CZ287071B6 - Galanthamine derivatives, pharmaceutical preparation containing them and use of those derivatives as medicaments - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká určitých galanthaminových derivátů, farmaceutických prostředků obsahujících tyto látky a použití těchto galanthaminových derivátů jako léčiv při zmírňování různých paměťových dysfunkcí.

Dosavadní stav techniky

Pokud se týče paměťových dysfunkcí, které jsou charakterizovány snížením cholinergní funkce, jako je například Alzheimerova nemoc, je třeba uvést, že v minulosti nebylo možno tyto choroby léčit. Kromě léčiva tacrinu bylo zjištěno, že přírodní produkt galanthamin má určitý vliv na paměťovou dysfunkci. V mezinárodní patentové přihlášce WO 88/08708 (autor Boinie Davis) je popisováno použití určité skupiny galanthaminových derivátů pro léčení Alzheimerovy nemoci. Předmětný vynález je zaměřen na 6-demethyl-galanthaminové estery, které jsou méně toxické a/nebo mají lepší účinek při léčení paměťových dysfunkcí, než galanthamin a další známé deriváty.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nových galanthaminových derivátů obecného vzorce I:

(I) ve kterém znamená:

R¹ atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující valkoxy části 1 až 12 atomů uhlíku, monoalkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku,

R² představuje atom vodíku, alkenylkarbonyloxyskupinu obsahující valkenylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylaminokarbonyloxyskupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku, alkinylkarbonyloxyskupinu obsahující valkinylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylkarbonyloxyskupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, halogenalkylsulfonyloxyskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsilyloxyskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupiny a heterocyklylkarbonyloxyskupiny obsahující dusík, kyslík nebo síru

-1 CZ 278071 B6 mající monocyklické nebo bicyklické kruhy, přičemž jeden z těchto kruhů je pětičlenný nebo šestičlenný nasycený nebo částečně nenasycený kruh mající jeden nebo dva atomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a azepinkarbonyloxyskupinu a druhý případný kruh je nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený, pětičlenný nebo šestičlenný, případně obsahující heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

R³ znamená atom vodíku, nebo halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁴ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že R¹ a R² nejsou oba atom vodíku, v případě, že R³ a R⁴ znamenají oba atom vodíku, a dále do rozsahu těchto sloučenin patří všechny geometrické, optické a stereoizomemí látky odvozené od těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Výhodnými jsou galanthaminové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém znamená:

R¹ atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku,

R² představuje atom vodíku, alkenylkarbonyloxyskupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku valkenylové části, alkinylkarbonyloxyskupinu obsahující v alkinylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylaminokarbonyloxyskupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylkarbonyloxy skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, halogenalkylsulfonyloxyskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsilyloxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pyridyloxyskupinu, fiiranylkarbonyloxyskupinu, thienylkarbonyloxyskupinu, tetrahydrofuranylkarbonyloxyskupinu, furanyloxyskupinu, thienyloxyskupinu, pyrrolidinylkarbonyloxyskupinu, tetrahydrofuranyloxyskupinu, piperidinylkarbonyloxyskupinu, azepinkarbonyloxyskupinu, morfolinkarbonyloxyskupinu nebo tetrahydroisochinolinylkarbonyloxyskupinu,

R³ představuje atom vodíku nebo atom halogenu, a

R⁴ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že R¹ a R² nejsou oba atom vodíku, v případě, že R³ a R⁴ znamenají oba atom vodíku, a dále všechny geometrické, optické a stereoizomemí látky odvozené od těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Rovněž jsou podle vynálezu výhodné galanthaminové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém:

R¹ představuje atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku,

R² představuje alkenylkarbonyloxyskupinu obsahující v alkenylové části 3 až 12 atomů uhlíku, alkinylkarbonyloxyskupinu obsahující v alkinylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylkarbonyloxy skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, pyridyloxyskupinu, furanyloxyskupinu, morfolinkarbonyloxyskupinu nebo tetrahydroisochinolinylkarbonyloxyskupinu,

-2CZ 278071 B6

R³ představuje atom vodíku nebo atom bromu a

R⁴ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Z této skupiny látek je výhodný galanthaminový derivát ve kterém:

R¹ znamená atom vodíku.

Rovněž jsou z této skupiny látek výhodné galanthaminové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém:

R³ a R⁴ znamenají atom vodíku.

Výhodné jsou z této skupiny rovněž galanthaminové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém:

R² znamená cyklopropylkarbonyloxyskupinu, cyklobutylkarbonyloxyskupinu, cyklohexylkarbonyloxyskupinu, methylcyklohexylkarbonyloxyskupinu, adamantylkarbonyloxyskupinu, adamantylmethylkarbonyloxyskupinu, 2-methylpropenylkarbonyloxyskupinu, 2-propinylkarbonyloxyskupinu, cykloheptylaminokarbonyloxyskupinu, cyklohexylaminokarbonyloxyskupinu, morfolinkarbonyloxyskupinu nebo tetrahydroisochinolinylkarbonyloxyskupinu.

Podle vynálezu je konkrétní výhodnou sloučeninou galanthaminový derivát obecného vzorce I, kterým j e (6-O-demethyl)-6-O-[( 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)karbonyl] galanthamin nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení různých paměťových dysfunkcí charakterizovaných poklesem cholinergní funkce, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje galanthaminový derivát obecného vzorce I, definovaný výše, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití galanthaminových derivátů výše uvedeného obecného vzorce I při léčení paměťových dysfunkcí charakterizovaných poklesem cholinergní funkce, jako je například Alzheimerova nemoc.

Tyto sloučeniny podle vynálezu jsou méně toxické a více účinné než až dosud používané látky podle dosavadního stavu techniky.

Jak již bylo uvedeno, tyto uvedené sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou vhodné pro zmírňování různých paměťových dysfunkcí, jako je například Alzheimerova nemoc, které jsou méně toxické a více účinné než dosud používané látky.

Pokud nebude v konkrétních případech uvedeno výslovně jinak, potom v celém popisu a v patentových nárocích je možno na některé termíny, uváděné v tomto textu, aplikovat následující definice.

Termínem „alkylová skupina“ se míní alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které mají uvedený počet atomů uhlíku. Jako příklad těchto skupin, které však nijak neomezují rozsah tohoto termínu, je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu, terciární butylovou skupinu a dále pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou

-3CZ 278071 B6 skupinu, dodecylovou skupinu a pentadecylovou skupinu které mohou být všechny s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Termínem „atom halogenu“ se míní atomy chlóru, fluóru, bromu nebo jodu.

Termínem „arylová skupina“ se míní fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo má jeden, dva nebo tři substituenty nezávisle vybrané ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenu a trifluormethylovou skupinu.

Termínem „cykloalkylová skupina“ se míní cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklododecylová skupina, přičemž v rozsahu tohoto termínu jsou rovněž i skupiny s několikanásobnými alkylovými kruhy, jako například norbomanylová skupina, adamantylová skupina cis-bicyklo[3,3,0]oktanylová skupina, kafrylová skupina, oxatricyklo[2,2,l,0²’⁶]heptyl-7-yl skupina a 3-noradamantylová skupina.

Výše uvedeným termínem „heterocyklylová skupina obsahující dusík“ se míní 5-ti nebo 6-ti členný nasycený nebo částečně nenasycený kruh, kteiý je případně kondenzován na jiný nasycený, nenasycený nebo aromatický kruh, který obsahuje přinejmenším jeden atom dusíku, který je rovněž spojen s touto další částí molekuly. Jako příklad těchto skupin je možno uvést morfolinovou skupinu, tetrahydroisochinolinovou skupinu, piperidinovou skupinu pyrrolidinylovou skupinu, pyridinovou skupinu a podobné další skupiny.

Výše uvedeným termínem „heterocyklylová skupina obsahuje kyslík“ se míní 5-ti nebo 6-ti členný nasycený nebo částečně nenasycený kruh, kteiý je případně kondenzován na jiný nasycený, nenasycený nebo aromatický kruh, který obsahuje přinejmenším jeden atom kyslíku, který je rovněž spojen s touto další částí molekuly. Jako příklad těchto skupin je možno uvést furanovou skupinu a tetrahydrofuranovou skupinu.

Výše uvedeným termínem „heterocyklylová skupina obsahující síru“ se míní 5-ti nebo 6-ti členný nasycený nebo částečně nenasycený kruh, který je případně kondenzován na jiný nasycený, nenasycený nebo aromatický kruh, který obsahuje přinejmenším jeden atom síry, který je rovněž spojen s touto další částí molekuly. Jako příklad těchto skupin je možno uvést thiofenylovou skupinu a podobné další skupiny.

Ve výhodném provedení se uvedený vynález týká sloučenin obecného vzorce II:

(Π)

R¹ atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 12 atomů uhlíku,

-4CZ 278071 B6

R² představuje atom vodíku, alkenylkarbonyloxyskupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku valkenylové části, alkinylkarbonyloxyskupinu obsahující valkinylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylkylkarbonyloxy skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylaminokarbonyloxyskupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku, halogenalkylsulfonyloxyskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsilyloxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pyridyloxyskupinu, thiomorfolinkarbonyloxyskupinu, fiiranylkarbonyloxyskupinu, thienylkarbonyloxyskupinu, tetrahydrofuranylkarbonyloxyskupinu, furanyloxyskupinu, thienyloxyskupinu, pyrrolidinylkarbonyloxyskupinu, tetrahydrofuranyloxyskupinu, piperidynylkarbonyloxyskupinu, azepinkarbonyloxyskupinu, morfolinkarbonyloxyskupinu nebo tetrahydroisochinolinylkarbonyloxyskupinu,

R³ představuje atom vodíku nebo atom halogenu, a

R⁴ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že R¹ a R² nejsou oba atom vodíku, v případě, že R³ a R⁴ znamená oba atom vodíku, a dále všech geometrických, optických a stereoizomemích látek odvozených od těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

Do výhodného provedení podle uvedeného vynálezu spadají sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce, ve kterých R¹ představuje atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, R² představuje alkenylkarbonyloxyskupinu obsahující valkenylové části 3 až 12 atomů uhlíku, alkinylkarbonyloxyskupinu obsahující valkinylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylkarbonyloxy skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, pyridyloxyskupinu, furanyloxyskupinu, morfolinkarbonyloxyskupinu nebo tetrahydroisochinolinylkarbonyloxyskupinu, R³ představuje atom vodíku nebo atom bromu a R⁴ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Do ještě výhodnějšího provedení podle uvedeného vynálezu spadají sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce, ve kterém R¹ představuje atom vodíku, R² znamená cyklopropylkarbonyloxyskupinu, cyklobutylkarbonyloxyskupinu, cyklohexylkarbonyloxyskupinu, methylcyklohexylkarbonyloxyskupinu, adamantylkarbonyloxyskupinu, adamantylmethylkarbonyloxyskupinu, 2methylpropenylkarbonyloxyskupinu, 2-propinylkarbonyloxyskupinu, cykloheptylaminokarbonyloxyskupinu, cyklohexylaminokarbonyloxyskupinu, morfolinkarbonyloxyskupinu nebo tetrahydroisochinolinylkarbonyloxyskupinu, a R³ a R⁴ představuje atom vodíku.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno připravit ze vhodných optických izomerů galanthaminu za použití reakčního postupu, který je detailně ilustrován v následujícím reakčním schématu I.

-5CZ 278071 B6

Reakční schéma I

Podle tohoto reakčního schématu se 6-demethylgalanthamin obecného vzorce IV, který je 5 meziproduktem v tomto postupu a který představuje známou sloučeninu podle dosavadního stavu techniky, připraví novým postupem tak, že se zpracovává galanthamin obecného vzorce ΠΙ sodnou solí, draselnou solí, lithnou solí nebo česnou solí alkylthiosloučeniny, jako je například

-6CZ 278071 B6

EtSLi nebo EtSNa. Tato reakce se v obvyklém provedení provádí v polárním neprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon (NMP), nebo v protickém rozpouštědle, jako je například butanol nebo pentanol při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 80 °C do asi 135 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 90 °C do asi

125 °C.

Sloučeninu obecného vzorce VI, ve kterém R⁵ představuje cykloalkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku je možno připravit zpracováváním sloučeniny obecného vzorce IV se vhodnou aisokyanátovou sloučeninou obecného vzorce:

R⁴NCO

Tato reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan draselný, při teplotě v rozmezí od asi 10 °C do asi 30 °C a po dobu v rozmezí od asi 0,5 hodiny do asi 4 hodin.

V případě, že R⁵ představuje cykloalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu nebo alkinylkarbonylovou skupinu, potom se sloučenina obecného vzorce V obvykle připraví reakcí se vhodným anhydridem karboxylové kyseliny v přítomnosti bazické látky, jako je například 4-dimethylaminopyridin (DMAP) nebo s chloridem karboxylové kyseliny v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například l,8-diaza-bicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Tyto reakce se v obvyklém provedení provádí v neprotickém rozpouštědle, jako je například chloroform, při teplotě pohybující se v rozmezí přibližně od asi 0 °C do asi 50 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od asi 15 °C do asi 30 °C.

V případě, že R⁵ představuje pyridylovou skupinu nebo jinou heterocyklylovou skupinu, potom se sloučenina obecného vzorce V obvykle uvádí do reakce se vhodným halogenpyridinem nebo jinou halogenheterocyklickou sloučeninou v přítomnosti bazické látky, jako je například tbutoxid draselný. Tato reakce se obvykle provádí v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 150 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá přibližně teploty 110 °C.

V případě, že R⁵ znamená alkylsilylovou skupinu, potom se sloučenina obecného vzorce

V obvykle uvádí do reakce se vhodným alkylsilylhalogenidem, přičemž tato reakce se obvykle provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 80 °C, ve výhodném provedení podle vynálezu přibližně při teplotě místnosti. Tato reakce se obvykle provádí v neprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid nebo tetrahydrofuran.

V případě, že R⁵ představuje halogenalkylsulfonylovou skupinu, potom se sloučenina obecného vzorce V obvykle uvádí do reakce se vhodným anhydridem sulfonové kyseliny, přičemž reakce probíhá v rozpouštědle, jako je například pyridin. V alternativním provedení se tato reakce provádí při teplotě v rozmezí od přibližně -60 °C do asi 50 °C v dichlormethanu nebo chloroformu v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například diisopropylethylamin.

V obvyklém provedení se tato reakce provádí při teplotě od asi -10 °C do asi 50 °C, ve výhodném provedení při teplotě od asi 0 °C do přibližně teploty místnosti.

Sloučeninu obecného vzorce VI je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce V, jak je to uvedeno ve shora ilustrovaném schématu. V případě, že R⁶ představuje alkylaminovou skupinu nebo arylaminovou skupinu potom se tento postup provádí zahříváním roztoku obsahujícího vhodnou isokyanátovou sloučeninu a sloučeninu obecného vzorce V v neprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, v utěsněné trubici při teplotě přibližně v rozmezí od asi 55 °C do asi 85 °C, a po dobu přibližně v rozmezí od asi 24 hodin do asi 120 °C, ve výhodném

-7CZ 278071 B6 provedení podle uvedeného vynálezu se tento postup provádí při teplotě v rozmezí od asi 60 °C do asi 70 °C a po dobu v rozmezí od asi 60 hodin do asi 80 hodin.

V případě, že R⁵ znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, potom se sloučenina obecného vzorce V uvádí do reakce se vhodnou karboxylovou kyselinou nebo s anhydridem kyseliny za podmínek, které byly uvedeny výše v případě postupu přípravy sloučeniny obecného vzorce VI.

V případě, že X představuje atom brómu, potom se sloučenina obecného vzorce IV zpracovává brómem v přítomnosti aminové sloučeniny, jako je například t-butylamin, přičemž se získá hromovaná sloučenina. Tento bróm se nejdříve přidá k t-butylaminu při teplotě v rozmezí od asi -20 °C do teploty asi -30 °C, načež se získaná reakční směs ochladí na teplotu přibližně v rozmezí od asi -80 °C do asi -70 °C, načež se přidá galanthaminová sloučenina. Tato reakce se v obvyklém provedení provádí v nepolárním organickém rozpouštědle, jako je například toluen. Po přídavku galanthaminu se takto získaná směs ponechá ohřát z této teploty odpovídající asi -80 °C na teplotu místnosti, což probíhá po dobu v rozmezí od asi 6 hodin do asi 10 hodin, ve výhodném provedení se toto zahřátí provede v intervalu asi 8 hodin.

V případě, že R² ve sloučenině obecného vzorce I představuje atom vodíku, potom se halogenalkylsulfonová sloučenina obecného vzorce V v obvyklém provedení uvádí do reakce s acetátem paládia a trifenylfosfinem, načež následuje reakce s triethylaminem a s kyselinou mravenčí. Tato reakce se v typickém provedení provádí v polárním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, a při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně teploty místnosti do asi 100 °C, ve výhodném provedení při teplotě od asi 60 °C do asi 70 °C.

V případě, že R⁴ ve sloučenině obecného vzorce I představuje alkylovou skupinu, potom se v obvyklém provedení uvádí do reakce narwedinová sloučenina se vhodným alkylmagnesiumbromidem v přítomnosti chloridu čeřitého. Tato reakce se obvykle provádí v neprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od asi -10 °C do přibližně teploty místnosti, výhodně při teplotě okolo 0 °C.

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu je možno použít k léčení různých paměťových dysfunkcí, které jsou charakterizovány snížením cholinergní funkce, jako je například Alzheimerova nemoc. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou výhodné z toho důvodu, že jsou méně toxické a/nebo jsou více účinné než obdobné sloučeniny podle dosavadního stavu techniky. Kromě toho je třeba uvést, že 6-O-demethylesterové a uhličitanové deriváty sloučenin podle vynálezu se mohou štěpit, přičemž vzniká 6-0demethylgalanthamin, což je známý inhibitor acetylcholinesterázy.

Použitelnost těchto sloučenin je možno manifestovat na schopnosti těchto sloučenin inhibovat enzym acetylcholinesterázu a tím zvyšovat úroveň acetylcholinu v mozku.

Schopnost inhibovat acetylcholinesterázu byla stanovena fotometrickou metodou podle Ellmana a kol., viz. Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961). Výsledky tohoto testu na inhibování acetylcholinesterázy pro některé vybrané sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce I, kde je rovněž uveden i výsledek dosažený při použití referenční sloučeniny.

-8CZ 278071 B6

Tabulka I Test na inhibování acetylcholinesterázy
Sloučenina	IC50 CHEI
Hydrochlorid (6-O-demethyI)-6-O- (1,2,3,4-tetraisochinolin-2-yl)-karbonyl]galanthaminu	0,0009
Tacrine	0,32

Užitečnost sloučeniny podle vynálezu je možno kromě toho zjistit stanovením účinnosti těchto sloučenin při obnovování cholinergně poškozené paměti pomocí testu na schopnost zvířat vyhnout se vstupu do tmavého prostoru. Při provádění tohoto testu byly myši zkoušeny na jejich schopnost zapamatovat si nepříjemný stimul po dobu 24 hodin. Myši byly umístěny do prostředí, které mělo temnou komoru, přičemž silné zářivkové světlo je nutilo postupovat do této tmavé komory, kde dostaly elektrický šok prostřednictvím kovové desky umístěné na podlaze. Tato zvířata byla potom vyjmuta z tohoto testovacího zařízení, přičemž potom byla tato zvířata znovu testována po 24 hodinách na schopnost zapamatovat si elektrický šok.

Jestliže byl těmto zvířatům podáván scopolamin, což je anticholinergická látka, která je známá tím, že způsobuje zhoršení paměti, což bylo provedeno předtím, než byla tato zvířata původně vpuštěna do testovací komory, potom tato zvířata znovu vstupovala do tmavé komory krátce poté, co byla vpuštěna do tohoto testovacího zařízení po 24 hodinovém intervalu. Tento účinek scopolaminu byl blokován účinnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu, což se projevilo v tom, že se zvětšil interval, kdy zvířata znovu vstupovala do tmavé komory.

Tyto výsledky účinných sloučenin podle vynálezu byly vyjádřeny jako procentuální podíl zvířat ve skupině, u nichž byl účinek scopolaminu blokován, což bylo prokázáno zvětšeným intervalem mezi okamžikem umístění těchto zvířat do testovací komory a okamžikem opětného vstupu do temné komory. Výsledky tohoto testu na schopnost zvířat vyhnout se vstupu do tmavého prostoru pro některé vybrané sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce Π, kde jsou rovněž uvedeny výsledky dosažené s referenční sloučeninou.

Tabulka II

Sloučenina SDDA dávka (mg/kg, s.c.)

Procentuální podíl zvířat s obnovením deficitní paměti způsobené scopolaminem

Hydrochlorid (6-O-demethyl)6-O-( 1,2,3,4-tetrahydroisochinolamin-2-yl)karbonyl]galanthaminu 0,003

Tacrine

0,31

Účinná množství sloučenin podle uvedeného vynálezu mohou být podávána pacientům libovolným způsobem, jako je například perorální podávání ve formě kapslí nebo tablet, parenterální podávání ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, a v některých případech je možno tyto látky podávat intravenózně ve formě sterilních roztoků. Volná báze konečných produktů, i když je sama o sobě účinná, může být připravována a podávána ve formě své

-9CZ 278071 B6 farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, neboť v této formě jsou uvedené sloučeniny stabilnější, jsou vhodnější pro krystalování, mají lepší rozpustnost a podobně.

Mezi kyseliny, které je možno použít pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí odvozených od sloučenin podle uvedeného vynálezu, že možno zařadit anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a kyselina chloristá, a rovněž tak je možno použít organických kyselin, jako je například kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová a kyselina šťavelová.

Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou být podávány perorálně, jako například společně s inertním ředidlem nebo s jednou nosičovou látkou, nebo je možno tyto látky zapouzdřit do formy želatinových kapslí, neboje rovněž možno tyto sloučeniny komprimovat do formy tablet. Pro účely orálního therapeutického podávání mohou být účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu přimíchávány do libovolného vehikula a použity ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum a ve formě podobných jiných prostředků. Tyto prostředky mohou obsahovat přinejmenším 0,5 % účinné sloučeniny, přičemž ovšem se toto množství může měnit v závislosti na konkrétní použité formě. Obvykle se toto množství pohybuje v rozmezí od 5 % do přibližně 70 % hmotnostních dané látky na jednu jednotku. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byla získána vhodná dávková forma. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tyto prostředky a přípravky připraví tak, aby orální dávková jednotková forma obsahovala 1,0 až 200 miligramů účinné látky.

Tyto tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobné jiné formy mohou rovněž obsahovat další následující složky: pojivo, jako je například mikrokrystalická celulóza, tragakontové klé nebo želatina; vehikulum, jako je například škrob nebo laktóza; dezintegrační činidlo, jako je například alginová kyselina, Primogel, kukuřičný škrob a podobné jiné látky, mazivo, jako je například stearát hořečnatý nebo Sterotex; látka podporující polykání, jako je například koloidní oxid křemičitý; a sladidlo, jako je například sacharóza nebo sacharin, přičemž tyto látky je možno přidávat společně s vonnými přísadami (aromatizačními činidly), jako je například peprmint, salicylát, methylnatý nebo pomerančové aroma. V případě, že dávkovači formou je kapsle, potom může připravovaný prostředek kromě látek výše uvedeného typu obsahovat rovněž kapalnou nosičovou látku, jako je například mastný olej. Ostatní dávkovači formy mohou obsahovat jiné další látky, které modifikují formu připravované dávkové jednotky, jako například látky, které modifikují povlak. Takže například tablety nebo pilulky mohou být opatřeny povlakem cukru, šelaku nebo jiné enterosolventní látky. Sirupy mohou kromě účinné látky obsahovat sacharózu jako sladidlo a dále mohou obsahovat konzervační přísady, barviva, pigmentační přísady a chuťové přísady. Látky, které se používají při přípravě těchto různých prostředků, musí být farmaceuticky čisté a netoxické v používaných množstvích.

Například je možno uvést, že v případě parenterálního therapeutického podávání mohou být účinné látky podle uvedeného vynálezu vpravovány do roztoků nebo suspenzí. Tyto prostředky obsahují přinejmenším 0,1 % účinné látky, přičemž ovšem se toto množství obvykle pohybuje v rozmezí od 0,5 do přibližně 30 % hmotnostních. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byl připraven prostředek se vhodnou dávkou účinné sloučeniny. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se prostředky a přípravky připraví takovým způsobem, aby parenterální dávka obsahovala účinnou látku v množství v rozmezí od 0,5 do 200 miligramů.

Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následující látky: sterilní ředidlo, jako je například voda pro injekce, solný roztok, netuhnoucí oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná další syntetická rozpouštědla; dále antibakteriální činidla, jako je například benzylalkohol nebo methylparabeny; antioxidační činidla, jako je například kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatační činidla, jako je například kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry jako jsou například acetáty, citronany nebo fosfáty, a dále činidla pro

-10CZ 278071 B6 úpravu tonicity, jako je například chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální prostředky mohou být v ampulích s vícenásobnými dávkami, které jsou zhotoveny ze skla nebo z plastické látky.

V následující tabulce III budou ilustrovány některé sloučeniny podle uvedeného vynálezu, 5 přičemž ovšem rozsah vynálezu není na tyto sloučeniny nijak omezen. V této tabulce III jsou uvedeny pouze typické sloučeniny podle vynálezu. Teploty tání zde uvedené platí pro hydrochloridové soli pokud není v konkrétním případě uvedeno jinak.

Tabulka III

Příklad č. R¹

R² R³ R⁴ Teplota tání (°C)

OH

Η H 225 až 229^#a

H	-X OCNH--
H	OH
H	y
OC—N o \__/

H	H	238 až 240
Br	H	138 až 14Γ
H	H	263 až 265 d

-11CZ 278071 B6

Tabulka III - pokračování

Příklad č. R¹

R² R³ R⁴

OS(=O)₂CF₃

OC(=O)CH=C(CH₃)₂

-OC(=O)C=CCH₃

Teplota tání (°C)

244 až 245 d

200 až 203

256 až 258

258 až 260 d

253 až 255

247 d

191 až 195

250 až 251 d

219 až 220

-12CZ 278071 B6

Tabulka III - pokračování

Příklad č. R¹

R² R³ R⁴ Teplota tání (°C)

16	H	OSi(CH3)2C(CH3)3	H	H	199 d
17	H	OSí(CH2CH3)3	H	H	128 až 130
18	H	OSi(CH(CH3)2)3	H	H	235 d
19	H	OSí(CH3)3	H	H	173 až 174
20	H	H	H	H	242 až 244
21	H	och3	H	ch3	237 až 240

Poznámky:

# - literární údaj: teplota tání 220 až 222 °C ^a - isolována jako volná báze d - za rozkladu

Příklady provedení vynálezu

Nové galanthaminové deriváty, postup jejich přípravy, některé meziprodukty a postup jejich přípravy budou v dalším ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. V těchto příkladech jsou všechny koncentrace uvedeny v procentech hmotnostních.

Příklad 1

Postup přípravy 6-O-demethylgalanthaminu.

Podle tohoto postupu bylo k promíchávanému roztoku 20 mililitrů dimethylformamidu (DMF) o teplotě -40 °C přidáno pod atmosférou dusíku 0,57 mililitru (což odpovídá 0,48 gramu) ethanthiolu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu několika minut při teplotě pohybující se v rozmezí od -40 ^CC do -30 °C, načež bylo přidáno 2,84 mililitru 2,5 M roztoku BuLi v hexanech, přičemž tento přídavek byl proveden pomalým opatrným způsobem pomocí dávkovači stříkačky při teplotě v rozmezí od -40 °C do teploty -50 °C. V dalším postupu byl potom tento roztok ponechán ohřát na teplotu místnosti, což trvalo asi 15 minut, načež byl zahřát na teplotu 50 °C za pomoci odsávacího vakuového čerpadla a potom byl znovu ochlazen na teplotu 30 °C. K tomuto roztoku byl potom přidán roztok obsahující 0,57 gramu galanthaminu v 5,7 mililitrech suchého DMF. Takto získaný roztok byl promícháván při teplotě v rozmezí od 95 do 100 °C po dobu 2 hodin a potom v následné fázi při teplotě v rozmezí od 100 do 105 °C po dobu 3 hodin, načež byl takto vzniklý roztok ponechán ochladit na teplotu místnosti a potom byl zkoncentrován na olej. Tento olej byl potom rozpuštěn v chloroformu, načež byl protřepán s chloridem amonným NH4CI, zalkalizován pomocí přídavku hydrogenuhličitanu sodného NaHCO₃ a extrahován čtyřikrát trichlormethanem CHC1₃. Hodnota pH vodné vrstvy byla potom

-13CZ 278071 B6 upravena na 9 až 10 pomocí přídavku hydroxidu amonného NH4OH a potom byl tento podíl znovu extrahován čtyřikrát chloroformem. Spojené organické extrakty byly potom usušeny síranem sodným Na₂SC>4 a potom byl tento podíl zfiltrován a zkoncentrován za vzniku olejového produktu. Tento olejový produkt byl potom rozpuštěn v odplyněné směsi 5% methanolu v chloroformu a zpracován mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito stejného výše uvedeného rozpouštědlového systému, načež následovalo eluování směsí 10% methanolu v chloroformu, čímž byl získán pevný produkt béžového zabarvení. Tento produkt byl potom rozpuštěn v acetonu a potom byl ponechán vykrystalovat po dobu přes noc, čímž bylo získáno 0,298 gramu 6-O-demethylgalathaminu. Teplota tání: 225 až 229 °C.

Analýza pro Ci6Hi₉NO₃: vypočteno: 70,31 % C 7,01 % H 5,12 % N nalezeno: 70,14 %C 7,29 %H 4,96 %N.

Příklad 2

Postup přípravy hydrochloridu (6-O-demethyl)-6-O-[( 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)karbonyljgalanthaminu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k promíchávané suspenzi, které obsahovala 0,494 gramu 6-O-demethylgalanthaminu v 7 mililitrech suchého dichlormethanu, přidáno 0,311 gramu Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, načež byla ochlazena na ledové lázni a potom následoval přídavek 0,35 mililitru kyseliny octové a potom 0,27 mililitru 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu. Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti a promíchávána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Získaný roztok byl potom ochlazen na ledové lázni a potom byl nalit do ochlazeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného NaHCO₃, načež byl tento roztok extrahován dichlormethanem a potom byl takto získaný podíl promyt vodou a zkoncentrován za vzniku oleje. Tento olejový zbytek byl potom rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a etheru a požadovaná hydrochloridová sůl byla vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku, čímž byl získán požadovaný produkt uvedený v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 0,346 gramu.

Teplota tání: 258 až 260 °C.

Analýza pro . HC1:

vypočteno: 66,59 % C 6,23 %H 5,97 %N nalezeno: 66,21 %C 6,26 %H 5,90 %N.

Příklad 3

Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-(cykloheptylaminokarbonyl)galanthaminu.

Podle tohoto provedení bylo ke směsi, která obsahovala 0,81 gramu 6-O-demethylgalanthaminu a 0,82 gramu rozemletého uhličitanu draselného, přidáno 13,5 mililitru suchého tetrahydrofuranu THF, přičemž bylo použito dávkovači stříkačky. Takto získaná suspenze byla ochlazena na teplotu 0°C a potom bylo přidáno 0,60 mililitru cykloheptylisokyanátu, což bylo provedeno pomalým způsobem pomocí dávkovači stříkačky. Tímto způsobem byla získána reakční směs, která byla promíchávána při uvedené teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 45 minut. Takto získaný roztok byl potom nalit do mžikové chromatografické kolony

-14CZ 278071 B6 naplněné silikagelem a 3% methylalkoholem v chloroformu, přičemž eluování této kolony bylo provedeno nejprve stejným rozpouštědlovým systémem a potom 5% methylalkoholem v chloroformu. Frakce, které obsahovaly požadovaný produkt, byly spojeny a tento spojený podíl byl zkoncentrován, čímž byla získána bílá pevná látka v množství 1,28 gramu. Tato pevná látka byla potom rozpuštěna v dichlormethanu, získaný roztok byl zředěn ethyletherem a požadovaná hydrochloridová sůl byla vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku, čímž byl získán požadovaný hydrochlorid 6-0-demethyl-6-0-(cykloheptylaminokarbonyl)galanthaminu. Výtěžek: 1,07 gramu.

Teplota tání: 224 až 226 °C.

Analýza pro C24H30N2O4 . HC1: vypočteno: 64,20 % C 7,41 %H 6,24 %N nalezeno: 63,78 %C 7,47 %H 6,17 %N.

Příklad 4

Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-(cyklohexylaminokarbonyl)galanthaminu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k promíchávané suspenzi, která obsahovala 0,8 gramu 6-O-demethylgalanthaminu, 0,8 gramu rozemletého uhličitanu draselného a 14 mililitrů tetrahydrofuranu THF, umístěné na ledové lázni přidáno 0,48 mililitru cyklohexylisokyanátu. Takto získaná suspenze byla potom promíchávána na ledové lázni při teplotě 1/2 hodiny a potom při teplotě místnosti po dobu 1/2 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom zfíltrována do mžikové chromatografícké kolony naplněné silikagelem a 3% methylalkoholem v chloroformu, přičemž eluování této kolony bylo provedeno nejprve stejným rozpouštědlovým systémem a potom 5% methylalkoholem v chloroformu. Frakce, které obsahovaly požadovaný produkt, byly spojeny a tento spojený podíl byl zkoncentrován, čímž byl získán olejový produkt, který byl rozpuštěn v etheru, přičemž požadovaná hydrochloridová sůl byla vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku. Tento materiál byl potom isolován filtrací, načež byl sušen, čímž bylo získáno 0,637 gramu bílé pevné látky. Triturací a krystalizací z ethanolu byl získán analyticky čistý hydrochlorid 6-0-demethyl-6-0-(cyklohexylaminokarbonyl)galanthaminu.

Teplota tání: 238 až 240 °C.

Analýza pro C23H30N2O4. HC1: vypočteno: 63,51 % C 7,18 % H 6,44 % N nalezeno: 63,32 % C 7,18 % H 6,28 %N.

Příklad 5

Postup přípravy 7-brom-6-O-demethylgalanthaminu.

Podle tohoto příkladu bylo k promíchávanému roztoku, který obsahoval 1,38 mililitru (což představuje 0,966 gramu) t-butylaminu ve 36 mililitrech azeotropicky vysušeného toluenu, přidáno při teplotě v rozmezí od -20 do -30 °C po kapkách 0,34 mililitru (což představuje 1,05 gramu) bromu, což bylo provedeno takovým způsobem aby byla teplota byla udržena v uvedeném rozmezí od -20 °C do -30 °C. Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu v rozmezí od -70 °C do -75 °C, načež byl potom pomalu přidáván roztok obsahující 3,0 gramy 6demethylgalanthaminu v 15 mililitrech dimethylformamidu DMF, což bylo provedeno takovým způsobem, aby teplota byla udržena pod -70 °C. Tento roztok byl potom promícháván po dobu 2 hodin při teplotě v rozmezí od -70 °C do -78 °C, přičemž v následující fázi byl tento roztok ponechán pomalu ohřát na teplotu místnosti, což bylo provedeno v intervalu 6 hodin. Tento

-15CZ 278071 B6 roztok byl potom znovu ochlazen na teplotu 0 °C a potom byl nalit na směs ledu, hydrogenuhličitanu sodného NaHCO₃ a vody, načež byla tato směs extrahována chloroformem. Získaná vodná frakce byla potom nasycena chloridem sodným NaCl a tento podíl byl potom třikrát extrahován chloroformem. Získané chlorovodíkové extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl sušen (pomocí síranu sodného Na2SO4), zfiltrován a zkoncentrován za vzniku olejového podílu, který byl potom vyčištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografickou metodou HPLC za použití zařízeni Water Prep 500 Instrument, přičemž jako elučního činidla bylo použito nejdříve směsi 3% methanolu v chloroformu a potom 5% methanolu v chloroformu. Čisté frakce obsahující produkt byly spojeny a tento spojený podíl byl zkoncentrován, čímž bylo získáno 1,83 gramu (což představuje výtěžek 47,3 % vztaženo na 6-demethylgalanthamin, a 78,9 % vztaženo na brom) limitní reakční složky. Krystalizaci z acetonu byl získán analyticky čistý 7-brom-6-0-demethylgalanthamin.

Teplota tání: 138 až 141 °C.

Analýza pro Ci₆Hi₈BrNO3 vypočteno: 54,56 % C 5,15 %H 3,98 %N nalezeno: 54,62 %C 5,50 %H 3,61 %N.

Příklad 6

Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-(morfolinkarbonyl)galanthaminu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k promíchávané suspenzi, která obsahovala 0,80 gramu 6-O-demethylgalanthaminu v 11,2 mililitru dichlormethanu, přidáno 0,50 gramu l,l'-karbonyldiimidazo!u. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, načež byla ochlazena na ledové lázni. K této reakční směsi bylo potom přidáno 0,57 mililitru kyseliny octové, načež následoval přídavek 0,31 mililitru morfolinu, což bylo provedeno při teplotě 0 °C. Tato směs byla potom ponechávána promíchávat při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodiny a potom byla znovu ochlazena na teplotu 0 °C. V další fázi tohoto postupu byla takto získaná směs nalita do ochlazeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tento podíl byl potom extrahován dvakrát chloroformem. Získané organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl potom sušen síranem sodným Na₂SO₄, zfiltrován a zkoncentrován, čímž byl získán žlutý olejový produkt. Tento olej byl potom rozpuštěn ve 3% methanolu v chloroformu a potom byl pipetován do mžikové chromatografické kolony, která byla naplněna silikagelem a 3% roztokem methanolu v chloroformu, přičemž eluování bylo prováděno nejprve stejným uvedeným rozpouštědlovým systémem a potom 5% methanolem v chloroformu. Frakce obsahující produkt byly potom spojeny a tento spojený podíl byl zkoncentrován, čímž bylo získáno 0,86 gramu oleje, který byl rozpuštěn ve směsi ethyletheru a chloroformu, přičemž požadovaná hydrochloridová sůl byla potom získána vysrážením přídavkem etherického roztoku chlorovodíku, čímž bylo získáno 0,65 gramu hydrochloridu 6-0demethyl-6-O-(morfolinkarbonyl)galanthaminu ve formě bílé pevné látky. Tato bílá pevná látka byla rekiystalována ze směsi cetonitrilu a isopropylalkoholu, čímž byl získán konečný produkt uvedený v záhlaví.

Teplota tání: 263 až 265 °C (za rozkladu).

Analýza pro C21H26N2O5. HC1: vypočteno: 59,64 % C 6,44 % H 6,62 % N nalezeno. 59,60 % C 6,09 % H 6,72 % N.

-16CZ 278071 B6

Příklad 7

Postup přípravy hydrochlorid 6-0-demethyl-6-0-(cyklopropankarbonyl)galanthaminu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k promíchávané směsi, která obsahovala 0,80 gramu (což představuje 2,92 mmolu) 6-O-galanthaminu v 8 mililitrech suchého chloroformu, přidáno 0,44 mililitru (což představuje 2,94 mmolu) l,8-diazabicyklo[5,4-O]undec-7-enu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 10 minut, načež bylo přidáno 0,29 mililitru (což představuje 3,19 mmolu) cyklopropankarbonylchloridu ío prostřednictvím dávkovači stříkačky. Tato reakční směs byla potom ohřátá na teplotu místnosti a potom byla promíchávána při této teplotě po dobu 2 hodin, načež byla potom nalita do ochlazeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a takto získaná směs byla potom dvakrát extrahována chloroformem. K vodné vrstvě byl přidán chlorid sodný a potom byl tento podíl extrahován dvakrát chloroformem. Organické vrstvy byly potom spojeny, usušeny síranem 15 sodným, zfiltrovány a zkoncentrovány, čímž byl získán žlutý olejový produkt. Tento olej byl potom rozpuštěn v chloroformu a takto získaný roztok byl pipetován do mžikové chromatografické kolony naplněné silikagelem a 3% roztokem methanolu v chloroformu, načež byla tato kolona eluována nejprve stejným uvedeným rozpouštědlovým systémem a potom 5% methanolem v chloroformu. Čisté frakce obsahující produkt byly potom spojeny a 20 zkoncentrovány, čímž bylo získáno 0,76 gramu (což představuje 2,23 mmolu, neboli výtěžek 76 %) bílé pevné látky. Tato pevná látka byla potom rozpuštěna v diethyletheru a požadovaná hydrochloridová sůl byla vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku. Tímto shora uvedeným způsobem byl získán požadovaný hydrochlorid 6-0-demethyl-6-0-(cyklopropankarbonyl)galanthaminu.

Výtěžek: 0,56 gramu (neboli 1,65 mmolu, což je 56 %).

Teplota tání. 244 až 245 °C.

Analýza pro C₂₀H₂₃NO4. HC1: vypočteno: 63,57 % C 6,40 % H 3,71 % N nalezeno: 63,29 %C 6,39 %H 3,74 %N.

Příklad 8

Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-(cyklobutankarbonyl)galanthaminu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k promíchávané suspenzi, která obsahovala 1,00 gramu (což představuje 3,66 mmolu) 6-O-galanthaminu v 8 mililitrech suchého chlorofor40 mu, přidáno 0,55 mililitru (což představuje 3,67 mmolu) l,8-diazabicyklo[5,4-O]undec-7-enu: Takto získaná suspenze byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 10 minut, načež bylo přidáno 0,47 gramu (což představuje 4,00 mmoly) cyklobutankarbonylchloridu. Tato reakční směs byla potom ohřátá na teplotu místnosti a potom byla promíchávána při této teplotě po dobu 3 hodin, načež byla potom nalita do ochlazeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu 45 sodného. Tato směs byla potom jednou extrahována chloroformem a vodná vrstva byla zpracována chloridem sodným a potom byl tento podíl extrahován dvakrát chloroformem. Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem sodným, zfiltrován a zkoncentrován, čímž byl získán žlutý olejový produkt. Tento olej byl potom rozpuštěn v chloroformu a takto získaný roztok byl pipetován do mžikové chromatografické 50 kolony naplněné silikagelem a 3% roztokem methanolu v chloroformu, načež byla tato kolona eluována nejprve stejným uvedeným rozpouštědlovým systémem a potom 5% methanolem v chloroformu. Vhodné frakce byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž bylo získáno 0,71 gramu (což představuje 1,77 mmolu, neboli výtěžek 48 %) pevné látky. Tato pevná látka

-17CZ 278071 B6 byla potom rozpuštěna v diethyletheru a chloroformu a požadovaná hydrochloridová sůl byla vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku. Tímto shora uvedeným způsobem byl získán požadovaný hemihydrát hydrochloridu 6-O-demethyl-6-O-(cyklobutankarbonyl)galanthaminu.

Teplota tání: 200 až 203 °C.

Analýza pro C21H25NO4.0,5 H₂O . HC1:

vypočteno: 62,92 %C 6,79 %H 3,49 %N nalezeno: 62,68 % C 6,84 %H 3,43 %N.

Příklad 9

Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-(l-methylcyklohexankarbonyl)galanthaminu.

Podle tohoto příkladu bylo k promíchávané suspenzi, která obsahovala 0,37 gramu (neboli 2,63 mmolu) 1-methyl-1-cyklohexankarboxylové kyseliny v 1,0 mililitru chloroformu, přidáno 0,54 gramu (což představuje 2,61 mmolu) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu, který byl rozpuštěn v 1,0 mililitru chloroformu, načež následoval přídavek 0,71 gramu (2,62 mmolu) 6-0demethylgalanthaminu a 3,17 gramu (což představuje 2,59 mmolu) 4-dimethylaminopyridinu, který byl rozpuštěn v 1,5 mililitru chloroformu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc, načež byla nalita do ochlazeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tento podíl byl potom extrahován dvakrát chloroformem. K získané vodné vrstvě byl potom přidán chlorid sodný, načež byl tento podíl extrahován dvakrát chloroformem. Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen síranem sodným, zfiltrován a zkoncentrován, čímž byl získán žlutý olejový produkt. Tento olej byl potom rozpuštěn v chloroformu, získaný roztok byl zfiltrován do mžikové chromatografícké kolony, která byla naplněna silikagelem a 3% roztokem methanolu v chloroformu a eluování této kolony bylo provedeno nejdříve stejným rozpouštědlovým systémem a potom 5% roztokem methanolu v chloroformu. Čisté frakce obsahující produkt byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byla získána bílá pevná látka v množství 0,49 gramu (což představuje 1,25 mmolu, neboli výtěžek 48 %). Tato pevná látka byla potom rozpuštěna v diethyletheru a požadovaná hydrochloridová sůl byla vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku, čímž byl získán hydrochlorid 6-O-demethyl-6-(l-methylcyklohexankarbonyl)galanthaminu.

Teplota tání: 256 až 258 °C (za rozkladu).

Analýza pro C24H31NO4 . HC1: vypočteno: 66,42 % C 7,43 % H 3,23 % N nalezeno: 66,66 % C 7,47 %H 3,17 %N.

Příklad 10

Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-[(adamant-l-yl)karbonyl]galanthaminu.

Podle tohoto příkladu bylo k promíchávanému roztoku, který obsahoval 0,59 gramu (neboli 3,28 mmolu) 1-adamantankarboxylové kyseliny v 1,5 mililitru chloroformu, přidáno 0,68 gramu 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu, který byl rozpuštěn v 0,5 mililitru chloroformu, načež následoval přídavek 0,90 gramu (3,28 mmolu) 6-O-demethylgalanthaminu a 0,40 gramu 4-dimethylaminopyridinu, který byl rozpuštěn v 0,5 mililitru chloroformu.Tato reakční směs byla potom ponechána promíchávat při teplotě místnosti po dobu 5 hodin, načež byla zfiltrována do mžikové chromatografícké kolony, která byla naplněna silikagelem a 3% roztokem methanolu

-18CZ 278071 B6 v chloroformu a eluování této kolony bylo provedeno nejdříve stejným rozpouštědlovým systémem a potom 5% roztokem methanolu v chloroformu. Čisté frakce obsahující produkt byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byla získána bílá pevná látka v množství 0,67 gramu (což představuje 1,54 mmolu, neboli výtěžek 47%). Tato pevná látka byla potom rozpuštěna v chloroformu a získaný roztok byl zředěn diethyletherem, přičemž požadovaná hydrochloridová sůl byla vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku. Rekrystalizací ze směsi acetonitrilu a isopropanolu, po které následovalo usušení produktu při teplotě 78 °C a za použití vysokého vakua, byl získán požadovaný hydrochlorid 6-0-demethyl-6-0-[(adamant-lyl)karbonyl]galanthaminu.

Teplota tání: 258 - 260 °C (za rozkladu).

Analýza pro C27H33NO4. HC1: vypočteno: 68,70 %C 7,26 % H 2,97 %N nalezeno: 68,46 % C 7,48 % H 2,87 %N.

Příklad 11

Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-[(adamant-l-yl)methylkarbonyl]galanthaminu.

Podle tohoto příkladu bylo k promíchávané suspenzi, kteiý obsahovala 0,71 gramu (neboli 3,67 mmolu) 1-adamantankarboxylové kyseliny v 2,5 mililitru chloroformu, přidáno 0,75 gramu (což představuje 3,67 mmolu) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu, který byl rozpuštěn v 1,0 mililitru chloroformu, načež následoval přídavek 1,00 gramu (3,66 mmolu) 6-O-demethylgalanthaminu ve 2,0 mililitrech chloroformu a 0,45 gramu (což představuje 3,67 mmolu) dimethylaminopyridinu. Tato reakční směs byla potom ponechána promíchávat po dobu 2 hodin, načež byla zfiltrována do mžikové chromatografícké kolony, která byla naplněna silikagelem a 3% roztokem methanolanu v chloroformu a eluování této kolony bylo provedeno nejdříve stejným výše uvedeným rozpouštědlovým systémem a potom 5% roztokem methanolanu v chloroformu. Vhodné frakce byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byla získána bílá pevná látka v množství 1,16 gramu (což představuje 2,58 mmolu, neboli výtěžek 70%). Tato pevná látka byla potom rozpuštěna v diethyletheru, přičemž požadovaná hydrochloridová sůl byla vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku, čímž byl získán požadovaný hydrochlorid 6-Odemethyl-6-0-[(adamant-l-yl)methylkarbonyl]galanthaminu.

Výtěžek: 0,90 gramu (což představuje 1,86 mmolu, neboli výtěžek 51 %). Teplota tání: 253 až 255 °C (za rozkladu).

Analýza pro C28H35NO4. HC1: vypočteno: 69,19 %C 7,47 % H 2,88 %N nalezeno: 68,93 %C 7,51 %H 2,85 %N.

Příklad 12

Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-(2-methyl-l-propenylkarbonyl)galanthaminu.

Podle tohoto příkladu bylo k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethylgalanthamin (v množství 2,0 gramy, což představuje 0,007 molu), triethylamin (v množství 1,10 mililitru, což představuje 0,007 molu) a 4-dimethylaminopyridin (v množství 0,01 gramu, což představuje 0,001 molu) v 70 mililitrech dichlormethanu, přidán po kapkách roztok 3,3-dimethylakryloylchloridu (v množství 0,8 mililitru, což představuje 0,007 molu) v 10 mililitrech

-19CZ 278071 B6 dichlormethanu. Po promíchání při teplotě okolí, což bylo prováděno po dobu 3 hodin, byla tato směs přemístěna do kolony naplněné silikagelem, která byla eluována 3% roztokem methanolu v dichlormethanu, přičemž ke zpracovávání bylo použito metody vysokoúčinné kapalinové chromatografie. Požadované frakce byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom odpařen, čímž byla získána bílá pevná látka v množství 1,6 gramu (výtěžek 64 %) o teplotě tání v rozmezí 74 až 75 °C. Roztok této pevné látky v etheru byl potom upraven na pH 1 za pomoci etherického roztoku chlorovodíku, čímž byla získána bílá pevná látka, která byla oddělena a usušena, čímž byl získán požadovaný produkt uvedený v záhlaví.

Výtěžek. 1,2 gramu (což je 45 %). Teplota tání: 247 °C (za rozkladu).

Analýza pro C21H25NO4. HC1: vypočteno: 64,36 % C 6,69 % H 3,57 %N nalezeno: 64,18 %C 6,73 %H 3,51 %N.

Příklad 13

Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-(propinylkarbonyl)galanthaminu.

Podle tohoto příkladu bylo k promíchávané směsi, která obsahovala 0,61 gramu (neboli 7,31 mmolů) 2-butinové kyseliny v 3,0 mililitrech chloroformu, přidáno 1,51 gramu (což představuje 7,31 mmolů) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu, který byl rozpuštěn v 2,0 mililitrech chloroformu, načež následoval přídavek 1,99 gramu (7,31 mmolů) 6-O-demethylgalanthaminu ve 2,0 mililitrech chloroformu a 0,09 gramu (což představuje 0,73 mmolů) 4-dimethylaminopyridinu rozpuštěnému v 0,5 mililitru chloroformu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny, načež byla nalita do ochlazeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tento roztok byl potom extrahován jednou chloroformem. K vodné vrstvě byl potom přidán chlorid sodný, načež byl tento podíl extrahován dvakrát chloroformem. Chloroformové extrakty byly potom spojené a tento spojený podíl byl usušen síranem sodným, zfiltrován a zkoncentrován, čímž byl získán hnědý olej. Tento olejový produkt byl potom rozpuštěn v chloroformu a zfiltrován do mžikové chromatografické kolony naplněné silikagelem a 3% methanolem v chloroformu, přičemž eluování bylo provedeno nejprve stejným uvedeným rozpouštědlovým systémem a potom 5% roztokem methanolu v chloroformu. Čisté frakce obsahující produkt byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom zkoncentrován za vzniku žlutého olejového produktu v množství 1,84 gramu (neboli 5,41 mmolů; výtěžek 74%). Tento olejový produkt byl potom rozpuštěn v diethyletheru a požadovaná hydrochloridová sůl byla potom vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku, čímž byl získán požadovaný hydrochlorid 6-0-demethyl-6-0-(propinylkarbonyl)galanthaminu.

Výtěžek: 1,00 gram (2,67 mmolů, 37 %). Teplota tání: 191 až 195 °C (za rozkladu).

Analýza pro C20H21NO4 . HC1: vypočteno: 63,91 %C 5,90 %H 3,73 %N nalezeno: 63,38 %C 5,73 %H 3,59 %N.

Příklad 14

Postup přípravy hydrochloridu 6-O-demethyl-6-O-(pyridin-2-yl)galanthaminu.

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 2,00 gramy (což představuje 7,33 mmolů) 6-O-demethylgalanthaminu a 822,1 miligramu (což představuje 7,33 mmolů) t-butoxidu draselného ve 20 mililitrech dimethylformamidu DMF, promíchávána po dobu 10 minut. Takto

-20CZ 278071 B6 získaná reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 110 °C, načež bylo přidáno 0,630 mililitru 2-fluorpyridinu (což představuje 7,33 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 110°C po dobu 2 hodin, načež bylo přidáno 177,8 miligramu (což představuje 1,47 mmolu) t-butoxidu draselného KOtBu, který byl rozpuštěn ve 0,2 mililitru dimethylformamidu DMF, a potom bylo přidáno 0,126 mililitrů (což představuje 1,47 mmolu) 2-fluorpyridinu. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu dalších 2 hodin při teplotě 110 °C. Po 2 hodinách byl přidán další podíl 177,8 miligramu (což představuje 1,47 mmolu) t-butoxidu draselného KOtBu, který byl rozpuštěn v 0,2 mililitru dimethylformamidu DMF, a potom bylo přidáno 0,126 mililitru (což představuje 1,47 mmolu) 2-fluorpyridinu a tato reakční směs byla potom promíchávána znovu 2 hodiny při teplotě 110 °C. Takto získaná reakční směs byla potom ponechána ochladit a potom byla nalita do 200 mililitrů směsi ledu a vody. Takto získaný vodný roztok byl potom nasycený přídavkem chloridu sodného a tato směs byla potom extrahována třikrát 150 mililitry chloroformu. Organické vrstvy byly potom spojeny a takto vzniklý spojený podíl byl usušen síranem sodným, zfiltrován a zkoncentrován. Získaný olejový produkt byl potom chromatograficky zpracován preparativní vysokoúčinnou chromatografickou kapalinovou metodou, přičemž jako eluční činidla bylo použito 1% methanolu v chloroformu. Frakce obsahující produkt byly spojeny a zkoncentrovány, čímž bylo získáno 1,32 gramu (neboli 3,79 mmolu, což představuje výtěžek 51,7%) produktu, který byl rekiystalován z ethylacetátu ve formě dvou podílů, čímž bylo získáno 692 miligramů bílé pevné látky. Tento bílý pevný produkt byl potom rozpuštěn ve směsi obsahující 10 mililitrů chloroformu a 10 mililitrů diethyletheru, načež byl přidán etherický roztok chlorovodíku. Takto získaná vysrážená sůl byla potom sušena po dobu 2 hodin při teplotě 80 °C a potom po dobu 2 hodin při teplotě 111 °C, čímž byl získán požadovaný hydrochlorid 6-O-demethyl-6-O-(pyrimidin-2-yl)galanthaminu.

Výtěžek: 679 miligramů (25,2 %).

Teplota tání: 250 až 251 °C (za rozkladu).

Analýza pro C21H22N2O3. HC1: vypočteno: 63,71 %C 6,11 %H 7,08 %N nalezeno: 63,86 % C 6,01 % H 7,03 % N.

Příklad 15

Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-(trifluormethylsulfonyl)galanthaminu.

Podle tohoto příkladu byl promíchávaný roztok, který obsahoval 2,0 gramu (což představuje 7,33 mmolu) 6-O-demethylgalanthaminu v 8 mililitrech suchého pyridinu, ochlazen na lázni ledu a soli. K tomuto roztoku bylo potom pomalým způsobem přidáno po kapkách v intervalu několika minut 1,23 mililitru (což představuje 2,07 gramu, neboli 7,34 mmolu) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Tento roztok byl potom ponechán ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě byl potom promícháván po dobu 16 hodin. V následujícím postupu byl tento roztok nalit do směsi vody, ledu a chloroformu, potom byl tento podíl sušen (za pomoci síranu sodného Na₂SC>4), zfiltrován a zkoncentrován za vzniku olejového produktu. Tento podíl byl potom rozpuštěn v chloroformu a podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 1% roztoku methanolu v chloroformu, načež následovalo eluování 2% roztokem methanolu v chloroformu. Čisté frakce obsahující produkt byly potom spojeny a tento spojený podíl byl zkoncentrován, čímž bylo získáno 0,625 gramu žluté pevné látky. Tento produkt byl potom rozpuštěn v etheru a požadovaná hydrochloridová sůl byla vysrážená přídavkem etherického roztoku chlorovodíku, načež byl tento produkt oddělen filtrací, promyt etherem a usušen, čímž byl získán konečný hydrochlorid 6-O-demethyl-6-O-trifluormethylsulfonylgalanthaminu.

Teplota tání: 219 až 220 °C.

-21CZ 278071 B6

Analýza pro C17H18F3NO5S . HC1: vypočteno: 46,21 %C 4,33 %H 3,17 %N nalezeno: 45,79 % C 4,29 %H 2,86 %N.

Příklad 16

Postup přípravy hydrochloridu 6-O-demethyl-6-O-(t-butyldimethylsilyl)galanthaminu.

Podle tohoto provedení byl k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethylgalanthamin (v množství 3,0 gramy, což představuje 11 mmolů) a imidazol (v množství 1,9 gramu, což představuje 28 mmolů) ve 30 mililitrech dimethylformamidu, přidáván po kapkách tetrahydrofuranový roztok t-butyldimethylsilylchloridu (1 M roztok v tetrahydrofuranu THF, v množství 12 mililitrů, což představuje 12 mmolů).

Tato směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu dvaceti hodin, načež byla tato směs nalita do vody, potom byla promíchávána po dobu 5 minut a nakonec extrahována ethylacetátem (extrakce provedena třikrát). Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a usušena za pomoci bezvodého síranu hořečnatého MgSO₄.

Po zfíltrování bylo odpařeno použité rozpouštědlo, čímž byl získán žlutý olejový produkt v množství 4 gramy. Tento olej byl potom eluován v koloně naplněné silikagelem 3% methanolem v dichlormethanu metodou mžikové kapalinové chromatografie. Požadované frakce byly potom spojeny a odpařeny, čímž byla získána bílá pevná látka v množství 2,5 gramu (výtěžek 60%). Teplota tání tohoto produktu byla 88 až 90 °C. Tento produkt byl potom rozpuštěn v methanolu, okyselen na hodnotu pH 1 etherickým roztokem chlorovodíku a potom byl tento roztok zředěn etherem. Výsledná bílá pevná sraženina byla potom oddělena a usušena, čímž byl získán konečný produkt ve formě bezbarvé pevné látky.

Výtěžek: 1,7 gramu (36 %).

Teplota tání: 199 °C (za rozkladu).

Analýza pro C22H33NO3S1. HC1: vypočteno: 62,31 %C 8,08 %H 3,30 %N nalezeno: 62,00 % C 8,20 % H 3,21 % N.

Příklad 17

Postup přípravy 6-O-demethyl-6-O-(triethylsilyl)galanthaminu.

Podle tohoto provedení byl k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethylgalanthamin (v množství 3,0 gramy, což představuje 11 mmolů) a imidazol (v množství 1,9 gramu, což představuje 28 mmolů) ve 35 mililitrech dimethylformamidu, přidáván po kapkách roztok chlortriethylsilanu (1 M roztok v tetrahydrofuranu THF, 12 mililitrů, což představuje 12 mmolů).

Tato směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu dvaceti hodin, načež byla tato směs nalita do vody, potom byla promíchávána po dobu 5 minut a nakonec extrahována ethylacetátem (extrakce provedena dvakrát). Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a usušena za pomoci bezvodého síranu hořečnatého MgSO₄. Po zfíltrování a zkoncentrování filtrátu byl získán žlutý olejový produkt v množství 4 gramy (výtěžek 90%), který byl potom eluován v koloně naplněné silikagelem 5% methanolem v dichlormethanu metodou mžikové kapalinové chromatografie. Požadované frakce byly potom spojeny a odpařeny, čímž byla získána bílá pevná látka v množství 2,4 gramu (výtěžek 57 %).

-22CZ 278071 B6

Teplota tání tohoto produktu byla 128 až 130 °C. Tento produkt byl potom rekrystalován z etheru, čímž byly získány bílý krystalky konečného produktu.

Výtěžek: 1,4 gramu (30 %).

Teplota tání: 128 - 130 °C.

Analýza pro C22H33NO3S1: vypočteno: 68, 17 %C 8,58 %H 3,61 %N nalezeno: 67,81 %C 8,71 %H 3,60%N.

Příklad 18

Postup přípravy hydrochloridu 6-O-demethyl-6-O-(triisopropylsilyl)galanthaminu.

Podle tohoto provedení byl k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethylgalanthamin (v množství 3,0 gramy, což představuje 11 mmolů) a imidazol (v množství 1,9 gramu, což představuje 28 mmolů) ve 30 mililitrech dimethylformamidu, přidáván po kapkách roztok triisopropylchloridu (2,6 mililitrů, což představuje 12 mmolů) v 5 mililitrech dimethylformamidu.

Tato směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu dvaceti hodin, načež byla tato směs nalita do 200 mililitrů vody, potom byla promíchávána po dobu 5 minut a nakonec extrahována ethylacetátem (dva podíly po 100 mililitrech). Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a usušena za pomoci bezvodého síranu hořečnatého MgSO₄.

Po zfíltrování byl získán filtrát odpařen za použití vakua, čímž byl získán žlutý olej (v množství přibližně 4 gramy), který byl potom eluován v kolován naplněné silikagelem 3% roztokem methanolu v dichlormethanu metodou mžikové kapalinové chromatografíe. Požadované frakce byly potom spojeny a odpařeny za použití vakua a tímto způsobem byla získána žlutá pevná látka v množství 3,5 gramu. Teplota tání se pohybovala u tohoto produktu v rozmezí od 53 do 56 °C.

V dalším postupu byl potom 1,0 gram tohoto materiálu rozpuštěn v methanolu, získaný roztok byl okyselen na pH 1 etherickým roztokem chlorovodíku a potom byl tento roztok zředěn etherem. Vzniklá bílá sraženina byla potom shromážděna a usušena, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvé pevné látky.

Výtěžek: 1,0 gram (90 %).

Teplota tání: 235 °C (za rozkladu).

Analýza pro C25H39NO3S1. HC1: vypočteno: 64,41 % C 8,65 %H 3,01 %N nalezeno: 64,15 %C 8,42 % H 2,84 %N.

Příklad 19

Postup přípravy 6-O-demethyl-6-O-(trimethylsilyl)galanthaminu.

Podle tohoto provedení byl k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethylgalanthamin (v množství 3,0 gramy, což představuje 11 mmolů) a imidazol (v množství 1,9 gramu, což představuje 28 mmolů) ve 30 mililitrech dimethylformamidu, přidáván po kapkách roztok chlortimethylsilanu (1 M roztok v DCM, 12 mililitrů, což představuje 12 mmolů).

-23CZ 278071 B6

Tato směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu dvaceti hodin, načež byla tato směs nalita do 200 mililitrů vody, potom byla promíchávána po dobu 5 minut a nakonec extrahována ethylacetátem (dva podíly po 100 mililitrech). Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byla usušena za pomoci bezvodého síranu hořečnatého MgSO₄.

Po zfíltrování byl získaný filtrát odpařen za použití vakua, čímž byl získán žlutý olej (v množství přibližně 3,0 gramy). Tento olej byl potom eluován v koloně naplněné silikagelem 5% roztokem methanolu v dichlormethanu metodou mžikové kapalinové chromatografie. Požadované frakce io byly potom spojeny a odpařeny, čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 1,4 gramu (37 %).

Teplota tání: 173 až 174 °C.

Analýza pro C19H27NO3SÍ:

vypočteno: 66,04 % C 7,88 % H 4,05 %N nalezeno: 65,63 % C 7,89 %H 3,98 %N.

Příklad 20

Postup přípravy hydrochloridu 6-demethoxygalanthaminu.

Podle tohoto příkladu bylo k promíchávanému roztoku, který obsahoval 1,0 gram (což 25 představuje 2,47 mmolu) rekrystalovaného 6-0-demethyl-6-0-trifluormethylsulfonylgalanthaminu a 33 miligramů (což znamená 0,126 mmolu) trifenylfosfinu ve 40 mililitrech suchého DMF, přidáno 55,5 miligramu (což představuje 0,248 mmolu) acetátu paladnatého, přičemž potom následoval přídavek 1,05 mililitru triethylaminu a 0,185 mililitru 96% roztoku kyseliny mravenčí. Tento získaný roztok byl potom promícháván při teplotě v rozmezí od 60 do 65 °C po 30 dobu 10 hodin, načež byl tento roztok ponechán ochladit na teplotu místnosti a potom nalit do směsi ledu a hydrogenuhliČitanu sodného NaHCO₃, potom byl tento podíl extrahován chloroformem, zkoncentrován na olej a podroben zpracování v mžikové chromatografické koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito 1%, 2% a 5% roztoku methanolu v chloroformu. Frakce obsahující produkt byly potom spojeny a tento spojený podíl 35 byl potom zkoncentrován, čímž bylo získáno 0,53 gramu pevného produktu. Tato látka byla potom rozpuštěna v chloroformu, získaný roztok byl zředěn etherem, zfíltrován a požadovaná hydrochloridová sůl byla potom vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku. Takto získaný produkt byl potom vykrystalován z acetonitrilu, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena titulní sloučenina ve formě pevné látky.

Výtěžek: 0,315 gramu.

Teplota tání: 242 až 244 °C.

Analýza pro C16H19NO2. HC1: vypočteno: 65,41 %C 6,86 %H 4,77 %N nalezeno: 65,31 %C 6,78 %H 4,67 %N.

Příklad 21

Postup přípravy hydrochloridu 3-(alfa-methyl)galanthaminu.

Podle tohoto příkladu byl chlorid čeřitý (v množství 1,63 gramu, což představuje 6,63 mmolu) zahříván při teplotě v rozmezí od 130 do 140 °C po dobu 2 hodin, přičemž potom byl ochlazen, načež bylo přidáno 22 mililitrů tetrahydrofuranu THF a získaná suspenze byla promíchávána po

-24CZ 278071 B6 dobu přes noc při teplotě místnosti. Takto získaná suspenze byla potom ochlazena na lázni ledu a slané vody, načež bylo přidáno 2,2 mililitru 3,0 M roztoku methylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána na ledové lázni po dobu 1,5 hodiny, přičemž potom byla přidána suspenze obsahující 1,25 gramu (což představuje 4,39 mmolu) narwadinu ve 12,5 mililitru tetrahydrofuranu THF. Takto získaná výsledná suspenze byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny a potom byla nalita do směsi ledu, chloridu amonného NHjCl a chloroformu. Tato směs byla potom zalkalizována hydrogenuhličitanem sodným, načež byla extrahována chloroformem a potom byla usušena (za pomoci síranu sodného Na^SCh), zfiltrována a zkoncentrována, čímž byl získán olejový produkt. Tento olej byl potom zpracován mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito chloroformu a potom směsi 2% methanolu, chloroformu a nasyceného hydroxidu amonného. Frakce obsahující produkt byly spojeny a tento spojený podíl byl zkoncentrován, čímž bylo získáno 0,91 gramu oleje. Tento olej byl potom rozpuštěn v ethylacetátu, načež byl podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 2%, 5% a 10% roztoku isopropylalkoholu a ethylacetátu (v nasyceném hydroxidu amonném). Frakce obsahující produkt byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byl získán olejovitý produkt, který byl rozpuštěn v etheru, takto připravený roztok byl ochlazen a nakonec byl přidán etherický roztok chlorovodíku. Vzniklá suspenze byla zfiltrována a zbytek byl promyt etherem a sušen 2 hodiny při teplotě 80 °C. Získaná pevná látka byla potom triturována horkým acetonitrilem, odstředěna a usušena, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt.

Výtěžek: 0,20 gramu.

Teplota tání: 237 až 240 °C.

Analýza pro C18H23NO3. HC1: vypočteno: 63,99 % C 7,16 %H 4,15 %N nalezeno: 63,83 % C 7,15 %H 4,00 %N.

K výše uvedenému popisu a příkladům je nutno poznamenat, že jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu, přičemž v rámci tohoto vynálezu je možno provádět různé modifikace a obměny aniž by se vybočilo z rozsahu vynálezu, který je dán následujícími patentovými nároky.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Galanthaminové deriváty obecného vzorce I

   CH₃ (I)

   -25CZ 278071 B6 ve kterém znamená:

   R¹ atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 12 atomů uhlíku, monoalkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku,

   R² představuje atom vodíku, alkenylkarbonyloxyskupinu obsahující valkenylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloaklylaminokarbonyloxyskupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku, alkinylkarbonyloxyskupinu obsahující v alkinylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylkarbonyloxyskupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, halogenalkylsulfonyloxyskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsilyloxyskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupiny a heterocyklylkarbonyloxyskupiny obsahující dusík, kyslík nebo síru mající monocyklické nebo bicyklické kruhy, přičemž jeden z těchto kruhů je pětičlenný nebo šestičlenný nasycený nebo částečně nenasycený kruh mající jeden nebo dva atomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a azepinkarbonyloxyskupina, a druhý případný kruh je nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený, pětičlenný nebo šestičlenný, případně obsahující heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

   R³ znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

   R⁴ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že R¹ a R² nejsou oba atom vodíku, v případě, že R³ a R⁴ znamenají oba atom vodíku, a dále všechny geometrické, optické a stereoizomemí látky odvozené od těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
2. 2. Galanthaminové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém znamená:

   R¹ atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 12 atomů uhlíku,

   R² představuje atom vodíku, alkenylkarbonyloxyskupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonyloxyskupinu obsahující v alkinylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylaminokarbonyloxyskupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylkarbonyloxy skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, halogenalkylsulfonyloxyskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsilyloxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pyridyloxyskupinu, furanylkarbonyloxyskupinu, thienylkarbonyloxyskupinu, tetrahydrofuranylkarbonyloxyskupinu, furanyloxyskupinu, thienyloxyskupinu, pyrrolidinylkarbonyloxyskupinu, tetrahydrofuranyloxyskupinu, piperidinylkarbonyloxyskupinu, azepinkarbonyloxyskupinu, morfolinkarbonyloxyskupinu nebo tetrahydroisochinolinylkarbonyloxyskupinu,

   R³ představuje atom vodíku nebo atom halogenu, a

   R⁴ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   -26CZ 278071 B6 s tou podmínkou, že R¹ a R² nejsou oba atom vodíku, v případě, že R³ a R⁴ znamenají oba atom vodíku, a dále všechny geometrické, optické a stereoizomemí látky odvozené od těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
3. 3. Galanthaminové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém:

   R¹ představuje atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku,

   R² představuje alkenylkarbonyloxyskupinu obsahující valkenylové části 3 až 12 atomů uhlíku, alkinylkarbonyloxyskupinu obsahující valkinylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylkarbonyloxy skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, pyridyloxyskupinu, furanyloxyskupinu, morfolinkarbonyloxyskupinu nebo tetrahydroisochinolinylkarbonyloxyskupinu,

   R³ představuje atom vodíku nebo atom bromu a

   R⁴ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu.
4. 4. Galanthaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 3, ve kterém:

   R¹ znamená atom vodíku.
5. 5. Galanthaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 4, ve kterém:

   R³ a R⁴ znamenají atom vodíku.
6. 6. Galanthaminové deriváty obecného vzorce I podle nároku 4, ve kterém:

   R² znamená cyklopropylkarbonyloxyskupinu, cyklobutylkarbonyloxyskupinu, cyklohexylkarbonyloxyskupinu, methylcyklohexylkarbonyloxyskupinu, adamantylkarbonyloxyskupinu, adamantylmethylkarbonyloxyskupinu, 2-methylpropenylkarbonyloxyskupinu, 2-propinylkarbonyloxyskupinu, cykloheptylaminokarbonyloxyskupinu, cyklohexylaminokarbonyloxyskupinu, morfolinkarbonyloxyskupinu nebo tetrahydroisochinolinylkarbonyloxyskupinu.
7. 7. Galanthaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je: (6-O-demethyl)-6-O-[( 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)karbonyl]galanthamin nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
8. 8. Farmaceutický prostředek pro léčení různých paměťových dysfunkcí charakterizovaných poklesem cholinergní funkce, vyznačující se tím, že obsahuje galanthaminový derivát obecného vzorce I, definovaný v nároku 1, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

   -27CZ 278071 B6
9. 9. Galanthaminové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití při léčení paměťových dysfunkcí charakterizovaných poklesem cholinergní funkce.