PL84241B1

PL84241B1 -

Info

Publication number: PL84241B1
Application number: PL1971175534A
Authority: PL
Priority date: 1970-12-10
Filing date: 1971-12-08
Publication date: 1976-03-31
Also published as: AT320650B; NL7116991A; IL38177A; IL38177A0; PL84242B1; DK133780C; JPS5518711B1; CS166038B2; PL84240B1; RO59096A; PL84493B1; AT317892B; GB1322270A; ZA717685B; BE776406A; US3821234A; HU164941B; PL83235B1; CS166037B2; CH581650A5

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny o wzorze ogól¬ nym 1, w iktóryrai Z oznacza grupe 1,3-benzodwu- oksolilowa-5 lub grupe pirazolilowa-3, pirazolilo- wa-4, pirazolilowa-5 lub tiazolilowa-5, ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma rodnikami alki¬ lowymi o 1—4 ajtomach wegla i/lub grupa N^acy- lowa, A oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 1—6 atomach wegla, B1 i B2 ozna¬ czaja atomy wodoru lub grupy OH, nie stanowiac obu grup OH równoczesnie, lub razem oznaczaja wiazanie C—C, Ar oznacza rodnik fenylowy, ewen¬ tualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca i/lub grupami^ alkilowymi i/lub alkoksy- lowymi o 1—4 atomach wegla, oraz ich dopuszczal¬ nych farmakologicznie sodi addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych. Zwiazki ite wykazuja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne. Sa one dobrze znoszone przez organizm ludzki i odznaczaja sie szczególnie dzialaniem uspa¬ kajajacym, ponadto dzialaniem .potegujacym nar¬ koze, nasennym, usypiajacym, adrenolitycznym, antyhistaminowym, serotoninolitycznym i rozkurczo¬ wym. W zwiazku z tym mozna je stosowac jako leki, a równiez jako produkty posrednio w wytwa¬ rzaniu innych leków. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pipery¬ dyny o wzorze lv oraz ich fizjologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami i czwarto¬ rzedowych soli amoniowych, polega wedlug wy- u nalazku na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Z i A maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym M oznacza grupe MgHal lub atom metalu alkalicznego zwlaszcza litu i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie poddaje sie przeksztalceniom takim, jak przylaczenie wody lub wodoru do ewentualnie obecnego wiazania podwójnego w polozeniu —3(4) pierscienia pirydynowego, odszczepienie wody ze zwiazku 3- lub 4^hydrokisypiperydynowTego w celu uzyskania zwiazku piperydynowego wykazujacego wiazanie podwójne w polozeniu —3(4), odszczepie¬ nie rodnika acylowego z grupy N-acylowej w celu uzyskania wolnej grupy —NH, acylowanie wolnej grupy —NH do odpowiedniej grupy N-acylowej, dzialanie kwasem lub srodkiem czwartorzedujacym w celu uzyskania farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub czwartorzedowej soli amonowej, uwolnienie- zasady o wzorze 1 z jej soli addycyjnej z kwasem, rozdzielenie mieszaniny ra- cematów na poszczególne racematy i/lub rozdzie¬ lenie racematu na jego enancjoimery. Piperydony o wzorze 2.otrzymuje sie, /np. przez reakcje pipe- rydonu-4 z halogenkiem o wzorze Z-A-Hal. Ko¬ rzystnie jako zwiazki metaloorganiczne o wzorze 3 stosuje sie fenylolit, chlorek, bromek lub jodek fe- nylomagnezowy oraz odpowiednie zwiazki o-, m- i p-^tolilo- jak i c-, m- i p-metoiksyfenylowe. Zwiazki o wzorze 2 wprowadza sie z reguly w reakcje z zwiazkami metaloorganicznymi o wzo- 8424184241 3 rze 3 dodajac powoda nitryl lub piperydon w roz¬ tworze lub w postaci stalej do roztworu zwiazku metaloorganicznego, ewentualnie podczas oziebiania, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie ewen¬ tualnie do wrzenia, az do zakonczenia reakcji. Jako 5 rozpuszczalniki stosuje sie w pierwszym rzedzie etery, takie jak eter dwuiizopropylowy, lmb cztero- wodoroforan, dalej anizol, eter dwubenzylowy, dioksan, weglowodory, np. benzen, toluen lub chlo¬ rowane weglowodory, takie Jak chlorek metylenu, io wyzsze etery lub weglowodory oraz mieszaniny tych / rozpuszczalników. Czesto zaleca sie dodatek nie¬ organicznych sofli, jak bromek magnezu lub chlorek miedzi (I). Czas reakcji i temperatura nie maja decydujacego 15 znaczenia jednakze zwykle reakcje prowadzi sie w temperaturze od 0° do temperatury wrzenia sto¬ sowanego rozpuszczalnika i po ogrzewaniu w ciagu i * *V*-^vlwta!szcza 4^-6 godzin reakcja jest zakon- : . ^ - czona. Otrzymana mieszanine hydroflizuje sie, np. za 20 pomoca wody, rozcienczonego kwasu lub roztworu chlorku amonu i wyodrebnia zasade lub jej sól. Otrzymane pochodne N-acylopirazylDwe, w których grupa acyiowa zawiera zwlaszcza 1—10 atomów wegla, mozna (przeksztalcic w pochodne pirazolu 25 niepodstawione w polozeniu 1 pierscienia parasolo¬ wego. Hydrolize mozna prowadzic w srodowisku kwasnym, obojetnym lub alkalicznym, w tempera¬ turze 0—800°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia wybranego rozpuszczalnika. 30 Odpowiednimi katalizatorami sa kwasy, np. kwas solny, siarkawy, fosforowy lub bromowodorowy. Jako katalizatory zasadowe stosuje sie wodorotlenki sodu, potasu lub wapnia lub weglan sodu lub po¬ tasu albo amoniak. Jako rozpuszczalniki stosuje sie 35 korzystnie wode, nizsze alkohole, np. metanol, eta¬ nol, etery, takie jak czterowodorofuran, dioksan, amidy, takie jak dwumetyiloformamid, nitryle, takie jak acetonitryl, sulfony, takie jak sulfon cztero- metylenowy lub ich mieszaniny, zwlaszcza zawie- 40 rajace wode. Hydroliza zachodzi juz przy trakto¬ waniu sama woda, zwlaszcza w temperaturze wrze¬ nia. Czas trwania reakcji wynosi na ogól od 1 go¬ dziny do 14 dni. W analogiczny sposób mozna grupy N-acylowe 45 usuwac równiez przez alkoholize, amonoloze, ami- nolize. Otrzymana pochodna 3»4-dehytiro-piperydyny o wzorze 1 (B1 i B* tworza razem wiazanie C—C) mozna hydrolizowac, przy czym otrzymuje sie zwia- ^ zek 3-hyroksylowy o wzorze 1 (B1 = OH, B' = H), ewentualnie zwiazek 4-hydroksyiowy o wzorze 1, w którym B1, =*±H, B*»=OH. Pochodne 3-hydroksylowe otrzymuje sie np. przez dzialanie B*H6 na pochodna 3,4-dehydix)-pdperydyiny 55 i utlenianie otrzymanego organicznego zwiazku boru (wzór 1, lecz BHS wystepuje zamiast B1) alkalicz¬ nym roztworem HjOt lub nadkrwasem. Mozna wpro¬ wadzac dwutooran do roztworu pochodnej 3,4-de- hydro-piperydyny lub wytwarza Sie do in situ. Na w przyklad kompleksowy wodorek bom, taki jak NaBH4 lub UBH4 i kwas Lewis^ np. zwiazek. kompleksowy eteru i BC1,, BF, lub Aldt, dodaje sie do roztworu zwiazku 3,4-dehydro w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofuran, eter es 4 dwumetylowy glikolu dwuetylenowego lub eter dwumetylowy glikolu trójetylenowego w tempera¬ turze od —80° do temperatury wrzenia rozpuszczal¬ nika i odszczepda, ewentualnie .po rozlozeniu nad¬ miaru kompleksowego wodorku woda, utworzony zwiazek organiczny boru za pomoca H,Of z doda¬ niem zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, w tem¬ perature 20—60°. Zamiast dwubpranu mozna sto¬ sowac aKkiloglin, który mozna w analogiczny spo¬ sób przeprowadzic w zwiazek addycyjny i poddac utleniajacemu odszezepianiu. (Pochodne 4-hydroksy-piperydyny otrzymuje sie, np. z zwiazków 3,4-dehydro, przez przylaczenie w podwójnym wiazaniu 9(4) chlorowcowodoru (np. przez dzialanie HBr w kwasie octowym, w tempera¬ turze 0—30°) i' otrzymany zwiazek 4-chlorowcowy bez wyodrebniania hydrolizuje sie, przez traktowa¬ nie woda lub zasada. Zwiazek o wzorze 1 z wolna grupa NH przepro¬ wadza sie za pomoca srodka acyftujacego w po¬ chodna acylowa. Jako srodki acylujace stosuje sie zwlaszcza odpowiednie halogenki, np. chlorek acylu lub bromek acylu i (bezwodniki, mieszane bezwodniki odpowiednich kwasów z pólestrami kwasu weglowego np. weglan acetylo-etylowy lub ketony. AcyJowanie .prowadzi sie korzystnie w roz¬ tworze lub zawiesinie w organicznym rozpuszczal¬ niku. Jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie, np. wode, alkohole, zwlaszcza metanol lub etanol, etery, np. eter etylowy, czterowodorofuran, dioksan, weglowo¬ dory, np. benzen, cMorowcoweglowodory, np. 1,2- -dwuchlorooctan lub chlorobenzen, estry, np. octan etylu, nitryle, np. acetonitryl. Reakcje acylowania prowadzi sie korzystnie w temperaturze —5°C do 40°C, zwlaszcza w srodowisku bezwodnym, np. wkraplajac halogenek acylowy w temperaturze 0° do bezwodnego roztworu zwiazku wyjsciowego w pirydynie. Reakcja trwa od 1 godziny do 4 dni. Jezeli jako srodek acylujacy stosuje sie bezwodnik kwasowy, to chlorowodorek zwiazku wyjsciowego zawierajacego grupe* NH, po dodaniu obliczonej ilosci octanu sodowego, mozna acyiowac w roz¬ tworze wodnym lub w postaci zawiesiny w tem¬ peraturze 40—60°C. Jezeli nadmiar bezwodnika sto¬ suje sie jako (rozpuszczalnik, to reakcje mozna czesto * przyspieszyc przez dodanie stezonego kwasu siar¬ kowego. Jako,srodki acylujace mozna tez korzystnie sto¬ sowac estry metylowe odpowiednich kwasów. Re¬ akcje prowadzi sie w jednym z wyzej podanych rozpuszczalników lub w nadmiarze estru, korzystnie w temperaturze —20 dov100°C. Jezeli jako srodek acylujacy stosuje sie ketony, wówczas keton wkrapla sie do wodnej zawiesiny zwiazku wyjsciowego zawierajacego grupe HN, chlo¬ dzac zawiesine lodem. Korzystniej jest jednak pro¬ wadzic reakcje w organicznym rozpuszczalniku, w podwyzszonej temperaturze, np. wkrapdajac ke¬ ton do wrzacego roztworu zwiazku wyjsciowego w chlorku etylenu. Otrzymane sposobem wedlug wynalazku pochod¬ ne piperydyny o wzorze 1 mozna przeprowadzac w znany sposób w sole addycyjne z kwasami, two¬ rzacymi sode fizjologicznie dopuszczalne. Jako kwasy84241 stosuje sie kwasy organiczne lub nieorganiczne, np. alifatyczne, alicykliczne, araliifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wieJozasadowe kwa¬ sy (karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwu- etyloootowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, pimelimowy, fumarowy* maleinowy, mlekowy, wi¬ nowy, jablkowy, kwasy aminokarboksylowe, sulfa- minowy, benzoesowy, salicylowy, fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, izonitynowy, kwas mefano- lub etanosulfonówy, dwuetanosulfo- nowy, (inhydretoyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, maftaleno-mono- i dwusulfono- wy, siarkowy, azotowy, chlorowcoweglowodorowy ^jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, lub kwasy fosforowe, jak ortofosforowy. Wolne zasady o wzorze 1 mozna ewentualnie otrzymywac z ich soli przez dzialanie mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodu lub potasu lub weglan sodu lub potasu. Zasade o wzorze 1 mozna przeksztalcac przez traktowanie srodkiem cawarforzedujacym w odpo¬ wiednie czwartorzedowe sole amoniowe. Do c^wartonedowania nadaja sie np. srodki alki¬ lujace, w których'grupa adkilowa zawiera 1—8 ato¬ mów wegla, np. chlorek, bromek lub. jodek metylu, "jarczan dwumetylu, chlorek, bromek lub jodek etylu, siarczan dwuetydu, chlorek, bromek lub jodek propylu, izopropylu i n-butylu. Reakcje prowadzi sie w warunkach opisanych w literaturze, zip. przez~ reakcje w obojetnym rozpuszczalniku, (takim jak eter lub nizszy alkohol, w temperaturze 0—10a°C. W przypadkach, gdy zwiazki o wzorze 1, maja centrum asymetryczne, zwykle wystepuja one w po¬ staci racemicznej. Jezeli wykazuja dwa lub kilka centrów asymetrii, wówczas w wyniku syntezy otrzymuje sie naogól mieszanine racematów, z któ¬ rej poszczególne racematy w czystej postaci wy¬ dziela sie przez kilkakrotna krystalizacje z odpo¬ wiednich rozpuszczalników. Takie racematy mozna rozdzielac mechanicznie lub chemicznie na ich optyczne antypody. Korzystnie, z racemicznej mieszaniny otrzymuje sie przez, reakcje z optycznie czynnym srodkiem rozdzielajacym diastereomery. Na przyklad sól dia- stereomeryczna zasady o wzorze 1 mozna wytwo¬ rzyc przez reakcje z optycznie czynnymi kwasami, takimi jak kwas D- i L-winowy, dwubenzoilo-D- i L-wdnowy, dwuacetylo-D i ^L-winowy, nkamiforo- suifonowy, D- i L-migdalowy, D- i L-jablkowy lub D- i L-mlekowy. Róznica w rozpuszczalnosci otrzy¬ manych ddastereomerów pozwala na selektywna krystalizacje jednej z form i regeneracje kazdora¬ zowo optycznie czynnego zwiazku 1 z mieszaniny. Optycznie czynne zwiazki mozna tez otrzymac wy¬ zej opisanymi metodami, stosujac zwiazki wyjscio¬ we juz optycznie czynne. (Nowe zwiazki o wzorze 1 i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami ewentualnie czwartorzedowe sole amoniowe w mieszaninie z stalymi i/lub pólcieklymi nosnikami tworza pre¬ paraty stosowane w medycynie ludzkiej i wete¬ rynaryjnej. Podany nizej przyklad objasnia sposób wedlug wynalazku. _ Przyklad. Do roztworu bromku fenylomagne- zowego otrzymanego z 2,4 g magnezu i 16 g bro- mobenzenu w 100 ml eteru wkrapla sie roztwór ,7 g l-(2-)5-me*yto-pi nu-4 otrzymanego z 4-piperydonu i 3^(2Hchloroetylo)- io -5-metylopirazolu w 200 ml eteru i mieszajac ogrze¬ wa do wrzenia w ciagu 1 godziny. Nastepnie roz¬ klada sie kompleks rozcienczonym kwasem siarko¬ wym, oddziela faze wodna i ogrzewa na lazni pa¬ rowej w ciagu 1 godziny i po oziebieniu adtoadizuje wodorotlenkiem sodowym, ekstrahuje benzenem, od¬ parowuje, oczyszcza i cliromatografuje, otrzymujac l-(i2-)5-metylo-pia^azolilo-3(-etylo)-4-fenylo-3,4-dehy- dro-piperydyne o temperaturze topnienia 68°. Zastrzenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych pipery*- dyny o wzorze ogómym 1, w którym Z oznacza grupe l,3-benzodwuoksoliilowa-5 lub grupe pirazo- lilowa-3, pirazolilowa-4, pirazolilowa-5 lub tiazo- lilowa-5, ewentualnie podstawiona jednym lub kil¬ koma rodnikami alkilowymi zawierajacymi do 4 atomów wegla, i/lub grupa N-acylowa, A ozna¬ cza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 1—6 atomach wegla, B1 i B* oznaczaja atomy wodoru Lub grupy OH nie stanowiac obu grup OH równoczesnie lub razem oznaczaja wiazanie C—C, Ar oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podsta¬ wiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca i/lub grupami alkilowymi i/lub alkoksylowymi, o 1—4 atomach wegla, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i czwar¬ torzedowych soli amoniowych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 w którym Z i A maja wyzej 40 podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem - o wzorze 3 w 'którym M oznacza grupe HgHal lub atom metalu alkalicznego zwlaszcza litu a Hal oznacza chlor, brom lub jod i tak otrzymamy zwia¬ zek o wzorze 1 ewentualnie poddaje sie przeksztal- 45 ceniom takim, jak przylaczenie wody iub wodoru do ewentualnie obecnego wiazania podwójnego w polozeniu —3(4) pierscienia pirydynowego, od- szczepienie wody ze zwiazku 3- lub 4-hydroksypdpe- rydynowego w celu uzyskania zwiazku piperydy- so nowego wykazujacego wiazanie podwójne w po¬ lozeniu —3(4), odszczepienie rodnika acylowego z grupy"N-acylowej w celu uzyskania wolnej grupy —NH, acylowanie wolnej grupy — wiedniej grupy N-acylowej, dzialanie kwasem lub 55 • srodkiem czwartorzedujacym w celu uzyskania far¬ makologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwa¬ sem lu£ czwartorzedowej soli amoniowej, uwol¬ nienie zasady o wzorze 1 z jej soli addycyjnej, roz¬ dzielenie mieszaniny racematów na poszczególne ra¬ so cemaity d/lub rozdzielenie racematu na jego enan- cjomery.84 241 B , /.B2 Z-A-hTJAAr Wzór 1 z-A-r(o ftolr 2 M-Ar )Vz PZG Bydg., zam. 1642/76, nakl. 110 + 20. Cena 10 zl PL