NO310415B1 - Galantaminderivater, farmasöytisk sammensetning omfattende samme samt deres anvendelse for fremstilling av et medikament - Google Patents
Galantaminderivater, farmasöytisk sammensetning omfattende samme samt deres anvendelse for fremstilling av et medikament Download PDFInfo
- Publication number
- NO310415B1 NO310415B1 NO19943893A NO943893A NO310415B1 NO 310415 B1 NO310415 B1 NO 310415B1 NO 19943893 A NO19943893 A NO 19943893A NO 943893 A NO943893 A NO 943893A NO 310415 B1 NO310415 B1 NO 310415B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- chloroform
- compound
- formula
- mmol
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical class O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 title description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- -1 hydroxy, methoxy, trifluoromethylsulfonyloxy, morpholinylcarbonyloxy, pyridyloxy, 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolyl-carbonyloxy Chemical group 0.000 claims description 39
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005193 alkenylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005198 alkynylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- USUHXXKCHSBMOS-XPSHAMGMSA-N galanthamine hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 USUHXXKCHSBMOS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYSGWKOGUVOGFQ-RBOXIYTFSA-N Sanguinine Chemical compound O1C(C(=CC=2)O)=C3C=2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 OYSGWKOGUVOGFQ-RBOXIYTFSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 3
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CCCCC1 REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QENVUHCAYXAROT-UHFFFAOYSA-N Galanthaminon Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(=O)C=C2 QENVUHCAYXAROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCRYNEMFWLZAAZ-WMLDXEAASA-N Narwedine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CC(=O)C[C@@H]3Oc1c24 WCRYNEMFWLZAAZ-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004441 haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005748 halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 1
- JCNLHDHXQVZQAM-UHFFFAOYSA-N isocyanatocycloheptane Chemical compound O=C=NC1CCCCCC1 JCNLHDHXQVZQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TWRVYXVQOJCHIF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-methylsilane Chemical compound C[SiH](Cl)C(C)(C)C TWRVYXVQOJCHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel (I)
hvor
R<1> er hydrogen,
R<2> er hydrogen, (C3-C12)alkenylkarbonyloksy, (C3-C±2 )cykloalkylkarbonyloksy, (C3-C12 )cykloalkylamino-karbonyloksy, (C3-C12)alkynylkarbonyloksy, hydroksy, metoksy, trifluormetylsulfonyloksy, morfolinyl-karbonyloksy, pyridyloksy, 1,2 ,3,4-tetrahydro-isoquinolyl-karbonyloksy eller ( C^- C^ )alkylsilyloksy;
R<3> er hydrogen eller halogen;
R<4> er hydrogen eller (C^-C^ )alkyl;
under den forutsetning at R<1> og R<2> ikke begge er hydrogen når R<3> og R<4> er hydrogen;
alle geometriske og optiske og stereoisomerer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer også en farmasøytisk sammensetning som kjennetegnes ved at den omfatter en forbindelse med formel (I) ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en
forbindelse med formel (I) for fremstilling av et medikament som er nyttig for behandling av hukommelsesdysfunksjon,
kjennetegnet ved redusert cholinergisk funksjon.
Hvis ikke annet er angitt eller indikert, skal de følgende definisjonene gjelde gjennom beskrivelsen og vedlagte krav. Uttrykket "alkyl" skal bety en rett eller forgrenet alkyl-gruppe med det angitte antall karbonatomer. Eksempler omfatter, men er ikke begrenset til metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, rett- og forgrenet kjedet pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl og dodecyl.
Uttrykket "halo" skal bety klor, fluor, brom og jod.
Uttrykket "aryl" skal bety fenyl med 0, 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C^-C^Jalkyl, (Ci-Cfc)alkoksy, (C^-C^)alkylkarbonyl, halo- eller trifluormetyl.
Uttrykket "cykloalkyl" skal bety en cykloalkylgruppe med fra 3 til 12 karbonatomer slik som for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklododecyl og omfatter alkyl med multiple ringer slik som for eksempel norbornanyl, adamantyl, cis-bicyklo[3.3.0]-oktanyl, camforyl, oksotricyklo[2.2.1.0<2>><6>]heptan-7-yl og 3-noradamantyl.
I en foretrukket utførelsesform gjelder oppfinnelsen forbindelser med formel (II)
hvor
R<1> er hydrogen;
R<2> er hydrogen, (C3-C12 )alkenylkarbonyloksy, (C3-C-L2 )alkynylkarbonyloksy, (C3~C12 )cykloalkylamino-
karbonyloksy, (Cj-C^)alkylsilyloksy, pyridyloksy, morfolinkarbonyloksy eller 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinylkarbonyloksy;
R<3> er hydrogen eller halogen;
R<4> er hydrogen eller (C^-C^, )alkyl;
med den forutsetning at R^ og R<2> ikke begge er
hydrogen når R<3> og R<4> er hydrogen;
og alle geometriske, optiske og stereoisomerer og farmasøy-tisk akseptable addisjonssalter derav.
Mer foretrukket er R<1> hydrogen; R<2> er (C3-C12)<a>lkenyl-karbonyloksy, (C3-C12)<a>lkynylkarbonyloksy, (C3-<C>12)<cy>klo-alkylkarbonyloksy, pyridyloksy, morfolinokarbonyloksy eller tetrahydroisoquinolylkarbonyloksy; R<3> er hydrogen eller brom; og R<4> er hydrogen eller metyl.
Mest foretrukket er R<1> hydrogen, R<2> er cyklopropylkarbonyloksy, cyklobutylkarbonyloksy, cykloheksylkarbonyloksy, metylcykloheksylkarbonyloksy, adamantylkarbonyloksy, adamantylmetylkarbonyloksy, 2-metylpropenylkarbonyloksy, 2-propynylkarbonyloksy, cykloheptylaminokarbonyloksy, cyklohek-sylaminokarbonyloksy, morfolinokarbonyloksy eller tetrahydroisoquinolylkarbonyloksy; og R<3> og R<4> er hydrogen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir fremstilt fra de passende optiske isomerene av galantamin som beskrevet mer detaljert nedenfor og vist i skjema I.
Mellomproduktet 6-demetylgalantamin med formel IV, en kjent forbindelse, ble fremstilt ved en ny fremgangsmåte ved å behandle galantaminet med formel III med et alkyltiosalt av natrium, kalium, litium eller cesium, fortrinnsvis (C^-C4)alkyltiosalter av natrium og litium, mest foretrukket EtSLi eller EtSNa. Reaksjonen blir typisk utført i et polart aprotisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid (DMF) eller N-metylpyrrolidon (NMP) eller et protisk oppløsnings-middel slik som butanol eller pentanol, fortrinnsvis DMF eller NMP fra omkring 80°C til omkring 135°C, fortrinnsvis fra omkring 90°C til omkring 125°C.
Forbindelsen med formel VI hvor R<5> er ( Cs~ c12)cykloalkylami-nokarbonyl blir fremstilt ved å behandle forbindelsen formel IV med den passende isocyanatoforbindelsen R<4>NCO. Reaksjonen blir utført i et aprotisk oppløsningsmiddel slik som for eksempel tetrahydrofuran i nærvær av en base slik som for eksempel kaliumkarbonat ved fra omkring -10°C til omkring 30°C i omkring 0,5 timer til omkring 4 timer.
Når R^ er cykloalkylkarbonyl, alkenylkarbonyl eller alkynyl-karbonyl, blir forbindelsen med formel V typisk reagert med et passende karboksylsyreanhydrid i nærvær av en base slik som 4-dimetylaminopyridin (DMAP) eller karboksylsyreklorid i nærvær av en base slik som 1,8-diaza-bicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBTJ). Reaksjonene blir typisk utført i et aprotisk oppløs-ningsmiddel slik som for eksempel kloroform ved fra omkring 0°C til omkring 50°C, fortrinnsvis fra omkring 15° C til omkring 30°C.
Dersom R^ er pyridyl eller annen heterocyklus, blir forbindelsen med formel V typisk reagert med et passende halopyridin eller annen haloheterocyklus i nærvær av en base slik som for eksempel kalium t-butoksyd. Reaksjonen blir typisk utført i et aprotisk polart oppløsningsmiddel slik som for eksempel dimetylformamid ved fra omkring romtemperatur til omkring 150°C, fortrinnsvis omkring 110°C.
Dersom R<5> er alkylsilyl, blir forbindelsen med formel V typisk reagert med det passende alkylsilylhalidet ved fra omkring 0°C til omkring 80°C, fortrinnsvis ved omrking romtemperatur. Reaksjonen blir typisk utført i et aprotisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid eller tetrahydrofuran.
Dersom R^ er haloalkylsulfonyl, blir forbindelsen med formel V typisk reagert med det passende sulfonsyreanhydridet i et oppløsningsmiddel slik som pyridin. Alternativt kan reaksjonen bli utført ved omkring -60°C til omkring -50°C i diklormetan eller kloroform i nærvær av en base slik som diisopropyletylamin. Reaksjonen blir typisk utført ved fra omkring -10°C til omkring 50°C, fortrinnsvis fra omkring 0°C til omkring romtemperatur.
Forbindelsen med formel VI kan bli fremstilt fra forbindelsen med formel V. Dersom R<6> er alkylamino eller arylamino, blir en oppløsning av det passende isocyanatet og forbindelsen V oppvarmet i et aprotisk oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran i et forseglet rør ved fra omkring 55°C til omkring 85°C i omkring 24 timer til omkring 120 timer, fortrinnsvis fra omkring 60° C til omkring 70° C i omkring 60 timer til omkring 80 timer.
Dersom R^ er alkyl eller aryl, blir forbindelsen med formel V reagert med den passende karboksylsyren eller anhydridet under betingelsene beskrevet ovenfor for å oppnå forbindelsen med formel VI.
Dersom X er Br, blir forbindelsen med formel IV behandlet med brom i nærvær av et amin slik som t-butylamin for å oppnå den brominerte forbindelsen. Bromet blir først tilsatt til t-butylaminet ved fra omkring -20°C til omkring -30°C, så blir reaksjonsblandingen avkjølt til omkring -80°C til omkring-70°C og galantaminforbindelsen blir tilsatt. Reaksjonen blir typisk utført i et apolart organisk oppløsningsmiddel slik som for eksempel toluen. Etter tilsetting av galantamin blir blandingen oppvarmet fra omkring -80°C til omkring romtemperatur i løpet av omkring 6 timer til omkring 10 timer, fortrinnsvis omkring 8 timer.
Når R<2> i formel I er hydrogen, blir haloalkylsulfonylforbin-delsen med formel V typisk reagert med palladiumacetat og trifenylfosfin fulgt av trietylamin og maursyre. Reaksjonen blir typisk utført i et polart oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid ved fra omkring romtemperatur til omkring 100°C, fortrinnsvis ved omkring 60°C til omkring 70°C.
Dersom R<4> i formel I er alkyl, blir typisk den passende narwedinforbindelsen reagert med det passende alkylmagnesium-bromidet i nærvær av cerium-(III)-klorid. Reaksjonen blir typisk utført i et aprotisk oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran ved fra omkring -10°C til omkring romtemperatur, fortrinnsvis omkring 0°C.
Forbindelsene med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli benyttet for behandling av forskjellig minnedys-funksjoner kjennetegnet ved redusert cholinergisk funksjon, slik som Alzheimer's sykdom. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er fordelaktig fordi de er mindre toksiske og/eller kraftigere enn beslektede forbindelser kjent i teknikken. I tillegg kan 6-0-demetylester og karbonatderi-vatene ifølge oppfinnelsens, spaltes for å gi 6-0-demetylgalantamin, en kjent acetylcholinesterasehemmer.
Denne evnen blir fastslått ved evnen av disse forbindelsene til å hemme enzymacetylcholinesterasen og derved øke acetylcholin-nivåene i hjernen.
Evnen til å hemme acetylcholinesterase ble bestemt ved den fotometriske metoden iflg. Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7.88 (1961), Resultater av acetylcholinesterasehemming for noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er vist i tabell I sammen med verdiene for referanseforbindelser.
Denne evnen kan også bli fastslått ved å bestemme evnen til disse forbindelsene å gjenopprette cholinergisk manglende minne i "mørke-unngåelses"-analysen. I denne analysen blir mus testet for deres evne til å huske en ubehagelig stimulus i en periode på 24 timer. En mus blir plassert i et kammer som inneholder et mørkekammer; et sterkt glødelampelys driver den inn i mørkekammeret, hvor et elektrisk sjokk blir administrert gjennom metallplater på gulvet. Dyret blir fjernet fra testapparatet og testet igjen 24 timer senere for deres evne til å huske det elektriske sjokket.
Dersom scopolamin, et anticholinergisk middel som er kjent å forårsake minnesvikt, blir administrert før et dyrs initielle eksponering for testkammeret, går dyret igjen inn i mørkekam-meret kort tid etter at det er blitt plassert i testkammeret 24 timer senere. Effekten av scopolamin blir blokkert ved en aktiv testforbindelse, noe som resulterer i lengre inter-valler før dyret igjen går inn i mørkekammeret.
Testresultatene er uttrykt som prosent av en gruppe dyr i hvilken effekten av scopolamin blir blokkert, som vist ved øket intervall mellom dyret blir plassert i testkammeret og det igjen går inn i mørkekammeret. Resultater av "mørke-unngåelses"-analysen av noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er vist i tabell II sammen med et resultat av referanseforbindelser.
Effektive mengder av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli administrert til en pasient ved en hvilke som helst av de forskjellige fremgangsmåter, for eksempel oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger. De endelige produktene som fri base kan, selv om de er effektive i seg selv, bli formulert og administrert i form av deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for stabilitetsformål, krystalliserings-evne, øket oppløselighet o.l.
Syrer som er nyttige i fremstilling av de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene ifølge oppfinnelsen, omfatter uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrogenbromid, svovel-syre, salpetersyre, fosforsyre og perklorsyrer, såvel som organiske syrer slik som tartar-, sitron, eddik-, rav-, maelin-, fumar- og oksalsyrer.
De aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli administrert oralt, for eksempel med en inert fortynner eller med en spisbar bærer, eller de kan bli innkapslet i gelatin-kapsler, eller de kan bli presset til tabletter. For oral terapeutisk administrasjon, kan de aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli innlemmet med hjelpestoffer og benyttet for å danne tabletter, trocheer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi o.l. Disse preparatene bør inneholde mint 0,5$ aktive forbindelser, men kan bli variert av den bestemte form og kan formålstjenelig være omkring 5$ til omkring 70$ av enhetens vekt. Mengden aktiv forbindelse i slike sammensetninger er slik at en passende dosering vil bli oppnådd. Foretrukne sammensetninger og preparater ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt slik at en oral doseringsenhetsform inneholder mellom 1,0-200 200 mg aktiv forbindelse.
Tabletter, piller, kapsler, trocheer o.l. kan også inneholde de følgende ingredienser: Et bindemiddel slik som mikro-krystallinsk cellulose, gummitragakant eller gelatin: En eksipient slik som stivelse eller laktose, et disinteg-reringsmiddel slik som algininsyre, Primogel, maisstivelse o.l.; et smøremiddel slik som magnesiumstearat eller
Sterotex; et glidemiddel slik som kolloidal silisiumdioksyd; og et søtningsmiddel slik som sukrose eller sakkarin kan bli tilsatt eller et smaksmiddel slik som peppermynt, metylsali-cylat eller appelsinsmak. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av typen ovenfor, inneholde en flytende bærer slik som en fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde forskjellige materialer som modifiserer den fysiske formen til doseringenheten, for eksempel som belegg. Tabletter eller piller kan således være belagt med sukker, chellak eller andre enteriske beleggings-midler. En sirup kan, i tillegg til de aktive forbindelsene, inneholde sukrose som et søtningsmiddel og visse konser-veringsmidler, farvestoffer, farver og smaker. Materialer benyttet i fremstilling av disse forskjellige sammenset-ningene skal være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i anvendte mengder.
For parenteral terapeutisk administrasjon, kan de aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli innlemmet i en oppløsning eller suspensjon. Disse preparatene bør inneholde minst 0,1$ av aktiv forbindelse, men kan bli variert mellom 0,5 og omkring 30$ av dets vekt. Mengden aktiv forbindelse i slike sammensetninger er slik at en passende dosering vil bli oppnådd. Foretrukne sammensetninger og preparater ifølge foreliggende oppfinnelse, blir fremstilt slik at en parenteral doseringsenhet inneholder mellom 0,5 til 200 mg av aktiv forbindelse.
Oppløsningene eller suspensjonene kan også inkludere de følgende komponenter: En steril fortynner slik som vann for injeksjon, saltvannsoppløsning, fikserte oljer, polyetylen-glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsnings-midler; antibakterielle midler slik som benzylalkohol eller metylparabener; antioksydanter slik som askorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelaterende midler slik som etylendiamin-tetraeddiksyre; buffere slik som acetater; sitrater eller fosfater og midler for justering av tonisitet slik som natriumklorid eller dekstrose. De parenterale multippeldose-glassene kan være av glass eller plastikk.
Den følgende tabell III og eksempler vil videre illustrere foreliggende oppfinnelse, men er ikke ment å begrense den på noen måte. I tabell III er det opplistet typiske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Smeltepunktene er av hydrokloridsalter hvis ikke annet er indikert. Etter tabell III, vil representative illustrative fremstillinger av forbindelser ifølge oppfinnelsen bli beskrevet.
Smeltepunkt Ifølge litteraturen, 220-222
.isolert som fri base
EKSEMPEL 1
6-0-demetylgalantamin
Til en omrørt oppløsning av 20 ml tørr DMF ved -40° C under nitrogen, ble det tilsatt 0,57 ml (0,48 g) etantiol. Blandingen ble omrørt i flere minutter ved -40°C til -30°C, hvoretter 2,84 ml 2,5 M BuLi i heksan ble sakte tilsatt ved hjelp av en sprøyte ved -40°C til -50°C. Oppløsningen ble så oppvarmet til romtemperatur i løpet av 15 minutter, oppvarmet til 50°C under aspiratorvakuum og igjen avkjølt til 30°C. Til oppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av 0,57 g galantamin i 5,7 ml tørr DMF. Oppløsningen ble omrørt ved 95-100°C i 2 timer, og deretter ved 100-105°C i 3 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert til en olje. Oljen ble oppløst i kloroform, ristet med NH4CI, gjort basisk med vandig NaHC03 og ekstrahert fire ganger med CHCI3. pH til det vandige laget ble så justert til 9-10 med NH4OH og igjen ekstrahert fire ganger med kloroform. De sammenslåtte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble oppløst i avgasset 5% metanol/kloroform og flash-kromatografert på silikagel eluert med det samme oppløsningsmiddelsystem fulgt av 10$ metanol/- kloroform for å gi et beige faststoff. Materialet ble oppløst i aceton og krystallisert over natten for å gi 0,298 g 6.0-demetylgalantamin, smp. 225-229°C.
ANALYSE:
Beregnet for C16<E>19<N>03: 70,31#C 7,01#H 5,12#N Funnet: 70,14#C 7,29#H 4,96#N
EKSEMPEL 2
(6-0-demetyl)-6-0-[(l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-karbonyl]galantamin-hydroklorid
Til en omrørt suspensjon av 0,494 g 6-0-demetylgalantamin i 7 ml tørr diklormetan ble det tilsatt 0,311 g 1,1'-karbonyldi-imidazol. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, avkjølt i et isbad og 0,35 ml eddiksyre ble tilsatt fulgt av 0,27 ml 1,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved romrtemperatur i 15 timer. Oppløsnignen ble avkjølt i et isbad, helt i kald mettet NaHC03, ekstrahert med diklormetan, vasket med vann og konsentrert til en olje. Materialet ble oppløst i etylacetat/eter og hydrokloridsaltet utfelte ved tilsetting av eterisk hydrogenklorid for å gi 0,346 g av et hvitt faststoff, smp. 258-260°.
ANALYSE:
Beregnet for C26<H>28<N>2°4'HC1: 66,59#C 6,23#H 5,97#N Funnet: 66,21#C 6.265ÉH 5,90#N
EKSEMPEL 3
6-0-demetyl-6-0-(cykloheptylaminokarbonyl)-galantamin-hydroklorid
Til en blanding av 0,81 g 6-0-demetylgalantamin og 0,82 g malt kaliumkarbonat ble det tilsatt 13,5 ml tørr THF via en sprøyte. Suspensjonen ble avkjølt til 0°C hvoretter det ble tilsatt 0,60 ml cykloheptylisocyanat sakte ved hjelp av en sprøyte. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 45 minutter. Oppløsningen ble satt på en flash-kromatografikolonne, pakket med silikagel og 3% metylalkohol:kloroform, og eluert med det samme oppløsnings-midlet fulgt av 5$ metylalkohol:kloroform. De produktinneholdende fraksjonene ble slått sammen og konsentrert for å gi et hvitt faststoff med vekt 1,28 g. Faststoffet ble oppløst i diklormetan, fortynnet med etyleter og hydrokloridsaltet utfelte ved tilsetting av eterisk hydrogenklorid for å gi 1,07 g 6-0-demetyl-6-0-(cykloheptylaminkarbonyl)-galantamin-hydroklorid, smp. 224-226°C.
ANALYSE:
Beregnet for C24<H>30<N>2O4-HC1: 64,20#C 7,41*H 6,24#N Funnet: 63,78#C 7,47#H 6,17#N ;EKSEMPEL 4 ;6-0-demetyl-6-0-(cykloheksylaminokarbonyl)-galantamin-hydroklorid ;Til en omrørt suspensjon av 0,8 g 6-0-demetylgalantamin, 0,8 g malt kaliumkarbonat og 14 ml THF i et isbad, ble det tilsatt 0,48 ml cykloheksylisocyanat. Suspensjonen ble omrørt ved isbadtemperatur i 1/2 time og ved romtemperatur i 1/2 time. Blandingen ble så filtrert på en flash-silikgalkolonne pakket med 3$ metanol/kloroform og flash-kromatografert med det samme oppløsningsmidlet fulgt av 5% metanol/kloroform. Konsentrasjon av de produktinneholdende fraksjonene ga en olje som ble oppløst i eter og hydrokloridsaltet utfelte ved tilsetting av eterisk HC1. Materialet ble isolert ved filtrering og tørket for å gi 0,637 g av et hvitt faststoff. Finfordeling/krystallisering fra etanol ga analytisk ren 6-0-demetyl-6-0-(cykloheksylaminokarbonyl)galantamin-hydroklorid, smp. 238-240°C. ;ANALYSE: ;Beregnet for C23H30N204-HC1: 63,51#C 7,18#H 6,44#N Funnet: 63.32S&C 7,18#H 6.285&N ;EKSEMPEL 5 ;7-brom-6-0-denretylgalantamin ;Til en omrørt oppløsning av 1,38 ml (0,966 g) t-butylamin i 36 ml azeotropisk tørket toluen ved -20 til -30° C ble det dråpevis tilsatt 0,34 ml (1,05 g) brom slik at temperaturen forble mellom -20 til -30°C. Oppløsningen ble så avkjølt til ;-70 til -75°C og en oppløsning av 3,0 g 6-demetylgalantamin i ;15 ml DMF ble sakte tilsatt slik at temperaturen ikke steg over -70°C. Oppløsningen ble omrørt i 2 timer ved -70 til -78°C og deretter sakte oppvarmet til romtemperatur i løpet av 6 timer. Oppløsningen ble igjen avkjølt til 0°C,helt i is/NaHCOg/vann og ekstrahert med kloroform. Den vandige fraksjonen ble mettet med NaCl og ekstrahert 3 ganger med kloroform. Kloroformekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert til en olje som ble renset ved HPLS, ved bruk av et Water prep 500-instrument og eluert med 3% metanol/kloroform, fulgt av 5$ metnaol/kloroform. De rene produktinneholdende fraksjonene ble slått sammen og konsentrert for å gi I, 83 g (47,3$ basert på 6-demetylgalantamin, 78, 9% basert på brom, det begrensende reagens). Krystallisering fra aceton ga analytisk rent 7-brom-6-0-demetylgalantamin, smp. 138-141°C. ;ANALYSE: ;Beregnet for C16H18<B>rN03: 54,56#C 5,15#H 3,98#N Funnet: 54,62#C 5,50#H 3,61#N ;EKSEMPEL 6 ;6-0-demetyl-6-0-(morfolinkarbonyl)galantamin-hydroklorid ;Til en omrørt suspensjon av 0,80 g 6-0-demetylgalantamin i II, 2 ml diklormetan ble det tilsatt 0,50 g 1,1'-karbonyldi-imidazol. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og så avkjølt i et isbad. Til blandingen ble det tilsatt 0,57 ml eddiksyre fulgt av 0,31 ml morfolin ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer og avkjølt en gang til 0°C. Blandingen ble helt i en kald, mettt oppløsning av natriumbikarbonat og ekstrahert to ganger med kloroform. De organiske lagene ble slått sammen, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert til en gul olje. Oljen ble oppløst i 3$ metanol:kloroform og pipettert på en flash-kromatografikolonne, pakket med silikgagel og 3% metanol:kloroform og eluert med det samme oppløsningsmiddelsystemet, fulgt av 5$ metanol:kloroform. De produktinneholdende fraksjonene hie kombinert og konsentrert for å gi 0,86 g av en olje som ble oppløst i etyleter:kloroform og hydrokloridsaltet ble utfelt ved tilsetting av eterisk hydrogenklorid for å gi 0,65 g 6-0-demetyl-6-0-(morfolinkarbonyl)-galantaminhydroklorid som et hvitt faststoff. Faststoffet ble rekrystallisert fra acetonitril: isopropylalkohol, for å gi materiale med smp. 263-265°C (dek. ). ;ANALYSE: ;Beregnet for C21<H>26<N>205-HC1: 59,64#C 6,44#H 6,62#N Funnet: 59,60#C 6,09#H 6,72#N ;EKSEMPEL 7 ;6-0-demetyl-6-0-(cyklopropankarbonyl)galantamin-hydroklorid ;Til en omrørt blanding av 0,80 (2,92 mmol) 6-0-demetylgalantamin i 8 ml tørr kloroform ble det tilsatt 0,44 ml (2,94 mmol) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. Blandingen ble omrørt ved 0°C 1 10 minutter hvoretter det ble tilsatt 0,29 ml (3,19 mmol) cyklopropankarbonylklorid ved hjelp av en sprøyte. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved denne temperatur i 2 timer, helt i en kald, mettet oppløsning av natriumbikarbonat og ekstrahert to ganger med kloroform. Til det vandige laget ble det tilsatt natriumklorid, hvoretter det ble ekstrahert to ganger med kloroform. De organiske lagene ble kombinert, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi en gul olje. Oljen ble oppløst i kloroform, pipettert på en flash-kromatografikolonne pakket med silikagel og 3$ metanol:kloroform og eluert med det samme oppløsningsmiddelsystemet fulgt av 5$ metanol kloroform. De rene produktinneholdende fraksjonene ble kombinert og konsentrert for å gi 0,76 g (2,23 mmol, 76$) av et hvitt faststoff. Faststoffet ble oppløst i dietyleter og hydrokloridsaltet utfelte ved tilsetting av eterisk hydrogen klorid for å gi 0,56 g (1,65 mmol; 56$) 6-0-demtyl-6-0-(cyklopropankarbonyl)galantamin-hydroklorid, smp. 244-245<*>C (dek. ).
ANALYSE:
Beregnet for C20<H>23<N>04-HC1: 63,57#C 6,40#H 3,71#N Funnet: 63,29#C 6,39#H 3,74#N
EKSEMPEL 8
6-0-demetyl-6-0-(cyklobutankarbonyl)galantamin-hemihydrathydroklorid
Til en omrørt suspensjon av 1,00 g (3,66 mmol) 6-0-demetylgalantamin i 8,0 ml tørr kloroform, ble det tilsatt 0,55 ml (3,67 mmol) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. Suspensjonen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter hvoretter det ble tilsatt 0,47 g (4,00 mmol) cyklobutankarbonylklorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved denne temperaturen i 3 timer hvoretter den ble helt i en kald, mettet oppløsning av natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert en gang med kloroform og det vandige laget ble behandlet med natriumklorid og ekstrahert to ganger med kloroform. De organiske lagene ble slått sammen, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble oppløst i kloroform og pipettert på en flash-kromatografikolonne, pakket med silikgel og 3% metanol:kloroform og eluert med det samme oppløsningsmiddelsystemet, fulgt av 5% metanol:kloroform. De passende fraksjonene ble slått sammen og konsentrert for å gi et faststoff med vekt 0,71 g (1,77 mmol; 48$). Faststoffet ble oppløst i dietyleter og kloroform, og hydrokloridsaltet utfelte ved tilsetting av eterisk-hydrogenklorid for å gi 6-0-demetyl-6-0-(cyklobutankarbonyl)-galantamin-hemihydrat-hydroklorid, smp. 200-203°C.
ANALYSE:
Beregnet for C21<H>25N04•0,5H20-HC1: 62,92#C 6,79#H 3,49#N Funnet: 62,68#C 6,84#H 3,43#N
EKSEMPEL 9
6-0-demetyl-6-0-(1-metylcykloheksankarbonyl)galantamin-hydroklorid
Til en omrørt suspensjon av 0,37 g (2,63 mmol) 1-metyl-l-cyklo-heksankarboksylsyre i 1,0 ml kloroform ble det tilsatt 0,54 g (2,61 mmol) 1,3-dicykloheksylkarbodiimid oppløst i 1,0 ml kloroform, fulgt av 0,71 g (2,62 mmol) 6-0-demetylgalantamin og 3,17 g (2,59 mmol) 4-dimetylaminopyridin oppløst i 1,5 ml kloroform. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten hvoretter den ble helt i en kald, mettet oppløsning av natriumbikarbonat og ekstrahert to ganger med kloroform. Til det vandige laget ble det tilsatt natriumklorid hvoretter det ble ekstrahert to ganger med kloroform. De organiske lagene ble slått samamen, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert til en gul olje. Oljen ble oppløst i kloroform, filtrert på en flash-kromatografikolonne, pakket med silikagel og 3% metanol rklororform og eluert med det samme oppløsningsmidlet, fulgt av 5% metanol:kloroform. De rene produktinneholdende fraksjonene ble slått sammen og konsentrert til en hvitt faststoff med vekt 0,49 g (1,25 mmol; 48$). Faststoffet ble oppløst i dietyleter og hydrokloridsaltet ble utfelt ved tilsetting av eterisk hydrogenklorid for å gi 6-0-demetyl-6-0-(1-metylcykloheksankarbonyl)galantamin-hydroklorid, smp. 256-258°C.
ANALYSE:
Beregnet for C24<H>31<N>04-HC1: 66,42#C 7,43#H 3,23#N Funnet: 66,66#C 7,47#H 3,17#N
EKSEMPEL 10
6-0-demetyl-6-0-[(adamantan-l-yl]galantamin-hydroklorid
Til en omrørt oppløsning av 0,59 g (3,28 mmol) 1-adamantan-karboksylsyre i 1,5 ml kloroform ble det tilsatt 0,68 g 1,3-dicykloheksylkarbodiimid oppløst i 0,5 ml kloroform, fulgt av 0,90 g (3,28 mmol) 6-0-demetylgalantamin og 0,40 g 4-dimetylaminopyridin oppløst i 0,5 ml kloroform. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer hvoretter den ble filtrert på en flash-kromatografikolonne, pakket med silikagel og 3$ metanolrkloroform og eluert med det samme oppløsningsmidlet fulgt av 5% metanol:kloroform. De rene, produktinneholdende fraksjonene ble slått sammen og konsentrert til et hvitt faststoff med vekt 0,67 g (1,54 mmol; 47$). Faststoffet ble oppløst i kloroform og fortynnet med dietyleter og hydrokloridsaltet utfelte ved tilsetting av eterisk hydrogenklorid. Rekrystallisering fra acetonitril:-isopropanol fulgt av tørking ved 78°C under høyvakuum, ga 6-0-demtyl-6-0-[(adamantan-l-yl)karbonyl]falantaminhydroklorid, smp. 258-260°C (dek.).
ANALYSE:
Beregnet for C27<H>33N04-HC1: 68,70#C 7,26#H 2.97&N Funnet: 68,46#C 7,48%H 2,87#N
EKSEMPEL 11
6-0-demetyl-6-0-[(adamantan-l-yl )metylkarbonyl]galantamin-hydroklorid
Til en omrørt suspensjon av 0,71 g (3,67 mmol) 1-adamantaned-diksyre i 2,5 ml kloroform ble det tilsatt 0,75 g (3,65 mmol) 1,3-dicykloheksylkarbodiimid oppløst i 1,0 ml kloroform, fulgt av 1,00 g (3,66 mmol) 6-0-demetyl-galantamin i 2,0 ml kloroform og 0,45 g (3,67 mmol) dimetylaminopyridin. Blandingen ble omrørt i 2 timer hvoretter den ble filtrert på en flash-kromatografikolonne, pakket med silikagel og 3% metanol:kloroform og eluert med det samme oppløsnings-middelsystemet, fulgt av 5$ metanolrkloroform. De passende fraksjonene ble kombinert og konsentrert til et hvitt faststoff med vekt 1,16 g (2,58 mmol; 70$). Faststoffet ble oppløst i dietyleter og hydrokloridsaltet utfelte ved tilsetting av eterisk hydrogenklorid for å gi 0,90 g (1,86 mmol; 51$) 6-0-demetyl-6-0-[(adamantan-l-yl)metylkarbonyl]-galantamin-hydroklorid, smp. 253-255°C (dek.)
ANALYSE:
Beregnet for C28H35<N>04-HC1: 69,19$C 7,47#H 2,88$N Funnet: 68,93$ 7,51$H 2,85$N
EKSEMPEL 12
6-0-demetyl-6-0-(2-metyl-l-propenylkarbonylgalantamin-hydroklorid
Til en kald oppløsning av 6-0-demetylgalantamin (2,0 g, 0,007 mol), trietylamin (1,10 ml, 0,007 mol) og 4-dimetylaminopyridin (0,01 g, 0,0001 mol) i 70 ml diklormetan, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,3-dimetylkaryloylklorid (0,8 ml, 0,007 mol) i 10 ml diklormetan. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 3 timer, ble blandingen tilsatt til en silikagelkolonne og eluert med 3$ etanol/diklormetan via HPLC. De ønskede fraksjoner ble slått sammen og avdampet for å gi et hvitt faststoff, 1,6 g (64$), smp. 74-75°C. En oppløsning av faststoffet i eter ble justert til pH 1 med eterisk HC1, og det resulterende hvite faststoffet ble oppsamlet og tørket for å gi 1,2 g (45$) produkt, smp. 247°C
(dek.)
ANALYSE;
Beregnet forC2iE25N04-HC1: 64,36$C 6,69$H 3,57$H Funnet: 64,18$C 6,73$E 3,51$N
EKSEMPEL 13
6-0-demetyl-6-0-(propynylkarbonyl)galantamin-hydroklorid
Til en omrørt blanding av 0,61 g (7,31 mmol) 2-butynsyre i 3,0 ml kloroform ble det tilsatt 1,51 g (7,31 mmol) 1,3-dicykloheksylkarbodiimid oppløst i 2,0 ml kloroform, fulgt av 1,99 g (7,31 mmol) 6-0-demetylgalaantamin, 2,0 ml kloroform og 0,09 g (0,73 mmol) 4-dimetylaminopyridin oppløst i 0,5 ml kloroform. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer hvoretter den ble helt i en kald, mettt oppløs-ning av natriumbikarbonat og ekstrahert en gang med kloroform. Til de vandige laget ble det tilsatt natriumklorid hvoretter det ble ekstrahert to ganger med kloroform og kloroformekstraktene slått sammen, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert til en brun olje. Oljen ble oppløst i kloroform, filtrert på en flashkromatografikolonne, pakket med silikagel og 3$ metanol:kloroform, og eluert med det samme oppløsningsmiddelsystemet, fulgt av 5$ metanol: kloroform. De rene, produktinneholdende fraksjonene ble kombinert og konsentrert til en gul olje med vekt på 1,84 g (5,41 mmol; 74$). Oljen ble oppløst i dietyleter og hydrokloridsaltet utfelt ved tilsetting av eterisk hydrogenklorid for å gi 1,00 g (2,67 mmol; 37$) 6-0-demetyl-6-0-(pro-pynylkarbonyl)galantamin-hydroklorid, smp. 191-195 (dek.).
ANALYSE:
Beregnet for <C>20<H>21N04-HC1: 63,91$C 5,90$H 3,73$N Funnet: 63,38$C 5,73$H 3,59$N
EKSEMPEL 14
6-0-demetyl-6-0-(pyridin-2-yl)galantamin-hydroklorid
En blanding av 2,00 g (7,33 mmol) 6-0-demetylgalantamin og 822,1 mg (7,33 mmol) kalium-t-butoksyd i 20 DMF ble omrørt i 10 minutter. Blandingen ble oppvarmet til 110°C og 0,630 ml 2-fluorpyridin (7,33 mmol) ble tilsett. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 110° C i 2 timer hvorpå 177,8 mg (1,47 mmol) KOtBu, oppløst i 0,2 ml DMF og 0,126 ml (1,47 mmol) 2-fluorpyridin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved 110°C. Etter 2 timer ble ytterligere 177,8 mg (1,47 mmol) KOtBu oppløst i 0,2 ml DMF, og 0,126 ml (1,47 mmol) 2-fluorpyridin ble tilsatt og blandingen ble omrørt igjen i 2 timer ved 110°C. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og helt i 200 ml is/vann. Den vandige oppløsningen ble mettet med natriumklorid og ekstrahert tre ganger med 150 ml kloroform. De organiske lagene ble slått sammen, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Den resulterende oljen ble kromatografert ved preparativ HPLC ved bruk av 1$ metanol:-kloroform. De produktinneholdende fraksjonene ble konsentrert for å gi 1,32 g (3,79 mmol, 51,7$) produkt som ble rekrystallisert fra etylacetat i to omganger for å gi 692 mg av et hvitt faststoff. Faststoffet ble oppløst i 10 ml kloroform: 10 ml dietyleter og eterisk hydrogenklorid ble tilsatt. Det utfelte saltet ble tørket i 2 timer ved 80° C og 2 timer ved 111° C for å gi 679 mg (25,2$) 6-0-demetyl-6-0-(pyridin-2-yl)galantamin-hydroklorid, smp. 250-251°C (dek.).
ANALYSE:
Beregnet for C21H22<N>203-HC1: 63,71$C 6,11$H 7,08$N Funnet: 63,86$C 6,01$H 7,03$N
EKSEMPEL 15
6-0-demetyl-6-0-trifluormetylsulfonylgalantamin-hydroklorid
En omrørt oppløsning av 2,0 g (7,33 mmol) 6-0-demetylgalantamin i 8 ml tørr pyridin ble avkjølt i et is/saltbad. Til oppløsningen ble det sakte tilsatt dråpevis i løpet av flere minutter 1,23 ml (2,07 g, 7,34 mmol) trifluormetansulfon-syre-anhydrid. Oppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Oppløsningen ble helt i vann/is/kloroform, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert til en olje. Materialet ble oppløst i kloroform og flash-kromatografert på silikagel, eluert med 1$ metanol/kloroform fulgt av 2$ metanol/kloroform. De rene, produktinneholdende fraksjonene ble slått sammen og konsentrert for å gi 0,625 g av et gult faststoff. Materialet ble oppløst i eter og hydrokloridsaltet utfelte ved tilsetting av eterisk HC1, isolert ved filtrering, vasket med eter og tørket for å gi 6-0-demetyl-6-0-trifluormetyl-sulfonylgalantamin-hydroklorid, smp. 219-220°C.
ANALYSE:
Beregnet for C17<H>18F3N05S-HC1: 46,21$C 4,33$H 3,17$N Funnet: 45,79$C 4,29$H 2,86$N
EKSEMPEL 16
6-demetyl-6-0-(t-butyldimetylsilyl)galantamin-hydroklorid
Til en kald oppløsning av 6-0-demetylgalantamin (3,0 g, 11 mmol) og imidazol (1,9 g, 28 mmol) i 30 ml dimetylf ormamid, ble det dråpevis tilsatt en tetrahydrofuranoppløsning av t-butylmetylsilylklorid (IM oppløsning i THF, 12 ml, 12 mmol).
Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i tyve timer, ble blandingen helt i vann, omrørt i 5 minutter og så ekstrahert med etylacetat (3X). Det organiske laget ble vasket med vann, mettet natriumkloridoppløsning og tørket over vannfri MgS04-
Etter filtrering ble oppløsningsmidlet avdampet for å gi en gul olje, 4 g; som ble eluert på en silikagelkolonne med 3% metanol/diklormetan via HPLC. De ønskede fraksjonene ble slått sammen og avdampet for å gi et hvitt faststoff, 2,5 g (60$), smp. 88-90°C. Dette materialet ble oppløst i metanol, surgjort til pH 1 med eterisk HC1 og så fortynnet med eter. Den resulterende hvite utfellingen ble oppsamlet og tørket for å gi 1,7 g (36$) av produktet som et farveløst faststoff, smp. 199° C (dek.)
ANALYSE:
Beregnet for C22<H>33<N>03Si-HC1: 62,31$C 8,08$H 3,30$N Funnet: 62,00$C 8,20$H 3,21$N
EKSEMPEL 17
6-0-demetyl-6-0-(trietylsilyl)galantamin
Til en kald oppløsning av 6-0-demetylgalantamin (3,0 g, 11 mmol) og imidazol (1,9 g, 28 mmol) i 35 ml dimetylf ormamid, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av klorotrietylsilan (IM oppløsning i THF, 12 ml, 12 mmol).
Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 20 timer, ble blandingen helt i vann, omrørt i 5 minutter og så ekstrahert med etylacetat (2X). Det organiske laget ble vasket med vann, mettet NaCl-oppløsning og så tørket over vannfri MgSC^. Filtrering og konsentrering av filtratet ga en gul olje, 4,0 g (90$), som ble eluert på en silikagelkolonne med 5$ metanol(diklormetan via HPLC. De ønskede fraksjonene ble slått sammen og så avdampet for å gi et hvitt faststoff, 2,4 g (57$), smp. 128-130°C. Dette materialet ble rekrystallisert fra eter for å gi hvite krystaller, 1,4 g (30$), smp. 128-130°C.
ANALYSE:
Beregnet for C22H33N03Si: 68,17$C 8,58$H 3,61$N Funnet: 67,81$C 8,71$H 3,60$N
EKSEMPEL 18
6-0-demetyl-6-0-(triisopropylsilyl)galantamin-hydroklorid
Til en kald oppløsning av 6-0-demetyl-galantamin (3,0 g, 11 mmol) og imidazol (1,9 g, 28 mmol) i 30 ml dimetylf ormamid, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av triisopropylsilyl-klorid (2,6 ml, 12 mmol) i 5 ml dimetylformamid.
Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 20 timer, ble blandingen helt i 200 ml vann, omrørt i 5 minutter og så ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Det organiske laget ble vasket med vann, mettet NaCl-oppløsning og tørket over vannfri MgSC>4 .
Etter filtrering ble filtratet avdampet under vakuum til en gul olje (~4 g), som ble eluert på en silikagelkolonne med 3$ metanol/diklormetan via HPLC. De ønskede fraksjonene ble slått sammen og avdampet under vakuum til et gult faststoff, 3,5 g, smp. 53-56°C.
1,0 g av dette materialet ble oppløst i metanol, surgjort til pH 1 med eterisk HC1 og så fortynnet med eter. Den resulterende hvite utfellingen ble oppsamlet og tørket for å gi 1,0 g (90$) av produktet som farveløst faststoff, smp. 235°C (dek.).
ANALYSE:
Beregnet for C25H3gN03Si-HC1: 64,41$C 8,65$H 3,01$N Funnet: 64,15$C 8,42$H 2,84$N
EKSEMPEL 19
6-0-demtyl-6-0-(trimetylsilyl)galantamin
Til en kald oppløsning av 6-0-demetyl-galantamin (3,0 g, 11 mmol) og imidazol (1,9 g, 28 mmol) i 30 ml dimetylf ormamid ble det dråpevis tilsatt klortrimetylsilan (1,0 M oppløsning i DCM, 12 ml, 12 mmol).
Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 20 timer, ble blandingen helt i 200 ml vann, omrørt i 5 minutter og så ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Det organiske laget ble vasket med vann, mettet NaCl-oppløsning og så tørket over vannfri MgS04.
Etter filtrering ble filtratet avdampet under vakuum til en gul olje, 3,0 g. Denne oljen ble eluert på en silikagelkolonne med 5$ metanol/diklormetan via HPLC. De ønskede fraksjonene ble slått sammen og så avdampet til et hvitt faststoff, 1,4 g (37$), smp. 172-174°C.
ANALYSE:
Beregnet for C19<H>27N03Si: 66,04$C 7,88$H 4,05$N Funnet: 65,63$C 7,89$H 3,98$N
EKSEMPEL 20
6-demetoksygalantamin-hydroklorid
Til en omrørt oppløsning av 1,0 g (2,47 mmol) rekrystallisert 6-0-demetyl-6-0-trifluormetylsulfonylgalantamin og 33 mg (0,126 mmol trifenylfosfin i 40 ml tørr DMF, ble det tilsatt 55,5 mg (0,248 mmol) palladium(II)acetat, fulgt av 1,05 ml trietylamin og 0,185 ml 96$ maursyre. Oppløsningen ble omrørt ved 60-65'C i 10 timer, så avkjølt til romtemperatur, helt i is/NaHC03, ekstrahert med kloroform, konsentrert til en olje og flash-kromatografert på silikagel, eluert med hhv. 1$, 2$ og 5$ metanol/kloroform. De produktinneholdende fraksjonene ble slått sammen og konsentrert for å gi 0,53 g faststoff. Dette materialet ble oppløst i kloroform, fortynnet med eter, filtrert og hydrokloridsaltet utfelt ved tilsetting av eterisk HC1. Materialet ble krystallisert fra acetonitril for å gi 0,315 g av et faststoff, smp. 242-244°C.
ANALYSE:
Beregnt for C16HigN02-HC1: 65,41$C 6,86$H 4,77$N Funnet: 65,31$C 6,78$H 4,67$N
EKSEMPEL 21
3-(alfa-metyl)galantamin-hydroklorid
Cerium(III)klorid (1,63 g, 6,63 mmol) ble oppvarmet ved 130-140° C i 2 timer og så avkjølt og 22 ml tørr THF ble tilsatt og suspensjonen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Suspensjonen ble så avkjølt i et is/saltvannsbad og 2,2 ml 3,0 M metylmagnesiumbromid i dietyleter ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved isbadtemperatur i 1,5 timer fulgt av tilsetning av en suspensjon av 1,25 g (4,39 mmol) narwedien i 12,5 ml THF. Den resulterende suspensjonen ble omrørt i 0,5 time og så helt i is/NH^l/kloroform. Blandingen ble gjort basisk med natriumbikarbonat, ekstrahert med kloroform, tørket (NaS04), filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble kromatografert ved flash-kromatografi på silikagel eluert med kloroform fulgt av 2$ metanol/kloroform/mettet ammoniumhydroksyd. De produktinneholdende fraksjonene ble slått sammen og konsentrert for å gi 0,91 g av en ollje. Oljen ble oppløst i etylacetatog flash-kromatografert på silikagel, eluert med hhv. 2$, 5$ og 10$ isopro-pylalkohol/etylacetat (mettet ammoniumhydroksyd). De produktinneholdende fraksjonene ble slått sammen og konsentrert for å gi en olje som ble oppløst i eter, avkjølt og eterisk HC1 ble tilsatt. Suspensjonen ble filtrert og resten ble vasket med eter og tørket i 2 timer ved 80° C. Det resulterende faststoffet ble finfordelt med varm acetonitril, sentrifugert og tørket for å gi 0,20 g produkt, smp. 237-240°C.
ANALYSE:
Beregnet for C18<H>23<N>03-HC1: 63,99$C, 7,16$H 4,15$N Funnet: 63,83$C 7,15$H 4,00$N
Følgende tabell illustrerer at eksemplene ifølge oppfinnelsen viser cholinesteraseinhiberende aktivitet og således kan være anvendelige ved behandling av minnedysfunksjon.
Claims (9)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen (I)
hvor
R<1> er hydrogen,
R<2> er hydrogen, (C3-C12 )alkenylkarbonyloksy, (C3-
c12 )cykloalkylkarbonyloksy, (C3-C12 )cykloalkylamino-karbonyloksy, (C3-C12)alkynylkarbonyloksy, hydroksy, metoksy, trifluormetylsulfonyloksy, morfolinyl-karbonyloksy, pyridyloksy, 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolyl-karbonyloksy eller (C^-C^, )alkylsilyloksy;
R3 er hydrogen eller halogen;
R<4> er hydrogen eller (C^-C^ )alkyl;
under den forutsetning at R<1> og R<2> ikke begge er hydrogen når R<3> og R<4> er hydrogen;
alle geometriske og optiske og stereoisomerer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
2.
Forbindelse med formelen (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at
R<1> er hydrogen;
R<2> er hydrogen, (C3-C12)alkenylkarbonyloksy, (C3-
C12 )alkynylkarbonyloksy, (C3-C12 )cykloalkylamino-karbonyloksy, (C^-C^)alkylsilyloksy, pyridyloksy, morfolinkarbonyloksy eller 1,2,3,4-tetrahydro-i soquinolinylkarbonyloksy;
R<3> er hydrogen eller halogen;
R<4> er hydrogen eller (C^-C^)alkyl;
med den forutsetning at R^ og R<2> ikke begge er hydrogen når R<3> og R<4> er hydrogen;
og alle geometriske, optiske og stereoisomerer og farmasøy-tisk akseptable addisjonssalter derav.
3.
Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at
R<1> er hydrogen;
R<2> er (<C>3-<C>12)alkenylkarbonyloksy, (C3-<C>12)<a>lkynylkarbo-
nyloksy, (<C>3-C^2)cykloalkylkarbonyloksy, pyridyloksy, morfolinkarbonyloksy eller 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolylkarbonyloksy;
R<3> er hydrogen eller brom; og
R<4> er hydrogen eller metyl.
4.
Forbindelse med formel (I) ifølge krav 3, karakterisert ved at R^ er hydrogen.
5.
Forbindelse med formel (I) ifølge krav 4, karakterisert ved at R<3> og R<4> er hydrogen.
6.
Forbindelse med formel (I) ifølge krav 4, karakterisert ved at
R<2> er cyklopropylkarbonyloksy, cyklobutylkarbonyloksy,
cykloheksylkarbonyloksy, metylcykloheksylkarbonyloksy, adamantylkarbonyloksy, adamantylmetylkarbonyloksy, 2-metylpropenylkarbonyloksy, 2-propynylkarbonyl-oksy, cykloheptylaminokarbonyloksy, cykloheksylami-nokarbonyloksy, morfolinkarbonyloksy eller 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinylkarbonyloksy.
7.
Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (6-0-demetyl )-6-0-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-karbonyl)-galantamin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
8.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
9.
Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament som er nyttig for behandling av hukommelsesdysfunksjon, kjennetegnet ved redusert cholinergisk funksjon.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/137,440 US6323195B1 (en) | 1993-10-15 | 1993-10-15 | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO943893D0 NO943893D0 (no) | 1994-10-14 |
| NO943893L NO943893L (no) | 1995-04-18 |
| NO310415B1 true NO310415B1 (no) | 2001-07-02 |
Family
ID=22477446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19943893A NO310415B1 (no) | 1993-10-15 | 1994-10-14 | Galantaminderivater, farmasöytisk sammensetning omfattende samme samt deres anvendelse for fremstilling av et medikament |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6323195B1 (no) |
| EP (2) | EP0653427B1 (no) |
| JP (1) | JP2664344B2 (no) |
| KR (1) | KR0169114B1 (no) |
| CN (1) | CN1039911C (no) |
| AT (1) | ATE212348T1 (no) |
| AU (1) | AU696249B2 (no) |
| CA (1) | CA2118174C (no) |
| CZ (1) | CZ287071B6 (no) |
| DE (1) | DE69429708T2 (no) |
| DK (1) | DK0653427T3 (no) |
| EG (1) | EG20472A (no) |
| ES (1) | ES2171428T3 (no) |
| FI (1) | FI108723B (no) |
| IL (1) | IL111274A (no) |
| NO (1) | NO310415B1 (no) |
| NZ (1) | NZ264683A (no) |
| PL (1) | PL177730B1 (no) |
| PT (1) | PT653427E (no) |
| RO (1) | RO114133B1 (no) |
| RU (1) | RU2114850C1 (no) |
| TW (1) | TW363969B (no) |
| ZA (1) | ZA948062B (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9514821D0 (en) * | 1995-07-19 | 1995-09-20 | Sod Conseils Rech Applic | Galanthamine derivatives |
| AT403803B (de) * | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
| JP5558648B2 (ja) | 1998-11-23 | 2014-07-23 | デイビス、ボニー | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のための投与製剤 |
| PT1140105E (pt) | 1998-12-24 | 2004-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composicao de galantamina de libertacao controlada |
| US8603546B2 (en) * | 1999-01-11 | 2013-12-10 | Herbaceuticals Inc. | Herbal supplement for increased muscle strength and endurance for athletes |
| ATE355066T1 (de) * | 1999-01-11 | 2006-03-15 | Atanas Russinov Djananov | Nahrungszusatz aus kräutern zur steigerung der muskulären kraft und ausdauer von athleten |
| WO2000059544A1 (fr) * | 1999-03-31 | 2000-10-12 | Eisai Co., Ltd. | Compositions stabilisees contenant des medicaments nootropes |
| KR100502391B1 (ko) * | 1999-10-26 | 2005-07-19 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 갈란타민 및 감미제를 함유하는 경구 용액 |
| CA2393301A1 (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-21 | Bonnie Davis | Analogs of galanthamine and lycoramine as modulators of nicotinic receptors |
| EP1181294B1 (de) | 2000-03-31 | 2004-03-31 | Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft | Neue derivate und analoga von galanthamin |
| US20030162770A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Davis Bonnie M. | Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction |
| US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
| WO2005065661A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Immediate, controlled and sustained release formulations of galanthamine |
| WO2005065662A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Solid dosage formulations of galantamine |
| WO2006004201A1 (ja) * | 2004-07-01 | 2006-01-12 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 神経再生促進剤 |
| EP2316437B1 (en) * | 2005-05-13 | 2014-07-30 | Alza Corporation | Multilayer drug delivery system with barrier against reservoir material flow |
| US20080188510A1 (en) * | 2005-05-23 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel methods using zonisamide |
| JP2009508903A (ja) * | 2005-09-22 | 2009-03-05 | ガラントス ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 認知障害を伴う疾患の治療に用いるための脳血液関門透過性が改善されたコリン作用増強剤 |
| US20090253654A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-10-08 | Galantos Pharma Gmbh | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
| EP1777222A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-25 | Galantos Pharma GmbH | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
| WO2007035941A2 (en) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Alza Corporation | Transdermal galantamine delivery system |
| ES2463715T3 (es) | 2008-04-14 | 2014-05-29 | Neurodyn Life Sciences Inc. | Derivados de galantamina como profármacos para el tratamiento de enfermedades del cerebro humano |
| MX2012000939A (es) * | 2009-07-23 | 2012-06-08 | Shire Llc | Profarmacos de peptidos y aminoacidos de galantamina y usos de los mismos. |
| WO2013160728A1 (en) | 2012-04-26 | 2013-10-31 | Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna | Dual targeting compounds for the treatment of alzheimer's disease |
| EP3628315A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-01 | Université de Caen Normandie | Combination of acetylcholinesterase inhibitor and 5-ht4 receptor agonist as neuroprotective agent in the treatment of neurodegenerative diseases |
| CN113292420A (zh) * | 2021-05-27 | 2021-08-24 | 神隆医药（常熟）有限公司 | 加兰他敏中间体原料2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸回收方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL122665B1 (en) | 1978-11-21 | 1982-08-31 | Edinen Zentar Chim | Process for preparing novel dienones of narvedine type and their derivatives |
| US4663318A (en) | 1986-01-15 | 1987-05-05 | Bonnie Davis | Method of treating Alzheimer's disease |
| US6150354A (en) * | 1987-01-15 | 2000-11-21 | Bonnie Davis | Compounds for the treatment of Alzheimer's disease |
| AU632458B2 (en) * | 1987-05-04 | 1993-01-07 | Bonnie Davis | Compounds for the treatment of alzheimer's disease |
| NL8800350A (nl) | 1988-02-12 | 1989-09-01 | Stichting Biomedical Research | Synthetische galanthamine-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische samenstellingen. |
| DK0584185T3 (da) | 1991-05-14 | 2000-02-07 | Ernir Snorrason | Behandling af træthedssyndrom med cholinesteraseinhibitorer |
| US5231093A (en) * | 1991-10-01 | 1993-07-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
| US5153193A (en) | 1991-10-01 | 1992-10-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
-
1993
- 1993-10-15 US US08/137,440 patent/US6323195B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-10-10 DE DE69429708T patent/DE69429708T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-10 DK DK94115959T patent/DK0653427T3/da active
- 1994-10-10 EP EP94115959A patent/EP0653427B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-10 AT AT94115959T patent/ATE212348T1/de active
- 1994-10-10 EP EP00107570A patent/EP1020470A3/en not_active Withdrawn
- 1994-10-10 PT PT94115959T patent/PT653427E/pt unknown
- 1994-10-10 ES ES94115959T patent/ES2171428T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-13 NZ NZ264683A patent/NZ264683A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 EG EG64194A patent/EG20472A/xx active
- 1994-10-13 IL IL11127494A patent/IL111274A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 RU RU94036448A patent/RU2114850C1/ru active
- 1994-10-13 FI FI944821A patent/FI108723B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 RO RO94-01669A patent/RO114133B1/ro unknown
- 1994-10-14 CA CA002118174A patent/CA2118174C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-14 ZA ZA948062A patent/ZA948062B/xx unknown
- 1994-10-14 NO NO19943893A patent/NO310415B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 PL PL94305456A patent/PL177730B1/pl unknown
- 1994-10-14 CN CN94117060A patent/CN1039911C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-14 AU AU75814/94A patent/AU696249B2/en not_active Expired
- 1994-10-14 CZ CZ19942546A patent/CZ287071B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 TW TW083109526A patent/TW363969B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 KR KR1019940026303A patent/KR0169114B1/ko active IP Right Grant
- 1994-10-17 JP JP6250778A patent/JP2664344B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-22 US US08/445,921 patent/US5777108A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO310415B1 (no) | Galantaminderivater, farmasöytisk sammensetning omfattende samme samt deres anvendelse for fremstilling av et medikament | |
| AU679560B2 (en) | Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| RO113242B1 (ro) | Derivati de indol, procedee de preparare, compozitie farmaceutica si metoda de tratament | |
| EP0649846B1 (en) | Galanthamine derivates, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| DE60118195T2 (de) | Modulatoren von protein tyrosin phosphatasen (ptpasen) | |
| EP0535645B1 (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones and 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JP2961013B2 (ja) | 〔（アリールアルキルピペリジン−４−イル）メチル〕−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−アセナフチレン−１−オン類および関連化合物 | |
| KR100201509B1 (ko) | 1-(피리도(3,4-b-1,4-옥사지닐-4일-)-1h-인돌, 이를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| DK172753B1 (da) | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3--d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutaminsyrederivater, deres anvendelse, farmaceutiske præparat | |
| JP3090500B2 (ja) | ピリド〔３，４−ｂ〕ピロロ〔１，２−ｅ〕〔１，４，５〕オキサジアゼピンおよび関連する同族体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |