DE2502951C3 - Verfahren zur Herstellung von Orotsäure oder Thioorotsäure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Orotsäure oder Thioorotsäure

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Orotsäure oder Thioorotsäure.
Es sind bereits verschiedene Herstellungsmethoden für Orotsäure oder ihre Schwefel-analoge Verbindung, 2-Thioorotsäure. bekannt. Hierunter sind zu nennen die Kondensation von Natriumoxalessigester mit Harnstoff bzw. Thioharnstoff, die in realtiv niedriger Ausbeute zu Orotsäure bzw. Thioorotsäure führt, oder die Synthese des Chlormethyluracils aus Chloracetoacetylchlorid, welches man aus Chlor und Diketen gewinnt, sowie Harnstoff, an welche sich als zweite Stufe eine Oxidation mit Wasserstoffperoxid anschließt. Diese und weitere Arbeitsweisen besitzen mehrere Nachteile, z. B. die schwierige Handhabung der Ausgangsstoffe wie etwa bei Diketen, schlechte Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe oder umständliche Verfahrensweisen, die über mehrere Stufen mit eine Isolierung erfordernden Zwischenstufen verlaufen, oder schlechte Ausbeuten.
Die Kondensation von Hydantoinen und Thiohydantoinen (lmidazolidin-2,4-dionen bzw. lmidazolidin-2-thiono-4-on-Vcrbindungcn) in der 5-Stellung mit Carbonylverbindungen, die zu 5-Alkyliden- oder Aralkyliden-(thio)-hydantoinen fühn. ist aus der Literatur bekannt. Umsetzungen mit Glyoxylsäure sind jedoch bisher nicht beschrieben worden.
\ufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur Gewinnung von Orotsäure oder Thioorotsäure, das die obengenannten Nachteile nicht aufweist.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Orotsäure oder Thioorotsäure ist dadurch gekennzeichnet, daß man Hydantoin, Hydantoinsäurenitril oder Thiohydantoin, die am N ι durch einen Acylrest mit 2—10 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, mit Glyoxylsäure in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem Ci-Ci-Alkanol bei einer Temperatur zwischen I8"C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels bei einem alkalischen pH-Wert kondensiert und das erhaltene Salze des Carboxymethylenhydantoins oder Carboxymcthylenthiohydantoins in bekannter Weise ohne Isolierung in alkalischer Lösung durch intramolekulare Umlagerung in das entsprechende SaI/ der Orotsäure oder Thioorotsäure überführt und hieraus durch Ansäuern die freie Orotsäure oder
Thioorotsäure isoliert.
Bei einer aus Chem. Abstr. 60 (1964), Spalte 10 679 f-10 680 b, sowie aus der DE-PS 10 34 640 bekannten Arbeitsweise zur Herstellung von Orotsäure wird vom Monoäthyloxalacetat, dem sogenannten Halbester der Oxalessigsäure ausgegangen. Dieser Halbester der Oxalessigsäure ist nur schwierig und umständlich herzustellen und entsteht in schlechter Ausbeute.
Nach dem Stand der Technik ist es zwar bekannt, daß man CH-acide Verbindungen mit Carbonylgruppen kondensieren kann. Dies schließt jedoch nicht a priori ein, daß man bei der in alkalischer Lösung vorgenommenen Umsetzung tatsächlich eine mit guten Ausbeuten vor sich gehende Reaktion der Glyoxylsäure mit der CH2-Gruppe erwarten konnte. Der Fachmann mußte vielmehr damit rechnen, daß die Glyoxylsäure unter den erforderlichen Bedingungen, nämlich alkalischem pH-Wert und erhöhter Temperatur, weitgehend in einer Cannizzaro-Reaktion zu Glykolsäure und Oxalsäure disproportionieren würde.
Aus Chem. Ber. 90, 2510-16, ist es bekannt, daß lsobutylraldehyd mit Thiohydantoin in Gegenwart von Ammonchlorid und konzentriertem Ammoniak umgesetzt werden kann. Unter diesen Bedingungen findet jedoch mit Glyoxylsäure als Carbonylgruppen aufweisendem Reaktionspartner überhaupt keine Reaktion statt. Weiterhin findet sich in dieser Arbeit der Hinweis, daß Hydantoin für eine derartige Reaktion deutlich schlechtere Ausbeuten erwarten lasse. Hieraus ist jedoch zu folgern, daß der Fachmann eine Reaktion mit Glyoxylsäure nur unter wesentlich drastischeren Bedingungen erwarten konnte, die andererseits jedoch nach den zuvor gemachten Ausführungen die Cannizzaro-Reaktion noch wahrscheinlicher machen.
Die Reaktion bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt in alkalischer Lösung, wobei man sowohl anorganische wie organische Basen verwendet. Beispiele solcher Basen sind übliche anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak oder organische Basen wie Pyridin, Piperidin. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser verwendet, da Glyoxylsäure hierin leicht löslich ist. Es können jedoch auch Mischungen von Methanol oder Äthanol mit Wasser verwendet werden.
Der pH-Wert des Reaktionsgemisches liegt auf alkalischem Gebiet, el. h. oberhalb von 7,0. Für den Einsatz der acylierten Hydantoine wählt man vorteilhafterweise einen pH-Bereich von 7,2 bis 8,5. Die nicht acylierten Verbindungen erfordern die Einhaltung eines höheren pH-Wertes von mindestens 10.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei Temperaturen zwischen 18°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Entsprechend den angewandten Temperaturbedingungen und der Reaktionsfähigkeit des Hydantoinpartners variiert die Reaktionsdauer von etwa einer Stunde bis zu mehreren hundert Stunden.
Das Molverhälinis der Reaktionsteilnehmer Glyoxylsäure einerseits und Hydantoin oder Thiohydantoinverbindung bzw. säiircfunktionclii-m Derivat von Hydantoinsäure oder Thiohydantoinsäure andererseits beträgt vorzugsweise 1:1. Es kann jedoch auch ein Molverhältnis von 2 : 1 bis 1: 2 angewandt werden.
Das Molverhältnis von Base zu Glyoxylsäure muß mindestens 1: I betragen, damit ein SaI/der Glyoxylsäure erhalten wird. Vorteilhafterweise ist dieses Molverhältnis jedoch größer als 1: I, z. B. beträgt es 1,1: 1 bis
10 : !,vorzugsweise 1,5 : 1 bis5 : 1.
Die Umwandlung des Salzes der gegebenenfalls acylierien Orotsäure oder Thioorotsäure in die freie Säure erfolgt durch Ansäuern des Reaktionsgemisches, ζ B. mit Salzsäure oder Schwefelsäure. Hierbei werden die freien Säuren ausgefällt. Diese können dann in einfacher Weise durch Filtration abgetrennt und getrocknet werden. Gegebenenfalls können die erhaltenen, freien Säuren aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.
Die Umsetzung des Nitrils, wobei dieses gegebenenfalls an dem der 1-Stellung im Hydantoinring entsprechenden Stickstoffatom acyliert sein kann, mit Glyoxylsäure zeigt, daß die dem Hydantoin entsprechenden, acyclischen Ureide zur Kondensation mit Glyoxylsäure mit anschließender Cyclisierung befähigt sind
Diese Reaktion erfolgt ebenfalls unter den Bedingungen, wie sie zuvor genannt sind, d. h. in alkalischem Medium.
Wie bereits beschrieben, können die als Ausgangsverbindungen verwendeten Hydantoin- bzw. Thiohydantoinderivate oder die Hydantoinsäurenitrilderivate an dem in !-Stellung befindlichen Stickstoffatom acyliert sein. Im allgemeinen weist der Acylrest 2 bis 10 Kohlenstoffatome auf, vorteilhafterweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome, und vorzugsweise handelt es sich um den Actylrest.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ablaufenden Reaktionen sind anhand der folgenden Reaktionsschemata dargestellt:
HOOC-CHO-I-H2C-RN
CO BOH BOOC-CH=C-
NH HN
CO
NH
C X
R = H oder Acyl X = O oder S BOH = anorganische oder organische Base C X
ΒΟΗ
CH
/ \
BOOC-C CO
I I
HN NH
\ /
C
X
HOOC-CHO + H2C-CN RN
BOH BOOC-CH=C-CN Orotsäure (Salz)
Die Affinität gegenüber der Glyoxylsäure nimmt in der Reihenfolge Acetylthiohydantoin — Thiohydantoin — Acetylhydantoin — Hydantoinsäurenitril — Hydantoin ab. Dementsprechend müssen die Reaktionsbedingungen gewählt werden.
Die Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens, Glyoxylsäure, Hydantoine, Thiohydantoine oder Hydantoinsäurenitril, sind wohlfeile, käufliche oder einfach zugängliche Verbindungen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 15 ml Piperidin (0,15 Mol) in 50 ml Wasser werden 4,6 g Glyoxylsäure (0,05 Mol) und 7,9 g Acetylthiohydantoin (0,05 Mol) zugesetzt. Unler Glyoxylsäure ist in allen Beispielen das Glyoxylsäuremonohydrat zu verstehen. Man rührt I Stunde bei Raumtemperatur, kocht anschließend 2 Stunden unter Rückfluß, läßt etwas abkühlen und versetzt mit 60 ml Wasser und so viel konz. Salzsäure, bis die Suspension stark sauer ist. Die ausgefällte Thioorotsäure wird
fjO isoliert und getrocknet. Man erhält 7,5 g Thioorotsäure, entsprechend 87,3% d. Th. Die Identität der Thioorotsäure wurde durch IR-Spektrum bestätigt.
Beispiel 2
In einer Lösung von 8,5 ml Piperidin in 30 ml Wasser löst man 2,7 g Glyoxylsäure und 3,7 g Thiohydantoin, rührt I Stunde bei Raumtemperatur, kocht 2 Stunden unter Rückfluß und gibt 40 ml Wasser zu und säuert mit Salzsäure an bis zu einem pH-Wert von 2. Man erhält 3,6 g Thioorotsäure, entsprechend 73% d. Th.
Beispiel 3
Zu 4.6 g Glyoxylsäure und 7.9 g Acetylthiohydantoin in 50 ml Wasser werden unter Rühren ca. 15 ml 8 η-Natronlauge zugeset/.t, wobei ein pH-Wert von 8.5 ι gestellt wird, der durch geringen weiteren Laugenzusat/, über weitere 3 Stunden unter Rühren bei Raumtemneratur gehalten wird. Anschließend wird nach Zugabe von 40 ml 2 n-NaOH weitere 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Klärung mit Aktivkohle
wird durch Salzsäurezugabe bis zur sauren Reaktion gefällt. Man erhält 5,4 g Thioorotsäure, entsprechend 63%dTh.
Beispiel 4
Man erwärmt eine Mischung aus 1 I Wasser und 350 ml 8n-NaOH auf 55—600C und gibt innerhalb 1 Stunde gleichzeitig 75 g einer 50%igen Glyoxyhäurelösung und 50 g Hydantoinsäurenitril zu. Nach 2stündigem Nachreagieren bei 55—600C kocht man noch 1 Stunde unter Rückfluß und fällt danach durch Zugabe eines Oberschusses von Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion die gebildete Orotsäure aus. Man erhält 46,5 g Orotsäuremonohydrat = 53% d. Th.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 9,2 g Glyoxylsäure und 10 g Hydantoin in 75 ml Wasser tropft man unter Rückflußkochen innerhalb von 15 Minuten 50 ml 8 η-Natronlauge zu, kocht noch 1 Stunde nach und fällt dann durch Salzsäurezugabe bis pH 6 das Natriumsalz der Orotsäure aus. Man erhält 8,5 g Na-orotat. entsprechend 49% d. Th.
Alternativ kann man durch Gabe eines Salzsäure-Überschusses bis zu stark saurem pH (<1) direkt die Orotsäure ausfällen. Man erhält 8,3 g Orotsäuremonohydrat, entsprechend 49% d. Th.
ίο Be i s pi e I 6
Zu 5 g Hydantoinsäurenitril und 4,6 g Glyoxylsäure in 200 ml Wasser tropft man bei 65°C innerhalb von 1 Stunde 62.5 ml 8 η-Natronlauge zu und rührt weitere 2 Stunden bei dieser Temperatur nach. Mit konz. Salzsäure stellt man auf pH 6, wobei 5,7 g Natriumorotat, entsprechend 64% d. Th. erhalten werden.
Gibt man zur Reaktionsmischung nach vollendeter Reaktion einen Säureüberschuß bis zu einem pH < I zu. so fällt Orotsäuremonohydrat aus.
Ausbeute: 5.6 g = 64% d. Th.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Orotsäure oder Thioorotsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydantoin, Hydantoinsäurenitril oder Thiohydantoin, die am Ni durch einen Acylrest mit 2—10 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, mit Glyoxylsäure in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem Ci-C2-Alkanol bei einer Temperatur zwischen 18° C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels bei einem alkalischen pH-Wert kondensiert und das erhaltene Salz des Carboxymethylenhydantoins oder Carboxymethylenthiohydantoins in bekannter Weise ohne Isolierung in alkalischer Lösung durch intramolekulare Umlagerung in das entsprechende Salz der Orotsäure oder Thioorotsäure überführt und hieraus durch Ansäuern die freie Orotsäure oder Thioorotsäure isoliert.
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