AT362351B

AT362351B - Verfahren zur herstellung von neuen, hetero- cyclisch substituierten 5-sulfamoylbenzoe- saeurederivaten und ihren salzen

Info

Publication number: AT362351B
Application number: AT267978A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1975-04-24
Filing date: 1975-04-24
Publication date: 1981-05-11
Also published as: ATA267978A

Description


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   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten 5-Sulfamoylbenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 steht, wobei
W eine einfache Bindung oder Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlen- stoffatomen bedeutet, und
R6 und   R7 gleich   oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen oder
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze mit Basen oder Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel 

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 wobei
X und R3 die obige Bedeutung haben und
B 2 Wasserstoffatome oder die Schutzgruppe 
 EMI2.2 
 bedeutet, worin   R', R und R'    gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen bedeuten,

   wo- bei R 8 auch für Wasserstoff stehen kann und/oder die Substi- 
 EMI2.3 
 bunden sein können, und worin im Substituenten X   Amino-und/oder   Hydroxygruppen durch Schutzgrup- pen blockiert sein können, mit Verbindungen der Formel   L-CH2-A-CH 2-L, (Ir)    worin
A die obige Bedeutung hat und
L eine"leaving group", wie Halogen, Trialkylammonium oder einen aktivierten Esterrest bedeutet, umsetzt, und zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und erforderlichenfalls zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R'und R'Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, alkyliert und/oder in erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel (I)

   Doppelbindungen hydriert oder durch Eliminationsreaktionen Doppelbindungen einführt und/oder freie Carbonsäuren der Formel (I)   (R   = H) verestert und/oder im Substituenten X Sulfid- oder Sulfinylgruppen oxydiert, Aminogruppen alkyliert oder Hydroxy- oder Aminogruppen freisetzt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I) durch Behandlung mit Basen oder Säuren in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt. 
 EMI2.4 
 dungen der Formel 
 EMI2.5 
 worin 

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 EMI3.1 
 
Y für Halogen steht, durch Nitrierung in 3-Stellung zu 
 EMI3.2 
 anschliessender Umsetzung in 4-Stellung mit XH zu 
 EMI3.3 
 und Reduktion der Nitrogruppe herstellen. 



   Die eingesetzten Benzoesäurederivate der Formel (VIII), worin B eine Schutzgruppe bedeutet, sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich. Besonders einfach erfolgt die Umsetzung ausgehend von den literaturbekannten, in der Sulfamylgruppe unsubstituierten Sulfamylbenzoesäurederivaten der nachstehenden Formel 
 EMI3.4 
 durch verschiedene Kondensationsverfahren, die weitgehend literaturbekannt sind. 



   Folgende Literatur sei beispielsweise genannt : 
 EMI3.5 
 
 EMI3.6 
 

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 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> R6 <SEP> R9 <SEP> R10 <SEP> Y
<tb> ;Nr.
<tb> 



  1 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> Cl
<tb> 2 <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> M
<tb> 3 <SEP> H <SEP> CH <SEP> ; <SEP> C, <SEP> Hs <SEP> M <SEP> 
<tb> 4 <SEP> C, <SEP> H, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> M
<tb> 5 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH3 <SEP> F
<tb> 6 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> Br
<tb> 7 <SEP> CH3 <SEP> -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- <SEP> Cl
<tb> 8 <SEP> -CH2-CH2-CH2- <SEP> CH3 <SEP> Cl
<tb> 
 
 EMI4.2 
 

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 wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder HMPT. 



   Man hydriert bei Raumtemperatur und unter Normaldruck oder bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck   z. B. 50. C   und 100 bar im Autoklaven. 



   Die Verbindungen der Formel (XI) werden mit Verbindungen der Formel   L-CH :-A-CHt-L   umgesetzt, wobei   beide"leaving-groups"L   mit der 3-Aminogruppe von (XI) unter Abspaltung von 2 Mol HL cyclisiert werden. 
 EMI5.1 
 
B.methylformamid, Äthanol oder Gemischen solcher Lösungsmittel mit einem   Überschuss   an Verbindungen der Formel   L-CH-A-CH :-L   um, wobei man zweckmässig mehrere Stunden bis Tage unter Rückfluss erhitzt. Vorteilhaft ist es, wenn L Brom-oder Chloratome bedeuten, ein Alkalijodid im Überschuss der Reaktionsmischung zuzufügen. In manchen Fällen beschleunigt auch eine Hilfsbase wie   z. B.   



  Pyridin, Triäthylamin,   NaHC03   oder Natriumacetat die Umsetzung. 
 EMI5.2 
 verseift sowie etwa weitere vorhandene Schutzgruppen abgespalten. Erforderlichenfalls können im Anschluss daran durch Alkylierung die Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten   R'und R Alkyl   mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, hergestellt werden. 



   Die durch Hydrolyse erhaltenen freien Carbonsäuren der Formel (I) können in üblicher Weise in die Ester überführt werden. Hiefür werden Alkohole der Formel R30H bzw. deren funktionsfähige Derivate verwendet oder die Veresterung in anderer, literaturbekannter Weise durchgeführt. 



   Im Anschluss an das Verfahren können gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen der Formel (I) vorhandene Doppelbindungen in üblicher Weise hydriert werden, wobei man sich der katalytischen Hydrierung bedient. Umgekehrt können auch durch Eliminationsreaktionen nachträglich Doppelbindungen eingeführt werden, beispielsweise durch Abspaltung von Halogenwasserstoff aus halogenierten Verbindungen, durch Wasserabspaltung von Hydroxyverbindungen und sonstigen üblichen Spaltreaktionen. 



   Die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit entsprechenden Säuren bzw. Basen, wie Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumhydroxyden oder -carbonaten, in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen   Sulfamoylbenzoesäurederivate   der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind hochwirksame Diuretika und Saluretika, die als Pharmazeutika in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden können. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden in Dosierungen von 0, 5 bis 100 mg in Kapseln, Dragées, Tabletten oder Lösungen mit verschiedenen Zusätzen enteral,   z. B.   oral mit Sonde od. dgl., oder parenteral (Injektion in das Gefässsystem,   z. B.   intravenös oder auch Injektion in die Muskulatur oder unter die Haut u. dgl.) verabfolgt. Sie eignen sich zur Behandlung von Ödemkrankheiten, wie kardiale, renale oder hepatisch bedingter Ödeme und anderer derartiger auf Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts zurückzuführende Erscheinungen. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit andern salidiuretisch wirksamen Substanzen auch anderer Wirkungsart angewendet werden, oder mit verschiedenen andern Arzneimitteln getrennt, alternierend oder in Kombination verabfolgt werden.

   Insbesondere sind zu nennen Spironolacton [3-   (7a-Acetylthio-17ss-hydroxy-3-oxoandrost-4-on-17a-yD-propionsäurelacton],   Triamteren (2, 4, 7-Triamino-6-phenyl-pteridin), Amilorid   (N-Amido-3, 5-diamino-6-chlorpyrazin-carboxamid)   und andere K+-retinierende Verbindungen, alternierend mit lang wirkenden Salidiuretika vom Typ des Chlorthalidon   [2-Chlor-5- (1-hydroxy-3-oxo-l-isoindoliny1) -benzolsulfonamid]   oder andern zusammen oder getrennt mit den bei der Salidiurese beobachteten   K+-Verlust   substituierenden Kalium-enthaltenden Verbindungen (Salze od. dgl.). 
 EMI5.3 
 a) 10 g 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäuremethylester werden zusammen mit 25 g   1, 4-Dibrombutan   und 10 g NaJ in einem Aceton/DMF Gemisch mehrere Tage am Rückfluss erhitzt.

   Die Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion engt man zur Trockne ein, extrahiert das überschüssige Dibrombutan mit 

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 Äther, dekantiert und verseift den Rückstand mit 1 n NaOH. Aus der klaren Lösung fällt man die   4-Phenoxy-3- (I-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoesäure   mit 2 n HC1 aus. Fp. 226 bis   227 C.   Ausbeute 25 bis 30%. b)   10 g 3-Amino-4-phenoxy-5-N, N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester   werden zusammen mit 25 g 1,4-Dibrombutan in Dimethylformamid 5 h am Rückfluss erhitzt. 



   Danach engt man zur Trockne ein, extrahiert das überschüssige Dibrombutan mit Äther, dekantiert und nimmt das zurückbleibende rote Öl mit wenig Methanol auf. Beim Stehen kristallisiert der 4-Phenoxy-3-   (l-pyrrolidinyl)-5-N, N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-     - benzoesäuremethylester   aus. Er wird wie oben beschrieben mit Natronlauge verseift und die 4-Phenoxy-3-(1-pyrroli8dinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure mit   Hel   ausgefällt. Fp. 225 bis   226 C.   Ausbeute 40%. 
 EMI6.1 
 :NaOH gelöst und mit 10 ml Dimethylsulfat versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gut gerührt. Nach etwa 30 min fällt eine weisse flockige Substanz aus. Sie wird abgenutscht und mit 2 N NaOH auf dem Dampfbad erwärmt.

   Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, lässt man abkühlen und fällt die 4-Phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-dimethylsulfamoyl-benzoesäure mit 2 N   Hel   aus. 



  Die Substanz kann aus Methanol/Wasser umkristallisiert werden. Gelbe Fasern vom Fp. 214 bis   215 C.   Ausbeute 90%. 



   Beispiel 3 : 4-Phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl0-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester
36, 2 g   4-Phenoxy-3- (l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure   werden in 200 ml Methanol und 7 ml H2 S04 konz. gelöst und 4 bis 6 h am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert der Ester aus. 



   Umkristallisation aus Methanol, Fp.   191. C.   Ausbeute 85%. 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten 5-Sulfamoylbenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel EMI6.2 in der die Reste R1 und R2 gleich sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Cyclo- alkyl mit 5 oder 6 Ringgliedern, von denen eines durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, Phenyl, gegebenenfalls im Phenylkern durch Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 C-Atomen oder Halogen substituiertes Benzyl, Benzhydryl oder Alkanoyloxymethyl mit 2 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, X Halogen, CFg. CCl,, geradkettig oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättig- tes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,

ein gegebenenfalls im Phenylkern durch Halo- gen, Hydroxy, Amino, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy substituiertes Benzyl, <Desc/Clms Page number 7> oder eine der Gruppen O-R4, S-R4, SO-R4, SO2-R4 und NR4R5 bedeuten, worin RI für gegebenenfalls durch Halogen, CF3, OH, NH2, Alkylamino, Dialkylamino, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder S02NH2 substituiertes Phenyl steht, und R5 Wasserstoff, geradkettig oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeu- ten, wobei die Gruppe NR4R5 auch einen gesättigten heterocyclischen, 5-bis 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls durch 0-, N- oder S-Atome unterbrochen ist, bedeuten kann, A eine einfache Bindung oder eine gegebenenfalls ungesättigte Alkylenkette mit 1 bis 3 C-Atomen, die durch 0-,

N- oder S-Atome unterbrochen oder durch Halogen- atome und/oder durch gegebenenfalls verzweigte C1 -C4 -Alkyl-, Ar-C1 -C4-alkyl-, Aryl- oder durch einkernige heteroaromatische Ringe substituiert sein kann, oder A für einen ortho-Phenylrest oder die Gruppierung EMI7.1 steht, wobei W eine einfache Bindung oder Alkylengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, und R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen mit Basen oder Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel EMI7.2 wobei X und R3 die obige Bedeutung haben und B 2 Wasserstoffatome oder die Schutzgruppe EMI7.3 bedeutet, worin R", R und R"gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen bedeuten,

wo- bei R auch für Wasserstoff stehen kann und/oder die Substi- tuenten R"und R bzw. R und Rio cyclisch miteinander ver- bunden sein können, und worin im Substituenten X Amino-und/oder Hydroxygruppen durch Schutzgrup- pen blockiert sein können, mit Verbindungen der Formel L-CH,-A-CH :-L. (II) <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 EMI8.2 worin EMI8.3 EMI8.4 dass man von den entsprechenden Verbindungen der Formel (XI) und von entsprechenden Verbindungen der Formel (II) ausgeht, worin L und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R3 für Wasserstoff steht, X EMI8.5 <Desc/Clms Page number 9> darstellt und A und R die oben angegebene Bedeutung haben.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen heterocyclisch substituierten 5-Sulfamoylbenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel EMI9.1 worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen mit Basen oder Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man von den entsprechenden Verbindungen der Formel (XI) und von entsprechenden Verbindungen der Formel (II) ausgeht, worin L und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4