- Alkanoyl oder einen Säurerest bedeuten.
  • Je nach der Größe der Gruppen R&sup4; und R&sup5;, insbesondere, wenn es sich um Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppen handelt, kann auch Polymerisation in einem signifikanten Ausmaß eintreten, die beispielsweise zu Verbindungen der allgemeinen Formel XI
  • führen kann.
  • Die vorliegende Erfindung beruht ferner auf der Feststellung, daß das Auftreten dieser Zersetzungsprodukte für das "Stoppen" der Kupplungsreaktion verantwortlich ist. Das Auftreten der Zersetzungsprodukte begünstigt wahrscheinlich SN1-Reaktionen und führt deshalb zu einem protischen System, das die weitere Zersetzung fördert und die Umsetzung des Amidoxims inhibiert. Unter Verwendung von Modellreaktionen wurde festgestellt, daß die Reaktanten der allgemeinen Formeln III, IV und V unter den bislang beschriebenen Bedingungen sehr instabil sind und die Nebenreaktionen durch basische oder saure Katalyse gefördert werden. So begünstigt im Fall der Epoxide der allgemeinen Formel IV die basische Katalyse eine Substitution am Kettenende, während die saure Katalyse die Substitution am Kohlenstoffatom C-2 fördert. Bei der Kupplungsreaktion mit dem Amidoxim wird das Epoxid der allgemeinen Formel IV innerhalb von 2 bis 4 h vollständig zersetzt.
  • Auf der Grundlage der oben erwähnten Feststellungen bestand die erste Zielsetzung vor allem darin, ein Reaktionsmedium bzw. Reaktionsbedingunqen ausfindig zu machen, unter denen die Reaktanten nicht zersetzt werden und die selektive Kupplung des Amidoxims der allgemeinen Formel II und die Bildung des Endprodukts entweder durch Unterdrückung der Bildung der festgestellten Verunreinigungen oder durch Abtrennung des Endprodukts von diesen ggfs. in kleinen Mengen gebildeten Verunreinigungen gefördert und beschleunigt werden kann.
  • Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung von Amidoximen der allgemeinen Formel I anzugeben, bei denen die oben erläuterten Nachteile nicht auftreten und die in industriellem Maßstab durchgeführt werden können.
  • Die obige Aufgabe wird gemäß den unabhängigen Ansprüchen gelöst. Die abhängigen Ansprüchen betreffen bevorzugte Ausführungs formen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Amidoxim-Derivaten der allgemeinen Formel I ist nach der ersten Variante dadurch gekennzeichnet, daß
  • - in Stufe A als organisches Lösungsmittel Dimethylformamid oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon und
  • - in Stufe B als Aminoverbindung eine Verbindung der Formel V,
  • in der R² und R³ die oben definierte Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom darstellt,
  • eingesetzt werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Amidoxim-Derivate der allgemeinen Formel I ist nach der oben angeführten zweiten Variante dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe A als organisches Lösungsmittel Dimethylformamid oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon eingesetzt werden.
  • Die Umsetzung in Stufe A wird vorzugsweise in Gegenwart einer Protonenquelle durchgeführt. Der so erhaltene Amidoxim-Komplex wird vorzugsweise ohne Isolierung mit dem Amin der allgemeinen Formeln III und/oder IV und/oder V umgesetzt, günstigerweise in Gegenwart eines Metallsalzkatalysators. Anschließend wird das So gebildete Produkt der allgemeinen Formel I selektiv von Nebenprodukten getrennt und/oder mit Säuren in Salze umgewandelt, erforderlichenfalls in gemischte Salze, kristallisiert oder gewünschtenfalls in die Base umgewandelt und/oder wiederum unter Verwendung einer anderen Säure in ein entsprechendes Salz umgewandelt.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Reaktanten der allgemeinen Formeln III, IV und V in einem Überschuß von 0,05 bis 0,15 Äquivalent eingesetzt; wahlweise kann ein Katalysator verwendet werden.
  • Es ist günstig, Dimethylformamid (DMF) oder 1,3-Dimethyl-2- imidazolidinon (DMI) mit einem Wassergehalt von 1 % oder weniger einzusetzen, die frei von Verunreinigungen sind, die beispielsweise von einer Zersetzung herrühren, da sonst die Ausbeute verschlechtert oder eine unerwünschte Umwandlung von DMF oder DMI induziert werden kann.
  • Die Bildung bzw. beabsichtigte Herstellung des Komplexes stellen wesentliche Faktoren der vorliegenden Erfindung dar. Eine sehr signifikante Menge eines Niederschlags tritt auf, wenn die Umsetzung in Dimethylformamid bei 50 ºC unter Verwendung eines Alkalihydroxids als Base durchgeführt wird. Dieser Niederschlag verschwindet mit dem Fortschreiten der Reaktion allmählich. Es ist nicht erforderlich, den Komplex aus dem Gemisch abzutrennen. Zur Verbesserung der Löslichkeitsverhältnisse und zur Sicherstellung der Protonenübertragung ist es bevorzugt, dem Gemisch eine Protonenquelle zuzusetzen, vorzugsweise t-Butanol, wodurch die Ausbeute um 3 bis 5 % erhöht und die Reaktionsdauer verkürzt wird. Der Komplex wird dann weiter umgesetzt, vorzugsweise bei 30 bis 75 ºC.
  • Es wurde festgestellt, daß die Reinheit der als Ausgangsmaterialien eingesetzten Amine der allgemeinen Formeln III, IV bzw. V für den Ablauf der Reaktion wichtig ist. Alle diese drei Verbindungen reagieren in reinem Zustand ausgezeichnet, während Reinigung und Lagerung dieser Reaktanten aufgrund ihrer hohen Reaktivität nur mit Schwierigkeiten in industriellem Maßstab durchgeführt werden können. Deshalb wurde in Verbindung mit der Lösung der vorliegenden Erfindung ein einfaches Verfahren zur Herstellung dieser Produkte entwickelt.
  • Es wurde festgestellt, daß es günstig ist, den erfindungsgemäß hergestellten Amidoxim-Komplex mit einem Amin der allgemeinen Formeln III, IV bzw. V umzusetzen, das durch Umsetzung von Epichlorhydrin mit einem Amin der allgemeinen Formel VII
  • in Gegenwart von t-Butanol in einem Massenverhältnis von t-Butanol:Amin der Formel VII von 1:0,8 bis 1:1,2 hergestellt wurde.
  • Die Amine der Formeln III, IV oder V werden nach ihrer Herstellung ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch mit dem Komplex umgesetzt. Auf diese Weise können die Amidoxim- Derivate der allgemeinen Formel I in guter Ausbeute in der gleichen Vorrichtung hergestellt werden ("Eintopfreaktion").
  • Aufgrund der oben erläuterten inhibierenden Wirkung der Zersetzungsprodukte dauert die Umsetzung allerdings länger. In diesen Fällen ist die oben erwähnte Verwendung von Katalysatoren besonders bevorzugt.
  • Dementsprechend können die Zielverbindungen erfindungsgemäß bei gleichzeitiger Unterdrückung von Nebenreaktionen mit guter Effizienz hergestellt werden. Da das Produkt allerdings gewisse Mengen an verunreinigenden Substanzen enthält, bezieht sich die Erfindung ferner auf eine selektive Abtrennung des Endprodukts von den begleitenden unerwünschten Substanzen.
  • Zur selektiven Abtrennung des Produkts wird das Reaktionsgemisch wahlweise mit einem Lösungsmittel verdünnt, mit einer Säure bei 40 bis 70 ºC neutralisiert, wahlweise nach Filtration, worauf das Gemisch, wahlweise nach wiederholter Filtration, angesäuert wird und die Salze und verunreinigenden Stoffe (z.B. der Katalysator) nach Ausfällung bei einem pH-Wert von 4 bis 5 bei 50 ºC oder bei einem pH-Wert von 2 bis 3 bei 70 ºC aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden, wonach anschließend das mit einer Säure gebildete Salz des Amidoxim-Derivats der allgemeinen Formel I durch Einstellung des pH-Werts des Reaktionsgemisches auf 1 bis 3 kristallisiert wird. Für dieses Ansäuern wird vorzugsweise Salzsäure verwendet.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist einfacher als die bisher bekannten Verfahren, und die Reinheit der als Rohprodukt erhaltenen Substanzen ist beträchtlich höher. Hinsichtlich der Verfahrensweise können die erfindungsgemäßen Verfahren leicht in industriellem Maßstab durchgeführt werden. Die Ausbeuten sind ausgezeichnet (75 bis 97 %) und können durch Aufarbeitung der Mutterlaugen der Kristallisation noch weiter verbessert werden. Nach Eindampfen und alkalischer Extraktion der Mutterlauge kann die Lösung wiederum durch Ansäuern wie oben beschrieben kristallisiert werden.
  • Durch Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens konnte O-(2-Hydroxy-3-piperidino-1-propyl)-nicotinsäureamidoxim erfolgreich in einem reinen, kristallinen Zustand isoliert werden, F. 70-73 ºC, was bisher nicht beschrieben worden war. Die wichtigsten physikochemischen Eigenschaften dieser Substanz sind wie folgt:
  • IR-Spektrum (KBr): ν-O-C=N 1642 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ ppm):
  • 1,48 m, (6H), CH&sub2;-Piperidin; 2,42 m, (6H), 3xCH&sub2;N; 3,36, br, (1H), CH-O; 4,08 m, (3H), 1-CH&sub2;, OH; 5,2, br, (2H), NH&sub2;; 7,30 m (1H), Pyridin-5'; 7,92 m, 4', 8,62 m (1H), 6', 8,88 m, (1H), 2'.
  • 1 g dieser Substanz in Lösung in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure ergibt eine gelbliche, homogene Lösung.
  • In ähnlicher Weise konnten das Hydrochlorid und das Hydrobromid des O-(2-Hydroxy-3-piperidino-1-propyl)-nicotinsäureamidoxims erfolgreich in einem sehr reinen Zustand hergestellt werden. Das Hydrobromid war bisher noch nicht beschrieben worden; das Hydrochlorid war bereits angegeben worden, allerdings lediglich in ungenügender Reinheit. Die spektroskopischen Eigenschaften dieser neuen Substanzen sind wie folgt:
  • UV-Spektrum: λmax 274,237 nm
  • IR-Spektrum (KBr): ν-O-C=N 1649 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • 1,80, br, (6H), CH&sub2;-Piperidin; 2,65-3,75 m, (6H 3xCH&sub2;-N); 4,00 m, (2H), 1-CH&sub2;; 4,40 m (1H), CH-O; 7,00, br, (411), 2xNH&spplus;, NH&sub2;; 8,00 dd, (1H), Pyridin-5'; 8,75 m, (1H), 4'; 8,95 m, (1H), 6'; 9,13 d, (1H), 2'; 10,35, br, (1H), OH.
  • 1 g in Lösung in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure ergibt eine gelbliche, homogene Lösung.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren werden anhand der nachstehenden Beispiele im einzelnen erläutert.
    • Beispiel 1
  • 1,0 g (25 mmol) gepulvertes Natriumhydroxid und 4,7 ml (50 mmol) t-Butanol werden zu einer Lösung von 6,9 g (50 mmol) Nicotinsäureamidoxim in 50 ml reinem, trockenem DMF zugegeben. Die resultierende Suspension wird mit 7,8 g (55 mmol) redestilliertem N-(2,3-Epoxypropyl)-piperidin (J. Am. Chem. Soc. 80 (1958) 1257-1259) bei 50 ºC versetzt und bei 70 ºC gerührt. Der Ablauf der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie (TLC) verfolgt. Nach vollständiger Beendigung der Umsetzung wird der pH-Wert der Lösung auf 6 eingestellt; nach Klärung und Filtration wird das Filtrat auf pH 2,5 angesäuert und kristallisiert. Der erhaltene blaßgelbe kristalline Niederschlag wird filtriert und ergibt nach Umkristallisieren aus Ethanol O-(2-Hydroxy- 3-piperidino-1-propyl)-nicotinsäureamidoxim-Dihydrochlorid in einer Ausbeute von 16,5 g (94 %), F. 202-204 ºC. Die erste Fraktion besteht aus 14,9 g eines blaßgelben Produkts einer Reinheit von 99,1 nach dem Verdrängungsverfahren oder aufgrund der Bestimmung von Cl&supmin; und einer Reinheit von 99,2 % aufgrund der spektrophotometrischen Analyse sowie der Stickstoffbestimmung; F. 202-204 ºC. Die Ausbeute beträgt 85 %.
  • UV-Spektrum: λmax 274,237 nm
  • IR-Spektrum (KBr): ν-O-C=N 1649 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • 1,80, br, (6H), CH&sub2;-Piperidin; 2,65-375 m, (6H, 3xCH&sub2;-N); 4,00 m, (2H), 1-CH&sub2;; 4,40 m, (1H), CH-O; 7,00, br, (4H) 2xNH&spplus;, NH&sub2;; 8,00 dd, (1H), Pyridin-5'; 8,75 m, (1H), 4'; 8,95 m, (1H), 6'; 9,13 d, (1H), 2'; 10,35, br, (1H), OH.
  • 1 g des Produkts in Lösung in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure ergibt eine gelbliche, homogene Lösung.
    • Beispiel 2
  • 435 ml trockenes t-Butanol und 676 g (4,785 mol) N-(2,3- Epoxypropyl)-piperidin werden zu einem Gemisch zugegeben, das 596 g (4,35 mol) Nicotinsäureamidoxim, 4350 ml reines, trockenes DMF und 100 g (2,5 mol) Natriumhydroxid enthält. Die blaßbraune Suspension wird 3 h bei 65 ºC gerührt. Der Ablauf der Reaktion wird wie in Beispiel 1 beschrieben verfolgt. Nach Ansäuern auf pH 6 wird das Gemisch geklärt und filtriert; die dunkelgelbe Lösung wird auf pH 2,5 eingestellt. Der blaßgelbe kristalline Niederschlag wird abfiltriert und ergibt 1480 g O-(2-Hydroxy-3-piperidino-1- propyl)-nicotinsäureamidoxim-Dihydrochlorid in einer Reinheit von 95 %. Die Ausbeute beträgt 92 %. Nach Umkristallisieren beträgt die Gesamtausbeute zusammen mit der zweiten und der dritten Fraktion 88 %, berechnet unter Bezug auf die Ausgangssubstanzen. Die Reinheit des kristallisierten Produkts beträgt 99,5 %; F. 202-204 ºC. Das Produkt ist mit dem von Beispiel 1 identisch.
    • Beispiel 3
  • Nach Mischen von 41,3 g Nicotinsäureamidoxim, 750 ml trockenem DMF und 6 g NaOH werden zu dem erhaltenen Komplex 46,6 g N-(2,3-Epoxypropyl)-piperidin zugegeben; das Gemisch wird dann 4 h bei 65 ºC umgesetzt. Die erhaltene orangerote, dicke Suspension verwandelt sich im Verlauf der Umsetzung in eine blaßbraune Lösung. Nach Abdestillieren von 400 ml DMF aus der Lösung während 90 min wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 500 ml trockenem Isopropanol verdünnt. Nach Einstellung des pH-Werts der Lösung auf 6 bis 7 und anschließendem Abfiltrieren der Verunreinigungen wird der pH-Wert der blaßgelben Lösung durch Zusatz von Salzsäure auf 2,5 eingestellt; die Lösung wird dann zum langsamen Kristallisieren stehengelassen. Es werden 81 g butterfarbenes kristallines Hydrochlorid erhalten; F. 202-205 ºC. Dieses Produkt ist analytisch mit den in den vorstehenden Beispieler beschriebenen Produkten identisch. Aus der Mutterlauge werden als zweite Fraktion 14,5 g eines blaßgelben kristalliner Produkts erhalten; F. 195-200 ºC. Die Gesamtausbeute beträgt 90,6 %.
    • Beispiel 4
  • Durch Behandlung von O-(2-Hydroxy-3-piperidino-1-propyl)- nicotinsäureamidoxim-Dihydrochlorid mit Natriumhydroxidlösung wird die O-(2-Hydroxy-3-piperidino-1-propyl)-nicotinsäureamidoxim-Base erhalten und in Form einer weißen kristallinen Substanz in einem reinen Zustand isoliert; F. 70-73 ºC.
  • IR-Spektrum (KBR): ν-O-C=N 1642 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ ppm):
  • 1,48 m, (6H), CH&sub2;-Piperidin; 2,42 m, (6H), 3xCH&sub2;N; 3,36, br, (1H), CH-0; 4,08 m, (3H), 1-CH&sub2;, OH; 5,2 br, (2H), NH&sub2;; 7,30 m, (1H), Pyridin-5'; 7,92 m, (1H), 4'; 8,62 m, (1H), 6'; 8,83 m, (1H), 2'.
  • 1 g dieser Substanz ergibt in Lösung in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure eine gelbliche, homogene Lösung.
    • Beispiel 5
  • Es wird O-(2-Hydroxy-3-piperidino-1-propyl)-nicotinsäureamidoxim wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt mit dem Unterschied, daß das Ansäuern mit einer ethanolischen Lösung von trockenem Bromwasserstoff vorgenommen wird; dabei werden 20,5 g O-(2-Hydroxy-3-piperidino-1-propyl)-nicotinsäureamidoxim-Dihydrobromid in einer Ausbeute von 93 % (zusammen mit der zweiten Fraktion) erhalten; F. 180-184 ºC.
    • Beispiel 6
  • Es wird wie in Beispiel 1 verfahren mit dem Unterschied, daß das Salz unter Verwendung von mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem Isopropanol (Konzentration etwa 8,5 mmol/ml) hergestellt wird; man erhält O-(2-Hydroxy-3- piperidino-1-propyl)-nicotinsäureamidoxim-Dihydrochlorid in einer Ausbeute von 95 %.
    • Beispiel 7
  • Es wird wie in Beispiel 1 verfahren mit dem Unterschied, daß kein t-Butanol eingesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei 70 ºC gerührt. Es wird eine Gesamtausbeute von 94 % erzielt.
    • Beispiel 8
  • Es wird wie in Beispiel 1 verfahren mit dem Unterschied, daß kein t-Butanol eingesetzt wird und als Base 1,12 g (10 mmol) Kalium-t-butoxid verwendet werden. Nach 3 h Rühren des Reaktionsgemischs bei 70 ºC wird eine Gesamtausbeute von 16,67 g (95 %) erzielt.
    • Beispiel 9
  • Es wird wie in Beispiel 1 verfahren mit dem Unterschied, daß 70 ml DMF und 5,0 g (125 mmol) Natriumhydroxid verwendet werden und als Reaktant 11,8 g (55 mmol 1-Chlor-2- hydroxy-3-piperidinopropan-hydrochlorid (Monatshefte für Chemie 15, 119) zugesetzt werden. Nach 6 h Rühren des Reaktionsgemischs bei 70 ºC wird das Produkt in einer Gesamtausbeute von 16,7 g (95 %) erhalten.
    • Beispiel 10
  • Es wird wie in Beispiel 1 verfahren mit dem Unterschied, daß 3,2 g (80 mmol) gepulvertes Natriumhydroxid und 7,5 ml t-Butanol eingesetzt werden und als Reaktant 9,8 g (55 mmol) 1,1-Pentamethylen-3-hydroxyazetidiniumchlorid (J. org. Chem. 33 (2) 523) zugesetzt werden. Nach 3 h Rühren der Suspension bei 70 ºC wird O-(2-Hydroxy-3- piperidino-1-propyl)-nicotinsäureamidoxim-Dihydrochlorid in einer Gesamtausbeute von 15,8 g (90 %) erhalten.
    • Beispiel 11
  • Es wird wie in Beispiel 1 verfahren mit dem Unterschied, daß als Katalysator 1,0 g (10 mmol) Aluminiumoxid verwendet wird. Nach Umkristallisieren wird das Produkt in einer Ausbeute von 14,9 g (85 %) erhalten; F. 206-209 ºC.
    • Beispiel 12
  • Es wird wie in Beispiel 1 verfahren mit dem Unterschied, daß als Katalysator 1,5 g (10 mmol) Zinnoxid eingesetzt werden. Nach Umkristallisieren wird das Produkt in einer Ausbeute von 14,7 g (84 %) erhalten; F. 207-210 ºC.
    • Beispiel 14
  • Es wird wie in Beispiel 1 verfahren mit dem Unterschied, daß als Amidoxim-Komponente 9,3 g (50 mmol) 2-Amino-5- chlorbenzamidoxim eingesetzt werden und das Reaktionsgemisch nach dem Ansäuern unter vermindertem Druck eingedampft wird. Der dicke, ölige Rückstand wird in 50 ml heißem Isopropanol gelöst und zur Kristallisation stehengelassen. Es wird eine Ausbeute von 15,0 g erzielt; F. 189-190 ºC.
    • Beispiel 15
  • 4,7 g (5,5 ml; 55 mmol) Piperidin werden während 20 min zu einer Lösung von 5,1 g (4,3 ml; 55 mmol) Epichlorhydrin in 5,2 ml t-Butanol unter Kühlung mit Wasser und kräftigem Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt; anschließend werden 50 ml reines, trockenes DMF, 6,9 g (50 mmol) Nicotinsäureamidoxim und 3,2 g (80 mmol) gepulvertes Natriumhydroxid zugegeben. Nach 12 h Rühren der Suspension bei 70 ºC wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1 aufgearbeitet und ergibt 13,2 g (75 %) O-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-nicotinsäureamidoxim- Dihydrochlorid.
    • Beispiele 16 bis 26
  • Allgemeine Verfahrensweise zur Herstellung von O-alkylierten Säureamidoxim-Derivaten der allgemeinen Formel I:
    • Verfahren A
  • 50 mmol eines Amidoxims der allgemeinen Formel II werden in 50 ml reinem, trockenem DMF gelöst, wonach 25 mmol eines basischen Katalysators, 4,7 ml (50 mmol) t-Butanol und schließlich 55 mmol eines 1-(2,3-Epoxypropyl)-amins der allgemeinen Formel IV zugesetzt werden.
  • Nach Rühren bei 70 ºC bis zur vollständigen Beendigung der Umsetzung wird das Gemisch wie in Beispiel 1 beschrieben angesäuert, worauf das Produkt der allgemeinen Formel I isoliert wird.
    • Verfahren B
  • Es wird wie bei Verfahren A gearbeitet mit dem Unterschied, daß das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 14 beschrieben angesäuert und eingedampft wird und das erhaltene Produkt aus einem Lösungsmittel kristallisiert wird.
    • Verfahren C
  • Es wird wie bei Verfahren A gearbeitet mit dem Unterschied, daß die freie Base wie in Beispiel 4 beschrieben freigesetzt und dann aus einem Lösungsmittel kristallisiert oder in Form eines Öls isoliert wird.
  • Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Beisp. Nr. Reaktionsdauer Katalysator Verfahren Isolierte Form Lösungsmittel zur Kristallisation Ethanol/Isopropanol Acetonitril abs. Ethanol (Tabelle, Fortsetzung) Base Diethylether Isopropanol Acetonitril (Tabelle, Fortsetzung) Base Petrolether

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung von Amidoxim-Derivaten der allgemeinen Formel I,
in der bedeuten:
R¹ eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Gruppe, die eine ungesättigte und/oder cyclische Alkylgruppe oder Aralkylgruppe oder eine ggfs. substituierte und/oder kondensierte aromatische und/oder heteroaromatische Gruppe sein kann,
R² Wasserstoff, eine ggfs. substituierte geradkettige oder verzweigte oder cyclische und/oder ungesättigte C&sub1;&submin;&sub7;-Alkylgruppe oder eine aromatische Gruppe
und
R³ eine ggfs. substituierte geradkettige oder verzweigte oder cyclische und/oder ungesättigte C&sub1;&submin;&sub7;-Alkylgruppe oder eine aromatische Gruppe,
wobei R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden können, der ggfs. ein oder mehrere Heteroatome enthält,
sowie ihrer Salze
durch
(A) Umsetzung eines Amidoxims der allgemeinen Formel
in der R¹ die oben definierte Bedeutung besitzt,
mit einem Alkalimetallhydroxid oder einem Alkalimetallalkoxid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels,
(B) Umsetzung des in Stufe A erhaltenen Amidoxim-Komplexes
(B1) mit einem Amin der allgemeinen Formel III
(B2) und/oder E-inem Amin der allgemeinen Formel IV,
- der R² und R³ die oben definierte Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom darstellt,
unter SN2-Reaktionsbedingungen bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100 ºC
und
(C) Isolierung des erhaltenen Amidoxim-Derivats der Formel I
(D) sowie gegebenenfalls
Umwandlung des Amidoxim-Derivats der Formel I mit einer oder mehreren Säuren in das entsprechende Salz bzw. entsprechende Salzgemische sowie ggfs. Umwandlung der Salze in die freie Base und ggfs. Umwandlung der freien Base mit einer anderen Säure in das entsprechende Salz,
dadurch gekennzeichnet, daß
in Stufe A als organisches Lösungsmittel Dimethylformamid oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon eingesetzt werden.
2. Verfahren zur Herstellung von Amidoxim-Derivaten der allgemeinen Formel I,
in der bedeuten:
R¹ eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Gruppe, die eine ungesättigte und/oder cyclische Alkylgruppe sein kann, eine Aralkylgruppe oder eine ggfs. substituierte und/oder kondensierte aromatische und/oder heteroaromatische Gruppe,
R² Wasserstoff, eine ggfs. substituierte geradkettige oder verzweigte oder cyclische und/oder ungesättigte C&sub1;&submin;&sub7;-Alkylgruppe oder eine aromatische Gruppe
und
R³ eine ggfs. substituierte geradkettige oder verzweigte oder cyclische und/oder ungesättigte C&sub1;&submin;&sub7;-Alkylgruppe oder eine aromatische Gruppe,
wobei R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden können, der ggfs. ein oder mehrere Heteroatome enthält,
sowie ihrer Salze
durch
(A) Umsetzung eines Amidoxims der allgemeinen Formel II,
in der R¹ die oben definierte Bedeutung besitzt,
mit einem Alkalimetallhydroxid oder einem Alkalimetallalkoxid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels,
(B) Umsetzung des in Stufe A erhaltenen Amidoxim-Komplexes mit einer Aminoverbindung unter SN2-Reaktionsbedingungen bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100 ºC
und
(C) Isolierung des erhaltenen Amidoxim-Derivats der Formel I
(D) sowie gegebenenfalls
Umwandlung des Amidoxim-Derivats der Formel I mit einer oder mehreren Säuren in das entsprechende Salz bzw. entsprechende Salzgemische sowie ggfs. Umwandlung der Salze in die freie Base und ggfs. Umwandlung der freien Base mit einer anderen Säure in das entsprechende Salz,
dadurch gekennzeichnet, daß
- in Stufe A als organisches Lösungsmittel Dimethylformamid oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon
und
- in Stufe B als Aminoverbindung eine Verbindung der Formel V,
in der R² und R³ die oben definierte Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom darstellt,
eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Stufe A in Gegenwart einer Protonenquelle durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe A als Protonenquelle t-Butanol verwendet wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der in Stufe A erhaltene Amidoxim- Komplex ohne Isolierung in Stufe B eingesetzt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Amidoxim-Komplexes mit dem Amin in Stufe B bei einer Temperatur von 30 bis 75 ºC vorgenommen wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Amidoxim-Komplexes mit dem Amin in Stufe B in Gegenwart eines Metallsalzkatalysators durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Metallsalzkatalysatoren Aluminiumoxid, Zinnoxid, Dibutylzinnoxid oder organische Komplexe dieser Verbindungen eingesetzt werden.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Amidoxim-Derivat der Formel I selektiv von Nebenprodukten getrennt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch folgende Schritte zur selektiven Abtrennung des Amidoxim- Derivats der Formel I:
- Neutralisation des Reaktionsgemisches mit einer Säure bei einer Temperatur von 40 bis 70 ºC,
gegebenenfalls nach Verdünnen des Reaktionsgemisches mit einem Lösungsmittel und/oder nach Filtration,
- Ansäuern des erhaltenen Gemisches,
- Einstellen eines pH-Werts von 4 bis 5 bei 50 ºC oder eines pH-Werts von 2 bis 3 bei 70 ºC und Abtrennung der ausgefällten Salze und Verunreinigungen aus dem Gemisch
und
- Kristallisation des mit einer Säure gebildeten Salzes des Amidoxim-Derivats der Formel I durch Einstellung des pH-Werts des Gemisches auf einen Wert von 1 bis 3.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Amin der Formel IV durch Umsetzung von Epichlorhydrin der Formel VI
mit einem Amin der allgemeinen Formel VII,
in der R² und R³ die oben definierte Bedeutung besitzen,
in Gegenwart von t-Butanol in einem Massenverhältnis von t-Butanol zu Amin der Formel VII von 1:0,8 bis 1:1,2 hergestellt wird.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU222994B1 (hu) * 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
US6458371B1 (en) * 1995-12-22 2002-10-01 Medgene, Limited Cosmetic composition and a method for the prevention and/or reduction of the photoaging processes of the skin
HU220971B1 (hu) * 1997-04-03 2002-07-29 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására
HU9701081D0 (en) 1997-06-23 1997-08-28 Gene Research Lab Inc N Pharmaceutical composition of antitumoral activity
UA65635C2 (uk) 1998-09-03 2004-04-15 Н-Гене Кутато Кфт. НЕНАСИЧЕНІ ПОХІДНІ ГІДРОКСИМОВОЇ КИСЛОТИ, ЩО МАЮТЬ ВЛАСТИВОСТІ ІНГІБІТОРІВ NAD<sup>+</sup>-ADP-РИБОЗИЛТРАНСФЕРАЗИ
MXPA02009216A (es) 2000-03-20 2003-12-11 N Gene Res Lab Inc Derivados de amidoxima de acido propencarboxilico, un proceso para la preparacion de los mismos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
IL162941A0 (en) 2002-01-11 2005-11-20 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
HUP0303584A3 (en) 2003-10-30 2009-12-28 Cytrx Corp Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases
WO2008039514A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Cytrx Corporation Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration
CA3202568A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Zevra Denmark A/S Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7503311A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
HU177578B (en) * 1976-08-27 1981-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives
US4308399A (en) * 1977-08-30 1981-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
DE2927117A1 (de) * 1979-07-05 1981-01-08 Basf Ag Verfahren zur herstellung von o-substituierten ketoximen
EP0121701B1 (de) * 1983-04-04 1988-08-24 Allied Corporation Verfahren zur Herstellung von O-substituierten Oximen
DE3620166A1 (de) * 1986-06-14 1987-12-17 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von hydroxybenzaldoxim-o-ethern

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NO903921L (no) 1990-09-07

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