PL177730B1 - Pochodne galantaminy oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne galantaminy - Google Patents
Pochodne galantaminy oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne galantaminyInfo
- Publication number
- PL177730B1 PL177730B1 PL94305456A PL30545694A PL177730B1 PL 177730 B1 PL177730 B1 PL 177730B1 PL 94305456 A PL94305456 A PL 94305456A PL 30545694 A PL30545694 A PL 30545694A PL 177730 B1 PL177730 B1 PL 177730B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- chloroform
- mmol
- group
- solution
- Prior art date
Links
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical class O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 71
- -1 morpholinocarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005198 alkynylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000005193 alkenylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- VLGAHTYYCHWLNI-BHRZLAGCSA-N 1w4l Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2C=[N+](CCCCCCCCN2C(C4=CC=CC=C4C2=O)=O)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 VLGAHTYYCHWLNI-BHRZLAGCSA-N 0.000 claims 1
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 35
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- USUHXXKCHSBMOS-XPSHAMGMSA-N galanthamine hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 USUHXXKCHSBMOS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 20
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-10-methyl-galantham-1-ene Natural products O1C(C(=CC=2)OC)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N Chlidanthine Natural products O1C(C(=CC=2)O)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 6
- BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N galanthamine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CCC[C@@H]3Oc1c24 BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N lycoramine Natural products CN1CC[C@@]23CC[C@H](O)C[C@@H]2Oc4cccc(C1)c34 IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 4
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 4
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 4
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QENVUHCAYXAROT-YOEHRIQHSA-N Narwedine Chemical class O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1CC(=O)C=C2 QENVUHCAYXAROT-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- OYSGWKOGUVOGFQ-UHFFFAOYSA-N O-demethylgalanthamine Natural products O1C(C(=CC=2)O)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 OYSGWKOGUVOGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CCCCC1 REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)acetic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(=O)O)C3 AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDUBTLFQHNYXPC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoyl chloride Chemical compound CC(C)=CC(Cl)=O BDUBTLFQHNYXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100515516 Arabidopsis thaliana XI-H gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QENVUHCAYXAROT-UHFFFAOYSA-N Galanthaminon Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(=O)C=C2 QENVUHCAYXAROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- WCRYNEMFWLZAAZ-WMLDXEAASA-N Narwedine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CC(=O)C[C@@H]3Oc1c24 WCRYNEMFWLZAAZ-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004441 haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JCNLHDHXQVZQAM-UHFFFAOYSA-N isocyanatocycloheptane Chemical compound O=C=NC1CCCCCC1 JCNLHDHXQVZQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1 . Pochodne gaiantaminy o wzorze 2, w którym R1 oznacza wodór, R2 oznacza wodór, grupe hydroksylowa, grupe (C1 - 6 ) alkoksylowa, (C3 .C1 2 )alkcnylokarbonylooksylowa, (C3 -C1 2 )alkinylokarbonylooksylowa, (C3 -C,2 )cykloalkilo- karbonylooksylowa, (C3 -C1 2 )cykloalkiloaminokarbonylo- oksylowa, (C3-Cl1 2 ) cyk]oalkilo(C1 - C1 2 )alkilokarbonylooksy- lowa, chlorowco(C1 -C6 )alkilosulfonylooksylowa, (C1 -C6 )- alkilosililooksylowa, morfolinokarbonylooksylowa, pirydylo- oksylowa, lub tetrahydroizochinohnylokarbooksylowa; R3 oznacza wodór lub chlorowiec; R4 oznacza wodór lub grupe (C 1-C6 ) alkilowa, pod warunkiem, ze R1 1 R2 nie oznaczaja jednoczesnie wodo- ru, gdy R3 i R4 oznaczaja wodór, oraz ich wszystkie geometryczne, optyczne 1 stereo- izomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne galantaminy oraz środek farmaceutyczny zawierający pochodne galantaminy. Wynalazek odnosi się do związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór; R2 oznacza wodór, grupę hydroksylową, grupę (C-.^alkoksylową, (C3.Cn)alkenylokarbonylooksylową, ^-C^alkinylokarbonylooksylową, (C3-C, 2)cykloalkilokarbonylooksylową, ©-C^cykloalkiloaminokarbonylooksylową, (C3-C12)cykloalkilo(C,Cu)alkilokarbonylooksylową, chlorowco(C1-C6)alkilosulfonylooksylową, (C1-C6)alkilosililooksylową, morfolinokarbonylooksylową, pirydylooksylową, lub tetrahydroizochinolinylokarbooksylową;
177 730
R3 oznacza wodór lub chlorowiec;
R4 oznacza wodór lub grupę (C,-C6)alkilową, pod warunkiem, że R1 i R2 nie oznaczają jednocześnie wodoru, gdy R3 i R4 oznaczają wodór, oraz ich wszystkich geometrycznych, optycznych i stereoizomerów, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych. Związki te są użyteczne w łagodzeniu różnych zaburzeń pamięci, takich jakie stwierdza się w chorobie Alzheimera.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna użyteczna do łagodzenia różnych zaburzeń pamięci charakteryzujących się zmniejszeniem czynności cholinergicznej i zawierającej związek według wynalazku w ilości wystarczającej dla pobudzenia czynności cholinergicznej oraz dopuszczalny w farmacji nośnik.
Jeśli nie podano inaczej, stosowane określenia mają w opisie i załączonych zastrzeżeniach następujące znaczenia.
Określenie „grupa alkilowa” oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o podanej liczbie atomów węgla, taką np. jak, ale nie wyłącznie, grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, oraz prosta lub rozgałęziona grupa pentylowa, heksylową, heptylowa, oktylową, nonylowa, decylowa, undecylowa i dodecylową.
Określenie „atom chlorowca” oznacza atom chlor, bromu lub jodu.
Określenie ”grupa cykloalkilową” oznacza grupę cykloalkilową o 3-12 atomach węgla, taką np. jak cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa i cyklododecylowa, a także wielopierścieniowe grupy cykloalkilowe, takie np., jak grupa norbomanylowa, adamantylowa, cis-bicyklo[3.3.0]oktanylowa, kamforylowa, oksotricyklo-[2.2.1.02,6]heptan-7-ylowa i 3-noradamantylowa.
Przedmiotem wynalazku są nowe związki o wzorze 2, w którym Ri oznacza wodór;
R2 oznacza wodór, grupę hydroksylową, grupę (C,_6)alkoksylową, ^.Cj^alkenylokarbonylooksylową, (C.-Cj^alkinylokarbonylooksylową (C.-CJcykloalkilokarbonylooksylową, (C.-CjJcykloalkiloaminokarboriylooksylową, (C.-C1i)cykloal^ilo(C1-C1i)alkilokarbonylooksylową, chlorowco(Ci-C6)alkilosulfonylooksylową (Ci-C6)alkilosililooksylową, morfolinokarbonylooksylową, pirydylooksylową, lub tetrahydroizochinolinylokarbooksylową;
R. oznacza wodór lub chlorowiec;
R4 oznacza wodór lub grupę (CjCJalkilową, pod warunkiem, że Ri i R2 nie oznaczają jednocześnie wodoru, gdy R. i R4 oznac^-ają wodór, oraz jej wszystkie geometryczne, optyczne i stereoizomery oraz ich fermaceutycznie' dopuszczalne sole addycyjne.
Korzystne są związki w których R;’ i R4 oznaczają wodór.
Inną, korzystną grupę związków stanowią związki o worze 2, w którym R2 oznacza grupę cyklopropylokarbonylooksylową cyklobutylokarbonylooksylową, metylocykloheksylokarbonylooksylową, adamantylokarbonylooksylową, adamantylometylokarbonylooksylową, 2-metylopropenylokarbonylooksylową 2-propynylokarbonylooksylową, cykloheptyloaminokarbonylooksylową cykloheksyloaminokarbonyloksylową, morfolinokarbonyloksylową lub tetrahydroizochinolinyl-2-ylową.
Szczególnie korzystny jest związek będący (6-O-demetylo)-6-O-(l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2ylo)karbonylogalantaminą lub jej farmaceutycznie dopuszczalną kwaśną solą addycyjną.
Związki według wynalazku wytwarza się z odpowiedniego izomeru optycznego galantaminy, stosując sposób opisany dokładniej w dalszej części opisu i pokazany na schemacie.
Przejściową 6-demetylogalantaminę o wzorze 4, która jest znanym związkiem otrzymuje się nowym sposobem poddając galantaminę o wzorze 3 reakcji z solą sodową, potasową, litową lub cezową związku alkilotiolowego, korzystnie solą sodową lub litową związku (Cj-C4)alkilotiolowego, najkorzystniej ze związkiem o wzorze C2H5SLi lub C2H5SNa. Reakcje typowo prowadzi się w polarnym nieprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon (NMP) lub w rozpuszczalniku protonowym, takim jak
177 730 butanol lub pentanol, korzystnie w DMF lub NMP, w temperaturze od około 80°C do około 135°C, korzystnie od około 90°C do około 125°C.
Związek o wzorze 6, w którym R5 oznacza grupę (C3-C12)cykloalkiloaminokarbonylową wytwarza się poddając związek o wzorze 4 reakcji z odpowiednim izocyjanianem o wzorze R4NCO. Reakcję prowadzi się w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak np. tetrahydrofuran, w obecności zasady, takiej np. jak węglan potasowy, w temperaturze od około -10°C do około 30°C, w ciągu od około 30 minut do około 4 godzin.
W przypadku, gdy R5 oznacza grupę cykloalkilokarbonylową, alkenylokarbonylową lub alkinylokarbonylową związek o wzorze 5 poddaje się typowo reakcji z odpowiednim bezwodnikiem kwasu karboksylowego, w obecności zasady, takiej jak 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP) lub reakcji z chlorkiem kwasu karboksylowego w obecności zasady, takiej jak 1,8diaza-bis-cyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Reakcję prowadzi się typowo w nieprotonowym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, w temperaturze od około 0°C do około 50°C, korzystnie od około 15°C do około 30°C.
W przypadku gdy R5 oznacza grupę pirydylową lub inną grupę heterocykliczną, związek o wzorze 5 poddaje się reakcji z odpowiednią chlorowcopirydyną lub innym związkiem heterocyklicznym, w obecności zasady, takiej jak np. tert-butoksylan potasowy. Reakcję typowo prowadzi się w nieprotonowym polarnym rozpuszczalniku, takim jak np. dimetyloformamid, w temperaturze od około temperatury pokojowej do około 150°C, korzystnie około 110°C.
Jeśli R5 oznacza grupę alkilosililową, wówczas związek o wzorze 5 poddaje się typowo reakcji z odpowiednim halogenkiem alkilosililowym, w temperaturze od około 0°C do około 80°C, korzystnie w temperaturze bliskiej pokojowej. Reakcję prowadzi się w nieprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub tetrahydrofuran.
Jeśli R5 oznacza grupę chlorowcoalkilosulfonylową, wówczas związek o wzorze 5 poddaje się typowo reakcji z odpowiednim bezwodnikiem kwasu sulfonowego w rozpuszczalniku, takim jak pirydyna. Alternatywnie, reakcję można prowadzić w temperaturze od około -60°C do około 50°C w dichlorometanie lub chloroformie, w obecności zasady takiej jak diizopropyloetyloamina. Reakcję prowadzi się typowo w temperaturze od około -10°C do około 50°C, korzystnie od około 0°C do temperatury bliskiej pokojowej.
Związek o wzorze 6 można wytwarzać ze związku o wzorze 5. Jeśli R6 jest grupą alkiloaminową, wówczas roztwór odpowiedniego izocyjanianu i związku o wzorze 5 w nieprotonowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, zamyka się w rurze i ogrzewa w temperaturze do około 55°C do około 85°C w ciągu od około 24 do około 120 godzin, korzystnie w temperaturze od około 60°C do około 70°C w ciągu od około 60 do 80 godzin.
Gdy R6 oznacza grupę alkilową związek o wzorze 5 poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem karboksylowym lub jego bezwodnikiem w warunkach opisanych powyżej dla wytwarzania związku o wzorze 6.
Gdy X oznacza atom bromu, związek o wzorze 4 poddaje się reakcji z bromem w obecności aminy, takiej jak tert-butyloamina, i otrzymuje się bromowany związek. Najpierw brom dodaje się do tert-butyloaminy w temperaturze od około -20°C do około -30°C, po czym mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury od około -80°C do około -70°C i dodaje związek galantaminowy. Reakcję typowo prowadzi się w niepolamym rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen. Po dodaniu galantaminy mieszaninę ogrzewa się od temperatury około 80°C do temperatury bliskiej pokojowej w ciągu od około 6 do około 10 godzin, korzystnie w ciągu około 8 godzin.
Gdy R2 w związku o wzorze 1 oznacza atom wodoru, chlorowcoalkilosulfonowy związek o wzorze 5 poddaje się zazwyczaj reakcji z octanem palladu i trifenylofosfmą a następnie trietyloaminą i kwasem mrówkowym. Reakcję typowo prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w temperaturze od w przybliżeniu pokojowej do około 100°C, np. od około 60°C do około 70°C.
Gdy R4 we wzorze 1 oznacza grupę alkilową, odpowiednią pochodną narwedyny poddaje się reakcji z odpowiednim bromkiem alkilomagnezowym w obecności chlorku ceru (III).
Reakcję typowo prowadzi się w nieprotonowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze od około -10°C do około pokojowej, korzystnie w temperaturze około 0°C.
Związki o wzorze 1 według wynalazku można stosować do leczenia różnych zaburzeń pamięci charakteryzujących się zmniejszaniem czynności cholinergicznej, takich jak choroba Alzheimera. Związki według wynalazku są korzystne, gdyż są one mniej toksyczne i/lub bardziej aktywne niż pokrewne, znane związki. Ponadto, ester 6-O-demetylowy i pochodna węglanowa według wynalazku mogą być odszczepiane z wytworzeniem 6-O-demetylogalantaminy, która jest znanym inhibitorem acetylocholinesterazy.
Przydatność powyższych związków wyraża się ich zdolnością do hamowania enzymu acetylocholinesterazy i tym samym zwiększania poziomów acetylocholiny w mózgu.
Zdolność hamowania acetylocholinesterazy oznaczano stosując metodę fotometryczną opisaną przez Ellmana i wsp. w Biochem. Pharmacol, Z, 88, (1961). Wyniki hamowania acetylocholinesterazy dla kilku związków według wynalazku i związku porównawczego przedstawiono w tabeli i.
Tabela 1
Badanie hamowania acetylocholinesterazy
| Związek | ICM pm CHE I |
| Chlorowodorek (6-0-demeMo)-<6(X1>2,3,4-tetrahydroiiKx;hmolint2-ylo)-kariboiyto)galantaminy | 0,0009 |
| Takryna | 0,32 |
Przydatność związków można także ocenić przez oznaczanie ich zdolności przywracania wywołanego cholinergicznie ubytku pamięci w badaniu na unikanie ciemności. W tym badaniu myszy testuje się na ich zdolność do zapamiętywania nieprzyjemnego bodźca w ciągu 24 godzin. Mysz umieszcza się w komorze zawierającej ciemny przedział; silne żarzące się światło prowadzi do ciemnego przedziału gdzie podawany jest wstrząs elektryczny przez płytki metalu na podłodze. Zwierzę jest usuwane z testowego aparatu i testowane powtórnie po 24 godzinach na zdolność zapamiętywania wstrząsu elektrycznego.
Gdy podaje się skopolaminę, czynnik antycholinergiczny o którym wiadomo, że wywołuje uszkodzenie pamięci, przed początkowym poddaniem zwierzęcia testowi w komorze, to zwierzę powraca do ciemnego przedziału w krótkim czasie po poddaniu testowi w komorze po 24 godzinach. Działanie skopolaminy jest blokowane przez aktywny testowany związek, co wyraża się większym odstępem czasowym przed powtórnym wejściem do ciemnego przedziału.
Wyniki badań przedstawiono jako procent grup zwierząt, u których blokowane jest działanie skopolaminy, co wyraża się zwiększonym odstępem czasu pomiędzy umieszczeniem w testowej komorze i powtórnym wejściem do ciemnego przedziału. Wyniki badania na unikanie ciemności dla związku według wynalazku przedstawiono w tabeli 2 razem z wynikiem dla związku porównawczego.
Tabela 2
| Związek z przykładu nr | 5DD Dawka podskórna [mg/kg] | % zwierząt o przywróconym ubytku pamięci wywołanym skopolaminą |
| Chlorowodorek [6(0-demetylo)-->-0( 1,2,3,4-tetrahydroizochinolm-2-ylo--karbo!nylo]galantamflny | 0,003 | 27 |
| Takryna | 0,31 | 33 |
Skuteczne ilości związków według wynalazku mogą być podawane pacjentowi jednym z wielu sposobów, np. doustnie w postaci kapsułek lub tabletek, pozajelitowo w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin, oraz w niektórych przypadkach dożylnie w postaci sterylnych roztworów. Związki w postaci wolnej zasady, chociaż też aktywne, mogą być podawane
177 730 w postaci dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych, ze względu na trwałość, łatwość krystalizacji, zwiększoną rozpuszczalność, itp.
Do kwasów nadających się do wytwarzania dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych według wynalazku należą kwasy nieorganiczne takie jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i kwas nadchlorowy, a także kwasy organiczne, takie jak kwas winowy, cytrynowy, octowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy i szczawiowy.
Aktywne związki według wynalazku mogą być podawane doustnie, np. z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem, albo mogą mieć postać żelatynowych kapsułek lub tabletek. Do podawania terapeutycznego aktywne związki mogą być mieszane z substancjami pomocniczymi i stosowane w postaci tabletek, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, gumy do żucia, itp. Takie preparaty powinny zawierać co najmniej 0,5% aktywnych związków, ilość ta może być jednak zmienna w zależności od poszczególnych postaci i może dogodnie wynosić od 5% do około 70% wagowych w jednostkowej porcji. Ilość aktywnego związku w takich preparatach jest taka, że otrzymuje się odpowiednie dawkowanie. Korzystne kompozycje i preparaty według wynalazku zawierają w jednostkowej dawce do podawania doustnego 1,0-200 mg aktywnego związku.
Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki i podobne mogą także zawierać następujące składniki: środek wiążący, taki jak celuloza mikrokrystaliczna, guma tragakant lub żelatyna; nośnik taki jak skrobia lub laktoza; środek rozpraszający, taki jak kwas alginowy, Primogel, skrobia kukurydziana i podobne; środek smarujący, taki jak stearynian magnezu lub Sterotex; środek poślizgowy, taki jak koloidalny dwutlenek krzemu; oraz środek słodzący, taki jak sacharoza lub sacharyna, a także może być dodawany środek aromatyzujący, taki jak olejek miętowy, salicylan metylu lub olejek pomarańczowy. W przypadku kapsułki, poza podanymi wyżej dodatkami może być dodawany ciekły nośnik, taki jak olej tłuszczowy. Inne dawki jednostkowe mogą zawierać inne różne substancje modyfikujące postać fizyczną, np. powłoki. Tabletki lub pigułki mogą być powlekane cukrem, szelakiem lub inną substancją tworzącą powłoczkę jelitową. Syrop może poza aktywnym związkiem zawierać sacharozę jako środek słodzący i różne środki konserwujące, środki barwiące i aromatyzujące. Materiały stosowane do wytwarzania takich różnych kompozycji powinny być czyste farmaceutycznie i nietoksycznie w stosowanych ilościach.
Do terapeutycznego podawania pozajelitowego aktywne związki według wynalazku mogą być stosowane w postaci roztworu lub zawiesiny. Takie preparaty powinny zawierać co najmniej 0,1% wagowego aktywnego związku, ale ilość ta może być zmienna od 0,5 do około 30% wagowych. Ilość aktywnego związku jest taka aby można było otrzymać odpowiednie dawkowanie. Korzystne kompozycje i preparaty według wynalazku zawierają od 0,5 do 200 mg aktywnego związku.
Roztwory lub zawiesiny mogą także zawierać następujące składniki: sterylny rozcieńczalnik, taki jak woda do iniekcji, roztwór soli, utwardzone oleje, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne syntetyczne rozpuszczalniki; środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparabeny; przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodowy; środki kompleksujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; środki buforujące, takie jak octany, cytryniany lub fosforany; oraz środki modyfikujące toniczność, takie jak chlorek sodowy lub dekstroza. Fiolki zawierające dawkę wielokrotną mogą być wykonane ze szkła lub plastiku.
Poniższa tabela 3 i przykłady ilustrują wynalazek ale w żaden sposób go nie ograniczają W tabeli zestawiono typowe związki według wynalazku. Temperatury topnienia podano dla chlorowodorków, o ile nie podano inaczej. W dalszej części opisano reprezentatywne sposoby wytwarzania związków według wynalazku.
177 730
Tabela 3 Związek o wzorze 2
| Przykład nr | R1 | R2 | R3 | R4 | Temperatura topnienia, °C |
| I | H | OH | H | H | 225-229’’a |
| n | H | wzór 7 | H | H | 258-260 |
| m | H | wzór 8 | H | H | 224-226 |
| IV | H | wzór 9 | H | H | 238-240 |
| V | H | OH | Br | H | 138-141° |
| VI | H | wzór 10 | H | H | 263-265d |
| vn | H | wzór 11 | H | H | 244-245d |
| VIII | H | wzór 12 | H | H | 200-203 |
| IX | H | wzór 13 | H | H | 256-258d |
| X | H | wzór 14 | H | H | 258-260d |
| XI | H | wzór 15 | H | H | 253-255 |
| XII | H | OC(=O)CH=C(CH3)2 | H | H | 247d |
| XIII | H | -OC(=O)OCCH3 | H | H | 191-195 |
| XIV | H | wzór 16 | H | H | 250-251d |
| XV | H | OS(=O)2CF3 | H | H | 219-220 |
| XVI | H | OSi(CH3)2C(CH3) | H | H | 199d |
| XVII | H | OSi(CH2CH3)3 | H | H | 128-130 |
| XVIII | H | OSi(CH(CH3)2)3 | H | H | 235d |
| XIX | H | OSi(CH3)3 | H | H | 173-174 |
| XX | H | H | H | H | 242-244 |
| XXI | H | OCH3 | H | ch3 | 237-240 |
* Izolowany w postaci wolnej zasady a Literatura: 220-222°C d Z rozkładem
Przykład I. 6-O-demetylogalantamina
Do 20 ml bezwodnego dimetyloformamidu oziębionego do temperatury -40°C dodano podczas mieszania 0,57 ml (0,48 g) etanotiolu. Całość mieszano w ciągu kilku minut w temperaturze od -40°C do -30°C, po czym dodano powoli za pomocą strzykawki 2,84 ml 2,5 M roztworu butylolitu w heksanie w temperaturze od -40°C do -30°C. Temperaturę roztworu doprowadzono do pokojowej w ciągu 15 minut, ogrzano do 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie ochłodzono do temperatury 30°C. Do roztworu dodano roztwór 0,57 g galantaminy w 5,7 ml bezwodnego dimetyloformamidu, całość mieszano w temperaturze 95100°C w ciągu 2 godzin, następnie w temperaturze 100-105°C ciągu 3 godzin, pozostawiono do ochłodzenia do pokojowej temperatury i zatężono. Oleistą pozostałość rozpuszczono w chloroformie, wytrząsano z chlorkiem amonu, zalkalizowanó wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano cztery razy chloroformem. Wartość pH warstwy wodnej doprowadzono do 9-10 za pomocą wodorotlenku amonowego i powtórnie ekstrahowano cztery razy chloroformem. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Oleistą pozostałość rozpuszczono w odgazowanym 5% roztworze metanolu w chloroformie i chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując najpierw tym samym rozpuszczalnikiem a następnie 10%o metanolem w chloroformie. Otrzymany beżowy, stały produkt rozpuszczono w acetonie i pozostawiono w ciągu nocy do krystalizacji. Otrzymano 0,298 g 6-O-metylogalantaminy o temperaturze topnienia 225-229°C.
177 730
Analiza elementarna:
obliczono dla C,«Hl9NO3: 70,31% C, 7,01% H, 5,12% N;
znaleziono: 70,14% C, 7,29% H, 4,96% N.
Przykładu. Chlorowodorek [(6-0-demetylo)-6-O-( 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylo)karbonylo'lgalantaminy
Do mieszanej zawiesiny 0,494 g 6-O-demetylogalantaminy w 7 ml bezwodnego dichlorometanu dodano 0,311 g 14'-karbonylodiimidazolu. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny, po czym chłodzono w łaźni lodowej i dodano 0,35 ml kwasu octowego oraz następnie 0,27 ml 1,2,3,4-tetrahydroizochmoliny. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do pokojowej temperatury i mieszano w ciągu 15 godzin. Roztwór ochłodzono w łaźni lodowej, wlano do zimnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, ekstrahowano dichlorometanem, ekstrakt przemyto wodą i zatężono. Oleistą pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu i eteru etylowego i wytrącono chlorowodorek dodając eterowy roztwór chlorowodorku. Otrzymano 0,346 g białego osadu o temperaturze topnienia 258260°C.
AnaliZa elementarna:
obliczono dla CANA-HO; 66,59% C, 6,23% Hi, 5,97% N;
znaleziono: 66,21% C, 6,26% H, 5,90% N.
Przykład III. Chlorowodorek 6-O-demetylo-6-O((cykloheptyloammokarbonylo)galantaminy
Do mieszaniny 0,8 lg 6-O-demetylogalantaminy i 0,82 g zmielonego węglanu potasowego dodano za pomocą strzykawki 13,5 ml bezwodnego PHF-u. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do temperatury 0°C i dodano powoli za pomocą 0,60 ml izocyjanianu cykloheptylu. Całość mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 45 minut. Roztwór naniesiono na kolumnę chromatograficzną załadowaną żelem krzemionkowym i 3% metanolem w chloroformie i eluowano najpierw tym samym rozpuszczalnikiem, a następnie 5% metanolem w chloroformie. Połączone frakcje zawierające produkt zatężono i otrzymano 1,28 g białego stałego produktu. Produkt ten rozpuszczono w dichlorometanie, rozcieńczono eterem etylowym i wytrącono chlorowodorek dodając eterowy roztwór chlorowodorku. Otrzymano 1,07 g chlorowodorku 6-O-demetylo-6-O(cykloheptyloaminokarbonylo)galantammy o temperaturze topnienia 224-226°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C^NA-HO; 64,20% C, 7,411% H, 6,24% N;
znaleziono: 63,78% C, 7,47% H, 647% N.
Przykład IV. Chlorowodorek 6-0-clemetylo-6-0((cykloheksyloammokarbonylo)galantaminy
Do mieszanej zawiesiny 0,8 g 6-O-demetylogalantaminy i 0,8 g zmielonego węglanu potasowego w 14 ml tetrahydrofuranu, chłodzonej w łaźni lodowej, dodano 0,48 ml izocyjanianu cykloheksylu. Zawiesinę mieszano w łaźni lodowej w ciągu 30 minut i następnie w pokojowej temperaturze również w ciągu 30 minut. Mieszaninę naniesiono na kolumnę zawierającą żel krzemionkowy z 3% metanolem w chloroformie i chromatografowano, stosując do elucji najpierw ten sam rozpuszczalnik, a następnie 5% metanol w chloroformie. Frakcje zawierające produkt zatężono, oleistą pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym i wytrącono chlorowodorek dodając eterowy roztwór chlorowodorku. Chlorowodorek odsączono, wysuszono i otrzymano 0,637 g białego produktu, który ucierano i krystalizowano z etanolu. Otrzymano analitycznie czysty chlorowodorek ó-O-demetylo^-O^cykloheksylotmiinokarbonylo)galantaminy o temperaturze topnienia 238-240°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla CANAHCl; 63,51% C, 7,18% H, 6,44% N;
znaleziono: 63,32% C, 7,18% H, 6,28% N.
Przykład V. 7-bromo-6-0-demetylogalantamina
Do mieszanego w temperaturze pomiędzy -20°C a -30°C roztworu 1,38 ml (0,966 g) tert-butyloaminy w 36 ml odwadnianego azeotropowo toluenu wkroplono 0,34 ml (l,05g) bromu utrzymując podczas wkraplania temperaturę pomiędzy -20°C a -30°C. Roztwór na177 730 stępnie oziębiono do temperatury od -70°C do -75°C i powoli dodano 3,0 g 6-0demetylogalantaminy w 15 ml dimetyloformamidu pilnując aby temperatura nie wzrosła powyżej -70°C. Roztwór mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pomiędzy -70°C i -78°C i następnie ogrzewano powoli w ciągu 6 godzin do pokojowej temperatuty. Następnie, roztwór znów ochłodzono do temperatury 0°C, wlano do mieszaniny lodu, wodorowęglanu sodowego i wody i ekstrahowano chloroformem. Fazę wodną nasycono chlorkiem sodowym i ekstrahowano trzy razy chloroformem. Ekstrakty chloroformowe suszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Oleistą pozostałość oczyszczano za pomocą HPLC, stosując aparat Water Prep 500 i eluując najpierw 3% metanolem w choroformie a następnie 5% metanolem w chloroformie. Frakcje zawierające czysty produkt połączono i zatężono. Otrzymano 1,83 g produktu (wydajność 47,3% w stosunku do 6-demetylogalantaminy a 78,9% w stosunku do bromu, który był reagentem ograniczającym). Po krystalizacji z acetonu otrzymano analitycznie czystą 7-bromo-6-O-demetylogalantaminę o temperaturze topnienia 138-141°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C16H18BrNO3: 54,56% C, 5,15% FI, 3,99% N;
znaleziono: 54,62% C, 5,50% FI, 3,66% N
Przykład VI. Chlorowodorek 6-O-demetylo-f)-O((morfolinokarbonylo)-galantaminy
Do mieszanej zawiesiny 0,80 g 6-O-demetylogalantaminy w 11,2 ml dichlorometanu dodano 0,50 g 1,1'-karbonylodiimidazolu. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny, po czym ochłodzono w łaźni lodowej i dodano w temperaturze 0°C 0,57 ml kwasu octowego, a następnie 0,31 ml morfoliny. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 3,5 godzin, po czym ochłodzono do temperatury 0°C. Mieszaninę wlano do zimnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano dwa razy chloroformem. Połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem sodu, przełączono i zatężono. Żółtą oleistą pozostałość rozpuszczono w 3% metanolu w chloroformie i naniesiono za pomocą pipety na kolumnę chromatograficzną zawierającą żel krzemionkowy z 5% metanolem w chloroformie i najpierw eluowano tym samym rozpuszczalnikiem a następnie 5% metanolem w chloroformie. Połączone frakcje zawierające produkt zatężono i otrzymano 0,86 g oleistego produktu, który rozpuszczono w mieszaninie eteru etylowego i chloroformu i wytrącono chlorowodorek dodając eterowy roztwór chlorowodorku. Otrzymano 0,65 g chlorowodorku 6-0demetylo-6-O-(morfolinokarbonylo)galantaminy w postaci białego osadu. Osad ten rekrystalizowano z mieszaniny acetonitrylu i alkoholu izopropylowego i otrzymano produkt o temperaturze topnienia 263-265°C (z rozkładem).
Analiza elementarna· obliczono dla C2,H26N205HC1: 59,64% C, 6/4% H, N;
znaleziono: 59,60% C, 6,09% Η, 6,72% N.
Przykład VII. Chlorowodorek 6-0-demetylo-6-0-(cyklopropanokarbonylo)galantaminy
Do mieszaniny 0,80g (2,92 mmoli) 6-O-demetylogalantaminy w 8 ml bezwodnego chloroformu dodano podczas mieszania 0,44 ml (2,94 mmoli) l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec7-enu. Całość mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze 0°C, po czym dodano za pomocą strzykawki 0,29 ml (3,19 mmoli) chlorku cyklopropanokarbonylu. Mieszaninę ogrzano do pokojowej temperatury i mieszano w ciągu 2 godzin, po czym wlano do zimnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano dwa razy chloroformem. Do warstwy wodnej dodano chlorku sodowego i następnie ekstrahowano dwukrotnie chloroformem. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Otrzymany żółty olej rozpuszczono w chloroformie i naniesiono za pomocą pipety na kolumnę chromatograficzną zawierającą żel krzemionkowy i 3% metanol w chloroformie. Produkt eluowano najpierw tym samym rozpuszczalnikiem a następnie 5% metanolem w chloroformie. Frakcje zawierające czysty produkt połączono i zatężono, otrzymując 0,76 g (2,23 mmoli, 76%) białego osadu. Osad rozpuszczono w eterze etylowym i wytrącono chlorowodorek dodając eterowy roztwór chlorowodorku. Otrzymano 0,56 g (1,65 mmoli, 56%) chlorowodorku 6-0-demetylo-6-0-(cyklopropanokarbonylo)galantaminy o temperaturze topnienia 244245°C (z rozkładem).
177 730
Analiza elementarna:
obliczono dla C20H23NO4-HCl: 63,57% C, 6,40% H, 3,71% N;
znaleziono: 63,29% C, 6,39% H, 3,74% N.
Przykład VIII. Hemihydrat chlorowodorku 6-O-demetylo-6-O-(cyklobutamokarbonylo)galantaminy
Do mieszanej zawiesiny 1,00 g (3,66 mmoli) 6-O-demetylogalantaminy w 8,0 ml bezwodnego chloroformu dodano 0,55 ml (3,67 mmoli) l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Zawiesinę mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze 0°C, po czym dodano 0,47 g (4,00 mmole) chlorku cyklobutanokarbonylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu 3 godzin, po czym wlano do zimnego, nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę ekstrahowano jeden raz chloroformem, do warstwy wodnej dodano chlorku sodowego i ekstrahowano dwukrotnie chloroformem. Połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Oleistą pozostałość rozpuszczono w chloroformie i za pomocą pipety naniesiono na kolumnę chromatograficzną zawierającą żel krzemionkowy i 3% metanol w chloroformie. Produkt eluowano najpierw tym samym rozpuszczalnikiem a następnie 5% metanolem w chloroformie. Odpowiednie frakcje połączono, zatężono i otrzymano 0,71 g (1,77 mmoli, 48%) produktu, który rozpuszczono w mieszaninie eteru etylowego i chloroformu. Chlorowodorek wytrącono dodając do roztworu eterowy roztwór chlorowodorku. Otrzymano chlorowodorek 6-0-demetylo-6-0-(cyklobutanokarbonylo)galantaminy o temperaturze topnienia 200-203°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C21H25N040,5 H2O-HCl: 62,92% C, 6,79% H, 3,49% N;
znaleziono: 62,68% C, 6,8% H, 3,4% N.
Przykład IX. Chlorowodorek 6-0-demetylo-6-O-( 1-metylocykloheksanokarbonylo)galantaminy
Do mieszanej zawiesiny 0,37 g (2,63 mmoli) kwasu 1-metylo-1cykloheksanokarboksylowego w 1,0 ml chloroformu dodano 0,54 g (2,61 mmoli) 1,3dicykloheksylokarbodiimidu w rozpuszczonego w 1,0 ml chloroformu a następnie 0,71 g (2,62 mmoli) 6,-0-demetylogalantaminy i 3,17 g 2,59 mmoli) 4-dimetyloaminopirydyny rozpuszczonej w 1,5 ml chloroformu. Całość mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze, po czym wlano do zimnego, nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano dwukrotnie chloroformem. Do warstwy wodnej dodano chlorku sodowego i ekstrahowano dwukrotnie chloroformem. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Żółtą oleistą pozostałość rozpuszczno w chloroformie i naniesiono na kolumnę chromatograficzną zawierającą żel krzemionkowy i 3% metanol w chloroformie. Do elucji najpierw stosowano ten sam rozpuszczalnik a następnie 5% metanol w chloroformie. Frakcje zawierające czysty produkt połączono i zatężono, otrzymując 0,49 g (1,25 mmola, 48%) białego, stałego produktu. Produkt ten rozpuszczono w eterze etylowym i wytrącono chlorowodorek dodając eterowy roztwór chlorowodorku. Otrzymano chlorowodorek 6-0-demetylo-6-O-(1-metylocykloheksanokarbonylo)galantaminy o temperaturze topnienia 256-258°C (z rozkładem).
Analiza elementarna:
obliczono dla C24H31N04-HCl: 66,42% C , 7,43% H, 3,23% N;
znaleziono: 66,66% C,, 7,47% H, 3,17% N.
Przykład X. Chlorowodorek 6-0-demetylo-6-0-[(adamantan-1-ylo)karbonylo]galantaminy
Do mieszanego roztworu 0,59 g (3,28 mmoli) kwasu 1-adamantanokarboksylowego w 1,5 ml chloroformu dodano 0,68 g 1,3-dicykloheksyjokarbodiimidu r^z^^^^^<^czo^cgo w 0,5 ml chloroformu a następnie dodano 0,90 g (3,28 mmoli) 6-O-demetylogalantaminy i 0,40 g 4dimetyloaminopirydyny rozpuszczonej w 0,5 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 5 godz.in, po czym ΐΜηί^ίοηο na kolumnę chromaaograficzną zawierającą żel krzemionkowy i 3% metanol w chloroformie, Do elucji stosowimo napierw ten sam rozpuszczalnik a następnie 5% metanol w chloroformie. Frakcje zawierające czysty produkt połączono i zatężono otrzymując 0,67 g (1,54 mmola, 47%) białego, stałego
177 730 produktu. Produkt ten rozpuszczono w chloroformie, rozcieńczono eterem etylowym i wytrącono chlorowodorek dodając eterowy roztwór chlorowodoru. Po rekrystalizacji z mieszaniny acetonitrylu i izopropanolu i suszeniu w temperaturze 78°C pod wysoką próżnią otrzymano chlorowodorek 6-0-dem.etylo-6-O-[(adamantan-1-ylo)karbonylo]galantaminy o temperaturze topnienia 258-260°C (z rozkładem).
Analiza elementarna:
obliczono dla C27H33NO4-HC1: 68,70% C, 7,26% H, 2,97% N;
znaleziono: 68,46% C, 7,48% H, 2,87% N.
Przykład XI. Chlorowodorek 6-0-demetylo-6-0-[(adamantan-1-yIo)metyIokarbonylo] gaiantaminy
Do mieszanej zawiesiny 0,71 g (3,67 mmoli) kwasu 1-adamantanooctowego w 2,5 ml chloroformu dodano 0,75 g (3, 67 mmoli) 1,3-&cykloheksylolkarrx)diimidu rozpuszczonego w 1,0 ml chloroformu a następnie 1,00 g (3,66 mmoli) 6-O-demctylogalaitaminy w 2,0 ml chloroformu oraz 0,45 g (3,67 mmoli) dimetyloaminopirydyny. Mieszaninę mieszano w ciągu 2 godzin, po czym naniesiono na kolumnę chromatograficzną zawierajacą żel krzemionkowy i 3% metanol w chloroformie. Do elucji stosowano najpierw ten sam rozpuszczalnik a następnie 5% metanol w chloroformie. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, otrzymując
1,16 g (2,58 mmoli, 70%) białego osadu, który rozpuszczono w eterze etylowym i wytrącono chlorowodorek dodając eterowy roztwór chlorowodoru. Otrzymano 0,90 g (1,86 mmoli, 51%) chlorowodorku 6-O<kmietylo-6-O-[(adamantan-1-ylo)metylokarbonyJo]gaIiMitaminy o temperaturze topnienia 253-255°C (z rozkładem).
obliczono dla C28H35N04-Hc1: 69,19% C, 7,47% H, 2,88% N;
znaleziono: 68,93% C, 7,51% H, 2,85% N.
Przykład XII. Chlorowodorek 6-0-demetylo-6-O-(2-metylo-1-propenylokarbonylo)galantaminy
Do zimnego roztworu 2,0 g (0,007 mola) 6-O-demetylogalantaminy, 1,10 ml (0,007 mola) trietyloaminy i 0,01 g (0,0001 mola) 4-dimetyloaminopirydyny w 70 ml dichlorometanu wkroplono roztwór 0,8 ml (0,007 mola) chlorku 3,3-dimetyloakryIoilu w 10 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 3 godzin w pokojowej temperaturze, po czym naniesiono na kolumnę HPLC z żelem krzemionkowym i eluowano 3% metanolem w dichlorometanie. Frakcje zawierające pożądany produkt połączono, zatężono i otrzymano 1,6 g (64%) białego osadu o temperaturze topnienia 74-75°C. Do roztworu tego produktu w eterze etylowym dodano eterowy roztwór chlorowodoru do pH 1, po czym wytrącony osad odsączono i wysuszono. Otrzymano 1,2 g (45%) produktu o temperaturze topnienia 247°C (z rozkładem).
obliczono dla C21H25N04-Hc1: 64,36% C, 6,69% H, 3,57% N;
znaleziono: (41,18% C, 6,73% H, 3,51%N.
Przykład XIII. Chlorowodorek 6-Ó-demetylo-6-0-(propyny!okarbonylo)galantaminy
Do mieszaniny 0,61 g (7,31 mmoli) kwasu 2-butynowego i 3,0 ml chloroformu dodano podczas mieszania 1,51 g (7,31 mmoli) 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu rozpuszczonego w 2.0 ml chloroformu a następnie 1,99 g (7,31 mmoli) 6-O-demtylogalantaminy, 2,0 ml chloroformu i 0,09 g (0,73 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny rozpuszczonej w 0,5 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 30 minut, po czym wlano do zimnego, nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano jeden raz chloroformem. Do warstwy wodnej dodano chlorku sodowego i następnie ekstrahowano dwukrotnie chlorofonnem. Połączone ekstrakty chloroformowe suszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Brązową, oleistą pozostałość rozpuszczono w chloroformie, przesączono i naniesiono na kolumnę chromatograficzną zawierającą żel krzemionkowy i 3% metanol w chloroformie. Do elucji stosowano najpierw ten sam rozpuszczalnik a następnie 5% metanol w chloroformie. Frakcje zawierające czysty produkt połączono i zatężono. Otrzymano 1,84 g (5,41 mmoli, 74%) żółtego oleistego produktu, który rozpuszczono w eterze etylo12
177 730 wym i wytrącono chlorowodorek dodając eterowy roztwór chlorowodorku. Otrzymano 1,00 g (2,67 mmoli, 37%) chlorowodorku 6-0-demetylo-6-0-(propynylokjr'bonylo)galantamjny o temperaturze topnienia 191-195^ (z rozkładem).
Analiza elementarna:
obliczono dla Ο^ΝΟ*·^! : 63,91% C , 5,90% H, 3,73% N;
znaleziono: 63,38% C , 5,73% H, 3,59% N.
Przykład XIV. Chlorowodorek 6-0-demetylo-6-0-(pirydyn-2-ylo)-galantaminy
Mieszaninę 2,00 g (7,33 mmoli) 6-O-demetylogalantaminy, 822,1 mg (7, 33 mmoli) tert-butoksylanu potasowego i 20 ml dimetyloformamidu mieszano w ciągu 10 minut, po czym ogrzano do temperatury 110°C i dodano 0,630 ml (7,33 mmoli) 2-fluoropirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze i następnie dodano 177,8 mg (1,47 mmoli) tert-butoksylanu potasowego rozpuszczonego w 0,2 ml dimetyloformamidu oraz 0,126 ml (1,47 mmoli) 2-fluoropirydyny. Mieszanie w temperaturze 110°C kontynuowano w ciągu dodatkowych 2 godzin, po czym znów dodano 177,8 mg (1,47 mmoli) tertbutoksylanu potasowego w 0,2 ml dimetyloformamidu i 0,126 ml (1,47 mmoli) 2fluoropirydyny. Całość mieszano w temperaturze 110°C w ciągu 2 godzin, po czym pozostawiono do ochłodzenia i wlano do 200 ml mieszaniny wody z lodem. Warstwę wodną wysycono chlorkiem sodowym i ekstrahowano trzykrotnie 150 ml chloroformu. Połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Oleistą pozostałość chromatografowano za pomocą preparatywnej HPLC, eluując 1% metanolem w chloroformie. Frakcje zawierające produkt zatężono i otrzymano 1,32 g (3,79 mmoli, 51,7%) produktu który rekrystalizowano w dwóch porcjach z octanu etylu. Otrzymano 692 mg białego, stałego produktu, który rozpuszczono w mieszaninie 10 ml chloroformu i 10 ml eteru etylowego i do roztworu dodano eterowy roztwór chloroformu. Wytrącoiną sól suszono w ciągu 2 godzin w temperaturze 80°C oraz w ciągu 2 godzin w temperaturze 111 °C. Otrzymano 679 mg (25,2%) chlorowodorku 6-0-demetylo-6-0-(pirydyn-2-ylo)-galan.tamimy o temperaturze topnienia 250^251°C (z rozkładem).
Analiza elementarna:
obliczono dla C^H^/N-HOk 6381% C, 6,11% H, 7,08% N;
znaleziono: C,, 6,01% H, 7,03% N.
Przykład XV. Chlorowodorek 6-0-demetylo-6-0-rrifluoirometylosulfonylogalantaminy
Do mieszanego i chłodzonego w łaźni z lodem i solą roztworu 2,0 g (7,33 mmoli) 6-Odemetylogalantaminy w 8 ml bezwodnej pirydyny wkroplono powoli w ciągu kilku minut 1,23 (2,07 g 7,34 mmoli) bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego. Pozwolono aby temperatura roztworu wzrosła do pokojowej i mieszano w ciągu 16 godzin, po czym wlano roztwór do mieszaniny wody, lodu i chloroformu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym, przesączeniu i zatężeniu otrzymano oleisty produkt. Produkt ten rozpuszczono w chloroformie i chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując najpierw do elucji 1% metanol w chloroformie a następnie 2% metanol w chloroformie. Połączone frakcje zawierające czysty związek i otrzymano 0,625 g żółtego osadu, który rozpuszczono w eterze etylowym i wytrącono chlorowodorek dodając eterowy roztwór chlorowodorku. Po odsączeniu osadu, przemyciu go eterem i wysuszeniu otrzymano chlorowodorek 6-0-demetylo-6-Otr,ifluotometyfosulfomylogalamtamimy o temperaturze topnienia 219-220°C.
Analiza pia * obliczono dla Cl7H12F3NO5S-HCl: 46,21% C, 4,33% H, 3,17% N;
znaleziono: 45,79% C , 4,29% H , 2,86% N.
Przykład XVl. Chlorowodorek 6-0-demetylo-6-0-(tert-butylodimetylosililo)galantaminy
Do zimnego roztworu 3,0 g (11 mmoli) 6-O-demetylogalantammy i 1,9 g (28 mmoli) imidazolu w 30 ml dimetyloformamidu wkroplono 12 ml (12 mmoli) Im roztworu chlorku tert-butylodimetylosililu w THF. Całość mieszano w ciągu 20 godzin w pokojowej temperaturze, po czym wlano do wody, mieszano ciągu 5 minut i ekstrahowano trzykrotnie octanem
177 730 etylu. Ekstrakty organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu.
Mieszaninę przesączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 4 g żółtego, oleistego produktu, który oczyszczano za pomocą HPLC na żelu krzemionkowym, eluują 3% metanolem w chlorku metylenu. Pożądane frakcje połączono i odparowano, otrzymując 2,5 g (60%) białego produktu o temperaturze topnienia 88-90°C. Produkt ten rozpuszczono w metanolu, zakwaszono do pH 1 eterowym roztworem chlorowodoru i następnie rozcieńczono eterem etylowym. Otrzymany biały osad odsączono, wysuszono i otrzymano 1,7 g (36%) bezbarwnego produktu o temperaturze topnienia 199°C (z rozkładem).
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H33NO3Si-HCl: 62,31% C, 8,08% H, 3,30% N;
znaleziono: 62,00% C, 8,20% H, 3,21%N.
Przykład XVII. 6-O-demetylo-6-O((trietylosililo)galantamina.
Do zimnego roztworu 3,0 g (ii mmoli) 6-O-demetylogalαn(αminy i 1,9 g (28 mmoli) imidazolu w 35 ml dimetyloformamidu wkroplono 12 ml (12 mmoli) IM roztworu chloro(rie(ylosilanu w tetrahydrofuranie. Całość mieszano w ciągu 20 godzin w pokojowej temperaturze, po czym wlano do wody, mieszano w ciągu 5 minut i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu przesączu otrzymano 4,0 g (90%) żółtego, oleistego produktu, który oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą HPLC, stosując do elucji 5% metanol w chlorku metylenu. Pożądane frakcje połączono i odparowano, otrzymując 2,4 g (57%) białego ciała stałego o temperaturze topnienia 128-130°C. Po rekrystalizacji z eteru etylowego otrzymano 1,4 g (30%) białego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 128-130°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C^H^jSi-HCl: 68,17% C, 8,58% H, 3,61% N;
znaleziono: 67,81% C, 8,71% H, 3,60% N.
Przykład XVIII. Chlorowodorek 6-O-aeme(ylo-6-O-(triizopropylosililo)galantaminy
Do zimnego roztworu 3,0 g (11 mmoli) 6-O-aeme(ylogalan(aminy i 1,9 g (28 mmoli) imidazolu w 30 ml dimetyloformamidu wkroplono 2,6 ml (12 mmoli) roztworu chlorku triizopropylosililu w 5 ml dimetyloformamidu. Całość mieszano w ciągu 20 godzin w pokojowej temperaturze, po czym wlano do 200 ml wody, mieszano w ciągu 5 minut i ekstrahowano 2 x 100 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano -4,0 g żółtego, oleistego produktu, który oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą HPLC, eluując 3% metanolem w chlorku metylenu. Pożądane frakcje połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,5 g żółtego produktu o temperaturze topnienia 53-56°C.
Próbkę 1,0 g powyższego produktu rozpuszczono w metanolu, zakwaszono do pH 1 za pomocą eterowego roztworu chlorowodorku i następnie rozcieńczono eterem etylowym. Wytrącony biały osad zebrano i wysuszono, otrzymując 1,0 g (90%) bezbarwnego produktu o temperaturze topnienia 235°C (z rozkładem).
Analiza elementarna:
obliczono dla C2SH39NO3Si-HCi: 64,41% C, 8,65% H, 301% N;
znaleziono: 64,15% C, 8,42% H, 2,84% N.
Przykład XIX. 6-O-demetylo-6-O(ttriemetylosililo)gαlan(αmma
Do zimnego roztworu 3,0 g (11 mmoli) ó-O-demetylogalantaminy i 1,9 g (28 mmoli) imidazolu w 30 ml dimetyloformamidu wkroplono 12 ml (12 mmoli) 1,0 M roztworu trimetylochlorosilanu w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w ciągu 20 godzin w pokojowej temperaturze, po czym wlano do 200 ml wody, mieszano w ciągu 5 minut i następnie ekstrahowano 2 x 100 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i odparowaniu przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 3,0 g żółtego, oleistego
177 730 produktu, który oczyszczano na żelu krzemionkowym za pomocą HPLC, eluując 5% metanolem w chlorku metylenu. Pożądane frakcje połączono i odparowano, i otrzymano 1,4 g (37%) białego produktu o temperaturze topnienia 173-174°C
Analiza elementarna:
obliczono dla C^NC^Si-HCl: 66,04% C, 7,88% H, 4,05% N;
znaleziono: 65,63% C, 7,89% H, 3,98% N.
Przykład XX. Chlorowodorek 6-O-demetylogalantaminy
Do roztworu 1,0 g (2,47 mmoli) rekrystalizowanej 6-0-demetylo-6-0-tnnuorometylosulfonylogalantaminy i 33 mg (0,126 mmola) trifenylofosfiny w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano 55,5 mg (0,248 mmola) octanu palladu (II) i następnie 1,05 ml trietyloaminy i 0,185 ml 96% kwasu mrówkowego. Roztwór mieszano w ciągu 10 godzin w temperaturze 60-65°C, po czym pozostawiono do ochłodzenia do pokojowej temperatury, wlano do mieszaniny lodu i wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt zatężono do konsystencji oleju i chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując kolejno 1%, 2% i 5% roztworem metanolu w chloroformie. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono. Otrzymano 0,53 g stałego produktu, który rozpuszczono w chloroformie, rozcieńczono roztwór eterem etylowym i wytrącono chlorowodorek dodając eterowy roztwór chlorowodoru. Produkt krystalizowano z acetonitrylu i otrzymano 0,315 g stałego produktu o temperaturze topnienia 242-244°C
Analiza elementarna:
obliczono dla C^^Si-HCl: 65,41% C, 6,86% H, 4,77% N;
znaleziono: 65,31% C, 6,78% H, 4,67% N.
Przykład XXI. Chlorowodorek 3-(a-metylo)galantaminy
1,63 g (6,63 mmoli) chlorku ceru (III) ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze 130140°C, po czym ochłodzono, dodano 22 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i otrzymaną zawiesinę zawiesinę mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze. Zawiesinę następnie chłodzono w łaźni zawierającej lód, chlorek sodowy i wodę i dodano 2,2 ml 3,0 M roztworu bromku metylomagnezowego w eterze etylowym. Mieszaninę mieszano w łaźni lodowej w ciągu 1,5 godziny, po czym dodano zawiesinę 1,25 g (4,39 mmoli) narwedyny w 12,5 ml tetrahydrofuranu. Otrzymaną zawiesinę mieszano w ciągu 30 minut, a następnie wlano do mieszaniny lodu, chlorku amonu i chloroformu. Mieszaninę zalkalizowano wodorowęglanem sodowym, ekstrahowano chloroformem, ekstrakt suszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Oleistą pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując najpierw chloroformem a następnie mieszaniną 2% metanolu, chloroformu i nasyconego roztworu wodorotlenku amonowego. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono, otrzymując 0,91 g oleistego produktu. Produkt ten rozpuszczono w octanie etylu i chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując kolejno 2%, 5% i 10% roztworem alkoholu izopropylowego w octanie etylu zawierającym nasycony roztwór wodorotlenku amonowego. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono, otrzymując oleisty produkt, który rozpuszczono w eterze etylowym ochłodzono roztwór i dodano eterowy roztwór chlorowodoru. Zawiesinę przesączono, osad przemyto eterem etylowym i suszono w ciągu 2 godzin w temperaturze 80°C. Stały produkt ucierano w gorącym acetonitrylu, odwirowano i wysuszono. Otrzymano 0,20 g produktu o temperaturze topnienia 237-240°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C^NC^-HCl: 63,99% C , 7,16% H, 4,15% N;
znaleziono: 63,83% C, 7,15% H, 4,00% N.
Przykład XXII. Kompozycja do iniekcji związek o wzorze 2 0,:5 miiigramów woda do iniekcji 95^,^ milijgrunów
Należy rozumieć, że niniejszy opis i przykłady podano dla objaśnienia i określenia, oraz ze można wprowadzić różne modyfikacje i zmiany bez odchodzenia od istoty i zakresu wynalazku określonego w zastrzeżeniach.
177 730
177 730
0?-Ν
g
OCNH
Wzór 7
Wzór 8
OCNH
Wzór 9
OC-N^CI WT.ór 10
O
II oc
Wzór 11 i—I 0^ Wzór 12 q
oc
OC
Wzór 13
WT.ór 14
Wzór 16
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne galantaminy o wzorze 2, w którymR1 oznacza wodór;R2 oznacza wodór, grupę hydroksylową, grupę (C1.6)alkoksylową, (C3Un)alkenylokarbonylooksylową, (C3-C,2)alkinylokarbonylooksylową, ©-C^cykloalkilokarbonylooksylową, (C3-Cn)cykloalkiloaminokarbonylooksyIową, (C3-C12)cykloalkilo(C1-C11)alkilokarbonylooksylową, chlorowco(C1-C6)alkilosulfonylooksylową, (CrC6)alkilosililooksylową, morfolinokarbonylooksylową, pirydylooksylową, lub tetrahydroizochinolinylokarbooksylową;R3 oznacza wodór lub chlorowiec;R* oznacza wodór lub grupę (C1-C6)alkilową, pod warunkiem, że R i R2 nie oznaczają jednocześnie wodoru, gdy R3 i R* oznaczają wodór, oraz ich wszystkie geometryczne, optyczne i stereoizomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R3 i R* oznaczają wodór.
- 3. Związek według zastrz. 2, w którym R2 oznacza grupę cyklopropylokarbonylooksylową, cyklobutylokarbonyloksylową, metylocykloheksylokarbonyloksylową, adamantylokarbonylooksylową, adamantylometylokarbonylooksylową, 2-metylopropenylokarbonylooksylową, 2-propynylokarbonylooksylową, cykloheptyloaminokarbonylooksylową, cykloheksyloaminokarbonylooksylową, morfolinokarbonylooksylową lub tetrahydroizochinolinyl-2-ylową.
- 4. Związek według zastrz. 1, będący (6-O-demetylo)-6-O-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylo)karbonylogalantaminą lub jej farmaceutycznie dopuszczalną kwaśną solą addycyjną.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera pochodną galantaminy o wzorze 2, w którymR1 oznacza wodór;R2 oznacza wodór, grupę hydroksylową, grupę (C^alkoksylową, (C3 C12)alkenylokarbonylooksylową, ©-C^alkinylokarbonylooksylową, (C3-C12)cykloalkilo-karbonylooksylową, (C3-Cn)cykloalkiloaminokarbonylooksylową,(C3-C12)cykloalkilo(C1-C11)alkilokarbonylooksylową, chlorowco(C1-C6)alkilosulfonylooksylową, (Cj-Cjalkilosililo-oksylową, morfolinokarbonylooksylową, pirydylooksylową, lub tetrahydroizochino-linylokarbooksylową;R3 oznacza wodór lub chlorowiec;R* oznacza wodór lub grupę (C1-C6)alkilową, pod warunkiem, że R1 i R2 nie oznaczają jednocześnie wodoru, gdy R3 i R* oznaczają wodór, oraz jej wszystkie geometryczne, optyczne i stereoizomery oraz ich fermaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/137,440 US6323195B1 (en) | 1993-10-15 | 1993-10-15 | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL305456A1 PL305456A1 (en) | 1995-04-18 |
| PL177730B1 true PL177730B1 (pl) | 2000-01-31 |
Family
ID=22477446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94305456A PL177730B1 (pl) | 1993-10-15 | 1994-10-14 | Pochodne galantaminy oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne galantaminy |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6323195B1 (pl) |
| EP (2) | EP1020470A3 (pl) |
| JP (1) | JP2664344B2 (pl) |
| KR (1) | KR0169114B1 (pl) |
| CN (1) | CN1039911C (pl) |
| AT (1) | ATE212348T1 (pl) |
| AU (1) | AU696249B2 (pl) |
| CA (1) | CA2118174C (pl) |
| CZ (1) | CZ287071B6 (pl) |
| DE (1) | DE69429708T2 (pl) |
| DK (1) | DK0653427T3 (pl) |
| EG (1) | EG20472A (pl) |
| ES (1) | ES2171428T3 (pl) |
| FI (1) | FI108723B (pl) |
| IL (1) | IL111274A (pl) |
| NO (1) | NO310415B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ264683A (pl) |
| PL (1) | PL177730B1 (pl) |
| PT (1) | PT653427E (pl) |
| RO (1) | RO114133B1 (pl) |
| RU (1) | RU2114850C1 (pl) |
| TW (1) | TW363969B (pl) |
| ZA (1) | ZA948062B (pl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9514821D0 (en) * | 1995-07-19 | 1995-09-20 | Sod Conseils Rech Applic | Galanthamine derivatives |
| AT403803B (de) | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
| JP5558648B2 (ja) | 1998-11-23 | 2014-07-23 | デイビス、ボニー | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のための投与製剤 |
| OA11740A (en) | 1998-12-24 | 2005-05-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Controlled release galantamine composition. |
| EP1150695B1 (en) * | 1999-01-11 | 2007-02-28 | Atanas Russinov Djananov | Herbal supplement for increased muscle strength and endurance for athletes |
| US8603546B2 (en) * | 1999-01-11 | 2013-12-10 | Herbaceuticals Inc. | Herbal supplement for increased muscle strength and endurance for athletes |
| ES2211056T3 (es) * | 1999-03-31 | 2004-07-01 | Eisai Co., Ltd. | Composiciones estabilizadas que contienen farmacos nootropicos. |
| UA76095C2 (en) * | 1999-10-26 | 2006-07-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Oral solution comprising galantamine and sweetening agent, method for its use and process of its preparation |
| MXPA02005667A (es) * | 1999-12-10 | 2004-09-10 | Bonnie Davis | Analogos de galantamina y licoramina como moduladores de los receptores nicotinicos. |
| JP2003529602A (ja) | 2000-03-31 | 2003-10-07 | ザノヒェミア・ファルマツォイティカ・アーゲー | ガランタミンの新規誘導体および類似体 |
| US20030162770A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Davis Bonnie M. | Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction |
| US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
| US20050142193A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-06-30 | Lijuan Tang | Galantamine formulations |
| CA2551946A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Immediate, controlled and sustained release formulations of galantamine |
| US20080045500A1 (en) * | 2004-07-01 | 2008-02-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nerve Regeneration Stimulator |
| DE602006016441D1 (de) * | 2005-05-13 | 2010-10-07 | Alza Corp | Mehrlagiges arzneimittelausbringsystem mit sperre gegen reservoirmaterialfluss |
| US20080188510A1 (en) * | 2005-05-23 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel methods using zonisamide |
| US20090253654A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-10-08 | Galantos Pharma Gmbh | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
| DE602006015338D1 (de) * | 2005-09-22 | 2010-08-19 | Galantos Pharma Gmbh | Cholinerge enhancer mit verbesserter durchgängigkeit durch die blut-hirn-schranke zur behandlung von krankheiten, die mit kognitiven störungen einhergehen |
| EP1777222A1 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-25 | Galantos Pharma GmbH | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
| WO2007035941A2 (en) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Alza Corporation | Transdermal galantamine delivery system |
| CN102007129B (zh) | 2008-04-14 | 2014-05-07 | 神经动力生命科学公司 | 用作治疗人类脑疾病的前药的雪花胺衍生物 |
| JP2013500268A (ja) * | 2009-07-23 | 2013-01-07 | シャイア エルエルシー | ガランタミンアミノ酸およびペプチドプロドラッグならびにその使用 |
| WO2013160728A1 (en) | 2012-04-26 | 2013-10-31 | Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna | Dual targeting compounds for the treatment of alzheimer's disease |
| EP3628315A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-01 | Université de Caen Normandie | Combination of acetylcholinesterase inhibitor and 5-ht4 receptor agonist as neuroprotective agent in the treatment of neurodegenerative diseases |
| CN113292420A (zh) * | 2021-05-27 | 2021-08-24 | 神隆医药（常熟）有限公司 | 加兰他敏中间体原料2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸回收方法 |
| US12551491B1 (en) * | 2025-07-23 | 2026-02-17 | Alpha Cognition Inc. | Dosage regimens for benzgalantamine |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL122665B1 (en) | 1978-11-21 | 1982-08-31 | Edinen Zentar Chim | Process for preparing novel dienones of narvedine type and their derivatives |
| US4751306A (en) * | 1985-09-09 | 1988-06-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Imide intermediates for the preparation of analgesic and/or antagonist octahydrobenzofuroisoquinolines |
| US4663318A (en) | 1986-01-15 | 1987-05-05 | Bonnie Davis | Method of treating Alzheimer's disease |
| US6150354A (en) * | 1987-01-15 | 2000-11-21 | Bonnie Davis | Compounds for the treatment of Alzheimer's disease |
| KR100195399B1 (ko) * | 1987-05-04 | 1999-06-15 | 보니데이비스 | 알쯔하이머 병 치료용 의약 |
| NL8800350A (nl) | 1988-02-12 | 1989-09-01 | Stichting Biomedical Research | Synthetische galanthamine-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische samenstellingen. |
| EP0344980A3 (en) * | 1988-06-01 | 1991-05-15 | Smithkline Beecham Corporation | Alpha-adrenergic receptor antagonists |
| DE69229781T2 (de) | 1991-05-14 | 2000-01-05 | Ernir Snorrason | Behandlung des ermüdungssyndroms mit cholinesteraseinhibitoren |
| US5231093A (en) * | 1991-10-01 | 1993-07-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
| US5153193A (en) | 1991-10-01 | 1992-10-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
-
1993
- 1993-10-15 US US08/137,440 patent/US6323195B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-10-10 ES ES94115959T patent/ES2171428T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-10 DE DE69429708T patent/DE69429708T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-10 AT AT94115959T patent/ATE212348T1/de active
- 1994-10-10 EP EP00107570A patent/EP1020470A3/en not_active Withdrawn
- 1994-10-10 DK DK94115959T patent/DK0653427T3/da active
- 1994-10-10 EP EP94115959A patent/EP0653427B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-10 PT PT94115959T patent/PT653427E/pt unknown
- 1994-10-13 IL IL11127494A patent/IL111274A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 NZ NZ264683A patent/NZ264683A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 FI FI944821A patent/FI108723B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 EG EG64194A patent/EG20472A/xx active
- 1994-10-13 RU RU94036448A patent/RU2114850C1/ru active
- 1994-10-14 CZ CZ19942546A patent/CZ287071B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 KR KR1019940026303A patent/KR0169114B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-14 TW TW083109526A patent/TW363969B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 CA CA002118174A patent/CA2118174C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-14 CN CN94117060A patent/CN1039911C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-14 ZA ZA948062A patent/ZA948062B/xx unknown
- 1994-10-14 RO RO94-01669A patent/RO114133B1/ro unknown
- 1994-10-14 PL PL94305456A patent/PL177730B1/pl unknown
- 1994-10-14 AU AU75814/94A patent/AU696249B2/en not_active Expired
- 1994-10-14 NO NO19943893A patent/NO310415B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-17 JP JP6250778A patent/JP2664344B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-22 US US08/445,921 patent/US5777108A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL177730B1 (pl) | Pochodne galantaminy oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne galantaminy | |
| US6323196B1 (en) | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors | |
| US4954642A (en) | Forskolin compounds | |
| RU2109743C1 (ru) | Производные галантамина и фармацевтическая композиция | |
| EP0130833A1 (en) | Coumarin compounds, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CN116888109A (zh) | 作为Wee-1抑制剂的嘧啶化合物 | |
| CS250248B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
| JPH03220194A (ja) | スタウロスポリンカルボン酸誘導体 | |
| US5310750A (en) | Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists | |
| EP4353706A1 (en) | Class of alkylphenol compounds and preparation method therefor | |
| CN116848117A (zh) | 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物 | |
| US4737502A (en) | Compounds having antiplatelet aggregation activity, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4904655A (en) | Novel indolo [3,2,1-de] [1,4] oxazino [2,3,4-ij] [1,5] | |
| US5336679A (en) | Tetrahydroimidazopyridine derivatives and salts thereof | |
| EP0464946A1 (en) | 5-Isothiazolamine derivates | |
| KR810000810B1 (ko) | 11-치환된 5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온류의 제조방법 | |
| HK1011351B (en) | Quinoline derivatives | |
| PL202545B1 (pl) | Węglowodanowe pochodne 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny, sposób ich otrzymywania i zawierające je środki farmaceutyczne | |
| HK1011351A1 (en) | Quinoline derivatives |