DE1595920A1

DE1595920A1 - 4-(omega-Piperazinoalkyl)-pyrazole,ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1595920A1
Application number: DE1965M0064086
Authority: DE
Inventors: Dr Volker Koppe; Dr Helmut Mueller-Calgan; Dr Karl Schulte
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1964-11-04
Filing date: 1965-02-09
Publication date: 1970-02-12
Also published as: DE1595920B2; GB1047860A; SE337592B; CH467278A; FR4837M; NL6514242A; CH467279A; NL145142B; CH467280A; US3367936A

Description

E. M e r c k · 23. Mai 1969

Aktiengesellschaft

Darmstadt P 15 95 920.3

(früher: M 64 086 IVd/12p)

4-(ö-PiperazinoalkyI)-pyrazole, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

Zusatz zu DBP.....(deutsche Patentanmeldung ? 14 70 098.2

(früher: M 62985 IVd/12p))

Das Hauptpatent (deutsche Patentanmeldung P 14 70 093.2)

betrifft 4-(3-Piperazinopropyl)-pyrazole der Formel A

R¹ H, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen,

worin

Aralkyl mit 7 - 10 C-Atomen oder Ar, R² H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen R³ H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen

p2 _/riTT \ „ ™ _D4 R Alkyl mit 1-6 C-Atomen,

^J Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit

5-7 C-Atomen, Aralkyl mit 7 C-Atomen, Ar oder Heteroaryl und Ar gegebenenfalls durch 1-3 niedere A Alkyl-, niedere Alkoxy-, Phenyl-,

Hydroxy-, niedere Alkylmercapto-, Trifluormethylgruppen oder Halogenatome oder eine Methylendioxygruppe substituiertes Aryl mit insgesamt 6 - 12 C-Atomen bedeutet, ·

sowie deren SäureadditioiB salze und quartären Ammoniumsalze.

Neue Unisrlaaea (Art ? _ä, ^ _{2 Nr}. ι

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-2-

BAD

Nach den üauptpafcent werden Verbindungen der Pormal A hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel

worin

X Cl, Br, J oder einen halogenanalogen, durch eine Aiainogruppe ersetzbaren Reet

bedeutet,

mit einer Verbindung der Formel

oder indem man eine Verbindung der Formel

_H2 (CH₂J₃-NH₂

N R¹

mit einer Verbindung der Formel

X-CH -CH worin die beiden Gruppen X auch

^*N-R⁴ zusammen ein Sauerstoffatom be-

deuten können

oder indem man eine Verbindung der Formel

X worin die beiden Gruppen X auch zusammen ein Sauerstoffatom be-CH₂CH₂X deuten können

-909887/1753 ßAD Or/g/_NAL

mit einer Verbindung der Formel

oder indem man eine Verbindung der Formel

xC

)3-

mit einer Verbindung der Formel

X-CH₂CH₂-X

oder indem man eine Verbindung der Formel 2

C-CH I! I 0 C

θ' Η'

mit einer Verbindung der Formel

oder indem man eine Verbindung der Formel A, worin zusätzlich eine oder mehrere durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen und/oder ü-C-I-lehrfachbindungen vorhanden sind, mit 'Wasserstoff abgebenden Mitteln behandelt und daß man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel A durch Behandeln mit Säure bzw, mit einem Alkylierung» mittel in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz

- 4 -909887/1753

BAD ORIGINAL

bzw. quartäres Ammoniumsalz umwandelt oder daß man eine Baee der Formel A aus ihrem Bäureadditlonssalz in Freiheit setzt.

Es wurde nun gefunden, daß nicht nur die 4-(3-Piperazinopropyl)-pyrazole der Formel A, sondern allgemein die 4-(w-Piperazinoalkyl)-pyrazole der Formel I

worin

j—ν _A Y einen geradkettigen oder ver-Y-H H-R*

\—J zweigten Kohlenwaeserstoffreet

mit 1-6 ^-Atomen, jedoch nicht

die Gruppe -(CH₂)3-eutet und die Heste R¹ bis H⁴ die angegebene Bedeutung haben,

₁ ^{R Σ} bedeutet und die Heste R¹ bis H

eowie deren Säureadditionesalze und quartären Ammoniumsalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen«

In erster Linie treten Wirkungen auf das Ifeivensyatem, insbesondere narkosepotenzierende, sedierende, tranquillierende, hypnotische und narkotische Wirkungen auf. Außerdem wurden bei einzelnen Verbindungen auch blutdrucksenkende, analgetische, antiphlogletische und/oder lokalanästhetische Eigenschaften beobachtet·

Im Vergleioh zu Eevonal® (2-Methyl~3-o— t<S|rl-4(3H)-

chinazolinon) erwies eich beispielsweiee das 4-^-(H'-Phenylpiperazino)»äthyi7-pyrazol (Ia) bei oraler Gabe an Ratten bereits in 25fach geringerer Doels als jenes gleich Btark potenzierend auf die Hexobarbital-Narkoee. Dabei war Ia in diesen Versuchen gut verträglich. Als besonders wirksam haben sich ferner die folgenden Verbindungen erwiesen:

909887/1753 bad original

4-/!£~(N^l-o-Chlorphenylpiperazlno)~äthyl7-pyrazol, 4-(N^l-Phenylpiperazino)-methyl-pyrazol, 3_i5-Dimethyl-4-/S-(N^l-phenylpiperazino)-äthyl7-pyrazol, 3,5-Dimethy 1-4-/2-(N'-o-chlorphenylpiperazimO-äthyl^-pyrazol, 3,5-Dimethyl-4-/2-(N^f-p-chlorphenylpiperazino)~äthyl.7-pyrazol,

Gegenstand der Erfindung sind 4- (fci-Piperazinoalkyl)-pyrazole der Formel I, ihre Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, dadurch gekennzeichnet,

a) daß man eine Verbindung der Formel II

worin

X Cl, Br, J oder einen halogenanalogen durch eine Aminogruppe ersetzbaren Rest bedeutet,

II

alt einer Verbindung der Formel III

¹¹¹ oder

b) dag Min eine Verbindung der Formel IV

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BAD ORIGINAL

mit einer Verbindung der Formel V

worin die beiden Gruppen X auch -R⁴ sueaomen ein Sauerstoffatom be-X-CH -OH ^ deuten können

oder

o) daß man eine Verbindung der Formel VI

>CH₂-0H₂-X
_a2 Y-I worin die beiden Gruppen X auch

OH₂-CH₂-X zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten können,

VI

mit einer Verbindung der FormelVII

H₂M-B⁴

VII

oder
d) dal man eine Verbindung der Formel VIII

R² Y-IHOH₂OH₂KHH⁴

^R VIII

009887/17S3 bad _omGiNAL

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mit einer Verbindung der Formel IX

X-CH₂CH₂-X

IX

oder e) daß man eine Verbindung der Formel X

0 0

Il I

mit einer Verbindung der Formel XI

H₂N-NHR¹

XI

oder

f) daß man eine Verbindung der Formel I, worin eine oder mehrere durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen und/oder C-C-Mehrfachblndungen vorhanden sind, mit Wasserstoff abgebenden Mitteln behandelt

und daß man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I di;roh Behandeln mit Säure bzw. mit einem Alkylierungemitte'.l in ein physiologisch verträgliches Säureadditionsealz bzw* quartäres Aamoniumsalz umwandelt oder daß man eine Baεβ der Formel I aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.

- θ -909887/1763

BAD ORIGINAL

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in den Formeln II bis XI haben R¹ bis R⁴, Ar, X und Y die angegebene Bedeutung.

Als Alkylgruppen in den Resten R bis R und Ar kommen in Präge: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Ieopropyl, η-Butyl, Isobutyl, ferner eek.-Butyl und tert.-Butyl. Br kann außerdem beispielsweise n-Amyl, Ieoamyl, 2-Methylbutyl-(1), Pentyl-(2), Pentyl-(3), 3-Methylbutyl-(2), Neopentyl, tert.-Amyl, n-Hexyl, Isohexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 0yelohexen-(1)-yl» Cyclohexen-(2)-yl oder Cyclohexen-(3)-yl bedeuten.

AIb Aralkylgruppen in den Resten R und R⁴ seien beispielsweise genannt: Benzyl, ο-, m- und p-Methylbenzyl, 1- und 2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl.

Heteroaryl kann bedeuten: 2- oder 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Thlazolyl, 1-, 3-» 4- oder 5-Pyrazolyl, wobei der Thiophen-, Pyridine Thiazol- oder Pyrazolring durch 1 bis 3 niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann; es kommen also ferner in Präge Reste wie 6-Methoxy-2-pyridyl, 4-Methyl-2-thiazolyl oder 1,3,5-Trimethyl-4-pyrazolyl.

Der Rest Ar bedeutet vorzugsweise Phenyl, ο-, m- oder p-Tolyl, 2,4-Dimethylphenyl, o-, ra- oder p-Äthylphenyl, p-Isopropyl-χ phenyl, 2-Methyl-5~isopropylphenyl, ο-, ω- oder p-Phenylphenyl _t o-, m- oder p-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4»5-Trimethoxjrphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, o-, m- oder p-Athoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methylmercaptophenyl, o-, m- oder p-Äthylmercaptophenyl, ο-, m- oder p-Trifluoraethylphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Ohlorphenyl, 2,3-» 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, 2,4-Dibroophenyl, o-, m- oder p-Jodphenyl.

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Bei der Definition von X sind unter halogenanalogen bekanntermaßen durch eine Aminogruppe ersetzbaren Resten solche zu verstehen, die bei der Umseteung mit einem Ainin in derselben Weise wie Halogenatome durch eine Aminogruppe ersetzt werden können, vorzugsweise die folgenden: Hydroxy, Acyloxy wie Acetoxy, Methaneulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, niederes Alkoxy wie Methoxy. Ss ist auch möglich, unter reduzierenden Bedingungen mit Ausgangsverbindungen zu arbeiten, die den Formeln II, V, VI oder IX entsprechen, die jedoch an Stelle einer oder zweier CHgX-Reste Aldehyd-, Ester« oder sonstige Gruppen höherer Oxydationsstufen enthalten, die unter den Reaktionsbedingungen zu halogenanalogen Gruppen wie OH reduziert werden.

Die Gruppe Y bedeutet vorzugsweise "(CHg)_n- wobei η 1,2, 4» oder 6 ist. Heben Methylen-, Äthylen-, Butylen-, Pentylen- und Hexylenresten können hier aber auch beispielsweise folgende Reste stehen«

-OHCH₃-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂CH₂-., -CH₂CH(CH₃)OH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)CH₂-, -CH₂CH(C₂H -CHU-C₃H₇)-, -CHUeO-C₃H₇)-, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂OH(CH₃)OH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂OH₂CH₂CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)CH₂CH₂-, -CH₂CH(C₂H₅)CH₂-, -CH₂CH₂CH(C₂H₅)-, -CHU-C₃H₇)CH₂-, -CH₂CH(^C₃H₇)-, -CH(ISO-C₃H₇)CH₂-, -CH₂OH(ISO-C₃H₇)-, -CHU-O₄Hg)-, -CH(IsO-C₄H₉)-, -CH(sek.-C₄H₉)-, -CH(tert.-C₄H₉)-, -Ch(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₂-, -Ch()H -CH₂CH₂Ch(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂Ch₂CH(CH₃)CH₂-, -

Unter "durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen" werden in erster Linie Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, ferner Keto-, Hydroxy- und Benzylgruppen verstanden.

Die Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise durch Umsetzung von 4-(tt-Halogenr*lfcyl)-pyrazolen oder deren Analogen der Formel II mit 1-substituierten Piperazinen der Formel III erhältlich,

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BAD ORIGINAL

- 10 1-

Als Ausgangsverbindungen der Formel II kommen vor allem folgende Pyrazole in Präge: 4-Chlormethyl-, 4-Brommethyl-, 4-Jodmethyl-, 4-Hydroxymethyl- sowie dessen Ester, insbesondere dessen Methan- und p-Toluolsulfonate , 1-&ethyl-4-chlormethyl-, i-Methyl-4-brommethyl-, i-Äthyl-4-ohlormethyl-, i-Phenyl-4-chlormethyl-, i-Benzyl-4-chlormethyl-, 1-n-Propyl-4-ohlormethyl-, 1-Isopropyl-4-chlormethyl-, 4-(2-Chloräthyl)-, 4-(2-Bromäthyl)-, 4-(2-Jodäthyl)-, 4-(2-IIydroxyäthyl)- sowie dessen Ester, insbesondere dessen Methan- und p-Toluolsulfonate, 1-Me thyl-4-(2-chloräthyl)-, 1-Methyl-4-(2-bromäthyl)-, 1-Athyl-4-(2-ohloräthyl)-, 1-Phenyl-4-(2-chloräthyl)-, 1-Benzyl-4-(2-chloräthyl)-,1-n-Propyl-4-(2-ohloräthyl)-, i-Isopropyl-4-(2-chloräthyl)-, 4-(1-Chloräthyl)-, 4-(1-Bromäthyl)-, 1-Hethyl-4-(1-chloräthyl)-, 1-Äthyl-4-O-chloräthyl)-_f 1-Benzyl-4-(1-chloräthyl)-, 4-(1-Chlorpropyl-2)-, 4-(i-Brompropyl-2)-, 4-(i-Hydroxypropyl-2)- sowie dessen Ester, 1-Uethyl-4-(1-chlorpropyl-2)-, 1-Benzyl-4-(1-chlorpropyl-2)-, 4-(2-Chlorpropyl)-, 4-(2-Brompropyl)-, 4-(2-Hydroxypropyl)-sowie dessen Ester, 1-Methyl-4-(2-ohlorpropyl)-, 1-Benzyl-4-(2-chlorpropyl)-, 4-U-Chlorbutyl)-, 4-(4-Brombutyl)-, 4-(4-Jodbutyl)-, 4-(4-Hydroxybutyl)- sowie dessen Ester, insbesondere dessen Methan- und p-Toluolsulfonate, 1-Methyl-4- (4-ohlorbuty3)-, 1 -Me thyl-4- (4-brombutyl) -, 1 -I thyl-4- (4-chlorbutyl)-, 1-Phenyl-4-(4-chlorbutyl)-, 1-Benzyl-4-(4-ohlorbutyl)-, 4-(5-Chlorpentyl)-, 4-(5-Brompentyl)-_r 4-(5-Jodpentyl)-, 4-(5-Hydroxypentyl)- sowie dessen Ester, 1-Methyl-4-(5-chlorpentyl )-, 1-Methyl-4-(5-brompentyl)-, 1-Äthyl-4-(5-chlorpentyl)-, 1-Phenyl-4-(5-chlorpentyl)-, 1-Benzyl-4-(5-chlorpentyl)-, 4-(6-Chlorhexyl)-, 4-(6-Broahexyl)-, 4-(6-Hydroxyhexyl)- sowie dessen Ester, 1-Methyl-4-(6-chlorhexyl)- und 1-Benzyl-4-(6-chlorhexyjj-pyrazol.

Als Verbindungen der formel III kommen folgende Piperazine in Präge: N-Hethy1-, I-Äthyl-, N-n-Propyl-, N-Isopropyl-, Ιί-ή-Butyl-, H-Isobutyl-, N-eek.Butyl-, Ν-tert.Butyl-, N-n-Amyl-» N-Isoamyl-, H-n-Hexyl-, N-Isohexyl-, 5-Cyclopentyl-, N-Oyclohexyl-, N-0yclohexen-(2)- oder ~(3)-yl, M-Benzyl-,

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ORIGINAL

N-Phenyl-, ii-o-Tolyl-, N-m-Tolyl-, H-p-Tolyl~, N-p-Äthylphenyl-, il-p-Phenylphenyl-, N-o-Methoxyphenyl-, N-m-Methoxyphenyl-, H-p-Methoxyphenyl-, N-(3,4-Methylendioxyphenyl)-, N-o-Hydroxyphenyl-, N-m-Hydroxyphenyl-, N-p-Hydroxyphenyl-, N-o-Trifluormethylphenyl-, N-m-Trifluormethylphenyl-, N-p-Trifluormethylphenyl-, N-o-Fluorphenyl-, N-m-Fluorphenyl-, N-p-Fluorphenyl-, K-o-Chlorphenyl-, N-m-Chlorphenyl-, N-p-Ghlorphenyl-, N-0-Bromphenyl-, N-m-Bromphenyl-, N-p-Bromphenyl, If-o-Jodphenyl-, ΐί-m-Jodphenyl-, N-p-Jodphenyl-, N-1-Naphthyl-, N-2-Naphthyl-, N-2-Thienyl-, N-3-Thienyl-, N-2-Pyridyl-, N-3-.Pyriayl-, Ii-4-Pyridyl-, li-(6-Methoxy-2-pyridyl)-, N-2-Thiazolyl-, N-U-Methyl-2-thiazolyl)- und N-(1,3,5-Trimethyl-4-pyrazolyl)-piperazin.

Die Verbindungen der Formeln II und III eind entweder bekannt oder sie können leicht analog bekannten Verbindungen hergestellt werden. Beispielsweise kann man Pyrazol-4-aldehyde durch Reduktion oder durch Umsetzung mit metallorganischen Verbindungen in die entsprechenden Hydroxyverbindungen überführen, deren Hydroxygruppen in bekannter Weise verestert oder durch Chlor oder Brom ersetzt werden können. Mit Thionylchlorid erhält man beispielsweise die Hydrochloride von II (X = Cl Y=CH₂) Ferner kann man 2,3-Dihydrofuran durch aufeinanderfolgende Reaktionen mit Orthoameisensäureester/Bortrifluorid und Hydrazin bzw. substituierten Hydrazinen in gegebenenfalls 1-substituierte 4-(2-Hydroxyäthyl)-pyrazole überführen. Höhere Pyrazole der Formel II sind durch Kettenverlängerungs-Reaktionen aus niederen Pyrazolen der Formel II erhältlich. Beispielsweise liefern 4-(3-Halogenpropyl)-pyrazole mit Alkalicyanid die entsprechenden Nitrile, welohe durch aufeinanderfolgende Umsetzung mit Äthanol und Schwefelsäure, Reduktion der erhaltenen Ester zu den 4-(4-Hydroxybutyl)-pyrazolen und Ersatz der Hydroxygruppe durch Chlor oder Brom in die homologen 4-(4-Halogenbutyl)-pyrazole übergeführt werden. 4-(5«Halogenpentyl)-pyrazole erhält man aus den 4-(3-Halogenpropyl)-pyrazolen durch Umsetzung mit lÄalonester und an-

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BAD ORiQiNAL

schließende Verseifung, Decarboxylierung, erneute Vereeterung und analoge Polgereaktionen wie oben. Geht man von monoalkylierten Malonestern aus, so gelangt man zu Verbindungen mit verzweigter Kohlenstoff-Kette. Die Piperazine III sind durch Umsetzung von Aminen der Formel VII mit Diäthanolamin, Morpholin oder Bis-(2-chloräthyl)-amin oder auch aus iriperazin und Halogeniden, vorzugsweise JBromiden, der Formel X-R erhältlich.

Die Umsetzung der Verbindungen II und III verläuft nach Methoden, wie sie für die Alkylierung von Aminen bekannt sind (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band Xl/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1957, vor allem Seiten 24 - 78 und 205 - 224). Man arbeitet ohne Lösung* mittel durch Verschmelzen der Komponenten miteinander, oder auch in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, Xylol, Ketonen wie Aceton oder Butanon, Alkoholen wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel unteninander oder mit Wasser. Günstig ist der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Hydroxide, Carbonats, Bicarbonate oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Natriums, Kaliums oder Calciums, einer organischen Base wie Triäthylamin, Dimethylanllin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses des Piperazinderivates der Formel III. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen O und 200°, gewöhnlich bei 100 - 130°. Arbeitet man ohne Lösungsmittel bei etwa 120°, so let die Umsetzung etwa innerhalb 1/2 - 2 Stunden beendet. Bei Verwendung von Lösungsmitteln ist mitunter ein 12 24etündigee Erhitzen notwendig, um gute Ausbeuten zu erSielen.

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In einer Variante der voi .stehenden Mschodo kann πεη einen Aldehyd der Formel XIl

Ii \ ¹^N ^

worin

m 0 bis 5 bedeutet;,

R^ v/orin jedoch C H_Om

YII

nicht die Gruppe -(C bedeutet

mit Piperazinen der Former. III unter den Bedingungen einer catslytisehen Hydrierung umsetzen. Die Realctionebedingungen rmtepreohen den Gepflogenheiten bei reduktiven Alkylic-ruriiien (vgl.. Organic Reactions, Volume IV, John Wiley a Sons, Inc., Hew York (1948), Seite 174 - 255). Die Aldehyde XII sind durch Oxydation der entsprechenden primären Alkohole der Formel II (X = OH) zugänglich.

Die Verbindungen der Formel I eind ferner erhältlich durch Umsetzung eines 4-(^-Aminoalkyl)-pyrazole der Formel IV mit einer Stickstoff-Lost-Vorbindmg der Formel V.

Die 4-(^-Aminoalkyl)-pyra?ο?-e sind aus den obigen 4-(w-Halogsnalkyl)-pyrazolen der Formel II durch Umsetzung mit Ammoniak oder Phthaliraid-K&lium zugänglich; vornehmlich können di&^ folgenden verwendet werder.: 4-Aminomethyl-pyrai5ol_> 4-(2~Aoino~ ätby 1) -pyrazol, 4-(4-Aminobutyl) -pyraapl, 4-(5-Aniinopentyl) pyrazol, 4-(6-Aminohexyl)-pyrazol sowie die 1-Methyl-, 1-Äthyl-, 1-Benzyl-, 1-thünyl- una 1,3_f5-l¹rimeth3''lderivabe dieser Verbindungen.

Als Aus^angsverbindungen der Poriael V seien vor allem genannt ί 3ie-(2-chloräthyl)-methyl^Bin und andere niedere Bia-(2-obloräthyl)-alkylamipe Bis-(2-chloräthyl)-anilin, Bie-(2-bromäthyl)-anilln, und JI-Phenylmorpholin sowie deren im aromatischen Kern

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BAD ORiQiNAL

analog zu den oben genannten Piperazinen der Formel III substituierte Derivate.

Umgekehrt kann man zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ϊ auch i>tickstoff-Loot-Verhindungen der Formel VI (hergestellt etwa durch Umsetzung der 4-(ü-Halo&enalkyl)-pyrazole der Formel II mit Diathanolamin oder der Amine IV mit Äthylenchlorhydrin oder mit Äthylenoxid und nachfolgende Uomendlung der Hydroxygruppen in Halogenatome, beispielsweise mit Thionylchlorid) mit Aminen der Formel VIl unter ähnlichen Bedingungen zur Umsetzung bringen. Als Verbindungen der Formel VI kommen z.B. in I^?rage: 4-(Bis-(2-ehloräthyl)-amino)methyi-, 4-Z2-(Bis-(2-chloräthyl-araino)-äthyl7-» 4-/4-(B1b-(2-chloräthyl)-amino)-butyl7-, 4-/5-(Bia-(2-chloräthyl)-amino)-pentyl7- und 4-Z^-(Biß-(2-chloräthyl)-amino-hexyl7-pyrazol, sowie deren 1 Methyl-, 1-iJenzyl- un-3 1-Phenylderivate, die entspreohender. Biβ-(2-bromäthyl)-verbindungen sowie 4-(2>iorpholinometbyl)-, 4-(2- orpholinoäthyl)-, 4-(4-LIorpholinobutyl-), 4-(5-korpholinopentyl)-und 4-(o-I,iorpholinohexyl)~pyrazol (leicht erhältlich aus den entsprechenden 4-(6J-uhloralkyl)-pyrazolen und Korpholin; und ieren 1-Methyl-, 1-Benzyl- una 1-Phenyl-derivate, als Verbindungen der Formel VII niedere allphatische und cycloaliphatische Amine mit bis zu 6 C-Atomen, vor allem Methylamin, Äthylamin, Gyclohexylamin sowie Anilin und dessen im aromatischen Kern durch Methyl, Äthyl, Phenyl, Methoxy, Hydroxy, Methylmercapto, 'Prifluormethyl, Fluor, Chlor, Brorn^ oder Jod substituierte Derivate, 1- und 2-iiaphthylamin, 2- und 3-Aminothiophen, 2-, 3- und 4-Aminopyrldin, 2-Aminothiazol und 2-Aαino-4-Elethyl-thiazol.

Ferner können die Verbindungen der Formel I erhalten werden, indem man mit Hilfe der Bischoffechen Piperazin-Synthese (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Band 22, Seite 1777 (1889); Band 23, Seite 1977 (I89O); Band 25, Seite 2949 (1892)) am N'-Atom substituierte 4-£"-(2-Aminoäthylamino)-alkyl7-pyrazole der Formel. VIII*IX, vorzugsweise

*mit ithylendihalogeniden der Formel - 15 -

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BAD ORIGJ_WAL

Äthylenohiorid oaer Äthylsnbromid oder analogen Verbindungen» mit Vorteil in Gegenwart 3äurebindender Agentien umsetzt, Die Verbindungen VIII sind erhältlich, indem man Aldehyde der Formel XII mit einem 3ubstituierten At^ylendiaminderivat der Formel R-N₁IGHpCHgNH₂ zur Öchiffschen Base umsetzt und diese katalytisch hydriert. Als Verbindungen der Formel VIII seien beii$pielsweise genannt: 4-(2-Anilinoäthylamino)-methyl-, 4-/2-(2-Anilinoäthylamino)-äthyl7-. 4-/4-(2-Anilinoäthylamino )~bu ty l7- ι 4-/5-(2-Anilinoäthylamino)-pentyl7- und 4-/S-(2-Anilinoäthylamino)-hexyl7-pyrazol sowie deren im aromatischen Kern wie oben substituierte Derivate, sowie die 1-).iethyl-, 1-Benzyl- und 1-Fhenylabkömmlinge dieser Verbindungen.

Die Umsetzungen der Verbindungen IV mit V bzw. VI mit VII bzw. VIII mit IX erfolge:.! in der Regel unter den oben beschriebenen Bedingungen für die Umsetzung der Verbindungen II mit III (vgl. Houben-V/eyl, I.e.; Collection of Czechoslovak Chemical Communications, Band 7, Seite 93 (1935)» Journal of the Chemical Society, 1949, oeite 2824 - 2834). Bei der ' Bischoff'sehen Synthese wandet man im allgemeinen etwas kräftigere Bedingungen an; zum Beispiel erhitzt, man, gegebenenfalls in. Gegenwart eines höhereiedenden inerten Lösungsmittels und einer starken Base wie Natriumhydroxid oder -carbonat, unter Rühren 6-8 Stunden auf Temperaturen zwischen 120 und 160°.

Geht man von einem H-subetituierten lÄorpholin aus, so ist es vorteilhaft, dessen Hydröchlorid zusammen mit dem des 4-(w-Aminoalkyl)~pyrazols unter Abdestillieren des bei der Reaktion gebildeten vmeeere einige Zeit auf 230 - 240° zu erhitzen.

Es ist ferner möglich, eine 2-(o-Piperaeinoalkyl)-1,3-dicarbonylverbindung der Formel X mit einem gegebenenfalls substituierten Hydrazin der formel XI unBueetzen. Das Ver-

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BAD ORIGINAL

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1591920

.fahren wird nach den bekannten Methoden zur Bildung von Pyrazolen aus ß-Ofirbonyl-Verbindun^en und Hydrazinen (vgl, z. B. R.ü. Elderfield, Heterocyclic Compounds, Volume 5, John Wiley & Sons, Inc., 1957, üeite 48 - 55) durchgeführt. In der Hegel stellt aan das Hydrazin XI in situ her, indem man eine wässerige oder alkoholische Lösung seines Sulfats oder Hydrochloride rait äquivalenten Mengen Natronlauge oder Kalilauge versetzt. Zu dieser Lösung tropft man die Verbindung X, {-ecebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel wie MethaneI, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan gelöst und/oder unter Kühlung, und bringt die Reaktion durch stehenlassen, führen und/oder Erwärmen zum Abschluß. Die Umsetzung findet in «3er Regel bei Temperaturen zwischen 0° und dem Siedepunkt dee verwendeten Lösungsmittels statt und ist nach einigen Minuten bis 10 Stunden beendet.

Die AuBsangsverbindungen der Formel X werden durch Umsetzung von 1-Piperazino-ty-haloßen-alkanen, z. B. 1 -(H¹ -Phenyl· piperazino)-2-bromäthan, mit den Alksiienolaten von 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen, beispielsweise der Katriumverbindung des Acetylacetone, erhalten. Als Ausgangeverbindungen der Formel X kommen vor allem in Frage:

3-Z2~(if'-Phenylpiperazino)-äthyl7-pentandion-(2_f4) und andere in N'-Stellung durch einen Rest R* substituierte 3-^7-Piperazinoalkyl7-pentandione-(2,4), -hexandione-(2,4) und 4-^T-^iperazinoalkyi7-hep.>andione-(3f5). Ale Hydrazine der Formel XI werden in erstem Linie eingeeetet Hydrazin, Methyl-, ^thyl-, Phenyl- oder Benzylhydrazin.

8s ist ferner möglich, eine Verbindung der formel I au erhalten, indem man von einem Vorprodukt mit dem glfiö&en örundgerüst ausgeht, das aber zusätzlich noch eine oder mehrere durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen und/öder ; Q*0~Doppelbi,ndungen und/oder O^O-Dreifachblndungia ·$&*· hält und dieses mit Wasserstoff abgebenden Mitteln behandelt.

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SAD OHlQi_NAL

Beispielsweise kann man Chlor- oder Bromatome am aromatischen oder am Pyrazolkern oder an der Alkylkette durch katalytische Hydrierung oder Behandeln mit chemiechen rted.uktionsmitteln durch Ä'aeaerstoff ersetzen. So ist es möglich, 3,5-Dihalo;$enpyrazole durch Behandeln mit Zink und Salzsäure oder mit Phosphor und Jodwaaseratoff in die halogenfreien Pyrazolderivate überzuführen. Beispielsweise kann man auf diesem Wege 3,5-Bibrom-4-/2-(N·-phenylpiperazino)-äthyl7-pyrazol (zugänglich durch Umcetzung von 1-(N¹-Phenylpiperazino)-2-bromüthan mit der Natriuciverbindung des Malonsäurediäthylestera, Reaktion des erhaltenen S-Ol'-Phenylpiperazino-Hftthylmalonestera mit Hydrazin zum Pyraaolindion-Derivat und Umsetzung mit Phoaphoroxybromid) zum 4~Z2^r-(N^t-Phenylpiperazino)-äthyl7-pyrazol reduzieren.

Ferner ist es z. B. möglich, ß-Pyrazolyl-propionaldehyd mit Malonsäure in Pyridin/Piperidin zur 5-Pyrazolyl-(4)-penten-2-aäure umzusetzen, die gegebenenfalls zur 5-(Pyrazolyl~4)· pentanaäure hydriert werden kann; die Säurechloride dieser Säuren können mit 1-substituierten Piperazinen der Formel III in die entsprechenden Säureamide übergeführt und diese beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in die Verbindungen der Formel I übergeführt werden, wobei im Falle des Pentensäurederivates eine zusätzliche katalytische Hydrierung erfolgen muß.

Keto- oder Hydroxygruppen in a-Stellung zum Pyrazolkera können reduktiv, s. B. durch katalytische Hydrierung, Ketogruppen auch durch Clemmensen-Reduktion, entfernt werden. Entsprechende Ausgangeverbindungen kann man mit Hilfe der Mannich-Kondeneation darstellen. So ist beispielsweise aue 1^»S-Trimethyl^-propionylpyrazol, Formaldehyd und N-Phenylpiperazin das 1,3, S-TrimethylM-ZT-oxo-²-*⁶^¹-?-(N¹ -phenylpiperazino )-propyj7~Py^razo1 erhältlich. Umsetzung der letzt-

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909887/1753

BAD ORIGiNAL

genannten Verbindung mit Methyloa^nesiumjodid führt zu 1,3» 5-"rinethyl-4-ZT-(N·-phenylpiperazino)-3-hydroxybutyl-27-pyrazpl.

Bei der Herstellung von Substanzen der Formel I mit R - H verwendet man manchmal mit Vorteil Zwischenprodukte, die in der 1-Stellung des Pyrazolringee durch Reduktion entfernbare üchutzgruppen besitzen, isum Beispiel erhält man durch Umsetzung von 1-Een.zyl~4-(2-aminoäthyl)-pyrazol mit li,'J-Bis-(2-chloräthyl)-anilin das 1-Benzyl-4-Z2-(li'-phenylpiperazino)- ?Hhyl7-pyrazol, das mit katalytisch erregtem Vteaseretoff 4-/2-(M¹-Phenylpiperazino)-äthyi/-pyrazol liefert. Eine Abspaltung der Benzylgruppe kann auch erfolgen, indem man die Benzylverbindun<r in flüssigem Ammoniak lUet oder suspendiert und Natrium in geringem cberechuS hinzufügt.

Pur katalytische Hydrierungen und/oder Hydragenolysen sind als Katalysatoren beispielsweise Bdelaetall-, Nickel- und ^obaltketalysatoren geeignet sowie auch Kupfer-Chro^-Cxid. Die iSdelmetallkatalysatoren können auf Trägern, beispielsweise ialladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder otrontiumcarbonat, als Oxidkatalyeatoren, beispieleweiße Flatinoxid, oder als feinteilige lietallkatalysatoren vorliegen, "ickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle, Wickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein ale Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Tenperatur und/oder erhühtem Druck durchgeführt werden· Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen -80 und 150°; zweitmäßig wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Wasser, Uethanol, Äthanol, Isoproi-anol, tert.Butanol, Äthylacetat, Dioxan, Essigsäure oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Zur Hydrierung können die freien Basen oder die entsprechenden balze, beispielsweise die Hydrochloride, eingesetzt werden. Die Bedingungen der Hydrierung müssen so gewählt werden, daß die übrigen in Molekül vorhandenen reduzierbaren Gruppen bzw. Systeme, beispielsweise der

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BAD ORIGINAL

Pyrazolring, sowie gegebenenfalls vorhandene aromatische oder heterocyclische Ringe nicht ebenfalls angegriffen werden. Bei der Hydrierung von C=C-Doppelbindungen und bei der Hydrogenolyse von Benzylgruppen arbeitet man daher vorzugsweise bei ilortnaldruck derart, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten üenge Wasserstoff abbricht.

Reduktionen mit chemischen Mitteln wie den oben erwähnten erfolgen nach den üblichen bekannten und in der Literatur beschriebenen Wethoden.

So kann man mit Lithiumaluuiniumhydrid in Äther, Tetrahydrofuran oder Di-n-butyläther, vorzugsweise in der Siedehitze, arbeiten. Dabei ist es manchmal von Vort'eil, schwer lösliche Ausgangsstoffe nach der Soxhlet-üethode kontinuierlich mit dem siedenden Lösungsmittel zu extrahieren. Grundsätzlich kann man nach den in Organic lieactLons, Band 6 (New York, John Wiley * Sons, 1951), Seite 469 - 509» beschriebenen Methoden arbeiten.

Bromatome am lyrazolkern werden zweckmäßig durch Wasserstoff ersetzt, indem man das Pyrazol in konzentrierter Salzsäure löst, einen großen Überschuß an Zink hinzufügt und einge Stunden auf etwa 100° erhitzt. Chloratome können beispielsweise reduktiv abgespalten werden durch Mischen der Pyrazolverbindunt, mit der gleichen kenge Phosphor, Zugabe von etwa 4 Volumenteilen 2O5»iger Jodwasserstoff säure und etwa lOetündigee Erhitzen im Rohr auf etwa 170 - 180°. Bei allen diesen Verfahren muß man natürlich darauf achten, daß nicht gleichzeitig andere gegebenenfalls vorhandene Gruppen In unerwünschter Weise mit dem verwendeten Reagens reagieren; beispielsweise können Alkoxygruppen mit Jodwasserstoff gespalten werden.

Die nach einer der vorstehenden Methoden erhaltenen Produkte der Formel I werden in üblicher Weise, zum Beispiel durch Extraktion, aus den Heaktionsgemisoheh isoliert und durch Destillation oder Kristallisation der Basen oder ihrer

909887/17S3 * - 20 -

BAD OfiiGiNAL

Jalze, vornehmlich der Hydrochloride, gereinigt. Auch chroraatographieche Liethoden sind zur Isolierung und Reinigung anwendbar.

Die Verbindung/der Formel 1 können mit einer Säure in üblicher Weise in die zugehörigen üäureadditionsaalze übergeführt werden. Pur diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z.B. aliphatischen alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder raehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, iropionsäure, Pivalinsäure, Diathylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsi, ure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Waleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, ^pfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, .Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconeäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methaneulfonsäure, Athandisulfonsäure, ß-Hydroxyrlthansulfonsäure, p-Toluolßulfonsäure, Uaphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure verwendet werden.

Durch Behandeln mit AlkylierungBiüitteln wie .Methyljodid, Dimethylsulfat oder Athy!halogeniden können die Pyrazole der Formel I ferner in ihre physiologisch verträglichen quartären Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandeln mit starken Basen vie Hctrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat erhalten werden.

- 21 -

909 8 8 7/1753

Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen folgender Formel hergestellt werden:

worin

R² (CH₂)_n-N N-R⁴ η 1, 2, 4, 5 oder 6 ^ ζ — bedeutet,

worin

R⁵ H, Methyl, Äthyl, Benzyl oder

Phenyl

R⁶ H oder Ltethyl
R⁷ H oder !!ethyl
R^Ö Methyl, Äthyl, Cyclohexyl,

R⁶ -(GH ) -N V-R⁸ Benzyl, gegebenenfalls durch

\ Ζ" ^{2 n}" \ / ~ _ eine Methyl-, Äthyl-, Phenyl-,

H_nV η liethoxy-, Methylendioxy-,

" R'
I- Hydroxy-, Methylmercapto-,

Trifluorrnethylgruppe oder ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom substituiertes ihenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, '5- oder 4-Iyr.i-^yl oder 4-IIethyl-2-thiazolyl bedeutet,

sowie deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze.

- 22 -

BAD ORIGINAL

909887/1753 - ^BAD

Beaonders wertvoll sind Verbindungen nachetehender Formelί

worin

ίί⁹ Η, Methyl oder Phenyl

-(GH ) -M V-R¹⁰ '^li ^Ketⁿyli benzyl, Phenyl,

ⁿ ^—f p-Tolyl, p-tlethoxyphenyl,

ο-, m- oder p-Chlorphenyl, '9 p-i.iethylmercaptophenyl,

m-Prifluorme thylphenyl,

2- oder 3-Thienyl, 2-Pyridyl oder 4-Methyl-2-thiazolyl bedeutet,

sowie deren Säureadditi^nsaalze und quartären Λ. nonlumsalze; eine sehr gute Wirksamkeit entfalten Verbindungen der i^formel

sowie deren Säureadditionssalze,

im besonderen Verbindungen der Formel

H
sowie deren Säureadditionssalze.

- 23 909887/1753

SAD ORlQi_NAL

Hervorragend wirksame Substanzen sind diejenigen der Formel

/ \ ₁₁ worin

/"'^cu2'w"^N\ f"^R R¹¹ Phenyl, o-Chlorphenyl oder

/' V^ p-Chlorphenyl und

υ w 1, 2 oder 4

bedeuten,

sowie deren Säureadditionssalze.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ais 'JOrägereubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen ütoffe in Fra*:e, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, l.iilchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, otabilisierungß- oder Wetzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die srfindun sgemäßen Substanzen werden vorzugsweise in einer Jjosierun,·; von 2 bis 100 mg pro Dosierungseinheit applizi^rt.

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909887/1753 _BAD original

Beispiel 1

18,8 g 1-Benzyl-4-hydroxymethyl~pyrazol werden in 50 ml Chloroform gelöst und portionsweiae mit 15 ml Thionylchlorid versetzt. Das (jemisch wird 10 Minuten gekocht und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit 37 g N-Phenylpiperazin versetzt und 1 Stunde auf 120 - 130° erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit wässerigem Ammoniak verrieben und mit Benzol extrahiert. Der Extraktionsrückstand wird vom überschüssigen N-Phenylpiperazin befreit. Die verbleibende Base wird über das Hydrochlorid (P. 230 - 233°) gereinigt. Man erhält 10,5 g 1-Benzyl-4-(H'-phenyl-i.iperazino)-rnethyl~pyrazol vom P. 75 - 76°.

Beispiel 2

Zu einer feinen Suspension von 7»1 g 1i-Benzyl-4-(N'-phenylpiperazino)-methyl-pyrazol in 65 ml flüssigen Ammoniak gibt man in kleinen otückeri 1 g Natrium. Man fügt 3 g Airimoniurachlorid hinzu und läßt den Ammoniak verdunsten. Der Rückstand wird mit etwas Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält 4_f3 g 4-(N^l-Phenylpiperazino)-methyl-pyrazol vom P. 172 - 175°. Das Jihydrochlorid schmilzt bei 217 - ?20°.

Beispiel 3

6,5 g 4-(2-Chloräthyl)»pyrazol und 16,2 g N-Phenylpiperazin werden gemischt und 2 Stunden auf 120 - 130° erhitzt, iiach dem Erkalten wird d&s Gemisch mit wässrigem Ammoniak verriecen und mit Benzol extrahiert. Der Extraktionsrückstand wird in das Hydrochlorid übergeführt, Wan erhält 12g 4-Z?- (iv' -Phenylpiperazino )-äthyl7-pyrazol-trihydrochlorid vom P. 253 - 254°

Analog sind erhältlich:

4-^2-(N'-Pyridyl-(2)-piperazino)-äthyj7~Pyrazol, Trihydroohlorid, P. 272 - 274°;

9098877 1753

bad

A-/2-(U' ~o-Chlorplieny3.-piperazino)-äthyi7-pyrazol, Dihydro-Ghlprid-iaonohyclrat, F. 238- 239°; .

4-/F-(N' -Cyclohexyl-piperazinoJ-äthyl^-pyrazol _r .Dihydrochlorid, F. 320 - 323° (Zersetzung);

aus 3,5-Diraethyl-4-(2-chloräthyl)--pyrazol: 3fr5-I)imethyl-4-Z2-(N^l-phenylpiperazino)-ätliyl7-pyrazol_f "Dihydrochlorid, F. 290 - 293°»

3,5-Dimethyl-4-_</^- (N' -o-chlorphenylpiperazino) -äthy_l7-pyrazol, Dihydrochlorid, F. 280 - 283° (Zersetzung) 3,5-Dime t hy 1-4-Z?- (ϊϊ' -p-chlorphenylpiperazino) -äthy^-pyrazol > Dihydrochlorid, P. 252 - 254°5

aua 1 -Life tlvyl-4- (2-chloräthyl )-pyrazol: Dihydrochlorid, B¹. 223 - 225° (Zersetzung).

Beispiel 4

6 g 4-(5-Chlorpentyl)-pyrazol und 11,5 g N-Phenylpiperazin werden gemischt und 2 Stunden auf 125° erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Schmelze mit wässerigem Ammoniak verrieben · und mit Benzol extrahiert. Der Extraktionsrückstand wird im Vakuum von überschüssigem N-Phenylpiperazin befreit und anschließend aus Äthylacetat uinkristalEsiert. üan erhält 8 g 4-Z5~(^iil"^inenyipⁱP^eraziⁿ°)"'P^en'^txi7'"py^{razo1 vom P}* ¹^⁸ ~ 109°. Das Trihydrochlorid schmilzt bei 239 - 241°.

Das Aust;ang8raaterial ist erhältlich durch Umsetzung von 1-Benzyl-4-(3-chlorpropyl)-pyrazol mit, Malonsäurediäthylester, nachfolgende Verseifung, Decarboxylierung und erneute Veresterung zu 5-(1-Eenzyl-pyrazolyl-4)-pentansäureäthyleeter (Rp. 166 - 168°/0»2 mm), Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zu t-Benzyl-4-(5-hydroxypentyl)-pyrazol (Kp. 180 - 182^o/0»05 mm), Abspaltung der Benzylgruppe mit Natrium in flüssigem Ammoniak zu 4-(Ä-Hydrpxypentyl)-pyrazol (Kp. 163 - 165^O/Q,4 mm) und Behandeln mit Thionylchlorid,

909887/1 7t3 " ²⁶ "

SAD OBiQiNAL

Beispiel 5

Eine Lösung von 6 g 3-Z?--(N^l-Phenylpiperazino)-äthyi7-· pentandion-(2,4), erhalten durch Umsetzung von 1-Phenyl-4-(2-chloräthyl)-piperaain mit der Katriumverbindung des Acetylacetone, in 40 ml Äthanol wird unter KUhren zu einer Lösung von 10 g Hydrazinhydrat in 60 ml Äthanol getropft. Anschließend kocht man 1 Stunde, dampft dann ein, fügt Natronlauge und Benzol hinzu und reinigt die aus der Benzolschioht erhaltene rohe Base über das Hydrochlorid. Man erhält 3,5-Dimethyl-4~i!il-(H^t-phenylpiperazino)-äthyl7-pyrazol-dihydrochlorid vom F. 290 - 293°.

Beispiel 6

3 g 4-_</^-(if'-p-Chlorphenylpiperaz'ino)-äthyl7-pyrazol werden unter Zusatz von 0,5 g 5 tigern Palladium-Kohle-Katalysator in 40 ml Methanol bei Normaldruck und einer Temperatur von 55° bis zum Stillstand hydriert. Man läßt erkalten, saugt vom Katalysator ab, konzentriert die Lösung und versetzt den Rückstand mit ätherischer Salzsäure. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 4-£Γ-(W-PhenylMperazino)~äthylJ7-pyrazol-trihydrochlorid vom P. 253 - 254°·

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Beispiel 7

Analog Beispiel 3 sind erhältlich : aus 1-Methyl-4-(2-chloräthyl)-pyrazol :

1 -Methyl-4-/2"-(N^f~2-Pyridyl-piperazino)-äthyl7-pyrazol, Trihydroehlorid, P.229-231 (Zersetzung); . "".

aus 1-Benzyl-4-(4-chlorbutyl)-pyrazol (Kp. 155-157°/O,O5 mm; erhältlich durch Umsetzung von 1-Benzyl~4-(3-chlorpropyl)-pyrazol mit Kaliumcyanid zum 1-Benzyl-4-(3-cyanpropyl)-pyrazol (Kp. 178-18O°/0,3 mm), Reaktion mit Äthanol/Schwefelsäure zum 4-/T-Benzylpyrazolyl-4)-buttersäure-äthylester (Kp. 146-148%),05 mm), Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zu 1-Benzyl-4-*(4-hydroxybutyl)-pyrazol (Kp. 166-168°/0,15 mm) und Umsetzung mit Thionylchlorid):

1-Benzyl-4-/4-(N¹-phenyl-piperazino)-butyl7-Pyrazol, Trihydrοchlorid-Hydrat, P. 186-189°.

Beispiel 8

Analog Beispiel 2 erhält man aus 1-Benzyl-4-/4"-(N^f-phenylplperazino)-butyl7-pyrazol:

4-/4-(N'-Phenyl-piperazino)-butyl7-pyrazol, P.132-133°; Trihydrochlorid, P.258-260° (Zersetzung). ·

Beispiel 9

Analog Beispiel 4 sind erhältlich : aus 4-(5-Chlorpentyl)-pyrazol:

4-/5-(N'-o-Chlorphenyl-piperazino)-pentyl7-pyrazol, Trihydrochlorid, P. 183-185°

4-/5-(N'-2-Pyridyl-piperazino)-pentyl7-pyrazol, Trihydrochlorid-Hydrat, P.206-209°; '

• '..'■- 26 b

909887/1753

BAD ORIGINAL

Beispiel 10

22 g rohes i-Benzyl-pyrazolyl-4-carbonsäurechlorid werden in 100 ml absolutem Äther unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 16,2 g N-Phenyl-piperazin und 11g Triäthylamin in 500 ml absolutem Äther getropft. Nach beendeter Reaktion wird mit Wasser durchgeschüttelt und die organische Phase nach Versetzen mit Benzol abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das Säureamid wird getrocknet, in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren und Durchleiten von absolutem Stickstoff zu einer Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 520 ml absolutem Äther getropft. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung erhält man 1-Benzyl-4-(N'-phenylpiperazino)-methyl-pyrazol vom F. 75 - 76°.

Beispiel 11

Aus 11,9 g N-Phenyl-N'-(3-chlorpropyl)-piperazin und 1,3g Magnesium wird in 100 ml absolutem Äther die Grignard-Verbindung hergestellt. Hierzu tropft man eine Lösung von 9,3 g 1-Benzyl-4-formyl-pyrazol in 100 ml absolutem Äther. Nach einstündigejn Rühren wird durch Zugabe von Eis und verdünnter Salzsäure zersetzt, mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und die ätherische Lösung abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der rohe Rückstand, bestehend aus (l-Benzyl-pyrazolyl-4)-/3-(N'-phenylpiperazino)-propyl7-carbinol neben wenig l-(l-Benzyl-pyrazolyl-4)-4-(N^l-phenyl-piperazino)-buten wird'in Aethanol in Gegenwart von 5% Pd-Kohle unter Normaldruck hydriert. Man arbeitet wie üblich auf und erhält l-Benzyl-4-/4-(N'-phenyl-piperazino)-butylj-pyrazol; Trihydrochlorid-Hydrat, F. 186 - 189°.

Beispiel 12

18,6 g l-Benzyl-4-formyl-pyrazol und 13,6 g N-Phenyl-äthylendiamin werden in Benzol am Wasserabscheider gekocht, bis kein Wasser mehr übergeht. Das erhaltene l-Benzyl-4-(2-Anilinoäthyliminomethyl)-pyrazol wird nach Abdampfen des Benzols in Aethanol bei Gegenwart

9 0 9 8 8 7/1753 Bad gbigwal

. . -27-

von Platinoxid unter Normaldruck zu l~Benzyl-4-(2-anilinoäthyl~ aminonethyl)-pyrazQl hydriert. Diese Substanz wird in 500 ml siedendem Xylol in Gegenwart von 2,1 g Aethylenbromid und 25 g wasserfreiem, gepulvertem Natriumcarbonat 10 Stunden gerührt. Nach chromatographischer Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erhält man l-Benzyl-4-(N^l-phenyl-piperazino)-methylpyrazol vom F. 75 - 76°.

Beispiel 13

10,9 g Bis-(2-chloräthyl)-anilin und 20 g 4-(2-Aminoäthyl)-pyrazol /erhalten durch Umsetzung von 4-(2-Chloräthyl)-pyrazol mit Phthalimid-Kalium und Hydrolyse/ werden in einem Gemisch aus 400 ml Aceton und 400 ml Wasser 24 Stunden gekocht. Anschließend wird das Aceton im Vakuum abgezogen, die wässerige Mischung mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Der Rückstand der Benzol-Phase wird mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält nach mehrfachem Umkristallisieren aus Aethanol 4-/2-(N¹-Phenylpiperazino)-äthyl7-pyrazoltrihydrochlorid vom F, 253 - 254°.

Beispiel 14

Analog Beispiel 3 erhält man:

aus 4-(2-Chloräthyl)-pyrazol:

4-/2"-(N^l-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthy].7-pyrazol, Maleat, F. 159 - 161°;

4-/2'-(N^t-i»-Tolyl-piperazino)-äthyl7^-pyrazol, Maleat, F. 159 - 161°;

4-/2-(N^l-(4-Methyl-thiazolyl-2)-piperazino)-äthyl7-pyrazol, Dimaleat, F. 130-132°;

l-Methyl-4-/2-(N^t-m-chlorphenyl-piperazino)-äthyl7-pyrazol, Maleat, F, 85 - 87°;

-26d-

909887/1753

BAD

l-Methyl-4-/2"-(N'-m-tolyl-piperazino)-äthyl7-pyrazol, Maleat, F. 133 - 135°;

1-Methyl-4-/Z- (N¹- (4-methyl- thiazolyl-2)-piperazino)-äthyl7· pyrazol, Dimaleat, F. 152°;

aus l-Methyl-4-(4-chlorbutyl)-pyrazol:

l-Methyl-4-/?-(N'-(4-methyl-thiazolyl-2)-piperazino)-butyl7-pyrazol, Dimaleat, F. 130 - 132°;

l-Methyl-4-/4"-(N¹-m-chlorphenyl-piperazine))-butyl7-pyrazol, Maleat, F. 159 - 161°;

l-Methyl-4-/4"- (N '-o- chlorphenyl-piperazino)-buty Ij- pyrazol, Dihydrochlorid, F. 211 - 213°.

909887/1753 ^s*d or/_G.

Claims

Ppfontaneprtiohe

ti**.

*ui* Hefrrtillune yon 4-^0-

H. !Alkyl mit 1 - 4 C-Ar^lkyl mit 7-10 C-Atomen QiUt Ar ι

R² H biet Alkyl mit 1 - 4 0-

■» ·■■·*■ ■

Ä' H fljtp* Allcyl »it j-4. 0-.Atoa#n_f

Ai -Br^- "·*

· mit 5-7 Ö-Atoatn» Aralkyi

•it 7-10 O^/.toaen, Ar oder ileteroarylf

Ar ;t;,jebenenf λ : :.u durcl 1 - 3

niedere All^yl-, niecure Alkoxy·; Pfien^l-, Hydroxy-, niedere AlKylmercajpto-, 1"rilluoTineth\ylgruppanoder Hiilogenatome oder eine We tfiyleiijii oxy gruppe eubs^ituterteA Aryl mit inegesamt 6 - 12L C-Aton -an und

Y einen gcs*ad)(ettigen oder verzweigten KOnienwaescrstcffreet mit Λ ~ 6 C-AtoMen, jedoch nioht die «rüfpe -I

bedeuten,

e ifirer päureadditioneealze und o^uartäreit dem l/erfaftrefr dta DBP . . . (deuteohe Patentanmeldung Qgß" tVdfi2p), dadurch gekennzeichnet, daß man hier

: r

Neue Unterlagen

909887/ 1753

BAD ORiGiMAL

sine Verbindung der Formel II

worin
ρ
K Y-X X Cl, Br, J oder einen halogen-

^—^ analogen durch eine Amino-

vNl' gruppe ereetztaren Heat

fl1 JJ bedeutet,

mit einer Verbindung der Formel III

HN Ü-R⁴

III

oder daß man eine Verbindung der Formel IV

_IV

mit einer Verbindung der Formel V

worin die beiden Gruppen X auch N-R zusammen ein Sauerstoffatom be

deuten können,

*- ■- V

oder daß nan eine Verbindung der Formel VI

^.CHp~^*i 9™*

worin die beiden Gruppen X auch CH₂-CH₂-X zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten können,

VT

909887/1753 .

mit einer Verbindung der Formel VII

VII oder daß man eine Verbindung der Formel VIII

Y-NHCII₂GH₂NHR⁴

VIII

mit einer Verbindung der Formel IX

X-GH₂CH₂-X

IX

oder dai3 man eine Verbindung der Formel X

Ii² .Y-N N-R⁴

QU

er ^r³

mit einer Verbindung der Formel XI

XI

H₂N-NHR¹

umsetzt,

oder daß man eine Verbindung der Formel I, worin zusätzlich eine oder mehrere durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen unu/ oder ü-C-Mehrfaohbindungen vorhanden sind, mit reduzierenden Mitteln behandelt

- 30 909887/1 753 *«> <**.·"«.

unc daß tian gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I duroh Üehanueln /ait Säure bzw. mit einea Alkylierun^smittel in ein physiologisch vertrUglicr.es bäureadditionssals bzw. quartäree AioaioniuniHalz umwandelt oder daß man eine Base der Formel I aus ihrem Uäureadditionaaals ia Freiheit setzt.

2. Verbindungen der Formel I 3owie deren Öäureadditionsealze und tiuartären Ammoniumoalze.

3« Vörbindungen der Formel

\uXr

,8

worin 5

R¹ H

H, Methyl, Äthyl, Benzyl oder

Phenyl

H oder ilethyl

U oder Methyl

Methyl, Äthyl, Cyclohexyl,

Benzyl, gegebenenfalls durch

eine Methyl-, Äthyl-, Phenyliäethoxy-, ilethylendioxy-, Hydroxy-, iMethylmercapto-, Trifluormethylgruppe oder ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder

Jodatom substituiertes Phenyl

1- oder 2-Maphthyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-

Pyridyl oder 4-Methyl-2-

thiazolyl und

1, 2, 4, 5 oder 6

bedeutet, sowie deren Süursadditionsoalze und quartären Ammoniumaalie..

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909887/1753

ORIGINAL

4. Vfcrbindunyen der Forme]

worin

"ll^J H, UethyI oder Phenyl

-ICH ) --/"VlI¹⁰ H¹⁰Phenyl, p-Tolyl, o- oder

/—/ ⁿ ^—' p-I.lethoxyphenyl, ο-, m- oder

p-Ghlorphenyl, m-Trifluorinethyl phenyl, 2-Pyridyl oder 4-Methyl-2-thiazolyl bedeutet,

deren bäureadditioneBal ze und quartfiren Ammoniumsalze. 5.. /erbindungen der Formel

(0H₂)_n-.(j(-H⁸

sowie deren Säureadditionssalze. 6t Verbindungen der Formel

U sovd.e liefen Säureadditionssa] ze.

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909887/1753 _Dnr

BAD

Verbindungen der Por.,.el

Ii" worin ^ R Phenyl, c—Chlorphenyl oder

p-Chlorphenyl ^H bedeutet,

eovvie eieren iiüureadditionaeal se.

8. 4-(i.'^l-]-henyl~piperazino)-raethyl-pyrazol. 9< 4-(l'."^l-o-Chlorphe-r.yl-piperazino)-methyl-pyrazol» 10. 4-(N'-ra-Chlorphenyl"piperazin3)-methyl-pyrazolt

11 -. 4-(N'-p-Ch]orphenyl~piperazino)-methyl-pyrazol.

12. 4-(N'-p-Tolyl-piperazino)-inethyl-pyrazol.

13. 4-(N'-o-Hethoxyphenyl-piperaz Lno)-methyl-pyrazol.

14. 4-(i- ^f-p-lilethoxyphenyl-piperazino)-raethyl-pyrazol»

15. 4-(N'wn-Trifluorrnethylphenyl-Diperazino)-methyl-pyrazoL·

16. 4-^"'-(l^JyrJdyl-2)-p:.perazino7-inethyl-pyrazol_e

17. 4-/r."'-(4-Methylthiazolyl-?)-pLperazino7-methyl-pyrazol.

18. 4-/2"-(ii¹-Phenyl-fiperaziro)-äthyl7-pyrazol.

!9c 4-//-(Ii' -o-Chlorphenyl-pi peraiino )-;ixhyl7-pyrazol.

20. 4-/?-"(li'-in-Chlorpheiiyl-piperaiino}-äthyJ_:7-.pyrazol _s

211 4-/2^-(ii'-p-Ghlorjhenyl-pJ perazino)-äthyl^7"Pyrazol_t

22c 4-/2"-0r-p-Tolyl-piperazino)-ithyjL7-pyrezol,

23· 4-/2~^(H^t-o-Iiethoxyphenyl-piperazino)-äthy_<l7-pyrai:ol«

24«, 4-/2^(ir-in-ilethoxyphenyl-i:iperazino)-äthxl7-pyrazol.

25<r 4-/2^-(N¹ -p-LIethoxyphenyi-piperazine»)-äthyl/-pyrazolο

26. 4-/T-(N * -o-Trifluonaethylphenyl-piperazino)-äthylT-pyrazol .·

27. 4-/2^(N^l-m-TrifluormetJ'iylphenyl-piperazino)-^:ithyi7-pyrazciL 28« 4-/2"-(N^f-p-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthyl7-pyrazol.

53 909887/1753 ^ßAD original

29o 4-/2^:-(N^I-(Pyridyl-2)-piperai;ino)-äthyl7-p,yrazol.

30. 4~Z2-(<-i'-(l^>yridyl-3)-piperaaino)-äthyl7-pyrazol.

31. 4-Z?-(N'-(l⁾yridyl-4)-piperaiiino)-i:.thyl7-.pyrazol.

32. 4-Z?-(N¹-(Thiazolyl-2)-i)iperaaino)-äthyl7-pyrazol.

33. 4-Z2-(N'-(4-Iiethylthiazolyl-2)-piperazino)-äthyl7-iiyrazol.

34. 4-Zi -(N¹-Phenyl-piperazino)~äthyl7-pyrazol.

35 ο H-/T-(N' -o-C^: lorphenyl-piperazino)-äthylj'-pyrazol.

36. 4-Zl-(N'-m-CJilorphenyl-piperazino)-äthyl7-pyrazol.

37. 4-ZT-(N^l-p-Chlorphenyl-piperazino)-äthyl7-pyra,?.ol. 3Ü. 4-Z¹ -(N¹-Phenyl-piperaaino)-propy1-27-pyrazol.

39. 4-Zf-(N^!-o-Chlorphenyl-piperazino)-propyl-27-ryrazol^

40. 4-/Ϊ-(N'-m-uhlorphenyl-piperazino)-propyl-27-pyrazol·

41. 4-Z?-(^^I"P-^clll^orP^1:ienyl-piperazino)-propyl-£7-pyrazül.

42. 4-ZF-(N'-Phenyl-piperazino)~propyl7-pyrazol,

43. 4-Z2-(N'-o-Chlorphenyl-piperazino)-propyi7-pyrazol-

44. 4-Z??-(ii' -m-Chlorphenyl-piperazino)-propyl7~pyrazol >

45. 4-ZF-(N'-p-Chlorphenyl-piperazino)-fropyl7-pyrazol_i 46_a 4-ZJ-(N'-Phenyl-piperazino)«butyl7-pyrazol.

47. 4-ZJ^(N'-o-Chlorphenyl-piperazino)-butyl7-pyrazol.

48. 4-ZJ- (N' -m-Ghlorphenyl-piperazino)-butyjT-pyrazol ₀ 49♦ 4-ZJ"(N^!-p-Chlorphenyl-piperazino)-butyl7-pyrazol. 50. 4-Z4-(N'-p-Tolyl-piperazino ¹I-butyl/-pyrazol.

51 ♦ 4-ZF~(N' -o-iiethoxyphenyl-piperazino)-but yf7~py razol.

52. 4-Z4~-(N'-m-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl7-pyrazoL.

53. 4-ZJ-(N'-p-Methoxyphenyl-piperazinoJ-butylZ-pyrazol.

54. 4-ZJ-(N'-o-Trifluormethylphenyl-piperazino)-butyl7-py^razol.

55. 4-i5-(N^t-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-buty_i7-pyraaol.

56. 4-Z5- (N' -p-Trifluorniethylp konyl-piperazino) -butyl7-pyrazol.

909887/1753 -34-

BAD ORiQiNAL

57. 4-Zj-(ii^l-(Pyridyl-2)-piperazLno)-butyl7-pyrazol. .,..;... 5Ö. 4-ZJ-(K'-(Pyridyl-3)-piperazino)-buty37-pyrazol. ν_s

59. 4-ZJ-(N¹-(Pyridyl-4)-piperazino)-butyl7-pyrazol.

60. 4-ZJ-(J''¹ -(Thiazolyl-2)-p.Lperazino)-butyi7-pyrazol.

61· 4-Zä-(N·-(4-iethylthiazolyl-2)-piperazino)-butyX7-pyrazol.

62. 4-ZJ-(N' -Phenyl-piperazino)-penty^-pyrazol.

63. 4-Zs-(W-o-Chlorphenyl-piperazino)-pentyi7-pyrazol,

64. 4-Z5-(H'-m-Chlorphenyl-piperazino)-pentyl7-pyrazol.

65. 4-ZS-(N¹-p-Chlorphenyl-piperazinoJ-penty^-pyrazol.

66. 4-/3- (N · -Phenyl-piperazino)-hexy^-pyrazol.

67. 4-ZF-(N¹ -o-Ghlorphenyl-piperazinoJ-hejcylJ-pyrazol.

68. 4- /ψ-(N'-m-Chlorphenyl-piperazino)-hexyi7-pyrazol. 69· 4-ZJa-(H¹ -p-Chlorphenyl-piperazino)-hexyl7-pyrazol.

70. 1-Ue thyl-4-(tV -phenyl-piperazino)-methyl-pyrazol.

71. 1-i-ethyl-4-(N^l-o-chlorphenyl~piperazino)-methyl-pyrazol.

72. 1-l.iethyl-4-(ii'-ni-chlorphenyl-piperazino)-methyl-pyrazol. 73· 1-l«ethyl-4-(N^l-p-chlorphenyl-piperazino)-raethyl-pyrazol.

74. 1 -ile thyl-4-Z2- (^;i' -phenyl-piperazino )-äthyl7- pyrazol.

75. 1-Methyl-4-ZF-(ⁱⁱ'-°-^clllorP^neiiy^l-PⁱP^erazino)-^äthyi7-Py^razo1·

76. 1-Lethy1-4-ZF" 0*'-m-ohlorphenyl-piperazinoj-äthyl/-pyrazol.

77. 1 -i-e thyl-4-Z2^::· (ίί' -p-chlorphenyl-piperazino ) -äthyjj⁷- pyrazol.

78. 1-Me thyl-4-Z4-(^:jl-P^neny¹-PiP⁹razino)-butyl7-pyrazol.

79. 1 -Ί·β thyl-4 -ZT- (N' -o-chlor phenyl-piperazino )-butyl7-Py^ra^zo1 · 80· 1-Methyl-4-25-(N·-ra-chlorphenyl-piperaeino)-butyi7-py^razol· 81. 1-i.iethyl-4-^^(N· -p-oblorphenyl-piperazino)-butx|7-pyrazol ·

^ßAD ORl

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82« 1-Benzyl-4-(N'~phen7l-piperazina)-Giethyl-pyrazol. ij3^ 1~Benzyl-4-(ii'-o-chlorphenyl-piper&zino)-me thyl-pyrazol, 84. 1-Benzyl^-(if'-ia-chlorphenyl-piperazino)-me thyl-pyrazol. »35. 1 -Benzyl-4- (H' -p-chlorphenyl-piperazino) -me thyl-pyrazol.

86. 1-Benzyl-4-^2-(N'-phenyl-piperazino)-äthyl7-pyrazol.

87. 1 -Benayl-4-/2"-(ii' -o-chlorphenyl-piperazino)-äthyl7-pyrazol.

88. 1 -Benzyl^-/*?- (Ί» * -in-chlorphenyl-piperazino) -äthyl7-pyrazol. 89» 1 -JBenzy 1-4-/J¹-· (N' -p-chlorphenyl-piperazino J-äthyiJ-pyrazol. •jQ. 1 -Benzyl-4-/T- (N' -phenyl-piperazino) -butyl/⁷-pyrazol ·

91 . 1-Benzyl-4-/4-(W^r-o-chlorphenyl-pipe .azino)-butjJJZ.pyrazol.

92« 1-i5enzyl-4-/J^:-(H^l-m-chlorphenyl-piperazino)-butyi7-pyx6LZol.

⁽J3. 1 -Bonzirl-4-/A~-(ll' -p-chlorphenyl-piperazino) -butyl7-pyrazol.

94. 3t5-Jinethyl-4-(N¹-phenyl-piperazino)-methyl-pyrazol.

95. 3,5-Diraethyl-4-/2-(ii^f-phenyl-piperazino)-äthyl7-pyrazol.

')£. 3,5-i)iraeth;>l-4-Z?-(^¹ -o-chlorphenyl-piperazino)-äthyl7-pyrazol.

97. 3,5-Dinethyl-4-/4^(N'-phenyl-piperazino)-butyl7-pyrazol.

98. 3,5-Diniethyl-4-_/;{T-(N^l-o-C!hlorphenyl-niperazino.)-butyl7-pyrazol. 99« 1,3,5--rimethyl-4-ZF-(N'-phenyl-piperazino)-ätnyl7-pyrazol.

100. 1-Athyl-3,5-dimethyl-4-ZP"-(^N'-P^nenyl-PⁱP^erazino)-äthyl7-pyrazol. " ;>1, i-Phenyl-3,5-dimethyl-4-/2"-(N'-phenyl-piperazino)-äthyjL7-pyrazol,

•j2< Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben "iblichen Träger- und Zusatzstoffen.

103. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 2 bis 100 mg einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.

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