DE1200316B - Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxo-3, 8-diazabicyclo [3, 2, 1]octanen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxo-3, 8-diazabicyclo [3, 2, 1]octanen

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DE1200316B
DE1200316B DEL46485A DEL0046485A DE1200316B DE 1200316 B DE1200316 B DE 1200316B DE L46485 A DEL46485 A DE L46485A DE L0046485 A DEL0046485 A DE L0046485A DE 1200316 B DE1200316 B DE 1200316B
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diazabicyclo
dioxo
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Giorgio Cignarella
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Lepetit SpA
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ -10/10
Nummer: 1200 316
Aktenzeichen: L 46485 IV d/12 ρ
Anmeldetag: 16. Februar 1961
Auslegetag: 9. September 1965
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dioxo-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octanen der allgemeinen Formel
CH2-CH-CO
NH NR CH2-CH-CO
in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest bedeutet.
Diese Verbindungen besitzen diuretische und blutdrucksenkende Wirkung und beeinflussen das vegetative sowie das zentrale Nervensystem.
Man erhält sie erfindungsgemäß dadurch, daß man entweder
a) ein Pyrrolidin-2,5-dicarbonsäure-monoamid der allgemeinen Formel
CH2 — CH — COOH
N-CO-O-CH2-C6H5
CH2-CH-CO-NHR
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Überschuß an Essigsäureanhydrid erwärmt, das Reaktionsprodukt nach dem Abdestillieren des überschüssigen Essigsäureanhydrids und der gebildeten Essigsäure unter vermindertem Druck auf 130 bis 1400C erhitzt und aus der erhaltenen Verbindung den Carbobenzoxyrest durch katalytische Hydrierung abspaltet oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-CH-COO-C2H5
NH
CH2 — CH — CO — NHR
Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dioxo-3,8-diazabicyclo [3,2,l]octanen
Anmelder:
Lepetit S. p. A., Mailand (Italien)
Vertreter:
Dr. W. Beil, A. Hoeppener und Dr. H. J. Wolff,
Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.- Höchst, Adelonstr. 58
Als Erfinder benannt:
Giorgio Cignarella, Mailand (Italien)
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 17. Februar 1960 (5642),
vom 13. Juni 1960 (20 695) ■
erwärmt.
Die Ausgangsverbindungen für den Reaktionsweg a) werden hergestellt, indem man 2,5-Dicarbäthoxy-N-benzylpyrrolidin unter einem Druck von etwa 20 at unter Verwendung eines Palladiumkatalysators auf Holzkohle hydriert, das erhaltene 2.5-Dicarbäthoxypyrrolidin in wäßriger Suspension unter Rückfluß hydrolysiert, die freie Säure durch Einengen der entstandenen klaren Lösung abtrennt und mit einem geeigneten Reagenz, z. B. Chlorameisensäurebenzylester, behandelt. Die erhaltene N-substituierte Pyrrolidin - 2,5 - dicarbonsäure ergibt beim Erhitzen mit Essigsäureanhydrid unter Rückfluß das innere Anhydrid. Dieses wird mit einem Überschuß eines Amins der Formel NH2R, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, durch Erhitzen unter Rückfluß umgesetzt.
Die Gesamtumsetzung verläuft nach folgendem Schema:
CH2 — CH — COOC2H5
N-C7H7
CH2-CH-COOC2H5 I
CH2 — CH — COOC2H5
NH
CH2-CH-COOC2H5 II
CH2-CH-COOH
NH
CH2-CH-COOH
III
509 660/487
CH2-CH-COOH
N-COOC7H7
CH2-CH-COOH
IV
CH2-CH CO
N-COOC7H7 O
I
CH2 — CH CO
CH2-CH-COOH
N-COOC7H7
CH2-CH-CONHR
VI
Die Ausgangsverbindungen für den Reaktionsweg b) erhält man dadurch, daß man 2,5-Dicarbäthöxypyrrolidin (II) mit einem Überschuß eines Amins der Formel NH2R, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:
Beispiel 1
2.4-Dioxo-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octan
a) Rohes Monoamid der N-Carbobenzoxy-pyrroI-idin-2.5-dicarbonsäure wird mit der fünffachen Gewichtsmenge Acetanhydrid 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch aus Essigsäure und Acetanhydrid wird im Vakuum abgedampft. Darauf wird, um die Reaktion zu beendigen, 1 Stunde unter einem Druck von 1 mm Hg auf 130 bis 14O0C erhitzt. Der Rückstand wird in 300 ml Äthyläther aufgenommen und der unlösliche Teil abfiltriert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft und das erhaltene Produkt durch Vakuumdestillation gereinigt; Ausbeute: 66% der Theorie; F. 1250C.
b) Durch eine Lösung von 13,7 g 8-Carbobenzoxy-2,4 - dioxo - 3,8 - diazabicyclo[3,2,l]octan in 700 ml 8O°/oigem Methanol und 7 ml Essigsäure, die 2 g eines Katalysators aus 10% Palladium auf Aktivkohle enthält, wird unter Schütteln so lange Wasserstoff geleitet, bis die Hydrierung beendet ist. Dies nimmt etwa 2 Stunden in Anspruch. Darauf wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung neutralisiert, das organische Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5,6 g (80% der Theorie) 2,4-Dioxo-3,8-diazabicycIo-[3,2,l]octan; F. 223 bis 226°C.
Der Ausgangsstoff wurde in folgender Weise erhalten:
Eine Lösung von 60 g 2,5-Dicarbäthoxy-N-benzylpyrrolidin (Ber., 56, S. 1842) wurde in Gegenwart von 3 g eines Katalysators aus 10% Palladium auf Aktivkohle bei 400C unter einem Druck von 20 atm in absolutem Alkohol etwa 2 Stunden mit Wasserstoff behandelt. Dann wurde der Katalysator aH-filtriert, der Alkohol abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhielt 38 g (91% der Theorie) 2,5-Dicarbäthoxypyrrolidin; Kp. 95 bis 96°C/0,3 mm.
Eine Suspension von 200 g 2,5-Dicarbäthoxypyrrolidin in -8 1 Wasser wurde 25 bis 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wurde auf etwa 400 ml eingedampft, worauf reichlich Kristalle ausfielen, die filtriert und in einem Ofen getrocknet wurden. Man erhielt HOg Pyrrolidin-2,5-dicarbonsäure (74,5% der Theorie); F. 260 bis 2610C.
Zu einer auf 8 bis 10° C gekühlten Lösung von 67 g Pyrrolidin-2,5-dicarbonsäure in 420 ml 2 n-Natronlauge wurden innerhalb von 30 Minuten unter kräftigem Rühren 73 g Chlorameisensäurebenzylester und 210 ml 2 η-Natronlauge gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Äthyläther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Es schied sich ein öl ab, das mit Äther extrahiert wurde. Der Äther wurde unter Vakuum abgedampft.
Man erhielt 86,5 g N-Carbobenzoxypyrrolidin^^-dicarbonsäure (64,5% der Theorie); F. 125 bis 127°C.
Eine Lösung von 79 g N-Carbobenzoxy-pyrrolidin-
2,5-dicarbonsäure in 360 ml Acetanhydrid wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde 1 Stunde bei 140° C unter einem Vakuum von 1 mm Hg belassen. Dann wurde der Rückstand gekühlt und in 100 ml warmem Äthyläther aufgenommen, der die gefärbten Verunreinigungen löste. Das so erhaltene N-Carbobenzoxy-pyrrolidin-2,5-dicarbonsäureanhydrid wurde abgenutscht; Ausbeute: 58,1 ε (78% der Theorie); F. 166 bis 168°C.
Zu einer Lösung von 27,5 g N-Carbobenzoxypyrrolidin-2,5-dicarbonsäureanhydrid in 300 ml wasserfreiem Benzol wurde unter Kühlung eine Lösung von 1,9 g Ammoniak in 50 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Man erhielt das rohe Monoamid der N-Carbobenzoxy-pyrrolidin^^-dicarbonsäure, das als Ausgangsstoff verwendet wurde.
40
Beispiel 2
3-Methyl-2,4-dioxo-3,8-diazabicyclo[3,2,1 Joctan
a) Rohes Monomethylamid der N-Carbobenzoxypyrrolidin-2,5-dicarbonsäure wird mit der fünffachen Gewichtsmenge Acetanhydrid 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird im Vakuum abdestilliert und die Reaktion durch einstündiges Erhitzen auf 130 bis 140° C unter einem Druck von 1 mm Hg beendigt. Der Rückstand wird in Äthyläther aufgenommen und der unlösliche Anteil abfiltriert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Destillation gereinigt; Ausbeute: 65% der Theorie; Kp. 170 bis 172°C/0,3 mm.
b) Nach dem im Beispiel 1, Stufe b), beschriebenen Hydrierungsverfahren werden aus 14,4 g 3-Methyl-8-carbobenzoxy-2,4-dioxo-3,8-diazabicyclo[3,2,l]- octan 5,2 g (67% der Theorie) 3-Methyl-2,4-dioxo-3,8-diazabicyclo[3,2,lJoctan erhalten; F. 105 bis 107°C (aus Methanol).
Der benötigte Ausgangsstoff wurde durch Um-Setzung einer Lösung von 27,5 g N-Carbobenzoxypyrrolidin - 2,5 - dicarbonsäureanhydrid in 300 ml wasserfreiem Benzol mit 3,42 g Methylamin erhalten.
Beispiel 3
3-Butyl-2,4-dioxo-3,8-diazabicydo[3,2, l]octan
a) Rohes Monobutylamid der N-Carbobenzoxypyrrolidin-2,5-dicarbonsäure wird ] Stunde mit der
fünffachen Gewichtsmenge Acetanhydrid unter Rückfluß erhitzt. Die durch die Wasserabspaltung gebildete Essigsäure und das überschüssige Acetanhydrid werden im Vakuum abdestilliert, und die Umsetzung wird durch einstündiges Erhitzen des Rückstandes auf 130 bis 140° C unter einem Druck von 1 mm Hg beendet. Der Rückstand wird in 300 ml Äthyläther aufgenommen und der unlösliche Anteil entfernt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft und das Produkt durch Destillation gereinigt; Ausbeute: 68% der Theorie; Kp. 192 bis 194°C/0,3 mm.
b) Nach dem im Beispiel 1, Stufe b), beschriebenen Hydrierungsverfahren werden aus 16,5 g 3-ButyI-8 - carbobenzoxy - 2,4 - dioxo - 3.8 - diazabicyclo[3,2,1 ]-octan 6,5 g (67% der Theorie) 3-Butyl-2,4-dioxo-3,8 - diazabicyclo[3,2.1]octan erhalten; F. 117 bis 1190C (aus Methanol).
Der benötigte Ausgangsstoff wurde durch Umsetzung einer Lösung von 27.5 g N-Carbobenzoxypyrrolidin - 2,5 - dicarbonsäureanhydrid in 300 ml wasserfreiem Benzol mit 8 g Butylamin erhalten.
Beispiel 4
äthoxy - 5 - (N - benzylcarbamyl) - pyrrolidin abfiltriert. Nach dem Trocknen wurde es im Vakuum destilliert. Die Ausbeute betrug 20,2g (72,5% der Theorie); Kp. 178 bis 18O°C/O,3mm.
Analyse (Ci5H20N2O3):
Berechnet ... C 67.82%, H 6,1%. N 12,2%;
gefunden ... C 68.01%, H 6.2%, N 12,4%.
Beispiel 6
a) Nach dem im Beispiel 1, Stufe a), beschriebenen Verfahren wurde aus dem Monoanilid der N-Carbobenzoxy-pyrrolidin-2,5-dicarbonsäure durch Erhitzen mit Acetanhydrid unter Rückfluß S-Phenyl-S-carbobenzoxy-2.4-dioxo-3.8-diazabicyclo[3,2,l]octan hergestellt; F. 148 bis 149°C.
b) Durch Hydrierung dieser Verbindung nach dem im Beispiel 1. Stufe b), beschriebenen Verfahren erhielt man 3-Phenyl-2,4-dioxo-3,8-diazabicyclo[3.2.1]-octan; Ausbeute 83% der Theorie; F. 189 bis 1900C (aus Äthanol).
30
35
40
a) Nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe a), stellte man aus dem Monobenzylamid der N-Carbobenzoxy - pyrrolidin - 2,5 - dicarbonsäure 3 - Benzyl-8-carbobenzoxy-2.4-dioxo-3,8-diazabicyclo[3,2,1 Joctan her; F. 83 bis 84° C; Ausbeute 25 g (69% der Theorie).
b) Durch eine Lösung von 12 g 3-Benzyl-8-carbobenzoxy - 2,4 - dioxo - 3,8 - diazabicyclo[3,2,1 Joctan in 600 ml 80%igem Methanol und 6 ml Essigsäure, die in ihr aufgeschlämmt 2 g eines Katalysators aus 10% Palladium auf Aktivkohle enthält, wird unter kräftigem Schütteln ein langsamer Wasserstoffstrom geleitet, bis nach etwa 3 Stunden die Hydrierung beendigt ist.
Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung mit Natriumbicarbonat neutralisiert, das organische Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 4.65 g (61% der Theorie) 3-Benzyl-2,4-dioxo-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octan;Kp.l50bisl52°C/0.2mm;F.78°C.
Analyse (Ci3Hi4N2O2):
Berechnet ... C 67,82%, H 6,1%, N 12,2%;
gefunden ... C 68.01%. H 6.2%, N 12,4%.
50 B ei sρ i e 1 5
3-Benzyl-2,4-dioxo-3,8-diazabicyclo[3,2,1 ]octan
Durch Erhitzen von 20,2 g 2-Carbäthoxy-5-(N-benzyl-carbamyl)-pyrrolidin auf 1600C und nachfolgendes Aufarbeiten in der oben beschriebenen Weise erhält man 16,5 g S-Benzyl-l^dioxo-S.S-diazabicyclo[3,2,l]octan; Kp. 150 bis 152°C/0,2 mm.
Der Ausgangsstoff wurde dadurch erhalten, daß man ein Gemisch aus 21,5g 2,5-Dicarbäthoxy-60 pyrrolidin und 11,8 g Benzylamin in 50 ml wasserfreiem Xylol 24 Stunden unter Rückfluß erhitzte. Der Haupteil des Xylols wurde entfernt und das aus der konzentrierten Lösung ausgefallene 2-Carb-

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung
    3,8-diazabicyclo[3,2,1 Joctanen
    Formel
    von 2,4-Dioxoder allgemeinen
    CH2 — CH — CO
    NH NR
    CH2 — CH — CO
    in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Aryl- oder einen Aralkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet,daß man entweder
    a) ein Pyrrolidin-2,5-dicarbonsäure-monoamid der allgemeinen Formel
    CH2 — CH — COOH
    N — CO — O — CH2 — C6H5
    CH2 — CH — CO — NHR
    mit einem Überschuß an Essigsäureanhydrid erwärmt, das Reaktionsprodukt nach dem Abdestillieren des überschüssigen Essigsäureanhydrids und der gebildeten Essigsäure unter vermindertem Druck auf 130 bis 14O0C erhitzt und aus der erhaltenen Verbindung den Carbobenzoxyrest durch katalytische Hydrierung abspaltet oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH2 — CH — COO — C2H5
    NH
    CH2 — CH — CO — NHR
    erwärmt.
    509 «60/487 S. 65 Q Bundesdruckerei Berlin
DEL46485A 1960-02-17 1961-02-16 Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxo-3, 8-diazabicyclo [3, 2, 1]octanen Pending DE1200316B (de)

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CH404678A (de) 1965-12-31

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