CH629205A5 - Process for the preparation of novel 6-substituted tropinones - Google Patents
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Description
629 205 629 205
2 2nd
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen in 6-Stellung substituierten Tropinonen der Formel I PATENT CLAIM Process for the production of new tropinones of formula I substituted in 6-position
(I), (I),
r-chg-ch- r-chg-ch-
worin R1 einen aliphatischen Rest bedeutet, R2den Rest -OR3, where R1 is an aliphatic radical, R2 is -OR3,
/R4 / R4
den Rest den Rest the rest the rest
N< N <
-R4 -R4
O O
-NH-C-R3 O -NH-C-R3 O
oder den Rest -NH-C-N< or the rest -NH-C-N <
'R4 'R4
•R4 • R4
bezeichnet, die einzelnen Reste R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest stehen, darüber hinaus zwei Reste R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom auch Glieder eines heterocycli-schen Ringes bedeuten können, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,5-Dialkoxytetrahydrofurane der Formel II denotes, the individual radicals R3 and R4 may be the same or different and each represent a hydrogen atom, an aliphatic, araliphatic or aromatic radical, moreover two radicals R4 together with the adjacent nitrogen atom can also mean members of a heterocyclic ring, characterized that 2,5-dialkoxytetrahydrofurans of the formula II
h h-c- h h-c-
h H
-C-CHg-R2 -C-CHg-R2
r50-c r50-c
(ii), (ii),
h c-or- h c-or-
x X x X
xr « xr «
h H
Es wurde nun gefunden, dass man neue in 6-Stellung substituierte Tropinone der Formel I It has now been found that new tropinones of the formula I substituted in the 6-position
h2c h2c
-ch -ch
1 1 1 1
n-r ! No !
r -chg-ch—ch- r -chg-ch — ch-
-ch0 -ch0
I d. I d.
C = 0 I C = 0 I
-ch2 -ch2
(I), (I),
worin R1 einen aliphatischen Rest bedeutet, R2 den Rest -OR3, where R1 is an aliphatic radical, R2 is -OR3,
io den Rest io the rest
-N< -N <
IS IS
den Rest the rest
-R4 -R4
\R4 \ R4
O O
II II
-NH-C-R3 O -NH-C-R3 O
20 20th
oder den Rest -NH-C-NC or the rest -NH-C-NC
„R4 "R4
-R4 -R4
bezeichnet, die einzelnen Reste R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest 2s stehen, darüber hinaus zwei Reste R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom auch Glieder eines heterocycli-schen Ringes bedeuten können, vorteilhaft enthält, wenn man 2,5 Dialkoxytetrahydrofurane der Formel III denotes, the individual radicals R3 and R4 may be the same or different and each stand for a hydrogen atom, an aliphatic, araliphatic or aromatic radical 2s, in addition two radicals R4 together with the adjacent nitrogen atom can also mean members of a heterocyclic ring, advantageously contains when 2.5 dialkoxytetrahydrofurans of the formula III
30 30th
h h-c- h h-c-
H H
s s
•c»ch2»r r5o-ö • c »ch2» r r5o-ö
(ii), (ii),
35 35
c-or" c-or "
h/%v0'/Xh worin die einzelnen Reste R5 gleich oder verschieden sein können und jeweils einen aliphatischen Rest bezeichnen, in einem ersten Schritt mit Wasser bei einem pH von 0 bis 3 behandelt und das so erhaltene Behandlungsgemisch in einem zweiten Schritt mit einem primären Amin der Formel III h /% v0 '/ Xh in which the individual radicals R5 can be the same or different and each denote an aliphatic radical, treated in a first step with water at a pH of 0 to 3 and the treatment mixture obtained in this way in a second step with a primary one Amine of formula III
R'-NH2 (III) R'-NH2 (III)
und Acetondicarbonsäure bei einem pH von 4 bis 6 umsetzt. and reacting acetone dicarboxylic acid at a pH of 4 to 6.
worin die einzelnen Reste R5 gleich oder verschieden sein können und jeweils einen aliphatischen Rest bezeichnen, in einem ersten Schritt mit Wasser bei einem pH von 0 bis 3 40 behandelt und das so erhaltene Behandlungsgemisch in einem zweiten Schritt mit einem primären Amin der Formel III wherein the individual radicals R5 may be the same or different and each denote an aliphatic radical, treated in a first step with water at a pH of 0 to 3 40 and the treatment mixture thus obtained in a second step with a primary amine of formula III
R!-NH2 R! -NH2
(III) (III)
45 45
50 50
und Acetondicarbonsäure bei einem pH von 4 bis 6 umsetzt. and acetone dicarboxylic acid at a pH of 4 to 6.
Weiterhin wurden die neuen in 6-Stellung substituierten Tropinone der Formel I Furthermore, the new tropinones of the formula I substituted in the 6-position
ch, ch,
k2g k2g
-ch -ch
' 1 n-r '1 n-r
! !
r -ch2-ch—ch- r -ch2-ch — ch-
, 2 C = 0 , 2 C = 0
-CH^ -CH ^
(I), (I),
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen in 6-Stellung substituierten Tropinonen durch Umsetzung von 2,5-Dialkoxytetrahydrofuranen mit primären Aminen und Acetondicarbonsäure. The invention relates to a process for the preparation of new tropinones substituted in the 6-position by reacting 2,5-dialkoxytetrahydrofurans with primary amines and acetone dicarboxylic acid.
Es ist aus der britischen Patentschrift 791 770 bekannt, dass man Succindialdehyd mit Acetondicarbonsäure und Methylamin zu Tropinon umsetzen kann. Die Reaktion wird bei 55 bis 60°C durchgeführt. Anstelle des reinen Succindialdehyds verwendet man das Reaktionsgemisch seiner Herstellung durch Hydrolyse von 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in verdünnter Salzsäure. Bevorzugt werden ein pH der Umsetzung von 5 bis 5,4 und ein Verhältnis der 3 Ausgangsstoffe von 1,25 Mol Acetondicarbonsäure zu 1,25 Mol Methylamin zu 1 Mol 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran. It is known from British patent specification 791 770 that succinic dialdehyde can be reacted with acetone dicarboxylic acid and methylamine to give tropinone. The reaction is carried out at 55 to 60 ° C. Instead of the pure succinic dialdehyde, the reaction mixture for its preparation is used by hydrolysis of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran in dilute hydrochloric acid. A pH of the reaction of 5 to 5.4 and a ratio of the 3 starting materials of 1.25 mol of acetone dicarboxylic acid to 1.25 mol of methylamine to 1 mol of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran are preferred.
Rest rest
6® 6®
55 worin R1 einen aliphatischen Rest, R2 den Rest -OR3, den 55 wherein R1 is an aliphatic radical, R2 is -OR3,
^-R4 -N< ^ -R4 -N <
\r4 \ r4
O O
II II
-NH-C-R4 O -NH-C-R4 O
II /R4 II / R4
-NH-C-N^ -NH-C-N ^
\R4 \ R4
den Rest the rest
65 65
oder den Rest or the rest
629 205 629 205
bezeichnet, die einzelnen Reste R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest stehen, darüber hinaus zwei Reste R4 zusammen mit dem sehen Ringes bedeuten können, gefunden. referred to, the individual radicals R3 and R4 may be the same or different and each represent a hydrogen atom, an aliphatic, araliphatic or aromatic radical, moreover two radicals R4 together with the ring can be found.
Die Umsetzung kann für den Fall der Verwendung von Methylamin, 2,5-Dimethoxy-3 (dimethylaminomethyl)-tetra-hydrofuran durch die folgenden Formeln wiedergegeben benachbarten Stickstoffatom auch Glieder eines heteroeyeli- s werden: If methylamine, 2,5-dimethoxy-3 (dimethylaminomethyl) tetrahydrofuran is used, the reaction can also be members of a heteroeyelite represented by the following formulas:
h3°\ h3 ° \
H^C-N —CH2 ,C C-H H ^ C-N -CH2, CC-H
h-jco-hc h-jco-hc
H00C H00C
t t
C00H C00H
t t
+ch3nh2+ch2-c-ch2 + ch3nh2 + ch2-c-ch2
-och, -och,
-2C0, -2C0,
-h2o -h2o
-2CH^0H -2CH ^ 0H
H0C—CH H0C-CH
à. I t h- à. I t h
—CH0 —CH0
1 tL 1 teaspoon
I N-CH, C=0 I t j t I N-CH, C = 0 I t j t
HC—CH CHp HC-CH CHp
» c- »C-
ch2 C-N-CH, ch2 C-N-CH,
Im Hinblick auf den Stand der Technik liefert das Verfahren nach der Erfindung auf einfachem und wirtschaftlichem Wege die neuen, in 6- und 8-Stellung substituierten Tropinone in besserer Ausbeute und Reinheit. Alle diese Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens sind unter Berücksichtigung des Standes der Technik überraschend. W. Hückel, Theoretische Grundlagen der Organischen Chemie, 8. Auflage, 2. Band, Seite 758 (Akad. Verlagsgesellschaft Geest & Portig KG, Leipzig 1957) lehrt den Einfluss von Ketten Verzweigungen auf eine Ringschlussreaktion. Er zeigt auf Seite 764, Tabelle 4, dass ß,5,8-Trimethylvalerolacton wesentlich stärker zur Ringbildung neigt als y,8,S-Trimethylvalero-lacton und noch stärker als S-Methyl-ö-äthylvalerolacton. Man hätte daher vermuten müssen, dass die in 3-Stellung substituierten Ausgangsstoffe II nicht oder nur unwesentlich gespalten werden können und somit keine Umsetzung erfolgt. Bei einem pH der Reaktionslösung liegt die Amino-Gruppe der entsprechenden Ausgangsstoffe II zumindest teilweise in Salzform vor. Es ist nun bekannt, dass Amin-Salze Kondensationen von Carbonylgruppen mit aktiven Methylengruppen katalysieren (Org. Synth., Coli. Vol. 4, Seiten 234,408 und 463 (1968). Kondensationen zwischen den Methylengruppen in 3-Stellung am Tetrahydrofuranring mit den Aldehydgruppen aufgespaltener Tetrahydrofuran-moleküle sowie Kondensationen der aufgespaltenen Tetra-hydrofuranmoleküle untereinander, und insgesamt eine starke Verringerung der Ausbeute und die Bildung heterogener Gemische zahlreicher Komponenten der Folgeprodukte vorgenannter Nebenreaktionen waren daher zu erwarten. In view of the prior art, the process according to the invention provides the new tropinones substituted in the 6- and 8-positions in a simple and economical manner in better yield and purity. All of these advantages of the method according to the invention are surprising, taking into account the prior art. W. Hückel, Theoretical Foundations of Organic Chemistry, 8th Edition, Volume 2, page 758 (Akad. Verlagsgesellschaft Geest & Portig KG, Leipzig 1957) teaches the influence of chain branches on a ring closure reaction. On page 764, Table 4, he shows that β, 5,8-trimethylvalerolactone tends to form a ring much more than y, 8, S-trimethylvalero-lactone and even more strongly than S-methyl-ö-ethylvalerolactone. One would have had to suspect that the starting materials II substituted in the 3-position cannot be split or can only be split insignificantly and therefore no conversion takes place. At a pH of the reaction solution, the amino group of the corresponding starting materials II is at least partially in salt form. It is now known that amine salts catalyze condensations of carbonyl groups with active methylene groups (Org. Synth., Coli. Vol. 4, pages 234, 408 and 463 (1968) Tetrahydrofuran molecules and condensation of the split tetra-hydrofuran molecules with each other, and overall a strong reduction in the yield and the formation of heterogeneous mixtures of numerous components of the secondary products of the aforementioned side reactions were therefore to be expected.
Die Ausgangsstoffe können miteinander in stöchiometri-scher Menge oder jeder im Überschuss zum andern umgesetzt werden, vorzugsweise in einem Verhältnis von 1 bis 5, insbesondere von 1,1 bis 3 Mol Ausgangsstoff III, bezogen auf 1 Mol Ausgangsstoff II, und in einem Verhältnis von 1 bis 5, insbesondere von 1,1 bis 3 Mol Acetondicarbonsäure, bezogen auf 1 Mol Ausgangsstoff II. Bevorzugte Ausgangsstoffe II und III und dementsprechend bevorzugte Endstoffe i sind solche, in deren Formeln R] einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R- den Rest -OR3, The starting materials can be reacted with one another in a stoichiometric amount or each in excess, preferably in a ratio of 1 to 5, in particular 1.1 to 3, moles of starting material III, based on 1 mole of starting material II, and in a ratio of 1 to 5, in particular from 1.1 to 3 moles of acetone dicarboxylic acid, based on 1 mole of starting material II. Preferred starting materials II and III and correspondingly preferred end products i are those in the formulas R] of which is an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, R- the rest -OR3,
oder den Rest or the rest
O O
ii ii
-NH-C-N< -NH-C-N <
den Rest den Rest the rest the rest
_N< _N <
-R4 -R4
-R4 -R4
-R4 -R4 -R4 -R4
-NH-C-R3 O -NH-C-R3 O
25 25th
bezeichnet, die einzelnen Reste R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aral-kylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest 30 stehen, darüber hinaus zwei Reste R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom auch Glieder eines 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ringes, der neben dem Stickstoffatom noch ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthalten kann, bedeuten können. Die vorge-35 nannten Reste und Ringe können noch durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen und/oder Atome, z.B. Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chloratome, substituiert sein. referred to, the individual radicals R3 and R4 may be the same or different and each stand for a hydrogen atom, an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl radical with 7 to 12 carbon atoms, a phenyl radical 30, in addition two radicals R4 together with the neighboring nitrogen atom can also mean members of a 5- or 6-membered heterocyclic ring which, in addition to the nitrogen atom, can also contain a further nitrogen atom or an oxygen atom. The abovementioned radicals and rings can also be replaced by groups and / or atoms which are inert under the reaction conditions, e.g. Alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, chlorine atoms, may be substituted.
Es kommen als Ausgangsstoffe II in Betracht: 3-Hydroxy-40 methyl-, 3-(Methoxymethyl)-, 3-(Äthoxymethyl)-, 3-(Pro-poxymethyl)-, 3-(Isopropoxymethyl)-, 3-(Butoxymethyl)-, 3-(sek.-Butoxymethyl)-, 3-(Isobutoxymethyl)-, 3-(tert.-Butoxy-methyl)-, 3-(Benzoxymethyl)-, 3-(Phenoxymethyl)-2,5-dime-thoxy-tetrahydrofuran; 3-(Aminomethyl)-, 3-(N-Methylami-4S nomethyl)-, 3-(N-Äthylaminomethyl)-, 3-(N-Propylamino-methyl)-, 3-(N-Isopropylaminomethyl)-, 3-(N-Butylamino-methyl)-, 3-(sek.-Butylaminomethyl)-, 3-(N-Butylaminome-thyl)-, 3-(N-tert.-Butylaminomethyl)-, 3-(N-Benzylaminome-thyl)-, 3-(N-Phenylaminomethyl)-, 3-(N,N-Dimethylamino-50 methyl)-, 3-(N,N-Diäthylaminomethyl)-, 3-(N,N-Dipropyl-aminomethyl)-, 3-(N,N-Diisopropylaminomethyl)-, 3-(N,N-Dibutylaminomethyl)-, 3-(N,N-Di-sek.-butylamino-methyl)-, 3-(N,N-Diisobutylaminomethyl)-, 3-(N,N-Di-ten.-butylaminomethyl)-, 3-(N,N-Dibenzylaminomethyl)-, S5 3-(N,N-Diphenylaminomethyl)-, 3-(Methylcarbonamidome-thyl)-, 3-(Äthylcarbonamidomethyl)-, 3-(Propylcarbonami-domethyl)-, 3-(Isopropylcarbonamidomethyl)-, 3-(Butylcar-bonamidomethyl)-, 3-(Isobutylcarbonamidomethyl)-, 3-(sek-Butylcarbonamidomethyl)-, 3-(tert.-Butylcarbonami-60 domethyl)-, 3-(Benzylcarbonamidomethyl)-, 3-(Phenylcarbo-namidomethyl)-, 3-(N-Methylureidomethyl)-, 3-(N-Äthylu-reidomethyl)-, 3-(N-Propylureidomethyl)-, 3-(N-Isopropylu-reidomethyl)-, 3-(N-Butylureidomethyl)-, 3-(N-Isobutylurei-domethyl)-, 3-(N-sek.-Butylureidomethyl)-, 3-(N-tert.-Buty-65 lureidomethyl)-, 3-(N-Benzylureidomethyl)-, 3-(N-Phenylu-reidomethyl)-, 3-(N,N-Dimethylureidomethyl)-, 3-(N,N-Diäthylureidomethyl)-, 3-(N,N-Dipropylureidome-thyl)-, 3-(N,N-Diisopropylureidomethyl)-, 3-(N,N-Dibutylu- The following are suitable as starting materials II: 3-hydroxy-40 methyl-, 3- (methoxymethyl) -, 3- (ethoxymethyl) -, 3- (propoxymethyl) -, 3- (isopropoxymethyl) -, 3- (butoxymethyl ) -, 3- (sec-butoxymethyl) -, 3- (isobutoxymethyl) -, 3- (tert-butoxymethyl) -, 3- (benzoxymethyl) -, 3- (phenoxymethyl) -2,5-dime -thoxy-tetrahydrofuran; 3- (aminomethyl) -, 3- (N-methylamino-4S nomethyl) -, 3- (N-ethylaminomethyl) -, 3- (N-propylamino-methyl) -, 3- (N-isopropylaminomethyl) -, 3- (N-butylamino-methyl) -, 3- (sec-butylaminomethyl) -, 3- (N-butylaminomethyl) -, 3- (N-tert-butylaminomethyl) -, 3- (N-benzylaminomethyl) ) -, 3- (N-phenylaminomethyl) -, 3- (N, N-dimethylamino-50 methyl) -, 3- (N, N-diethylaminomethyl) -, 3- (N, N-dipropyl-aminomethyl) -, 3- (N, N-diisopropylaminomethyl) -, 3- (N, N-dibutylaminomethyl) -, 3- (N, N-di-sec-butylamino-methyl) -, 3- (N, N-diisobutylaminomethyl) - , 3- (N, N-di-t-butylaminomethyl) -, 3- (N, N-dibenzylaminomethyl) -, S5 3- (N, N-diphenylaminomethyl) -, 3- (methylcarbonamidomethyl) -, 3rd - (ethyl carbonamidomethyl) -, 3- (propylcarbonamido-domethyl) -, 3- (isopropylcarbonamidomethyl) -, 3- (butylcarbonomamidomethyl) -, 3- (isobutylcarbonamidomethyl) -, 3- (sec-butylcarbonamidomethyl) -, 3- ( tert-Butylcarbonami-60 domethyl) -, 3- (Benzylcarbonamidomethyl) -, 3- (Phenylcarbo-namidomethyl) -, 3- (N-Methylureidomethyl) -, 3- (N-Ethylu-reidomethyl) -, 3- (N -Propylu reidomethyl) -, 3- (N-isopropylu-reidomethyl) -, 3- (N-butylureidomethyl) -, 3- (N-isobutylureidomethyl) -, 3- (N-sec-butylureidomethyl) -, 3- ( N-tert-buty-65 lureidomethyl) -, 3- (N-benzylureidomethyl) -, 3- (N-phenyluridomethyl) -, 3- (N, N-dimethylureidomethyl) -, 3- (N, N- Diethylureidomethyl) -, 3- (N, N-dipropylureidomethyl) -, 3- (N, N-diisopropylureidomethyl) -, 3- (N, N-dibutylu
629205 629205
reidomethyl)-, 3-(N,N-Diisobutylureidomethyl)-, 3-(N,N-Di-sek.-butylureidomethyl)-, 3-(N,N-Di-tert.-butylu-reidomethyl)-, 3-(N,N-Dibenzylureidomethyl)-, 3-(N,N-Diphenylureidomethyl)-2,5-dimethoxy-tetrahydro-furan; entsprechend unterschiedlich mit vorgenannten Sub-stituenten am Stickstoffatom substituierte 3-(Aminomethyl)-und3-(Ureidomethyl)-2,5-dimethoxy-tetrahydrofurane; 3-(Piperidinyl-(N)-methyl)-, 3-(Piperidinyl-(N)-carbonami-domethyl)-, 3-(Morpholinyl-(N)-methyl)-, 3-(Pipera-zinyl-(N)-methyl)-, 3-(Morpholinyl-(N)-carbonamidome-thylj-, 3-(Piperazinyl-(N)-carbonamidomethyl)-2,5-dime-thoxy-tetrahydrofuran; entsprechend substituierte 2,5-Di-äthoxy-, 2,5-Dipropoxy-, 2,5-Diisopropoxy-, 2,5-Dibutoxy-, 2,5-Di-sek.-butoxy-, 2,5-Di-tert.-butoxy-, 2,5-Diisobutoxyte-trahydrofurane. reidomethyl) -, 3- (N, N-diisobutylureidomethyl) -, 3- (N, N-di-sec-butylureidomethyl) -, 3- (N, N-di-tert-butylu-reidomethyl) -, 3rd - (N, N-Dibenzylureidomethyl) -, 3- (N, N-Diphenylureidomethyl) -2,5-dimethoxy-tetrahydro-furan; correspondingly differently substituted with the aforementioned substituents on the nitrogen atom 3- (aminomethyl) and 3- (ureidomethyl) -2,5-dimethoxy-tetrahydrofurane; 3- (piperidinyl- (N) -methyl) -, 3- (piperidinyl- (N) -carbonamido-methyl), 3- (morpholinyl- (N) -methyl) -, 3- (piperazinyl- (N ) -methyl) -, 3- (morpholinyl- (N) -carbonamidome-thylj-, 3- (piperazinyl- (N) -carbonamidomethyl) -2,5-dime-thoxy-tetrahydrofuran; appropriately substituted 2,5-di- ethoxy-, 2,5-dipropoxy-, 2,5-diisopropoxy-, 2,5-dibutoxy-, 2,5-di-sec-butoxy-, 2,5-di-tert-butoxy-, 2, 5-diisobutoxyte trahydrofurane.
Es kommen als Ausgangsstoffe III in Betracht: Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butylamin. Possible starting materials III are: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butylamine.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis 110, vorzugsweise von 70 bis 105°C im ersten Schritt und von 25 bis 70°C im zweiten Schritt, drucklos oder unter Druck, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt. Im ersten Schritt verwendet man Wasser als Reaktionspartner, zweckmässig in einer Menge von 25 bis 250, vorzugsweise von 50 bis 60 Mol je Mol Ausgangsstoff II. Im allgemeinen dient Wasser gleichzeitig als Lösungsmedium für beide Schritte. Gegebenenfalls können noch unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol, Methanol, Äthanol, Iso-propanol; oder entsprechende Gemische untereinander oder mit Wasser verwendet werden. Das organische Lösungsmittel oder Gemische des organischen Lösungsmittels mit Wasser kommen in einer Menge von 10 bis 500, vorzugsweise von 100 bis 200 Gewichtsprozent Lösungsmittel, bzw. Lösungsmittelgemisch, bezogen auf Ausgangsstoff II, in Betracht. The reaction is generally carried out continuously or batchwise at from 20 to 110 ° C., preferably from 70 to 105 ° C. in the first step and from 25 to 70 ° C. in the second step, without pressure or under pressure. In the first step, water is used as the reactant, advantageously in an amount of 25 to 250, preferably 50 to 60, moles per mole of starting material II. In general, water serves simultaneously as the solution medium for both steps. If appropriate, organic solvents which are inert under the reaction conditions, such as dioxane, tetrahydrofuran, glycol, methanol, ethanol, isopropanol; or corresponding mixtures with one another or with water can be used. The organic solvent or mixtures of the organic solvent with water are used in an amount of 10 to 500, preferably 100 to 200 percent by weight of solvent or solvent mixture, based on starting material II.
Im ersten Schritt wird ein pH von 0 bis 3, vorzugsweise von 0,5 bis 2,5 eingehalten. Zur Einstellung des pH gibt man entsprechende Anteile an Säure zu. Es kommen anorganische und organische Säuren in Betracht. Anstelle einbasischer Säuren können auch äquivalente Mengen mehrbasischer Säuren zur Anwendung gelangen. Beispielsweise sind folgende Säuren geeignet: Benzolsulfonsäure, Toluolsulfon-säuren, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Perchlorsäure, Schwefelsäure, salpetrige Säure, Phosphorsäure, Salpetersäure. Bevorzugt sind Schwefelsäure und insbesondere Salzsäure. In the first step, a pH of 0 to 3, preferably 0.5 to 2.5, is maintained. Appropriate proportions of acid are added to adjust the pH. Inorganic and organic acids can be used. Instead of monobasic acids, equivalent amounts of polybasic acids can also be used. For example, the following acids are suitable: benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acids, formic acid, acetic acid, propionic acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, perchloric acid, sulfuric acid, nitrous acid, phosphoric acid, nitric acid. Sulfuric acid and in particular hydrochloric acid are preferred.
Im zweiten Schritt wird ein pH von 4 bis 6, vorzugsweise von 5,0 bis 5,5 eingehalten. Zur Einstellung dienen basische Verbindungen. Bevorzugte basische Verbindungen sind tertiäre Amine, Erdalkali-, Ammonium- und insbesondere Alkaliverbindungen sowie entsprechende Gemische. Vorteilhafte Alkali- und Erdalkaliverbindungen sind die Hydroxide, Oxide, Carbonate, Bicarbonate, Salze schwacher bzw. mehrbasischer Säuren von Calcium, Barium, Magnesium, Lithium und insbesondere Natrium und Kalium. Es kommen z.B. als basische Verbindungen in Frage: Kaliumhydroxid, In the second step, a pH of 4 to 6, preferably 5.0 to 5.5, is maintained. Basic connections are used for setting. Preferred basic compounds are tertiary amines, alkaline earth metal, ammonium and in particular alkali metal compounds and corresponding mixtures. Advantageous alkali and alkaline earth compounds are the hydroxides, oxides, carbonates, bicarbonates, salts of weak or polybasic acids of calcium, barium, magnesium, lithium and especially sodium and potassium. For example, as basic compounds in question: potassium hydroxide,
Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, N atriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Natriumbicarbonat, ICaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Bariumoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat, Natriumacetat. Bevorzugt sind insbesondere Kalilauge und Natronlauge. Ebenfalls kann man das primäre Amin III als Salz oder als freie Base, gegebenenfalls im Über-schuss, zugeben und so das pH zusammen mit einer der vorgenannten basischen Verbindungen einstellen. Sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate, I potassium bicarbonate, calcium hydroxide, barium oxide, magnesium hydroxide, calcium carbonate, sodium acetate. Potassium hydroxide solution and sodium hydroxide solution are particularly preferred. You can also add the primary amine III as a salt or as a free base, if necessary in excess, and thus adjust the pH together with one of the above-mentioned basic compounds.
Die Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch von Ausgangsstoff II, Säure und Wasser wird bei der Reaktionstemperatur und dem pH des ersten Schrittes während 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,25 bis 2 Stunden gehalten. Dann stellt man das pH des zweiten Schrittes mit Base ein, gibt Ausgangsstoff III und Acetondicarbonsäure zu und hält das Gemisch während 0,5 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6 Stunden bei der Reaktionstemperatur und bei dem pH des zweiten Schrittes. Dann wird der Endstoff aus dem Gemisch in üblicher Weise, z.B. durch Einstellen des Gemisches auf ein pH von 8 bis 12 mit Base, Extraktion, z.B. mit Äther, und fraktionierte Destillation des Extrakts, abgetrennt. The reaction can be carried out as follows: A mixture of starting material II, acid and water is kept at the reaction temperature and the pH of the first step for 0.1 to 5, preferably 0.25 to 2 hours. Then the pH of the second step is adjusted with base, starting material III and acetone dicarboxylic acid are added and the mixture is kept at the reaction temperature and at the pH of the second step for 0.5 to 10, preferably 1 to 6 hours. The end product is then removed from the mixture in a conventional manner, e.g. by adjusting the mixture to pH 8 to 12 with base, extraction e.g. with ether, and fractional distillation of the extract, separated.
Die nach dem Verfahren der Erfindung erhältlichen neuen, in 6-Stellung substituierten Tropinone sind interessante Ausgangsstoffe für die Herstellung von Farbstoffen, Pflanzenschutzmitteln und insbesondere von Pharmazeutika, z.B. mit spasmolytischer Wirkung. Durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Nickelkatalysatoren, z.B. nach dem Verfahren der US-Patentschrift 2 366 760, erhält man 6-substitu-ierte Tropine, die durch Veresterung mit Acetyltropasäure-chlorid, z.B. nach dem Verfahren der Chemischen Berichte, Band 41, Seiten 730 bis 732 (1908), in 6-substituierte Atropine überführt werden können. Atropin und seine Derivate sind wichtige Spasmolytika (Kuschinsky und H. Lüllmann, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie, 6. Auflage, Stuttgart 1974, Seiten 11 und 13). The new tropinones which are substituted in the 6-position and are obtainable by the process of the invention are interesting starting materials for the production of dyes, crop protection agents and in particular of pharmaceuticals, e.g. with spasmolytic effect. By reduction with hydrogen in the presence of nickel catalysts, e.g. by the method of U.S. Patent 2,366,760, 6-substituted tropines are obtained which can be obtained by esterification with acetyltropic acid chloride, e.g. can be converted into 6-substituted atropines by the method of the chemical reports, volume 41, pages 730 to 732 (1908). Atropine and its derivatives are important antispasmodics (Kuschinsky and H. Lüllmann, short textbook on pharmacology, 6th edition, Stuttgart 1974, pages 11 and 13).
Die im folgenden Beispiel aufgeführten Teile bedeuten Gewichtsteile. Sie verhalten sich zu den Volumenteilen wie Kilogramm zu Liter. The parts listed in the following example mean parts by weight. They relate to parts by volume like kilograms to liters.
Beispiel example
Zu 427 Volumenteilen 1-N-HC1 und 342 Volumenteilen Wasser werden 81 Teile2,5-Dimethoxy-3-(dimethylamino-methyl)-tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird auf 100°C am Rückfluss erwärmt und es wird mit 1-N-HC1 ein pH von 1,5 eingestellt. Das Gemisch wird eine Stunde bei pH 1,5 unter Rückfluss erhitzt und mit 1-N-Natronlauge auf pH = 6 eingestellt. Diese Lösung wird während 30 Minuten zu einem Gemisch aus 148 Teilen Acetondicarbonsäure, 68 Teilen Methylamin-Hydrochlorid, 171 Teilen Natriumacetat und 570 Teilen Wasser gegeben. Das Gemisch wird bei pH 5 4 Stunden bei 25°C und 2 Stunden bei 60°C nachgerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 125 Teile Kaliumcarbonat und 171 Teile Natriumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält 74 Teile 6-Dimethylamino-8-methyl-tropinon vom Kp 150 bis 160°C/2 mbar (89% der Theorie). 81 parts of 2,5-dimethoxy-3- (dimethylamino-methyl) -tetrahydrofuran are added to 427 parts by volume of 1-N-HC1 and 342 parts by volume of water. The solution is heated to 100 ° C. under reflux and the pH is adjusted to 1.5 with 1N HCl. The mixture is refluxed for one hour at pH 1.5 and adjusted to pH = 6 with 1N sodium hydroxide solution. This solution is added over 30 minutes to a mixture of 148 parts of acetone dicarboxylic acid, 68 parts of methylamine hydrochloride, 171 parts of sodium acetate and 570 parts of water. The mixture is stirred at pH 5 for 4 hours at 25 ° C and 2 hours at 60 ° C. After cooling to room temperature, 125 parts of potassium carbonate and 171 parts of sodium chloride are added. The mixture is extracted with ether. The combined ether solutions are dried and evaporated. The residue is distilled. 74 parts of 6-dimethylamino-8-methyl-tropinone with a bp 150 to 160 ° C./2 mbar are obtained (89% of theory).
4 4th
s s
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
B B
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