MX2012000939A

MX2012000939A - Profarmacos de peptidos y aminoacidos de galantamina y usos de los mismos.

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Publication number: MX2012000939A
Application number: MX2012000939A
Authority: MX
Inventors: Bernard T Golding; Robert G Tyson; Richard Franklin
Original assignee: Shire Llc
Priority date: 2009-07-23
Filing date: 2010-07-23
Publication date: 2012-06-08
Also published as: US20110098278A1; US20120184532A1; CN102625700A; KR20120046268A; JP2013500268A; AU2010275431A1; RU2012106605A; EP2456434A1; WO2011011766A1; BR112012001551A2; CA2768668A1

Abstract

En la presente se proporcionan profármacos de galantamina o su metabolito 3-hidroxi con aminoácidos o péptidos cortos, composiciones farmacéuticas que contienen tales profármacos y métodos para tratar un trastorno de la memoria o el conocimiento con los profármacos de galantamina. Se prefieren los profármacos que tienen cadenas laterales de valina, fenilalanina, tirosina o ácido para-aminobenzoico y mono, di y tripéptidos de los mismos. Además, en la presente se proporcionan métodos para evitar o minimizar los efectos secundarios gastrointestinales adversos asociados con la administración de galantamina, así como para mejorar las propiedades farmacocinétícas de galantamina.

Description

PROFÁRMACOS DE PÉPTIDOS Y AMINOÁCIDOS DE GALANTAMINA Y USOS DE LOS MISMOS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio según el 35 U.S.C. § 119(e) de la Solicitud de Patente Provisional estadounidense N° 61/228,014, presentada el 23 de julio de 2009, que se incorpora en su totalidad a la presente mediante esta referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de profármacos de péptido pequeño y aminoácidos del fármaco para el Alzheimer, galantamina, para minimizar la intolerancia gastrointestinal (GI) al fármaco y permitir una titulación más rápida del paciente. Además, la mejora a la farmacocinética de la galantamina regenerada posteriormente a partir del profármaco permite una dosificación menos frecuente y un mejor cumplimiento y respuesta del paciente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se calcula que la enfermedad de Alzheimer afecta a más de 30 millones de personas en todo el mundo (Herbert L.E., (2003) Ach Neurol 60, 1119-1122 y Fact Sheet: Mental and Neurological Disorders WHO Ginebra, Suiza 2001) . Se caracteriza por una debilitante pérdida de la memoria, desorientación, deterioro de las habilidades con el lenguaje, pérdida de juicio y trastornos emotivos y de comportamiento, que culmina en la incapacidad de desempeñar actividades básicas de la vida diaria. Es causada por la deposición de placas de proteína ß-amiloide (Selkoe (1996) . J Biol Chem 27, 18295-18298) , la formación de ovillos neurofibrilares (Yen et ál. (1995). Neurobiol Aging 16, 3381-3387) y una pérdida de neuronas corticales y receptores de acetil nicotínicos corticales (Larner (1995). Dementia 6, 218-224 y Zhou et ál . (1995) . Neurosci Letts 195, 89-92) . Solamente en el Reino Unido, la enfermedad afecta actualmente a casi 700,000 personas, cantidad que se espera crecerá a más de 1 millón para el año 2025 como resultado de una población anciana. Actualmente el costo de tratamiento anual total en el Reino Unido para estos pacientes es de 17,000 millones de libras esterlinas (Hone (2007) . Pharma Times UK, mayo, 18-20) .

La estrategia de tratamiento más común para la enfermedad de Alzheimer es el uso de inhibidores de acetilcolinesterasa (AChEI) , que son útiles para aumentar los niveles neurológicos de acetilcolina (ACh) para compensar la pérdida de neuronas colinérgicas . Los AChEI incluyen doneprizil, rivastigmina y galantamina. Estos fármacos mejoran de forma significativa la función cognitiva, especialmente en las etapas tempranas de la enfermedad.

La galantamina, hidrobromuro de (4aS , 6R, 8aS) -4a, 5, 9, 10, 11, 12-hexahidro-3-metoxi-ll-metil-6H-benzofuro [3a, 3 , 2ef] [2] benzazepin-6-ol , mostrada a continuación, es un AChEi potente que tiene un valor de IC50 in vitro de 0.36 µ? (Thomson and Kewitz (1990). Life Sci 46, 129-137) . Su metabolito O-desmetilo (también mostrado a continuación) es aun más potente, con una IC50 de 0.12 µ?. Este metabolito también tiene una selectividad mucho mayor por la acetilcolinesterasa en comparación con la butirilcolinesterasa (39:1 y 200:1 respectivamente) (Bores et ál. (1996). J Pharmacol Exp Ther, 277, 728-738). La galantamina es un agente particularmente valioso que tiene una farmacología adicional que se cree que contribuye a sus acciones en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

O-desmetil galantamina Galantamina HBr (3 -OH galantamina) Más recientemente, la galantamina ha mostrado utilidad en el tratamiento del auti ¡mo (Nicholson et ál . (2006) . J Child and Adolescent Psychopharmacology 16, 621-629) .

La galantamina HBr (vendida por Janssen Pharmaceutica Products, L.P. como cápsulas de liberación prolongada con el nombre Razadyne® ER) se encuentra disponible en forma de dosis de 8 mg, 16 mg y 24 mg (las dosis se refieren a la cantidad de base libre de galantamina en la composición) . Se recomienda comenzar la dosificación de Razadyne® ER en 8 mg/dia y luego aumentar gradualmente a la dosis inicial de mantenimiento de 16 mg/día luego de un mínimo de 4 semanas. Se puede realizar un aumento adicional a 24 mg/día, pero solo luego de un mínimo de 4 semanas a 16 mg/día (etiqueta Razadyne® ER) .

Además de ser un inhibidor reversible de AChE, la galantamina también funciona como un activador nicotínico alostérico (Sramek et ál . (2000). Expert Opin Investig Drugs 9, 2393-2402). Tal estimulación de los receptores nicotínicos puede aumentar la liberación de neurotransmisores tales como ACh y glutamato. Por lo tanto, además de su capacidad de aumentar la actividad de ACh mediante la inhibición de AChE, la galantamina también estimula la liberación de ACh adicional y otros transmisores mediante modulación alostérica de los efectos de ACh en los receptores colinérgicos nicotínicos .

La galantamina y otros fármacos AChEI se asocian con los efectos gastrointestinales (GI) adversos luego de la administración oral, los cuales incluyen afecciones que afectan la motilidad del intestino tal como vómitos (Sramek et ál. (2000). Expert Opin Investig Drugs 9, 2393-2402) y diarrea (Nordberg and Svensson (1999) . Drug Safety 20, 146) . La posible estimulación de la producción de ácido gástrico con el riesgo consiguiente de ulceración gástrica y duodenal también es una preocupación luego de la administración oral de la galantamina. Estos efectos se describen en el Resumen de. las características del producto (SPC) para la galantamina donde la ulceración gástrica y duodenal se incluye en la sección de advertencias. Cualquier diarrea inducida por galantamina puede causar una molestia particular a este grupo de pacientes donde la incontinencia rectal puede ser una consecuencia del avance de la enfermedad. Aproximadamente 24% de los pacientes que toman galantamina sufren alguna forma de náuseas o vómitos y estos dos efectos adversos se citan como la razón principal para el abandono del fármaco (Sramek et ál . (2000). Expert Opin Investig Drugs 9, 2393-2402). Los efectos secundarios GI adversos necesitan una titulación de dosis ascendente muy lenta y cuidadosa; típicamente toma entre 3-4 meses con aumentos mensuales de 8 mg/día hasta el objetivo de 32 mg/día. Los efectos secundarios GI adversos no se limitan a la galantamina, por lo tanto no es probable que el tratamiento con AChEl alternativos ofrezca una solución.

Claramente sigue existiendo una necesidad de un producto farmacéutico basado en galantamina con menores efectos secundarios GI o con una posibilidad reducida de causar efectos secundarios GI adversos que permitan una titulación de dosis más rápida y un mayor cumplimiento de los pacientes. La presente invención aborda esta y otras necesidades .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad de la invención, se proporcionan profármacos de galantamina. Los profármacos comprenden galantamina o su metabolito O-desmetilado , conjugado a un resto de aminoácido o péptido. En una modalidad adicional de la invención, se proporcionan profármacos de galantamina de Fórmula 1. La Fórmula 1 muestra un prof rmaco de galantamina genérico donde la conjugación a un aminoácido o péptido ocurre a través de la posición 6-OH, la posición 3 -OH, o ambas. La posición 3 -OH es capaz de actuar en un metabolito activo de galantamina, es decir, el metabolito desmetilo.

Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde , Rl se selecciona de H, ° R2 se selecciona de H, CH3 , Cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénica o no proteinogénica; Cada aparición de R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido.

Cada aparición de R4 y R5 se selecciona — OH ~NH 3 independientemente de hidrógeno, N-acet o , , un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido.

Cada aparición de ni es independientemente un entero de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ó 16 y cada aparición de n2 es independientemente un entero de l, 2, 3, 4 5, 6, 7, 8 Ó 9.

Cada aparición de n3 es independientemente 0 ó 1.

Cada aparición de X es independientemente (-NH-) , (-0-) o está ausente; Cada aparición de Y es independientemente Cada aparición de X', R6 R7 y n4 es como se define en la solicitud para X, R4 , R5 y ni, respectivamente y cada aparición de n5 es independientemente 0 ó 1.

Cada aparición de Cy es independientemente un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, heterociclo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde Cy opcionalmente tiene fusionado al mismo un segundo anillo que es un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros, cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros .

En el caso de un doble enlace en la cadena de carbono definido por ni, R4 está presente y R5 está ausente en los carbonos que forman el doble enlace y al menos uno de Rl o R2 es En una modalidad de un enlace de ácido dicarboxílico, al menos una aparición de ni es 0, 1, 2, 3 ó 4. En una modalidad de un enlace de ácido dicarboxílico adicional, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4.

En una modalidad, cada aparición de n2 es independientemente 1, 2, 3, 4 ó 5.

En una modalidad preferida, el compuesto de la presente invención tiene un resto de profármaco y el resto de profármaco tiene uno, dos o tres aminoácidos (es decir, n2 es 1, 2 ó 3) mientras que cada aparición de R3 es H.

En una modalidad, al menos una aparición de n2 es 1. En otra modalidad, al menos una aparición de n2 es 2. En aun otra modalidad, cada aparición de n2 es independientemente 1 ó 2 y cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos .

En la presente también se proporcionan composiciones del fármaco de galantamina de la presente invención. Las composiciones comprenden al menos un profármaco de la presente invención (por ejemplo, un profármaco de Fórmula 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar un trastorno en un sujeto que lo necesita, con galantamina. El método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de un profármaco de galantamina o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que lo necesita, donde el fármaco de galantamina consta de galantamina o su metabolito 3 -OH unido covalentemente a un aminoácido o péptido de 2-9 aminoácidos de longitud. El trastorno puede ser uno que se puede tratar con galantamina. Por ejemplo, el trastorno puede ser de la memoria o el conocimiento (por ej . , enfermedad de Alzheimer o demencia vascular) . Otros trastornos de la memoria o el conocimiento que se pueden tratar con el profármaco de galantamina de la presente invención pueden incluir demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con la enfermedad de Huntington, demencia inducida por infección (por ej . , VIH, enfermedad de Lyme o enfermedad de Creutzfeldt-Jakob) , demencia inducida por depresión y demencia inducida por el uso crónico de f rmacos. De manera alternativa, se puede usar en el tratamiento del autismo. En una modalidad adicional, el profármaco de galantamina de la presente invención tiene dos restos de profármacos.

En otra modalidad de la invención, los profármacos de galantamina proporcionados en la presente otorgan el beneficio de reducir de forma marcada los efectos secundarios gastrointestinales (GI) adversos, incluyendo náuseas · y vómitos, asociados con ingesta oral del compuesto original. Por consiguiente, en otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para minimizar los efectos secundarios gastrointestinales normalmente asociados con la administración de galantamina. El método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de un profármaco de galantamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición del mismo, a un sujeto que lo necesita, donde el profármaco de galantamina consta de galantamina o su metabolito 3 -OH enlazado covalentemente a un aminoácido o péptido de 2-9 aminoácidos de longitud y donde, tras la administración oral, el profármaco o sal f rmacéuticamente aceptable minimiza los efectos secundarios gastrointestinales que generalmente se ven luego de la administración oral de la galantamina no enlazada o los previene completamente. En una modalidad adicional, el profármaco de galantamina de la presente invención tiene dos restos de profármacos.

En aun otra modalidad de la invención, los profármacos de aminoácidos y péptidos de la presente invención mejoran el perfil farmacocinético global y la uniformidad de éxito de concentraciones plasmáticas terapéuticas de la galantamina.

En aun otra modalidad, se proporciona un método para reducir la variabilidad ínter o intra- sujeto de los niveles de galantamina en suero. El método comprende la administración a un sujeto o grupo de sujetos que lo necesitan, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un profármaco de galantamina de la presente invención (por ej . , un profármaco de Fórmula 1) , una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición del mismo, donde el profármaco de galantamina consta de galantamina o su metabolito 3 -OH covalentemente enlazado a un aminoácido o péptido de 2-9 aminoácidos de longitud. El trastorno puede ser uno que se pueda tratar con galantamina.

En una modalidad adicional, se proporciona un método para sostener las concentraciones de fármaco en plasma y por lo tanto reducir la frecuencia de dosificación y por consiguiente mejorar el cumplimiento del paciente. El sostenimiento o mantenimiento de las concentraciones de fármaco en plasma puede dar como resultado menos administraciones diarias del profármaco de galantamina, limitando así la exposición diaria del tracto GI a la galantamina o el profármaco de galantamina. Una menor exposición diaria del tracto GI a la galantamina o el profármaco de galantamina puede dar como resultado menos efectos secundarios GI, lo que lleva a la mejora en el cumplimiento del paciente. El método comprende la administración a un sujeto o grupo de sujetos que lo necesitan, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un profármaco de galantamina de la presente invención (por ej . , un profármaco de la Fórmula 1) , una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición del mismo, donde el profármaco de galantamina consta de galantamina o su metabolito 3 -OH covalentemente enlazado a un aminoácido o un péptido de 2-9 aminoácidos de longitud. Sostener o mantener los niveles sanguíneos es una característica o atributo importante de los profármacos de galantamina de la presente invención que permite la generación, conversión o liberación prolongada de galantamina o un metabolito activo de la galantamina o un metabolito activo del profármaco de galantamina de la reserva de profármaco. La forma activa se libera a la sangre para lograr niveles plasmáticos sostenidos de la galantamina o un metabolito activo. T>50%Cmáx, el tiempo o período para el cual la concentración de fármaco en plasma permanece en 50% de la concentración máxima o más, es una medición útil del sostenimiento o mantenimiento de los niveles sanguíneos.

En una modalidad, el método para lograr una concentración plasmática sostenida de galantamina comprende administrar un profármaco de galantamina de la presente invención. En una modalidad adicional, el profármaco de galantamina de la presente invención proporciona un aumento de al menos 100% en T>50%Cmáx o al menos una T>50%Cmáx 2 veces o 3 veces mayor que la que se ve luego de administrar la forma activa del fármaco (es decir, un no profármaco o fármaco original) .

Por lo tanto, la presente invención se refiere a aminoácidos proteinogénicos y/o no proteinogénicos y profármacos de péptido de cadena corta de galantamina o su metabolito 3 -OH activo. Los profármacos protegen temporalmente el intestino de las acciones locales de la galantamina o su metabolito activo, pero a la larga administran una cantidad f rmacológicamente eficaz del fármaco o metabolito para la mejora de la función cognitiva. Sin pretender limitarse por ninguna teoría en particular, la inactivación temporal de galantamina (o metabolito activo) elimina los efectos directos de la galantamina en el intestino y por lo tanto reduce los efectos secundarios GI adversos asociados con su administración oral. Los profármacos de la presente invención también proporcionan un medio para sostener los niveles de fármaco en plasma a través de la generación en curso del agente activo a partir del fármaco. Además, se pueden lograr perfiles farmacocinéticos más reproducibles como resultado del proceso de transporte activo implicado en la absorción de profármaco. Estos atributos otorgados sirven para asegurar una mejor eficacia y un mejor cumplimiento del paciente.

Estas y otras modalidades de la invención se describen o son aparentes a partir de la siguiente Descripción Detallada y están abarcadas por la misma.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra el perfil de tiempo de concentración del fármaco en plasma luego de la dosificación oral de galantamina al perro a 1 mg/kg.

La Figura 2 muestra el perfil de tiempo de concentración del fármaco en plasma luego de la dosificación oral del éster de galantamina succinil valina al perro a 1 mg de equivalentes de galantamina/kg, lo que significa que la dosis estudiada contiene cantidades molares equivalentes de la base libre de galantamina como se administra en la Figura 1.

La Figura 3 muestra el perfil de tiempo de concentración del fármaco en plasma luego de la dosificación oral de galantamina al mono a 1 mg/kg.

La Figura 4 muestra el perfil de tiempo de concentración del fármaco en plasma luego de la dosificación oral del éster de galantamina succinil valina al mono a 1 mg de equivalentes de galantamina/kg, lo que significa que la dosis estudiada contiene cantidades molares equivalentes de la base libre de galantamina como se administra en la Figura 3.

La Figura 5 muestra los efectos de la galantamina y el éster de galantaminasuccinil valina en el músculo liso circular del estómago de un conejo.

La Figura 6 muestra los efectos de la galantamina y el éster de galantamina succinil valina en el músculo liso circular del estómago humano.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Tal como se usa en la presente: El término "péptido" se refiere a una cadena de aminoácidos que consiste en 2 a 9 aminoácidos, a menos que se especifique lo contrario. En modalidades preferidas, el péptido usado en la presente invención tiene 2 ó 3 aminoácidos de longitud. En una modalidad, un péptido puede ser un péptido ramificado. En esta modalidad, al menos una cadena lateral de aminoácidos en el péptido está unida a otro aminoácido (ya sea mediante uno de los extremos o mediante la cadena lateral) .

El término "aminoácido" se refiere a los aminoácidos proteinogénicos y no proteinogénicos . Los aminoácidos contemplados para usarse en los profármacos de la presente invención incluyen aminoácidos proteinogénicos y no proteinogénicos, preferentemente aminoácidos proteinogénicos. Las cadenas laterales RAA pueden estar en la configuración (R) o (S) . Además, se contempla el uso de aminoácidos D y/o L en la presente invención.

Un "aminoácido proteinogénico" es uno. de los veinte aminoácidos usados para la biosíntesis de proteínas así como otros aminoácidos que se pueden incorporar en proteínas durante la traducción (es decir, pirrolisina y selenocisteína) . Un aminoácido proteinogénico generalmente tiene la formula . Se hace referencia a RAA como la cadena lateral de aminoácidos o, en el caso de un aminoácido proteinogénico, como la cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos. Los aminoácidos proteinogénicos incluyen glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, ácido aspártico, ácido glutámico, serina, treonina, glutamina, asparagina, arginina, lisina, prolina, fenilalanina, tirosina, triptófano, cisteína, metionina, histidina, pirrolisina y selenocisteína (véase Tabla 1) .

En una modalidad, una cadena lateral de aminoácidos está unida a otro aminoácido. En una modalidad adicional, la cadena lateral está unida al aminoácido mediante el extremo N, extremo C o cadena lateral del aminoácido.

Los ejemplos de cadenas laterales de aminoácidos proteinogénicos incluyen hidrógeno (glicina) , metilo (alanina) , isopropilo (valina) , sec-butilo (isoleucina) , -CH2CH(CH3)2 (leucina) , bencilo (fenilalanina) , p-hidroxibencilo (tirosina) , -CH20H (serina) , -CH(0H)CH3 (treonina) , -CH2-3-indoilo (triptófano) , -CH2COOH (ácido aspártico) , -CH2CH2COOH (ácido glutámico) , -CH2C(0)NH2 (asparagina) , -CH2CH2C (O) H2 (glutamina), -CH2SH, (cisteína) , -CH2CH2SCH3 (metionina) , -(CH2)4NH2 (lisina), - (CH2) 3NHC (=NH) NH2 (arginina) y -CH2-3-imidazoilo (histidina) .

Un "aminoácido no proteinogénico" es un compuesto orgánico que no está dentro de aquellos codificados por el código genético estándar o incorporado en proteínas durante la traducción. Los aminoácidos no proteinogénicos, por lo tanto, incluyen aminoácidos o análogos de aminoácidos diferentes a los 22 aminoácidos proteinogénicos usados para la biosíntesis de proteína e incluyen, a modo no taxativo, los D- isostereómeros de aminoácidos. Los aminoácidos no proteinogénicos pueden incluir aminoácidos no alfa.

Los ejemplos de aminoácidos no proteinogénicos incluyen, a modo no taxativo: ácido paraaminobenzoico (PABA) , ácido 2-aminobenzoico, ácido antranílico, ácido p-hidroxibenzoico (PHBA) , ácido 3 -aminobenzoico , ácido 4-amino metil benzoico, ácido 4-amino salicílico (PAS) , ácido 4-amino ciclohexanoico, ácido 4-amino fenilacético, ácido 4-amino-hipúrico, ácido 4-amino-2-clorobenzoico, ácido 6-aminonicotínico, metil-6-aminonicotinato, salicilato de 4-amino-metilo, ácido 2-amino tiazol-4 -acético, ácido 2-amino-4- (2-aminofenil) -4 -oxobutanoico (L-quinurenina) , ácido acético, O-metil serina (es decir, una cadena lateral de aminoácidos que tiene la fórmula acetilamino alanina (es decir, una cadena lateral de aminoácidos que ^NHAc tiene la fórmula ), ß-alanina, ß- (acetilamino) alanina, ß- aminoalanina, ß-cloroalanina, citrulina, homocitrulina, hidroxiprolina, homoarginina, homoserina, homotirosina, homoprolina, ornitina, 4-amino-fenilalanina, sarcosina, bifenilalanina, homofenilalanina, 4-nitro-fenilalanina, 4-fluoro-fenilalanina, 2,3,4,5, 6-pentafluoro-fenilalanina, norleucina, ciclohexilalanina, ácido a-aminoisobutírico, N-metil-alanina, N-metil-glicina, ácido N-metil-glutámico, terc-butilglicina, ácido -aminobutírico , ácido a-aminoisobutírico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 2-aminoindan-2-carboxílico, selenometionina, lantionina, deshidroalanina, ácido ?-amino butírico, naftilalanina, ácido aminohexanoico, fenilglicina, ácido pipecólico, ácido 2 , 3 -diaminopropriónico, ácido tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, terc-leucina , terc-butilalanina, ciclohexilglicina, dietilglicina, dipropilglicina y derivados de los mismos donde el nitrógeno de amina ha sido mono o di-alquilado.

El término "aminoácido polar" se refiere a un aminoácido hidrofílico que tiene una cadena lateral que no está cargada a un pH fisiológico, pero que tiene al menos un enlace donde el par de electrones compartido por dos átomos se mantiene más cerca por uno de los átomos. Los aminoácidos polares genéticamente codificados incluyen Asn (N) , Gln (Q) Ser (S) y Thr (T) .

El término "aminoácido no polar" se refiere a un aminoácido hidrofóbico que tiene una cadena lateral que no está cargada a un pH fisiológico y que tiene uniones donde el par de electrones compartido por dos átomos se mantiene generalmente de igual forma por cada uno de los dos átomos (es decir, la cadena lateral no es polar) . Los aminoácidos no polares genéticamente codificados incluyen Leu (L) , Val (V) , lie (I), Met (M) , Gly (G) y Ala (A).

El término "aminoácido alifático" se refiere a un aminoácido hidrofóbico que tiene una cadena lateral de hidrocarburo alifático. Los aminoácidos alif ticos genéticamente codificados incluyen Ala (A) , Val (V) , Leu (L) e lie (I) .

El término "amino" se refiere a un grupo -NH2.

El término "alquilo", como grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene la cantidad especificada de átomos de carbono. Cuando el término "alquilo" se usa sin referencia a una cantidad de átomos de carbono, se debe entender que se refiere a un alquilo C1-C10. Por ejemplo, alquilo C1-C10 significa un alquilo recto o ramificado que contiene al menos 1 y como máximo 10 átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo", como se usan en la presente, incluyen, a modo no taxativo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo, t-butilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.

El término "alquilo sustituido", como se usa en la presente, indica radicales alquilo donde al menos un hidrógeno es remplazado por uno o más sustituyentes tales como, a modo no taxativo, hidroxi, alcoxi, arilo (por ejemplo, fenilo) , heterociclo, halógeno, trifluorometilo, pentafluoroetilo, ciano, cianometilo, nitro, amino, amida (por ej . , -C(0)NH-R donde R es un alquilo tal como metilo), amidina, amido (por ej . , -NHC(0)-R donde R es un alquilo tal como metilo) , carboxamida, carbamato, carbonato, éster, alcoxiéster (por ej . , -C(0)0-R donde R es un alquilo tal como metilo) y aciloxiester (por ej . , -OC(0)-R donde R es un alquilo tal como metilo) . La definición se refiere al hecho de si el término se aplica a un sustituyente en sí mismo o a un sustituyente de un sustituyente.

El término "heterociclo" se refiere a un radical de anillo de 3 a 15 miembros estable que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados de nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre.

El término grupo "cicloalquilo" , como se usa en la presente, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico no aromático de 3 a 8 átomos de carbono tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo .

El término "cicloalquilo sustituido", como se usa en la presente, indica un grupo cicloalquilo que porta adicionalmente uno o más sustituyentes como se establece en la presente, tal como, a modo no taxativo, hidroxi , alcoxi, arilo (por ejemplo, fenilo) , heterociclo, halógeno, trifluorometilo, pentafluoroetilo, ciano, cianometilo, nitro, amino, amida (por ej . , -C(0)NH-R donde R es un alquilo tal como metilo), amidina, amido (por ej . , -NHC(0)-R donde R es un alquilo tal como metilo) , carboxamida, carbamato, carbonato, éster, alcoxiéster (por ej . , -C(0)0-R donde R es un alquilo tal como metilo) y aciloxiéster (por ej . , -OC(0)-R donde R es un alquilo tal como metilo) . La definición se refiere al hecho de si el término se aplica a un sustituyente en sí mismo o a un sustituyente de un sustituyente.

Los términos "ceto" y "oxo" son sinónimos y se refieren al grupo =0.

El término "carbonilo" se refiere a un grupo -C(=0). El término "carboxilo" se refiere a un grupo -C02H y consiste en un grupo carbonilo y uno hidroxilo (más específicamente, C(=0)0H).

Los términos "grupo carbamato" y "carbamato" se Refieren al grupo el -01- es el oxígeno fenólico en la molécula de galantamina p-OH no unida. Se puede hacer referencia a los restos de profármaco descritos en la presente con base en su aminoácido o péptido y el enlace de carbamato. Se debería suponer que el aminoácido o péptido en tal referencia está unido mediante un extremo amino en el aminoácido o péptido al enlace de carbonilo y galantamina, a menos que se especifique lo contrario.

Por ejemplo, val carbamato (carbamato de valina) < -N o0H tendría la fórmula Para un péptido, tal como carbamato tyr-val, se debería suponer, a menos que se especifique lo contrario, que el aminoácido ubicado más hacia la izquierda en el péptido se encuentra en el extremo amino del péptido y está unido mediante el enlace carbonilo a la galantamina para formar el profármaco de carbamato.

Los términos "enlace de ácido dicarboxílico" y "enlace dicarboxilo" , a los efectos de la presente invención, son sinónimos. El enlace de ácido dicarboxílico se refiere al grupo entre galantamina y el resto de aminoácido/péptido : (- (CO) - (CR4R5) ni- (CO) -) . De manera alternativa, el "enlace de ácido dicarboxílico" puede tener la fórmula: 0 Ri (-(CO)-(NH)-(CR4R5)nl-(CO)-) o la fórmula: Con respecto al enlace de ácido dicarboxílico, un grupo carbonilo está unido a un átomo de oxígeno en galantamina, mientras que el segundo carbonilo está unido al extremo N de un péptido o aminoácido o un grupo amino de una cadena lateral de aminoácidos .

Se puede hacer referencia a los restos de profármaco de ácido dicarboxílico descritos en la presente con base en su aminoácido o péptido y el enlace dicarboxilo. Se debería suponer que el aminoácido o péptido en tal referencia está unido mediante un extremo amino en el aminoácido o péptido a un carbonilo (originariamente parte de un grupo carboxilo) del enlace dicarboxilo mientras que el otro está unido a galantamina, a menos que se especifique lo contrario. El enlace dicarboxilo puede o no estar sustituido de diversas maneras como se estableció anteriormente.

En la Tabla 2 se proporciona una lista no taxativa de ácidos dicarboxílicos que pueden usarse con la presente invención. Pese a que los ácidos dicarboxílicos enumerados en la Tabla 2 contienen de 2 a 18 carbonos, se pueden usar ácidos dicarboxílicos de cadena más larga como enlaces en la presente invención. Además, el enlace de ácido dicarboxílico se puede sustituir en una o más posiciones. Un ácido dicarboxílico, activado de forma adecuada, se puede combinar con un aminoácido o péptido activado y luego se puede hacer reaccionar con una galantamina para formar un profármaco de la presente invención. Los procedimientos de síntesis de profármacos se discuten en más detalle en la sección de ejemplos .

Los enlaces de ácido dicarboxílico de la presente invención pueden tener un átomo de nitrógeno u oxígeno unido al primer grupo carbonilo, es decir, X es (-NH-) o (-0-) en la Fórmula 1, para dar las estructuras de enlace y : respectivamente. Los ejemplos de tales enlaces de ácido dicarboxílico se dan en la Tabla 2 y a lo largo de la memoria descriptiva.

En una modalidad, el enlace de ácido dicarboxílico está sustituido. Por ejemplo, uno o más grupos alquilo sustituidos, grupos alquilo no sustituidos pueden estar presentes (R3, como lo define la Fórmula 1) . En estas modalidades, X (-NH- u -O-, como se definen para la Fórmula 1) pueden estar presentes o ausentes. Los ejemplos de enlaces de ácido dicarboxílico se dan en la Tabla 2.

En una modalidad, la cadena de en el enlace de ácido dicarboxílico no está saturada y puede tener uno o más dobles enlaces. En estas modalidades, nl>2 y R5 están ausentes en los dos carbonos que forman el doble enlace. Un ejemplo de tal enlace, ácido fumárico, se da en la Tabla 3. 3 O Los ejemplos de restos de profármaco de ácido dicarboxílico de la presente invención incluyen succinato de valina, que tiene la fórmula Para un dipéptido, tal como succinato de tirosina-valina, se debería suponer, a menos que se especifique lo contrario, que el aminoácido adyacente al fármaco, en este caso valina, está unido mediante el extremo amino al enlace de ácido dicarboxílico. El residuo de extremo carboxilo del dipéptido (en este caso, tirosina) forma el extremo C (carboxilo) .

El término "portador" se refiere a un diluyente, excipiente y/o vehículo con el cual se administra un compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener combinaciones de más de un portador. Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua, soluciones salinas, soluciones de dextrosa acuosas, soluciones de glicerol acuosas y aceites, incluyendo los de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de maní, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Las soluciones salinas de agua o solución acuosa y dextrosa acuosa y soluciones de glicerol se utilizan preferentemente como portadores, particularmente para soluciones inyectables . En algunas modalidades, se emplea agua o soluciones a base de agua como portadores para las formulaciones que se administran oralmente. En otras modalidades, los portadores a base de aceite se usan como un portador para las formulaciones administradas oralmente. Los portadores farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences por E.W. Martin, 18a Edición.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a composiciones y entidades moleculares que generalmente se consideran seguras. En particular, los portadores farmacéuticamente aceptables usados en la puesta en práctica de esta invención son fisiológicamente tolerables y típicamente no producen una reacción alérgica o similar adversa (por ejemplo, molestia gástrica, mareos y similares) cuando se administran a un paciente. Preferentemente, como se usa en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" significa que está aprobado por una agencia reguladora de la agencia gubernamental apropiada o enumerado en la farmacopea de EUA u otra farmacopea generalmente reconocida para usarse en animales, y más particularmente en humanos.

Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y que no es indeseada biológicamente ni de otra manera, e incluye un excipiente que es aceptable tanto para uso veterinario como para uso farmacéutico. humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente solicitud incluye uno o más de tales excipientes.

El término "tratar" incluye: (1) prevenir o retrasar la aparición de los síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se desarrolla en un animal que pueda sufrir o ser propenso a sufrir el estado, trastorno o afección pero que aún no lo experimenta o no muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección; (2) inhibir el estado, trastorno o afección (por ej . , detener, reducir o demorar el desarrollo de la enfermedad, o una recaída de la misma en el caso de tratamiento de mantenimiento, de al menos un síntoma clínico o subclínico de la misma) y/o (3) aliviar la afección (es decir, causar la regresión del estado, trastorno o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos) . El beneficio a un paciente a ser tratado es estadísticamente significativo o al menos perceptible para el paciente o para el médico.

El término "sujeto" incluye humanos y otros mamíferos, tales como animales domésticos (por ej . , perros y gatos) .

El término "profármaco" significa una sustancia farmacológica (es decir, un agente activo o fármaco) que se administra en una forma no activa (o significativamente menos activa) . La invención proporciona la unión covalente de galantamina y derivados o análogos de la misma a una variedad de restos químicos. Los restos químicos pueden incluir cualquier sustancia que da como resultado una forma de profármaco, es decir, una molécula que se convierte en su forma activa en el cuerpo mediante procesos metabólicos normales. Los restos químicos pueden ser, por ejemplo, aminoácidos, péptidos naturales y no naturales, residuos de ácido dicarboxílico y combinaciones de los mismos. Los profármacos de galantamina también se pueden caracterizar como conjugados en el sentido que poseen un enlace covalente. También se pueden caracterizar como derivados condicionalmente biorreversibles ("CBD") en el sentido que el profármaco de galantamina preferentemente permanece inactivo hasta que es afectado en el cuerpo para liberar la galantamina del resto químico.

"Cantidad eficaz" significa una cantidad de un profármaco o composición de la presente invención suficiente para dar como resultado la respuesta terapéutica deseada. La respuesta terapéutica puede ser cualquier respuesta que un usuario (por ej . , un médico) reconocerá como una respuesta eficaz a la terapia. La respuesta terapéutica generalmente será analgésica y/o una mejora de uno o más síntomas de efectos secundarios gastrointestinales que están presentes cuando la galantamina en el profármaco se administra en su forma activa (es decir, cuando la galantamina o 3 -OH galantamina se administra sola) . También se encuentra dentro de la experiencia de un experto en la técnica determinar la duración apropiada del tratamiento, las dosis apropiadas y cualesquiera tratamientos de combinación posibles, con base en una evaluación de la respuesta terapéutica.

Se debe entender que el término "ingrediente activo", a menos que se indique específicamente, hace referencia a una porción de galantamina o 3 -OH galantamina de un profármaco de la presente invención, como se describe en la presente. El ingrediente activo es la parte de fármaco del profármaco que puede ser galantamina o un metabolito de un profármaco de la invención tal como 3 -OH galantamina.

El término "sales" puede incluir sales de adición ácida o sales de adición de bases libres. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas (por ejemplo, del extremo carboxilo del aminoácido o péptido) incluyen, a modo no taxativo, sales de metal tales como sales de sodio potasio y cesio,- sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio; sales de aminas orgánicas tales como sales de trietilamina, guanidina y guanidina sustituida con N, sales de acetamidina y acetamidina sustituida con N, piridina, picolina, etanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina y ?,?' -dibenciletilendiamina . Las sales farmacéuticamente aceptables (de centros de nitrógeno básico) incluyen, a modo no taxativo, sales de ácido inorgánico tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato; sales de ácido orgánico tales como sales de trifluoroacetato, tartrato y maleato; sulfonatos tales como metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, canforsulfonato y naftalenosulfonato y sales de aminoácidos tales como sales de arginato, gluconato, galacturonato, alaninato, asparaginato y glutamato (véase, por ejemplo, Berge, et ál . "Pharmaceutical Salts," J. Pharma. Sci. 1977,-66:1). Las sales del nitrógeno de. azepina básico pueden incluir, a modo no taxativo, un intervalo de diferentes lipofilicidades , por ej . , TFA, HBr, HC1 , tartrato, maleato, tosilato (ácido toluensulfónico) camsilato (ácido canforsulfónico) y napsilato (ácido naftalensulfónico) . De forma adicional, se pueden realizar sales de los residuos de ácido carboxílico del resto de aminoácido/péptido conjugado.- El término "biodisponibilidad" , tal como se usa en la presente, generalmente significa la velocidad y/o medida en que el ingrediente activo se absorbe a partir de un producto de fármaco y se vuelve sistémicamente disponible y por lo tanto disponible en el sitio de acción. Véase el Código de Regulaciones Federales, Título 21, Parte 320.1 (2003 ed.).

Para las formas de dosificación oral, la biodisponibilidad se refiere a los procesos mediante los cuales el ingrediente activo se libera de la forma de dosificación oral y se mueve al sitio de acción. Los datos de biodisponibilidad para una formulación particular proporcionan un estimativo de la fracción de la dosis administrada que se absorbe en la circulación sistémica. Por lo tanto, el término "biodisponibilidad oral" se refiere a la fracción de una dosis de galantamina oral que se absorbe en la circulación sistémica luego de una única administración a un sujeto. Un método preferido para determinar la biodisponibilidad oral es dividir el AUC de galantamina (o 3 -OH galantamina) que se administra de forma oral por el AUC de la misma dosis de galantamina (o 3 -OH galantamina) que se administra de forma intravenosa al mismo sujeto y expresar la relación como un porcentaje. Otros métodos para calcular la biodisponibilidad oral serán conocidos para los expertos en la técnica y se describen en mayor detalle en Shargel and Yu, Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics , 4a Edición, 1999, Appleton & Lange, Stamford, Conn. , incorporados a la presente mediante esta referencia.

El término "T>50%Cmáx" es el tiempo o período para el cual la concentración de fármaco en plasma permanece en 50% o más de su concentración máxima. Preferentemente el T>50%Cmáx aumenta en al menos 100% y más preferentemente al menos 200% o al menos 300%. En otras modalidades, el aumento en veces sería de al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 4 veces o al menos 5 veces.

Compuestos de la invención En una modalidad de la presente invención, los profármacos son profármacos novedosos de aminoácido y péptido de galantamina. Preferentemente, estos profármacos comprenden galantamina unida directamente a un único aminoácido o péptido corto o mediante un puente de ácido dicarboxílico o carbamato. El aminoácido puede estar unido por separado o como una porción de un péptido. En otra modalidad de la presente invención, los profármacos de la O-desmetil galantamina activa más potente y selectiva (3 -OH galantamina) están contenidos como conjugados de aminoácido o péptido novedosos en la función 3-hidroxilo o la función 6-hidroxilo o ambas .

Estos profármacos se ilustran genéricamente en la Fórmula 1, como sigue: Fórmula 1 o uría sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde , Rl se selecciona de H, o R2 se selecciona de H, CH3 , Cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos o no proteinogénicos; Cada aparición de R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido.

Cada aparición de R4 y R5 se selecciona ^~N de hidrógeno, l—OH HR3 independientemente 5 un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido.

Cada aparición de ni es independientemente un entero de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 y cada aparición de n2 es independientemente un entero de 1, 2, 4 5, 6, 7, 8 ó 9.

Cada aparición de n3 es independientemente 0 o 1.

Cada aparición de X es independientemente (-NH-) , (-0- ) o está ausente; Cada aparición de Y es independientemente Cada aparición de X', R6 R7 y n4 es como se define en la solicitud para X, R4 , R5 y ni, respectivamente y cada aparición de n5 es independientemente 0 ó 1.

Cada aparición de Cy es independientemente un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, heterociclo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde Cy opcionalmente tiene fusionado al mismo un segundo anillo que es un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros, cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de de 5 ó 6 miembros.

En el caso de un doble enlace en la cadena de carbono definida por ni, R4 está presente y R5 está ausente en los carbonos que forman el doble enlace y al menos uno de Rl o R2 es En una modalidad de un enlace de ácido dicarboxílico, al menos una aparición de ni es 0, 1, 2, 3 o 4. En una modalidad de un enlace de ácido dicarboxílico adicional, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4.

En una modalidad, cada aparición de n2 es 1, 2, 3, 4 o 5.

En una modalidad preferida, el compuesto de la presente invención tiene un resto de profármaco y el resto de profármaco tiene uno, dos o tres aminoácidos (es decir, n2 es 1, 2 ó 3) mientras que R3 es H.

En una modalidad, n2 es 1. En otra modalidad, n2 es 2. En aun otra modalidad, cada aparición de n2 es independientemente 1 o 2 y cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos .

En otra modalidad de la invención, los profármacos de galantamina se proporcionan como se muestra en las Fórmulas la-lh, a continuación. En estas modalidades, cada aparición de RAA, R3, R4 , R5 , R6 , R7 , ni, n2 , n3 , n4 , n5 , X, X1 e Y se definen como se establece para la Fórmula 1.

Fórmula 1 a Fórmula 1b Fórmula 1 c Fórmula 1 d Fórmula 1 e Fórmula 1f Fórmula 1g Fórmula 1h En una modalidad (es decir, una modalidad de cualquiera de las Fórmulas la-lh) , cada aparición de ni es independientemente 1, 2, 3 o 4. En una modalidad adicional, cada aparición de R3 es H. En aun otra modalidad, cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogenicos. En otra modalidad (es decir, una modalidad de cualquiera de las Fórmulas la-lh) , cada aparición de n2 es independientemente 1, 2, 3 o 4. En una modalidad adicional, cada aparición de R3 es independientemente un grupo alquilo. En aun otra modalidad adicional, cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos no proteinogénicos .

En otra modalidad (es decir, una modalidad de cualquiera de las Fórmulas la-lh) , cada aparición de n2 es independientemente 1, 2, 3 o 4. En una modalidad adicional, cada aparición de R3 es H. En otra modalidad (es decir, una modalidad de cualquiera de las Fórmulas la-lh) , cada aparición de n2 es independientemente 1, 2, 3 o 4. En una modalidad adicional, cada aparición de R3 es independientemente un grupo alquilo.

En aun otra modalidad de las Fórmulas la-lh, cada aparición de n2 es independientemente 1 o 2 y cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos.

En una modalidad de las Fórmulas la-lh, cada aparición de n2 es independientemente 1 o 2 y al menos una aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos no proteínogénicos .

En una modalidad d Fórmulas la-lh, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4. En una modalidad adicional, R3 es H y cada aparición de n2 es independientemente 1, 2 ó 3.

En una modalidad de Fórmulas la-lh, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2 ó 3. En una modalidad adicional, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2 ó 3 mientras que cada aparición de cada aparición de R3 , R4 y R5 es hidrógeno.

En una modalidad de Fórmulas la-lh, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2 ó 3, cada aparición de n2 es independientemente 1, 2 ó 3 y cada aparición de R3 , R4 y R5 es H. En una modalidad adicional, ni es 2.

En una modalidad de Fórmulas la-lh, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2 ó 3, cada aparición de n2 es independientemente 1, 2 ó 3 y cada aparición de R3 , R4 y R5 es H. En una modalidad adicional, ni es 2 y n2 es 1.

En otra modalidad de Fórmulas la-lh, cada aparición de ni es independientemente 1, 2 o 3 y cada aparición de n2 es independientemente 1, 2 o 3. En una modalidad adicional, al s una aparición de R4 es I—OH meno . En aun otra modalidad de Fórmulas la-lh, cada aparición de ni es independientemente 1 o 2 y cada aparición de n2 es independientemente 1, 2, 3, 4 o 5. En una modalidad adicional, cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos.

En una modalidad de Fórmulas la-lh, cada aparición de ni es independientemente 0, 1 o 2, cada aparición de n2 es independientemente 1 o 2 y R3 es H. En una modalidad icional, al menos una aparición de R4 es I—OH ad En otra modalidad de Fórmulas la-lh, cada aparición de ni es independientemente 0, 1 o 2, cada aparición de n2 es independientemente 1 o 2 y R3 es H. En una modalidad adicional, al menos una aparición de R4 es En una modalidad preferida de Fórmulas la-lh, el resto de la presente invención tiene uno o dos aminoácidos (es decir, n2 es 1 o 2) . En una modalidad, cada aparición de ni es independientemente 1 o 2 mientras que cada aparición de n2 es independientemente 1, 2 o 3.

En una modalidad preferida de Fórmulas la-lh, cada aparición de n2 es independientemente 1, 2 ó 3 mientras que cada aparición de R3 , R4 , R5 es H. En otra modalidad, n2 es 1. En aun otra modalidad de Fórmulas la-lh, n2 es 2. En aun otra modalidad de Fórmulas la-lh, cada aparición de n2 es independientemente 1 o 2 y cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos .

En una modalidad adicional de Fórmulas la-lh, cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos no proteinogénicos o una cadena lateral de una combinación de aminoácidos proteinogénicos y no proteinogénicos .

En otra modalidad de la invención, se proporcionan profármacos de carbamato de galantamina, mostrados en las Fórmulas 2, 3 y 4, a continuación. En estas modalidades, cada aparición de R3 , RAA y n2 se define como se establece para la Fórmula 1.

Fórmula 2 Fórmula 3 Fórmula 4 En una modalidad de profármaco de carbamato (es decir, una modalidad de cualquiera de las Fórmulas 2, 3 o 4) cada aparición de n2 es independientemente 1, 2, 3 o 4. En una modalidad adicional, R3 es H. En aun otra modalidad, cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos . En otra modalidad de profármaco de carbamato (es decir, una modalidad de cualquiera de las Fórmulas 2, 3 o 4) cada aparición de n2 es independientemente 1, 2, 3 o 4. En una modalidad adicional, cada aparición de R3 es independientemente un grupo alquilo. En otra modalidad adicional, cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos. En otra modalidad, cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos no proteinogénicos .

En otra modalidad de profármaco de carbamato (es decir, una modalidad de cualquiera de las Fórmulas 2, 3 o 4) cada aparición de n2 es independientemente 1, 2, 3 o 4. En una modalidad adicional, cada aparición de R3 es H. En otra modalidad de profármaco de carbamato (es decir, una modalidad de cualquiera de las Fórmulas 2, 3 o 4) , cada aparición de n2 es independientemente 1, 2, 3 o 4. En una modalidad adicional, cada aparición de R3 es independientemente un grupo alquilo.

En aun otra modalidad de las Fórmulas 2-4, cada aparición de n2 es independientemente 1 o 2 y cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos .

En una modalidad de las Fórmulas 2-4, cada aparición de n2 es independientemente 1 o 2 y al menos una aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos no proteinogénicos .

Los ejemplos de profármacos de galantamina enlazados por ácido dicarboxílico se proporcionan en las Fórmulas 5-13 a continuación. En estas modalidades, cada aparición de R3 , R4 , R5, RAA, ni y n2 se define como se establece para la Fórmula 1. A los efectos de aclarar, el átomo de oxígeno fenólico de galantamina unido al resto de profármaco se dibuja como -01- Fórmula 5 Fórmula 6 Fórmula 7 Fórmula 8 Fórmula 9 Fórmula 10 Fórmula 11 Fórmula 12 Fórmula 13 En una modalidad de Fórmulas 5-13, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4. En una modalidad adicional, cada aparición de R3 es H y cada aparición de n2 es independientemente l, 2 ó 3.

En una modalidad de Fórmulas 5-13, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2 ó 3. En una modalidad adicional, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2 ó 3 mientras que cada aparición de cada aparición de R3 , R4 y R5 es hidrógeno.

En una modalidad de Fórmulas 5-13, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2 ó 3, cada aparición de n2 es independientemente 1, 2 ó 3 y cada aparición de R3 , R4 y R5 es H. En una modalidad adicional, cada aparición de ni es 2.

En una modalidad de Fórmulas 5-13, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2 ó 3, cada aparición de n2 es independientemente 1, 2 ó 3 y cada aparición de R3 , R4 y R5 es H. En una modalidad adicional, cada aparición de ni es 2 y cada aparición de n2 es 1.

En otra modalidad de Fórmulas 5-13, cada aparición de ni es independientemente 1, 2 ó 3 y cada aparición de n2 es independientemente 1, 2 o 3. En una modalidad adicional, al mc wo ajj/cu. ^ ^ µ?? . En aun otra modalidad de Fórmulas 5-13, cada aparición de ni es independientemente 1 o 2 y cada aparición de n2 es independientemente 1, 2, 3, 4 o 5. En una modalidad adicional, cada aparición de RAA. es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos .

En una modalidad de Fórmulas 5-13, cada aparición de ni es independientemente 0, 1 o 2, cada aparición de n2 es independientemente 1 o 2 y cada aparición de R3 es H. En una modalidad adicional, al menos una aparición de R4 es \—OH En otra modalidad de Fórmulas 5-13, cada aparición de ni es independientemente 0, 1 o 2, cada aparición de n2 es independientemente 1 o 2 y cada aparición de R3 es H. En una modalidad adicional, al menos una aparición de R4 es |—NHR3 En una modalidad preferida de las Fórmulas 5-13, el resto de profármaco de la presente invención tiene uno o dos aminoácidos (es decir, n2 es 1 o 2) . En una modalidad, cada aparición de ni es independientemente 1 o 2 mientras que cada aparición de n2 es independientemente 1, 2 ó 3.

En una modalidad preferida de Fórmulas 5-13, cada aparición de n2 es independientemente 1, 2 ó 3 mientras que cada aparición de R3 , R4 y R5 es H. En otra modalidad, cada aparición de n2 es 1. En aun otra modalidad de Fórmulas 5-13, cada aparición de n2 es 2. En aun otra modalidad de las Fórmulas 5-13, cada aparición de n2 es independientemente 1 o 2 y cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos .

En aun otra modalidad de la invención, se proporcionan fármacos de Fórmulas 14-16. En estas modalidades, cada aparición de R3 , RAA y n2 se define como se establece para la Fórmula 1. A los efectos de aclarar, el átomo de oxígeno fenólico de galantamina unido al resto de profármaco se dibuja como -01-.

Fórmula 14 Fórmula 15 Fórmula 16 En una modalidad de Fórmula 14-16, cada aparición de R3 es H y cada aparición de n2 es independientemente 1, 2 ó 3. En una modalidad adicional, cada aparición de n2 es 2.

En otra modalidad de Fórmulas 14-16, cada aparición de n2 es independientemente 1, 2 ó 3. En una modalidad adicional, cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos .

En otra modalidad de Fórmulas 14-16, cada aparición de n2 es independientemente 1 o 2 y R3 es H.

En una modalidad preferida de Fórmulas 14-16, el resto de profármaco de la presente invención tiene uno o dos aminoácidos (es decir, n2 es 1 o 2) .

En una modalidad preferida de Fórmulas 14-16, cada aparición de n2 es 1. En aun otra modalidad de Fórmulas 14-16, cada aparición de n2 es 2. En aun otra modalidad de las Fórmulas 14-16, cada aparición de n2 es independientemente 1 o 2 y cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos .

Aun otras modalidades de la presente invención se refieren a profármacos de galantamina que incluyen dos restos de profármaco. Por ejemplo, en una modalidad, la presente invención se refiere a un profármaco con dos restos de ácido dicarboxílico, mostrado a continuación en las Fórmulas 17-25. En estas modalidades, cada aparición de R3, R4, R5, RAA, ni y n2 se define como se establece para la Fórmula 1. A los efectos de aclarar, el átomo de oxígeno fenólico de galantamina unido al resto de profármaco se dibuja como -01- .

Fórmula 17 Fórmula 18 Fórmula 19 Fórmula 20 Fórmula 21 Fórmula 22 Fórmula 23 Fórmula 24 Fórmula 25 En una modalidad de Fórmulas 17-25, al menos una aparición de cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4. En una modalidad adicional, al menos una aparición de R3 es H y al menos una aparición de n2 es independientemente 1, 2 ó 3.

En una modalidad de Fórmulas 17-25, al menos una aparición de ni es independientemente 0, 1, 2 ó 3. En una modalidad adicional, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2 ó 3 mientras que cada aparición de R3 , R4 y R5 es hidrógeno.

En una modalidad de Fórmulas 17-25, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2 o 3 y cada aparición de n2 es independientemente 1, 2 o 3 y cada R3 , R4 y R5 es H. En una modalidad adicional, cada aparición de ni es 2.

En una modalidad de Fórmulas 17-25, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2 o 3, cada aparición de n2 es independientemente 1, 2 o 3 y cada aparición de R3 , R4 y R5 es H. En una modalidad adicional, cada aparición de ni es 2.

En una modalidad de Fórmulas 17-25, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2 o 3, cada aparición de n2 es independientemente 1, 2 o 3 y cada aparición de R3 , R4 y R5 es H. En una modalidad adicional, cada aparición de ni es 2, n2 es 1.

En otra modalidad de Fórmulas 17-25, cada aparición de ni es independientemente 1, 2 o 3 y cada aparición de n2 es independientemente 1, 2 o 3. En una modalidad adicional, al . . , -O menos una aparición de R4 es . En aun otra modalidad de Fórmulas 17-25, cada aparición de ni es independientemente 1 o 2 y cada aparición de n2 es independientemente 1, 2, 3, 4 o 5. En una modalidad adicional, cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos .

En una modalidad de Fórmulas 17-25, cada aparición de ni es independientemente 0, 1 o 2, cada aparición de n2 es independientemente 1 o 2 y cada aparición de R3 es H. En una modalidad adicional, al menos una aparición de R4 es En otra modalidad de Fórmulas 17-25, cada aparición de ni es independientemente 0, 1 o 2, cada aparición de n2 es independientemente 1 o 2 y cada aparición de R3 es H. En una modalidad adicional, al menos una aparición de R4 es |— NHR3 En una modalidad preferida de Fórmulas 17-25, el resto de profármaco de la presente invención tiene uno o dos aminoácidos (es decir, cada aparición de n2 es 1 o 2) . En una modalidad, cada aparición de ni es independientemente 1 o 2 mientras que cada aparición de n2 es independientemente 1, 2 ó 3.

En una modalidad preferida de Fórmulas 17-25, cada aparición de n2 es independientemente 1, 2 ó 3 mientras que cada aparición de R3 , R4 y R5 es H. En otra modalidad, al menos una aparición de n2 es 1. En aun otra modalidad de Fórmulas 17-25, cada aparición de n2 es 2. En aun otra modalidad de Fórmulas 17-25, al menos una aparición de n2 es 1 o 2 y cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos .

En otra modalidad, la presente invención se refiere a un profármaco con dos restos de profármacos -un profármaco de ácido dicarboxílico con al menos un resto de carbamato, como se establece en las Fórmulas 26-34, mostradas a continuación. Para las Fórmulas 26-34, cada aparición de R3 , R4 , R5, RAA, ni y n2 se define como se establece para la Fórmula 1.

Fórmula 26 Fórmula 27 Fórmula 28 Fórmula 32 Fórmula 33 Fórmula 34 En aun otra modalidad de la invención, se proporcionan fármacos de Fórmulas 35-46 como se muestran a continuación. Para las Fórmulas 35-46, independientemente RAA, R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , X, X', Y, Cy, ni, n3 , n4 y n5 se definen como se establece para la Fórmula 1.

Fórmula 35 Fórmula 36 Fórmula 39 Fórmula 40 Fórmula 45 Fórmula 46 En una modalidad de Fórmulas 35-46, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4. En una modalidad adicional, cada aparición de R3, R4, R5, R6 y R7 es H y cada aparición de n3 es independientemente 0 ó 1.

En otra modalidad de Fórmulas 35-46, X e X' está ausente, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4. En una modalidad adicional, cada aparición de R3, R4 y R5 es H y n3 es 1 y n4 y n5 es 0.

En aun otra modalidad de Fórmulas 35-46, X está ausente, X' es O, ni es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4. En una modalidad adicional, cada aparición de R3 , R4 y R5 es H y n3 es 1 y n4 es 0 y Cy es arilo.

En otra modalidad de Fórmulas 35-46, X e X' está ausente, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4. En una modalidad adicional, cada aparición de R3 , R4 y R5 es H y n3 es 0 y n4 es 0 y Cy es arilo.

En otra modalidad de Fórmulas 35-46, X está ausente, X' es NH, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4. En una modalidad adicional, cada aparición de R3 , R4 y R5 es H y n3 es 1 y n4 es 0 y Cy es arilo.

En aun otra modalidad de Fórmulas 35-46, X está ausente, X' es NH, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4. En una modalidad adicional, cada aparición de R3 , R4 y R5 es H y n3 es 0 y n4 es 0 y Cy es arilo.

En una modalidad de Fórmulas 35-46, X está ausente, X' es NH, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4. Én una modalidad adicional, cada aparición de R3 , R4 y R5 es H y n3 es 0 y n4 es 0 y Cy es arilo.

En otra modalidad de Fórmulas 35-46, X está ausente, X' es NH, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4. En una modalidad adicional, cada aparición de R3 , R4 y R5 , R6 y R7 es H y n3 es 0 y n4 es 1 y Cy es arilo.

En aun otra modalidad de Fórmulas 35-46, X está ausente, X' es NH, cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4. En una modalidad adicional, cada aparición de R3, R4 y R5 es H y n3 es 0 y n4 es 0 y Cy es heteroarilo.

En aun otra modalidad de la invención, se proporcionan fármacos de Fórmula 47 como se muestra a continuación.

Fórmula 47 Cada aparición de R4 y R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, (N-acetilo) , , un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido.

En el caso de un doble enlace en la cadena de carbono definida por ni, R4 está presente y R5 está ausente en los carbonos que forman el doble enlace.

En la Fórmula 47, cada aparición de ni puede ser independientemente 0, 1, 2 ó 3.

En aun otra modalidad de la invención, se proporcionan profármacos de Fórmula 48 como se muestra a continuación.

Fórmula 48 Cada aparición de R4 y R5 se selecciona H 0 \-OH §-NH 3 ^-N-C-CHj independientemente de hidrógeno, » » (N-acetilo) , , un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido.

R8 es C o N; En el caso de un doble enlace en la cadena, de carbono definida por ni, R4 está presente y R5 está ausente en los carbonos que forman el doble enlace.

En la Fórmula 48, cada aparición de ni puede ser independientemente 0, 1, 2 ó 3.

En aun otra modalidad de la invención, se proporcionan profármacos de Fórmula 49 como se muestra a continuación.

Fórmula 49 Cada aparición de R4 y R5 se selecciona \—OH independientemente de hidrógeno, » , (N-acetilo) , , un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido.

Cada aparición de R9 es independientemente hidrógeno o En el caso de un doble enlace en la cadena de carbono definida por ni, R4 está presente y R5 está ausente en los carbonos que forman el doble enlace.

En la Fórmula 49, cada aparición de ni puede ser independientemente 0, 1, 2 ó 3.

En aun otra modalidad de la invención, se proporcionan profármacos de Fórmula 50 se proporcionan como se muestra a continuación .

Fórmula 50 Cada aparición de R4 y R5 se selecciona H 0 |-OH §- HR3 ^-N-C-CHj independientemente de hidrógeno, » ' , (N-acetilo) , , un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido.

Cada aparición de R8 es independientemente C o N.

RIO es hidrógeno o En el caso de un doble enlace en la cadena de carbono definida por ni, R4 está presente y R5 está ausente en los carbonos que forman el doble enlace.

En la Fórmula 50, cada aparición de ni puede ser independientemente 0, 1, 2 ó 3.

En aun otra modalidad de la invención, se proporcionan profármacos de Fórmula 51, un ejemplo de un éster de galantamina (ácido dicarboxílico PABA) como se muestra a continuación.

Fórmula 51 En la Fórmula 51, n6 es un entero de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 Ó 16.

En aun otra modalidad de la invención, se proporcionan profármacos de Fórmula 52 como se muestra a continuación.

Fórmula 52 Cada aparición de Rll y R12 se selecciona H w \— OH §-NHR3 -N-C-CH independientemente de hidrógeno, (N-acetilo) , , un grupo alquilo sustituido, un grupo alquilo no sustituido, un grupo arilo sustituido o un grupo arilo no sustituido.

Rll y R12 pueden ser independientemente sustituidos de forma geminal o sustituidos de forma vecinal.

En la Fórmula 52, n7 es un entero de O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 Ó 16.

En aun otra modalidad de la invención, se proporcionan profármacos de Fórmula 53 como se muestra a continuación.

Fórmula 53 R13 es hidrógeno, un grupo alquilo sustituido, un grupo alquilo no sustituido.

Z es hidrógeno, , H <? -N-C-R3 (N-acetilo) , , un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido.

En una modalidad, la función fenólica del metabolito 3- OH de la galantamina puede estar enlazado a un aminoácido o péptido por un enlace de éster simple o mediante un puente de ácido dicarboxílico o carbamato tal como un hemi-éster de, por ejemplo, ácido malónico, ácido succínico o ácido glutárico o similar. La modificación química de la función de hidroxilo fenólico en un profármaco sirve específicamente para asegurar una buena biodisponibilidad oral del metabolito.

Por lo tanto, es probable que los profármacos de la presente invención lleven a un mejor cumplimiento del paciente y una mayor capacidad de predicción de la respuesta farmacológica en el paciente y entre los pacientes.

Pese a que los profármacos de galantamina y 3 -OH galantamina representan dos modalidades de la presente invención que ofrecerán las ventajas antes mencionadas, estas ventajas están igualmente disponibles a otros inhibidores de acetilcolinesterasas o sus metabolitos activos con funciones que se pueden derivar. Tales compuestos incluirían, a modo no taxativo, tacrina.

Una modalidad de un éster simple de un único aminoácido del fármaco original sería con un residuo de valina.

Compuesto 1 Tartrato de éster de galantamina- (S) -valina Compuesto 2 Di- rifluoroacetato de éster de galantamina- (S) -valina Compuesto 3 Éster de galantamina acetil- (S) -valina Compuesto 4 Éster de galantamina [glutaril- (S) -leucina] Otras modalidades de profármacos de éster pueden incluir conjugados con isoleucina, fenilalanina y/o leucina.

En algunas modalidades, los conjugados de dipéptido de los ésteres simples del fármaco original incluyen éster de galantamina valina-valina, éster de galantamina isoleucina- isoleucina y éster de galantamina leucina-leucina.

En diversas modalidades, los conjugados de carbamato de un único aminoácido del fármaco original incluyen: Compuesto 5 Compuesto 6 Trifluoroacetato de carbamato de galanta Trifluoroacetato de carbamato de galanta tirosina fenilalamina Compuesto 7 Compuesto 8 Trifluoroacetato de carbamato de galantamina valina Carbamato de galantamina valina (zwitterión) Compuesto 9 Compuesto 10 Metil éster de carbamato de galantamina-(S)-valina de carbamato de galantamina-(S)-fenilalanina Compuesto 1 1 Compuesto 12 Carbamato de galantamina-(S)-fenilalanina TFA de carbamato de galantam¡na-(S)-trlptófano (zwitterión) Compuesto 13 Compuesto 1 Carbamato del ácido para-amino benzoico Carbamato del ácido meta-amino benzoico de galantamína de galantamína Compuesto 1 5 Compuesto 16 Carbamato del ácido para-amino metilbenzoico Carbamato del ácido para-amino nicotinico de galantamína de galantamína Algunos ejemplos de profármacos de carbamato de dipéptido galantamína incluyen galantamína-tirosina- tirosina y galantamína- fenilalanina- fenilalanina .

Los ejemplos no taxativos de profármacos de aminoácidos de galantamína que están unidos a succinilo incluyen galantamína-valina (mostrada a continuación) , glantamina-isoleucina y galantamína- leucina .

Compuesto 17 Trifluoroacetato de éster de galantamína- [succinil- (S) valina] Un raetabolito intermediario de un profármaco de aminoácido o péptido de la presente invención que comprende un puente de succinato (por ej . , el compuesto 17) se muestra a continuación como el compuesto 18. Este metabolito intermediario, el compuesto 18, puede servir como un depósito para la liberación del agente activo, donde el puente de succinato se usa para enlazar un aminoácido o péptido hidrolizable a galantamina o un metabolito de galantamina. En otras palabras, un profármaco de galantamina de la presente invención que utiliza un puente de succinato puede experimentar metabolismo para formar un intermediario de succinil galantamina.

Compuesto 18 Trifluoroacetato de éster de galantamina-succinilo Un metabolito intermediario de un profármaco de aminoácido o péptido de la presente invención que comprende un puente de glutarato se muestra a continuación como el compuesto 19. Este metabolito intermediario, el compuesto 19, puede servir como un depósito para la liberación del agente activo, donde el puente de glutarato se usa para enlazar un aminoácido o péptido hidrolizable a galantamina o un metabolito de galantamina. En otras palabras, un profármaco de galantamina de la presente invención que utiliza un puente de glutarato puede experimentar metabolismo para formar un intermediario de galantamina glutarato. De la misma forma, cualquier profármaco de galantamina de la presente invención que comprende un enlace de puente dicarboxílico a un residuo de aminoácido hidrolizable puede proporcionar el intermediario dicarboxílico de galantamina relacionado.

Compuesto 19 Trifluoroacetato de galantamina-glutarato Los conjugados enlazados por succinil dipéptido de galantamina incluyen, a modo no taxativo, éster de galantamina succinil valina-valina, éster de galantamina succinil isoleucina-isoleucina y éster de galantamina succinil leucina-leucina. Otros conjugados enlazados por succinil dipéptido incluyen, a modo no taxativo, heteropéptidos de leucina, isoleucina y valina.

Los puentes de ácido dicarboxílico alternativos a ácido succínico (que enlazan el fármaco al aminoácido) incluyen, a modo no taxativo, ácidos malónico, glutárico y tartárico. Otros enlaces dicarboxílicos que pueden usarse con la presente invención se proporcionan en las tablas 2 y 3. Además, se pueden emplear los aminoácidos no proteinogénicos tales como para-amino benzoico como en el éster de ácido galantamina glutarilo para-amino benzoico.

Compuesto 20 Trifluoroacetato del éster de PABA de galantamina glutaril Compuesto 21 Trifluoroacetato del éster de PHBA de galantamina glutaril Compuesto 22 Éster del ácido galantamina tereftálico Los conjugados de aminoácidos del metabolito 3 -OH activo pueden incluir los que usan cualquier sitio posible para derivación o ambos sitios, a saber la posición 6 o 3. En cualquiera de las posiciones, o en las dos, los aminoácidos simples o péptidos cortos se pueden conjugar ya sea directamente como ésteres simples o indirectamente, mediante un enlace de carbamato o ácido dicarboxílico .

En una modalidad, el profármaco de 3 -OH galantamina farmacológicamente activo se selecciona de los siguientes: Compuesto 25 Compuesto 26 Ester de O-desmetilgalantamina succinil-(S)-val¡na Ester de O-desmetilgalantamina (S)-valina Compuesto 27 Compuesto 28 Carbamato de desmetilgalantamina 6-0-(S)-t¡ros¡na Ester de des-metilgalantamina 6-0-[succ¡nil-(S)-valina] Profármacos de galantamina Carbamato de O-desmetil galantamina [3-PABA 6- PABA] O-desmetil galantamina [3-succinil PABA éster, 6 PABA carbamato] O-desmetil galantamina 3 [succinil PABA] éster- 6 [succinil PABA] éster O-desmetil galantamina 3- [succinil PABA] éster- 6- [ácido 6-aminonicotínic o] carbamato 8.0 O-desmetil galantamina 3 PABA carbamato-6- [succinil- (S) fenilalanina] I O-desmetil galantamina 3- (S) -valina carbamato-6 - [succinil- (S) - fenilalanina] éster O-desmetil galantamina 3 [succinil- (S) fenilalanina] éster -6- [succinil- (S) fenilalanina] éster Ventajas de los compuestos de la invención Sin pretender limitarse por ninguna teoría en particular, los vómitos asociados con la galantamina se pueden mediar por una acción local directa dentro del tracto gastrointestinal (GI) . Se cree que tales efectos son, en gran medida, el resultado de una acción colinérgica directa sobre el intestino luego de la ingesta oral de galantamina, donde un estudio previo muestra una acción directa de galantamina en el músculo liso gastrointestinal aislado (Turiiski et ál . (2004) . Eur. J. Pharmacol. 13, 233-239) . La evidencia adicional para un efecto local directo de galantamina vino de un estudio por Leonard, donde las dosis orales e intranasales de galantamina se compararon con respecto a su potencial emético en un modelo de hurón (Leonard et ál . (2007) . Int J. Pharmaceutics 335, 138-146) . Pese a que se lograron niveles sistémicos mucho más altos del fármaco luego de la dosificación intranasal, la incidencia de los vómitos era mucho mayor luego de la dosificación oral con galantamina.

Las concentraciones locales de galantamina dentro del estómago que siguen una dosis típica de 24 mg (~200-400 µ?) sustancialmente exceden la IC50 para la inhibición de acetilcolinesterasa (0.35 µ?) . Por lo tanto, se inhibirán las acetilcolinesterasas secretadas en el intestino, lo que llevará a la elevación local de acetilcolina y los consiguientes efectos colinomiméticos sobre el intestino. Evidencia adicional de los efectos locales de galantamina dentro del tracto GI proviene de la observación de que la galantamina y la rivastigmina (otro AChEI) administradas de forma transdérmica están asociadas con una incidencia reducida de vómitos (publicación de patente estadounidense No. 2007/0104771 y Yang et ál. Drug (2007) . CNS 21, 957-965) .

Un profármaco de galantamina inactivado de forma transitoria puede representar un medio alternativo para minimizar el efecto directo del fármaco sobre el intestino. Tal profármaco puede impedir el contacto directo del fármaco activo con el intestino y por lo tanto debería minimizar la posibilidad de causar náuseas, vómitos y otros efectos GI adversos. Luego de la absorción oral del profármaco y la escisión del resto del profármaco, la galantamina estaría disponible para la acción sistémica.

Sin pretender limitarse a ninguna teoría en particular, se cree que la porción de péptido o aminoácido de los profármacos de galantamina y/o 3-OH-hidroxi galantamina pueden explotar el trasportador di y tripéptido inherente Peptl dentro del tracto digestivo para lograr la absorción. De manera alternativa, otros transportadores pueden estar implicados tales como fluoresceína/nateglinida cuando el resto de conjugación es un ácido carboxílico aromático tal como ácido paraaminobenzoico . Una vez absorbidos, estos profármacos preferidos se someten a hidrólisis liberando el fármaco activo a la circulación sistémica. Evitar el contacto directo entre el fármaco activo y la pared intestinal minimiza el riesgo de vómitos mientras que la absorción asistida del profármaco por el Peptl asegura niveles más coherentes de fármaco en plasma. En el caso de los profármacos de 3-hidroxi galantamina, tales compuestos evitan el mecanismo común de eliminación de CYP2D6 expresado polimórficamente de galantamina lo que lleva a niveles en plasma más reproducibles en toda la población de pacientes. Además, los profármacos del fármaco o sus metabolitos activos también tienen el potencial de sostener concentraciones plasmáticas como resultado de la generación continuada del principal activo de su forma inactivada.

Usos de los compuestos de la invención En una modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar un trastorno en un sujeto que lo necesita con galantamina. El método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de un profármaco dé galantamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que lo necesita, donde el fármaco de galantamina consta de galantamina o su metabolito 3 -OH unido covalentemente a un aminoácido o péptido de 2-9 aminoácidos de longitud. El trastorno puede ser uno que se pueda tratar con galantamina. Por ejemplo, el trastorno puede ser un trastorno de la memoria o el conocimiento (por ej . , enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia inducida por infección) . En una modalidad adicional, el profármaco de galantamina tiene un segundo resto de profármaco.

En una modalidad, se proporciona un método para mejorar la función de la memoria y/o cognitiva en un sujeto que lo necesita. El método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de un profármaco de galantamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que lo necesita, donde el fármaco de galantamina consta de galantamina o su metabolito 3 -OH unido covalentemente a un aminoácido o péptido de 2-9 aminoácidos de longitud. En una modalidad adicional, el profármaco de galantamina tiene un segundo resto de profármaco.

En otra modalidad de la invención, los profármacos de galantamina proporcionados en la presente otorgan el beneficio de reducir los efectos secundarios GI adversos, incluyendo náuseas y vómitos, asociados con la ingesta oral del compuesto original. El método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de un profármaco de galantamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición del mismo, a un sujeto que lo necesita, donde el profármaco de galantamina consta de galantamina o su metabolito 3 -OH enlazado covalentemente a un aminoácido o péptido de 2-9 aminoácidos de longitud y donde, tras la administración oral, el profármaco o sal farmacéuticamente aceptable minimiza los efectos secundarios gastrointestinales que generalmente se ven luego de la administración oral de la galantamina no enlazada o los previene completamente. En una modalidad adicional, el profármaco de galantamina de la presente invención tiene dos restos de profármacos.

En aun otra modalidad de la invención, los profármacos de aminoácido y péptido de la presente invención mejoran el perfil f rmacocinético total y la uniformidad de logro de concentraciones plasmáticas terapéuticas de la galantamina, en comparación con la administración de galantamina en si misma .

En una modalidad adicional, se proporciona un método para sostener concentraciones de fármaco plasmáticas y por lo tanto reducir la frecuencia de dosificación y por consiguiente mejorar el cumplimiento del paciente. El sostenimiento o mantenimiento de las concentraciones de fármaco en plasma puede dar como resultado menos administraciones diarias del profármaco de galantamina, limitando así la exposición diaria del tracto GI a la galantamina o el profármaco de galantamina. Una exposición menor que diaria del tracto GI a galantamina o el profármaco de galantamina puede dar como resultado menos efectos secundarios de GI con menos vómitos o diarrea y una disponibilidad de fármaco más consistente, lo que asegura una menor pérdida de fármaco involuntaria y por lo tanto una mayor consistencia en los niveles sanguíneos. Esto debería llevar a mejoras en el cumplimiento de los pacientes. El sostenimiento o mantenimiento de niveles sanguíneos en una característica o atributo importante de los profármacos de galantamina de la presente invención, lo que permite la generación, conversión o liberación prolongada de galantamina o un metabolito activo de galantamina, o un metabolito activo de un profármaco de galantamina a partir de un depósito de profármaco. La forma activa se libera a la sangre para lograr niveles plasmáticos sostenidos de la galantamina o el metabolito activo. T>50%Cmáx, el tiempo o período para el cual la concentración de fármaco en plasma permanece en 50% de la concentración máxima o más, es una medición útil del sostenimiento o mantenimiento de los niveles sanguíneos.

El depósito del cual se libera la forma activa del fármaco comprende el profármaco completo o un metabolito intermediario (por ej . , Compuestos 18 y 19) . La proporción de profármaco a metabolito intermediario variará dependiendo de la identidad del profármaco particular.

Sin pretender limitarse a ninguna teoría, se cree que la presente invención puede incluir la formación de un metabolito de profármaco antes de la formación del fármaco original tras la administración a un paciente. El metabolito del profármaco se puede acumular como para formar un depósito en el flujo sanguíneo. El metabolito del profármaco puede entonces metabolizarse adicionalmente para formar la molécula original a una tasa específica relacionada con la desaparición del compuesto original. El depósito en el flujo sanguíneo del paciente puede permitir un T>50%Cmáx que es mayor al obtenido con una dosis equivalente del fármaco original, lo que permite la generación constante del fármaco original como lo requiere el paciente. En una modalidad de la presente invención, el aumento en el T>50%Cmáx es igual o mayor a 100% del obtenido con la administración de una dosis equivalente del fármaco original. En otra modalidad de la presente invención, el T>50%Cmáx es entre alrededor de 100% y alrededor de 300% del obtenido con la administración de una dosis equivalente del fármaco original.

En aun otra modalidad, se proporciona un método para reducir la variabilidad inter o intra- sujeto de los niveles de galantamina en suero. El método comprende la administración a un sujeto o grupo de sujetos que lo necesitan, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un profármaco de galantamina de la presente invención (por ej . , un profármaco de Fórmula 1) , una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición del mismo, donde el profármaco de galantamina consta de galantamina o su metabolito 3 -OH covalentemente enlazado a un aminoácido o péptido de 2-9 aminoácidos de longitud. El trastorno puede ser uno que se pueda tratar con galantamina.

Derivados de sales y solvatos de los compuestos de la invención Los métodos de la presente invención abarcan también el uso de sales o solvatos, de los profármacos de galantamina/3 -OH galantamina descritos en la presente, por ejemplo sales de los profármacos de Fórmulas 1-53 proporcionados anteriormente. En diversas modalidades, la invención descrita en la presente pretende abarcar todas las sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos de galantamina/3 -OH galantamina y, específicamente, todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmulas 1-53.

Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable de un profármaco de galantamina usado en la puesta en práctica de la presente invención se prepara mediante la reacción del profármaco con un ácido deseado según corresponda. Esto podría implicar de manera alternativa hacer una sal de la función fenólica libre o la función carboxílica en el caso de profármacos de éster puenteados por carbamato y ácido dicarboxílico . La sal puede precipitarse a partir de la solución y recogerse mediante filtración o puede recuperarse por evaporación del solvente. Por ejemplo, una solución acuosa de un ácido tal como ácido clorhídrico se puede agregar a una suspensión acuosa del profármaco y la mezcla resultante puede evaporarse a sequedad (liofilizarse) para obtener la sal de adición ácida como un sólido. De manera alternativa, el profármaco se puede disolver en un solvente adecuado, por ejemplo un alcohol tal como isopropanol y el ácido se puede agregar en el mismo solvente o en otro solvente adecuado. La sal de adición ácida resultante luego se puede precipitar directamente o mediante adición de un solvente menos polar tal como diisopropil éter o hexano y se aisla por filtración.

Las sales de adición ácidas de los profármacos se pueden preparar poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de forma convencional. La forma de base libre se puede volver a generar poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de forma convencional. Las formas de base libre difieren un poco de sus formas de sal correspondientes en algunas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero de lo contrario las sales equivalen a su base libre correspondiente a los efectos de la presente invención.

Las sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables de esos profármacos que contienen una función ácida (ácido carboxílico o fenol) se pueden formar con metales o aminas, tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Los ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Los ejemplos de aminas adecuadas son ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina y N-metilglucamin .

Las sales de adición básicas de los compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de forma convencional. La forma de ácido libre se puede volver a generar poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre.

Los compuestos útiles en la puesta en práctica de la presente invención del metabolito 3 -OH pueden tener un centro básico y uno ácido y por lo tanto pueden estar en forma - de zwiteriones .

Las sales del nitrógeno de azepina básica incluirían, a modo no taxativo, un intervalo de diferentes lipofilicidades , por ej . , TFA, HBr, HC1, tartrato, maleato, tosilato (ácido toluensulfónico) camsilato (ácido canforsulfónico) y napsilato (ácido naftalensulfónico) .

Los expertos en la técnica de química orgánica comprenderán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos, es decir, solvatos con solventes donde se hacen reaccionar o a partir de donde se precipitan o cristalizan, por ej . , hidratos con agua. Las sales de los compuestos útiles en la presente invención pueden formar solvatos tales como hidratos útiles en la misma. Los métodos para la preparación de solvatos son conocidos en la técnica (véase, por ej . , Brittain, Polymorphism in Pharmaceutical solids. Marcel Decker, Nueva York, 1999.). Los compuestos útiles para la puesta en práctica de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales y, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes individuales, también pueden tener isómeros geométricos.

Composiciones farmacéuticas de la invención Si bien es posible que, para usarse en los métodos de la invención, el profármaco se pueda administrar como el principio activo, es preferible presentar el ingrediente activo en una formulación farmacéutica, por ej , donde el agente está mezclado con un portador farmacéuticamente aceptable seleccionado con respeto a la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica estándar.

Las formulaciones de la invención pueden ser formas de dosificación de liberación inmediata, es decir, formas de dosificación que liberan el profármaco en el sitio de absorción inmediatamente o formas de dosificación de liberación controlada, es decir, formas de dosificación que liberan el profármaco durante un período de tiempo predeterminado. Las formas de dosificación de liberación controlada pueden ser de cualquier tipo convencional, por ej . , como formas de dosificación de difusión controlada tipo depósito o matriz; formas de dosificación de disolución controlada de matriz, encapsuladas o gastrorresistentes o formas de dosificación osmóticas. Las formas de dosificación de tales tipos se describen, por ejemplo, en The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición, 2000, pp. 858-914. Las formulaciones de la presente invención se pueden administrar de una a seis veces por día, dependiendo de la forma de dosificación y la dosificación.

Es probable que la absorción de profármacos de aminoácido y péptido de galantamina/3 -OH galantamina actúen mediante un transportador activo tal como Peptl . Se cree que este transportador está en gran medida limitado al tracto GI superior y por lo tanto puede restringir la utilidad de las formulaciones de liberación sostenida convencionales para la absorción continuada en toda la longitud del tracto GI . Para aquellos profármacos de galantamina/3 -OH galantamina que no dan como resultado niveles sostenidos de fármaco en plasma debido a la generación sistémica continua de ingrediente activo a partir de un "depósito" de profármaco en plasma, puede ser útil una formulación que se retenga en el tracto gastrointestinal o en la mucosa análoga a las usadas en los productos de metformina tales como metformina Glumetz® o metformina Gluphage XR® . El primero explota un sistemas de administración de fármaco conocido como tecnología Gelshield Diffusion™ mientras que el segundo usa un sistema de administración llamado Acuform™. En ambos casos, el concepto es ralentizar la administración del fármaco en el íleo maximizandp el período durante el cual la absorción tiene lugar y prolongando de forma eficaz los niveles de fármaco en plasma. Otros sistemas de administración de fármaco que logran una progresión retrasada en el tracto GI también pueden ser valiosos.

Para los profármacos de galantamina/3 -OH galantamina que no requieren la sofisticación de los sistemas de administración antes mencionados, deberían ser adecuadas las formulaciones convencionales como se describen a continuación .

De manera alternativa, otros transportadores pueden estar implicados tales como fluoresceína/nateglinida cuando el resto de conjugación es un ácido carboxílico aromático tal como ácido paraaminobenzoico .

En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo (es decir, un profármaco de galantamina o 3 -OH galantamina) o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ej . , una sal o solvato) del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. En particular, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un profármaco de la presente invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

Para los métodos de la invención, el profármaco empleado en la presente invención se puede usar en combinación con otras terapias y/o agentes activos. Por consiguiente, la presente invención proporciona, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto útil en la puesta en práctica de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, un segundo agente activo y, opcionalmente , un portador farmacéuticamente aceptable.

Cuando se combinan en la misma formulación se comprenderá que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y con los otros componentes de la formulación. Cuando se formulan de forma separada, se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, convenientemente de la forma conocida en la técnica para tales compuestos.

Los profármacos usados en la presente se pueden formular para la administración en cualquier forma conveniente para usarse en medicina humana o veterinaria y la invención por lo tanto incluye dentro de su alcance, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención adaptado para usarse en medicina humana o veterinaria. Tales composiciones pueden presentarse para usarse en forma convencional con la ayuda de uno o más portadores adecuados . Los portadores aceptables para uso terapéutico son conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit, 1985) . La elección de portador farmacéutico se puede seleccionar con respecto a la vía de administración deseada y práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender, además del portador cualquiera de aglutinante (s) , lubricante (s) , agente (s) de suspensión, agente (s) de recubrimiento y/o agente (s) solubilizantes .

En la composición farmacéutica se pueden proporcionar conservantes, estabilizadores, tintes y saporificantes . Los ejemplos de conservantes incluyen benzoato de sodio, ácido ascórbico y ásteres de ácido p-hidroxibenzoico . También se pueden usar antioxidantes y agentes de suspensión.

Los compuestos usados en la invención se pueden moler usando procedimientos de molienda conocidos tales como molienda húmeda para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanoparticuladas ) de los compuestos se pueden preparar mediante procesos conocidos en la técnica, por ejemplo véase, solicitud internacional de patente No. O 02/00196 (SmithKline Beecham) .

Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención se pretenden para la administración oral (por ej . , como un comprimido, sobrecito, cápsula, pastilla, pildora, bolo, polvo, pasta, gránulos, balas o preparaciones de premezcla, óvulo, elíxir, solución, suspensión, dispersión, gel, jarabe o como una solución que se puede ingerir) . Además, los compuestos pueden estar presentes como un polvo seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso, opcionalmente con agentes saporíferos y colorantes. Las composiciones sólidas y líquidas se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. Tales composiciones también pueden contener uno o más portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden estar en forma sólida o líquida.

Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar oralmente en una formulación a base de agua o solución acuosa. En otras modalidades, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar oralmente en una formulación a base de aceite. Una ventaja posible de una formulación a base de aceite es preservar la integridad del profármaco particularmente mientras permanece en el tracto GI .

Las dispersiones se pueden preparar en un intermedio o portador líquido, tal como glicerina, polietilenglicoles líquidos, aceites de triacetina y mezclas de los mismos. El intermedio o portador líquido puede ser un solvente o medio de dispersión líquido que contiene, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ej . , glicerol, propilenglicol o similares) , aceites vegetales, ésteres de glicerina no tóxicos y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, mediante la generación de liposomas, administración de un tamaño de partícula adecuado en el caso de dispersiones o mediante la adición de tensioactivos .

Los comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico y glicina, desintegrantes tales como almidón (preferentemente almidón de maíz, papa o tapioca), glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio y algunos silicatos complejos y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , sucrosa, gelatina y acacia.

Además, se pueden incluir agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.

Los ejemplos de desintegrantes farmacéuticamente aceptables para las composiciones orales útiles en la presente invención incluyen, a modo no taxativo, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina, alginatos, resinas, tensioactivos, composiciones efervescentes, silicatos de aluminio acuoso y polivinilpirrolidona reticulada.

Los ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables para las composiciones orales útiles en la presente incluyen, a modo no taxativo, acacia, derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o hidorxietilcelulosa; gelatina, glucosa, dextrosa, xilitol, polimetacrilatos , polivinilpirrolidona, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, silicato de magnesio y aluminio, polietilenglicol o bentonita.

Los ejemplos de rellenos farmacéuticamente aceptables para las composiciones orales útiles en la presente incluyen, a modo no taxativo, lactosa, anhidrolactosa, monohidrato de lactosa, sucrosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón, celulosa (particularmente celulosa microcristalina) , sulfato de calcio, carbonato de calcio y fosfato de calcio dihidro o anhidro .

Los ejemplos de lubricantes farmacéuticamente aceptables útiles en las composiciones de la invención incluyen, a modo no taxativo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, polímeros de óxido de etileno, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, oleato de sodio, estearil fumarato de sodio y dióxido de silicio coloidal .

Los ejemplos de odorizantes farmacéuticamente aceptables adecuados para la composición oral incluyen, a modo no taxativo, aromas sintéticos y aceites aromáticos orales tales como extractos de aceites, flores, frutas (por ej . , banana, manzana, guinda, durazno) y combinaciones del mismo y aromas similares. Su uso depende de muchos factores, donde el más importante es la aceptabilidad organoléptica para la población que tomará las composiciones farmacéuticas.

Los ejemplos de tintes farmacéuticamente aceptables adecuados para las composiciones orales incluyen, a modo no taxativo, tintes sintéticos y naturales tales como dióxido de titanio, beta-caroteno y extractos de piel de pomelo.

Los ejemplos de recubrimientos farmacéuticamente aceptables útiles para las composiciones orales, típicamente usados para facilitar la ingesta, modificar las propiedades de liberación, mejorar la apariencia y/o enmascarar el sabor de las composiciones incluyen, a modo no taxativo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y copolímeros de acrilato-metacrilato.

Los ejemplos de adecuados de endulzantes farmacéuticamente aceptables para la composición oral incluyen, a modo no taxativo, aspartamo, sacarina, sacarina sódica, ciclamato de sodio, xilitol, manitol, sorbitol, lactosa y sucrosa.

Los ejemplos de amortiguadores farmacéuticamente aceptables útiles en la presente incluyen, a modo no taxativo, ácido cítrico, citrato de sodio, bicarbonato de sodio, fosfato de sodio dibásico, óxido de magnesio, carbonato de calcio e hidróxido de magnesio.

Los ejemplos adecuados de tensioactivos farmacéuticamente aceptables útiles en la presente incluyen, a modo no taxativo, laurilsulfato de sodio y polisorbatos .

También pueden utilizarse composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una. celulosa, azúcar de leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para las suspensiones y/o elíxires acuosos, el agente se puede combinar con diversos agentes endulzantes o saporificantes , colorantes o tintes, con agentes de emulsificación y/o suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina y combinaciones de los mismos.

Los ejemplos adecuados de conservantes farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo no taxativo, diversos agentes antibacteriales y antifúngicos tales como solventes, por ejemplo etanol, propilenglicol, alcohol bencílico, clorobutanol , sales de amonio cuaternario y parabenos (tales como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, etc.).

Los ejemplos adecuados de estabilizantes y antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo no taxativo, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) , tiourea, tocoferol y butilhidroxianisol .

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener de 0.01 a 99% en peso por volumen de los profármacos abarcados por la presente invención.

Dosificaciones Los pacientes adecuados a ser tratados de acuerdo con los métodos de la invención incluyen cualquier humano o animal que necesita tal tratamiento. Los métodos para el diagnóstico y la evaluación clínica de la enfermedad de Alzheimer son conocidos en la técnica. Por lo tanto, se encuentra dentro de la experiencia del practicante en la técnica (por ej . , doctor o veterinario) determinar si un paciente necesita tratamiento. El paciente es preferentemente un mamífero, más preferentemente un humano, pero puede ser cualquier animal, incluyendo un animal de laboratorio en el contexto de un ensayo clínico o experimento de análisis o actividad que emplea un modelo animal. Por lo tanto, como lo comprenderá fácilmente un experto en la técnica, los métodos y composiciones de la presente invención son particularmente adecuados para la administración a cualquier animal, particularmente un mamífero e incluyendo, pero de ninguna forma a modo taxativo, animales domésticos, tales como sujetos felinos o caninos, animales de granja, tales como, a modo no taxativo, sujetos bovinos, equinos, caprinos, ovinos y porcinos, animales de investigación, tales como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos, etc., especies aviares, tales como gallinas, pavos, pájaros cantores, etc.

Típicamente, un médico determinará la dosificación real que será más adecuada para un sujeto individual. El nivel de dosificación y la frecuencia de dosificación específicos para cualquier individuo particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármaco, la gravedad de la afección particular y el individuo que se somete a terapia.

En una modalidad, una cantidad diaria eficaz de un profármaco de galantamina (expresada como una base libre de galantamina) es de 1 mg a 1000 mg, preferentemente de 1 mg a 100 mg . Por ejemplo, los profármacos abarcados por la presente invención se pueden formular en una forma de dosificación que contiene de alrededor de 20 mg a alrededor de 80 mg del profármaco por dosis unitaria. En una modalidad preferida, una cantidad diaria eficaz de los profármacos de galantamina es de 40 a 80 mg. 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ó 100 mg del profármaco por dosis unitaria. En otra modalidad, la forma de dosificación contiene de 15, 25, 75, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 ó 1000 mg del profármaco por dosis unitaria.

En una modalidad, una cantidad diaria eficaz de un profármaco de metabolito activo, expresado como una base libre de 3-OH galantamina, 3-OH galantamina es de 1 mg a 300 mg, preferentemente de 1 mg a 30 mg. Por ejemplo, los profármacos abarcados por la presente invención se pueden formular en una forma de dosificación que contiene de alrededor de 5 mg a alrededor de 30 mg del profármaco por dosis unitaria. En otro ejemplo, los profármacos abarcados por la presente invención se pueden formular en una forma de dosificación que contiene de alrededor de 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275 o 300 mg del profármaco por dosis unitaria. En una modalidad preferida, una cantidad eficaz de los profármacos de fórmulas 1-53 es de alrededor de 5 a alrededor de 15 mg.

Dependiendo de la gravedad del deterioro cognitivo a ser tratado, una dosificación terapéuticamente eficaz y segura adecuada, como se puede determinar dentro de la experiencia en la técnica y sin experimentación indebida, se puede administrar a los sujetos. Para la administración oral a humanos, el nivel de dosificación diaria del profármaco puede estar en dosis únicas o divididas. La duración de tratamiento se puede determinar por un experto en la técnica y debería reflejar la naturaleza de la afección y/o la velocidad y grado de respuesta terapéutica al tratamiento.

En los métodos para tratar la afección, los profármacos abarcados por la presente invención se pueden administrar junto con otras terapias y/o en combinación con otros agentes activos. Por ejemplo, los profármacos abarcados por la presente invención se pueden administrar a un paciente en combinación con otros agentes activos en la gestión dé la enfermedad de Alzheimer. En tales terapias de combinación, los profármacos abarcados por la presente invención se pueden administrar antes, junto con o luego de la otra terapia y/o agente activo.

En los casos en que los profármacos abarcados por la presente invención se administran junto con otro agente activo, los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar consecutiva o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas por cualquier vía conveniente. Cuando la administración es consecutiva, tanto los profármacos abarcados por la presente invención o el segundo agente activo se pueden administrar primero. Por ejemplo, en el caso de una terapia de combinación con otro agente activo, los profármacos abarcados por la presente invención se pueden administrar consecutivamente en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos. Cuando la administración es simultánea, la combinación se puede administrar en la misma composición farmacéutica o en composiciones farmacéuticas diferentes. Por ejemplo, los profármacos abarcados por la presente invención y otro agente activo se pueden administrar de forma sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula o comprimido que tiene una proporción fija de estos agentes o en múltiples cápsulas o comprimidos separados para cada agente.

Cuando los profármacos abarcados por la presente invención se usan en combinación con otro agente activo en los métodos para tratar el dolor, la dosis de cada compuesto puede diferir de la que se usa cuando el compuesto se usa solo. Las dosificaciones apropiadas serán fácilmente comprendidas por los expertos en la técnica.

¦ Ejemplos La presente invención se ilustra adicionalmente mediante referencia a los siguientes Ejemplos. Sin embargo, cabe destacar que estos Ejemplos, al igual que las modalidades descritas anteriormente son ilustrativos y no se deben considerar como que limitan el alcance posibilitado de la invención de forma alguna.

Procedimientos de síntesis general Un aminoácido o péptido activado, tal como BOC-(S)-valina, se puede agregar a la galantamina o 3-OH galantamina, en presencia de DCC y DMAP . Luego de un paso de cromatografía, el profármaco de galantamina se puede desproteger con ácido trifluoroacético . Luego se puede formar una sal del profármaco, por ejemplo, mediante la adición de una solución de ácido tartárico en metanol al profármaco.

Los ejemplos 1-6 demuestran el esquema general de la unión covalente de galantamina a una variedad de restos químicos que da como resultado diferentes modalidades de la presente invención. A partir de esta descripción, un experto en la técnica será capaz de sintetizar modalidades adicionales de la presente invención usando reacciones de síntesis química orgánica estándar como se describe en la presente.

Ejemplo 1 - Síntesis de Tartrato de éster de galantamina- (S) -valina La síntesis del tartrato de éster de galantamina- (S) -valina se realizó como se muestra en el Esquema 1.

Esquema 1 - Vía sintética para el Tartrato de galantamina- (S) -valina 6-0-éster La galantamina se acopló con BOC- (S) -valina en presencia de diciclohexilcarbodiimida (DCC) en diclorometano y la reacción se catalizó mediante N, -dimetilaminopiridina (DMAP) . La reacción dio un rendimiento del 89% del éster en muy buena pureza luego de la cromatografía. La desprotección de TFA con un tiempo de reacción muy corto de solo 5 minutos proporcionó ditrifluoroacetato de éster de galantamina- (S) -valina, que se neutralizó mediante extracción a partir de bicarbonato de sodio acuoso en diclorometano.

La base libre de diamina resultante se disolvió en tetrahidrofurano y se trató con una solución de ácido L-tartárico en metanol . El compuesto necesario se cristalizó inmediatamente y se recogió por filtración, se lavo y se secó al vacío. El análisis por HPLC acusó un 96% de pureza y el análisis por CHN mostró que el producto era un monohidrato . Espectro 1H NMR (DMS0-d6) 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, ArH) , 6.58 (d, J = 8.1 Hz , 1 H, ArH), 6.42 . (d, J = 10.5 Hz, 1 H, alqueno H) , 5.80 (cuarteto, J = 5.1 Hz, 1 H, alqueno H) , 5.29 (amplio s, 1 H, CH-O.CO), 4.51 (amplio s, 1 H, valina a-CH) , 4.17 + 3.64 (sistema AB, J = 14.7 Hz, ArCH2N) , 3.98 (s, 2 H, 2 x tartrato CH) , 3.72 (s, 3 H, ArOCH3), 3.45 (m, 1 H, CH-O-Ar) , 3.29 (m, 1 H, 0.5 x CH2N) , 2.98 (m, 1 H, 0.5 x CH2N) , 2.5 - 2.0 (m, 4 H, 1.5 x CH2 + valina ß-CH) , 2.30 . (m, 3 H, NCH3 ) , 1.56 (d, 1 H, J = 13.2 Hz, 0.5 x CH2), 0.92 (t, J = 7.7 Hz , 6 H, 2 x valina CH3 ) .

Ejemplo 2 - Síntesis de Trifluoroacetato de éster de galantamina- (S) -valina La síntesis de trifluoroacetato de éster de galantamina- (S) -valina se realizó como se muestra en el Esquema 1.

Esquema 2: Vía sintética de trifluoroacetato de éster de galantamina- (S) -valina Espectro 1H NMR (DMS0-d6) 8.33 (amplio s, 3 H, NH3+) , 6.89 (d, J = 8.1 Hz , 1 H, ArH) , 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, ArH) , 6.52 (ra, 1 H, alqueno H) , 5.90 (m, 1 H, alqueno H) , 5.38 (amplio s, 1 H, CH-O.CO), 4.9 - 4.2 (m, 4 H, CH-O-Ar + valina a-CH + ArCH2N) , 3.78 (s, 3 H, ArOCH3) , 3.00 (amplio s, 2 H, CH2N) , 2.6 - 2.0 (m, 8 H, 2 x CH2 + NCH3 + valina ß-CH) , 1.00 (m, 6 H, 2 x valina CH3) .

Ejemplo 3 - Síntesis de Trifluoroacetato de carbamato de galantamina- (S) -fenilalanina Esta vía sintética se muestra en el Esquema 3 a continuación .

Esquema 3: Vía sintética de trifluoroacetato de carbamato de galantamina- (S) -fenilalanina El clorhidrato de tercbutil éster de (S) -fenilalanina se trató con difosgén en diclorometano en presencia de piridina. Luego de agitar durante 2 horas y calentar de 0°C hasta temperatura ambiente, el isocianato necesario se aisló luego del procesamiento acuoso y se usó inmediatamente en el siguiente paso de reacción.

La reacción del isocianato con la base libre de galantamina al someter a reflujo al tetrahidrofurano durante 2 días proporcionó, luego de la cromatografía en columna, un buen rendimiento de tercbutil éster de carbamato de galantamina- (S) - fenilalanina, en forma de su base libre.

La base libre se agitó en ácido trifluoroacético (TFA) durante 30 minutos para escindir el tercbutil éster. Este tiempo de reacción reducido se introdujo para ayudar a minimizar la formación de posibles subproductos. La evaporación del ácido trifluoroacético seguida por destilación azeotrópica con cloroformo proporcionó el trifluoroacetato de carbamato de galantamina- (S) -fenilalanina deseado en un rendimiento casi cuantitativo, como un sólido vitreo .

Espectro 1H NMR (DMS0-d6) 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, carbamato NH) , 7.4 - 7.2 (m, 5 H, 5 x fenilalanina ArH) , 6.88 (d, J = 8.1 Hz , 1 H, ArH) , 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, ArH), 6.31 (ra, 1 H, alqueno H) , 5.86 (m, 1 H, alqueno H) , 5.02 (amplio, 1 H, CH-O.CO), 4.9 -4.0 (m, 4 H, CH-O-Ar + fenilalanina a-CH + ArCH2N) , 3.77 (s, 3 H, ArOCH3) , 3.60 (m, 1 H, 0.5 x CH2N) , 3.1 - 2.8 (m, 3 H, 0.5 x CH2N + fenilalanina ß-??2) , 2.4 - 2.0 (ra, 7 ?, 2 ? CH2 + NCH3) .

Ejemplo 4 - Síntesis de Trifluoroacetato de carbamato de galantamina- (S) -tirosina .

La vía sintética para trifluoroacetato de carbamato de galantamina- (S) -tirosina se resume en el Esquema 3. La (S) -tirosina protegida con di-t-butilo, comercialmente disponible, se usó como el material de partida.

Esquema 4 - Vía sintética para el trifluoroacetato de carbamato de galantamina- (S) -tirosina Clorhidrato de H-Tyr (OtBu) -OtBu se trató con 20% de fosgeno en una solución de tolueno en diclorometano en presencia de piridina para convertirla en el isocianato. Luego de agitar durante 2 horas y calentar de 0°C hasta temperatura ambiente, el isocianato necesario se aisló luego del procesamiento acuoso y se usó inmediatamente en el siguiente paso de reacción.

La base libre de galantamina se hizo reaccionar con el isocianato en tetrahidrofurano en reflujo durante 2 días para proporcionar, luego de la cromatografía en columna, un buen rendimiento del carbamato doblemente protegido, en forma de la base libre.

La desprotección usando ácido trifluoroacético (90 minutos a temperatura ambiente) eliminó ambos grupos protectores. Luego de la concentración seguida por trituración con dietil éter, se obtuvo trifluoroacetato de carbamato de galantamina- (S) -tirosina como un sólido higroscópico, vitreo con >95% de pureza según se analiza por LCMS y NMR.

Espectro 1H NMR (DMSO-d6) 7.53 (d, J = 6.9 Hz, 1 H, carbamato NH) , 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 2 H, 2 x tirosina ArH) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, ArH) , 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, ArH) , 6.69 (d, J = 8.1 Hz , 2 H, 2 x tirosina ArH) , 6.33 (m, 1 H, alqueno H) , 5.86 (m, 1 H, alqueno H) , 5.03 (amplio, 1 H, CH-O.CO) , 4.9 - 4.0 (m, 4 H, CH-O-Ar + tirosina a-CH + ArCH2N) , 3.78 (s, 3 H, ArOCH3 ) , ca . 3.6 (oscurecido m, 1 H, 0.5 x CH2N) , 3.1 - 2.7 (m, 3 H, 0.5 x CH2N + tirosina |3-CH2) , 2.4 - 2.0 (m, 7 H, 2 x CH2 + NCH3 ) .

Ejemplo 5 - Síntesis de sal de TFA de éster de galantamina- [succinil- (S) -valina] La síntesis de trifluoroacetato de éster de galantamina- [succinil- (S) -valina] se muestra en el Esquema 5.

Esquema 5 - Vía sintética del Tartrato del éster de galantamina- [succinil- (S) -valina] La media amida de succinil-valina necesaria se sintetizó de acuerdo con un método de la bibliografía (Stupp et ál. (2003). J. Am. Chem. Soc . , 125, 12680-12681) haciendo reaccionar clorhidrato del terc-butiléster de (S) -valina con anhídrido succínico en diclorometano en presencia de trietilamina . Luego de un procesamiento acuoso, el producto se aisló mediante cristalización a partir de una mezcla de dietil éter y gasolina, como un polvo blanco mullido.

El acoplamiento de la galantamina con este material mediado por diciclohexilcarbodi- imida (DCC) en diclorometano catalizado por N, N-dimetilaminopiridina (D AP) dio un rendimiento alto (81%) del medio éter en buena pureza después de la cromatografía. La desprotección del grupo carboxilo de valina usando ácido trifluoroacético, seguido por trituración con dietil éter proporcionó trifluoroacetato del éster de galantamina- [succinil- (s) -valina] en rendimiento cuantitativo, como un polvo blanco.

Espectro 1H MR (DMS0-d6) 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, amida NH) , 6.88, (d, J = 8.4 Hz( 1 H, ArH) , 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, ArH) , 6.41 (m, 1 H, alqueno H) , 5.88 (m, 1 H, alqueno H) , 5.22 (amplio, 1 H, CH-O.CO), 4.9 - 4.2 (m, 3 H, CH-O-Ar + ArCH2N) , 4.14 (m, 1 H, valina -CH) , 3.78 (s, 3 H, ArOCH3 ) , 3.6 - 2.3 (m, 2 H, CH2N) , 2.97 (s, 3 H, CH3N) , 2.6 - 2.1 (m, 8 H, 2 x galantamina CH2 + 2 x succinilo CH2) , 2.04 (m, 1 H, valina. P-CH2), 0.86 (d, J = 7.5 Hz, 2 x valina CH3).

Ejemplo 6 - Síntesis de Trifluoroacetato de éster de galantamina (glutaril-PABA) La síntesis inicial del trifluoroacetato del éster de galantamina glutarato, el intermediario clave para la preparación de profárraacos unidos a galantamina glutarato, se logró en tres " pasos (mostrados en el Esquema 6 a continuación) .

Esquema 6: Vía sintética de trifluoroacetato de éster de galantamina glutarato Se abrió el anillo del anhídrido glutárico con terc- butanol en tolueno en presencia de trietilamina, N- hidroxisuccinimida (NHS) y DMAP para proporcionar mono terc- butil glutarato. Esto se acopló a galantamina usando DCC en presencia de DMAP en diclorometano para proporcionar el éster de galantamina glutarato protegido con tere-butilo, que se purificó mediante cromatografía en columna. La remoción del terc-butil éster en ácido trifluoroacético y diclorometano se hizo suavemente para dar trifluoroacetato de galantamina glutarato en buen rendimiento.

El acoplamiento del trifluoroacetato de galantamina glutarato con ácido 4 -aminobenzoico (PABA) se logró en dos pasos, como se muestra en el Esquema 7 a continuación: Esquema 7 : Vía sintética de trifluoroacetato de éster de galantamina (Glutaril- PABA) El trifluoroacetato de galantamina glutarato se acopló a terc-butil- -aminobenzoato usando DCC en diclorometano para dar el éster de galantamina (glutaril-PABA) protegido con tere-butilo correspondiente que se purificó mediante cromatografía en columna.

La remoción del éster de tere-butilo en TFA y diclorometano dio la sal de trifluoroacetato correspondiente de trifluoroacetato del éster de galantamina (glutaril-PABA) que no necesitó purificación adicional.

Espectro 1H NMR (DMSO-d6) : 10.80 y 9.95 (br s, 1 H, NH+) , 10.21 (s, 1 H, CONH) , 7.87 (d, J = 8.8 Hz , 2 H, 2 x PABA ArH) , 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2 H, 2 x PABA ArH) , 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, ArH), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, ArH), 6.47 -6.37 (m, 1 H, alqueno H) , 5.95 - 5.86 (m, 1 H, alqueno H) , 5.24 (amplio, 1 H, CH-O.CO), 4.87 - 4.59 (m, 2 H, ArCH2N) , 4.39 - 4.19 (m, 1 H, CH-O-Ar) , 3.86 - 3.74 (m, 1 H, 0.5 x CH2N) , 3.72 (s, 3 H, ArOCH3), 3.61 - 3.48 (m, 1 H, 0.5 x CH2N) , 2.98 (d, J = 4.2 Hz, 1.5 H, 0.5 X CH3N) , 2.57 (br, 1 H, 0.33 x CH3N) , 2.43 (s, 0.5 H, 0.17 x CH3N) , 2.41 - 2.19 (m, 6 H, 2 x COCH2 y galantamina CH2 ) , 2.12 - 1.99 (m, 1.5 H, 0.75 x galantamina CH2 ) , 1.87 - 1.77 (m, 2.5 H, 0.25 x galantamina CH2 y glutarilo CH2) .

Ejemplo 7 - Evaluación de la estabilidad química de varios profármacos de galantamina en fluido gástrico e intestinal simulado Para evitar la posibilidad de interacciones locales mediadas directamente con la mucosa del estómago y el intestino, un profármaco puede permanecer intacto durante su permanencia en la luz intestinal antes de su absorción. Para evaluar la estabilidad de posibles profármacos, estos compuestos se incubaron en jugo gástrico e intestinal simulado USP a 37 °C durante 2h o en algunos casos el fluido intestinal simulado en ayunas (FaSSIF) o el fluido intestinal simulado posprandial (FeSSIF) más biorrelevantes . Véase www. dissolutiontech. com/DTresour/200405Articles/DT200405 A03. pdf Metodología Las soluciones acuosas de diversos profármacos de galantamina se prepararon en jugo gástrico de pH 1.2 e intestinal de pH 6.8 simulados y se incubaron durante 1 o 2 h respectivamente a 37°C. En estudios posteriores la metodología se perfeccionó para usar más jugo intestinal representativo denominado FaSSIF (en ayunas) y FeSSIF (posprandial) . Las alícuotas incubadas se eliminaron para el análisis por HPLC del profármaco y el fármaco activo.

Resultados Se muestran en la Tabla 5 y demuestran que estos profármacos son esencialmente estables en jugo gástrico USP simulado o jugo gástrico simulado USP o FaSSIF/FeSSIF -proporcionando, por lo tanto, estímulo de que no puede ocurrir ninguna acción local directa del fármaco en el estómago o dentro del intestino delgado usando estos prof rmacos. Se esperaría que esto reduzca la posibilidad de cualquier respuesta emética mediada localmente.

Ejemplo 8 - Biodisponibilidad comparativa de galantamina a partir de diversos profármacos en perros y monos Para que los posibles profármacos sean valiosos es esencial que en primer lugar el profármaco se absorba de forma eficaz desde el tracto GI y en segundo lugar que la molécula de fármaco activo original se regenere una vez que el profármaco esté en circulación sistémica. Por lo tanto, se realizó un estudio de biodisponibilidad oral comparativo en una cantidad de posibles profármacos en dos especies mayores a saber perros y monos .

Las sustancias de prueba (es decir, galantamina y diversos conjugados de profármacos) se administraron mediante sobrealimentación oral a diversos grupos de perros o monos. Se tomaron muestras de sangre en diversos momentos luego de la dosificación y se sometieron a análisis para el fármaco original usando un ensayo LC-MS-MS validado.

Los parámetros farmacocinéticos derivados de los datos analíticos en plasma, incluyendo t¾, AUC, biodisponibilidad absoluta, etc., se determinaron usando el programa Win Nonlin® .

Resultados Los resultados se muestran en las Tablas 6 y 7.

Los resultados de este estudio muestran una amplia variedad en la biodisponibilidad de la galantamina a partir t de los diversos conjugados de aminoácidos. La colección más grande de conjugados de profármacos se investigó en el perro, con un cohorte más pequeño examinado en el mono.

Mientras que la disponibilidad sistémica mayor en el pero se vio con el éster de valina simple (véase Tabla 6), el sostenimiento más extenso de concentraciones de fármaco en plasma se vio luego de la administración del éster de succinil valina y los profármacos de éster de glutaril PABA, los valores T>50%Cmáx (los niveles en plasma en el tiempo permanecieron a 50% de Cmáx o más) con 6.75 ± 1.08 h y 4.05 ± 0.98 h respectivamente en comparación con 2.3 + 0.38 h luego de la administración de la galantamina no conjugada. Ambos profármacos dieron una buen disponibilidad sistémica global, de 58.9 y 56% respectivamente. Además de estos dos profármacos de éster puenteados con dicarboxilato, dos aminoácidos puenteados con carbamato (los conjugados de fenilalanina y triptófano) mostraron buenas propiedades farmacocinéticas . En el mono (véase Tabla 7), nuevamente los conjugados de profármaco con mejor desempeño fueron el éster de succinil vanila y el éster de glutaril PABA con biodisponibilidades relativas de 39 y 20%, respectivamente. Los períodos de sostenimiento de los niveles de fármaco en plasma fueron >5.0 h y 5.26 ± 0.69 h respectivamente en comparación con 1.66 ± 0.39 h luego de la administración de la galantamina no conjugada., Ejemplo 9 - Estudio de la persistencia de plasma de galantamina a partir de éster de succinilvalina galantamina en perros y monos .

Se realizó una examinación más detallada para estudiar el sostenimiento o mantenimiento de niveles sanguíneos de galantamina luego de la administración del profármaco de éster de galantamina succinil valina en comparación con el sostenimiento o mantenimiento de niveles sanguíneos de galantamina cuando se administran en forma de fármaco original en perros y monos.

Las sustancias de prueba (es decir, galantamina (fármaco original) o éster de galantamina succinil valina (profármaco) ) se administraron mediante sobrealimentación oral a grupos de cinco o seis perros Beagle o monos cinomolgo. Se tomaron muestras de sangre en diversos momentos luego de la dosificación y se sometieron a análisis para el fármaco original usando un ensayo LC-MS-MS validado.

Los parámetros farmacocinéticos derivados de los datos analíticos en plasma, incluyendo t¾, AUC, biodisponibilidad absoluta, etc., se determinaron usando el programa de análisis de datos WinNonlin®.

Resultados Los resultados se muestran en las Tablas 8, 9, 10 y 11 y Figuras 1, 2, 3 y 4.

En los perros, el valor T>50%Cmáx (período durante el cual las concentraciones de fármaco en plasma permanecieron a 50% o más de sus valores máximos) para galantamina fue 2.26 ± 0.29 h luego de proporcionar el fármaco en sí mismo.- Por el contrario, el valor T>50%Cmáx luego de proporcionar profármaco de éster de succinil valina fue 6.28 + 0.98 h,-casi tres veces más largo.

En monos, el valor T>50%Cmáx promedio para galantamina fue 1.5 ± 0.39 h luego de administrar el fármaco original en sí mismo. Por el contrario, el valor T>50%Cmáx luego de proporcionar profármaco de éster de succinil valina fue 4.85 ± 0.98 h, casi tres veces más largo.

Estos sostenimientos aumentados de niveles de fármaco en plasma deberían permitir una administración de fármaco menos frecuente lo que adicionalmente sirve para minimizar los eventos GI adversos (vómitos y diarrea) y pérdida de fármaco no intencional, mejorando así la respuesta y el cumplimiento de los pacientes.

Tabla 8 : Propiedades farmacocinéticas de galantamina luego de la administración oral de 1 mg/kg de galantamina HBr a perros beagle hembra Parámetro PK 100 102 104 110 112 Media SD Tl/2 1.471.74 1.47 2.37 3.29 2.07 + 0.77 Tmáx 0.5 1.0 0.5 0.5 1.0 0.70 ± 0.27.

Cmáx 236 226 211 217 362 250 + 63 AUC 740 763 512 688 1344 809 ± 315 T>50%Cmáx 2.561.85 2.47 2.07 2.33 2.26 + 0.29 Tabla 9 : Propiedades farmacocinéticas de galantamina luego de la administración oral de 1 mg/kg de TFA de éster de galantamina succinil- ( S) -valina (expresado como equivalentes de base libre de galantamina) a perros beagle hembra Parámetro PK 100 102 104 110 112 Media SD Tl/2 4.20 3 .29 3.66 3.61 5.75 4.10 ± 0.98 Tmáx 3 3 .0 3.0 3.0 3.0 3.00 ± o Cmáx 17 25 53 52 40 37 ± 16 AUC 132 178 391 365 400 293 ± 128 T>50%Cmáx 5.16 6 .22 6.77 5.62 7.65 6.28 ± 0.98 Frelativo 18% 23% 76% 53% 30% 40% ± 24 Cmáx relativa 7.3% 11% 25% 24% 11% 16% ± 8.3 Tabla 10: Propiedades farmacocinéticas de galantamina luego de la administración oral de 1 mg/kg de galantamina HBr a monos cinomolgo hembra Parámetro PK 964 966 968 970 972 Media SD Tl/2 0.860.96 1.03 0.98 0.96 0.96 + 0.06 Tmáx 0.5 0.5 0.5 0.5 1.0 0.60 + 0.22 Cmáx 129 132 121 144 69 119 + 29 AUC 221 322 232 241 154 234 + 60 T>50%Cmáx 2.081.60 1.30 1.01 1 50 1.50 + 0.39 Tabla 11: Propiedades farmacocinéticas de galantamina luego de la administración oral de 1 mg/kg de TFA de éster de galantamina succinil- (S) -valina (expresado como equivalentes de base libre de galantamina) a monos cinomolgo hembra Parámetro PK 964 966 968 970 972 Media SD Tl/2 13.70 2.48 3.02 3.00 37.07 11.86 14.86 Tmáx 3 3.0 3.0 3.0 3.0 3.00 0 Cmáx 5 22 8 9 6 10 7 AUC 54 120 48 38 22 57 37 T>50%Cmáx 5.56 5.03 4.47 >5.1 >4.1 4.85 0.57 Frelativo 25% 37% 21% 16% 15% 23% 9% Cmáx relativa 4% 17% 7% 6% 8% 8% 5% Ejemplo 10 - Evaluación in vitro comparativa de inhibición de acetilcolinesterasa humana mediante galantamina y diversos profármacos de aminoácidos Metodología Condiciones experimentales Análisis y expresión de resultados Los resultados se expresan como un porcentaje de actividad específica de control ( (actividad específica medida/actividad específica de control) x 100) obtenida en presencia de los compuestos de prueba.

Los valores IC50 (concentración que causa una inhibición media-máxima de la actividad específica de control) y coeficientes de Hill (nH) se determinaron mediante análisis de regresión no lineal de las curvas de inhibición generadas con valores replicados medios usando el ajuste de curva de ecuación Hill (Y = D + [ (A - D) / ( 1 + (c/C50)nH)], donde Y= actividad específica, D =actividad específica mínima, A= actividad específica máxima, C= concentración de compuesto, C50 =IC50 y nH= factor de inclinación) .

Este análisis se realizó usando el software desarrollado en Cerep (software Hill) y se validó mediante comparación con los datos generados por el software comercialmente disponible SigmaPlot® 4.0.

Resultados Los resultados presentados en la Tabla 14 muestran que el valor IC50 aparente para la galantamina de 1.8 µ? de este estudio es algo menor que lo que se informó anteriormente para los eritrocitos humanos (0.35 µ?) , pero igual se encontró dentro del ± esperado de 0.5 unidades logarítmicas para tales estimaciones.

En contraste con la galantamina, el profármaco de carbamato de fenilalanina aparentemente no tenía actividad mientras que los conjugados del éster de succinil valina y el éster de glutaril PABA, demostraron acciones significativamente menos inhibidoras hacia la acetilcolinesterasa humana. Esto implica que cuando está en contacto con la pared intestinal, puede ser menos probable que provoquen directamente una respuesta colinérgica. Estudios posteriores presentados como ejemplos 11, 12 y 13 mostrarán la importancia de esto con relación a los efectos eméticos de la galantamina.

Ejemplo 11 - Evaluación ex vivo de los efectos de galantamina y sus conjugados éster de galantamina succinil valina en preparaciones de músculo liso circular de estómago humano y de conejo Para determinar si una galantamina puede tener un efecto directo sobre el músculo liso gástrico y así potencialmente provocar vómitos por este mecanismo, se emprendió una investigación de los efectos del fármaco y su profármaco de éster de succinil valina inicialmente usando tejido de estómago de conejo y luego de humano.

Metodología Se cortaron tiras de músculo liso de estómago de humano y conejo (mucosa intacta) de la región antral y se montaron entre electrodos de anillo de platino.

El tejido se estiró a una tensión estable de ~1 g y se registraron los cambios en la producción de fuerza usando transductores sensibles.

El voltaje óptimo para el estímulo se determinó mientras el tejido se colocaba con estimulación de campo eléctrico (EFS) a 14 Hz, con un ancho de pulso de 0.5 msec . Se produjeron series de pulsos durante 20 segundos, cada 50 segundos .

La EFS a voltaje óptimo se continuó a través del protocolo (respuestas estables = "medición de línea de base de EFS" ) . 3 Condiciones de pruebas: (1) vehículo (agua desionizada, agregada a adiciones equivalentes de volumen a artículos de prueba) (2) Galantamina a 6 concentraciones (100 nM, 1 µ?, 3 µ?, 10 µ?, 30 µ?, 100 µ?) (3) Ester de galantamina succinil valina a 6 concentraciones (100 nM, 1 µ?, 3 µ?, 10 µ?, 30 µ?, 100 µ?) .

Luego de 10 minutos de EFS de línea de base, se realizó la primera adición del vehículo o artículo de prueba (agua desionizada) . Las concentraciones de prueba se agregaron de forma no acumulativa con lavados de PSS entre cada adición.

La adición de TTX (bloqueador de canal de Na+) se realizó luego para confirmar las respuestas EFS provocadas mediante la estimulación nerviosa. Luego se detuvo la EFS y luego se agregó acetilcolina (1 µ?) para confirmar la viabilidad del tejido al final del estudio. La respuesta de las preparaciones de músculo (cambio en la producción de fuerza) se midió para cada concentración y compuesto de prueba.

Los resultados de este experimento, si bien muestran evidencia de una respuesta a la dosis para la estimulación de las contracciones del músculo liso por parte de la galantamina en sí misma, también indican una completa ausencia de cualquiera de estos efecto con el profármaco de éster de succinil valina (Figuras 1 y 2) . Esto sugiere que el profármaco puede tener una pobre acción in vivo en la estimulación de contracciones de músculo liso del estómago y de ese modo vómitos.

Ejemplo 12 - Investigación de las acciones eméticas intragástricas directas de la galantamina en la rata Sprague Dawley y evitación mediante el uso de un profármaco seleccionado, éster de galantamina succinil valina.

Para confirmar que los efectos colinérgicos intragástricos directos de la galantamina eran responsables por las acciones eméticas del fármaco, se realizó una comparación de los efectos del fármaco luego de la dosificación parenteral (subcutánea) u oral. Posteriormente se realizaron estudios para investigar los efectos de un fármaco candidato éster de galantamina succinil valina. Debido a que las ratas no poseen un reflejo de vómito, se usó la medición del así llamado comportamiento PICA (es decir, consumo de material no nutritivo (por ej . , caolín) ) como sustituto para los vómitos. Este es un modelo bien establecido a estos efectos en la rata (Takeda N et ál (1993) 45 817-21) .

Metodología Inicialmente , los niveles de dosificación oral y subcutánea máximos tolerados de galantamina se establecieron en la rata. Una vez determinados, se realizó una comparación de los efectos de estas dosis sobre el consumo de caolín durante un período de 0-96 horas en aumentos de 24 h.

Luego se hizo una comparación del consumo de caolín luego de la administración de una única dosis oral de galantamina (40 mg/kg) o diversas dosis de éster de galantamina succinil valina (GSVE) hasta 47 mg de contenido de base libre de galantamina/kg a ratas.

En detalle, los grupos de 10 ratas Sprague Dawley macho se habituaron a caolín durante 3 días, luego se alojaron por separado en jaulas de fondo de rejilla y se habituaron por otros 2 días antes de la dosificación. En el día de la administración del fármaco, se les retiró la comida a los animales durante 1 h antes de la dosificación. A t=0, las ratas se dosificaron oralmente con 1% de vehículo de metilcelulosa o 130 mg de LiCL base/kg (control positivo) o 40 mg de base libre de galantamina /kg o éster de galantamina succinil valina 11.75 23.5 y 47 mg de contenido de base de galantamina/kg po. Luego se restauró el acceso a una cantidad pesada de alimento y caolín. Se pesaron los alimentos y el caolín a 24, 48, 72 y 96 h luego de la dosificación.

Resultados Como se muestra en la Tabla 15, la evaluación inicial de la toxicidad aguda comparativa de las dosis administradas oralmente (po) y subcutáneamente (se) de galantamina mostraron que 3.5 mg/kg se provocaron casi los mismos signos clínicos manifiestos que 40 mg/kg po . Por lo tanto, estas dosis se eligieron como las dosis a ser usadas para la evaluación comparativa de los efectos sobre el comportamiento PICA.

Como se muestra en la Tabla 16, se encontró que el consumo de caolín en las 96 h posteriores a la administración del fármaco era significativamente mayor en los animales dosificados oralmente con el fármaco a 40 mg/kg, lo que claramente indica una actividad tipo emética. Por el contrario, las ratas dosificadas subcutáneamente no mostraron ningún aumento en el consumo de caolín en comparación con los controles durante todo el período de 96 h lo que sugiere que cuando el fármaco se administra por esta vía, no es emético. Cabe destacar que la falta de consumo de caolín luego de la dosis se no fue simplemente un reflejo de inapetencia inducida por fármaco ya que el consumo de alimentos no se pudo distinguir entre los grupos oral y se.

Un estudio posterior que compara los efectos de la galantamina administrada oralmente en sí misma a 40 mg/kg o el profármaco de éster de succinil valina hasta 47 mg (contenido de base libre de galantamina) /kg mostró que el último, una vez más, inducía un comportamiento PICA marcado en la rata. Los resultados presentados en la Tabla 17 muestran poca evidencia de algún aumento en el consumo de caolín cuando el profármaco se administró (en comparación con el que se ve luego del vehículo solo) . El consumo comparativo de caolín durante 96 h fue 4.69 ± 2.43, 0.91 ± 0.45 y 0.75 ± 0.27 para galantamina (40 mg/kg), éster de galantamina succinil valina (47 mg/kg) y vehículo respectivamente. Esto sugiere que las propiedades eméticas de la galantamina se pueden haber reducido en gran medida luego administración de este profármaco.

Tabla 15: Efecto de galantamina 3.5 mg/kg se y 40 mg/kg po en el comportamiento de las ratas Tiempo luego de la Galantamina 3.5 Galantamina 40 dosificación mg/kg se mg/kg po 2 min post dosis Rata 1 : masticación sin finalidad, movimientos de boca, postura del cuerpo nivelada Rata 3 : masticación sin finalidad, movimientos de boca, postura del cuerpo nivelada 5 min post dosis Rata 1 : masticación sin finalidad, movimientos de boca, postura corporal rostral nivelada + bostezos Rata 3 : Cada 2 min 5 10 20 30 min post dosis Rata 1: Inactiva, Rata 6: inactiva, posición corporal masticación sin nivelada, finalidad, masticación sin bostezos, lagrimeo finalidad, aseo 5 síntomas menos intensos Rata 3 : Se Rata 7 : restauró parte de la ambulación, síntomas menos 10 intensos , masticación sin finalidad, bostezos 45 min post dosis Rata 1 : consumo de Rata 6: postura alimentos y corpórea nivelada, apariencia más masticación, 15 normal temblores Rata 3 : Rata 7: aseo, consumo de aserrín 1 h Rata 1 : Normal Rata 6: postura corpórea nivelada, 20 cesaron los temblores, poca ambulación, bostezos , masticación sin finalidad Tabla 16: Efecto de una única dosis oral de base de galantamina 40 mg/kg o una única dosis subcutánea de base de 3.5 mg/kg sobre el consumo (g) de caolín en ratas 24 horas luego de la dosis Número de Vehículo Galantamina Galantamina rata 3.5 mg/kg se 40 mg/kg po 1 0.08 0.05 3.11 2 0.03 0.00 1: 03 3 0.10 0.67 1.06 4 0.05 0.36 0.35 5 0.04 0.88 0.02 6 0.00 0.08 3.14 7 0.84 *1.57 4.47 8 0.74 0.00 1.62 9 0.07 0.21 0.16 10 0.43 0.00 2.93 SD 0.24 0.25 1.79 Media 0.32 0.32 1.53 *Omitido del análisis como un valor atípico estadístico *GSVE = éster de galantamina succinil valina ** Dosis de profármaco se refiere al contenido de base libre de galantamina/kg *** P<0.001 diferencia de la prueba de Dunnett a partir de los animales dosificados con vehículo Ejemplo 13 - Evaluación in vivo de los efectos de galantamina y sus conjugados en la actividad emética en hurones El modelo clásico de la evaluación preclinica de la actividad emética usa el hurón e implica la evaluación de la cantidad y tiempo de inicio de arcadas y vómitos durante un periodo de 2 h luego de la administración del fármaco o vehículo. Se hizo una comparación de los efectos de la galantamina en sí misma o el éster de galantamina succinil valina en este modelo.

Metodología Los hurones macho se dejaron en ayuno durante la noche y hasta el final del período de observación de 2 h luego de la dosificación. El compuesto de prueba se administró p.o. antes de la observación a una dosis expresada en mg/kg con respecto al peso del contenido de base libre de galantamina usando un volumen de vehículo acuoso de 5 mL/kg. Los animales que respondieron a los efectos eméticos de la galantamina se usaron luego en la evaluación de los efectos de los profármacos. La dosis administrada del profármaco se basó en la biodisponibilidad de la galantamina de estos compuestos, en perros, con respecto a la del fármaco en sí mismo. Por ejemplo, el éster de carbamato de galantamina fenilalanina se dio a 4x de la dosis de galantamina con base en una biodisponibilidad en el perro de 25%. De forma similar, el éster de galantamina succinil valina se dio a 2x la dosis de galantamina con base en que este profármaco tuviera solo la mitad de la biodisponibilidad del fármaco en sí mismo. El éster de galantamina succinil valina se dio a lx debido a que mostró una biodisponibilidad comparable con galantamina. La frecuencia y tiempo de las arcadas y vómitos se registró durante un período de 2 hr luego de la dosificación.

Resultados Los resultados presentados en las Tablas 18 y 19 muestran que luego del tratamiento con galantamina a 20 mg (base libre) /kg no todos los animales tuvieron arcadas o vómitos, pero 55% y 40%, respectivamente, de los dosificados sí. La administración oral del éster de valina (valgalantamina) a una dosis molar similar mostró un efecto un poco menor (45% y 18% respectivamente) . Sin embargo, no se observaron arcadas ni vómitos en ninguno de los animales dosificados oralmente con el éster de succinil valina a 40 mg/galantamina (equivalentes de base libre) /kg. Esto es coherente con el trabajo previo, en primer lugar porque muestra una actividad de acetilcolinesterasa mucho ' menor y luego la falta de efecto en el trabajo de baño de órgano aislado usando músculo liso de estómago de conejo o humano y finalmente en el modelo PICA de rata donde no se vieron efectos .

Tabla 19 Efectos del éster de galantamina valina (valgalantamina) y éster de galantamina succinil valina en las arcadas y vómitos en hurones Las patentes, solicitudes de patente, publicaciones, descripciones del producto y protocolos que se citaron a lo largo de esta solicitud se incorporan en su totalidad a la presente mediante esta referencia. Las modalidades ilustradas y discutidas en esta memoria descriptiva solo pretenden enseñar a los expertos en la técnica la mejor forma conocida por los inventores para hacer y usar la invención. Nada en esta memoria descriptiva debería considerarse como que limita el alcance de la presente invención. Las modificaciones y variaciones de las modalidades antes descritas de la invención son posibles sin apartarse de la invención, como lo comprenderán los expertos en la técnica en vista de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto, se entiende que, dentro del alcance de las reivindicaciones y sus equivalentes, la invención se puede poner en práctica de una forma diferente a la que se describe específicamente.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Un compuesto de Fórmula 1: Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Rl es H, cada aparición de R3 es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido; cada aparición de R4 , R5, R6 y R7 , se selecciona independientemente de hidrógeno, ' » (N-acetilo) , , un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido; cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ó 16; cada aparición de n2 es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9; cada aparición de n3 es independientemente 0 ó 1; cada aparición de n4 es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ó 16; cada aparición de n5 es independientemente 0 ó 1; cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos o no proteinogénicos ; cada aparición de X es independientemente (-NH-) , (-0-) o está ausente; cada aparición de X1 es independientemente (-NH-) , (-0-) o está ausente; cada aparición de Y es independientemente cada aparición de Cy es independientemente un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, heterociclo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde Cy opcionalmente tiene fusionado al mismo un segundo anillo que es un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros, cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde Rl es l compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es 4. El compuesto de las reivindicaciones 2 ó 3 donde cada aparición de RAA es independientemente la cadena lateral de aminoácidos de valina, fenilalanina, triptófano o tirosin . 5. El compuesto de la reivindicación 4, donde R2 es CH3 ; n2 es 1 y cada aparición de R3 es independientemente H o un grupo alquilo. El compuesto de la reivindicación 1, donde Rl El compuesto de la reivindicación 1, donde Rl es 8. El compuesto de las reivindicaciones 6 ó 7 donde cada aparición de RAA es independientemente la cadena lateral de aminoácidos de valina, fenilalanina, triptófano o tirosina . 9. El compuesto de las reivindicaciones 6 ó 7 donde R3 es H y RAA es la cadena lateral de amino de valina. 10. El compuesto de la reivindicación 9, donde R2 es CH3; n2 es 1; y R3 es H. 11. El compuesto de la reivindicación 1, donde Rl es mpuesto de la reivindicación 1, donde Rl es 13. El compuesto de las reivindicaciones 11 ó 12 donde tá ausente; 14. El compuesto de* la reivindicación 13 donde cada aparición de RAA es independientemente la cadena lateral de aminoácidos de valina o leucina. 15. El compuesto de la reivindicación 14, donde cada aparición de R3 , R4 y R5 es H; ni es 2 ó 3 y n2 es 1. 16. El compuesto de la reivindicación 15 donde ni es 2 y RAA es la cadena lateral de amino de valina. 17. El compuesto de la reivindicación 1, donde Rl es puesto de la reivindicación 1, donde Rl es puesto de las reivindicaciones 17 ó 18 donde 20. El compuesto de la reivindicación 19, donde ni es 3; n3 es 1; n4 es 0; X está ausente; cada aparición de X ' es independientemente O o NH; cada aparición de R3 es independientemente H o un grupo alquilo; R4 y R5 son H y cada aparición de Cy es independientemente un arilo. 21. El compuesto de la reivindicación 20, donde R3 es H y X1 es O. 22. El compuesto de la reivindicación 19, donde ni y n3 son 0; n4 es 1; X' es NH; R3 , R6 y R7 son H y Cy es arilo. 23. El compuesto de la reivindicación 19, donde ni, n3 y n4 son 0; X' está ausente; R3 es H y Cy es arilo. 24. El compuesto de la reivindicación 19, donde ni, n3 y n4 son 0; X' es NH; R3 es H y Cy es arilo. 25. El compuesto de la reivindicación 19, donde ni, n3 y n4 son 0; X1 es NH; R3 es H y Cy es un heteroarilo . 26. Un compuesto de fórmula la: Fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada aparición de R3 es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido; cada aparición de ni es independientemente O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ó 16; cada aparición de n2 es independientemente O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9; cada aparición de n3 es independientemente O ó 1; cada aparición de n4 es independientemente O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ó 16; cada aparición de n5 es independientemente O ó 1; cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos o no proteinogénicos; cada aparición de X es independientemente (-NH-) , (-0-) o está ausente; cada aparición de X' es independientemente (-NH-) , (-0-) o está ausente; cada aparición de Y es independientemente cada aparición de Cy es independientemente un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, heterociclo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde Cy opcionalmente tiene fusionado al mismo un segundo anillo que es un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros, cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de de 5 ó 6 miembros 27. Un compuesto de Fórmula Ib: Fórmula Ib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada aparición de R3 es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido; cada aparición de R4 , R5, R6 y R7 , se selecciona ~OH |-NHR3 |-N-?-CH, independientemente de hidrógeno, ' ' (N-acetilo) , , un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido; cada aparición de nl es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ó 16; cada aparición de n2 es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9; cada aparición de n3 es independientemente 0 ó 1; cada aparición de n4 es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 Ó 16; cada aparición de n5 es independientemente 0 ó 1; cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos o no proteinogénicos; cada aparición de X es independientemente (-NH-) , (-0-) o está ausente; cada aparición de X 1 es independientemente (-NH-) , (-0-) o está ausente; cada aparición de Y es independientemente cada aparición de Cy es independientemente un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, heterociclo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde Cy opcionalmente tiene fusionado al mismo un segundo anillo que es un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros, cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de de 5 ó 6 miembros. 28. Un compuesto de Fórmula le: Fórmula le o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es H, CH3, cada aparición de R3 es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido; cada aparición de R4 , R5, R6 y R7 , se selecciona H o l—OH ~NHR3 j-N-C-CH3 independientemente de hidrógeno, ' ' (N-acetilo) , l--Í 3, un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido; cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2, 3, , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ó 16; cada aparición de n2 es independientemente O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9; cada aparición de n3 es independientemente O ó 1; cada aparición de n4 es independientemente O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ó 16; cada aparición de n5 es independientemente O ó 1; cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos o no proteinogénicos; cada aparición de X es independientemente (-NH-) , (-0-) o está ausente; cada aparición de X' es independientemente (-NH-) , (-0-) o está ausente ,- cada aparición de Y es independientemente cada aparición de Cy es independientemente un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, heterociclo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde Cy opcionalmente tiene fusionado al mismo un segundo anillo que es un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros, cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de de 5 ó 6 miembros. 29. Un compuesto de Fórmula Id: Fórmula Id o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es H, CH3 , cada aparición de R3 es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido; cada aparición de R4 , R5, R6 y R7, se selecciona independientemente de hidrógeno, ' » -N-C- 3 (N-acetilo) , , un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido; cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ó 16; cada aparición de n2 es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9; cada aparición de n3 es independientemente 0 ó 1; cada aparición de n4 es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 Ó 16; cada aparición de n5 es independientemente 0 ó 1; cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos o no proteinogénicos; cada aparición de X es independientemente (-NH-) , (-0-) o está ausente; cada aparición de X' es independientemente (-NH-) , (-0-) o está ausente; cada aparición de Cy es independientemente un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, heterociclo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde Cy opcionalmente tiene fusionado al mismo un segundo anillo que es un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros, cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de de 5 ó 6 miembros. 30. Un compuesto de Fórmula le: Fórmula le o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Rl es H, cada aparición de R3 es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido; cada aparición de R4 , R5, R6 y R7 , se selecciona H ¾ S O f 1 " I ii ~OH |~NHR3 — N-C-CH3 independientemente de hidrógeno, ' » ¾ H § . ( -N-C-R3 (N-acetilo) , , un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido; cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 Ó 16; cada aparición de n2 es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 0 9; cada aparición de n3 es independientemente O ó 1; cada aparición de n4 es independientemente O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 Ó 16; cada aparición de n5 es independientemente O ó 1; cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos o no proteinogénicos; cada aparición de X es independientemente (-NH-) , (-0-) o está ausente; cada aparición de 1 es independientemente (-NH-) , (-0-) o está ausente; cada aparición de Y es independientemente cada aparición de Cy es independientemente un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, heterociclo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde Cy opcionalmente tiene fusionado al mismo un segundo anillo que es un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros, cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de de 5 ó 6 miembros . 31. Un compuesto de la Fórmula lf: Fórmula lf o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde 15 cada aparición de R3 es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido; cada aparición de R4 , R5 , R6 y R7 , se selecciona „n 1 OH |-NHR3 -N-C-CH3 ¿u independientemente de hidrógeno, ' ' (N- ¾ H 9 acetilo) , 3, un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido; cada aparición de ni es independientemente O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 Ó 16; cada aparición de n2 es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9; cada aparición de n3 es independientemente O ó 1; cada aparición de n4 es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ó 16; cada aparición de n5 es independientemente O ó 1; cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos o no proteinogénicos; cada aparición de X es independientemente (-NH-) , (-0-) o está ausente; cada aparición de X1 es independientemente (-NH-) , (-0-) o está ausente; cada aparición de Y es independientemente cada aparición de Cy es independientemente un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, heterociclo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde Cy opcionalmente tiene fusionado al mismo un segundo anillo que es un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros, cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de de 5 ó 6 miembros. 32. Un compuesto de fórmula lg: Fórmula lg una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada aparición de R3 es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido; cada aparición de R4 , R5 , R6 y R7 , se selecciona independientemente de hidrógeno, ' ' (N-acetilo) , , un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido; cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ó 16; cada aparición de n2 es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9; cada aparición de n3 es independientemente 0 ó 1; cada aparición de n4 es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 Ó 16; cada aparición de n5 es independientemente 0 ó 1; cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos o no proteinogénicos; cada aparición de X es independientemente (-NH-) , (-0-) o está ausente; cada aparición de X' es independientemente (-NH-) , (-0-) o está ausente; cada aparición de Y es independientemente cada aparición de Cy es independientemente un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, heterociclo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde Cy opcionalmente tiene fusionado al mismo un segundo anillo que es un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros, cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de de 5 ó 6 miembros. compuesto de Fórmula Fórmula lh o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada aparición de R3 es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido; cada aparición de R4 , R5, R6 y R7, se selecciona independientemente de hidrógeno, ' ' (N- acet o un grupo alquilo no sustituido; cada aparición de ni es independientemente 0, 1, 2, 3, , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ó 16; cada aparición de n2 es independientemente O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 0 9; cada aparición de n3 es independientemente O ó 1; cada aparición de n4 es independientemente O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ó 16; cada aparición de n5 es independientemente O ó 1; cada aparición de RAA es independientemente una cadena lateral de aminoácidos proteinogénicos o no proteinogénicos; cada aparición de X es independientemente (-NH-) , (-0-) o está ausente; cada aparición de X' es independientemente (-NH-) , (-0-) o está ausente; cada aparición de Y es independientemente cada aparición de Cy es independientemente un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, heterociclo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde Cy opcionalmente tiene fusionado al mismo un segundo anillo que es un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros, cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de de 5 ó 6 miembros. 34. Un compuesto de Fórmula 47: Fórmula 47 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada aparición de R4 y R5 se selecciona independientemente H 0 O l—OH |-NHR3 I-N-C-CH3 !_¡¡_C_R de hidrógeno, ' ' (N-acetilo) , , un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido y cada ni es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16. 35. Un compuesto de Fórmula 48: Fórmula 48 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde aparición de R4 y R5 se selecciona independientemente H |—OH -NHR3 :-N-C-CH3 de hidrógeno, l-N-C-R (N-acetilo) , 3, un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido; R8 es C o N y cada aparición de ni es independiente de , 1, 2 ó 3. 36. Un compuesto de Fórmula 49: Fórmula 49 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde aparición de R4 y R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, (N-acetio , un grupo alquilo sustituido un grupo alquilo no sustituido; cada aparición de R9 se define independientemente como hidrógeno o y cada aparición de ni puede ser independientemente 0, compuesto de Fórmula 50 Fórmula 50 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada aparición de R4 y R5 se selecciona ^-OH independientemente de hidrógeno, ' ¾ H 9 -N-C-R3 (N-acetilo) , , un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo no sustituido; cada aparición de R8 es independientemente C o N; RIO es hidrógeno o y cada aparición de ni puede ser independientemente 0, 1, 2 ó 3. 38. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-37 donde el compuesto presenta menores efectos secundarios gastrointestinales adversos en comparación con la galantamina . 39. El compuesto de la reivindicación 38, donde el efecto secundario gastrointestinal son vómitos, náuseas, molestia abdominal, diarrea o una combinación de los mismos. 40. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-37 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 41. La composición farmacéutica de la reivindicación 40 donde la composición presenta menos efectos secundarios gastrointestinales adversos en comparación con la galantamina . 42. La composición farmacéutica de la reivindicación 41, donde el efecto secundario gastrointestinal son vómitos, náuseas, molestia abdominal, diarrea o una combinación de los mismos. 43. Un método para tratar el deterioro cognitivo causado por una enfermedad que comprende la administración de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-37 a un paciente que sufre dicho deterioro cognitivo. 44. El método de la reivindicación 43, donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer, demencia vascular o autismo. 45. El método de la reivindicación 44, donde el compuesto es éster de galantamina (succinil-S-valina) , éster de PABA de galantamina glutaril, trifluoroacetato de carbamato de galantamina- (S) -fenilalanina, di-trifluoroacetato de éster de galantamina- (S) -valina, tartrato de éster de galantamina- (S) -valina, trifluoroacetato de carbamato de galantamina- (S) -tirosina, TFA éster de galantamina (succinil-S-valina) , éster de galantamina-succinilo o glutarato de galantamina. 46. El método de la reivindicación 45, donde el compuesto es éster de galantamina (succinil-S-valina) o éster de PABA de glantamina glutarilo. 47. Un método para lograr una concentración sostenida en plasma de galantamina que comprende administrar el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-37. 48. Un método para lograr una concentración sostenida en plasma de galantamina que comprende administrar al compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-37, donde el T>50%Cmáx se aumenta en al menos 100% en comparación con el T>50%Cmáx para el fármaco original. 49. Un método para lograr una concentración sostenida en plasma de galantamina que comprende administrar el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-37, donde el T>50%Cmáx aumenta al menos alrededor de 200% a alrededor de 300 % en comparación con el T>50%Cmáx del fármaco original .