CH624107A5

CH624107A5 -

Info

Publication number: CH624107A5
Application number: CH242580A
Authority: CH
Inventors: Paul Dr Rambacher; Siegfried Maeke
Original assignee: Diamalt Ag
Priority date: 1975-01-24
Filing date: 1980-03-27
Publication date: 1981-07-15
Also published as: DE2502951B2; FR2298544A1; DE2502951C3; FR2298544B1; CH623815A5; DE2502951A1; US4062847A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Orotsäure.

Es sind bereits verschiedene Herstellungsmethoden für Orotsäure oder ihre Schwefel-analoge Verbindung, 2-Thio-orotsäure, bekannt. Hierunter sind zu nennen die Kondensation von Natriumoxalessigester mit Harnstoff bzw. Thioharn-stoff, die in relativ niedriger Ausbeute zu Orotsäure bzw. Thioorotsäure führt, oder die Synthese des Chlormethyluracils aus Chloracetoacetylchlorid, welches man aus Chlor und Di-5 keten gewinnt, sowie Harnstoff, an welche sich als zweite Stufe eine Oxidation mit Wasserstoffperoxid anschliesst. Diese und weitere Arbeitsweisen besitzen mehrere Nachteile, z.B. die schwierige Handhabung der Ausgangsstoffe wie etwa bei Diketen, schlechte Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe oder • io umständliche Verfahrensweisen, die über mehrere Stufen mit eine Isolierung erfordernden Zwischenstufen verlaufen, oder schlechte Ausbeuten.

Die Kondensation von Hydantoinen und Thiohydantoinen (Imidazolidin-2,4-dionen bzw. Imidazolidin-2-thiono-4-on-i5 -Verbindungen) in der 5-Stellung mit Carbonylverbindungen, die zu 5-Alkyliden- oder Aralkyliden-(thio)-hydantoinen führt, ist aus der Literatur bekannt. Umsetzungen mit Glyoxylsäure sind jedoch bisher nicht beschrieben worden.

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines einfachen 20 und wirtschaftlichen Verfahrens zur Gewinnung von Orotsäure, das die oben genannten Nachteile nicht aufweist.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Orotsäure ist im Patentanspruch 1 definiert.

Das gegebenenfalls acylierte Hydantoinsäurenitril wird 25 also mit Glyoxylsäure in alkalischer Lösung zum entsprechenden Salz des Carboxymethylenhydantoinsäurenitrils kondensiert, dieses in alkalischer Lösung einer Verseifung und einem Ringschluss zum Carboxymethylenhydantoin unterworfen und weiter durch intramolekulare Umlagerung in das entsprechen-30 de Salz der Orotsäure übergeführt. Hieraus wird in an sich bekannter Weise durch Ansäuern die freie Orotsäure isoliert.

Die Reaktion bei dem erfindungsgemässen Verfahren erfolgt in alkalischer Lösung, wobei man sowohl anorganische wie organische Basen verwendet. Beispiele solcher Basen sind 35 übliche anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhy-droxid, Ammoniak oder organische Basen wie Pyridin, Piperidin. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser verwendet, da Glyoxylsäure hierin leicht löslich ist. Es können jedoch auch organische Lösungsmittel wie niedere Alkohole verwen-40 det werden, in denen Glyoxylsäure ausreichend löslich ist, z.B. Methanol oder Äthanol, oder es können Mischungen solcher organischer Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur (18°C) und Siedetemperatur des 45 Reaktionsgemisches durchgeführt. Entsprechend den angewandten Temperaturbedingungen und der Reaktionsfähigkeit des Reaktionspartners variiert die Reaktionsdauer von etwa einer Stunde bis zu mehreren hundert Stunden.

Je nach dem eingestellten pH-Wert der Reaktionslösung, so den angewandten Temperaturbedingungen und der Dauer der Reaktion ist es möglich, das als Zwischenprodukt entstehende, gegebenenfalls acylierte Carboxymethylenthiohydantoinsäu-renitril als solches in Form eines Zwischenproduktes zu isolieren. Diese Isolierung des Zwischenproduktes ist um so eher 55 möglich, je niedriger der pH-Wert ist, d.h. je geringer alkalisch das Reaktionsmedium gehalten wird. So ist es bei einem pH-Wert von 7,5, einer mässigen Reaktionstemperatur im Bereich von 30 bis 50°C und einer langen Reaktionsdauer von 100 bis 200 Stunden möglich, die Reaktion nur bis zur Bildung der 60 Carboxymethylenzwischenprodukte zu führen. In diesem Fall können diese in Form ihrer Salze bei Verwendung von Wasser als Lösungsmittel isoliert werden, da diese Salze in der Reaktionslösung nicht löslich sind. Durch Ansäuern mit Säure, z.B. mit Salzsäure oder Schwefelsäure, können aus den Salzen der 65 Carboxymethylenzwischenprodukte die freien Carboxymethy-lenverbindungen isoliert werden.

Das Molverhältnis von Base zu Glyoxylsäure muss mindestens 1 : 1 betragen, damit ein Salz der Glyoxylsäure erhalten

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wird. Vorteilhafterweise ist dieses Molverhältnis jedoch grösser als 1: 1, z.B. beträgt es 1,1 : 1 bis 10 : 1, vorzugsweise 1,5 : 1 bis 5 : 1.

Die Umwandlung des Salzes der gegebenenfalls acylierten Orotsäure in die freie Säure erfolgt durch Ansäuern des Reaktionsgemisches, z.B. mit Salzsäure oder Schwefelsäure. Hierbei werden die freien Säuren ausgefallt. Diese können dann in einfacher Weise durch Filtration abgetrennt und getrocknet werden. Gegebenenfalls können die erhaltenen, freien Säuren aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.

Die Umsetzung des Nitrils, wobei dieses gegebenenfalls an dem der 1-Stellung im Hydantoinring entsprechenden Stickstoffatom acyliert sein kann, mit Glyoxylsäure zeigt, dass die dem Hydantoin entsprechenden, acyclischen Ureide zur Kondensation mit Glyoxylsäure mit anschliessender Cyclisierung befähigt sind.

Diese Reaktion erfolgt ebenfalls unter den Bedingungen, 5 wie sie zuvor genannt sind, d.h. in alkalischem Medium.

Wie bereits beschrieben, können die als Ausgangsverbindungen verwendeten Hydantoinsäurenitrilderivate an dem in 1-Stellung befindlichen Stickstoffatom acyliert sein. Im allgemeinen weist der Acylrest 2 bis 10 Kohlenstoffatome auf, vor-lo teilhafterweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome und vorzugsweise handelt es sich um den Acetylrest.

Die beim erfindungsgemässen Verfahren ablaufenden Reaktionen sind anhand der folgenden Reaktionsschemata dargestellt:

H00C - CHO + H2C - CN BOH

RN

BOOC -

\

GH = C -I

RN

l

- NHr

V

CN

CO -

NH2

BOH

Orotsäure (Salz) (Ringschluss)

30 Die Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens, Glyoxylsäure und Hydantoinsäurenitril, sind wohlfeile, käufliche oder einfach zugängliche Verbindungen.

Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels näher erläutert.

35

Beispiel

Zu 5 g Hydantoinsäurenitril und 4,6 g Glyoxylsäure in 200 ml Wasser tropft man bei 65°C innerhalb von einer Stunde 62,5 ml 8n Natronlauge zu und rührt weitere 2 Stunden bei 40 dieser Temperatur nach. Mit konzentrierter Salzsäure stellt man auf pH 6, wobei 5,7 g Natriumorotat, entsprechend 64% d.Th. erhalten werden; das Natriumsalz wird dann mittels bekannter Methoden in die freie Orotsäure übergeführt.

Claims

5Î

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Orotsäure der Formel I

O

hooc

(I)

dadurch gekennzeichnet, dass Hydantoinsäurenitril der Formel III

h2c-c.=n

R N

0 = c-nh,

(III)

worin R gleich H oder Acyl ist,

in alkalischer Lösung mit Glyoxylsäure OHC-COOH zu den Salzen der entsprechenden Carboxymethylenderivate der Formel IV

booc - ch = c - cn i

rn

0 = c - nh,

(IV)

mit der Bedeutung B gleich dem Rest der anorganischen oder organischen Base umgesetzt werden, diese in alkalischer Lösung in die entsprechenden Salze der Orotsäure übergeführt werden und dass die letzteren Verbindungen anschliessend durch Ansäuern in Form der freien Orotsäure gewonnen werden, wobei, wenn R in den Formeln (III) und (IV) Acyl bedeutet, diese Acylgruppe während des Ringschlusses abgespalten wird.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit der Glyoxylsäure bei einem pH-Wert zwischen 7,5 bis 11, vorzugsweise zwischen 7,2 und 7,8, durchführt und die Carboxymethylenzwischenverbin-dung isoliert.
3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis von Base zu Glyoxylsäure 1,5 : 1 bis 5 : 1 beträgt.
4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und Cr bis C2-Alkanol verwendet.
5. Verfahren gemäss Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base NaOH, KOH, NH3, Pyridin oder Piperidin verwendet.
6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 18°C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchführt.
7. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellte Orotsäure der Formel I.