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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolonverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R-, Rg, R , R, und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Tri- (niederalkyl)- - orthoformat zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt, worin n = 1 ist, worauf man diese Verbindung gegebenenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n = 2 ist, oxydiert.
Die Reaktion mit dem Ylid der allgemeinen Formel (II) kann in für solche Reaktionen üblicher Weise, z. B. durch Erhitzen eines Gemisches aus Ylid, Orthoameisensäuretri- (niederalkyl)- - ester und einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, das bei den Reaktionsbedingungen inert ist, ausgeführt werden. Als geeignete Säure kann eine organische Carbonsäure, z. B. eine aliphatische Carbonsäure, wie Essigsäure, verwendet werden. Bevorzugte Tri- (niederalkyl)-ortho-
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ameisensäureester für die oben beschriebenen Reaktionen sind Trimethylorthoformat und Triäthyl- orthoformat.
Die für die obige Reaktion erforderliche Verbindung (II) kann in einer üblichen Weise
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der allgemeinen Formel
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Durch Umsetzung des Dihydroxybenzoxazins (III) mit Methyl-di- (R,,)-sulfoxonium-ylid erhält man das Ylid (II).
Für den Sachverständigen ist es ersichtlich, dass die 4-Chinolone der Formel
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mit den entsprechenden 4-Hydroxychinolin-Verbindungen tautomer sind. Solche Verbindungen werden jedoch nachstehend als 1-unsubstituierte Chinolone bezeichnet. Die Alkylierung kann in einer für ähnliche Reaktionen üblichen Weise unter Verwendung von Alkylierungsmitteln der Formel R1-X durchgeführt werden, worin X Chlor oder Brom bedeutet, oder mittels Alkylierungsmittel der Formel (R-) nSO , z. B. Dimethylsulfat.
Die 1-unsubstituierten Chinolone der Formel (IV), worin n 1 darstellt, können durch Umsetzung eines ss-Ketosulfoxyds der allgemeinen Formel
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worin R 1 Wasserstoff ist, mit einem Tri- (niederalkyl)-orthoformat, vorzugsweise Trimethylorthoformat oder Triäthylorthoformat, hergestellt werden. Die Umsetzung kann unter Verwendung von Piperidin oder eines Gemisches aus Äthanol und Essigsäure als Reaktionsmedium bewirkt werden.
Die 1-unsubstituierten Chinolone der allgemeinen Formel (IV), worin n 2 bedeutet, können durch Oxydation der entsprechenden Verbindungen, in welchen n 0 oder 1 ist, hergestellt werden.
Die Oxydation kann in einer für analoge Reaktionen üblichen Weise bewirkt werden, z. B. unter Verwendung einer organischen Persäure als Oxydationsmittel. In der oben erwähnten Oxydationsstufe kann die Oxydation in einer für analoge Oxydationen eines Sulfoxyds üblichen Weise bewirkt werden, z. B. unter Verwendung einer organischen Persäure als Oxydationsmittel.
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Zur therapeutischen Verwendung kann die Aktivverbindung oral, rektal oder parenteral, vorzugsweise jedoch oral, verabreicht werden. Somit kann die therapeutische Zusammensetzung mit erfindungsgemäss hergestelltem Wirkstoff die Form irgendeiner der bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen für orale, rektale oder parenterale Verabreichung haben. Pharmazeutisch verwendbare Träger, die für die Verwendung in solchen Zusammensetzungen geeignet sind, sind auf dem Gebiete der Pharmazie wohlbekannt.
Die therapeutische Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist durch Versuche an Standard-Laboratoriumstieren demonstriert worden. Solche Tests umfassen z. B.
(A) die orale Verabreichung der Verbindungen an einen Stamm von spontan-hypertensiven
Ratten und (B) die intraduodenale Verabreichung der Verbindungen an einen Stamm von normo-tensiven
Ratten.
Beim Test (A) wurden Gruppen von vier Ratten über Nacht hungern gelassen und ihr Blutdruck wurde in der folgenden Weise bestimmt. Die Ratten wurden in einen Käfig gebracht, der auf 38 C gehalten wird, wobei die Schwänze der Ratten durch Löcher im Käfig herausragten.
Nach 30 min Aufenthalt im Käfig wurde der Blutdruck gemessen, wobei eine aufblasbare Manschette um die Basis jedes Schwanzes gelegt wurde. Auf die Manschette wurde ein Druck ausgeübt, der grösser war als der erwartete Blutdruck und der Druck in der Manschette, bei dem die arterielle Pulsation wieder auftrat, wenn der Druck innerhalb der Manschette langsam verringert wurde, wurde als Blutdruck angegeben. Die Ratten wurden aus dem Käfig herausgenommen und oral mit der Testverbindung versorgt, die als eine Lösung oder Suspension in 0, 25% wässeriger Carboxymethylcellulose verabfolgt wurde. Zusätzlich zu der Messung vor der Dosierung wurde der Blutdruck von 1, 5 und 5, 0 h nach der Dosierung gemessen. Eine Verbindung wurde dann als aktiv bezeichnet, wenn sie eine Blutdruckverringerung von 20% oder mehr nach irgendeinem dieser Zeitintervalle ergab.
Beim Test (B) wurden Gruppen von drei Ratten anästhesiert und in eine Halsschlagader wurden Kanülen eingebracht und der Duodenalblutdruck wurde elektronisch mittels eines Aufzeichnungsgerätes, das mit der arteriellen Kanüle verbunden war, aufgezeichnet. Die Testverbindung wurde im Duodenum als Lösung oder Suspension in 0, 25% iger wässeriger Carboxymethylcellulose verabreicht. Der Blutdruck wurde vor der Dosierung und 30 min nachher aufgezeichnet. Verbindungen, die einen Blutdruckabfall von 10% oder mehr während der 30 min Periode nach der Dosierung erbrachten, wurden als aktiv bezeichnet.
Die Produkte der Beispiele 1 bis 6, die unter die allgemeine Formel (I) fallen, haben sich in einem oder beiden Tests (A) und (B) bei einer Dosierung von 90 mg/kg oder weniger als wirksam erwiesen.
Die bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist 7-Fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl- - 4-chinolon.
Eine geeignete Dosierung der Verbindungen der Formel (I) liegt im allgemeinen im Bereich von 0, 1 bis 100 mg/kg/Tag, üblicherweise im Bereich von 1 bis 60 mg/kg/Tag.
Die Erfindung wird durch die folgenden nichteinschränkenden Beispiele erläutert, worin Teile und Prozentsätze auf Gewicht bezogen sind und Zusammensetzungen von gemischten Lösungsmitteln als Volumina angegeben werden. Neue Verbindungen wurden durch eine oder mehrere der folgenden spektroskopischen Methoden charakterisiert :
Kernmagnetische Resonanz (Hl oder C 13),
Infrarot- und Massenspektroskopie.
Ausserdem zeigten die Produkte der Beispiele zufriedenstellende Elementaranalysen. Schmelzpunkte sind in C angegeben.
Beispiel 1 : 10, 2 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden allmählich innerhalb von 20 min bei Zimmertemperatur zu einer Suspension von 50%igem Natriumhydrid (2, 25 g) in 47 ml trockenem Dimethylsulfoxyd (DMS) gegeben. Man rührt die Mischung weitere 30 min bei Zimmertemperatur.
Innerhalb von 5 min wird eine Suspension von 8,8 g der bekannten Verbindung 1, 2-Dihydro-6,7-di- methoxy-1-methyl-2, 4-dioxo-3, 1- (4H) -benzoxazin in 100 ml trockenem DMS zugegeben und die entstehende Lösung wird bei Zimmertemperatur 3 h und dann eine weitere Stunde bei 50 bis
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60 gerührt. Man kühlt die Mischung und giesst unter Rühren in 400 ml Eiswasser. Die gelbgrüne
Fällung wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man die neue Verbindung Dimethyloxosulfonio-4, 5-dimethoxy-2-methylaminobenzoylmethylid vom Fp. 150 bis 1530 erhält.
Eine Mischung aus 5, 4 g dieses Ylids, 40 ml Trimethylorthoformat, 40 ml absolutem Alkohol und 2, 5 ml Essigsäure wird 3 h unter Rückfluss und unter Rühren erhitzt. Man engt die Mischung unter Destillation auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens ein und kühlt auf Raumtemperatur ab. Das entstehende Öl wird mit Äther gewaschen, in Aceton gelöst und mit Benzin (Kp. 60 bis 800) behandelt. Der entstehende Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei 6, 7-Dimethoxy-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon vom Fp. 267 bis 268 (Zers. ) erhalten wird.
Beispiel 2 : In gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben wird die bekannte Verbindung 1, 2-Dihydro-1, 6-dimethyl-2, 4-dioxo-3, 1- (4H) -benzoxazin in das neue Ylid Dimethyloxosulfonio-5-methylaminobenzoylmethylid vom Fp. 148 bis 1500 umgewandelt, das dann mit Trimethylorthoformat unter Bildung von 1, 6-Dimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, Fp. 202 bis 205 , umgesetzt wird.
Beispiel 3 : 16, 8 g wasserfreies Kaliumcarbonat gibt man allmählich zu einer Suspension von 11, 7 g der bekannten Verbindung 1, 2-Dihydro-5-chloro-2, 4-dioxo-3, 1- (4H) -benzoxazin in 100 ml trockenem DMS und rührt die Mischung 20 min bei Zimmertemperatur. Man setzt 7 ml Dimethylsulfat tropfenweise unter kräftigem Rühren bei 30 bis 35 innerhalb von 12 min zu und lässt die Mischung absetzen. Die überstehende Flüssigkeit wird in ein Gemisch aus Eis und verdünnter Chlorwasserstoffsäure (600 ml ; 0, 05 M HCI) dekantiert. Die entstehende Fällung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 1, 2-Dihydro-l-methyl- -5-chloro-2, 4-dioxo-3, 1- (4H)-benzoxazin, Fp. 199 bis 201 (Zers. ), erhält.
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben wird dieses Benzoxazin in das neue Ylid Dimethyloxosulfonio-6-chloro-2-methylaminobenzoylmethylid vom Fp. 72 bis 730 (Zers.) umgewandelt, das man dann mit Trimethylorthoformat unter Bildung von 5-Chlor-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, Fp. 208 bis 2100 (Zers.), umsetzt.
Beispiel 4 : In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben wird die bekannte Verbindung 1, 2-Dihydro-1-methy 1-6-chloro-2, 4-dioxo-3, 1- (4H) -benzoxazin in das neue Ylid Dimethyloxosulfonio- - 5-chloro-2-methylaminobenzoylmethylid, Fp.. 1150, umgewandelt, welches dann mit Trimethylorthoformat unter Bildung des 6-Chlor-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, Fp. 236 bis 238 (Zers. ), zur Umsetzung gebracht wird.
Beispiel 5 : Man leitet Phosgen durch eine Lösung von 9, 5 g N-Propylanthranilsäure in einem Gemisch aus 8 ml konzentrierter HCl und 80 ml Wasser 2 h lang ein.
Die entstehende Fällung wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man die neue Verbindung 1, 2-Dihydro-1-propyl-2, 4-dioxo-3, 1- (4H) -benz- oxazin, Fp. 95 bis 96 , erhält.
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben wird dieses Benzoxazin in das neue Ylid Dimethyloxosulfonio-2-propylaminobenzoylmethylid, Fp. 132 bis 134 , umgewandelt ; dieses wird dann mit Trimethylorthoformat unter Bildung von 3-Methylsulfinyl-l-propyl-4-chinolon, Fp. 126 bis 128 (aus Aceton : Diäthyläther), zur Reaktion gebracht.
Beispiel 6 : Eine Lösung von 6, 75 g 85%iger 3-Chlorperoxybenzoesäure in 70 ml Chloroform gibt man tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 6, 25 g 7-Chlor-l-methyl-3-methylsulfinyl- - 4-chinolon in 150 ml Chloroform. Die entstehende Lösung rührt man 2 h bei Zimmertemperatur und wäscht sie dann wiederholt mit gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung, um Peroxyd zu entfernen. Die entstehende Lösung trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft dann ein. Den festen Rückstand kristallisiert man aus Äthanol unter Verwendung von Aktivkohle um, wobei man 7-Chlor-l-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon, Fp. 241 bis 242 , erhält.
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