DE2060816A1 - Piperidinderivate - Google Patents

Description

Merck Patent Gesellschaft 1, Dezember

mit beschränkter Haftung Darmst adt

Piperidinderivate

Efe wurde gefunden, daß Piperidinderivate der Formel I

worin

B¹

Z einen l,3~Benzodioxolyl--5-rest

oder einen gegebenenfalls durch Z-A-S V—Ar

\ / eine oder mehrere Alkylgruppen

mit jeweils bis zu 4 C-Atomen und/oder eine N-Acylgruppe substituierten Pyrazolyl~3-, Pyrazolyl-4-, Pyrazolyl-5- oder Thiazolyl-5-rest,

A lineares oder vex'zweigtes Alkylen mit 1-6 C-Atomen, 2
B und B jeweils H oder OH oder zusammen

eine C-C-Bindung und Ar eine gegebenenfalls ein- oder

mehrfach durch Ilalogenatome und/ oder Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen substituierte Phenylgruppe bedeuten,

sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze wertvolle pharraakologische Eigenschaften besitzen. Sie zeichnen sich bei guter Verträglichkeit

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BAD ORIGINAL

insbesondere durch eine tranquillierende Wirkung aus. Außerdem treten narkosepotenzierende, sedierende, hypnotische, narkotische, adrenolytische, anti-histaminische, serotoninolytische und spasmolytische Eigenschaften auf. Die neuen Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I umschließen die 1,3-Benzodioxolyl-5-derivate Ia, die Pyrazolyl-3-derivate Ib, die Pyrazolyl-4-derivate Ic, die Pyrazolyl-5-derivate Id und die Thiazolyl-5-derivate Ie:

Ar

Ia

Ib

Id

A-N

Ie

A Ar

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_BAD

In den Formeln Ib bis Ie bedeutet Y jeweils II, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Acyl mit vorzugsweise bis zu 10 C-Atomen; die Reste Y², Y³, Y⁴ und Y⁵ bedeuten jeweils H oder Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen (vorzugsweise H oder CII₀),

12 ""*

und die Ecute A, Ar, D und B haben die bei Formel I ange-/ gcbene Bedeutung, Verbindungen der allgemeinen Formel Ib sind bevorzugt. Verbindungen der Formeln Ib und Id sind tautomer, falls Y¹ « II ist und die Reste Y² bzw. Y³ (in Ib) den Resten Y bzw. Y 'in-'Id) entsprechen.

Gegenstand der Erfindung sind somit Piperidin-Derivate der Formeln I bzw. Ia - Ie sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze.

Gegenstand der Erfindung sind ferner die folgenden ausgewählten Gruppen von Verbindungen der Formel I (bzw. Ia-Ie) sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze und quartäx'e Ammoniumsalze, worin die nicht näher bezeichneten Reste die oben angegebenen Bedeutungen haben, worin jedoch

If Z einen l,3-Benzodioxolyl-5-rest (3,4-Methylendioxyphenj'1-rest) oder einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methylgruppen und/oder eine N-Acylgruppe mit bis zu 10 C-Atomen substituierten Pyrazolyl-3-, Pyrazolyl-4, Pyrazolyl-5- oder ^rfhiazolyl-5--rest bedeutet;

Ig Z einen l,3-Benzodioxolyl~5-rest oder einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methylgruppen substituierten Pyrazolyl-3-, Pyrazolyl-4-, Pyrazolyl-5- oder Thiazolyl-5-rc5st bedeutet;

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BAD ORIGINAL

Ih A -CH₂CH-, -CII₂CH(CH₃)-, -CH₂CII₂CH₂- oder

H₂CH₂CH₂- bedeutet;

2
Ii B und B jeweils H oder zusammen eine C-C-Bindung

bedeuten;

Ij Ar eine gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe. bedeutet;

Ik Ar Phenyl bedeutet; ·,

Il Z einen l,3-Benzodioxolyl-5-rest oder einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methylgruppen substituierten Pyrazolyl-37 Pyrazolyl-4-, Pyrazolyl-5- oder Thiazolyl-5-rest_y A -CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂- oder

-CH₉CIUCiI₉CH₉-,

■ι ₉*5 c% Ct Ct

B und B jeweils H oder zusammen eine C-C-Bindung und Ar eine gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe
bedeuten;

Im Z l,3-Benzodioxolyl-5, Pyrazolyl-3, 5-Methyl-pyrazo-Iy1-3, Pyrazolyl-4, l-Methyl-pyrazolyl-4, l,3-Dimethyl-pyrazolyl-5, 4-Methyl-thiazolyl-5 oder 2,4-Dimethyl-thiazolyl-5,

A -CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂- oder -CH₉CH₉CH₉CH₉-,

₉<£ 6 6 et

B und B jeweils H oder zusammen eine C-C-Bindung und Ar Phenyl

bedeuten.

2 0 9 8 2 7/1109 B^AD O^RiGINAL

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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Piperidin-Derivaten der Formel I sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze, das darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel II

Z-A-X

worin

X oder NH₃ und

Cl, Br, J oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte OH-Gruppe·, bedeuten

mit einer Verbindung der Formel III

CB

-Ar

oder ein Nitril der Formel IV

CN

worin

2 3
X und X gleich oder verschie-

den sein können und, falls ' X¹ = NH₂ ist, jeweils X, andernfalls zusammen NH bedeuten

worin

η O bis 4 bedeutet

IV

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mit einer Organometall-Verbindung der Formel V R^1--M.

worin	MgHaI, CdR1,	ZnR oder ein
M	Alkalimetall,	vorzugsweise
	Lithium,
	Alkyl mit 1 -	5 C-Atomen und
R1 .	Cl, Br oder J
Hai	bedeuten,

» I

wobei aber die Summe aus η und der Zahl der C-Atome in R nicht größer als 5 sein darf,

oder eine Verbindung der Formel VI

worin

Q R²-CO-CHR³-CO-,

R^CO-CH(CO-R³), Ί 2/

B R -CO-CHX- oder einen gegebenen-

/ „2 falls durch eine oder mehrere

Q-A-N jr—kv Alkylgruppen mit jeweils bis

P zu 4-C-Atomen substituierten

Pyrimidyl-4-, Pyrimidyl-5-
oder Pyrimidyl-6-rest

bedeutet und

ο 3
R und R gleich oder verschieden sein

können und H oder Alkyl mit

1-4 C-Atomen
bedeuten

bzw. ein funktionelles Derivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel VII

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~ 7 —

R⁴-L-NII₂ worin

R⁴ H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen VII und

L -NH- oder -CS-' ^; bedeuten,

bzw. einem funktioneilen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt,

oder eine Verbindung der Formel VIII

Z-A-/ \=o

VIII
mit einer Verbindung der Formel IX

M-Ar

IX

umsetzt,

oder eine Verbindung der Formel X

Z-A-N *~*r worin

der eine der Reste E X oder NHL und

der andere H

bedeutet

mit einem HE-abspaltenden Mittel behandelt,

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oder eine Verbindung der Formel XI

Z-A-

XI
mit einer Säure behandelt

oder eine sonst, der Formel I entsprechende Verbindung:, die aber zusätzlich oder an E'telle von II-At omen mindestens eine reduzierbare Gruppe und/oder C-C- und/oder C-N-Mehrfachbin-

fe dung enthält, mit einem reduzierenden Mittel behandelt, oder ' eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die aber an Stelle mindestens eines H-Atoras oder einer OH-Gruppe eine solvolytisch abspaltbare Gruppe, insbesondere eine Acylgruppe oder ein Ilalogenatom enthält, mit einem solvolysierenden Mittel behandelt, oder in einer sonst der Formel I entsprechenden Verbindung, die aber an Stelle mindestens eines Ilalogenatoms oder einer OH Gruppe eine Arainogruppe enthält, diese Aminogruppe(n) nach Diazotierung durch Halogen bzw. OH ersetzt, und daß man in einer Verbindung der Formel I gegebenenfalls an eine in 3(4)-Stellung des Piperidinringes vorhandene Doppelbindung durch Behandeln mit einem Hydratisierungsmittel Wasser anlagert und/oder eine freie NH-Gruppe durch Behandeln

W mit einem Acylierungsmittel acyliert und/oder eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit Säure bzw. einem Quaternierungsmittel in ein physiologisch unbedenkliches Säui'eadditionssalz bzw. ein quartäres Ammoniumsalz umwandelt oder eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer Ssureadditionssalze durch Behandeln mit einer Base in Freiheit setzt und/oder ein Racematgernisch der Formel I in einzelne Racemate und/oder ein Racemat der Formel I in seine optischen Antipoden trennt.

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BAO ORIGiNAL

1 2
In den Formeln haben Z, A, B , B , Ar, X und M die bei Formel I, II bzw. V angegebene Bedeutung.

Z hat·'·vorzugsweise die bei Im angegebene Bedeutung. Ferner kann Z z.B. stehen für l-Methyl-pyrazolyl-3, 4-Met hy I-pyrazolyl-3, l,4-Dimethyl-pyrazolyl-3, 1,5~Dimethyl-pyrazolyl-3, 4,5-Dimethyl~pyrazolyl-3, l,4,5~Trimethyl-pyrazolyl-3, 3-i.iethylpyrazolyl-4, l,3-Dimethyl-pyrazolyl-4, 1,5-Dxmethyl-pyrazolyl-4, 3, 5-Dimethyl-pyrazolyl-4, . 1,3, 5-Triinethyl~pyrazolyl-4, 1-Kethylpyrazolyl-5, l^-Dimethyl-pyrazolyl-S, 1,3,4-Trimethylpyrazolyl-5, Thiazolyl-5. Statt der Methylgruppen können ·, auch Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppen stehen, z.B. wie in 5-Aethyl-pyrazolyl-3, S-n-Propyl-pyrazolyl-3, 1-Isopropylpyrazolyl-4, l-Methyl-3-n-butyl-pyrazolyl-S, 2,4-DiäthylthiazoIyl-5.

Falls der Rest Z eine N-Acylgruppe enthält, so ist diese vorzugsweise von einer aliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure mit bis zu 10 C-Atomen oder von einem Derivat der Kohlensäure oder Carbaminsäure abgeleitet. Acyl bedeutet dementsprechend z.B. Alkanoyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Triraethylacetyl, Capronyl, Önanthoyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Stearoyl; Alkenoyl wie Acryloyl, Crotonoyl; Alkinoyl wie Propinoyl; Aroyl wie Benzoyl, o-, m- oder p-Toluyl, 1- oder 2-ITaphthoyl; Alkoxy-aroyl wie o-, m- oder p-Methoxybenzoyl, 3,4-Dimethoxybenzoyl, 3,4,5-T^iinethoxybenzoyl; Amino-aroyl wie o-, m- oder p-Aminobenzoyl, p-Diraethylarainobenzoyl; Arylalkanoyl wie Pheny!acetyl, 2- oder 3-Phenylpropionyl, 2-, 3- oder 4-Phenylbutyryl; Arylalkenoyl wie Cinnaraoyl; Cycloalkyl wie IiexahydroboHaoyl, Cycloalkyl-alkyl wie Cyclopontylacetyl, 3-Cyclohexyl-propiony!; Alkoxy-cavbonyl wie Metho;rycarbonyl, Aethoxycarbonyl, n-Butoxyeurbonyl; Ciii'bamoyl; Alkyl-uai-'uamoyl wie N-jn-thylcarbamoyl, Ν,Ν-Dimethyjriurbamoyl.

^209827/1109 BAD OR-GlNAL

Die Gruppe A bedeutet vorzugsweise: -CH₂-, -CI -CHCH₃-, -CH₂CH₂CH₂-, -CII(CiI₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CHC₂II₅-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CII(CH₃)CH₂CII₂-, -CII₂CH(CH₃)CK₁.-, CH₂CH₂CH(CH₃)-, HPHg)₅-, -(CH_O)₆~; sie kann ferner bei-"

₂₂₃ g_{5 6}

spielsweise folgende Bedeutung haben: -CH(CHo)CII(CH,,) -CH(C₂II₅)CH₂-, -CH₂CH(C₂H₅)-, -ClKn-C₃II₇)-, -CIKiSO-C₃II₇)-, -CIKCH₃)CII₂CH₂Ch₂-, -CH₂CIi(CII₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH CII(CII₃)CTI,,-, -CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂CII(CIi₃)-, -CH(CiI₃)CH(CII^)CIT₀.. -CH₂CH(CH₃)CII(CH₃)-, -CH(C₂II₅)CH₂CH₂-, -CH₂CH(C₂H₅)CII₂-, -CH₂CH₂CH(C₂II₅)-, -CHCn-C₃II₇)CH₂-, -CH₂CHCn-C₃H₇)-, -CHCiso-C₃II₇)CH₂-, -CH₂CIKiSO-C₃H₇)-, -CHCn-C₄H₉)-, -CIKiSO-C₄II₉)-, -CH(sek.-C₄H₉)-, -CH(tert.-C₄II₉)-, -CH(CH₃)CH₂CH₂Ch₂CH₂-, -CH₂CIK CH₃)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CHC OT₃) CH₂CH₂- , CH₂-, -Ch₂CH₂CH₂CII₂CH(CH₃)-, -Ch₂CH₂CH(CH₃)CH(CH₃).

Ar ist bevorzugt Phenyl; Alkylphenyl v/ie o~, m- oder p-Tolyl, 2,4-Dimethylphenyl, o-, m- oder p-Aethylphenyl, p-Isopropylphenyl, 2-Methy1-5-isopropy!phenyl; Alkoxyphenyl wie o-, m- oder p-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, o-, m- oder p-Aethoxyphenyl, o-, m- oder p-n-Propoxyphenyl, o-, m- oder p~I: propoxyphenyl, o-, m- oder p-n-Butoxyphenyl, o-, in- oder p~ Isobutoxyphenyl, o-, m- oder p-sek.-Butoxyphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butoxyphenyl, 3-Methoxy-4-äthoxyphenyl, 3-Aethoxy-4-methoxyphenyl, 3,4-Diäthoxyphenyl, 3,4-Di-n-propo;:yphenyl, 3,4-Di-n-butoxyphenyl, 3,4, 5-Trimetho>:yphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl; Ilalophenyl wie o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, o-, m- oder p-Broniphenyl, 2,4-Dibromphenyl, o~, ra- oder p-Jodphenyl.

X bedeutet neben Cl, Br, J oder OH vorzugsweise eiie veresterte OH-Gruppe, insbesondere eine Alkyl- oder Arylsulfoasäureestergruppe mit bis zu 10 C-Atomen wie Methansulf on;· 1-oxy, p-'i'oluolsulfoii-yloxy oder 1-Naphthylsulfonylo::y.

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Es ist auch möglich, unter reduzierenden Bedingungen mit Ausgangsverbindungen zu arbeiten, die den Formeln II oder III entsprechen, die jedoch an Stelle einer oder zweier - CIIX-IIeGt e Carbonylgi-uppen (in Form von Aldehyden, Ketonen odor Entern) enthalten, die unter den Reaktionsbedingungcn au -CHOH-Gruppen reduziert werden.

Insbesondere die gerridkettigen Piperidine der Formel I sind vorzugsweise durch Umsetzung der Verbindungen der Formel II (X = X) mit den 4-Aryl-piperidinen der Formel III.

2 3

(X und X' = zusammen NII; nachstehend als 11 Ia bezeichnet) erhältlich. Die Verbindungen der Formel II sind zum großen Teil bekannt,oder sie können leicht analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden. Primäre Alkohole (II, X OH) sind z.B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren oder ihrer E:.-ter, sekundäre und tertiäx'e aus entsprechenden Ketonen durch Reduktion oder Umsetzung mit Organometallverbindungen erhältlich. Primäre Alkohole (II, X = OH) mit höherer Kettenlänge sind ferner aus Alkoholen (II, X = OH) niederer Kettenlänge durch Kettenverlängerung erhältlich, z.B. auf folgendem Wege: ZCHgCHgOH—-=>ZCH₂CH₂Br —»

ZCH₂CH₂LIgBr } mit Acthyleno;:id) ZCII₂CII₂ CII₃ CIIgOH >

(3 Stufen, analog)

Behandeln mit Thionylchlorid, Bromwasserstoff, Phosphortribromid oder ähnlichen Halogenverbindungen liefert die entsprechenden Halogenide (II, X *= Cl oder Br). Die Jodverbin dungen erhält man z.B. durch Einwirkung von Kaliumiodid auf die zugehörigen p-Toluolsulfonsäureester. Die Sulfonyloxyverbindungen sind erhältlich aus den Alkoholen Z-A-OII durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurechloriden. Die Amine Z-A-NII₂ sind z.B. aus den Halogeniden mit Phtlialimidkalium oder durch Reduktion der entsprechenden Nitrile erhältlich.

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BAD ORIGINAL

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Die Aryl-piperidine Ilia sind größtenteils bekannt und sind z.B. erhältlich durch Umsetzung von 4-Piperidon mit metallorganischen Verbindungen der Formel M-Ar (IX), anschließende Hydrolyse zu den 4-Aryl-4-hydroxy-piperidinen sowie gewünschtenfalls nachfolgende Dehydratisierung zu 4-Aryl-3,4-dehydro-piperidinen und Hydrierung zu 4-Aryl-

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piperidinen. Verbindungen der Formel III (X und X = jeweils X) sind z.B. herstellbar durch Reduktion von Aryl-malonestern zu 3-Aryl-l,5-pentandioleh und gegebenenfalls anschließende Umsetzung mit SOCl« bzw. PBr₃.

Die Umsetzung der Verbindungen II und III verläuft nach Methoden, wie sie für die Alkylierung von Aminen aus der Literatur bekannt sind. Man kann ohne Gegenwart eines Lösungsmittels die Komponenten miteinander verschmelzen, gegebenenfalls im geschlossenen Rohr oder im Autoklaven. Es ist aber auch möglich, die Verbindungen in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels umzusetzen. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie Aceton, Butanon; Alkohole wie Methanol, Aethanol, Isopropanol, n-Butanol; Aether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Amide wie Dimethylformamid oder N-Methyl-pyrrolidon; Nitrile wie Acetonitril, gegebenenfalls auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander oder Gemische mit V.'asser, Günstig ist der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Hydroxids, Carbonats, Bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triäthylamin, Diraethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Ueberschusses der Aminkomponente Z-A-NH₂ bzw. des Piperidinderivates der Formel IHa. Die Reaktionszeit

2 0 9 8 2 7/1109 bad

liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen O und 200 , normalerweise bei 100 - 130 . Arbeitet man ohne Lösungsmittel, bei etwa 120°, so int die Umsetzung etwa innerhalb 1/2 2 Stunden beendet. Bei Verwendung von Lösungsmitteln ist mitunter ein 12 - 24-stündiges Erhitzen notwendig, um gute Ausbeuten au erzielen.

Gemäß einer Variante der vorstehenden Methode kann man eine Verbindung,die der Formel II bzw. III entspricht, aber an Stelle einer -CHX-Gruppe eine Carbonylgruppe besitzt, ins~ besondere einen Aldehyd der Formel Z-C H₀ -CIIO (m = 0 bis 5), mit einem Amiη der Formel Z-A-NH₂ bzw. IIIa unter den Bedingungen einer katalytischen Hydriex'ung umsetzen. Die Reaktionsbedingungen entsprechen den aus der Literatur für reduktive Alkylierungen bekannten; als Zwischenprodukte entstehen vermutlich die entsprechenden Aldehyd-amraoniake. Die genannten Carbonylverbindungen, insbesondere die genannten Aldehyde, sind z.B. durch Oxydation der entsprechenden primären bzw. sekundären Alkohole der Formel II bzw. Ill (X = OH) oder durch Hydrierung der entsprechenden Säurechloride in Gegenwart von Pd/BaSO.-· Katalysatoren zugänglich.

Eine Umsetzung von Nitrilen der Formel IV mit Organometallverbindungen der Formel V (vorzugsweise Gi'ignard-Verbindungen der Formel Ii -Mg-Hai) oder von Piperidonen der Formel VIII mit Organomotall-verbiudungen der Formel IX führt ebenfalls zu den Verbindungen der Formel Ϊ.

7 Π 9 8 2 7 / 1 I l.i ·) BAD ORIGINAL

Nitrile der Formel IV sind aus den entsprechenden Aldehyden der Formel Z-(C_nH_2n)-CIIO durch Ueberführung in die Bisulfit-verbindung, und aufeinanderfolgende Umsetzungen mit einem 4-Aryl-piperidin der Formel IXIa und mit Alkalimetallcyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, erhältlich. Geeignete Organometa1I-verbindungen der Formel V sind in erster Linie Methylmagnesiumbromid, -Chlorid und -jodid, Aethylmagnosiumchlorid, -bromid und -jodid, n~Propylraagnesiumchlorid, -bromid und -jodid, Isopropylnagnesiumchlorid, -bromid und -jodid, n-Butylmagnesiumchlorid, -bromid und -jodid, ferner Methyl-, h Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- und n-Butyl-lithium. Die Piperidine VIII sind z.B. durch Reaktion von 4-Piperidon mit Halogeniden der Formel Z-A-IIaI erhältlich. Bevorzugte Organometallverbindungen der Formel IX sind Phenyllithium, Phenylmagnesiumchlorid, -bromid und -jodid sowie die entsprechenden o-, in- und p-Tolyl- sowie o-, m- und p-Metho;;yphenylverbindungen.

Die Nitrile IV bzw. die Piperidone VIII werden mit den Organometallverbindungen V bzv/. IX in der Regel umgesetzt, indem man das Nitril bzw. Piperidon in Lösung oder in fester Form zu einer Lösung der Organometallverbindung langsam, gegebenenfalls unter Kühlung, hinzugibt und anschließend das w erhaltene Gemisch bis zur Beendigung der Umsetzung erwärmt bzw. kocht. Als Lösungsmittel sind in erster Linie Aether wie Diäthyläther, Diisopropyläther oder Tetrahydrofuran, ferner Anisol, Dibenzyläther, Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid geeignet, ferner auch höhere Aether oder Kohlenwasserstoffe sowie Gemische dieser Lösungsmittel untereinander. In manchen Fällen empfiehlt sich der Zusatz von anorganischen Salzen, wie Magnesiumbromid oder Kupfor(I)chlorid. Reaktionszeit und

0'J ί .' V .' i I 0^c) BAD ORIGINAL

Temperatur sind nicht kritisch; in der Regel wird die Umsetzung jedoch bei Temperaturen zwischen 0° und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und ist nach 1/2 bis 48 Stunden, vorzugsweise nach 4~ bis 6-stündigein Kochen, beendet. Die Aufarbeitung erfolgt durch Hydrolyse des Gemisches, beispielsweise mit Wasser, verdünnten Säuren oder Ammoniumchloridlösung, und anschließende Isolierung der Basen oder ihrer Salze.

Verbindungen der Formel VI werden mit Hydrazinen bzw. Thioamiden der Formel VII in der Regel umgesetzt in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, einem Alkohol wie Methanol, Aethanol oder Aethylenglykol, einem Aether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder einem Amid wie Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, bei Temperaturen zwischen O und 200°, vorzugsweise der Siedetemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls unter Druck. Als funktioneile Derivate eignen sich an Stelle von VI z.B. die zugehörigen Mono- und Diketale (insbesondere Aethylenke tale), Mono- und Di-enolacylate (insbesondere Enolacetate und andere Enol-alkanoate, worin die Alkanoylgruppe bis zu 6 C-Atome besitzt), !.lono- und Di-enoläther (insbesondere Mono- bzw. Di-alkyl-enoläther, worin die Alkylgruppe bis zu 6 C-Atome besitzt, z.B. Mono- bzw. Di-methyl- bzw. -äthyl-enoläther), Mono- bzw. Di-enamine (z.B. von Ammoniak, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder IHa abgeleitete Enamine) , an Stelle von VII die entsprechenden N-Acylderivate (worin die Acylgruppe vorzugsweise bis zu 7 C-Atome besitzt, insbesondere die Acylhydrazide der Formel R -NH-NH-Acyl). Geeignete Verbindungen der Formel VII sind insbesondere Hydrazin, dessen Hydrat, Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- und Isobutylhydrazin und deren Säureadditxonssalze, insbesondere deren Hydrochloride,

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Thioformaraid, Thioacetamid, Thiopropionamid, Thiobutyraiaid, Thioisobutyramid, Thiovaleramid und Thioisovaleramid.

Man gelangt ferner zu 3,4-Dehydropiperidin-Derivaten der

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Formel I (B und B ~- zusammen C-C-Bindung), indem man aus

Verbindungen der Formel X unter Ausbildung einer Doppelbindung HE abspaltet. Entsprechend der Definition von E kann es sich z.B. handeln, um eine Abspaltung von Halogenwasserstoff, Wasser (Dehydratisierung), einer Carbonsäure ψ oder einer anderen Säure oder von Ammoniak.

Falls einer der Reste E = Hai ist, kann dieser Substituents unter basischen Roaktionsbedingungen leicht eliminiert werden. Als Basen können verwendet werden: Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate, Alkoholate, wie z.B. Kalium-tert,-butylat, Amine, wie z.B. Dimethylanilin, Pyridin, Colliriin oder Chinolin; als Lösungsmittel benutzt man z.B. Benzol, Toluol, Oyclohexan, Methanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder tert.-Butanol. Die als Basen verwendeten Amine können auch im Ueberschuß als Lösungsmittel eingesetzt werden« Bedeutet der eine der Reste E eine OH--fe Gruppe, so benutzt man als wasserabspaltende Mittel vorzugsweise POCl₀, Polyphosphorsäure, Ameisensäure, Perchlorsäure, Acetanhydrid, FOCl₀, P_f,0_r, Molekularsiebe, gesinterte Aluminiumoxido sowie andere dehydratisierende Oxide wie i»iO„ oder auch KIISO.. Der Zusatz eines Lösungsmittels kann von Vorteil sein. Die V/asserabspaltung kann auch unter Säure-Katalyse durch azoolrope Entfernung des gebildeten Y/asins erfolgen. DIo Eliminierung von Alkyl-, Acyl-, Alkylsuliouylsowio Alko:-:y£->ul fonyl-oxy- oder Ami no- Kosten kann unter ii Unlieben BcMtingungen duj'chgeiiUu't uercUni. Eine Eliminierur.;-; von SuIf ousäure-Pio:;! en, z.B. die der I.Ici-jylate oder Tosylate, erfolgt !:ichoiiend durch Korhon in Diine. Ihy] formriHid oder Di-

^209827/1109 BADOR^AL

methvlsulfoxid mit Alkaliwetallcarbonaten, z.B. Li₀CO₀, oder mit Kaliumacetat. Ammoniak kann bereits durch Erhitzen der Salze der entsprechenden Aminoverbindungen (insbesondere der 4-Aminodorivate) abgespalten werden. Eine Desaminierung kann auch erfolgen durch Pyrolyse der mit Phenylsenföl erhältlichen Phenylthioharnstoff-Derivate oder auf enzymatischem Wege. Die Eliminierung von HE aus X erfolgt generell.bei Temperaturen zwischen O und 250, vorzugsweise zwischen 50 und 200 . Dafür sind Reaktionszeiten von 10 Minuten bis 4 Tagen erforderlich.

Die Verfahrensprodukte der Formel I sind ferner erhältlich durch Behandeln eines Tetrahydro-l,3-oxazins der Formel XI mit einer Säure, z.B. mit Salzsäure, Brom- oder Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure. Man arbeitet zweckmäßig bei Temperaturen zwischen Raum- und Siedetemperatur, insbesondere zwischen GO und 120 in wässerigem oder wässerig-alkoholischem Medium; dabei sind Reaktionszeiten von vorzugsweise zwischen 1 Stunde und 14 Tagen erforderlich. Bei milderen Bedingungen (z.B. mit verdünnteren Säuren wie 20 %iger Salzsäure und bei kürzeren Reaktionszeiten) entstehen die 4-Piperidinole I (B¹ = H, B² = OH),

1 die aber leicht zu den 3,4-Dehydro-piperidinen I (B und B zusammen = C-C-Bindung) dehydratisiert werden können. Man isoliert vorwiegend (oder allein) die letztgenannten, wenn man unter kräftigeren Bedingungen, z.B. mit konzentrierter Salzsäure bei 100°, arbeitet. Die Ausgangsstoffe XI sind z.B. durch Umsetzung von a-Methylstyrol (bzw. dessen im Phenylkern substituierten Derivaten) mit 2 Mol Formaldehyd und 1 Mol Z-A-NII₀ erhältlich; das so erhaltene Reaktionsgemisch kann auch direkt mit Säure behandelt werden, wobei man die Verbindungen XI nicht isoliert.

BAD 2098?7/1109

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I zu erhalten, indem man von einem Vorprodukt ausgeht, das zusätzlich oder anstelle von Wasserstoffatomen eine oder mehrere reduzierbare Gruppe(n) und/oder C-C- und/oder C=N-Doppelbindungen und'öder C^C-Dreifachbindungen enthält, und dieses mit reduzierenden Mitteln behandelt, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -80 und + 250 in Gegenv/art mindestens eines inerten Lösungsmittels.

Reduzierbare (durch Wasserstoff ersetzbare) Gruppen sind t insbesondere Cl, Br, J; Sauerstoff in einer N-Oxy-, Epoxy- oder Carbonyigruppe; Schwefel in einer Thiocarbonylgruppe; Hydroxyl; Mercapto; Amino; durch einen Kohlenwasserstoffrest substituiertes Hydroxyl, Mercapto oder Amino; N-Benzylgruppen. Es ist grundsätzlich möglich, Verbindungen, die nur eine, oder solche, die nebeneinander zwei oder mehr der oben angeführten Gruppen bzw, Mehrfachbindungen enthalten, reduktiv in eine Verbindung der Formel I überzuführen. Vorzugsweise bedient man sich hierzu des katalytisch erregten oder naszierenden Wasserstoffes oder komplexer Metallhydride, ferner der Reduktion nach Clemmensen oder Wolff-Kishner,

Beispielsweise kann man Chlor- oder Bromatome am Phonylring P oder am Ring der Gruppe Z oder in der Kette durch katalytische Hydrogenolyse oder durch Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln entfernen und durch Wasserstoff ersetzen.

Weiterhin kann man Pyridiniumsalze der Formel

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BAD OR'O'NA.L

worin

An ^ ein Anion, vorzugsweise Cl ^ ader Br ^

bedeutet

gegebenenfalls stufenweise (zunächst mit NnBH. zum entsprechenden 3,4-Dehydropiperidin, das anschließend katalytisch hydriert werden kann) oder einstufig (durch katalytischem Hydrierung) zu Verbindungen der Formel I reduzieren.

Ferner kann man Verbindungen, die eine Aldehyd-Ammoniak-, Keto- oder Amid- bzw. Lactamgruppierung im Piperidinring oder der Alkylenkette enthalten, zu Verbindungen der Formel I reduzieren. Es ist z.B. möglich, 4-Ary!-piperidine der Formel HIa mit Säurehalogeniden der Formel Z-C_mH_Om-COHaI (die gegebenenfalls in der Alkylenkette eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten können) zu den entsprechenden Amiden umzusetzen, deren Carbonylfunktion dann mit komplexen Hydriden, wie Lithiumaluniiniumhydrid oder K;.trium—bis-(2-metho::y-äthoxy)-aluminiu:ndihydrid, (und deren Doppelbindungen durch katalytisch^ Hydrierung) reduziert werden kann. Ketone der Formel Z-CO-H (U bedeutet hier den Rest dos sonst der Formel I entsprechenden Moleküls) sind z.l'. erhältlich durch Umsetzung von Kurilen der Formel 7--CN mit Organometallverbindungen der i'ormel Ii-U, die ihrerseits durch Alkylierung von d-Aryl-pipcridinen der Formel 11 Ia mit /.,Β. Di.lK'lo-alkancn wie i.-Broin-3-cM orpropan und anschließende 'Olallierung herge-'.tcllt werden können. .' Jidere als '-u: ^:;:;ui!ii::· i off e für die Ked'fi, Ii.on geei'niote Kolon·? können hi.vi'.'ier.l eJ J t werden durch Hon¹;tion von V-: ι bindungon der Formel Ilia mil z.B. ChloracetonilriJ, Brciinrics ti.mi t ri 1 odor Acrylnitril und Umsot.z.ung der erh"lvonen .1- (<■*- Cynnall.yl/)--'J-nry.l—])i porid j nc mi t OrganoMOta] 1-verlM-nvlungcu, >;.B, 3,4-1 \'*thylend i.u-,-yben.c,;·'] :i ithium.

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BAD 0^oiniNAL

20608Ί6

Diese Ketone können durch Hydrierung oder nach ViOlff-Kishner in die Verbindungen der Formel I übergeführt werden. Es ist auch möglich, die Umsetzung stufenweise vorzunehmen; z.B. kann man die Ketone vor der Hydrierung in die Thioketale überführen, oder man kann sie zu den entsprechenden Carbinolen reduzieren, diese dehydratisieren und die erhaltenen Olefinverbindungen, die der Formel I entsprechen, aber in der Seitenkette eine Doppelbindung enthalten, dann hydrieren.

} Für katalytische Hydrierungen sind als Katalysatoren beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren, geeignet, zur Reduktion von Carbonsäurederivaten darüber hinaus auch Mischkatalysatoren wie Kupferchromoxid. Die Edelmetallkatalysatoren können auf Trägern (z.B. Platin oder Palladium auf Kohle, Palladium auf Calciumcarbonat oder Strointiumcarbonat) , als Oxidkatalysatoren (z.B. Platinoxid), oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und Kobaltkataly.satoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur, oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Tem-

^ peratur und/oder erhöhtem Drude durchgeführt worden.

Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen -80 und + 150 , in erster L .nie zwischen Raumtemperatur und +100 . Die Umsetzung wird zweckmäßig im sauren, neutralen oder basischen Bereich und in Gegenwart einer-. Lösungsmittels, wie Wasser, Methanol, Aethanol, Isopropanol, n-Butanol, Aothylacetat, Dio;:an, Essigsäure oder Tetrahydrofuran, durchgeführt; man kann auch Gemische dieser Lösungr;niitte] untereinander anwenden.

^209827/1109 BADCRiG₁NAL

~ 21 -

Znr Hydrierung können die freien Basen oder die entsprechenden Salze, beispielsweise die Hydrochloride eingesetzt v/erden. Die Bedingungen der Hydrierung müssen so gewählt werden, daß die aromatischen bzw. heteroaromatischen Systeme dabei nicht ebenfalls angegi^iffen v/erden, was keine Schwierigkeiten bereitet; bei dex¹ Hydrierung von Mehrfachbindungen arbeitet man ciahex- vorzugsweise bei Normaldruck in der Weise, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht.

Wird als Reduktionsmittel nascierender Wasserstoff verwen-

det, so kann man diesen z.B. durch Behandlung von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So kann man z.B. ein Gemisch von Zink mit Säure oder Alkalilauge, von Eisen mit Salzsäure oder Essigsäure oder von Zinn mit Salzsäure verwenden. Geeignet ist auch die Verwendung von Natrium oder einem anderen Alkalimetall in einem Alkohol wie Aethanol, Isopropanol, Butanol, Amyl- oder Isoamylalkohol oder Phenol. Man kann ferner eine Aluminium-Nickel-Legierung in alkalisch-wässeriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Aethanol, verwenden. Auch Natx'ium- oder Aluminiumamalgam in wässerigalkoholischer oder wässex'iger Lösung sind zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs geeignet. Die Umsetzung kann auch in heterogener Phase durchgeführt werden, wobei man zweckmäßig eine wässerige und eine Benzol- oder Toluol-Phase verwendet. Die angewendeten Iieaktionstemperaturen liegen z.B. zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

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BAD ORiGINAL

Als Reduktionsmittel können ferner komplexe Metallhydride, wie LiAlH₄, gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren wie BFo, AlCIo oder LiBr, zur Anwendung kommen. Man arbeitet zweckmäßig in Gegenwart einen inerten Lösungsmittels wie Aether, Tetrahydrofuran, Di-n-butyläther, Aethylenglykoldimethyläther. Man reduziert vorteilhaft zwischen -30° und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, Die Zersetzung der gebildeten Metallkomplexe kann auf übliche Art, z.B. mit feuchtem Aether oder einer wässerigen Ammoniumchloridlösung, fe erfolgen.

N-Benzylgruppen können reduktiv auch mit Natrium in flüssigem Ammoniak abgespalten werden.

Es ist ferner möglich, eine oder mehrere Carbonylgruppen nach den Methoden von Clemmensen oder Wolff-Kishner zu CH₂-Gruppen zu reduzieren. Bei der Reduktion nach Clemmensen behandelt man die Carbonylverbindungen z.B. mit einem Gemisch von Zink und Salzsäure, amalgamiertem Zink u^d Salzsäure oder Zinn und Salzsäure entweder in wässerig-alkoholischer Lösung oder in heterogener Phase mit einem Gemisch von V/asser und Benzol oder Toluol. Die Umsetzung wird zweckmäßig durch W Kochen des Reaktionsgeraisches zu Ende geführt. Im übrigen kann man entweder das Metall vorlegen und die Säure zutropfen oder umgekehrt die Säure vorlegen und das Metall portionsweise zugeben. Die Reduktion nach Wolff-Kishner kann durch Behandlung der Carbonylverbindungen mit wasserfreiem Hydrazin in absolutem Aethanol im Autoklaven bzw. Bombenrohr erfolgen, wobei die Reaktionstemperaturen auf 250 gesteigert werden können. Als Katalysator wird vorteilhaft Natriumalkoholat

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verwendet. Die Reduktion kann auch nach der Methode von Huang-Minion variiert werden, indem man mit Ilydrazinhydrat als Reduktionsmittel in einem hochsiedenden, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthylenglykol oder Triäthylenglykol, sowie in Gegenwart von Alkali, wie Natriumhydroxid, umsetzt. Das ReaktionsgemiBch wird in der Regel etwa 3-4 Stunden gekocht. Anschließend wird das Wasser abdcstilliert und das gebildete Hydrazon bei Temperaturen bis zu etwa 200° zersetzt.

Die Vt'olff-Kishner-Reduktion kann auch bei Raumtemperatur in Dimethylsulfoxid mit Hydrazin ausgeführt werden.

Funktionelle Derivate von Verbindungen der Formel I, die sonst der Formel I entsprechen, aber an Stelle mindestens eines H-Atoma oder einer OII-Gruppe eine solvolytisch abspaltbare Gvuppe enthalten, können nach in der Literatur beschriebenen Methoden zu den Verbindungen der Formel I solvolysiert, insbesondere hydrolysiert werden. Z.B. können N-Acyl-pyrazolyl-derivate (worin die Acylgruppe vorzugsweise 1-10 C-Atome besitzt) in die entsprechenden in der 1-Stellung des Pvrnsolriiiges unsubstituierten Pyrazolderivate, Ester bzw.

1

Halogenverbindungen entsprechend der Formel I (B oder B =

1 OAcyl bzw. Hai· in Hydroxypiperidinderivate (I, B oder B = OH) umgewandelt werden. Eine Hydrolyse kann in saurem, neutralem oder alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen O und 200 , vorzugsweise bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels, durchgeführt werden. Als saure Katalysatoren eignen sich

209827/1109 BAD OR_(e,_NAL

beispielsweise Salz-, !Schwefel-, Phosphor- oder Broimvasserstof /'säure; als basische Katalysatoren verwendet man zweckmäßig Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Ammoniak. Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Y/asser; niedere Alkohole v/ie Methanol, Aethanol; Aether v/ie Tetrahydrofuran, Dioxan; Amide wie Dimethylformamid; Nitrile wie Acetonitril; Sulfone wie Tetramethylensulfon; oder"deren Geraische, besonders die Wasser enthaltenden Gemische. Eine Hydrolyse erfolgt aber bereits beim Behandeln mit Wasser allein, insbesondere in der Siedehitze; vor allem tertiär gebundene Halogenatome (z.B. I, Cl oder Br an Stelle

von B ) können so leicht abgespalten werden. Dabei bilden sich die entsprechenden Carbinole. Die erforderlichen Reaktionszeiton liegen im allgemeinen zwischen 1 Stunde und 14 Tagen,

In analoger V/eise kann man solvolytisch abspalt.bare Gruppen auch durch Alkoholyse, Ammonolyse, Aminolyse entfernen.

Eine (bzw. mehrere) Aminogruppc(n), die in einer sonst der Formel I entsprechenden Verbindung an Stelle mindestens eines Halogenatoms oder einer OH-Gruppe enthalten ist (bzw. sind), kann (bzw. können) diazotiert und anschließend durch Halogen bzw. OH ersetzt werden. Diese Umsetzungen erfolgen zweckmäßig nach den in dor Literatur beschriebenen Methoden. Γιο kann eine im Rest Ar befindliche Aminogruppe mit einem Salz, z.B. NaNO₀, oder einem niederen Ester, z.B. Butylnitrit, der salpetrigen

2 0 9 8 2 7/1109 _{ßA0 0B}iGiNAL

Säure, vorzugsweise in wässerig-salzsaurer Lösung bei Temperaturen zwischen -IO und +20° diazotiert v/erden. Anschließend wird die Diazoniumchlorid-Gruppierung, zweckmäßig nach der Methode von Sandmeyer mit Cu₂Cl in siedendem wässerigem Medium, gegen Chlor ausgetauscht. Eine in einer sonst der Formel I entsprechenden Verbindung

1 2
anstelle von B oder B vorhandene Aminogruppe kann durch Diazotierung, zweckmäßig unter den oben genannten Bedingungen, und anschließendes· Erhitzen bis zum Ende der Stickstoffentwicklung in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden.

Weiterhin kann ein 3,4-Dehydro-piperidin-derivat der

1 2
Formel I (B und B = zusammen eine C-C-Bindung) hydratisiert werden, wobei eine 3-Hydroxyverbindung der Formel I

1 2

(B - OH, B = II) bzw. eine 4-IIydroxyverbindung der Formel I

1 2

(B = H, B = OH) erhalten wird. Die 3-Hydroxyvorbindungen entstehen z.B. durch Hydroborierung der 3,4-Dehydro-piperidinderivate mit BoHg und anschließende Oxydation der erhaltenen Organobor-verbindungen (Formel I, aber -BH₂ an Stelle von B ) mit alkalische*· HoOg-Lösung oder Persäuren. Hierzu kann man Diboran in eine Lösung des 3,4-Dehydro-dorivats einleiten, oder man erzeugt es in der Lösung in situ. So fügt man beispielsweise ein komplexes Borhydrid, wie

NaBH. oder LiBH., und eine Lewis~Säure, wie BCl₀, BF₀-4 4 ο J

Aetherat oder AlCl,., zu einer Lösung der 3,4-Dehydroverbindung in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran,

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Diäthylenglykoldiraethyläther (Diglyine) oder Triäthylenglykol-dimethyläther (Triglyme), bei Temperaturen zwischen -80 und dem Siedepunkt des Lösungsmittels hinzu und spaltet, gegebenenfalls nach Zersetzung des überschüssigen komplexen Hydrids mit Wasser, die entstandene Organobor-Verbindung mit H₀O₀ unter Zusatz einer Base, wie NaOII, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 20 und 60 . An Stelle des Diborans kann man auch Aluminiumalkyle einsetzen, die sich in analoger V/eise addieren und oxydativ spalten lassen,

" 4-Hydroxy-piperidin-derivate sind aus den 3,4-Dehydroverbindungen z.B. erhältlich, indem man an die 3(4)-Doppelbindung Halogenwasserstoff anlagert (z.B. mit HBr in Essigsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 30 ) und die erhaltene 4-Halogenverbindung, die nicht isoliert werden muß, durch Behandeln mit Wasser oder Basen hydrolysiert.

Eine Verbindung der Formel I mit freier NH-Gruppe kann mit einem Acylierungsraittel in das entsprechende N-Acylderivat übergeführt werden. Als Acylierungsmittel eignen sich insbesondere die entsprechenden Halogenide (z.B. fe Acylchloride oder -bromide) und Anhydride, ferner auch gemischte Anhydride der betreffenden Säuren mit Kohlensäurehalbestern (z.B. Acetyl-äthyl-carbonat) oder Ketene. Man acyliert vorteilhaft in Lösung bzw. Suspension und verwendet als inerte Lösungsmittel z.B. Wasser; Alkohole, insbesondere Methanol oder Aethanol; Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol; Halogenkohlenwasserstoffe wie 1,2-Dichloräthan oder Chlorbenzol; Ester wie Aethylacetat; Nitrile wie Acetonitril;

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Amide wie Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel, meist in Gegenwart eines basischen Katalysators, z.B. -eines Alkali- oder ürdalkaliiuclallhydrorids wio NaOII, KOH oder Ba(OII)₀, eines Alkalimetallcarbonate wie K₉CO,, oder einer organischen Base wie Pyridin. Die Acylierungs-

temperaturen liegen zwischen -20 und + 100 , vorzugsweise zwischen -5° und +40°.' Besonders vorteilhaft ist es, unter wasserfreien Bedingungen zu arbeiten und z.B. das Acylhalogenid bei 0 zu einer wasserfreien Lösung der NII-Verbindung in Pyridin zu tropfen, Die Reaktionszeiten variieren zwischen 1 Stunde und 4 Tagen.

Verwendet man ein Säureanhydrid als Acylierungsmittel, so kann man auch ein Hydrochloric! der eingesetzten NH-Verbindung nach Zugabe der berechneten Menge Natriuinacetat in wässeriger Lösung bzw. ίυsponsion bei 40 - CO acylieren. Verwendet man überschüssiges Säureanhydrid als Lösungsmittel, so wird die Reaktion durch Zusatz von konzentrierter H₂SO oft beschleunigt.

Die Acylierung kann auch mit Estern, vorzugsweise Methylestorn der entsprechenden Säuren durchgeführt werden. Man arbeitet in einem der oben angegebenen Lösungsmittel oder überschüssigem ^.ter. Die Ilen'rl ionstempera türen liegen vorzugsweise zwischen -20° und 100°.

Verwendet man Ketene als Acylierun:;s;niltel, so kann das Koten unter Eiskühlung zu einer wässerigen Suspension dex¹ NH-Verbindung- getropft werden. JJ- ist aber vorteilhafter,

2 0 9 8 2 7 / 1 1 Π 9 _{BAD 0R|GlNAL}

— °8 —

in einem organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur zu acylieren, z.B. durch Zutropfen des Ketens zu einer siedenden Lösung; der NlI-Verbindung in ^etliylenchlorid.

Die erhaltenen Produkte der Formel I werden z.B. durch Extraktion aus den "ieaktionsgemischen isoliert und in der Regel durch Destillation oder Kristallisation der Hasen oder ihrer Salze, vornehmlich der Hydrochloride, gereinigt. Auch chromatographische Methoden sind zur Isolierung und Reinigung anwendbar.

Ein nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenes Piperidinderivat der Formel I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, z.B. aliphatisch^, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Aepfelsäure, Aminocarbonsäuren, fiuiiaminsäure, Benzoesäure, Lalicyisäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Aethansulfonsäure, Aethandisulfonsüure, ß-Hydroyyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphtha 1in-mono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Broriuvösserstoi f säure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure vorwendet werden. Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch

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_ 29 -

Behandlung mit starken B:isen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, erhalten werden.

Eine Base der Formel I kann durch Behandeln mit Quaternierungs-mitteln in die zugehörigen quartären Ammoniumsalze umgewandelt werden. Für die Quaternierung eignen sich z.B. Alkylierungsmittel, in denen die Alkylgruppe vorzugsweise 1-8 C-Atome besitzt, z.B. Methylchlorid, -bromid oder-jodid, Dimethylsulfat, Aethylchlprid, -broraid oder -jodid, Diäthylsulfat, Propyl-, Isopropyl- und n-Butylchlorid, -bromid oder jodid. Man arbeitet unter Bedingungen, wie sie in der Literatur beschrieben sind, z.B. durch Umsetzung der Komponenten in einem inerten Lösungsmittel wie Aether oder einem niederen Alkohol bei Temperaturen zwischen O und 100°.

Falls die Verbindungen der Formel I ein Asymmetriezentrum enthalten, liegen sie gewöhnlich in racemischer Form vor. Weisen die Verbindungen zwei oder mehrere Ar.ymmetriezentren auf, dann fallen sie bei der Synthese in allgemeinen als Gemische von Hacematen an, aus denen man die einzelnen Eacemate beispielsweise durch mehrmaliges Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln isolieren und in reiner Form gewinnen kann.

Solche Itacemate können mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Zum Beispiel kann man Salz-Diastereomere der Basen der Formel I mit optisch aktiven Säuren, wie D- und L-V.'cinsäure, Dibenzoyl-D- und -L-W' insäure, Diacety 1-D-und -L-W^insäure, ß~Camphersulfoiisäure, D- und L-Mandelsäure, D- und L-Aepfelsäure oder D- und L-Milchsäure bilden. Der Unterschied in der Löslichkeit

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BAD

der anfallenden Diastereomeren erlaubt die selektive Kristallisation der einen Form und die Regeneration der jeweiligen optisch aktiven Verbindung der Formel I aus dem Geraisch,

Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind,

^ Die neuen Verbindungen der Formel I und/oder gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze bzw. quartären '.mmoniumsalze können im Gemisch mit festen, flüssigen und oder halbflüssigen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trögersubstanzen kommen Solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in ueaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vnseline, Cholesterin, usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Sus-·

)) Pensionen, Emulsionen oder Implantate. Mr die enterale Applikation können ferner Tabletten, Dragees, Sirupe und Säfte, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Ρυίfersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und'oder Aromastoffen versetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0,1 bis 50 mg pro Dosierung.soinheit appliziert.

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_ ΟΊ _

Beispiel 1

a) G, 5 g 4-(2-Chloräthyl)-pyrazol /öder 8,8 g 4-(2-Bromäthyl)~ pyr'azol7 und 16,9 g 4-Phenyl-3,4-debydro~piperidin werden gemischt und auf 120 - 130' erhitzt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion und Erkalten wird mit Aether verrieben und der Niederschlag (Hydrochlorid des 4-Phenyl~3,4-dehydro-piperidins) abgesaugt. Das Filtrat wird eingedampft und das erhaltene rohe^-.^/2-(Pyrazolyl-4)-äthy_;L7-4-phcnyl-3,4-dehydro-piperidin in das Monoinaleat übergeführt. F. 160 - 162°.

Analog erhält man mit 4-Phenylpiperidin, 4-Phenyl-3,4-dchy-dro-piperidin bzw. 4-p-Methoxyphonyl-piperidiii:

aus 3-(2-Chloräthyl)-pyrazol:

1_/2-(Pyrazoly 1-3 )-ät hy 1"7"-4-PhOiIy !-piperidin 1-/2-(Pyrazolyl-3)-äthyl^r-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin,

F. 113°; Dihydrochlorid-Monohydrat, F. 2o8 - 210°; 1-^2-(Pyrazoly 1-3 )-äthy].7'-4-p-inetho;:yphenyl-piperidin;

aus 3-(2-Chloräthyl)-5-methyl-pyrazol:

1-- ^/72- ( 5-Met hy 1- py razoly 1- 3 ) - iit hy 3.7- 4- pheny 1-piper id in;

F, 103 - 10-l°;Dihydrochlorid, F. 213 ~ 214°; l_/5_(5-Methyl-pyra3olyl-3)-nthy3_:7_4-phenyl-3,'i-dehydrO" piperidin, F. 63°; !Jonomaleat, F. 134-136°: i.tono-

succinat, F. 110-111°;
l_/^2-(5-Met hy 1-pyrazoly 1-3)" ät hy 1.^-4-P-InOtIiOXy pheny 1-piperidin;

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aus 3-(2-Chlorpropyl)-5-methyl-pyrazol (24 Stunden bei 100°):

1-/T-(5-Methy1-pyrazolyI-3)~propyl-(2^7-4-phony1-piperidin 1-/T-(5-Methy1-pyrazoly1-3)-propyl-(227-4-pheny1-3,4-dehydro-

piperidin
l-^/T-(5-I.Iethyl-pyrazolyl-3)"propyl-(22'^?-4-p~raethoxyphenyl-

piperidin

aus 4-(2-Chloräthyl)-pyrazol:

ψ l~/2~(Pyrazolyl-4)-äthyl7-4-phenyl-piperidin, Monomaleat, ·,

F. IGO - 162°;
1-/2"- (Pyrazoly 1-4 )-ät hy l7-4-p- met hoxypheny !-piperidin;

l-Methyl-4-(2-chloräthyl)-pyrazol:

1-/2"-(1-Methy 1-pyrazoly 1-4 )-äthyl7~4-pheny !-piperidin, Monomaleat, F. 125 - 127°;

1-/2-(1-Hethy1-pyrazoly1-4)-äthy^7-4-pheny1-3,4-dehydropiperidin, Monomaleat, F. 95 - 97°;

1-/2-(1-Methy1-pyrazoly1-4)-äthyl7~4-p-methoxypheny!-piperidin;

aus l-Methyl-4-(3~chlorpropyl)-pyrazol:

l_/3"_(l_j.5ethyl-pyrazolyl-4)-propyl7-4-phenyl-piperidin;

Dihydrochlorid, F. 130°;
1-/3-(1-Methy1-pyrazoly1-4)-propy Ί7-A-phenyl-3,4-dohydro-

pipcridin
l„/3~(1-Mcthy3-pyrazoly1-4)-propyl7-4-p-methoxypheny1-

piperidin

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aus l,3-Dimethyl-5-(2-chloräthyl)~pyrazol:

l-/2-(l,3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-äthy37-4-phenyl-piperidin l-/32-(l,3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-äthyl7-4~phenyl~3,4-dehydro-

piperidin
1-/2- (1,3-Dimethy l-pyrazolyl-5)~ äthy 1.7-4- p-mothoxyphenylpiperidin

aus l,3-Dimethyl-5-(2-chlorpropyl)-pyrazol (24 Stunden bei 120°):

■> l-/T-(1,3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-propyl-(227~4-phenyl-piperidin 1-/T-(1,3-Dimethyl-pyrazolyl-5)~propyl~(2^7-4-pheny1-3,4-

dehydro-piperidin
l-£T-(lj3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-propyl-(2V-4-p-methoxyphenyl-piperidin

aus 1,3-Dimethyl~5-(4-chlorbutyl)-pyrazol:

l-/~4-( 1,3-Dimet hy l-pyrazolyl-5)-buty]_;7-4-pheny !-piperidin .i_/4_(l,3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-butyl7-4-phenyl-3,4-dehy-

dro-piperidin, Dihydrochlorid-monohydrat, F. 196 - 198 ; l-/¥- (1,3~Dimethyl-pyraz,olyl-5)-butyl7-4-p-methoxyphenylpiperidin

aus 4-IIothyl-5-(2-chloräthyl)-thiazol:

1-/2"-(4-Me thy I- thiazolyl- 5 )-äthyl7-4-pheny !-piperidin, Dihydrochlorxd, F. 233° (Zersetzung.bei 211° Sintern);

l_/2-(4-Methy1-thiazolyl-5)-äfchy27-4-phcny1-3,4-dehydropiporidin, Dihydrochlorxd, F. 249-252° (Zersetzung);

l_jiy-(4-Mothyl-thiazolyl-5)-äthyl.7»4-p-methoxyphenylpiperid Ln

2 0 9 8 2 7 / 1 1 Q 9 _Λβ^,κ,_Δι ■

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aus 2,4-Dimethyl-5-(2-chlorpropyl)-thiazol (2 Stunden bei 180°):

1-/X-(2,4»Dimethyl-thiazolyl-5)-propyl-(227-4-pheny1-piporidin l-/T-(2,4-Dimethyl-thiazolyl-ö)-propyl-(227-4-phenyl-3,<r-de-

hydropiperidin
1-/^T-(2,4-Dimet hy 1-thiazolyl-5)-propyl-(227-4-p-methoxyphenylpiperidin

aus 2,4-Dimethyl-5-(4-chlorbutyl)-thiazol:

W l-/4"-(2,4-Dimethyl--thiazolyl-5)-butyl7-4-phenyl-piperidin, ■

Dihydrochlorid, F. 186 - 188°;
l-/?-(2,4-Dimethyl-thiazolyl-5)-buty]_:7-4-phenyl-3,4-dehydro-

piperidin, Dihydrochlorid, F. 235 - 237°; l-/4"-(2,4-Dimethyl-thiazolyl-5)-butyl7-4-p-methoxyphenyl~ piperidin

aus l-(3,4-Methylendioxyphenyl)~2-chlor-propan (24 Stunden bei 100°):

1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(4-phenyl-piperidino)-propan, Hydrochlorid, F. 234-236°;

l-(3,4-I!ethylendioxyiohenyl)-2-(4-phenyl-3,4-dehydro-piperi~ ) dino)-propan, Hydrochlorid, Kein F. bis 215 ;

l-(3,4--Methylendioxyphenyl)-2-(4-p-methoxyphenyl-piperidino)-

propan

aus l-(3, 4-Mothylendioxyphenyl)--4~chlor-butan:

l-(3,4-Methylendioxyphonyl)-4-(4-phenyl-piperidino)-butan l-(3,4~f.Iethylendioxyphenyl)-4-(4-phonyl-3,4-dehydro-piperi-

dino)-butan
l-(3,4-Met.hylendioxyphenyl)-'i-(4-p-methoxyphenyl-piperidiiio)-butan, Μοηοιη;υ.(,·ίΐϋ, F. 134-135 .

An ,Stelle der Chlor-Verbindungen können auch die entsprechenden Broi.i« oder Jodverbinckin^eii als A us [janney tof t'e verwendet werden,

20 9 8 27/1 109

b) 1 g l-/^-(5-i.Iethyl-pyrazolyl-3)«äthyl7-4-phenyl-3,4«dGhydropiperidin wird in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung mit O,G ml absoltitem Pyridin und 0,4 ml Acetylchlorid unter Kühlung versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Man dampft ein, gibt verdünnte Natronlauge und Aether zu, trennt ab und trocknet den Aetherauszug über Magnesiumsulfat. Nach dem Eindampfen erhält man ein Gemisch (nachstehend als "G'¹ bezeichnet) aus l-_^2~-(l-Acetyl-3-methyl~pyrazolyl-5)-äthyl.⁷'-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin und 1-/2-(l-Acetyl-5-methy l-pyrazolyl-3)-äthy].⁷'-4-pheny 1-3,4-dehydro-piperidin. Das aus diesem Gemisch erhaltene Mono- -, maleat schmilzt bei 133°.

Analog erhält man aus den entsprechenden in 1-Stellung unsubstituierten Pyrazol-derivaten:

l-_^-(l-Acetyl-pyrazolyl-3)-äthyl.7-4-phenyl-3,4-dehydro-

piperidin und
1-/2- (1-Acetyl-pyrazoly 1-5) -äthyl.7-4-pheny 1-3,4-dehydro-

piperidin;
l_£2"-(l-Acetyl-3-methyl-pyrazolyl-5)-äthyl.7_4-phenyl-

pipex'idin und
l_/2-(l_Acetyl-5-methyl-pyrazolyl-3)-äthyl7-4-phenyl-

piperidin;
l_/2~- (1-Jieetyl-pyrazoly 1-4) -äthy 1.7-4 -pheny !-piperidin:

sowie mit den entsprechenden Säurechloriden, -bromiden oder -anhyc'riden andere 1-Acyl-derivate, z.B.

l_/5_(l_;3i'opionyl-pyrazolyl-4)-äthyl_7-4-phenyl-piperidi?i l-^/2-(l-Butyryl--p:^rrazolyl-4)-nthyl⁷'~'i-phenyl-pipericiin l-/2"-(3-lionanoyl-!V'?.*azol:;l---i)-äthy_l"⁷-'i-phenyl-piperidin l_/2_( i«< tearoyl-pyrazolyl.-.i)-;ithyr^;r-4-pheny!-piperidin

BAD ORIGINAL

l-£2'-(l-Benzoyl-pyrazolyl-4)-äthyl.'7-4-phenyl~pipericlin l-/2-(l-(3,4,5-Trimethoxy-benzoyl)-pyrazolyl-4)-äthy].7-^/!-

phenyl-piperidin
l-/2~-( l-(p-Aminobenzoyl)-pyrazolyl-4)-äthyl7--4-phenyl-' ^r piperidin

l-£2~~(l~Cinnamoyl-pyrazolyl-4)-äthy3_:7-4--phenyl--piperidin l-_/2-(l-Aethoxycarbonyl-pyrazolyl-4)~äthyl.7-4-phenyl-piperidin

(mit Chlorameisensäure-äthylester) 1-/2~-( 1—t Dimethylcarbamoyl-pyrazolyl-4)-äthyl_:7~4~phenyl~ piperidin.

c) In eine Lösung von 26,7 g l-/2-(5-Methylpyrazolyl~3)·- äthyl_7-4-phenyl-3,4-dehydropiperidin in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff Diboran (erzeugt durch tropfenweise Zugabe von 30 ml 1 molarer NaBH.-Diglymelösung zu 7,7 ml Bortrifluoridätherat in 7 ml Diglyme und anschließendes 1-stündiges Erhitzen auf 80° in einem separaten Generator unter Rühren) eingeleitet. Dann wird überschüssiges Hydrid vorsichtig .mit V/asser zersetzt, das Gemisch mit 11 ml 3n Natronlauge und tropfenweise unter kräftigem Rühren bei 50° mit 11 ml 30 %igem Wasc3erstoffperoxid versetzt und noch eine Stunde gerührt. Nach Zugabe von Y,^Tasser wird mit Chloroform extrahiert und der eingedampfte Extrakt chromatographiert. Man erhält l_/2~-(5-Methylpyrazolyl-3)~äthy]7~3-hydroxy-4-phenylpiperidin.

Beispiel 2

a) ' 1, 89 g 3-(2-Bronäthyl)-5-methyl-pyrazol und 1,59 g ■l-Phenyl-3,4-dehydro-piperidin werden in 25 ml n-Butanol

2 0 9 8 2 7/1109 bad ^¹

■-, 37 -

'in Gegenwart von 1,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,2 g Kaliumjodid 20 Stunden unter Paihren gekocht. Man läßt erkalten, filtriert von den ausgeschiedenen Salzen ab, dampft ein und erhält 1- '2~~(5-Methyl~pyrazolyl-3)-äthyl/-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin, F. 68° (aus Aether).

Analog erhält man mit 4-o-Tolyl-, 4~m-Tolyl~, 4-p-Toiyl-, 4-p-n-Butylphenyl-, 4-p-n-Butoxyphenyl-, 4-o-Fluorphenyl-, 4-m-Fluorphenyl~, 4-p-Fluorphenyl-, 4-o-Chlorphenyl-, 4-m-Bromphenyl-, 4-p~Jodphenyl-, 4-(3,5-Dichlorphenyl)-piperidin bzw, mit dem entsprechenden 3,4-Dehydro-piperidinderivaten (z.B. 4-m-Tolyl-3,4-dehydro-piperidin):

1-/2-(5-Methyl-pyrazoly1-3)~äthyl7~4~o-tolyl-pipcridin l-/2~-(5-Methyl-pyrazolyl~3)-äthy3.7-4-m-tolyl~piperidin l-/^2~-( 5- Methyl-pyrazoly 1-3 )-äthy l7~4- p-tolyl-piperidin l-£2~-(5-Methyl-pyi-azolyl-3)-äthyl.7-4-p-n-butylphenyl-

piperidin 1-/2"-(5-Methyl-pyrazoly 1-3)-äthyl.7-4-p-n-butoxyphenyl-

piperidin l-/2~-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl7~4-o-fluorphenyl-

piperidin l__:/2"-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl7-4-m-fluorphenyl-

piperidin l_/2"-(5-Methyl-pyrazolyl~3)-äthyl7'-4-p-fluorphenyl-

piporidin l_/2"-( 5- Methyl- pyrazolyl-3) -äthyl'⁷-4-o-chlorphenyl-

piperidin 1-/2" -(5-Methyl- pyrazolyl-3) -äthy 1.7_4_m-bromphenyl-

piperidin l-/2-(5-MGthyl"pyrazolyl-3)-äthyl7-4-p-joclphenyl-

piperidin l_/5.-(S-IJethyl-pyrazolyl-3)-äthy 17-4-(3, S-piperidin

BAD ORIGINAL 209 827/1109

_ 38 -

sowie die entsprechenden 3,4-Dehydro-piperidin-derivate, z.B.

W2-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthy].7-4-m-tolyl-3,4-dehydro-piperidin, Dihydrochlorid, F. 218 - 220°,

Analog erhält man aus 4-Phenyl-piperidin und 3-(2-Bromäthyl)-5-methyl-pyrazol durch Sstündiges Kochen mit wasserfreiem Natriumcarbonat in Amylalkohol das 1-/2"-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl7-4~phenyl-piperidin, F. Io3-lo4 .

b) 1 g V2~~(5~Methyl~pyrazolyl-3)-äthyl7-4-phenyl-3,4-dehydropiperidin wird in 5 ml Acetonitril gelöst und mit 5 ml Methyljodid 7 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Eindampfen erhält man das Methojodid der Ausgangsverbindung.

Analog sind die Methochloride, Methobromide, Methojodide, Aethochloride, Aethobromide und Aethojodide der Ausgangsverbindung und der übrigen in den Beispielen 1-4 genannten Piperidin-derivate der Formel I erhältlich,

Beispiel 3

2,36 g 3-(2-Jodäthyl)-5-methyl~pyrazol und 3,18 g 4-Pheny1-3,4-dehydro-piperidin werden in 30 ml Acetonitril 3 Stunden unter Rühren gekocht. Nach dem Erkalten wird das ausgefallene Hydrojodid der basischen Ausgangsverbindung abgesaugt, das Filtrat eingedampft und das erhaltene rohe l-/2-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl⁷"~4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin über das Maleat (F. 134-13G",

"~ ο
gereinigt. F. 68 .

209827/1109

Analog erhält man aus 2,03 g 3~(2-Brompropyl)-5~methylpyrazol und 3,18 g 4-Phenyl-3,4-dehydro-piperidin in 30 ml N-Methyl-pyrrolidon (48 Stunden bei 120° Badtemperatur) das l-^T-(5-Methylpyrazolyl-3)-propyl-(227-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin.

Analog erhält man aus

3,4-Methylendioxybenzylbromid

1-(3,4-Methylendioxypheny1)-2-bromäthan 3-(2-Brompropyl)-pyrazol

3-(4-Brombutyl)-pyrazol

l-Methyl-3-(2-bromäthyl)-pyrazol 3-(4-Brombutyl)-5-methy1-pyrazol 3»-(2-Bromäthyl)-5-äthy 1-pyrazol

1,5-Dimethy1-3-(2-bromäthy1)-pyrazol l,3-Dimethyl-5-(2-bromäthyl)-pyrazol 5-(2-Bromäthyl)-thiazol

2,4-Dimethyl-5-(2-bromäthyl)-thiazol

durch Umsetzung mit 4-Phenylpiperidin:

l-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4-phenyl-piperidin l-(3,4-!.Iethylendioxyphenyl)-2-(4-phenyl-piperidino)~äthan l-/T-(Pyrazolyl-3)-propyl-(227-4-phenyl-piperidin 1-/4"-(Pyrazoly 1-3 )-butyl7-4-phenyl-piperidin l_/2-(l-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl.7-4-phenyl-piperidin l_£5_(5-Methyl-pyrazolyl-3)-butyl.7-4-phenyl-piperidin 1-/2-(5-Aethyl-pyrazoly1-3)-äthyl7-4-phenyl-piperidin l-/2"-(l, 5-Dimethyl-pyrazolyl-3)~äthyl/-4-pheny!-piperidin l-/2-(l,3-üimethyl-pyrazolyl-5)-äthyl7-4-phenyl-piperidin l_/2"-(Thiazolyl-5)-äthyl.7-4-phenyl-piperidin 1-/2"- (2,4-Dimethyl- thiazolyl- 5 )~äthyl7~4-pheny !-piperidin.

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Beispiel 4

Analog Beispiel 3 erhält man aus m-Chlorphenyl-piperidin bzw. p-Chlorphenyl-piperidin durch Umsetzung mit den in Beispiel 1 genannten Ausgangsstoffen:

l_/2~-(Pyrazolyl-3)-äthyl./--4-m-chlorphenyl-piperidin 1-/2-(Pyrazolyl-3)-äthyl7~4-p-chlorpheny!-piperidin l_£j_(5_Methyl-pyrazolyl-3)-äthy3_:7-4"m-chlorphenyl-piperidin l_/2-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl7-4-p-chlorphenyl-piperidJ η ;l-/T-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-propyl-(227-4-m-chlorphenyl-

piperidin l-/_T-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-propyl-(2)-4-p-chlorphenylpiperidin

l-/jS*-(Pyrazolyl-4)-äthyl_7-4-m-chlorphenyl-piperidin 1-/2- (Pyrazoly 1-4 )-äthyjL7~4-p-chlorphenyl-piperidin l-/2"-(l-Methyl-pyrazolyl-4)-äthyl_7-4-m~chlorphenyl-piperidin l_/2"_(l_Methyl-pyrazolyl-4)~äthy].7-4-p-chlorphenyl-piperidin l-/5-(l-Methyl-pyrazolyl-4)-propyl7"-4-m-chloi-phenyl-pipcridin l_/3~_(l_Methyl-pyrazolyl-4)-propyl7-4-p-chlorphenyl-piperidin l_/U-.(l₎3-.Dimethyl-pyrazolyl-5)-äthy2.7-4-m-chlorphenyl-piperi-

din
l-/i?~(l,3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-äthy]_:7-4-p-chlorphenyl-

piperidin l-/T-(l,3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-propyl-(2^7_4_m-chlorphenyl"

piperidin l_/X-(l_>3_Dimethyl~pyrazolyl-5)-propyl-(227-4-p-chlorphenyl-

piperidin l_/4~_(l₎3_Dimethyl-pyrazolyl~5)-butyl.7-4-m-chlorphenyl-

piperidin l_/4"_(l₎3_Dimethyl-pyrazolyl-5)~buty].7-4-p-chlorphenylpiperidin

209827/ 1

l_/^_(4~Methyl-thiazolyl~5)-äthyl'^r-4-m-chlorphenyl-piperidin l-.£^_(4-Methyl-thiazolyl-5)-äthyl.7-4-p-chlorphenyl-piperidin l^/4"_(2,4"-Dimethyl-thiazolyl~5)-buty]L7-4-m-chlorphenyl-pipericlin l-_;/5-(2,4-Diinethyl-thiazolyl-5)-buty2.7-4-p~fhlorphenyl-piperidin 1-/T-(-2,4~Dimethyl-thiazolyl-5)-propy 1-

piperidin
1-/I-(2,4-Dimethyl-thiazolyl-5)-propy1-2

piperidin
1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(4-m-chlorpheny1-piperidino)-

propan
1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(4-p-chlorpheny1-piperidino)-

propan '·

l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4-(4-m-chlorphenyl-piperidino)-butan l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4-(4-p-chlorpheny1-piperidino)-butan.

Beispiel 5

a) Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung eines Gemisches aus l-Acetyl-3-(2-chloräthyl)-5-methyl-pyrazol und l-Acetyl-3-methyl-5-(2-chloräthyl)-pyrazol mit 4-Phenyl-3,4-dehydro-piperidin das in Beispiel Ib) beschriebene dort als "G" bezeichnete Gemisch (Monomaleat, F. 133°).

b) 0,5 g Gemisch "G" werden mit 50 ml 5 %iger methanolischer Kalilauge 2 Stunden gekocht. Man dampft ein, versetzt mit \7aE5FJor, extrahiert mit Methylenchlorid, trennt ab, trocknet, dampft erneut ein und erhält l-/2~-(5-Methyl~pyrazolyl-3)~ äthy^-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin, F. 68°.

c) 1 g Gemisch "C?¹ wird mit 50 ml 20 fciger wässeriger Salzsäure 90 Minuten auf 100° erwärmt, Man gibt Natriumcarbonat bis pH 10 zu, extrahiert mit Aether, trocknet, dampft ein

BAD

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und erhält l-/2"-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl7-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin, F, 68°.

Beispiel 6

12,4 g (l~Methyl-pyrazolyl-4)-acetaldehyd und 30 g 4-Phenylpiperidin werden in 100 ml Methanol gelost und in Gegenwart von 20 g Raney-Nickel bei 100, at und einer Temperatur von 106° bis zum Ende der Wasserstoffaufnähme hydriert. Intermediär bildet sich 1-/2"-(1-Me thy 1-pyrazoly 1-4)-1-hydroxy-ät hy 17- ψ 4-phenyl-piperidin; diese Verbindung wird aber nicht isoliert;. Nach Absaugen des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Aether aufgenommen und mit Salzsäure extrahiert. Aus dem sauren Extrakt werden die Basen durch Zugabe von Natronlauge ausgeschieden, in Aether aufgenommen und nach Abdampfen des Lösungsmittels destilliert. Nach einem Vorlauf von 4-Phenyl-piperidin erhält man l-/2"-(l-Methylpyrazolyl-4)-äthyl⁷-4-phenyl-piperidin; Maleat, F. 125 - 127°.

Analog erhält man aus 4-Phenyl- bzw. 4-p-Methoxyphenyl-piperidin mit

Pyrazoly1-3-acetaldehyd

^ (Ö-Methyl-pyrazolyl-3)-acetaldehyd

(5-Methyl-pyrazolyl-3)-aceton
Pyrazoly1-4-acetaldehyd
(1-Methyl-pyrazoly1-4)-acetaldehyd (1-Methyl-pyrazolyl-4)-aceton
(l,3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-acetaldehyd 4-(l_f3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-aceton 4_(ι _t 3-Dimethyl~pyrazolyl-5)-butanal (4-üethyl-thiazolyl-· S)-acetaldehyd (2,4-Dimethyl-thiazolyl-5)-aceton

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4-(2,4-Dimethyl-thiazolyl-5)-butanal 3,4-Methylendioxyphenyl-aceton

4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-butanal

die in Beispiel 1 genannten im Piperidin-Ring gesättigten Verbindungen.

Beispiel 7

g 1,5 Dichlor-3-phenyl-pentan (erhältlich durch LiAlH₄-Reduktion von Phenyl-malonsäurediäthylester und Umsetzung mit HCl) und 20 g l-Methyl-4-(2~arainoäthyl)-pyrazol /erhältlich durch Umsetzung von l-Methyl-4-(2-bromäthyl)-pyrazol mit Phthalimid-Kaliura und anschließende Hydrolyse⁷" werden in einem Gemisch von 400 ml Aceton und 400 ml Wasser 24 Stunden gekocht. Anschließend wird das Aceton abdestilliert, die wässerige Mischung mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Aus dem Benzol-Extrakt erhält man nach chromatographischer Auf reinigung 1-/2"-(1-Methyl-pyrazoly 1-4)-äthyl7-4-phenyl-piperidin; Maleat, F. 125 - 127°.

Analog erhält man aus:

3-(2-Aminoäthyl)-pyrazol

3-(2~Aminoäthyl)-5-methyl-pyrazol 3-(2-Aminopropyl)-5-methyl-pyrazol 4-(2-Aminoäthyl)-pyrazol

l-Methyl-4-(2-aminoäthyl)-pyrazol l-Methyl-4-(2-aminopropyl)-pyrazol l,3-Dimethyl-5-(2-aminoäthyl-pyi*azol l,3-Dimethyl-5-(2-aminopropyl)-pyrazol l,3-Dimethyl-5-(4-aminobutyl)-pyrazol 4-Methyl-5-(2-aminoäthyl)-thiazol 2,4-Dimethyl-5-(2-aminopropyl)-thiazol 2,4-Diiuethyl-5-(4-aiuinobutyl)-thiazol

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206Ö816

l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-amino-propan l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4~amino-butan

mit ljo-Dichlor-S-phenyl-pentan, 1,5-Dichlor-3-phenyl-2~penten, 1,o-Dichlor-S-p-methoxyphenyl-pentan, 1,5-Dichlor-3-m-tolylpentan, 1,5 Dichlor-3-m-tolyl-2-penten, l,5-Dichlor-3-mchlorphenyl-pentan bzw. !,S-Dichlor-S-p-chlorphenyl-pentan (oder mit den entsprechenden 1,5-rDibrom-verbindungen) die in Beispiel 1,2 und 4 angegebenen Verbindungen.

Beispiel 8

24 g Magnesiumspäne werden in 350 ml absolutem Aether suspendiert und nach Aktivierung mit etwas Jod durch Einleiten von Methylbromid in die Grignard-Verbindung übergeführt. Hierzu tropft man unter Rühren eine Lösung von 110 g l-(3,4-Methylendioxyphenyl)--2-cyan-2-(4-phenyl-3,4-dehydro-piperidino)~ äthan in 750 ml absolutem Benzol. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden gekocht und anschließend mit Eis und verdünnter Salzsäure zersetzt. Nach Alkalisieren mit Ammoniak wird die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase nochmals mit Benzol extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe 1-(3,4-Methylendioxypheny1)-2-(4-phenyl-3,4-dehydropiperidino)-propan wird in das Hydrochlorid (kein F. bis 215°, aus Aethanol) übergeführt.

Analog erhält man aus

l-^T-Cyan-2-(5-inethyl-pyrazolyl-3)-äthyl.7-4-phenyl-piperidJ.n l-/T-Cyan~2-(5-methyl-pyrazolyl-3)~äthyl.'⁷-4-phenyl~3,4-

dehydro-piperidin
l-/T-Cy£in-2-(5-methyl~pyrazolyl-3)-äthyl"^/"-4-p-methoxyphenylpiperidin

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WT-Cyan-2-(l-raethyl-pyrazolyl-4)-äthyl7«-4-plienyl-piperidin l-/I~Cyan-2-(l-methyl-pyrazolyl-4)-äthyl7-4-phenyl-3,4-

, ,dehydro-piperidin
l-/T-Cyan-2-(l-raethyl-pyrazolyl-4)-äthyl_:7-4-p-raethoxyphenyl-

piperidin
Wl-Cyan-2-(l,3-dimethyl-pyrazolyl-5)-äthy3.7-4-phenyl-

piperidin
l-/T-Cyan-2-(1,3-dimethyl-pyrazolyl-5)-äthyl7-4~phenyl~

3₁4-dehydro-piperidin
l-/I-Cyan-2-( 1,3-dimethyl-pyrazolyl-5)-äthyl7-4-p-raethoxy-T

phenyl-piperidin
l_/X«Cyan-2-(2,4-diraethyl-thiazolyl-5)-äthyl7-4-phe.nyl-

piperidin
l-_i/I_Cyan-2-(2,4-diraethyl-thiazolyl-5)-äthyl"-4-phenyl-

3,4-dehydro-piperidin
X_£T-Cyan-2-(2,4-dimethyl-thiazolyl-5)-äthy3.7-4-p-

methoxyphenyl-piperidin
l-(3₎4-Methylendioxyphenyl)-2-cyan-2-(4-phenyl-piperidino)-äthan

.1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-cyan-2-(4-pheny1-3,4-dehydropiper idino)-äthan
l-(3,4-M3thylendioxyphenyl)-2-cya)i-2-(4-p-methoxyphenylpiperidino)-äthan

mit Methylmagnesiumbromid oder -jodid oder mit Methyllithium die in Beispiel 1 angegebenen entsprechenden Propyl-(2)-piperidin-dorivate.

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Beispiel 9

Aus 3,5 g Magnesium und 21 g Aethyljodid wird in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran die Grignard-Verbindung hergestellt. Hierzu gibt man unter Rühren eine Lösung von IO g l-(3,4-Methylendioxypheny1)-2-cyan-2-(4-pheny1-3,4-dehydro-piperidino)-äthan in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran und kocht anschliessend das Gemisch 5 Stunden. Nach dem Abkühlen zersetzt man mit verdünnter Salzsäure und arbeitet in üblicher Weise auf. Das erhaltene rohe l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(4-phenyl- W 3,4-dehydro-piperidino)-butan wird über das Hydrochlorid gereinigt.

Beispiel 10

Eine Lösung von 5 g l-(4-Phenyl-3,4-dehydro-piperidino)-pentan-2,4-dion (erhältlich aus l-Brompentan-2,4-dion mit 4-Phenyl-3,4-dehydro~piperidin) in 50 ml Aethanol wird unter Rühren zu einer Lösung von 3 g Hydrazinhydrat in 50 ml Aethanol getropft. Man kocht noch eine Stunde, dampft ein, versetzt mit V/asser und extrahiert mit Benzol. Aus dem eingedampften Extrakt erhält man l-(5-Methyl-pyrazolylfe 3)-methyl-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin,

Mit Methylhydrazin erhält man analog l-(l,5-Dimethyl-pyrazolyl-3)-methyl-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin.

Analoge erhält man aus

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1- ( 4-Pheny l-pipei*idino) -pentan-2,4-dion 5~(4-Phenj'l-piperidino)-pentan-3-on-l-al 5-(4~Phenyl-3,4-dehydro-piperidino)-pentan-3~on~l-al 5-(4t-p-Methoxyphenyl-piperidino)-pentan-3-on-l-al l-(4-Phenyl-piperidino)-hc::an~3,5-dion 1-(4-Pheny1-3,4-dehydro-piperidino)-hexan-3,5-dion 1-(4-p-Methoxyphenyl-piperidino)-hexan-3_f 5-dion l-(4~m-Tolyl~3,4-dehydro-piperidino)-hexan-3,5-dion 2-(4-Pbeny1-piperidino)-heptan-4,6-dion

2- (4-Pheny 1-3,- 4-dehydro-piperidino)-heptan-4,6-dion 2-(4-p-Methoxypheny1-piperidino)-heptan-4,6-dion 1-(4-Pheny1-piperidino)-octan-5,7-dion l-(4~Phenyl-3,4-dehydro-piperidino)-octan-5,7-dion l-(4-p-Methoxypheny!-piperidino)-octan-5,7-dion

mit Hydrazin bzw. Methylhydrazin die entsprechenden Pyrazolderivate, z.B.

l-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-methyl-4-pheny1-piperidin und l-( 1,5-Dirae thy 1-pyrazoly 1-3)-inethyl-4-pheny 1-piper idin. und

Beispiel 11

g eines Gemisches aus l-(4-Phenyl-3j4-dehydro-piperidino)-pentan-2,4-dion-2- und -4-äthylenketal, erhältlich durch Umsetzung von 1-(4-Pheny1-3,4-dehydro-piperidino-pentan-2,4-dion mit Aethylenglykol, wird in 100 ml Aethanol mit 10 g Hydfiainhydrochlorid 2 Stunden gekocht. Nach dem Eindampfen wird mit wässeriger Natronlauge versetzt und mit Benzol extrahiert. Aus dem eingedampften Rückstand erhält man l-(5-Methy1-pyrazoly1-3)-methy1-4-pheny1-3,4-dehydro-piperidin.

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An Stelle des als Ausgangsstoff verwendeten Gemisches kann man auch das entsprechende 2,4-Bis-äthylenketal einsetzen.

Analog erhält man aus den Monoketalen bzw. Diketalen der in Beispiel 10 genannten Dicarbonylverbindungen die entsprechenden Pyrazol-derivate.

Beispiel 12

8 g eines Gemisches aus l-(4-Phenyl-piperidino)-4-aceto;ry-3-penten~2-on und l-(4-Phenyl-piperidino)-2-acetoxy-2-penten-4-on (herstellbar durch Umsetzung von l-(4-Phenylpiperidino)-pentan-2,4-dion mit Keten) wird in 100 ml Dioxan mit 16 g Hydrazinhydrat versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und anschließend 1 Stunde gekocht. Uebliche Aufarbeitung liefert l-(5-Methylpyrazolyl-3)-methyl~4-phenylpiperidin.

Analog erhält man aus den Enolacetatqn (oder anderen Enolacylaten) der in Beispiel 10 genannten Dicarbonylverbindungen die entsprechenden Pyrazol-derivate.

Beispiel 13

Zu einer Lösung von 6 g eines Gemisches aus l-(4-Phenylpiperidino)-4-methoxy-3-penten-2-on und 1-(4-Phenylpiperidino)·- 2-methoxy~2-penten-4-on (erhältlich durch Umsetzung von 1~(4-Phenylpiperidino)-pentan-2,4-dion mit Diazomethan) in 50 inl Tetrahydrofuran läßt man 8 g Hydrazinhydrat tropfen und kocht anschließend noch 1 Stunde. Nach Eindampfen wird das <?rhalt.eno ].-( iJ-Methylpyra?iol y 1-3)-met hy 1-4-phenyl-pi peridi η ohr omul ogra phi.soli goroi ni ;rt.

Analog erhält man aus den Enoläthern der in Beispiel 10 genannten Dicarbonylverbindungen die entsprechenden Pyrazplderivate.

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 5 g eines Geraisches aus l-(4-Phenylpiperidino)-4~amino-3-penten-2-on und l-(4-Phenyl-piperidino)~ 2~amino-2-penten-4-on, erhältlich durch Umsetzung von l-(4~ Phenylpiperidino)-pentan-2,4-dion mit NH₃, in 60 ml Dimethylformamid gibt man 10 gHydrazinhydrat und erwärmt eine Stunde, auf 120°. Darauf wird auf Wasser gegossen, mit Benzol extrahiert und der eingedampfte Benzolextrakt chromatographisch gereinigt. Man erhält l-(3-Methylpyrazolyl-5)-methyl-4-phenyl-piperidin.

Beispiel 15

5 g l-/2-(4-Methylpyrimidyl~5)-äthyl7-4-phenyl-piperidin (erhältlich aus 4-Methyl-5-(2-chloräthyl)-pyrimidin und 4-Phenyl-piperidin) werden mit 10 g Hydrazinhydrat und 20 ml Aethylenglykol im geschlossenen Rohr 5 Stunden auf 180° erwärmt. Darauf wird auf Wasser gegossen, mit Benzol extrahiert und die eingedampfte Benzolphase chromatographiert. Man erhält l-/2"~ (3-Methylpyrazolyl-4)-äthyl_:7-4-phen3rl-piporidin.

BAD

2 0 9 8 2 7/1109

Beispiel 16

O,61 g Thioformamid werden in 15 ml N-Methyl-pyrrolidon mit 3,24 g 3-Brom-5-(4-phenyl-piperidino)-pentan-2-on (erhältlich durch Umsetzung von 5-Brom-2-pentanon mit 4-Phenyl-piperidin und anschließende Bromierung mit Brom in Essigsäure) 3 Stunden auf 90° Badtemperatur erwärmt. Man läßt erkalten und fügt verdünnte Salzsäure zu. Die Phasen werden getrennt, die wässerige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Aether extrahiert. Aus dem Aetherextrakt erhält man l-/2~-(4-Methyl-thiazolyl-5)-äthyl.7-4-phenyl-piperidin. Dihydrochlorid, F. 233° (Zersetzung, bei 211 Sintern),

Analog erhält man mit Thioacetamid das l-/2~,4-Dimethylthiazolyl-5)-äthyl7-4-phenyl-piperidin sowie aus

3-Brom-5-(4-phenyl-3,4-dehydro-piperidino)-pentan-2~on 3-Brom~5-(4-p~metho::yphenyl-piperidino)-pentan-2-on 3-Brom-5-(4-phenyl-piperidino)-hexan-2-on 3-Brom-5-(4-phenyl-3,4-dehydro-piperidino)-hexan-2~on 3-Brom-5-(4~p-methoxyphenyl-piperidino)-hexan-2~on 3-Brom-7~(4-phenyl-piperidino)-heptan-2-on 3-Brom-7-(4-phenyl-3,4-dehydro-piperidino)-heptan-2-on 3-Brom-7-(4-p-methoxyphenyl-piperidino)-heptan-2-on

oder aus den entsprechenden Chlorketonen die entsprechenden Thiazol-derivate.

209827/ 1109

Beispiel 17

Zu einer Phenylmagnesiurabroraid-Lösung aus 2,4 g Magnesium und 16 g Brorabenzol in 100 ml Aether tropft man eine Lösung von 20,7 g l-/2-(5-Methyl-pyrazolyl~3)-äthyl7-piperidon~(4) in 200 ml Aether und kocht anschließend 1 Stunde unter Rühren. Anschließend wird mit verdünnter Schwefelsäure zersetzt, die saure Phase abgetrennt, auf dem Dampfbad eine Stunde erhitzt und nach dem Abkühlen mit Natronlauge alkalisch gemacht. Man extrahiert mit Benzol, dampft ein, reinigt, chromatographiert auf und erhält 1-/2-(5-Methy1-pyrazolyl-3)-äthyl.7-4-phenyl-3,4~dehydi*opiperidin, F. 68°.

Analog erhält man aus

l-/2-(Pyrazolyl-3)_Täthyl7-piperidon-(4) 1-/2"- ( 5-Methy 1-pyrazoly 1-3 ) - St hy 37-piperidon- ( 4 ) l-/T-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-propyl-(2y7-piperidon-(4) l-/$~(Pyrazolyl-4)-äthy_l7~piperidon-(4) l-/2"-(l-Methyl-pyrazolyl-4)-äthyl7-piperidon-(4) l-/3"-(l-Methyl~pyrazolyl-4)-propyl7-piperidon-(4) l-/T-(l,3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-äthyl7-piperidon-(4) 1-/T-(I,3-Dimethy1-pyrazoly1-5)-propyl-(2^-piperidon-(<O 1-/4-(1,3-Dimethy1-pyrazoly1-5)-butyl^-piperidon-(4) l-/2~-(4-Methyl-thiazolyl-5)-äthyl7-piperidon-(4) 1-/T-(2,4-Dimethy1-thiazolyl-5)-propyl-(227-piperidon-(4) l-/?-(2,4-Dimcthyl-thiazolyl-5)-butyl7-piperidon-(4) 1- ^/T-(3,4-Methylendio;;yphenyl)-propyl-(2)-piperidon-(4) 1-/T-(3,4-Methylendioxypheny1)-butyl7-piperidon( 4)

■ - 52 -

mit Phenyl-, ο-, m- oder p-Tolyl-, o-, m- oder p-Methoxyphcnyl-, o-, in- oder p-Chlorphenyl-, o-, m- oder p-Fluo.rphenylmagnesiurnbi'omid oder mit den analogen Aryl- lithium-verbindungen die entsprechenden 4-Aryl-3,4-dehydro-piperidin-derivate.

Beispiel 18

17,4 g 1-/2- (5- Met hy lpyrazoly l-3)-äthy_l7- 3-brom-4-pheny 1-piperidin oder 15,2 g l-/2-(5-Methylpyrazolyl~3)~äthy3.J-

W 3-chlor-4-phenyl-piperidin (erhältlich aus der entsprechenden 3-Hydroxyverbindung mit Phosphortribromid oder Thionylchlorid) v/erden mit 20 g Chinolin 15 Minuten auf 130° erhitzt. Nach dem Erkalten arbeitet man mit Wasser und Aether auf, chromatographiert und erhält l-/2-(5-Methylpyrazolyl-3)-äthyl7-'i-pbenyl-3,4-dehydropiporidin, F. 63°.

Analog erhält man durch Dehydrohalogenierung von

1-/2"- (Pyrazoly 1-3 )-äthyl_:7-3-brom-4-phenyl-piperidin l-/T-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-propyl-(227-3-brom-4-phcnyl-

piperidin ^ l-/2-(?yrazolyl-4)-äthy3_:7-3-brom-4-phenyl-piperidin l-/2"-(l~Methyl-pyrazolyl-4)-äthyl_:7-3-brom-4-phenyl-piperidin l-_2-(3-(l-Methyl-pyrazolyl-4)-propyl_:7-3~broro-4-phenyl-

piperidin 1-/T-( 1,3-Dimet hy 1-pyrazoly 1-5) ~äthyl.7-3-brom-4-phenyl-

piperidin l-/T-(l,3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-propyl-(227-3-brom-4-phenyl-

piperidin l_/4_(l_f3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-butyl-₁7-3~brom-4-phenylpiperidin

1-/2Γ- (4-Methyl-thiazolyl-5)-äthyl7-3-brom-4-phenyl-piperid in 1_/T~(2,4-Diraethyl-thiazolyl-5)-propyl-(22~-3-brom-4-phenylpiperidin

209827/1

1-/4-C2,4-Dimethyl-thiazolyl-5)-butyl7-3-brom~4-phenyl-

/ piperidin
1-/T-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(227-3-brom-4-phenyl-

piporidin
1-/T- (.3.,4-Methylendioxyphenyl)-butyl7~3-brom-4-phenyl-

piperidin
l-/^-(5-2fethyl-pyrazalyl-3)-äthyl7-3-brojB-4-ra-tolyl-piperidin

oder den entsprechenden 3-Chlor-verbindungen die korrespondierenden 4-Aryl-3,4-dehydro-piperidin-derivate,

Beispiel 19

Ein Gemisch von 10 g konzentrierter Salzsäure und IO g 3-/2"- (5- Met hyl-py r azo IyI- 3) -äthyjl.7-6- met hy 1-6- pheny 1-tetrahydro-l,3-oxazin (erhältlich durch Erwärmen von 2-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthylamin-hydrochlorid, a-Methylstyrol und 37 %igem wässerigem Formaldehyd auf 60° oder durch Umsetzung von 3-(2-Chloräthyl)-5-raethyl-pyrazol mit 6-Methyl-6- phenyl-tetrahydro-l,3-oxazin) wird 4 Stunden bei 100° gerührt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit NaOH alkalisch gemacht. Man extrahiert mit Aether, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und erhält l-/2-(5-Methylpyrazolyl~3)-äthy.l7~4-phenyl"3,4-dehydro-piperidin, F. 68°. Maleat, F. 134 - 136°.

Analog erhält man aus

3-/2-(Pyrazolyl~3)-äthyl7-3-/T-(5-Mothyl~pyrazolyl-3)-propyl-(227-

209827/ 1 109

3-/2-(Pyrazolyl-4)-äihyl7-3-/2-(l~Methyl~pyrazolyl-4)-äthyl7-3-£3-(1-Methyl-pyrazolyl~4)-propyl7-3-jT-(1,3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-äthyl7-3-/T-(l,3-Dimethyl-pyrazolyl-5)~propyl-(2j7-3-/T-(l,3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-butyl7-3~/2^-(4--Methyl-thiazolyl-5)--äthyl7-3-/T-(2,4-Diraethyl-thiazolyl-5)-propyl-(227-3-/4-(2,4-Dimethyl-thiazo-lyl-5)-butyl7-3-/T-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(227- bzw. 3-/T-(3,4-Methylendioxyphenyl)-butyl.7-6-methyl-6-phenyltetrahydro-l,3-oxazin

mit Salzsäure die entsprechenden 4-Phenyl-3,4-dehydro-piperidinderivate.

Beispiel 20

14 g trockenes (5-Methyl-pyrazolyl-3)-essigsäure-(4-phenyl-3,4-dehydro-piperidid) (erhältlich durch Umsetzung von 5-Methylpyrazolyl-3-acetylchlorid mit 4-Phenyl-3,4-dehydro-piperidin in absolutem Aethe r in Gegenwart von Triäthylamin) werden in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird unter Rühren und Durchleiten von trockenem Stickstoff zu einer Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Aether getropft. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden gekocht und wie üblich aufgearbeitet. Nach chromatographischer Reinigung erhält man l~£2"-(5-Methyl-pyrazolyl~3)-äthyl7-4~pheny 1-3,4-dohydropiperidin, F. 68 .

209827/1109

Als Reduktionsmittel kann man analog auch Natrium-bis-(2-metho:xy-äthoxy)-aluminiumdihydrid verwenden.

Analog erhält man durch Reduktion von

(Pyx-azolyl-3) -essigsaure- (4-phenyl-piperidid) (5-Methyl-pyrazolyl-3)-essigsäure-(4-phenyl-piperidid) (Pyrazolyl-4)-essigsäure-(4-phenyl-piperidid) (1-Methyl-pyrazoly l-*4) -essigsaure- (4-phenyl-piperidid) 3-(1-MethyI-pyrazolyl-4)-propionsäure-(4-phenyl-piperidid) (l,3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-essigsäure-(4-phenyl-piperidid) 4-(1,3-Dimethy1-pyrazoly1-5)-buttersäure-(4-phenyl-piperidid (4-(Methyl-thiazolyl-5)-essigsäure-(4«phenyl-piperidid) 4~(2,4-Dimethyl-thiazolyl~5)-buttersäux*e~(4-phenyl-piperidid 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-buttersäure-(4-phenyl-piperidid) bzw, der entsprechenden 4-o-, 4-m- und 4-p-Metho::yphenylpipcriclide, 4-O-, 4-m- und 4-p-Tolyl-piperidide, 4-o-, 4-m» und 4-p-Fluorphenyl-pipei-idide, 4-o-, 4-m- und 4-p-Chiorphenyl-piperidide sowie der entsprechenden 4-Aryl-3,4-dehydro-piperidide die korrespondierenden Piperidin- bzw. 3,4-Dehydro-piperidin-derivatc.

Beispiel 21

Man bei-eitet aus 2,4 g Magnesium und 20, 7 g 1~(3-Chlorpropyl)-4~phenyl-3,4~dehydro-piperidin in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran eine Grignard-Lösung, die man anschließend tropfenweise unter Kühren und Kühlen mit einer Lösung von 11 g 3-Forinyl-5-methyl-pyrazol in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur zersetzt man mit Eis und verdünnter Salzsäure, macht mit wässerigem Ammoniak alkalisch und extrahiert mehrfach mit viel Aother. Nach dem Trocknen (LIsSC.) und Eindampfen der vereinten Extrakte wird der rohe Rückstand, bestehend aus l-(5-!,!ethy 1-pyrazolyl~3)-4-(4-phenyi-3,4-dehydro-pipori-

BAD 209827/1109

dino)-l-tmtanol neben wenig l-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-piperidino)--buten, in 400 ml Aethanol gelöst und unter Zusatz von 3 g 5 %iger Palladiuin—Kohle bei Raumtemperatur und Rormaldruck hydriert«, Man erhält l-/?~(5~Methyl-pyrazolyl-3)-butyl_:7-4-pheny 1-3,4-dehydro-piperidin, ■-.

Analog erhält man mit l-(3-'Chlorpropyl)-4-phenyl—piperidin das l-£4"-(5-Methyl-pyräzolyl-3)-buty]L7-4-phenyl-piperidlii sowie aus
* !,S-Dimethyl-S-formyl-pyrazol

2,4--Dimethyl-5-formyl-thiazol bzw.

Piperonal

die entsprechenden 4-(4-Phenyl-piperidiiio)-butyl- bzw. 4-(4-Phenyl-3_J4-dehydro-piperidino)-butyl-derivate,

Beispiel 22

5 g l-(l-Methyl-pyrazolyl-4)-2-(4-phenyl-piperidino)-äthanon /erhältlich durch Umsetzung von 4-Phenyl-piperidin mit l-Brom-2-jodäthan zu l-Brom-2-(4-phenyl-piperidino)· äthan, Ueberführung in die Grignard-Verbindung 2-(4-Phenyl~ fc piperidino)-äthyl-magnesiumbromid, Reaktion derselben mit l-Methyl-4-cyan-pyrazol und Hydrolyse/ werden in 250 ml Methanol an 0,3 g PdCl_n bei 2,5 at Anfangsdruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnähme hydriert. Man filtriert,

dampft ein und erhält l-/2-( l-Methylpyrazolyl-4)-äthy].7-⁴~ pheny!-piperidin; Maleat, F. 125 -127°.

209827/ 1109

2060316

Analog erhält man durch Hydrierung von

/, l-(Pyrazolyl-3)-2-(4-phenyl~piperidino)-äthanon * ' l-(5-Methyl~pyrazolyl~3)-2-(4-phenyl-piperidino)-

äthanon
l-(5-Methyl-pyrazolyl~3)-2-(4-phenyl-piperidino)~ propan-1-on

l-(Pyrazolyl-4)-2-(4-phenyl-piperidino)-äthanon 1-(l-Methyl-pyrazolyl-4)-3-(4-phenyl-piperidino)-

propan-1-on
l-(l,3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-2-(4-phenyl-piperidino)-

äthanon
1-(1,3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-2-(4-phenyl-piperidino)-

propan-1-on
l-(l,3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-4-(4-phenyl-piperidino)-butan-1-on

1-(4~ Methyl—thiazolyl-5)-2-(4-phenyl-piperidino)-äthanon l-(2,4-Dimethyl-thiazolyl-5)-2~(4-phenyl-piperidino)-propan-1-on

1-(2,4-Dimethyl-thiazolyl-5)-4-(4-phenyl-piperidino)-butan-1-on
l-(3,4-liethylendioxyphenyl)~2-(4-phenyl-piperidino)-

propan-1-on
l--(3,4-Methylendioj;yphenyl)-4-(4-phenyl-piperidino)-butan-1-on

die entsprechenden substituierten Alkane. Beispiel 23

g l-(2,4-Dimethyl-thiazolyl-5)-4-(4-phenyl-piperidino)-butan~2-on (erhältlich durch Reaktion von (2,4-Dimethylthiazolyl-5)-aceton mit Formaldehyd und 4-Phonylpiperidin oder durch Cyanäthylicrung von 4-Phenylpiporidin, Umsetzung

209827/1109 bad original

des ez'haltenen l-Cyan-2-(4-phenyl-piperidino)-äthanB rait 2, 4-Dimethylthiazolyl-5-magnesiumchlorid und Hydrolyse) werden in 100 ml Diäthylenglykol zusammen mit 6 g KOH und 10 nil 85 %igem Hydrazin 1 Stunde auf 100 erwärmt. Danach wird die Temperatur langsam bis zur Zersetzung des Hydrazone gesteigert, wobei der Ueberschuß an Hydrazin und das gebildete V/asser abdampfen. Man kocht noch 4 Stunden, läßt abkühlen, fügt Wasser und Benzol hinzu, trennt ab und trocknet über MgSO₄. Nach dem Eindampfen erhält man l-/4-(2,4-Dimethyl-thiazolyl-5)-butyl7-4-phenyl-piperidin, Dihydrochlorid, F. 186-188°.

Analog erhält man durch ViToIff-Kishner-Reduktion der in Beispiel 22 genannten Ketone oder von

l-(l-Methyl-pyrazolyl-4)-3~(4-phenyl-piperidino)-

propan-2-on
l-(l,3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-4-(4-phenyl-piperidino)-

butan-2-on
l-(1,3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-4-(4-phenyl-piperidino)-

butan-3-on
l-(2,4-Dimethy1-thiazolyl-5)-4~(4-phenyl-piperidino)-

butan-3-on
l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4-(4-phenyl~piperidino)-

butan-2-on
l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4-(4-phenyl-piperidino)-butan-3-on

oder der entsprechenden in der 3(4)-Stellung des Piperidinrings umgesättigten Ketone, z.B.

l-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-2-(4-phenyl-3,4-dehydro-

piperidino)-äthanon
l-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-2-(4-m-tolyl-3,4-dehydropiperidino)-äthanon

209827/110· BADORiGiNAL f

die entsprechenden Verbindungen der Formel I. Beispiel 24

Zu einer feinen Suspension von 7 g 1-/2-(1-Benzyl-5-met hy 1-pyrazoly 1-3 )-äthyl7-3_>4-dehydi'o-4-pheny !-piperidin (erhältlich aus l-Benzyl-3-(2-chloräthyl-5-methyl-pyrazol) in 65 ml flüssigem Ammoniak.gibt man in kleinen Stücken 1 g Natrium. Man fügt 3. g Ammoniumchlorid hinzu, läßt den Ammoniak verdunsten, versetzt den Rückstand mit V/asser und extrahiert mit Chloroform, Nach Abdampfen des Chloroforms ._t erhält man l-/2"-(5-lIethyl~pyrazolyl-3)-äthyl7-3,4-dehydro-4-phenyl-piperidin, F. 68°.

Analog erhält man durch reduktive Spaltung von

l-j^2"-(l-Benzyl-pyrazolyl-3)-äthyl.7-4-phenyl-piperidin

l-^2-(l-Benzyl-pyrazolyl-3)-äthy]L"^r-4-phenyl-3,4-dehydropiperidin

l-£2-(l-Benzyl~5-methyl-pyrazolyl-3)-äthyl7-4-phenylpiperidin

l_/2"-(l-Benzyl~5-methyl-pyrazolyl-3)~äthyl7~4-m-tolyl~ 3,4-dehydro-piperidin

1-/T-(1-Benzy1-5-methyl-pyrazoly1-3)-propyl-(227-4-phenyl-piperidin

1-/T-(I-Benzyl-5-methyl-pyrazolyl-3)-propyl-(2X7-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin

l_/2"-(l-Benzyl~pyrazolyl-4)-äthyl_:7-4-phenyl-piperidin

l-_/2-(l-Benzyl-pyrazolyl-4)-äthy3_:7-4-pheny 1-3,4-dehydropiperidin
die entsprechenden Verbindungen der Formel I.

209827/ 1 109

Beispiel 25

Zu einer Lösung von 7 g l~j^~(5~Methyl~pyrazolyl-3).-äthy].7~ 4-phenyl-pyridiniumbromid (erhältlich aus 3-(2*-Brornäthyl)-5-raethyl--pyrazol und 4-Phenyl-pyridin) in 50 ml In KaOH gibt man unter Rühren 1 g NaBH. in 20 ml V/asser und rührt danach noch 3 Stunden bei 60°. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1-/2"- (5-Methylpyrazolyl-3)~äthyl7~4-phenyl--3, A-dehydro-piperidin, F. 6$

P Analog erhält man aus ·,

l-/2"-(Pyrazolyl-3)-äthyl.7-^/l-phenyl-pyridiniurabronid 1-/2- (5-Methyl-pyrazoly 1-3)- äthyl.7-4-in- tolyl-pyr idinium-

bromid l-/T-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-propyl-(227-4-phenyl-

pyridiniumbromid

l-/2"-(Pyrazolyl-4)-äthy3_:7-4-phenyl-pyridiniuinbronid 1-/2-(1-Methy1-pyrazoly1-4)-äthyl7-4-phenyl-pyridiniumbromid l-/3"-(l-Methyl-pyrazolyl-4)-propyl7-4-phenyl-pyridinJum~

bromid ^ l·/2-(l,3-Dimethyl-pyrazolyl-ö)-äthyl.7-4-phenyl-pyridin.ium-

bromid 1-/T-C1,3-Dimethyl-pyrazol3^rl-5)-propyl-(227~4-phenyl-

pyridiniumbromid !-£¥-( 1,3-Dimethy l-pyrazolyl~5)-butyl_;7-4-phenyl-

pyridiniumbromid l-/2"-(4-Methyl-thiazolyl-5)-äthy].7~4-phenyl-pyridinium·-

bromid

2 0 9 8 2 7/1109

l_/T-(2,4-Dimethyl-thiazolyl-5)~propyl~(2)7--4-phenylpyridiniumbromid

l-/?-(2,4~Mmethyl-thiazolyl-5)-butyl7-4-phenyl-pyridi- ·'■■ niurabromid
1-/1^3,4-Methyleiidioxyphenyl)-propyl~(2jf⁷-4-phenyl-

pyridiniumbromid .

1-/3"- (3,4-Methylendioxyphenyl)-butyl7_4_phenyl-pyridinixmbromid

sowie aus den entsprechenden 4-o-,-m- und -p-Methoxyphenylsowie 4-O-, -m- und -p-Chlorphenylderivaten oder aus den entsprechenden Chloriden oder Jodiden mit NaBH₄ die entsprechen den 3,4-Dehydropiperidine,

Beispiel 26

Man löst 1 g l-/I-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl7~4-phenylpyridiniumchlorid in 25 ml Methanol^hydriert an 0,1 g Platin bei 25° und Normaldruck biö zum Stillstand, filtriert, dampft ein und erhält nach üblicher Aufarbeitung l-/2*-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl7-4-phenyl-piperidin. F. Io3 - Io4°.

Beispiel 27

5,1 g l~_^2"~(5-Methyl-pyrazolyl-3)~äthyl7-4-brom-4-phenylpiperidin-dihydrobromid (erhältlich durch HBr-Anlagerung an die entsprechende 3,4-Dehydroverbindung) werden in 200 ml Wasser 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit überschüssiger 50 %iger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiex't. Die über Kaliumcarbonat getrocknete Chloroforiuphase ergibt nach dem Eindampfen l-j2-(5-Methylpyrazolyl-3)-äthyl7-4-hydroxy-4-phenylpiperidin.

_BW3 owe»·*¹-

209827/1109

Beispiel 28

a) 2,3 g l-JJ~(5-Methyl~pyrazolyl-3)-äthyl7-3,4-dehydro-4~(m-aminophenyl)-piperidin (erhältlich durch Reduktion der entsprechenden NitiOverbindung) werden in einem Gemisch aus 12 ml V/asser und 5 ml konzentrxerter Salzsäure gelöst und bei 3-6 mit einer Lösung von 0,7 g NaNO₀ in 2 ral V/asser tropfenweise versetzt. Die erhaltene Diazoniumsalz-Lösung wird zu einer schwach siedenden Lösung von Cu₀Cl₀ (hergestellt aus 2 g Kupfersulfat

k Δ Δ

Ψ und 2 g NaCl in 8 ml V/asser mit SO₀) zugegeben. Danach

hält man die Temperatur noch 30 Minuten auf 90 - 95 , kühlt ab, macht mit NaOH alkalisch, extrahiert mit Aether, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und erhält l-^2~-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyJ-3,4-dehydro-4-(m-chlorphenyl)-piperidin.

b) 3 g rohes l-_2~-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl-3,4-dehydro-4-(m-chlorphenyl)-piperidin werden unter Zusatz von 0,5 g 5 %igem Pd-C-Katalysator in 40 ml Methanol bei Normaldruck und einer Temperatur von 55° bis zum Stillstand hydriert. Man läßt erkalten, saugt vom Katalysator ab,

H dampft ein und erhält 1- 2-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl.7-

4-phenyl-piperidin, F. Io3 - Io4°.

Beispiel 29

a) 6 g l-/2"-(5~Methylpyrazolyl-3)-äthyl7-3-amino-4-phenylpiperidin (erhältlich aus dem entsprechenden Oxim durch Hydrierung) werden in 1,7 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Wasser gelöst und mit einer gesättigten wässerigen Lösung von 4 g Natriumnitrit tropfenweise

209827/1109

versetzt. Dnrauf wird auf dem Dampfbad bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erwärmt, die wässerige Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Methylonchlorid extrahiert. Die eingedampfte !.!ethylenchlorid-Pha.se ergibt nach Chromatographie l-_j2-(5-I.lethy lpyrazoly 1-3)-äthy 17-3-hydroxy-4-phenylpiperidin.

b) 5 g l-/?-(5-I.Iethylpyrazolyl-3)~äthy3_: ⁷'-3--hydroxy-<l-phenylpipei-idin werden mit 50 g KIISO. verrieben und 4 Stunden auf 180° erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert und der durch Eindampfen erhaltene Rückstand chromatographiert. Man erhält l-/2~-(5-Methylpyrazolyl-3)-äthyl7-4-phenyl-3,4-dehydx'o-piperidin, F. 68 .

c) Man löst 1 g l-/2"-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl7-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin in 25 ml Methanol und hydriert an 0,1 g 5 %igem Pd auf Al₃O₃ bei 25° und Normaldruck bis zum Stillstand. Nach dem Abfiltrieren und Eindampfen ei'hält man 1-/2-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl7-4-phenyl-piperidin, F. Io3 - Io4°.

209827/1 109

Claims (1)

1. Pat e nt a η sprü ehe

   1. Verfahren zur Herstellung von Piperidin-derivaten der allgemeinen. Formel I

   Z-A-

   worin .Z

   einen 1,3-Benzodio:;:olyl~5~rest oder einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere AlkylgruppQn mit jeweils bis zu 4 C-Atomen und'Oder eine N-Acylgruppe substituierten Pyrazolyl-3-, Pyrazolyl-4-, Pyrazolyl-5- oder Thiazolyl-5-rest,
   lineares oder verzweigte^Alkylen

   mit 1-6 C-Atomen,
   ,2

   Ar und B" jeweils H oder OH oder

   zusammen eine C-C-Bindung und eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogenatome und/oder Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen substituierte Phenylgruppe bedeuten,

   sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen und quartären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

   209827/ 1 BAD ORIGINAL

   :Z-A-JC worin

   X oder MjL und

   II X Cl, Br, J oder eine gegebenenfalls funktionell abgehandelte OH-Gruppe

   bedeuten

   »it einer Verbindung der Formel III

   I „ worin

   3Γ und 2r gleich oder verschieden sein können und, falls X =

   ist, jeweils X, andernfalls zusammen NH
   bedeuten

   oder ein Nitril der Formel IV

   worin

   η ο bis 4 bedeutet

   mit einer Organornetall-Verbindung der Formel V

   R¹-!

   worin L MsHaI, CdR¹, ZnR oder ein M Alkalimetall, vorzugsweise Lithium, Alkyl mit 1 - 5 C-Atomen und R¹ Cl, Br oder J Hai bedeuten,

   209827/110

   - G6

   wobei aber die Summe aus η und der Zahl der C-Atome in R nicht größer als 5 sein darf,

   oder eine Verbindung der Formel VI Q-A-N

   Ar

   VI

   worin

   Q ' R²-CO-CHR³-CO-, ■r R²-CO-CII( CO-Ii³),

   R²_CO-CIIX- oder einen gegebenenfalls durch eine oder men rere Alkylgruppen mit jeweils bis zu 4 C-Atomen substituierten Pyrimidyl-4-, Pyrimidyl-5- oder Pyrimidyl-6-rest

   bedeutet und

   R und R gleich oder verschieden sein können und II oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen

   bedeuten

   bzw, ein funktionelles Derivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel VII

   E-L-NHr

   worin R⁴

   H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen VII und

   L -NH- oder -CS-bedeuten,

   bzw. einem funktionellen Derivat einer solchen Verbindung

   umsetzt,

   209827/1109

   _BA0

   oder eine Verbindung der Foi'mel VIII

   Z-A-N V=O

   VIII

   mit einer Verbindung der Formel IX

   M-Ar

   IX

   umsetzt,

   oder eine Verbindung der Formel X

   Z-A-N Υ—Ι

   worin

   der sine der Reste E oder NII₀ und

   der andere H bedeutet

   mit einem HE-abspaltenden Mittel behandelt, oder eine Verbindung der Formel XI

   Z-A-:

   Ar

   XI

   mit einer Säure behandelt

   BAD ORiQiNAL

   209827/110

   oder eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die aber zusätzlich oder an Stelle von H-A Lomeη mindestens eine reduzierbare Gruppe und/oder C-C- und/oder C-N-Mehrfachbindung enthält, mit einem reduzierenden Mittel behandelt, oder eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die aber an Stelle mindestens eines Η-Atoms oder einer OH-Gruppe eine solvolytisch abspaltbare Gruppe, insbesondere eine Acylgruppe oder ein Halogenatom enthält, mit einem solvolysierenden Mittel behandelt, oder in einer sonst der Formel I entsprechenden Verbindung, die aber an Stelle mindestens eines Ilalogenatoms oder einer OH-Gruppe eine Aminogruppe enthält, diese Aminogruppe(n) · nach Diazotierung durch Halogen bzw. OH ersetzt, und daß man in einer Verbindung der Formel I gegebenenfalls an eine in 3(4)-S*ellung des Piperidinringes vorhandene Doppelbindung durch Behandeln mit einem Ilydratisierungsmittel V/asser anlagert und/oder eine freie NH-Gruppe durch Behandeln mit einem Acylierungsmittel acyliert und/oder eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit Fäure bzw. einem Quaternierungsmittel in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz bzw. ein quartäres Ammoniumsalz umwandelt oder eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer Säureadditionssalze durch Behandeln Kit einer Base in Freiheit cdzt und/oder ein Rncematgemisch der Formel I in einzelne Racemate und/oder ein Racemat der Formel I in seine optischen Antipoden trennt.

   20 982 7/1100

   BAD ORIGINAL

   2. Verbindungen der allgemeine η Formel I, deren physiologisch unbedenkliche Säui-eadditions- und quartäre Ammoniumsalze.

   3. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bis .Im.

   4. 1-/2"-(Pyrazolyl-3)-äthyl7-4-pheny 1-3,4-dehydro-piperidin.

   's

   5. l-/^-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl7-4-phenyl-piperidin.

   6. l-/2f-(5~Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl₁7-4-phenyl-3,4-dehydropiperidin.

   7. l-/T-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-propyl-(227-4-phenyl-piperidin.

   8. l-/T-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-propyl-(227-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin,

   9. l-/2-(Pyrazolyl-4)-äthyl7-4-phenyl-piperidin. 10.1-/2"-(Pyrazolyl-4)-äthy].7-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin. 11. l-/2"-( l-Methyl-pyrazoiyl-4)-äthyl7-4-phenyl-piperidin.

   12.1-/2-(l-Methyl-pyrazolyl-4)-äthyl7-4~phenyl~3,4-dehydropiperidin.

   13. l-/3"-( l-Methyl-pyrazolyl-4)-propy3_:7~4-phenyl~piperidin.

   14.1-/4"-(l,3-Dimethyl-pyrazolyl-5)-butyl.7-4-phenyl-3,4-dehydropiperidin.

   15. l-/2"-(4-Methyl-thiazolyl-5)-äthyl7-4-pheny !-piperidin.

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   16. l-/2~-(4-IvIethyl-thiazolyl-5)-äthyl7-4-phenyl~3,4-dehydropiperidin.

   17. r^/T-(2,4-Diinethyl-thiazolyl-5)-propyl-(2F4-phenylpiperidin.

   18. WT-(2,4-Dimethyl-thiazolyl-5)-propyl-(227-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin.

   ^ 19. l-/4"-(2,4-Dimethyl-thiazolyl-5)-butyl7-4-pheny!-piperidin.

   W ~

   20. l-/4"-(2,4-Dimethyl-thiazolyl-5)-buty 1.7-4-pheny 1-3,4-dehydro-piperidin.

   21. l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(4-phenyl-piperidino)-propan,

   22. l-(3,4-MethylendioxyphenyD-2-(4-pheny1-3,4-dehydro-piperidino)-propan.

   23. l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4-(4-p-raethoxyphenyl-piperidino)· butan.

   W 24. l-/2-(l-Acetyl-3-methyl-pyrazolyl-5)-äthyl7-4-phenyl-3,4-

   dehydro-piperidin.

   25. l-/2-(l-Acetyl-5-methyl-pyrazolyl-3)-äthyJ-4-pheny1-3,4-dehydro-piperidin.

   26. l-/2"-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl^7-4-m-tolyl-3,4-dehydropiperidin.

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   27. l-/T~(l_J3-Dimethyl~pyrazolyl-.5)-propyl-(227-4-ni-. chlorpheny!-piperidin.

   28. l_?-/T-(2,4~Dimethyl-thiazolyl-5)-propyl-(227-4-pchiorphenyl-piperidin.

   29. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen ι Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

   30. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.

   31. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 0,1 bis 50 mg einex* Verbindung der Formel I neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.

   32. Verfahren zur Erzielung einer tranquillxerenden Wirkung in Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I verabreicht.

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