DE2103576A1 - 5 Azaspiro eckige Klammer auf 2,4 eckige Klammer zu heptan 4,6 dione und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

5 Azaspiro eckige Klammer auf 2,4 eckige Klammer zu heptan 4,6 dione und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2103576A1
DE2103576A1 DE19712103576 DE2103576A DE2103576A1 DE 2103576 A1 DE2103576 A1 DE 2103576A1 DE 19712103576 DE19712103576 DE 19712103576 DE 2103576 A DE2103576 A DE 2103576A DE 2103576 A1 DE2103576 A1 DE 2103576A1
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Description

DR. E.WIEGAND DIPL.-ING.W. NIEMANN 2103576
DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT ^1
MDNCHEN HAMBURG
-TElEFON: 55 54 76 8000 MDNCHEN 15,
TELEGRAMME: KARPATENT NUSSBAUMSTRASSE 10
26. Januar 1971 W. 4o 22o/7o 7/RS
A.H. Robins Company,Incorporated Richmond, Virginia (V.St.A.)
5-Azaspiro/S,47heptan-4,6-dione und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung "bezieht sich auf neue 5-Azaspiro^2,47-heptan-4,6-dione, und zwar insbesondere solche, die in der J 1- und 5-Stellung substituiert sind. .
Die 1,1,5-trisubstituierten Üj-Azaspiro/S!,47-dione werden durch die allgemeine Formel
(D
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dargestellt, in der R Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, Phenyl, Phenyl-niederesAlkyl, niederes Alkoxyphenyl, niederes Alkylphenyl, Trifluormethylphenyl oder Halogenphenyl bedeutet, E Phenyl, niederes Alkoxyphenyl, niederes Alkylphenyl, Trifluormethylphenyl oder Halogenphenyl, E Wasserstoff, Phenyl, niederes Alkoxyphenyl, niederes Alkylphenyl, Trifluormethylphenyl oder Halogenphenyl ist.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung der allgemeinen Formel I sind als Diuretica und als Zwischenprodukte für neue 5-Azaspiro^2,47heptane mit antidepressanter Aktivität geeignet.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen wird durch die allgemeine Formel
(II)
1 2
dargestellt, in der E und E die oben angegebene Bedeutung haben.
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung neuer 5-Azaspiro/2,47heptan-4,6-dione.
Die unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen können in mehr als einer Form infolge der Möglichkeit von t St ereoisomerie, die sich aus wenigstens einem Asymmetriezentrum ergibt, existieren. Es ist auch
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ersichtlich, daß die vorstehende allgemeine Formel I die mögliehen Racemate ebenso wie die einzelnen optisch aktiven Formen einschließt.
Bei der Definition der Symbole in dem vorliegenden Zusammenhang haben die Bezeichnungen die folgende Bedeutung:
Die Bezeichnung "niederes Alkyl" schließt gerad- und verzweigtkettige Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ein und wird beispielsweise durch solche Gruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl, Octyl od.dgl., dargestellt. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" hat die Formel —O-niederes Alkyl.
Wenn Halogen in dem vorliegenden Zusammenhang genannt wird, wird vorzugsweise,jedoch nicht notwendigerweise, ein Halogen mit einem Atomgewicht über 18, jedoch nicht größer als 80 angewendet.
In dem Ausdruck "Phenylalkyl" sind Gruppen, wie Benzyl, Phenäthyl'(Phenyläthy1), Methylbenzyl, Phenpropyl (Phenylpropyl) od.dgl. eingeschlossen.
Das Verfahren zur Herstellung der 1,1,5-trisubstituierten 5-Azaspiro^2,47heptan-4i6-dione und neuer Zwischenprodukte ist in dem nachstehenden Schema gezeigt. R, R und R haben die. oben angegebene Bedeutung, R^ ist niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl, MZ ist ein Alkalihydrid oder-amid und X ist Halogen.
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SCHEMA
•a R3 CO2R3
CR1R2N2
1 3 ' 3
CO2R CO2R
(III)
(IV)
CO2H CO2H
(V)
-H2O
\f
(D
CR1R2N2 .
R RNH2
CO CO2H NHR
(VII)
N H
(VI)
CR1R2N2
σ:
(χ)
-H2O
ΓΪ
CH2
CO CO2H NHR
(IX)
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RNH2
(viii)
Gemäß dem Schema wird ein Dialkylitaconat (III), vorzugsweise Dimethylitaconat, mit substituierten Diazomethanen umgesetzt, die nach bekannten Verfahren hergestellt sind, um ein Alkyl-l-carbalkoxymethylcyclopropylcarboxylat (IV) zu erhalten. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei oder nahe Raumtemperatur während einer Zeitdauer von etwa 3 bis 7 Tagen in einem Lösungsmittel, wie Äther, Äthylacetat od.dgl. ausgeführt. Die Diester werden durch Verdampfung des Lösungsmittels isoliert und das dann zurückbleibende Material, das aus einer Flüssigkeit oder einem Peststoff besteht, wird durch Kristallisation, De- *
stillation oder Säulenchromatographie gereinigt.
Beispiele von Verbindungen, die nach der beschriebenen Reaktion hergestellt werden können, sind:
Methyl-oC -(l-carbomethoxy-2-phenylcyclopropyl)~acetat,
Methyl-oc-(l-carbomethoxy-2,2-diphenylcyclopropyl)-acetat,
Methyl- oc-/I-carbomethoxy-2,2-di-(p".f luorphenyl )-oyclopropyl7acetat,
Methyl- oc -^I-carbomethoxy-2,2-di-(p-anisyl)-cyclopropyl7-acetat,
Methyl- oc-</I-carbomethoxy-2,2-di(p-tolyl>cyclopropyl7- i acetat,
Methyl- °£-/I-carbomethoxy-2,2-di-(p-bromphenyl)-cyclopropyl7acetat und
Methyl-oc-^I-carbomethoxy-2,2-di(m-trifluormethylphenyl )-cyclopropyl7ace tat.
Der Diester wird zu der 1-Carboxymethylcyolopropancarbonsäure (V), vorzugsweise in einem basischen alkohol!-, sehen Medium, z.B. äthanolischer Natriumhydroxydlösung, hydrolisiert. Die Hydrolyse wird bei Rückflußtemperatur während einer Zeitdauer von etwa 4 bis 8 Stunden ausgeführt.
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Die zweibasische Säure wird durch Ansäuern des basischen Hydrolysats, Extraktion des Produkts aus der sauren Mischung durch ein geeignetes Lösungsmittel, z.B. Äther, Verdampfung des Lösungsmittels und Umkristallisation des festen Rückstands isoliert.
Die zweibasische Säure wird durch Erhitzen mit einem dehydratisierenden Mittel, z.B. Essigsäureanhydrid, zu 5-0xaspiro/2,47*ιθptan-4f6-dion (VI) cyclisiert. Die letztgenannte Verbindung ist gewöhnlich ein kristalliner Feststoff, der leicht durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt wird.
Das cyclische Dion wird mit einem Alkyl oder einem Arylamin umgesetzt, um eine l-Carbamoylmethylcyelopropancarbonsäure (VII) zu erhalten. Die bevorzugte Öffnung das cyclischen Dions an der 5-6-Steilung, wobei sich eine 1-Carbamoylmethylcyclopropancarbonsäure anstatt eine c^-(l-Carbamoyl)-cyelopropanessigsäure ergibt, ist durch Herstellung der letztgenannten Säure nach einem anderen Verfahren und durch Vergleich der physikalischen Werte und spektralen Werte gezeigt worden. Das cyclische Dion wird in Teilmengen zu einer gerührten Lösung des Amins in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Äther od.dgl. zugegeben. Der Zusatz wird vorzugsweise bei oder etwas unter Raumtemperatur ausgeführt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur während einer Zeitdauefr von etwa 2 bis 24 Stunden wird die l-Carbamoylmethylcyclopropancarbonsäure entweder durch Filtrieren der Reaktionsmischung gesammelt oder das Lösungsmittel wird aus der Reaktionsmischung abgedampft, wobei das Produkt als fester Rückstand zurückbleibt. Im allgemeinen wird ein Überschuß des Amins bei der Reaktion angewendet,und der Überschuß wird zweckmäßig dadurch entfernt, daß man die l-Carbamoylmethylcyclopropancarbonsäure
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in verdünnter Mineralsäure aufschlämmt oder daß man eine Chloroformlösung von ihr mit verdünnter Mineralsäure wäscht·
Repräsentative Beispiele der l-Carbamoylmethylcyclopropancarbonsäuren werden auf diese Weise hergestellt:
2,2-Diphenyl-l-^K-(m->trifluorme thylphenyl)-carbamoy l7-methylcyclopropancarbonsäure,
2,2-Diphenyl-l-/R-(o-anisyl)-carbamoy17-methylcyclopropancarbonsäure, f
2,2-Diphenyl-l-^R-(o-tolyl)-carbamoyl7methylcyclopropancarbonsäure ,
2,2-Diphenyl-l-</U-(p-bromphenyl)-carbamoyl7methylcyclopropancarbonsäure,
2,2-Diphenyl-l-ZH-(p-chlorphenyl)-carbamoyl7methylcyclopropancarbonsäure ,
2-(p~Tolyl) -rcarbamoylmethyl-l-phenylcyclopropancarbonsäure,
l-(N-Äthyl)-carbamoylmethy1-2,2-di-(p-anisyl)-cyclopropancarbonsäure, a
l-(N-Äthyl)-carbamoylmethy1-2f2-di-(p-tolyl)-cyclopropancarbonsäure,
1-(N-Methyl)-carbamoylmethy1-2,2-di-(p-fluorphenyl)-cyclopropancarbonsäure,
1-(N-Methyl)-carbamoylmethyl-2,2-di-(p-bromphenyl)-cyclopropancarbonsäure und
1-(N-Methyl)-carbamoylmethy1-2,2-di-(m-trifluormethylphenyl) -cyclopropancarbonsäure.
Die Cyclisierung einer 1-Carbamoylmethylcyclopropancarbonsäure zu einem neuen 5-Azaspiro^2,47heptan-4f6-dion
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(I) wird in einem geeigneten Dehydratisierungsmedium ausgeführt. Im allgemeinen wird eine 1-Carbamoylmethylcyclopropanearbonsäure in einer schwachen Base, wie z.B. Pyridin, gelöst und die Lösung wird mit einem Dehydratisierungsmittel, beispielsweise Essigsäureanhydrid, bei einer Temperatur von etwa 80 bis Ho C während einer Zeitdauer •von etwa 4 bis 2o Stunden in einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Das so hergestellte 5-Aza3piro/2,47heptan-4,6-dion wird durch Einengen der Reaktionsmischung, Säure-Base-Extraktion des rohen, zurückbleibenden Amids, mit nachfolgender Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Reinigung durch Säulenchromatographie unter Anwendung von Magnesiumsilicat isoliert.
Verbindungen der allgemeinen Pormel II sind von besonderem Interesse und können leicht durch Cyclisierung von geeigneten l-Carbamoylmethylcyclopropancarbonsäuren, wie dies vorstehend besehrieben ist, hergestellt werden. Ein alternatives und bevorzugtes Verfahren besteht in dem Zusammenschmelzen eines 5-0xaspiro/2,47heptan-4,6-dions und Harnstoff unter Stickstoff bei einer Temperatur von etwa 15o bis ISo0C während einer Zeitdauer von etwa 1 bis 5 Stunden. Das auf diese Weise hergestellte 5-Azaspiro-/2,47keP"fcan-4>6-dion wird dann allgemein in hoher Ausbeute erhalten.
In das 5-AZaSpIrO^ZS,47keptan-4i 6-dion, das wie vorstehend beschrieben hergestellt ist, kann Metall leicht unter Verwendung eines Alkalihydrids oder-amids, wie Natriumhydrid, Lithiumamid, Natriumamid oder Lithiumhydrid, eingeführt werden. Die Reaktion wird dadurch ausgeführt, daß man die Reaktionsteilnehmer zusammen in ein inertes, wasserfreies flüssiges Reaktionsmedium, wie
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Benzol, Xylol, Toluol oder Tetrahydronaphthalin (Tetralin), einbringt.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels ausgeführt. Das so hergestellte 5-Metall-5-azaspiro/S,47ksptan-4,6-dion wird dann mit einer Verbindung mit einem ersetzbaren Halogenatom umgesetzt, um ein neues 5-Azaspiro</2,47iieP"taIi-"4,6-dion zu erhalten.
Gegebenenfalls können die neuen 5-Azaspiro^2,47neP-
tan-4,6-dione durch die Reaktionsfolge VIII > IX >X
> I hergestellt werden. Eine ätherische Lösung von Itaconsäureanhydrid (VIII) wird mit einem Alkyl-oder einem Arylamin zur Umsetzung gebracht,um einer/ -Methylensuccinamidsäure (IX) (-■<-Me thy lenberns teinsäuremonoamid) zu ergeben, die danach zu einem Methylensuccinimid (X) dehydratisiert wird. Die Reaktion zwischen Itaconsäureanhydrid und dem gewählten Amin wird gewöhnlich bei oder unter Raumtemperatur ausgeführt und wird gewöhnlich in einer Zeitdauer von etwa 1 bis 3 Stunden vollendet. Es ist im allgemeinen nicht notwendig, diec< -Methylensuccinamidsäure, "'' die durch Mischen mit einem Dehydratisierungsgemisch aus z.B» Natriumaeetat und Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur cyclisiert wird, zu reinigen. Die Gefäßtemperatur der Dehydratisierungsmischung wird gewöhnlich auf 5o bis 5o C während einer kurzen Zeitdauer erhöht, um eine vollständige Cyclisierung zu gewährleisten. Das Methylensuccinimid wird durch Konzentrieren der Dehydratisierungsmischung, Lösen des rohen Rückstandes in einem geeigneten Lösungsmittel, Waschen der Lösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung mit nachfolgender Verdampfung des Lösungsmittels isoliert.
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Das zurückbleibende Öl wird weiter durch Säulenchromatographie, oder durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt.
Das Methylensuccinimid wird dann in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Äther, mit einem substituier-.ten Diazomethan während einer Zeitdauer von etwa 4 bis etwa 6 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt, um ein 5-Azospiro^2,47lieptan-4,6-dion zu erhalten. Das Dion, das sich in Form eines kristallinen Feststoffs abtrennt, wenn es gebildet wird, wird durch Filtrieren gesammelt und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 Methyl-c<:-(l~carbomethoxy-2-phenylcyclopropyl)-acetat
11,85 g (o,o75 Mol) Dirnethylitaconat wurden zu einer .filtrierten^ ätherischen Lösung von rohem Phenyldiazomethan gegeben. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur während 3 Tagen wurde der Äther bei verringertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende gelbe Öl wurde bei 123 bis 128°C (o,3o mm) destilliert; die Ausbeute betrug 4o g (6596). Es wurde Methyl-c<-/I-carbomethoxy-2-phenyl-2-(3,4-dimethylphenyl)-cyclopropyl7carboxylat hergestellt} der Ester hatte einen Schmelzpunkt von 133 bis 134°0.
Beispiel 2
Methyl-o/ -^I-carbome thoxy-2-phenyl-2-( 3» 4-dimethylphenyl)-cyclopro pyl7oarboxylat
öemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde Methyl- %£- ^I-oarbomethoxy°"2-pJienyl-.2-(3»4-dimethylphenyl)-cyolopropyl7-
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acetat, Schmelzpunkt 133 bis 1340C, aus Dimethylitaconat und Phenyl-(3»4-dimethy!phenyl)-diazomethan hergestellt.
Beispiel 3
Methyl- o<~</I-carbomethoxy-»2~phenyl-2--( p-tolyl) -cyclopropy 1-,carboxylat
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde /I-carbomethoxy-2-phenyl-2-(p-tolyl)-cyclopropyl7carboxylat, Schmelzpunkt 14o bis 143°C, aus Dimethylitaconat und Phenyl-(p-tolyl)-diazomethan hergestellt·
Beispiel 4 c* -(i-Carboxy-2-phenylcyclopropyl)-essigsäure
Eine lösung von Methyl- ·'.-(1-carbomethoxy-2-phenylcyclopropyl)-acetat in 5o$iger äthanolischer Kaliumhydroxydlösung wurde am Rückfluß 6 Stunden gekocht, die abgekühlte Mischung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die saure Mischung mit Äther extrahiert. Die getrocknete ätherische Lösung wurde konzentriert und ergab . .s,-(l-Carboxy-2-phenylcyclopropyl)-essigsäure,und hatte einen Schmelzpunkt von lol bis 1930C.
../ -(l-Carboxy-2-phenylcyclopropyl)-essigsäure wurde ebenso durch basische Hydrolyse von l-Phenyl-4-oxaspiro- ^S,47keptan-4,6-dion hergestellt.
Beispiel 5
l-Phenyl-5-oxaspiro,/^, 47heptan-4,6-dion
Eine Mischung von 7,ο g (ofo32 Mol) --<. -(l-Carboxy-2-phenylcyclopropyl)-essigsäure und 2o ml Essigsäureanhydrid wurde am Rückfluß gekocht, bis die Lösung homogen wurde.
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Das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde unter verringertem Druck zu einem gelben Öl verdampft, welches fest wurde. Der Peststoff wurde aus Isopropyläther umkristallisiert, und es wurden 4,4 g (7o# Ausbeute) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 1350C erhalten.
Beispiel 6 l,l-Diphenyl-5-oxaspiro</2,47heptan-4t6-dion
7,5 g (o,o664 Mol) Itaconsäureanhydrid wurden in Teilmengen zu einer ätherischen Lösung, welche 12,2 g (o,o664 Mol) rohes Diphenyldiazomethan enthielt, gegeben. Nachdem die,-Entwicklung von Stickstoff aufhörte, wurde das ätherische unlösliche Produkt gesammelt, mit Äther gewaschen und luftgetrocknet. Das Produkt wog 16,6 g (9o$ Ausbeute) und hatte einen Schmelzpunkt von 172 bis 1730C
Beispiel 7
.2, 2-Diphenyl-l-(N-äthylcarbamoy!methyl)-cyclopropancarbonsäure
Zu einer gerührten Lösung von 5,o g Äthylamin in 5o ml Benzol wurden 5,6 g (o,o2 Mol) l,l-Diphenyl-5-oxaspiro^/5,47-heptan-4,6-dion gegeben. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das feste Äthylammoniumsalz gesammelt und getrocknet. Das getrocknete Salz wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit Salzsäure angesäuert. Die ausgefällte Säure wurde mit Chloroform extrahiert, das Chloroform abgedampft und der zurückbleibende Peststoff aus Äthylacetat-Isooctan umkristallisiert; das Produkt schmolz bei Io9 bis 211°C.
Beispiel 8 2.2-Diphenyl-l-carbamoylmethylcyclopropancarbonsäure
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 7 wurde 2,2-Di-109835/1686
phenyl-l-earbamoylmethylcyclopropancarbonsäure, Schmelzpunkt 195 bis 1980C, «us I11-Diphenyl-5-02caspir0^2,47-heptan-4|6-dion und wäßrigem Ammoniumhydroxyd hergestellt·
Beispiel 9
2-Hethylenauccinanilld
3«32 g (o,o36 Mol) Anilin wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4 g (o,o36 Mol) Itaeonsäureanhydrid in 3ο ml Äther gegeben; die Reaktionstemperatur wurde bei 5 bis lo°C gehalten. Nachdem die Reaktionsmi- "
schung eine weitere Stunde bei dieser niedrigen Temperatur gerührt wurde, wurde Petroläther zugegeben. Das 2-Methylensuocinanilid wurde gesammelt und getrocknet,und es wurden 6,1 g (81,o# Ausbeute) 2-Methylensuccinanilid erhalten.
Beispiel Io H-Phenyl-2-mathylensuccinimid
Eine Mischung von 5»5 g (o,o27 Mol) 2-Mbthylensuccinanilid, 1,5 g (ο,οΐβ Mol) Natriumacetat und 5o ml Essigsäureanhydrid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann während einer Zeitdauer von 1 Stunde auf 5o°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung nacheinander mit Eiswasser und Natrium bicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen der Lösung über Natriumsulfat wurde das Chloroform verdampft, wobei ein rohes braunes öl zurückblieb, das an Magnesiumsilicat chromatographiert wurde. Das Produkt wurde mit l^igem Methanol in Benzol eluiert. Das Benzoleluat wurde konzentriert und due zurückbleibende Ol wurde aus Isooctan umkristallieiert, wobei ee 2,o g (4o£ Ausbeute) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 118,5 bis 12o°C ergab.
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Bei»;y>iel
1. l-Piphenyl-S-ftzaepiro/S?147heptan-4 „ S~d lon
Eine Miechung von 11,12 g (ofo4 3CoI) l,l-T)iphenyl-5-oxaspiro^2,47heptan-4,6-dion und 2,8 g (o,o46 Mol) Harnstoff in einem Rundkolben wurde in ein vorher auf 15o°C erhitztes Woodsches-Metall-Bad gegeben· Sie Mischung wurde unter Schwefel erhitzt, wobei die Temperatur des Badee auf 18o°C gesteigert wurde, auf welcher es während 3 Stunden gehalten wurde. Die abgekühlte Reaktionsmiechung wurde in kochendem Isopropanol gelöst, das unlösliche Material abfiltriert und das Piltrat über Wacht etehengelassen Die feinen kristallinen Nadeln, welche sich gebildet hatten, wurden gesammelt und getrocknet, um Io g (ü9# Ausbeute) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 24o bis 2430C zu ergeben·
Analyse» Berechnet für CiQH15NO2 ι O 77,96, H 5,47, H 5,o5 gefunden ι C 77,65, H 5,48, N 5,18
Beispiel 12
5-Benzyl-l,l-diphenyl-5-azaspiro/^t47heptari-4t6-dioii Arbeitsweise At
Eine Mischung von 7,6 g, (o,o2 Mol) l-Benzylcarbamoylmethyl-2,'2-diphenylcyclopropancarbonsäure und 5o ml Pyridin wurde mit 15 ml Essigsäureanhydrid behandelt, und die Mischung wurde auf 900C während 16 Stunden erhitzt. Der rohe Rückstand, welcher nach der Konzentration der Reaktionsmiechung zurückblieb, wurde säurebase-eztrahiert und danach an Magnesiumsilicat chromatographiert. Das Produkt wurde mit Chloroform eluiert und das Chloroform abgedampft, wobei ein öl, welches fest wurde, zurüokblieb und aus Äthanol
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umkristallisiert wurde. Das Produkt wog 3,5 g (48?S Aus· beute) und hatte einen Schmelzpunkt von 188 bis 1910C.
Analyse: 25H21N02 ! C 81, 72, H 5 ,76, N 3, 81
Berechnet für C C 81, 5o, H 5 ,81, N 3, 82
gefunden
Arbeitsweise B:
2,7 g (o,ol Mol) 1,1-Diphenyl-5-azaspiro^S,47keptan-4s6-dion, o,39 g (o,ol Mol) Natriumamid und loo ml trockenes Benzol wurden vereinigt und unter Rückfluß gerührt, bis die Entwicklung des Ammoniaks aufhörte. Die abgekühlte Mischung wurde mit 3,67 g (o,ol Mol) Benzylbromid behandelt und weitere 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Die abgekühlte, gewaschene Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand an Magnesiumsilicat chromatographiert. Das Produkt wurde, wie in Arbeitsweise A beschrieben, isoliertjund der Schmelzpunkt der Mischung der Produkte der .beiden Arbeitsweisen zeigte keine Erniedrigung.
Beispiel 13
1,l-Diphenyl-5-methyl-5-azaspiro/2,47heptan-4,6-dion
Eine Mischung von 12 g (o,o36 Mol) 1-Methylcarbamoylmethyl-2,2-diphenylcyclopropancarbonsäure und 175 ml Pyridin wurde mit 15 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Die Mischung wurde während 4 Stunden unter Schwefel bei loo bis Ho0C erhitzt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab 7,8 g (75$ Ausbeute) Produkt, welches bei 2o9,5 bis 211,50C schmolz.
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Beispiel 14
1,1-M phenyl- 5- (2-phenyläthy1) -5-azaspiro^, 47he ptan-4,6 dion
Unter Verwendung der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde 1,l-Diphenyl-5-(2-phenyläthyl)-5-azaspiro/2,47keptan-4,6-dion (Schmelzpunkt 132 bis 1350C) aus 1-Phenyläthylcarbamoylmethyl-2,2-diphenylcyclopropancarbonsäure Ausbeute) hergestellt.
Beispiel 15 1,1, 5-Triphenyl-5-azaspirol/2*t47heptan-4< 6-dion
Arbeitsweise A;
Eine Mischung von 2,5 g (o,oo7 Mol) 1-Phenylcarbamoylraethyl-2,2-diphenylcyclopropancarbonsäure, 1,ο g (o,ol2 Mol) Natriumacetat und 3o ml Essigsäureanhydrid wurde während 3 Stunden auf loo°C erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert, eine ätherische Lösung des Rückstandes •wurde säurebase-extrahiert und die ätherische Lösung konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äthylaeetat-Isooctan umkristallisiert und ergab 1,4 g (61$ Ausbeute) Produkt, das bei 188 bis 19o°C schmolz.
Analyse: C 81, 56, H 5, 42, N 3, 96
Berechnet für C24Hi9N0p : C 81, 28, H 5, 36, N 3, 99
gefunden :
Arbeitsweise B:
1»6 g (o,oo85 Mol) einer ätherischen Lösung von N-Phenyl-2-methylensuccinimid wurde mit einer ätherischen Lösung von Diphenyldiazomethan vereinigt. Nach Stehen-
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lassen während 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde das abgetrennte l,l,5-Triphenyl-5-azaspiro^2,47iieptan--4,6-dion gesammelt und mit Petroläther gewaschen. Der Feststoff wurde aus Äthylacetat-Isooctan umkristallisiert, und es wurden 1,95 g (64$ Ausbeute) Produkt erhalten, welches bei 188 bis 19o°C schmolz.
Beispiel 16 1, l-Diphenyl-5-äthyl-5-azaspiro,/2,47heptan-4, 6-dion
Io g l-Athylcarbamoylmethyl^^-diphenyleyclopropancarbonsäure, loo ml Pyridin und 2o ml Essigsäureanhydrid wurden vereinigt und die Mischung über Nacht auf 85 bis 950O erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert,und die Chloroformlösung des Rückstands wurde nacheinander, mit verdünnter Salzsäure, verdünntem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde getrocknet, das Chloroform abgedampft und der Rückstand aus Äthylaeetat-Isooctan umkristallisiert, und es wurden 9 g (63$ Ausbeute) Produkt erhalten, welches bei 15o bis 1520C schmolz.
Analyse:
Berechnet für C20H19NO2 : 0 78,66, H 6,27, N 4,81 gefunden : 0 78,82, H 6,29, N 4,57
Beispiel 17 1-Phenyl-l- (p-anisyl) -5-azaspiro)/^, 47heptan-4,6-di on
Unter Verwendung der Arbeisweise von Beispiel 1 wurde 1-Phenyl-l-(p-anisyl)-5-oxaspiro^2,A7heptan-A,6-dion mit Harnstoff umgesetzt, und es wurde 1-Phenyl-l-(p-anisyl)-5-azaspiro/2,47keptan-4,6-dion erhalten, das einen Schmelzpunkt von 229 bis 2320C hatte.
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Analyse:
Berechnet für C19H17NO3 : O 74,25, H 5,57, N 4,56 gefunden : C 74,27, H 5,71, N 4,57
Beispiel 18 l-Phenyl-l-(p-tolyl)-5-azaspiro(/2< 47heptan-4,6-dion
Unter Verwendung der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde l-Phenyl-l-(p-tolyl)-5-oxaspiro/2,47heptan-4,6-dion mit Harnstoff umgesetzt, und es wurde l-Phenyl-l-(p-tolyl)-5-azaspiro^2,47heptan-4,6-dion erhalten, das einen Schmelz-» Punkt von 213 bis 2180C hatte.
Beispiel 19
Die in Beispiel 3 beschriebene Arbeitsweise wurde mit der Abänderung wiederholt, daß anstelle von 1-Methylcarbamoylmethyl-2,2-diphenylcyclopropancarbonsäure folgendes verwendet wurde:
l-Äthylcarbamoylmethyl-2-phenylcyclopropancarbonsäur e,
l-(2-Hydroxyäthyl)-carbamoylme thyl-2-ph.enylcyclopropancar bonsäure,.
1-(m-Trifluorme thylpheny1)-carbamoylme thyl-2,2-diphenylcyclopropancarbonsäure,
l-(o-anisyl)-carbamoylmethyl-2,2-diphenylcyclopropancarbonsäure,
l-(o-tolyl)-carbamoylmethyl-2,2-diphenylcyclopropancarbonsäure,
1-(p-Bromphenyl)-carbamoylmethy1-2,2-diphenylcyclopropancarbonsäure,
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1-(p-Chlorphenyl)-car bamoylmethyl-2,2-diphenylcyclopropancarbonsäure,
l-Phenylcarbamoylmetliyl-2-(p-anisyl)-cyclopropancarbonsäure,
l-Phenylcarbamoylmethyl-2-(p-tolyl)-cyclopropancarbonsäure,
1-Äthylcarbamoylmethy1-2,2-di-(p-anisyl)-cyclopropancarbonsäure,
1-Äthylcarbamoylmethyl-2,2-di-(p-tolyli-cyclopropancarbonsäure,
1-Me thylcarbamoylmethyl-2,2-di-(p-fluorphenyl)-cyclopropancarbonsäure,
1-Methylcarbamoylmethyl-2,2-di-(p-bromphenyl)-cyclopropancarbonsäure und
l-Methylcarbamoylmethyl-2,2-di-(m-trifluormethylphenyl) cyclopropancarbonsäure.
Bs wurden dadurch folgende Produkte erhalten: fj-Äthyl-l-phenyl-S-azaspiro/Ej^heptan^, 6-dion,
5-(2-Hydroxyäthyl)-l-phenyl-5-azaspiro/S,47heptan-4,6-dion,
1,l-Diphenyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-5-azaspiro- ^2,47ileP'ban-4,6-dion,
5-(o-anisyl)-l,l-diphenyl-5-azaspiro</2,47lieptan~4,6-dion,
l,l-Diphenyl-5-(o-tolyl)-5-azaspiro^2,47iieptan-4,6-dion,
5-(p-Brompheny1)-1,1-diphenyl-5-azas piroft.,47he ptan-4,6-dion,
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5-(p-Chlorpheny1)-1,1-di phenyl-5-azaspiro^2,4_7lieptan-4,6-dion,
l-(p-Anisyl)-5-plienyl-5-azaspiro^/2,47heptan~4,6-dion, 5-Piienyl-l-(p-tolyl)-5-azaspiro^2,47heptan-4,6-dionj
1, l-Di-(p-anisyl)-5-äthyl-5-azaspiro^'2, 47&eptan-4, 6-dion,
5-Äthyl-l,l-di-(p-tolyl)-5-azaspiro/2,47heptan-4,6-dion,
1,1-Di- (p-fluorphenyl) -5-metllyl-5-azaspiΓo/2, ^^P^an 4,6-dion,
1, l-Di- (p-br omphenyl) -5-me thyl-5-azas pir o/2,47iieptan-4,6-dioh und
l,l-Di-(ia-triflaormetliylphenyl)-5~Bie"thyl-5-a3aspiro/5,47~
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. 5-Azaspiro/2,47l1eP'tan-4,6-dion der allgemeinen Formel
    (D
    in der
    R Wasserstoff, niederes Alkyl, 2-Hydroxyäthyl, Phenylniederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxyphenyl, niederes Alkylphenyl, Trifluormethylphenyl oder Halogenphenyl,
    E Phenyl, niederes Alkoxyphenyl, niederes Alkylphenyl, Trifluormethylphenyl oder Halogenphenyl, und
    R Wasserstoff, Phenyl, niederes Alkylphenyl, niederes
    Alkoxyphenyl, Trifluormethylphenyl oder Halogenphenyl "bedeuten.
    2. 1, l-Diphenyl-5-.azaspirο/2,4_7heptan-4, 6-dion.
    3. 5-Benzyl-l,l-diphenyl-5-azaspiro</2,47heptan-4,6" dion.
    4. 1, l-Diphenyl-5-me thy 1-5-azaspiro/i?, 4_7heptan-4,6-dion.
    5. I,l-Diphenyl-5-(2-phenyläthyl)-5-azaspiro/5,47-heptan-4,6-dion.
    6. 1,1, 5-Triphenyl-5-azaspiro/2", 47^eptan-4,6-dion.
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    7. 1, l-Diphenyl-5-äthyl-5-azaspiro/2,47heptan-4,6-di on.
    8. l-Phenyl-l-(p-anisyl)-5-azaspiro/2,47heptan-4,6-dion,
    9. l-Phenyl-l-( p-tolyl) -5-azaspiro^2,4_7hep tan-4,6-dion.
    Io* Verwendung von 1,1,2,2-tetrasubstituierten Cyelopropanverbindungen der allgemeinen Formel
    I 3 I 3 R • COOR COOR
    in der
    R Phenyl, niederesAlkoxyphenyl, niederes Alkylphenyl, Trifluormethylphenyl oder Halogenphenyl,
    R Wasserstoff, Phenyl, niederes Alkylphenyl, niederes Alkoxyphenyl, Trifluormethylphenyl oder Halogenphenyl, und
    Ή. Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 5-Azaspiro^2,4_7heptan-4,6-dionen,
    11. Verwendung von 5-0xaspiro/2, 4_7heptan-4,6-dionen der allgemeinen Formel
    .1
    (VI)
    in der
    R Phenyl, niederes Alkoxyphenyl, niederes Alkylphenyl, Trifluormethylphenyl oder Halogenphenyl, und
    R Wasserstoff, Phenyl, niederes Alkylphenyl, niederes
    Alkoxyphenyl, Trifluormethylphenyl oder Halogenphenyl
    bedeuten, als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 5-Azaspiro/2,47heptan-4,6-dionen.
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    12. Verwendung von 1-Carbamoylmethy!cyclopropancarbonsäuren der allgemeinen Formel
    (VII)
    CONHR COOH R
    in der
    R Wasserstoff, niederes Alkyl, 2-Hydroxyäthyl, Phenyl, Phenyl-niederes Alkyl, niederes Alkoxyphenyl, niederes Alkylphenyl, Trifluormethy!phenyl oder Halogenphenyl, · *
    R~ Phenyl, niederes Alkoxyphenyl, niederes Alkylphenyl, Trifluormethy!phenyl oder Halogenphenyl, und
    E Wasserstoff, Phenyl, niederes Alkoxyphenyl, niederes Alkylphenyl, Trifluormethylphenyl oder Halogenphenyl
    bedeuten3 als Zv/isehenprodukta bei der Herstellung von c/2,4/iisptan-4 5 δ-dionen,
    13» "/erfahren sur Haiestelliuig vor 5-Aaaspiro/2,47-heptan-4,6-dionen der allgeiaeinen Formel
    c.
    in der
    R Y/asser stoff, niederes Alkyl, 2-Hydroxyäthyl, Phenyl, Phenyl-niederes Alkyl, niederes Alkoxyphenyl, niederes Alkylphenyl, Trifluormethylphenyl oder Halogenphenyl,
    R Phenyl, niederes Alkoxyphenyl, niederes Alkylphenyl, Trifluonaethylphenyl oder Halogenphenyl. und
    ρ
    R Wasserstoff, Phenyl, niederes Alkoxyphenyl, niederes
    Alkylphenyl, Trifluoraethylphenyl oder Halogenphenyl 109835/1686
    bedeuten,, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (1) ein Dialkylitaconat mit einem substituierten Diazomethan behandelt,
    (2) das erhaltene Alkyl-l-carbalkoxymGthylcyclopropancarboxylat hydrolysiert,
    (3) die erhaltene l-Carboxymethylcyclopropancarbonsäure cyolisiert,
    (4) das erhaltene 5-OxaspirOy/5,47lieptan-4,6-dion mit einem Alkyl-oder Arylamin umsetzt, und
    (5) die erhaltene 1-Carbamoylmethylcyclopropanearbonsäure cyclisiert.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5398959A (en) * 1977-02-07 1978-08-29 Sumitomo Chem Co Ltd Cycloalkanespiro-3- 1-(3,5-dihalogenophenyl) pyrrolidine-2,5-dione process for their preparation and nonmedical fungicides containing the same as active constituents
FR2476075A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux derives de l'acide methylene-2 succinamique, leur preparation et les compositions regulatrices de la croissance des plantes les contenant
US6900232B2 (en) 2000-06-15 2005-05-31 Pharmacia Corporation Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists
US20040043988A1 (en) * 2001-06-15 2004-03-04 Khanna Ish Kurmar Cycloalkyl alkanoic acids as intergrin receptor antagonists
WO2010043721A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US8859555B2 (en) 2009-09-25 2014-10-14 Oryzon Genomics S.A. Lysine Specific Demethylase-1 inhibitors and their use
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WO2011106106A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
RS55348B1 (sr) 2010-04-19 2017-03-31 Oryzon Gnomics S A Inhibitori lizin specifične demetilaze-1 i njihova upotreba
EP2598480B1 (de) 2010-07-29 2019-04-24 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylaminderivate als lsd1-hemmer
EP2598482B1 (de) 2010-07-29 2018-04-04 Oryzon Genomics, S.A. Arylcyclopropylaminbasierte lsd1-demethylasehemmer und ihre medizinische verwendung
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
MX356344B (es) 2011-10-20 2018-05-23 Oryzon Genomics Sa Compuestos de (hetero)arilciclopropilamina como inhibidores de lsd1.
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