Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuaminoandrostanu o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe alkilokarbonylowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, Ri i R^ oznaczaja grupe metylenowa lub grupe o ogólnym wzorze iN-R2, w którym R2 oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, z tym, ze wewnatrz jednej czasteczki zwiazku Ri i R\ maja rózne znaczenia, n jest równe 1 lub 2 a m jest równe 1, 2, 3 lub 4, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami albo dwuczwartorzedowych soli o ogólnym wzorze la, w którym Ac, R,, R\, n i m maja wyzej podane znaczenie, A oznacza atom chlorowca, R3 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe allilowa albo jednoczwartorzedowych soli o ogólnym wzorze Ib, w którym Ac, n, ni, A i R3 maja wyzej podane znaczenie, R'i oznacza grupe metylenowa, Ri oznacza grupe o ogólnym wzorze -N-R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa skutkiem rózniacych sie znaczen Ri i R\ asymetrycznymi dwuaminami, to jest róznia sie grupami aminowymi w pozycji 20 ewentualnie 160 czasteczki steroidu, podczas gdy jeden pierscien heterocykliczny ma jeden atom azotu, a drugi dwa atomy.W dwuczwartorzedowych solach o ogólnym wzorze la, pozycja grup R3 pochodzacych ze srodka czwartorzedujacego jest rózna. Jedna grupa R3 laczy sie z pojedynczym atomem azotu jednego pierscienia heterocyklicznego (w którym Ri lub R\ oznacza grupe metylenowa, a druga grupa R3 laczy sie z atomem azotu majacym podstawnik R2 w drugim pierscieniu heterocyklicznym (w którym Rt lub R'i oznaczaja grupe -SN-R2).Zwiazki o ogólnych wzorach 1, la i Ib sa nowe. Równiez i zwiazki posrednie o ogólnych wzorach 2, 3 i 4 nie sa dotychczas opisane. Wytwarzanie zwiazków o ogólnym wzorze 5, stosowanych jako wyjsciowe substancje syntezy opisano w przykladzie I.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa aktywne biologicznie, a ich czwartorzedowe sole o ogólnych wzorach la i Ib wykazuja znakomite dzialanie typu dzialania kurary. Efekt tego dzialania przekracza efekty dzialania srodków znanych dotychczas.Zwiazki o ogólnych wzorach la i Ib wykazuja dzialanie typu kurary, nie depolaryzujace, wywolujace blokade nerwowo-miesniowa, to jest blokuja przejscia bodzców nerwowych na miesnie poprzecznie prazkowane.2 101306 Zwiazki nie uwalniaja histaminy, nie obnizaja cisnienia krwi, nic wywieraja zadnego dzialania hormonalne¬ go, a ich dzialanie mozna zniesc za pomoca Neostigminy. Dla okreslenia sily i czasu dzialania przeprowadzono badania na narkotyzowanych kotach, oddychajacych sztucznie. Nerw Peroneus drazniono elektrycznie i rejestrowano wywolywany skurcz miesnia Tibialis. Poprzez dozylne podawanie substancji blokujacych w róznych dawkach okreslano dawke (EDioo) calkowicie znoszaca skurcz miesniowy. Mierzono równiez czas miedzy poczatkiem dzialania srodka a calkowitym przywróceniem normalnej reakcji miesniowej. W tablicy podano dawki wywolujace calkowite zahamowanie. Jako sub^tancge porównawcza zastosowano Pancuronium- bromid (Negwer/1971/4821). (Advances in Steroid Biochemistry and Pharmacology /Briggs/, W.R.Buckett: Aspects of Aminoastcroids, 56—59; J.Pharmac. Chemother. 32, 671-682 /1968/); Arzneimittelfarschung 19, 1723-1726/) - zwiazek 3 oraz trzy najkorzystniej dzialajace zwiazki znane z opisu patentowego nr 89360 - zwiazki 4, 5 i 6.Tablica Nr Zwiazek 1 dwubromek 2/3-(4«dwumetylopipe- razyno 16/3-N-metylopiperydyno- -3a,l 7/klwuacetoksy-5a-androstanu 2 dwubromek 2/3-N-metylopiperydy- no-16/3-(4-dwumetylopiperazyno)- -3a,l7/kiwuacetoksy-5a-androstanu 3 dwumetylobromek 2/3,16/3-bis- piperydyno-3a,l 7/3-dwuacetoksy- 5a-androstanu (pancuroniumbromid) 4 dwubromek 2/3,16/3-bis-(4-dwu- metylopiperazyno3a,l 7/3- dwuac£toksy-5a-andi ostanu dwuchlorek 2/3,16/3,bis (4-me ty- lo4-allilopiperazyno3a, 17/3- dwuacetoksy-5a-androstanu 6 dwubromek2/3,16/3,bis-(4-mety- . lo-4-propylopiperazynoV3a,l 7/3-dwu- acetoksy-5a-androstanu 4,0 48 Z tablicy wynika, ze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa skuteczne w dawce mniejszej 2,5,4-krotnie a czas ich dzialania jest krótszy o okolo 30-40% niz Pancuroniumbromid.W porównaniu ze zwiazkami 4, 5 i 6, czas ich dzialania jest znacznie krótszy, co ma zasadnicze znaczenie przy niektórych zastosowaniach, np. przy ulatwieniu intubacji.Obszar zastosowan obejmuje w pierwszym rzedzie chirurgie (ulatwienie intubacji), terapia wstrzasowa dla usuniecia skurczów miesniowych oraz zmniejszenia napiecia miesniowego przy wszelkich schorzeniach przykuic/owych miesni prazkowanych poprzecznie.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazfek o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 6, w którym n, m i R'j maja wyzej podane znaczenie, do mieszaniny reakcyjnej ewentualnie dodaje sie kwas chlorowcowodorowy, otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym n, m i R\ maja wyzej podane znaczenie, Yi oznacza atom chlorowca, Y* oznacza grupe hydroksylowa, lub Yt i Y2 razem oznaczaja grupe epoksydowa, redukuje sie i otrzymany w ten sposób zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R\, n, m, Yt i Y2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie ponownie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 6, przy czym do reakcji tej stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R\ ma znaczenie inne niz w przypadku reakcji zwiazku o wzorze 6 ze zwiazkiem o wzorze 5, otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R*i, n i m maja wyzej podane znaczenie, przy czym Ri i RY sa rózne, poddaje sie reakcji acylowania alifatycznym kwasem karboksylowym o 1-5 atomach wegla lub jego reaktywna pochodna, a nastepnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem albo w sole czwartorzedowe o ogólnych wzorach la lub Ib, EDioo ug/kg 4,5 7,2 18,0 7,2 ,6 Czas dzialania (min). 16 18 23 40 55101306 3 Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie z 17»chlorowcoandrostadienów-2,16, korzystnie z pochodnej 17-jodowej lub 17-bromowej i heterocyklicznej aminy o ogólnym wzorze 6. Zwiazki o ogólnym wzorze 6 stanowia zawierajace jeden lub dwa atomy azotu heterocykliczne aminy o 5~8 czlonach.Korzystnymi zwiazkami o ogólnym wzorze 6 sa przykladowo N-alkilopiperazyna, N-alkilopirydyna i N-alkiloimi- dazolina, przy czym grupa alkilowa zawiera 1-3 atomów wegla, oraz piperydyna, pirolidyna, siedmiometyleno- iminaitd.Zwiazki o ogólnych wzorach 5 i 6 poddaje sie reakgi badz jako takie badz w obecnosci rozpuszczalnika organicznego, korzystnie acetonitrylu lub benzenu, w temperaturze od 10°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Reakcja przebiega w temperaturze pokojowej w ciagu 20-70 godzin, a w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w ciagu 10-120 minut.Zwiazki o ogólnym wzorze 4, w którym Yt i Y2 razem oznaczaja grupe epoksy, oddziela sie po zakonczeniu wymienionej reakcji przez odparowanie i/lub ekstrakcje i ewentualnie oczysza przez rekrystalizacje.Wedlug jednej z korzystnych postaci wykonania sposobu wedlug wynalazku mieszanine reakcyjna otrzymana przy reakcji zwiazków o ogólnych wzorach 5 i 6 odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza sie w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w eterze lub chlorowanym weglowodorze i do roztworu dodaje kwas chlorowcoWodorowy.Tak utworzona sól addycyjna z kwasem zwiazku o ogólnym wzorze 4, który ma jako podstawnik Vi atom chlorowca, a jako podstawnik Yj grupe hydroksylowa wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej. Sposób ten stosuje sie przede wszystkim wtedy, gdy odpowiedni zwiazek o ogólnym wzorze 4 jest trudny do wydzielenia w postaci zasady.Zwiazek o ogólnym wzorze 4 poddaje sie redukcji. Jako srodek redukujacy mozna stosowac borowodorki metali alkalicznych lub wodorki alkoksymetali np. borowodorek sodowy, wodorek sodowo-dwu*(2-metoksyeto- ksyJ-Htowoglinowy, wodorek boru, lub wodorek trójmetoksyborowy. Redukcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w nizszym alkoholu alifatycznym lub chlorowanym weglowodorze, a szczególnie korzystnie w mieszaninie tych rozpuszczalników. Redukcje prowadzi sie w temperaturze ponizej 30°C.Jesli zwiazek o ogólnym wzorze 4 stosuje sie w postaci jego soli addycyjnej z kwasem, to do mieszaniny ¦ reakcyjnej dodaje sie akceptor kwasu, np. wodorotlenek lub weglan metalu alkalicznego. Otrzymany jako produkt redukcji zwiazek o ogólnym wzorze 3 wydziela sie z mieszaniny, np. przez odparowanie lub odsaczenie i ewentualnie oczyszcza. Oczyszczanie mozna prowadzic za pomoca rekrystalizaqi, albo przez ekstrakcje na cieplo lub gotowanie z rozpuszczalnikiem rozpuszczajacym zanieczyszczenia, lecz nie rozpuszczajacym produktu.Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3 poddaje sie ponownie reakcji z amina o ogólnym wzorze 6. Ta amina ma jednak inny podstawnik Ri niz amina o ogólnym wzorze 6, stosowana w pierwszym etapie syntezy.Amine stosuje sie z wysokim nadmiarem w stosunku do zwiazku o ogólnym wzorze 3, korzystnie w stosunku molowym 1 :40-1 :50.Reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci wody, przy temperaturze zewnetrznej 70-160°C, korzystnie 130-150°C pod cisnieniem kilku atmosfer, korzystnie w rurze do zatapiania w temperaturze odpowiadajacej wlasnemu cisnieniu par mieszaniny. W celu wydzielenia produktu o ogólnym wzorze 2 albo odparowuje sie mieszanine reakcyjna, albo — w przypadku zwiazku o ogólnym wzorze 6° wyzszej temperaturze wrzenia- wyle¬ wa sie do wody i wysala. Wytworzony w ten sposób zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji acylowania w celu przeksztalcenia go w zwiazek o ogólnym wzorze 1. Jako srodek acylujacy stosuje sie alifatyczne kwasy karboksylowe o 1-5 atomach wegla, korzystnie w postaci ich reaktywnych pochodnych, np. w postaci halogenków lub bezwodników kwasowych.Szczególnie korzystny jest jednak sposób wykonania, w którym srodek acylujacy jest równoczesnie rozpuszczalnikiem. W tym przypadku do roztworu dodaje sie kwas karboksylowy i/lub jego bezwodnik, korzystnie bezwodnik kwasu octowego lub propionowego i nastepnie kwas Lewisa, np, chlorek zelazowy, chlorek antymonu, cyny lub korzystnie cynku. Produkt o ogólnym wzorze 1 mozna przykladowo wydzielac przez alkalizacje mieszaniny reakcyjnej i nastepne oczyszczanie. Korzystna wartosc pH wynosi 9-10.Zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie mozna przeksztalcac w jego sól addycyjna z nietoksycznym fizjologicznie dopuszczalnym kwasem organicznym lub nieorganicznym. Z soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi szczególnie korzystne sa chlorowcowodorki, a wsród soli addycyjnych z kwasami organicznymi szczególnie korzystne dzialanie maja octany i glikoniany.Mozna ewentualnie tworzyc dwu i jednoczwartorzedowe sole o ogólnych wzorach la i Ib. Do tworzenia tych soli zwiazek o ogólnym wzorze 1 poddaje sie reakcji z halogenkami alkilu o 1-5 atomach wegla, np. halogenkiem metylu, etylu, propylu i izobutylu, korzystnie z odpowiednimi zwiazkami bromu lub z halogenkiem allilu, korzystnie bromkiem allilu.Tworzenie soli czwartorzedowych wykonuje sie w obecnosci organicznego rozpuszczalnika np. chlorowane-4 101306 go weglowodoru, korzystnie chlorku metylenu lub w acetonie, nitrometanie, acetonitrylu itd. Reakcje prowadzi sie w przedziale temperatur od pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, pod cisnieniem atmosferycznym lub w rurze do zatapiania, pod cisnieniem, korzystnie wlasnym cisnieniem par odpowiadajacym temperaturze ukladu. Produkt mozna wydzielic przykladowo przez saczenie lub odparowanie mieszaniny reakcyjnej lub przez dodanie eteru dwuetylowego albo acetonu i odsaczenie wydzielonej soli.Przy wytwarzaniu soli jednoczwartorzedowych o ogólnym wzorze Ib srodek czwartorzedujacy stosuje sie z niewielkim nadmiarem, a substancje wyjsciowa rozpuszcza sie w minimalnej ilosci rozpuszczalnika. W ten sposób natychmiast w chwili jej powstania wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej sól jednoczwartorzedowa.Przy wytwarzaniu soli dwuczwartOrzedowych o ogólnym wzorze la srodek czwartorzedujacy stosuje sie w -20-krotnym nadmiarze molowym.Przyklad I.Wytwarzanie 2a,3a-epoksy-17-keto-16|3-N-metylopiperazyno-5a-androstanu. g (0,068 mola) 2a,3a,16a,r7a-dwuepoksy-17j3-bromo-5a-androstanu rozpuszcza sie w 170 ml acetoni¬ trylu i do roztworu dodaje 20,5 ml (0,190 mola) N-metylopiperazyny. Mieszanine reakcyjna odstawia sie na 24 godziny do temperatury pokojowej i nastepnie przez 15 minut gotuje pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do suchej pozostalosci, która rozpuszcza sie w chlorku metylenu. Roztwór myje sie woda do odczynu obojetnego (pH=7) i nastepnie rozdziela warstwy. Warstwe organiczna oczyszcza sie przez ekstrakcje na cieplo eterem, a krystalizujacy produkt saczy sie i suszy. Otrzymuje sie 20,1 g (76,5%) 2a,3a-epoksy-l7-keto-16^N-metylopiperazyno-5a-androstanu, o temperaturze topnienia 132-134°C. [afD5 = +121,2° (c=l, chloroform).Analiza dla C2 4 H3 8 N2 02 Obliczono: C 74,60% H9,85% N 7,24% Znaleziono: C 74,39% H9,97% N7,12% Stosowany jako substancja wyjscfowt? 2a?3tt,l6a,17a-dwuepoksy-17j3-bromo-5a-androstan wytwarza sie w nastepujacy sposób. 200 g (0,735 mola) 17-keto-5a-androstenu-2 rozpuszcza sie w 2000 ml etanolu i do roztworu dodaje 360 ml trójetyloaminy oraz 880 ml 98% wodzianu hydrazyny (14,7 mola). Mieszanine reakcyjna gotuje sie przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna i nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej. Mieszanine wylewa sie do 201 wody z lodem, intensywnie mieszajac. Wydzielony produkt saczy sie, trójetyloamine wymywa woda i produkt suszy nad pieciotlenkiem fosforu pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy produkt przekrystalizowuje sie n-heksanu. Otrzymuje sie 185 g (91%) 17-hydrazyuo-5a-audrostenu-2, o temperaturze topnienia 124-132%. [afD5 = +98° (c=l, chloroform).Analiza dla Ci 9H30N2: Obliczono: C 79,60% 1110,50% N 9/70% Znaleziono: C 79,42% H 10,60% N9,6|% g (0,100 mola) 17-hydrazono-5a-androstenu-2 rozpuszcza sie w 200 ml bezwodnej pirydyny i chlodzi roztwór do temperatury ~10°C. W temperaturze od 10 do 0°C dodaje sie roztwór 30 g (0,168 mola) N*bromosukcynimidu w 330 ml pirydyny. Mieszanine reakcyjna miesza sie az do uslyszenia powstawania azotu i nastepnie wylewa sie mieszajac do 3 1 5% zimnego kwasu solnego. Wydzielony produkt ekstrahuje sie 300-400-ml czterochlorku wegla. Polaczone roztwory czterochlorku wegla myje sie najpierw 5% wodnym roztworem kwasu solnego, a nastepnie woda do odczynu obojetnego (pH=7). Wymyty roztwór suszy sie nad siarczanem sodu, saczy i odparowuje przesacz do suchej pozostalosci. Oleista pozostalosc rozrabia sie ze 100 ml n-heksanu, a wydzielony przy tym produkt uboczny saczy sie* Przesacz odparowuje sie do suchej pozostalosci, która rozrabia sie z 50 ml mieszaniny etanolu i acetonu w stosunku 9 : 1. Po odsaczeniu i wysuszeniu uzyskuje 23,4 g (66%) 17-bromo-5a-androstadienu-2,16, o temperaturze topnienia 76-77°C. [a]™ =+71,2° (c=l, chloroform).Analiza dla Ci 9 H2 7 Br: Obliczono: C 71,35% H8,17% ' Br 23,80% Znaleziono: C 71,21% H8,15% Br 23,57% W identyczny sposób wytwarza sie z 17-hydrazono-5a-androstenu-2 i N-jodosukcynimidu odpowiedni zwiazek jodowy. Wydajnosc 66% 17-jodo-5a-androstadienu-2,l6. Temperatura topnienia 71-72°C.W" = +56'3° (c= •» chloroform).Analiza dla Ci 9H27J: Obliczono: C 59,70% H 7,07% J 33,13% Znaleziono: C 59,52% H 6,90% J 32,9%101306 5 90 g (0,27 mola) 17-bromo-5a-androstadienu-2,l6 rozpuszcza sie w 1100 ml chloroformu. W temperaturze pokojowej dodaje sie 1600 ml 7,2% roztworu chloroformowego 0,81 mola kwasu m-chloronadbenzoesowego.Mieszanine odstawia sie na 24 godziny do temperatury pokojowej, nastepnie chlodzi do 0°C i chlodzac lodem myje najpierw 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a nastepnie woda do odczynu obojetnego. Warstwy rozdziela sie, warstwe organiczna suszy nad siarczanem sodu, saczy i przesacz odparowuje do suchej pozostalosci.Oleista pozostalosc rozrabia sie ze 100 ml eteru, saczy i odsaczony surowy produkt przekrystalizowuje z acetonitrylu. Otrzymuje sie 85,7 g (87%) 2a,3a,16a,17a-dwuepoksy-17i3-bromo-5a-androstanu o temperaturze topnienia 160M62°C. [a]^5 =+73,5° (c=l, chloroform).Analiza dla Ci 9 H2 7 Br02: Obliczono: C 62,00% H 7,35% Br 21,80% Znaleziono: C 61,79% H7,20% Br 21,7% W identyczny sposób wytwarza sie z 17-jodo-5a-androstadienu-2,16 z wydajnoscia 81% 2a,3a,16a,17a-dwuepoksy-17/?«jodo-5ct-androstan.Przyklad II.Wytwarzanie chlorowodorku 2j3-chloro-3a-hydroksy-I7-keto-16j5-piperydyno-5o-androstanvu 12,5 g (0,034 mota) 2al3a,16a,17a-dwuepoksy-17-bromo-5a-androstanu rozpuszcza sie w 85 ml acetoni¬ trylu i dodaje 10 ml (0,1 mola) piperydyny. Mieszanine gotuje sie przez godzine pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze dwuetylowym i roztwór myje woda do odczynu obojetnego (pH=7). Warstwy rozdziela sie, z warstwy organicznej wytraca sie produkt 6% eterowym roztworem kwasu solnego w postaci chlorowodorku, który odsacza sie, myje eterem i suszy w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 10,3g (70%) chlorowodorku 20-chloro- -3a-hydroksy-l 7-keto-l 60-piperydyno-5a-androstanu o temperaturze topnienia 237~239°C z rozkladem.Analiza dla C2 4 H39O2NCI2: Obliczono: C64,8% H8,7% Cl 16,0% Znaleziono: C64,6% H9,0% Cl 15,7% Przyklad UL Wytwarzanie 2a,3a*epoksy-17j3-hydroksy-16/J-N-metyIopiperazyno-5a-androstanu. g (0,038 mola) 2a,3a-epoksy-17-keto-l 6/3-N-metylopiperazyno-5a-andro$tanu rozpuszcza sie w miesza¬ ninie 45 ml chlorku metylenu i 120 ml metanolu i do roztworu w temperaturze ponizej 30°C dodaje 12 g (0,31 mola) borowodorku sodu. Przy koncu dodawania wykrystalizowuje produkt redukcji. Mase krystaliczna miesza sie intensywnie przez 12 godzin i nastepnie oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze ponizej 40°C. Pozostalosc rozrabia sie z woda, krysztaly odsacza sie, rozpuszcza w chloroformie i myje roztwór najpierw 5% roztworem wodnym wodorotlenku sodu, a nastepnie woda do odczynu obojetnego.Oddzielona warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodu, saczy i odparowuje przesacz do suchej pozostalosci* Po przekrystalizowaniu pozostalosci z acetonitrylu otrzymuje sie 11,7 g (77,5%) 2a,3a-epoksy-17/*» -hydroksy-160-N-metylopiperazyno- 5a-androstanu, o temperaturze topnienia 149 153PC. [a]^5 ¦ +27,1° (c-1, chloroform).Analiza dla C2 4 H4 0 N2 02: Obliczono: C 74,20% 1110,30% N 7,22% Znaleziono: C 74,01% H 10,41% N 7,07% Przyklad IV.Wytwarzanie 2^chloro-3a,l7pdwuhydroksy-16i3-piperydyno-5a-androslanu. g (0,056 mola) chlorowodorku 2j3-cldoro-3aliydrokvy»l7-ketor16(3-pipeiydyno-5a-androstenu rozpusz¬ cza sie w mieszaninie 52 ml chlorku metylenu i 125 ml metanolu. Do roztworu intesywnie mieszajac dodaje sie 2,75 g (0,069 mola) sproszkowanego wodorotlenku sodu i nastepnie w temperaturze 15-20°C 12,5 g (0,33 mola) borowodorku sodu. Wydzielanie produktu zaczyna sie natychmiast. Roztwór zawierajacy krysztaly miesza sie przez 5 godzin, nastepnie produkt saczy sie i myje woda. Lug macierzysty odparowuje sie w temperaturze ponizej 30°C i pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozrabia woda. Po odsaczeniu na filtrze pozostaje druga frakcja produktu, która myje sie woda, Obie frakcje laczy sie, suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50UC i przekrystalizowuje z acetonu. Otrzymuje sie 20,2 g (88,0%) 20-chloro-3a-.•I 7/J«dwuhydroksy*l60-piperydyno-5a-androstanu o temperaturze topnienia 232-234°C.Analiza dla C2 4 H4 oC102 N: Obliczono: C 70,3% H9,7% Cl 8,6% Znaleziono: C70,0% H9,9% Cl 8,8%6 101 306 HjO: H 10,80% H 10,70% N 9r26% N 9,05% PrzykladV.Wytwarzanie 2j3-p(peryclyno-16/W-metylopip^^^ 14,8 g (0,038 mola) 2a,3(M|ttksy-17/Miydroksy-ló^^ rozpusta sie w mieszaninie z 168 ml (1,65 mola) piperydyny i 24 mi wody. Roztwór ugrzewn. sie przez 72 godziny -w.rurze do zatapiania, przy temperaturze zewnetrznej 140°C i nastepnie odparowuj? pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc ekstrahuje sie na cieplo acetonitrylem i nastepnie saczy Stala substancje gotuje sie w acetonitrylu pod chlodnica zwrotna. Nastepnie krystaliczny produkt odsacza sie i suszy. Otrzymuja sie 12,4 g (69,0%) 2^-piperydyno4^-N-metylopiperazyno-3al17^4wirftydroksy-5«-aiidrostanu o temperaturze topnienia 154-156°C.[a]&5 -81,5° (e=l, chloroform).Analiza dla C29H5iN302J^2 O: Obliczono: C7l,0% H 10,80% N 9,26% Znaleziono: C70,8% H 10,97% N9,10% Przyklad VI.Wytwarzanie 2/3-N-metylopiperazyno-l 60-piperydyno-3a,l 7/3-dwuhydrok$y-5a-androstaniL Zwiazek ten otrzymuje sie z 2i3-chloro-3a,17j3-dwuhydroksy-16^piperydyno-5a-androstanui N-metylopipe- razyny sposobem wedlug przykladu V z wydajnoscia 67%, Temperatura topnienia wynosi 230-234°C. [a]2D5 « +81,7* (c*=l, chloroform).Analiza dla C2 9 Hs i N3 02«'v Obliczono; C7I,0% Znaleziono: C 70,8% Przyklad VII, Wytwarzanie 30-piperydyno- 160-N-metylopijierazyno-3a,17Wwuacetoksy-5a-androstanu. 3 g (0,0063 mola) 2|3*piperydyno*160-N nietylopiptrazyno-3a,17^dwuhydroksy- Sa-androstami rozpuszcza sie w mieszaninie 13 ml bezwodnika kwasu octowego i 1 ml lodowatego kwasu octowego i do roztworu dodaje sie 0,3 g chlorku cynku. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 12 godzin, a nastepnie nadmiar bezwodnika kwasu octowego rozklada sie przez dodanie 40 mi wody. Roztwór chlodzi sie do temperatury 0-5°C i w tej temperaturze tak dlugo dodaje sie 15% wodny roztwór wodorotlenku sodu, az wartosc pH mieszaniny osiagnie 9-10. Klebiasty osad ekstrahuje sie natychmiast eterem. Ekstrakt eterowy myje sie nasyconym roztworem wodnym soli kuchennej do odczynu obojetnego. Po rozdzieleniu warstw warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodu, saczy, przesacz klaruje zelem krzemionkowym, ponownie saczy i przesacz odparowuje do suchej pozostalosci. Produkt wykrystalizowuje sie z pozostalosci przez rozrobienie z n-heksanem, saczy sie i suszy.Otrzymuje sie 2,6 g (73,3%) 2|3-piperydyno-16(3-N-metylopiperazyno-3a,17P-dwuacetoksy-5a-androstanu o tem¬ peraturze topnienia 95-98°C. (alp5 = +33,9° (c-l, chloroform).Analiza dla C3 3 H5 s N3 04: Obliczono: C 71,20% H9,00% N 7,54% Znaleziono: C 71,01% H 8,87% N 7.36% Przyklad VIII.Wytwarzanie 20-N-metylopiperazyno-160-piperydyno-3a, 170-dwuace toksyoa-androstanu.Zwiazek ten otrzymuje sie przez acylowanie sposobem opisanym w przykladziu VII z 20-N-metylopiperazyj no-16j5-piperydyno3a,17/34wuhydroksy-5a-andro.stanu. Wydajnosc - 72,0%. [a]jf5 -+29,4° (c«l, chloroform).Analiza dla C3 3 H5 s N3 04: Obliczono: C 71,20% H9,00% N7,54% Znaleziono: C7Q,9% H8,8% N 7,3% Przyklad IX.Wytwarzanie dwubromku 20-N-metylopiperydyno-16j3 (4-dwumetylopiperazyno)-3a,170-dwuacetoksy- 5a-androstanu, 1 g (0,0018 mola) 2j3-piperydyno-l()^N-meiyIopiperazyno-3a,17^dwuacetoksy--5a^ndrostanu rozpuszcza sie w 20 nil acetonu. Do roztworu dodaje sie 10 ml 5% acetonowego roztworu bromku metylu. Mieszanine reakcyjna odstawia sie do temperatury pokojowej na 48 godzin, po czym wydzielona sól czwartorzedowa saczy sie rozrabia najpierw z acetonem, pózniej z eterem i ponownie saczy. Odsaczony osad gotuje sie w acetonie pod chlodnica zwrotna, roztwór zawierajacy krysztaly chlodzi do temperatury pokojowej, produkt saeay i susay.Otrzymuje sie 1,2 g (87,2%) dwubromku 2frN»metylopiperydyno46i3-(4-dwumetyjopiperazyno)-3a,^ 7/J- dwuace- toksy-5a-androstanu o temperaturze topnienia 260-264°O z rozkladem.Analiza dla C35 H6, N3Br04* H2 O: Obliczono: C 55,00% H8,24% Sr 20,90% N 5,50% Otrzymano: C 54,81% II 8,10% Br20pl% N 5,40%101306 7 Przyklad X.Wytwarzanie dwubromku 2/^4(^wiimetylopiperazyno)-l^ 5a-androstanu. 1,3 g (2,34 mniola) 2j3-N-metyJopiperazyno-16j8-piperydyno-3a,17i3-dwuacetoksy-5a-androstanu rozpuszcza sie w mieszaninie 10 ml acetonu i 20 ml acetonitrylu i do roztworu dodaje sie 32 ml 8,4% acetonowego roztworu bromku metylu (28 mmoli). Mieszanine reakcyjna odstawia sie na 90 godzin do temperatury pokojowej i nastepnie wydziela sól czwartorzedowa sposobem opisanym w przykladzie IX. Otrzymuje sie 1,4 g (78,5%) dwubromku 2/?-(4'dwumetylopiperazynol6j3-N-metylopiperydyno-3a,l 7j3-dwuacetoksy~5a-androstanu o tempe¬ raturze topnienia 248—252°C, w warunkach rozkladu, [a]^5 = -14,3° (c=l, etanol). ¦¦ •¦ , Analiza dla C35H61 Br2N304-H20: Obliczono: C 55,00% H8,24% N5,5% Br 20,9% Znaleziono: C 54,75% H 7,96% N 5,42% Br 20,6% Przyklad XL Wytwarzanie bromku 2|8<4-dwumetylopipefazyno)-16|^piperydyno-3a,17/3-dwuacetoksy-5a-androstimu. 2 g (3,6 mmola) 2)3-N-metylopiperazyno-16i8-piperydyno-3a,17j3-dwuacetoksy-5a-androstanu rozpuszoa sie w 20 ml. acetonu i do roztworu dodaje 12 ml 8,4% roztworu acetonowego bromku metylu (10,6 mmoli).Mieszanine reakcyjna odstawia sie na 16 godzin do temperatury pokojowej, nastepnie odsacza wydzielona sól czwartorzedowa, myje najpierw acetonem, nastepnie eterem, ekstrahuje na cieplo acetonem, saczy i suszy.Otrzymuje sie 1,5 g (62,5%) bromku 2j8-(4-dwumetylopiperazyno16/^piperydyno-3a,17^dwuacetoksy-5a«andr- ostanu-o temperaturze topnienia 234-237° z rozkladem, [a]™ = +12,8° (c=l, chloroform).Analiza dla C3 4 H5 8 BrN3 04 •H2 O Obliczono: C 61,4% H 8,7% N 6,1% Br 11,7% Znaleziono: C.61,1% H8,9% N 5,9% Br 11,3% Zastize zeni a patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuaminoandrostanu o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe alkilokarbonylowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, Rx i R'| sa rózne i oznaczaja grupe metylenowa lub grupe o ogólnym wzorze N-R2, w którym R2 oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, n jest równe I lub 2 a m jest równe 1, 2, 3 lub 4, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami albo dwuczwartorzedowych soli o ogólnym wzorze la, w którym Ac, Ri, R\ n i m maja wyzej podane znaczenie, A oznacza atom chlorowca, R3 oznacza grupe alkilowa o 1 ~4 atomach wegla lub grupe allilowa albo jednoczwarto- rzedowych soli o ogólnym wzorze Ib, w którym Ac, n, m, A i R3 maja wyzej podane znaczenie, R\ oznacza grupe metylenowa, Rt oznacza grupe o ogólnym wzorze N-R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, znamienny ty m, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 6, w którym n, m i R*i maja wyzej podane znaczenie, do mieszaniny reakcyjnej ewentualnie dodaje sie kwas ehlorowcowodorowy, otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym n, m i R'i maja wyzej podane znaczenie, Y, oznacza atom chlorowca, Y2 oznacza grupe hydroksylowa lub Yt i Y2 razem oznaczaja grupe epoksydowa, redukuje sie i otrzymany w ten sposób zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R',, n, m, Yt i Y2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie ponownie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 6, w którym wystepuje podstawnik Rj rózny od podstawnika R\ , majacy wyzej podane znaczenie, otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R,, R\, n i m maja wyzej podane znaczenie, przy czym Rt i R*j sa rózne, poddaje sie reakcji acylowania alifatycznym kwasem karboksylowym o 1-5 atomach wegla lub jego reaktywna pochodna, a nastepnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem albo w sole czwartorzedowe. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze po reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 5 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 6 do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kwas chlorowcowodorowy, korzystnie solny* 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4 redukuje sie wodorkiem metalu, korzystnie borowodorkiem metalu alkalicznego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 3, znamienny ty m, ze redukcje prowadzi sie w temperaturze ponizej 30''C.. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny ty m, ze reakcje zwiazków o ogólnych wzorach 3 i 6 prowadzi sie w temperaturze 70 160°(\ korzystnie 130-150°C.8 101 306 6. Sposób wedlug zastrz. I, znamienny ty m, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 acyluje sie reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o I 5 utomach wegla, korzystnie bezwodnikiem kwasu. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 6, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w obecnosci kwasu Lewisa, korzystnie chlorku cynku. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, zna m i e n n y tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. *?"*" 'i*1^ Q«c <|CH*i Wznr 1 R.OAc ,R-i m 2Al H Wzór 1a R3-F<^N ^H2m AcO' L Nr(aH2,^R; (oym (?) .a(-) Wzór 1b101 306 KT*"** (CHJ, 2'm Wzór 2 OH Nr.CH2,,^ (CH4 m Waór 3 O ^iCH2)^,. li ,Nk ,Ri !CH2)- Wzór 5 hn. „r; TH2)(m Wzór 6 PL PL