DE1249285B - Verfahren zur Herstellung von theiapeutisch wirk samen 1,2 Diaryl-4-alkvl 3,5 dioxo pyrazohdmen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von theiapeutisch wirk samen 1,2 Diaryl-4-alkvl 3,5 dioxo pyrazohdmen

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DE1249285B
DE1249285B DENDAT1249285D DE1249285DA DE1249285B DE 1249285 B DE1249285 B DE 1249285B DE NDAT1249285 D DENDAT1249285 D DE NDAT1249285D DE 1249285D A DE1249285D A DE 1249285DA DE 1249285 B DE1249285 B DE 1249285B
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alkyl
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Rudolf Pfister Dr Franz Hafliger Basel Dr (Schweiz)
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I R Geigy A G Basel (Schweiz)
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
C07O
Deutsche KL: 12 ρ - 8/01
Nummer: 1249 285
Aktenzeichen· G 39686IV d/12 ρ
Anmeldetag: 23. Januar 1964
Auslegetag: 7. September 1967
•3 4
Es ist bekannt, daß l,2-Diaryl-4-aikyl-3,5-dioXO-pyfazolidine, z4 B. l-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin (schweizerische Patentschrift 330 662), auf Grund ihrer antiphlogistischen und antiinflammatorischen Wirkung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung akuter und chronischer Entzündungskrankheiten große therapeutische Bedeutung erlangt haben.
Es wurde nun festgestellt, daß 4-substituierte 1,2-Diaryl-3,5-dioxopyrazolidihe der allgemeinen Formel I
CrL 3 ~— (C H 2)11 — CH —
in der η = 2 bis 4 bedeutet, und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen ebenfalls wertvolle antiphlogistische Eigenschaften besitzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formell, wie z.B. das l-(rn-Tolyl)-2-(p-hydroxyphenyl)-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin, unterscheiden sich hinsichtlich Nebenwirkungen vorteilhaft von ähnlichen Verbindungen. Sie zeichnen sich durch eine hohe Wirkungsintensität aus, welche eine wesentliche Herabsetzung der anzuwendenden Dosen erlaubt und dadurch eine geringere Belastung des Organismus mit Fremdstoffen bewirkt sowie die pärenterale, besonders die intramuskuläre Verabreichung erleichtert. Auf die im Tierversuch (Ratte) durch Sulfonamid-diuretica stimulierte Elektrölytausscheidung übt das bereits genannte l-(m-Tolyl> 2-(p-hydroxyphenyl)-4-n-butyl-3,5-dioXo-pyräzolidin keinen hemmenden Einfluß aus. Im weiteren ist auch die tierexpefirnentell festgestellte starke Hemmung der Biosynthese von sülfatierteh Polysacchariden wie Chondroitinschwefelsäure in Granulationsgewebe hervorzuheben.
Zur Erhärtung der überlegenen antiphlogistischen Wirkung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde die mittlere Schwellungsverminderung beim Förmälinödem der Rattenpfote, hervorgerufen durch eine repräsentative Verbindung der allgemeinen Formel I, nämlich l-(m-Töryl>2-(p-hydroxyphenyl)-4-n-bütyl-3,5-dioxopyrazolidin, mit der mittleren Schwellüngsverrninderung, hervorgerufen durch 1-Phe-Verfahren zur Herstellung von therapeutisch
wirksamen l,2-Diaryl-4-alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinen
Anmelder:
J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr. F. Zumstein, Dr, E. Assmann
und Dr. R. Koeiiigsberger, Patentanwälte,
München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Dr. Rudolf Pfister,
Dr. Franz Häfliger, Basel (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 24. Januar 1963 (841)
nyl-2-(p-hydroxyphenyl)-4-n-butyl-3,5-dioXo-pyrazolidin, verglichen.
Eine jede der zu prüfenden Testsubstanzen wurde Ratten von einem Gewicht zwischen 100 und 145 g in einer' Menge von 25 und 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht intraperitoneal injiziert. 5 Minuten nach der Injektion wurden 0,1 ecm einer 0,75%igen wäßrigen Formalinlösung in eine Hinterpfote eines jeden Versuchstieres eingespritzt. 2 Stunden nach dieser Injektion wurden die Tiere getötet, beide Hinterpfoten amputiert und der Grad der Anschwellung festgestellt, indem man das Gewicht der Pfoten, die mit der Formalinlösung behandelt wurden, mit dem Gewicht der unbehandelten Pfoten verglich.
Die mit jeder der zu prüfenden Testsubstanzen erzielte mittlere Schwellungsverminderung wird in Prozenten ausgedrückt, errechnet aus der mittleren, in jeder Versuchsreihe gemessenen Schwellung und aus der in den Blindversuchen nach bloßer Injektion der Formalinlösung bestimmten mittleren Schwellung.
l-Phenyl-2'(p-hydroxyphenyl)-4-n-butyl-3,5-dioxöpyrazolidin verursacht bei einer Dosierung von
50 mg/kg i. p. eine mittlere Schwellungsverminderung von 34%, während l-(m-Tolyl)-2-(p-hydroxyphenyl)-4-n-butyl-3,5-dioxö-pyrazolidin bereits bei einer Dosierung von nur 25 mg/kg eine mittlere Schwellungsverminderung von 50 °/o verursacht.
Die Toxizitat der neuen Verbindungen ist gering. Die LD50 beträgt z. B. für l-(m-Tolyl)-2-(p-hydroxyphenyl)-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin 750 mg/kg.
709 640/542
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich z. B. zur Behandlung von rheumatischen Krankheiten, wobei sie per os oder rectal oder in Form von wäßrigen Lösungen ihrer.Salze auch parenteral, z. B. intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden können.
Man stellt die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(Π)
CH-3—
to — CH
0-R1 Die Abspaltung eines a-Alkoxy-alkylrestes R1 kann im weiteren z. B. durch Behandlung mit Methanol oder einem anderen niederen Alkanol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie der Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, oder des beim Zugeben von Phosphorpentoxyd zum Alkanol entstehenden sauren Phosphorsäure- und Polyphosphorsäureestergemisches oder einer Lewis-Säure, wie z. B. Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, bei Raumtemperatur oder mäßig
ίο erhöhter Temperatur erfolgen.
Zur Hydrolyse von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III, die einen Acylrest, insbesondere einen Acetylrest als R2 enthalten, kann beispielsweise verdünnte Natronlauge bei mäßig erhöhter bis Siedetemperatur dienen. Unter wasserfreien Bedingungen kann ein Acylrest RL z. B. durch Behandlung einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel III mit methanolischer Ammoniaklösung abgespalten werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und III sind nach an sich bekannten Methoden herstellbar.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit Alkalihydroxyden mehr oder minder leicht-
Wasserstoff behandelt oder indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
CH
in der R1 einen Arylmethyl- oder Diarylmethylrest bedeutet und η die oben angegebene Bedeutung hat,
mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff bis zur Auf- 25 lösliche einbasische Salze. Lösungen derselben können
nähme der im wesentlichen äquimolaren Menge durch Auflösen der neuen Verbindungen in der berechneten Menge Alkalilauge, d. h. in Lösungen von Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd hergestellt werden. Die neuen Verbindungen lösen sich auch in 30 Alkalicarbonatlösungen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen bzw. deren Alkalisalze oder Salze mit organischen Basen, wie z. B. Dimethylaminoäthanol, Diäthylaminoäthanol oder Piperazin, können durch Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen in Arzneimittel übergeführt werden. Die obengenannten Lösungen der Alkalisalze der neuen Verbindungen haben eine schwach alkalische Reaktion und eignen sich gut zur Injektion.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben
CH3-(CH2)^-CH
O —R,
in der R2 einen Acylrest oder einen «-Alkoxy-alkylrest bedeutet, wobei der Alkylrest des Alkoxysubstituenten ■mit der Stammkette ringförmig zu einem Tetrahydropyranylrest verbunden sein kann, und η die oben angegebene Bedeutung hat, einer Solvolyse unterwirft. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I wird gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base übergeführt. ;■ Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in der dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
a) 125 g Natriumhydroxyd werden in 3 1 Methanol gelöst. Nach Zugabe von 302 g m-Methyl-p'-benzyloxy-azobenzol (Schmp. 81°) werden bei Rückfluß-
R1 vorzugsweise durch den Benzyl- oder Benzhydryl- 50 temperatur in Stickstoffatmosphäre und unter Rühren rest verkörpert ist, werden z. B. in alkalisch-wäßriger 200 g Zinkstaub in fünf gleichen Portionen innerhalb Lösung oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, in Gegenwart von Raney-Nickel oder einem Edelmetallkatalysator, wie z. B.
Palladium auf Kohle, hydrogenolysiert. Die Einwirkung von Wasserstoff kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zum Stillstand der Aufnahme durchgeführt werden; unter energischen Bedingungen ist die Hydrierung gegebenenfalls nach Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff abzu- : brechen, um Nebenreaktionen zu vermeiden.
Zur Solvolyse von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III, worin R2 einen a-Alkoxy-alkylrest, z. B. einen Methoxy-methylrest, oc-Methoxy-äthylrest, a-Äthoxy-äthylrest, α-n-Butoxy-äthylrest oder den Tetrahydropyranyl-(2)-rest bedeutet, eignet sich z. B. verdünnte Salzsäure in Methanol bei mäßig erhöhter bis Siedetemperatur.
von 30 Minuten eingetragen. Dann wird das Reaktionsgemisch noch etwa 15 Minuten weiter gerührt, d. h., bis es nicht mehr gelbstichig ist. Dann wird das Gemisch filtriert und das Filtrat bei 11 Torr auf das halbe Volumen eingeengt. Der Rückstand enthält das rohe p-Benzyloxy-m'-methyl-hydrazobenzol.
b) Zu dem nach a) erhaltenen Rückstand werden 2000 ml Benzol und 1000 ml Wasser gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und in ein Reaktionsgefäß gegossen. Nach Abdestillieren von etwa 1500 ml Benzol wird eine aus 23 g Natrium und 400 ml absolutem Äthanol bereitete Natriumäthylatlösung, welcher anschließend 216 g n-Butylmalonsäurediäthylester zugesetzt wurden, zugegeben und hierauf 500 ml Xylol zugegossen. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Badtemperatur von 130 bis 140° 12 Stunden am absteigenden Kühler
weiter erhitzt, wobei Lösungsmittel und freigesetztes Äthanol übergehen. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch bei 5° mit 1500 ml Eiswasser verrührt, bis eine zweiphasige Lösung vorliegt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit je 500 ml Äther ausgeschüttelt und anschließend unter kräftigem Rühren mit Salzsäure kongosauer gestellt. Die erhaltenen Kristalle werden mit Wasser neutral gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene l-(m-Tolyl)-2-(p-benzyloxy-phenyl)-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin schmilzt bei 120°.
c) 96 g l-(m-Toryl)-2-(p-benzyloxyphenyl)-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin werden in einer Lösung von 18 g Natriumhydroxyd in 500 ml Wasser aufgelöst und in Gegenwart von 30 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach 9 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand, nachdem sie etwa 93 % der Theorie erreicht hat. Man filtriert vom Katalysator ab, schüttelt das Filtrat zweimal mit Äther aus und stellt es hierauf mit konzentrierter Salzsäure kongosauer. Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird in Äthylacetat aufgenommen. Nach Waschen mit Wasser und gründlichem Trocknen über Natriumsulfat wird die Äthylacetatlösung im Vakuum eingeengt und mit so viel Petroläther versetzt, wie ohne bleibende Trübung möglich ist. Das l-(m-Tolyl)-2-(p-hydroxyphenyl)-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin kristallisiert allmählich aus. Es schmilzt bei 113°.
Beispiel2
a) 25 g m-Methyl-p'-acetoxy-hydrazobenzol werden in einer Mischung von 17,6 g Pyridin und 200 ml Chloroform gelöst. Bei 0 bis 5° wird eine Lösung von 19,7 g n-Butyl-malonsäuredichlorid in 100 ml Chloroform unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, bei 0 bis 5° mit verdünnter Salzsäure geschüttelt und anschließend zweimal mit je 500 ml Natriumcarbonatlösung ausgezogen.
Diese Auszüge werden kongosauer gestellt, das ausgefällte Öl in Äthylacetat gelöst, die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und bei 11 Torr eingedampft. Das l-(m-Tolyl)-2-(p-acetoxy-phenyl)-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin ist ein Öl, deshalb wird es ohne weitere Reinigung hydrolysiert.
b) Der Rückstand (etwa 30 g) wird in 300 ml 2 n-Natronlauge gelöst und 30 Minuten auf 90 bis 95° erwärmt. Man filtriert die Lösung mit Kohle und stellt sie nach Überschichtung mit 300 ml Äthylacetat mittels konzentrierter Salzsäure kongosauer. Die organische Phase wird, wie im Beispiel 1, c) beschrieben, weiter aufgearbeitet zu l-(m-Tolyl)-2-(p-hydroxyphenyl)-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin.
Beispiel 3
a) 16 g n-Butyl-malonsäure werden in 500 ml absolutem Dioxan gelöst, 30 g m-Methyl-p'-[tetrahydropyranyl-(«)-oxy]-hydrazobenzol zugesetzt und zur Lösung 45 g Dicyclohexylcarbodiimid auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man saugt vom ausgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff ab und dampft das Filtrat bei 11 Torr ein. Der Rückstand wird in 1000 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung zweimal mit je 500 ml ln-Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Diese Auszüge werden mit Essigsäure auf pH 5 gestellt und das ausgeschiedene Öl in Äthylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und bei 11 Torr eingedampft.
b) Das l-(m-Tolyl)-2-[p-(tetrahydropyranyl[«]oxy)-phenyl]-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin kann nicht kristallisiert werden, deshalb wird es direkt hydrolysiert. 4,2 g werden in 84 ml Methanol gelöst, 8,4 ml ln-Salzsäure zugegeben und das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Bei Raumtemperatur werden 8,4 ml 1 η-Natronlauge zugegeben und das Gemisch bei 11 Torr eingeengt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das l-(m-Tolyl)-2-(p-hydroxyphenyl)-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin wird, wie im Beispiel 1, c) beschrieben, umkristallisiert.
In analoger Weise können hergestellt werden: l-(m-Tolyl)-2-(p-hydroxyphenyl)-4-n-propyl-3,5-dioxopyrazolidin, Schmp. 125°, und l-(m-Toryl)-2-(p-hydroxyphenyl) - 4 - η - amyl - 3,5 - dioxo - pyrazolidin, .Schmp. 71°.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen l,2-Diaryl-4-alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinen der allgemeinen Formel I
    -CH3
    (I)
    OC N-^f >—OH
    CH3-(CH2)^-CH
    in der η = 2 bis 4 bedeutet, und von deren Salzen, d a du rch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    • CH3
    (Π)
    CH3 — (CH2)B—
    0-R1
    CO
    in der R1 einen Arylmethyl- oder Diarylmethylrest bedeutet und η die oben angegebene Bedeutung hat, mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff bis zur Aufnahme der im wesentlichen äquimolarenMenge behandelt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    . CH3
    (III)
    CH3—(CH2)„ — CH CO
    in der R2 einen Acylrest oder einen a-Alkoxy-alkyl-
    fest bedeutet, wobei der Alkylrest des Alkoxy- Salz mit einer anorganischen oder organischen
    substituenten mit der Stammkette ringförmig zu Base überführt.
    einem TeträhydrOpyranylrest verbünden sein kann,
    Und η die oben angegebene Bedeutung hat, einer
    Solvolyse unterwirft und die erhaltene Verbindung 5 In Betracht gezogene Druckschriften:
    der allgemeinen Formel Ϊ gewünschtenfalls iii ein Schweizerische Patentschrift Nr. 330 662.
    709 640/542 8.67 © Bundesdruckerei Berlin
DENDAT1249285D 1963-01-24 Verfahren zur Herstellung von theiapeutisch wirk samen 1,2 Diaryl-4-alkvl 3,5 dioxo pyrazohdmen Pending DE1249285B (de)

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